HRP20030104A2

HRP20030104A2 - Therapeutic combination

Info

Publication number: HRP20030104A2
Application number: HR20030104A
Authority: HR
Inventors: Charles Lester Shear
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2000-08-15
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2003-04-30
Also published as: UY26883A1; TNSN01125A1; EP1309329A2; AU2001270937A1; BG107515A; DZ3409A1; WO2002013797A3; CN1735416A; CZ2003390A3; SV2003000600A; WO2002013797A2; MXPA03001419A; HUP0303083A3; IS6700A; CA2419406A1; SK1742003A3; NO20030725D0; KR20030069983A; ECSP034478A; JP2004506008A

Description

Ovaj se izum odnosi na farmaceutske kombinacije inhibitora transportnih proteina za kolesterolske estere (CETP) napose etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te atorvastatina i njegovih metabolita, kao i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Pozadina izuma

Etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline otkriven je u prijavi PCT/IB99/01532 objavljenoj kao WO 00/17164 30. ožujka 2000. godine, kao CEPT inhibitor za povišenje razina izvjesnih plazmatskih lipida, te za sniženje razina izvjesnih drugih plazmatskih lipida, te u skladu s tim za sprječavanje pojave, kao i liječenje bolesti poput lipidnih poremećaja, ateroskleroze i kardiovaskularnih bolesti. Ta objavljena prijava također otkriva kombinaciju vrste 4-karboksiamino-2-supstituiranih-1,2,3,4-tetrahidrokinolina s preferiranom skupinom inhibitora 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze koju čine lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin ili rivastatin.

Uobičajeno dodijeljena U.S. privremena prijava serijskog broja 60/168,051 registrirana 30. studenog 1999. godine otkriva kristalne oblike etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, a napose bezvodne i monoetanolatne kristalne oblike.

Uobičajeno dodijeljena U.S. privremena prijava serijskog broja 60/167,967 registrirana 30. studenog 1999. godine otkriva postupke za pravljenje etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline.

Pretvorba 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat predstavlja rani korak ograničene brzine u putu biosinteze kolesterola. Taj korak katalizira enzim HMG-CoA reduktaza. Statini inhibiraju katalizu ove pretvorbe HMG-CoA reduktazom. Kao takvi, statini su sredstva za sniženje kolesterola.

Kalcij atorvastatin, otkriven u U.S. Patent-u br. 5,273,995, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem, trenutno se prodaje kao Lipitor®, a ima formulu:

[image]

Kalcij atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA. Kao takav, kalcij atorvastatin je snažan spoj za sniženje lipida. Oblik atorvastatina kao slobodne karboksilne kiseline postoji u najvećoj mjeri kao lakton prikazan sljedećom formulom:

[image]

a otkriven je u U.S. Patent-u br. 4,681,893, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem.

Hidroksilirani derivati atorvastatina (hidroksi metaboliti) koji imaju dolje prikazanu formulu, u kojoj je R1 hidroksi otkriveni su u U.S. Pat. br. 5,385,929, čije je otkriće ovdje obuhvaćeno spominjanjem.

[image]

Jedan derivat otkriven u U.S. Pat. br. 5,385,929 je (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(2-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.

Jedan drugi derivat otkriven u U.S. Pat. br. 5,385,929 (Primjer 2) je (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(3-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.

Još jedan derivat otkriven u U.S. Pat. br. 5,385,929 (Primjer 1) je (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(4-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.

Ateroskleroza je stanje karakterizirano neujednačeno raspodijeljenim lipidnim naslagama u intimi arterija, uključujući koronarne, karotidne i periferne arterije. Aterosklerotična koronarna bolest srca (nadalje označena ʺCHDʺ) čini 53% svih smrtnih slučajeva koji se mogu pripisati kardiovaskularnom događaju. CHD snosi odgovornost za skoro polovinu (oko 50-60 bilijuna $) ukupnih troškova za brigu o kardiovaskularnom zdravlju u U.S., te oko 6% sveukupnog nacionalnog medicinskog troškovnika svake godine. Unatoč pokušajima da se izmjene sekundarni faktori rizika poput, između ostalog, pušenja, pretilosti i nedostatka vježbanja, te liječenju dislipidemija pomoću izmjenjene prehrane i terapije lijekovima, CHD ostaje najčešći uzrok smrti u Sjedinjenim Državama.

Pokazalo se da je rizik za razvoj ovog stanja izrazito povezan s razinama izvjesnih plazmatskih lipida. Iako je povišeni LDL-C najpoznatiji oblik dislipidemije, to nikako nije jedini značajni faktor povezan s lipidima koji doprinosi razvoju CHD. Niski HDL-C također je poznati faktor rizika za CHD (Gordon, D.J., i sur.: ʺHigh-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Diseaseʺ, Circulation, (1989), 79:8-15).

Visoke razine LDL-kolesterola i triglicerida pozitivno koreliraju, dok visoke razine HDL-kolesterola negativno koreliraju s rizikom za razvoj kardiovaskularnih bolesti. Stoga, dislipidemija nije jedinstveni profil rizika za razvoj CHD, već se može sastojati od jednog ili više lipidnih poremećaja.

Među mnogim faktorima koji kontroliraju plazmatske razine ovih sastojaka ovisnih o bolesti, aktivnost transportnog proteina za kolesterolske estere (CETP) utječe na sva tri. Uloga je tog plazmatskog glikoproteina od 70.000 daltona koji je nađen u brojnim životinjskim vrstama, uključujući ljude, da prenosi kolesteril estere i trigliceride između lipoproteinskih čestica, uključujući lipoproteine visoke gustoće (HDL), lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL), te hilomikrone. Konačni rezultat aktivnosti CETP-a je sniženje HDL kolesterola i povišenje LDL kolesterola. Smatra se da je ovaj učinak na lipoproteinski sastav proaterogen, napose kod osoba čiji lipidni profil predstavlja povišeni rizik za CHD.

Ne postoji u potpunosti zadovoljavajuća terapija za povišenje HDL-a. Niacin može značajno povisiti HDL, ali ima ozbiljne probleme vezano uz podnošljivost koji smanjuju njegovu prihvatljivost. Fibrati i inhibitori HMG CoA reduktaze samo umjereno povisuju HDL-C (~10-12%). Kao rezultat, postoji značajna neostvarena potreba u medicini za dobro podnošljivim sredstvom koje može značajno povisiti plazmatske razine HDL-a, time izazivajući obrat ili usporavanje napredovanja ateroskleroze.

Visoke razine kolesterola u krvi, te lipida u krvi su stanja uključena u početak ateroskleroze. Dobro je poznato da su inhibitori 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaza) učinkoviti u snižavanju razine plazmatskog kolesterola u krvi, posebno kolesterola iz lipoproteina niske gustoće (LDL-C), kod ljudi (Brown i Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981, 305, br. 9, 515-517). Sada je utvrđeno da snižavanje razine LDL-C osigurava zaštitu od koronarne srčane bolesti (pogledati, na primjer, The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; te Shepherd, J. i sur., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333, 1301-07).

Angina pektoris je snažna grčevita bol u prsima, koja se često širi iz područja iznad srca prema lijevom ramenu, te niz lijevu ruku. Često je angina pektoris posljedica ishemije srca, te je obično uzrokovana koronarnom bolešću.

Trenutno liječenje simptomatske angine pektoris varira značajno od zemlje do zemlje. U Sjedinjenim Državama, bolesnici koji imaju simptomatsku, stabilnu anginu pektoris često se liječe kirurškim zahvatima ili pomoću PTCA. Bolesnici koji se podvrgavaju PTCA ili drugim kirurškim zahvatima osmišljenim za liječenje angine pektoris često doživljavaju komplikacije poput restenoze. Ta restenoza se može ispoljiti bilo kao kratkotrajni proliferativni odgovor na traumu izazvanu angioplastikom, ili kao dugotrajni napredak procesa ateroskleroze i u transplantiranim žilama, i u angioplastikom uvedenim segmentima.

Simptomatsko tretiranje angine pektoris obuhvaća uporabu brojnih lijekova, često u kombinaciji dva ili više sljedećih razreda: beta blokatora, nitrata i blokatora kalcijevih kanala. Većina, ako ne i svi bolesnici također trebaju terapiju sa sredstvom za sniženje lipida. Nacionalni program za obučavanje o kolesterolu (NCEP) prepoznaje bolesnike s postojećom bolešću koronarnih arterija kao poseban razred koji zahtjeva agresivno tretiranje povišenog LDL-C.

Bit izuma

Ovaj izum je usmjeren prema farmaceutskom pripravku koji sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži:

a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline;

b. atorvastatin ili odgovarajući ciklizirani laktonski oblik atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivat atorvastatina ili cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; te

c. farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.

Kako su ovdje primjenjeni, derivati (hidroksi metaboliti) cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina ili atorvastatina (oblik otvorenog lanca) opisani kao 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi imaju Formulu I, odnosno Formulu IA, dolje,

[image]

i

[image]

pri čemu je R1 hidroksi.

Preferira se da pripravak sadrži atorvastatin, a posebno se preferira da pripravak sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.

Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.

Ovaj je izum također usmjeren prema postupku za liječenje sisavaca (na primjer, ljudi, bilo muškaraca ili žena) kojima je potreban terapijski tretman, a koji se sastoji od davanja navedenom sisavcu terapijski učinkovite količine:

(a) prvog spoja, pri čemu je navedeni prvi spoj etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline; te

(b) drugog spoja, pri čemu je navedeni drugi spoj atorvastatin ili ciklizirani laktonski oblik atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivat navedenih spojeva, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol;

pri čemu se navedeni prvi spoj i navedeni drugi spoj svaki prema izboru i neovisno daju zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, prijenosnikom ili diluensom.

Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.

Preferira se da se prvi spoj i drugi spoj primjenjuju istovremeno.

Preferira se da se prvi spoj i drugi spoj primjenjuju jedan za drugim, bilo kojim redom.

Preferira se da terapijski tretman obuhvaća protuaterosklerotični tretman.

Preferira se da terapijski tretman obuhvaća usporavanje i/ili zaustavljanje napredovanja aterosklerotskih naslaga.

Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u koronarnim arterijama.

Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u karotidnim arterijama.

Preferira se usporavanje napredovanja aterosklerotskih naslaga u perifernom arterijskom sustavu.

Preferira se da tretman ateroskleroze izazove povlačenje aterosklerotskih naslaga.

Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u koronarnim arterijama.

Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u karotidnim arterijama.

Preferira se da se povlačenje aterosklerotskih naslaga javi u perifernom arterijskom sustavu.

Preferira se da terapijski tretman obuhvaća tretman za podizanje HDL-a, te protuhiperlipidemijski tretman (uključujući sniženje LDL-a).

Preferira se da terapijski tretman obuhvaća tretman protiv angine.

Preferira se da terapijski tretman obuhvaća kontrolu rizika za razvoj srčane bolesti.

Ovaj je izum također usmjeren prema kitu za postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, a koji sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži:

a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u prvom jediničnom doznom obliku;

b. atorvastatin ili ciklizirani laktonski oblik atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivat navedenih spojeva, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u drugom jediničnom doznom obliku; te

c. spremnike koji sadrže navedene prve i druge dozne oblike.

Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.

Ovaj je izum također posebice usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak sprječavanje i/ili liječenje ateroskleroze.

Ovaj je izum još više posebice usmjeren prema kitu, gdje tretman ateroskleroze usporava napredovanje aterosklerotskih naslaga.

Ovaj je izum nadalje usmjeren prema kitu, gdje se napredovanje aterosklerotskih naslaga usporava u koronarnim arterijama.

Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se napredovanje aterosklerotskih naslaga usporava u karotidnim arterijama.

Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se napredovanje aterosklerotskih naslaga usporava u perifernom arterijskom sustavu.

Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje tretman ateroskleroze izaziva povlačenje aterosklerotskih naslaga.

Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se povlačenje aterosklerotskih naslaga zbiva u koronarnim arterijama.

Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se povlačenje aterosklerotskih naslaga zbiva u karotidnim arterijama.

Ovaj je izum nadalje još usmjeren prema kitu, gdje se povlačenje aterosklerotskih naslaga zbiva u perifernom arterijskom sustavu.

Ovaj je izum još napose usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak liječenje niskih razina HDL-a i hiperlipidemije.

Ovaj je izum još napose usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak sprječavanje i/ili liječenje angine pektoris.

Ovaj je izum također posebno usmjeren prema kitu, gdje je terapijski učinak kontrola rizika za razvoj srčane bolesti.

Ovaj je izum također usmjeren prema uporabi prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom radi postizanja terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu atorvastatina ili cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivata navedenih spojeva ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens, a navedeni se prvi farmaceutski pripravak sastoji od etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa.

Ovaj je izum također usmjeren prema uporabi prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom radi postizanja terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa, a navedeni prvi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu atorvastatina ili cikliziranog laktonskog oblika atorvastatina, 2-hidroksi, 3-hidroksi ili 4-hidroksi derivata navedenih spojeva ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.

U dva gornja farmaceutska pripravka sljedeće izvedbe se preferiraju.

Preferira se da je terapijski učinak sprječavanje i/ili liječenje ateroskleroze.

Preferira se da terapijski učinak bude učinak na sniženje LDL-C, te na povišenje HDL-C kod sisavaca koji pate od hiperlipidemije i niskih razina HDL-a.

Preferira se da terapijski učinak bude sprječavanje pojave angine kod visoko rizičnih sisavaca.

Preferira se da terapijski učinak bude kontrola rizika za razvoj srčane bolesti kod sisavaca kod kojih postoji rizik da pretrpe štetni srčani događaj.

Preferira se da R1 bude 2-hidroksi.

Preferira se da se protuaterosklerotični učinak ispoljava usporavanjem napredovanja aterosklerotskih naslaga.

Preferira se da se protuaterosklerotični učinak ispoljava povlačenjem aterosklerotskih naslaga.

Izraz ʺfarmaceutski prihvatljiva solʺ odnosi se na netoksične anionske soli koje sadrže anione poput (ali bez ograničenja) klorida, bromida, jodida, sulfata, bisulfata, fosfata, acetata, maleata, fumarata, oksalata, laktata, tartarata, citrata, glukonata, metansulfonata i 4-toluen-sulfonata. Izraz se također odnosi na netoksične kationske soli poput (ali bez ograničenja) natrijevih, kalijevih, kalcijevih, magnezijevih, amonijevih ili protoniranog benzatina (N,N'-dibenziletilendiamin), kolina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina (N-metil-glukamin), benetamina (N-benzilfenetilamin), piperazina ili trometamina (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol).

Kada je ovdje primjenjen, izraz ʺrizik za razvoj srčane bolestiʺ predstavlja vjerojatnost da će osoba pretrpjeti u budućnosti štetni srčani događaj poput, na primjer, infarkta miokarda, zastoja u radu srca, zatajenja srca ili srčane ishemije. Rizik za razvoj srčane bolesti se izračunava pomoću Framingham jednadžbe rizika. Izraz ʺkontrola rizika za razvoj srčane bolestiʺ podrazumijeva da je rizik od budućeg štetnog srčanog događaja značajno smanjen.

Kako su ovdje primjenjeni, izrazi ʺreakcijsko inertno otapaloʺ i ʺinertno otapaloʺ odnose se na otapalo ili smjesu otapala koja ne stupaju u interakcije s početnim materijalima, reagensima, intermedijerima ili produktima na način koji štetno utječe na iskorištenje željenog produkta.

Kemičar uobičajenih vještina će uvidjeti da će izvjesni spojevi ovoga izuma sadržavati jedan ili više atoma koji mogu imati posebnu stereokemijsku ili geometrijsku konfiguraciju, dajući stereoizomere i konfiguracijske izomere. Svi takvi izomeri i njihove smjese obuhvaćeni su ovim izumom. Također su obuhvaćeni hidrati i solvati spojeva ovoga izuma.

U ovdje primjenjenom obliku, namjera pojma sisavci je da se odnosi na sve sisavce koji sadrže CETP u svojoj plazmi, na primjer, zečeve i primate poput majmuna i ljudi (na primjer, muških ili ženskih). Izvjesni drugi sisavci, na primjer, psi, mačke, goveda, koze, ovce i konji ne sadrže CETP u svojoj plazmi, te tako nisu ovdje uključeni.

Pojmovi ʺliječenjeʺ, ʺtretiranjeʺ ili ʺtretmanʺ kako su ovdje primjenjeni obuhvaćaju preventivni (na primjer profilaktički) i palijativni tretman.

Pod ʺfarmaceutski prihvatljiviʺ podrazumijeva se da prijenosnik, nosač, diluens, ekscipijens, i/ili sol moraju biti suglasni s drugim sastojcima pripravka, te ne smiju biti škodljivi za primaoca.

Iscrpan opis izuma

Etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline otkriven je u prijavi PCT/IB99/01532 koja je objavljena kao WO 00/17164 30. ožujka 2000. godine, te se može lako pripraviti kao što je tamo opisano (pogledati Primjere 7 (racemat) i Primjer 120). Postupci za pripravu ovoga spoja (i njegovih polimorfnih oblika) također su otkriveni u uobičajeno dodijeljenim U.S. privremenim prijavama serijskih brojeva 60/168,051 i 60/168,051, te odavde nadalje.

Primjer 1

Etilni ester cis-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline:

Otopina etilnog estera cis-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (2,0 g, 3,7 mmol) i piridina (0,58 g, 7,4 mmol) u 100 mL diklorometana ohladi se u kupelji leda i vode uz polagano dodavanje metilnog kloroformijata (0,87 g, 9,2 mmol). Nakon miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, reakcijska se smjesa ispere dva puta s 2N otopinom klorovodične kiseline, isuši uz magnezijev sulfat, profiltrira i ukoncentrira uz podtlak, radi dobivanja sirovog produkta, koji se pročišćava pomoću kromatografije na silikagelu uz uporabu 5-10% etilnog acetata/heksana kao eluensa kako bi nastalo 1,8 g produkta iz naslova. MS m/z 601 (M+ + 1); 1H NMR (sjedinjena smjesa strukturnih oblika, CDCl3) δ 0,6-0,8 (bm, 3H), 1,2-1,3 (bm, 3H), 1,3-1,5 (bm, 2H), 1,6-1,75 (bm, 1H), 2,1-2,3 (bm, 1H), 3,7-3,9 (bs, 3H), 4,0-4,4 (bm, 4H), 5,0-5,6 (bm, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,4-7,6 (bm, 2H), 7,6-7,8 (bm, 3H).

Etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline pripravlja se u optički obogaćenom obliku razdvajanjem odgovarajućeg racemata, ili intermedijera u njegovoj sintezi, pomoću standardnih postupaka.

Primjer 2

(1-Benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin

Tikvica od dvije litre, sa četiri grla, napuni se u atmosferi dušika s benzotriazolom (36,96 g, 310 mmol, 1,0 ekv.) i suhim toluenom (400 mL). Otopina 4-(trifluorometil)anilina sobne temperature (39,1 mL, 310 mmol, 1,0 ekv.) i 50 mL toluena dodaje se tijekom jedne minute. Otopina propionaldehida sobne temperature (24,6 mL, 341 mmol, 1,1 ekv.) i 50 mL toluena zatim se dodaje tijekom 20 minuta. Tijekom ovog dodavanja razvija se egzotermna reakcija s porastom temperature od 23°C do 30°C. Nakon miješanja 24 sata, dodaje se n-heptan (500 mL), te se gusta smjesa miješa jedan dodatni sat. Suspenzija se profiltrira, krutine se isperu s n-heptanom (1×100 mL, zatim 1×200 mL), te isuše. (1-Benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometilfenil)-amin se izolira u obliku sjajnih bijelih iglica (81,3 g, 82%). Nakon 24 h, izolira se druga hrpa iz filtrata (8,7 g, 9%). tt 130-132°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,82 (t, 3H, J=7,5 Hz), 2,25 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 6,80 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,35 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,88 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,99 (m, 1H), 8,09 (d, 1H, J=8.5 Hz); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 149,32, 146,19, 131,46, 127,73, 126,8, 125,33 (q, J=270 Hz), 124,44, 119,88, 118,27 (q, J=31,7 Hz), 112,91, 111,56, 71,03, 28,08, 10,29; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 149,32, 146,19, 131,46, 125,33, 118,27; CH ugljici δ 127,73, 126,8, 124,44, 119,88, 112,91, 111,56, 71,03; CH2 ugljik δ 28,08; CH3 ugljik δ 10,29; IR (pomaci) 3292 (s), 3038 (m), 2975 (m), 1621 (s), 1331 (s), 1320 (s), 1114 (vs); Anal. izrač. za C16H15N4F3: C, 59,99; H, 4,72; N, 17,49. Nađeno (prva hrpa): C, 60,16; H, 4,74; N, 17,86. Nađeno (druga hrpa): C, 59,97; H, 4,66; N, 17,63.

Primjer 3

Benzilni ester cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbamatne kiseline

Tikvica od jedne litre, sa četiri grla napuni se u atmosferi dušika s benzilnim esterom N-vinilkarbamatne kiseline (27,66 g, 156 mmol, 1,0 ekv.) i suhim toluenom (500 mL). Dodaju se (1-benzotriazol-1-il-propil)-(4-trifluorometil-fenil)-amin (50,0 g, 156 mmol, 1,0 ekv.) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (297 mg, 1,56 mmol, 0,01 ekv.), te se smjesa zagrijava do 70°C. Nakon 2 h, smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, te prebaci u lijevak za razdvajanje. Dodaje se etilni acetat (500 mL). Smjesa se ispere s 1×200 mL 1N NaOH, 1×200 mL H2O, 1×200 mL slane vode, te isuši (MgSO4). Smjesa se profiltrira, a krutine isperu s 1×50 mL etilnog acetata. Filtrat se ukoncentrira do otprilike 250 mL. Dodaje se 500 mL toluena, te se smjesa ukoncentrira do otprilike 500 mL. Dodaje se 500 mL n-heptana, gusta smjesa se miješa 1 h, profiltrira kroz Buchnerov lijevak, te isuši. Benzilni ester cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbamatne kiseline se izolira kao bijeli prašak (45,04 g, 76%): tt 155-157°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,92 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,5 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 5,07 (d, 1H, J=12,5 Hz), 5,15 (d, 1H, J=12,5 Hz), 6,35 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H, J=1,9, 8,5 Hz), 7,4 (m, 5H), 7,70 (d, 1H, J=9,1 Hz); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 157,03, 149,02, 137,79, 128,82, 128,23, 128,03, 125,9 (q, J=270 Hz), 125,06, 123,50, 121,73, 115,2 (q, J=31,7 Hz), 113,33, 65,85, 52,09, 47,83, 34,02, 28,68, 9,93; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 157,03, 149,02, 137,79, 125,9, 121,73, 115,2; CH ugljici δ 128,82, 128,23, 128,03, 125,06, 123,50, 113,33, 52,09, 47,83; CH2 ugljici δ 65,85, 34,02, 28,68; CH3 ugljik δ 9,93; IR (pomaci) 3430 (m), 3303 (s), 2951 (m), 1686 (vs), 1542 (vs), 1088 (vs); MS (APCI+) m/z (rel. jakost) 379 (M+H+, 53), 228 (100); Anal. izrač. za C20H21N2O2F3: C, 63,48; H, 5,59; N, 7,40; Nađeno: C, 63,69; H, 6,06, N, 7,36.

Primjer 4

Etilni ester cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

Tikvica od tri litre, sa četiri grla napuni se u atmosferi dušika s benzilnim esterom cis-(2-etil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-4-il)-karbamatne kiseline (96,0 g, 254 mmol, 1,0 ekv.), suhim diklorometanom (720 mL), te suhim piridinom (103 mL, 1,27 mol, 5,0 ekv.). Otopina etilnog kloroformijata (121 mL, 1,27 mol, 5,0 ekv.), u suhom klorometanu (240 mL), dodaje se polagano tijekom 4 h. Dodavanje je egzotermno, te zahtjeva povratno hladilo. Kada se dovrši dodavanje kloroformijata, reakcijska se smjesa ohladi u ledenoj kupelji, te se doda 1350 mL 1N NaOH. Smjesa se miješa 15 min, a zatim prenese u lijevak za razdvajanje. Slojevi se razdvoje, te se vodeni ekstrahira s 1×1 L diklorometana. Spojeni slojevi diklorometana se isperu s 1×1350 mL 1N HCI, 1×1 L zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×1 L slane vode, te isuše (Na2SO4). Smjesa se profiltrira, a filtrat ukoncentrira do narančastog ulja. Dodaje se 570 mL apsolutnog etanola, te se otopina ukoncentrira. Krutine se otope u 1370 mL apsolutnog etanola. 570 mL H2O dodaje se kap po kap tijekom 45 min. Nastala gusta smjesa se miješa 18 h i profiltrira. Krutine se isperu s hladnim 7:3 apsolutnim etanolom/vodom (1x250 mL, zatim 1x100 mL), te isuše (vak. pećnica, 45°C) radi dobivanja etilnog estera cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijele, kristalne krutine (94,54 g, 83%): tt 92-96°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,84 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,28 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,4 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 5,01 (d, 1H, J=9,2 Hz), 5,18 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 128,61, 128,33, 128,22, 126,32 (q, J=31,7 Hz), 126,18, 124,22, 124,19, 124,12 (q, J=273 Hz), 120,74, 120,70, 67,22, 62,24, 53,47, 46,79, 37,75, 28,25, 14,38, 9,78; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 155,97, 154,43, 139,44, 136,21, 134,33, 126,32, 124,12; CH ugljici δ 128,61, 128,33, 128,22, 126,18, 124,22, 124,19, 120,74, 120,70, 53,47, 46,79; CH2 ugljici δ 67,22, 62,24, 37,75, 28,25; CH3 ugljici δ 14,38, 9,78; IR (pomaci) 3304 (s), 3067 (m), 3033 (m), 2982 (m), 2932 (m), 1723 (s), 1693 (s), 1545 (s); MS (APCI+) m/z (rel. jakost) 451 (M+H+, 2), 300 (100); Anal. izrač. za C23H25N2O4F3: C, 61,33; H, 5,60; N, 6,22. Nađeno: C, 61,07; H, 5,69; N, 6,22.

Primjer 5

Etilni ester cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

Tikvica od jedne litre, sa četiri grla napuni se u atmosferi dušika s etilnim esterom cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (40,1 g, 89 mmol, 1,0 ekv.), metanolom (400 mL), te amonijevim formijatom (14,0 g, 223 mmol, 2,5 ekv.). Dodaje se 10% Pd/C, 50% ovlažen vodom (4,0 g), te se gusta smjesa zagrijava do 40°C tijekom 1 h. Nakon 1,5 h, smjesa se ohladi do sobne temperature, te profiltrira kroz Celite®. Talog se ispere s 2×100 mL metanola. Filtrat se ukoncentrira do otprilike 75 mL, prenese u lijevak za razdvajanje, te razrijedi s 400 mL etilnog acetata. Smjesa se ispere s 1×125 mL zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×100 mL slane vode, te isuši (Na2SO4). Smjesa se profiltrira, te se filtrat ukoncentrira do bistrog ulja. Ulje se kristalizira iz 100 mL n-heptana radi dobivanja etilnog estera cis-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijele kristalne krutine (26,05 g, 93%): tt 61,5-63,5°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,79 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,24 (m, 4H), 1,42 (m, 1H), 1,51 (br s, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,66 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 154,6, 139,3, 138,9, 126,3 (q, J=32 Hz), 125,7, 124,3 (q, J=271 Hz), 123,5, 119,8, 61,96, 54,16, 46,91, 41,50, 28,85, 14,38, 9,60; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 154,6, 139,3, 138,9, 126,3, 124,3; CH ugljici δ 125,7, 123,5, 119,8, 54,16, 46,91; CH2 ugljici δ 61,96, 41,50, 28,85; CH3 ugljici δ 14,38, 9,60; IR (pomaci) 3350 (s), 3293 (m), 2972 (s), 1697 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100); Anal. izrač. za C15H19N2O2F3: C, 56,96; H, 6,06; N, 8,86. Nađeno: C, 56,86; H, 6,28; N, 8,82.

Primjer 6

Hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratna sol etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

Tikvica od jedne litre napuni se u atmosferi dušika s etilnim esterom cis-4-benziloksikarbonilamino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (24,0 g, 75,9 mmol, 1,0 ekv.) i (-) dibenzoil-1-tartarnom kiselinom (bezvodnom) (27,19 g, 75,9 mmol, 1,0 ekv.). Dodaje se 300 mL otprilike 97% etanola (pripravljenog dodatkom 10,5 mL H2O u 500 mL apsolutnog etanola, miješanjem, te odmjeravanjem 300 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 18 h, te se profiltrira. Krutine se isperu s 1×48 mL otprilike 97% etanola, te isuše radi dobivanja hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratne soli etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijele kristalne krutine (14,77 g, 39%): tt 189,5-191,5°C (dec); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,62 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,16 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,3 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 4,1 (m, 4H), 5,63 (s, 1H, metinski proton u DBTA), 7,47 (m, 2H, DBTA aromatski vodici), 7,6 (m, 3H, DBTA aromatski vodici), 7,68 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,2 (br s, NH3+, nije se uklopilo); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 133,51, 130,74, 129,69, 128,98, 126,74, 124,82 (q, J=31,7 Hz), 124,69 (q, J=271 Hz), 124,50, 120,90, 74,49, 62,14, 53,51, 45,94, 38,81, 28,23, 14,63, 9,58; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 169,85, 165,53, 154,10, 140,14, 134,59, 130,74, 124,82, 124,69; CH ugljici δ 133,51, 129,69, 128,98, 126,74, 124,50, 120,90, 74,49, 53,51, 45,94; CH2 ugljici δ 62,14, 38,81, 28,23; CH3 ugljici δ 14,63, 9,58; IR (pomaci) 3278 (m), 2400-3100 (široki), 1703 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 358 (M+H+CH3CN+, 55), 317 (M+H+, 7), 300 (100); Anal. izrač. za C15H19N2O2F3.C9H7O4: C, 58,18; H, 5,29; N, 5,65. Nađeno: C, 57,99; H, 5,15; N, 5,64; Kiralna HPLC: mobilna faza 950:50:2 n-heksan:2-propanol:HOAc, brzina protoka 1,50 mL/min, temperatura kolone 40°C, chiralpakTM AD 4,6x250 mm, koncentracija uzorka otprilike 0,5 mg/mL u otprilike 1:1 n-heksanu:2-propanolu. Izvorni racemat pokazuje vremena zadržavanja od 7,5 min i 10,0 min. Hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratna sol etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline: 10,0 min, 88,9%, 7,5 min <<1%, 2,0 min (fronta otapala) 11,1%; [α]D = -153 (c=1,07, CH3OH).

Primjer 7

Tosilatna sol etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

Hemi-(-)-dibenzoil-1-tartratna sol etilnog estera (-) (2R, 4S)-4-amino-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (13,0 g, 26,2 mmol, 1,0 ekv.) suspendira se u 1,2-dikloroetanu (260 mL) u lijevku za razdvajanje od 500 mL. Smjesa se ispere s 1×65 mL 1N NaOH, 1×65 mL slane vode, te isuši (MgSO4). Smjesa se profiltrira, ukoncentrira do otprilike 80 mL, te prenese u tikvicu od 250 mL, s tri grla. Dodaje se 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehid (4,53 mL, 27,5 mmol, 1,05 ekv.), te se smjesa miješa 1 h na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Natrijev triacetoksiborohidrid (11,1 g, 52,4 mmol, 2,0 ekv.) dodaje se odjednom, te se bijela gusta smjesa miješa 18 h. Dodaje se 50 mL 1,2-dikloroetana i 50 mL 2N NaOH, te se vodeni sloj ekstrahira s 2×50 mL 1,2-dikloroetana. Spojeni organski ekstrakti se isperu s 1×31 mL 1N HCl, 1×50 mL zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×50 mL slane vode, te se isuše (Na2SO4). Smjesa se profiltrira, te ukoncentrira do bistrog ulja. Ulje se otopi u metanolu (71 mL). Dodaje se monohidrat p-toluensulfonske kiseline (5,23 g, 27,5 mmol, 1,05 ekv.). Nakon 5 min, dodaje se 284 mL izopropilnog etera. Otopina se ukoncentrira do otprilike 35 mL, prenese u tikvicu od 500 mL s tri grla (meh. mješač), te se razrijedi s 284 mL izopropilnog etera. Za 10 minuta se stvori gusta bijela smjesa. Nakon miješanja 3 h, gusta smjesa se profiltrira, a talog se ispere s 2×70 mL izopropilnog etera. Nakon sušenja, izolira se tosilatna sol etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijelog praška (16,18 g, sveukupno 86%): tt 191-192°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0,78 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,5 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 7,04 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,42 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 9,58 (br s, 1H), 9,83 (br s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 132,51, 131,62, 130,79 (q, J=33,2 Hz), 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 124,99 (q, J=31,7 Hz), 124,59 (q, J=271 Hz), 123,69 (q, J=273 Hz), 123,44, 120,33, 62,32, 53,99, 53,79, 47,98, 33,30, 28,61, 21,13, 14,63, 9,58; DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 154,00, 145,46, 140,21, 138,39, 135,33, 130,79, 124,99, 124,59, 123,69; CH ugljici δ 132,51, 131,62, 128,49, 127,40, 125,82, 125,36, 123,44, 120,33, 53,99, 53,79; CH2 ugljici δ 62,32, 47,98, 33,30, 28,61; CH3 ugljici δ 21,13, 14,63, 9,58; IR (pomaci) 2300-3100 (široki), 2974 (m), 2731 (m), 2620 (m), 2455 (m), 1714 (s), 1621 (m), 1283 (vs), 1169 (vs), 1126 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 584 (M+H+CH3CN+, 100), 543 (M+H+, 80); Anal. izrač. za C24H23N2O2F9.C7H8O3S: C, 52,11; H, 4,37; N, 3,92. Nađeno: C, 52,15; H, 4,22; N, 3,69; [α]D = -77,9 (c = 1,05, CH3OH).

Primjer 8

Monoetanolat etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

Na2CO3 (s) (6,75 g, 63,7 mmol, 3,5 ekv.) dodaje se u otopinu sobne temperature tosilatne soli etilnog estera (-)-(2R,4S)-4-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (13,0 g, 18,2 mmol, 1,0 ekv.) u suhom THF-u (130 mL). Metilni kloroformijat (3,51 mL, 45,5 mmol, 2,5 ekv.) se dodaje čisti, kap po kap tijekom 2 min. Nakon 24 h, smjesa se ukoncentrira do 65 mL, razrijedi s 260 mL etilnog acetata, te se prenese u lijevak za razdvajanje. Smjesa se ispere s 1×90 mL 1N HCl (razvijanje CO2), 1×90 mL zasićene vodene otopine NaHCO3, 1×90 mL slane vode, te se isuši (MgSO4). Filtriranjem i ukoncentriravanjem filtrata nastaje bistro ulje, koje se odvoji zajedno s 3×33 mL 2B etanola. Ulje se otopi u 33 mL 2B etanola, te nasadi s nekoliko miligrama monoetanolata etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline. Nakon miješanja 18 h na sobnoj temperaturi, gusta se smjesa profiltrira i isuši kako bi nastao monoetanolat etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u obliku bijelog kristalnog praška (8,66 g, 74%): tt 54-58°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 55°C) δ 0,73 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,20 (t, EtOH), 1,27 (t, 3H, J=7,1 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 2,25 (br s, 1H), 3,67 (q, EtOH), 3,79 (s, 3H), 4,2 (m, 3H), 4,33 (m, 1H), 5,2 (br s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,73 (s, 2H), 7,78 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14 (q, J=33 Hz), 126,94, 124,49, 123,96 (q, J=273 Hz), 123,13 (q, J=273 Hz), 121,31, 119,17, 62,29, 58,28, 54,42, 53,71, 53,08, 46,67, 37,01, 29,02, 18,29, 14,32, 9,22, (bilješka: čini se da je četvrti kvartet prekriven s pikom δ 126,94, uz J otprilike 32 Hz); DEPT spektar: kvarterni ugljici δ 157,74, 154,37, 141,73, 140,05, 133,83, 132,14, 123,96, 123,13; CH ugljici δ 126,94, 124,49, 121,31, 119,17, 54,42, 53,08; CH2 ugljici δ 62,29, 58,28, 46,67, 37,01, 29,02; CH3 ugljici δ 53,71, 18,29, 14,32, 9,22; IR (pomaci) 3489 (s), 2974 (s), 2884 (m), 1701 (vs), 1280 (vs), 1131 (vs); MS (ES+) m/z (rel. jakost) 601 (M+H+, 100); Anal. izrač. za C26H25N2O4F9.C2H6O: C, 52,01; H, 4,83; N, 4,33. Nađeno: C, 51,84; H, 4,54; N, 4,33; kiralna HPLC: mobilna faza 950:50:2 n-heksan:2-propanol:HOAc, brzina protoka 1,0 mL/min, 254 nm, chiralpak AD 4,6×250 mm, temperatura kolone 40°C, koncentracija uzorka otprilike 0,5 mg/mL u 90:10 n-heksanu:2-propanolu, vremena zadržavanja izvornog racemata 3,6 i 4,6 min. Monoetanolat etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline pokazuje 4,6 min, 99,1%, te 3,6 min, nije zabilježeno; [α]D = -93,3 (c = 1,08, CH3OH).

Primjer 9

Bezvodni etilni ester (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4

-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

Količina od 2,6 g etilnog estera 4(S)-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2(R)-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline (smjesa pretežno amorfnog materijala s tragovima etanolatnog kristalnog oblika; spoj iz naslova se također pripravlja analognim načinom počevši od čistog amorfnog ili čistog etanolatnog materijala) dodaje se u 13 mililitara heksana, te se zagrijava kako bi se dobila otopina pri oko 60°C. Izvor topline se uklanja, a reakcijska smjesa ostavlja da se ohladi do temperature okoliša tijekom razdoblja od jednog sata. Reakcijska smjesa se nasadi s bezvodnim etilnim esterom (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te se granulira osamnaest sati uz okolišne uvjete. Druga je mogućnost da se bezvodni kristali priprave iz heksana bez nasađivanja. Produkt se prikupi filtriranjem i sušenjem na zraku. Struktura izoliranog produkta utvrđena pomoću X-zraka odgovara izračunatoj strukturi praška.

Gustoća: 1,406

Kristalni sustav: Trigonalni

Mikroskopija: Dobro oblikovani štapići i jednoliki kristali (slomljeni štapići) koji pokazuju visoku dvostruku refrakciju kada se gledaju preko C osi. Budući da pripadaju trigonalnom kristalnom sustavu, kristali ne pokazuju dvostruku refrakciju kada se gledaju niz C os. Kristali pokazuju ravninu cijepanja okomito na os C.

Mikroskopija topljenja: U ulju Tipa A--------otapanje na 50°C.

Suho-------------------potpuno taljenje na 86°C.

NMR: Nema tragova etanolata

Stupanj kristaliničnosti: Visoko kristalinično

Higroskopnost: Nije higroskopno uz 100% relativnu vlažnost tijekom 48 sati.

Izgled: bijeli prašak koji slobodno leti.

Primjer 10

Monoetanolat, etilni ester (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

4,0 grama etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline otopi se u 3,5 ml etanola, te se stavlja u ultrazvučnu kupelj dvije minute kako bi se dovršilo otapanje. Nastaje bijela krutina kojoj se dodaje 10 ml etanola, te se miješa na temperaturi okoliša preko noći. Bijeli se prašak profiltrira, te prikupi na 0,22 μm LS filter papiru, nakon čega slijedi ispiranje s oko 15 ml etanola. Struktura izoliranog produkta utvrđena pomoću X-zraka odgovara izračunatoj strukturi praška.

Gustoća: 1,402

Kristalni sustav: ortorombski

Mikroskopija: kristalne iglice s umjerenom dvostrukom refrakcijom.

Mikroskopija topljenja: U ulju Tipa A -----taljenje i otapanje na 43°C uz gubitak vode

Suho----------------potpuno taljenje na 43°C

NMR: pokazuje etanol solvatizacije

Stupanj kristaliničnosti: Visoko kristalinično

Higroskopnost: Nije higroskopno.

Izgled: bijeli prašak koji slobodno leti.

Primjer 11

Bezvodni etilni ester (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline

Sirova otopina otprilike 42 g etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline u 500 ml etilnog acetata (dobivenog putem procesa opisanog u Primjeru 8) ukoncentrira se uz podtlak do volumena od 100-135 ml. Preostali etilni acetat se istisne pomoću 3×220 ml 2B EtOH do konačnog volumena od 100-135 ml. Ova se otopina nasadi s kristalima bezvodnog etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline. Nakon miješanja 18 sati na sobnoj temperaturi, gusta se smjesa profiltrira, te isuši uz podtlak kako bi nastao 19,81 g bezvodnog etilnog estera (-)-(2R, 4S)-4-[(3,5-bis-trifluorometilbenzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline. Ponašanje vezano uz točku taljenja isto je kao kod materijala koji se pripravlja putem Primjera 9, što potvrđuje bezvodnu prirodu materijala.

Atorvastatin ili njegov ciklizirani laktonski oblik mogu se lako pripraviti kako je opisano u U.S. Patent-u br. 4,681,892, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem. Hemikalcijeva sol atorvastatina, koja se trenutno prodaje kao Lipitor®, može se lako pripraviti kako je opisano u U.S. Patent-u br. 5,273,995, koji je ovdje obuhvaćen spominjanjem.

Hidroksilirani derivati (metaboliti) atorvastatina (ili njegovog cikliziranog laktonskog oblika ili farmaceutski prihvatljive soli) mogu se pripraviti kako je opisano u U.S. pat. br. 5,385,929. Ovdje su sadržani i orto, meta i para hidroksi derivati:

(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(2-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.

(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(3-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid; te

(2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N-(4-hidroksifenil)-4-fenil-1-[2-(tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-karboksamid.

Izraz ʺfarmaceutski prihvatljive soliʺ obuhvaća i farmaceutski prihvatljive soli nastale dodatkom kiseline, kao i farmaceutski prihvatljive kationske soli. Namjera je da izraz ʺfarmaceutski prihvatljive kationske soliʺ definira, ali bez ograničenja, takve soli kao što su soli alkalijskih metala, (na primjer, natrija i kalija), soli zemno alkalijskih metala (na primjer, kalcija i magnezija), aluminijeve soli, amonijeve soli, te soli s organskim aminima poput benzatina (N,N-dibenziletilendiamin), kolina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglukamin), benetamina (N-benzilfenetilamin), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol), te prokaina. Namjera je da izraz ʺfarmaceutski prihvatljive soli koje nastaju dodatkom kiselineʺ definira, ali bez ograničenja, takve soli poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, sulfatnih, hidrogen sulfatnih, fosfatnih, hidrogen fosfatnih, dihidrogenfosfatnih, acetatnih, sukcinatnih, citratnih, metansulfonatnih (mezilatnih) i p-toluensulfonatnih (tosilatnih) soli.

Druge farmaceutski prihvatljive kationske soli atorvastatina mogu se lako pripraviti reakcijom slobodnog kiselinskog oblika atorvastatina s odgovarajućom bazom, obično jednim ekvivalentom, u kootapalu. Tipične baze su natrijev hidroksid, natrijev metoksid, natrijev etoksid, natrijev hidrid, kalijev metoksid, magnezijev hidroksid, kalcijev hidroksid, benzatin, kolin, dietanolamin, piperazin i trometamin. Sol se izolira ukoncentriravanjem do suhoće ili dodavanjem ne-otapala. U mnogim slučajevima, soli se po mogućnosti pripravljaju miješanjem otopine kiseline s otopinom različite soli kationa (na primjer, natrijevim ili kalijevim etilheksanoatom, magnezijevim oleatom), te primjenom otapala (na primjer, etilnog acetata) iz čega se željena kationska sol istaloži. Soli se također mogu izolirati ukoncentriravanjem reakcijske otopine i/ili dodavanjem ne-otapala.

Soli atorvastatina nastale dodatkom kiseline mogu se lako pripraviti reakcijom slobodnog bazičnog oblika atorvastatina s odgovarajućom kiselinom. Kada je sol nastala iz monobazične kiseline (na primjer, hidroklorid, hidrobromid, p-toluensulfonat, acetat), hidrogenskog oblika dibazične kiseline (na primjer, hidrogen sulfat, sukcinat) ili dihidrogenskog oblika tribazične kiseline (na primjer, dihidrogen fosfat, citrat), primjenjuje se najmanje jedan molarni ekvivalent, a obično i molarni suvišak kiseline. Međutim, kada su željene soli takve kao sulfat, hemisukcinat, hidrogen fosfat ili fosfat, općenito se rabe odgovarajući i točni kemijski ekvivalenti kiseline. Slobodna baza i kiselina se obično spajaju u kootapalu iz kojeg se taloži željena sol, ili se može na drugi način izolirati ukoncentriravanjem i/ili dodavanjem ne-otapala.

Osim toga, etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline može postojati kao monoetanolat i kao bezvodni oblik, kao što je opisano u privremenoj U.S. prijavi serijskog broja 60/167,967, te takvi oblici ulaze unutar opsega izuma.

Atorvastatin, ili ciklizirani laktonski oblik, orto, meta i para hidroksi derivati navedenih spojeva, te njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se pojaviti kao hidrati ili solvati. Navedeni hidrati i solvati također ulaze u opseg izuma.

Sve farmaceutske kombinacije i postupci iz ovoga izuma prilagođeni su za terapijsku primjenu kao sredstva u liječenju ateroskleroze, angine pektoris, te stanja obilježenih prisustvom niskih razina HDL-a, kao i hiperlipidemije kod sisavaca, a napose ljudi. Nadalje, kako su te bolesti i stanja blisko povezani s razvojem srčane bolesti i štetnih srčanih stanja, ove kombinacije i postupci, vrijednošću svoga djelovanja kao sredstava za liječenje ateroskleroze, angine pektoris i hiperlipidemije, korisni su u kontroli rizika za razvoj srčane bolesti, kao i miješanih lipidnih poremećaja, poput onih koji se mogu vidjeti kod dijabetesa i drugih metaboličkih sindroma.

Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava u liječenju ateroskleroze kod sisavaca (na primjer, ljudi) dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u dolje opisanim uobičajenim testovima i kliničkom protokolu:

U sljedećim protokolima spominjanje CEPT inhibitora X odnosi se na etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline.

Protokol za aterosklerozu

Ovo je istraživanje očekivana nasumična procjena učinka kombinacije CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) na napredovanje/povlačenje aterosklerotske bolesti. Istraživanje se rabi kako bi pokazalo da je kombinacija CETP inihibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) učinkovita u usporavanju ili zaustavljanju napredovanja ili izazivanju povlačenja postojeće aterosklerotske bolesti, što dokazuju promjene u naslagama i/ili parametrima vezano uz lumen, pomoću raznih tehnika analize slike, koronarne angiografije ili karotidnog ultrazvuka, kod osoba sa ili bez potvrđene bolesti.

Ovo istraživanje je potvrđivanje aterosklerotske bolesti dokazima dobivenim analizom slike, a izvedeno je kao dvostruko-slijepi pokus najmanje oko 500 osoba, a po mogućnosti oko 780 do oko 1200 osoba. Posebno se preferira proučavati oko 1200 osoba u ovom istraživanju. Osobe se primaju u istraživanje kada zadovolje izvjesne ulazne kriterije koji su postavljeni dolje.

Ulazni kriteriji: Osobe prihvaćene za ulazak u ovaj pokus moraju zadovoljiti određene kriterije. Stoga osoba mora biti odrasla, bilo muškarac ili žena, u dobi od 18-80 godina, kod koje postoji klinički zahtjev za kardiovaskularnom analizom slike. Osobe moraju imati dokaz aterosklerotske bolesti za koju je prosuđeno da intervencija vjerojatno neće biti potrebna tijekom sljedeće 3 godine. Zahtjeva se da žile koje će biti podvrgnute analizi nisu dotada tretirane. Kako perkutana transluminalna srčana angioplastika (PTCA) interferira sa segmentima putem umetanja balon katetera, za analizu se zahtjevaju segmenti koji nisu PTCA. Također se zahtjeva da žile koje će se analizirati nisu pretrpjele trombotički događaj, poput infarkta miokarda (MI). Odatle dolazi zahtjev za žile koje nisu MI. Moguća područja za analizu uključuju: lijevi glavni, proksimalni, srednji i distalni lijevi anteriorni silazni, prvi i drugi dijagonalni ogranak, proksimalnu i distalnu lijevu kružnu arteriju, prvu ili najveću prostorno suženu marginalnu, proksimalnu, srednju i distalnu desnu koronarnu arteriju.

Općenito, uslijed brojnih bolesnika i fizičkih ograničenja svih objekata, istraživanje je provedeno na više mjesta. Prilikom ulaska u istraživanje, osobe se podvrgavaju kvantitativnoj analizi slike koronarne, kao i karotidne arterije i/ili perifernih žila, u određenim centrima za testiranje. Time se utvrđuje osnovna linija za svaku osobu. Kada su jednom primljeni u testiranje, osobe se nasumce podijele kako bi primili bilo CETP inhibitor X (10-100 mg) s kalcijevim atorvastatinom (10-80 mg) ili njegovim metabolitima (0,02 mg/kg – 200 mg/kg), svaki zasebno, i/ili nijedan. Sve doze postavljene u ovom protokolu su dnevne doze. Količina CETP inhibitora X ili atorvastatina (ili njegovih metabolita) može se mijenjati prema potrebi.

Osobe se prate tijekom razdoblja od jedne do tri godine, pri čemu se općenito preferiraju tri godine. Procjena analize slika žila koja ne zahtjeva invazivni postupak provodi se u pravilnim razmacima tijekom cijelog istraživanja.

Općenito su prikladni razmaci od šest mjeseci. Tipično je da se ova procjena provodi uporabom ultrazvuka B-moda i/ili slične opreme. Međutim, iskusni stručnjak može rabiti druge postupke za provođenje ove procjene. Invazivna analiza slika provodi se pri zaključenju razdoblja tretmana u trajanju jednu ili tri godine. Analizom slika pri određivanju osnovne linije, te nakon tretmana procjenjuje se pojava novih oštećenja ili napredovanja postojećih aterosklerotskih oštećenja.

Osnovna svrha ovog istraživanja je da pokaže da kombinacija CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje napredovanje aterosklerotskih oštećenja, kako je izmjereno kvantitativnom koronarnom angiografijom (QCA) ili CBCT-om, ili IVVS-om kod osoba s kliničkom koronarnom bolešću. Ti postupci mjere količinu ateroskleroze u žili.

Primarna završna točka istraživanja je promjena u aterosklerotskom opterećenju zahvaćene žile. Uzimajući QCA kao primjer, promjer segmenta arterije mjeri se na raznim dijelovima duž dužine tog segmenta. Tada se utvrđuje prosječni promjer tog segmenta. Nakon što se utvrdi prosječni promjer segmenta za mnoge segmente, prosjek svih prosjeka segmenata se utvrđuje kako bi se došlo do prosječnog srednjeg promjera segmenta. Srednji promjer segmenta osoba koje uzimaju atorvastatin (ili njegove metabolite) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i CETP inhibitor X opadat će polaganije, potpuno će se zaustaviti, ili će se javiti povećanje srednjeg promjera segmenta. Ti rezultati predstavljaju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze, odnosno povlačenje ateroskleroze.

Druga svrha ovog istraživanja je pokazati da kombinacija CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli smanjuje brzinu napredovanja ateroskleroze u drugim arterijama. Na primjer, uzimajući karotidne arterije kao primjer, kao što je izmjereno pomoću nagiba maksimalnih mjerenja debljine intime-medije, pri čemu se uzima prosječna vrijednost 12 odvojenih zidnih segmenata (srednji maksimum) kao funkcija vremena, više nego što to postiže CETP inhibitor X ili atorvastatin (ili njegovi metaboliti) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, samostalno. Debljina intime-medije kod osoba koje uzimaju atorvastatin (ili njegove metabolite) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i CETP inhibitor X povećat će se polaganije, prestat će se povećavati, ili će se smanjiti. Ti rezultati predstavljaju usporeno napredovanje ateroskleroze, zaustavljeno napredovanje ateroskleroze, odnosno povlačenje ateroskleroze.

Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava u liječenju angine pektoris kod sisavaca (na primjer, ljudi) dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u dolje opisanim uobičajenim testovima i kliničkom protokolu:

Protokol za anginu

Ovo istraživanje je dvostruko slijepo, nasumično istraživanje usporednih skupina za pokazivanje učinkovitosti CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se daju u kombinaciji za liječenje simptomatske angine.

Ulazni kriteriji: Osobe su muškarci ili žene između 18 i 80 godina starosti, koji u povijesti bolesti imaju tipične bolove u prsima povezane s jednim od sljedećih objektivnih dokaza srčane ishemije: (1) u stres testu, povišenje segmenta za otprilike jedan milimetar ili više na EKG-u; (2) pozitivan stres test na spravi za hodanje; (3) novi poremećaj u pomicanju stijenki na ultrazvuku; ili (4) koronarni angiogram sa značajnom dokazanom stenozom. Općenito se smatra značajnom stenoza od oko 30-50%.

Svaka se osoba procjenjuje tijekom oko deset do trideset-dva tjedna. Barem deset tjedana je općenito potrebno da se dovrši istraživanje. Dovoljno osoba je uključeno u ovo provjeravanje da se osigura da oko 200 do 800 osoba, a po mogućnosti oko 400 osoba bude procjenjeno za potpuno istraživanje. Provjerava se da li osobe zadovoljavaju ulazne kriterije, koji su dolje postavljeni, tijekom faze uhodavanja koja traje četiri tjedna. Kada su kriteriji koji se provjeravaju zadovoljeni, osobe se skinu s njihovih trenutnih lijekova protiv angine, te se stabiliziraju s nitratom dugog djelovanja poput, na primjer, nitroglicerina, izosorbid-5-mononitrata ili izosorbidnog dinitrata. Izraz ʺskinu seʺ, kada se rabi u vezi s ovom provjerom, predstavlja povlačenje trenutnih lijekova protiv angine, tako da se sav navedeni lijek pouzdano ukloni iz tijela osobe. Po mogućnosti se ostavlja razdoblje od osam tjedana i za razdoblje skidanja, kao i za uspostavljanje stabilnih doza navedenih nitrata kod osobe. Osobama koje imaju jedan ili dva napada angine tjedno dok se nalaze na stabilnim dozama nitrata s dugim djelovanjem općenito se dozvoljava preskakanje faze skidanja. Nakon što se osobe stabiliziraju na nitratima, osobe ulaze u fazu nasumičnog odabiranja, pod uvjetom da osobe i dalje imaju bilo jedan ili dva napada angine tjedno. U fazi nasumičnog odabiranja, osobe se nasumce dodjeljuju jednoj od četiri skupine istraživanja koje je dolje postavljeno. Nakon završetka faze skidanja, osobe koje zadovoljavaju ulazne kriterije podvrgavaju se ambulantno dvadeset četiri sata elektrokardiogramu (EKG) poput Holter praćenja, testiranju stresa pomoću vježbanja kao što je vježbanje na spravi za hodanje, te procjeni perfuzije miokarda pomoću PET skeniranja (fotonska emisijska tomografija) radi utvrđivanja osnovne linije za svaku osobu. Kada se izvodi testiranje stresa, tehničar može kontrolirati brzinu na spravi za hodanje, te nagib sprave za hodanje. Brzina na spravi za hodanje, te ugao nagiba općenito se povećavaju tijekom testa. Vremenski razmaci između svakog povećanja brzine i nagiba općenito se utvrđuju pomoću izmjenjenog Bruceovog protokola.

Nakon završetka istraživanja osnovnih linija, osobe se uključuju u jednu od sljedeće četiri skupine istraživanja: (1) placebo; (2) kalcij atorvastatin (oko 2,5 mg do oko 160 mg) ili njegovi metaboliti (0,02 mg/kg-200 mg/kg); (3) CETP inhibitor X (oko 10 mg do oko 120 mg); ili (4) kombinacija gornjih doza CETP inhibitora X i kalcij atorvastatina (ili njegovih metabolita) zajedno. Osobe se tada prate tijekom dva do dvadeset-četiri tjedna.

Nakon završetka razdoblja praćenja, osobe se podvrgavaju sljedećim istraživanjima: (1) ambulantni EKG tijekom dvadeset četiri sata, poput Holterovog praćenja; (2) testiranje stresa vježbanjem (na primjer, sprava za hodanje uz primjenu navedenog izmjenjenog Bruceovog protokola); te (3) procjena perfuzije miokarda pomoću PET skeniranja. Bolesnici vode dnevnik o bolnim ishemičkim događajima i potrošnji nitroglicerina. Općenito je poželjno postojanje točne bilješke o broju napada angine koje je bolesnik pretrpio tijekom trajanja testa. Kako bolesnik općenito uzima nitroglicerin za ublažavanje boli uslijed napada angine, broj koliko puta bolesnik primjeni nitroglicerin predstavlja prihvatljivo točnu bilješku o broju napada angine.

Kako bi dokazali učinkovitost kombinacije spojeva iz ovoga izuma, i utvrdili dozne količine kombinacije spojeva iz ovoga izuma, osoba koja provodi test procjenit će osobe koje rabe opisane testove. Uspješan tretman će doprinijeti manjem broju slučajeva ishemičkih događaja, što će se detektirati EKG-om, omogućiti osobi da duže vježba ili na razini većeg intenziteta na spravi za hodanje, ili da vježba bez boli na spravi za hodanje, ili će doprinijeti boljoj perfuziji ili manjem broju poremećaja u perfuziji na fotoemisijskoj tomografiji (PET).

Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava za liječenje lipidnih poremećaja kod sisavaca (na primjer, ljudi) koji pate od kombinacije niskog HDL-C i visokog LDL-C dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u uobičajenim testovima i kliničkom protokolu koji je dolje opisan:

Protokol za dislipidemiju

Ovo istraživanje je dvostruko slijepo, nasumično istraživanje usporednih skupina za pokazivanje učinkovitosti CETP inhibitora X i kalcij atorvastatina (ili njegovih metabolita) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se daju u kombinaciji za kontroliranje kako niskog HDL-C, tako i visokog LDL-C kod osoba koje imaju blage, umjerene ili teške razine tih lipidnih poremećaja.

Svaka se osoba procjenjuje tijekom 10 do 20 tjedana, a po mogućnosti tijekom 14 tjedana. Dovoljan broj osoba se uključuje u ovo provjeravanje kako bi se osiguralo da će oko 400 do 800 osoba biti procjenjeno za potpuno istraživanje.

Ulazni kriteriji: Osobe su muške i ženske odrasle osobe između 18 i 80 godina starosti, koje imaju i niski HDL-C i visoki LDL-C. Prisutnost tih poremećaja dokazuje se procjenom razine lipoproteina niske gustoće (LDL) kod osoba u odnosu na određene pozitivne faktore rizika, te procjenom njihovih razina HDL-C. Ako osoba nema koronarnu srčanu bolest (CHD), te ima manje od dva pozitivna faktora rizika, tada se smatra da osoba ima visoki LDL ako je LDL te osobe veći od ili jednak 190 mg/dl. Ako osoba nema CHD, a ima dva ili više pozitivnih faktora rizika, tada se smatra da osoba ima hiperlipidemiju ako je LDL te osobe veći od ili jednak 160 mg/dl. Ako osoba ima CHD, tada se smatra da osoba ima hiperlipidemiju ako je LDL te osobe veći od ili jednak 130.

Pozitivni faktori rizika uključuju (1) muškarce iznad 45 godina, (2) žene iznad 55 godina, pri čemu navedene žene nisu podvrgnute nadomjesnoj hormonskoj terapiji (HRT), (3) obiteljsku povijest preuranjene kardiovaskularne bolesti, (4) osobe koje su trenutno pušači, (5) osobe koje imaju dijabetes, (6) HDL niži od 35, te (7) osobe koje imaju hipertenziju. HDL veći od 60 smatra se negativnim faktorom rizika, te poništava jedan od gore spomenutih pozitivnih faktora rizika.

Prisutnost niskog HDL-a dokazuje se razinom nižom od 35 mg/dl.

Provjerava se da li osobe zadovoljavaju ulazne kriterije koji su gore postavljeni. Kada su zadovoljeni svi kriteriji koji se provjeravaju, osobe se skidaju sa svojih trenutnih lijekova za sniženje lipida, te se stavljaju na korak 1 NCEP ATP II dijete. Korak 1 NCEP ATP II dijete (propis za tretiranje odraslih, 2. revizija) propisuje količinu zasićenih i nezasićenih masti koje se mogu konzumirati kao udio ukupnog unosa kalorija. Izraz ʺskidanjeʺ kada se rabi u vezi ovih provjera, predstavlja povlačenje trenutnih lijekova za sniženje lipida, tako da se pouzdano sav navedeni lijek ukloni iz tijela osobe. Osobe kojima je tek dijagnosticirana bolest općenito ostaju bez tretmana do početka testa. Te osobe se također stavljaju na Korak 1 NCEP dijete. Nakon razdoblja skidanja i stabilizacije dijetom koje traje četiri tjedna, osoba se podvrgava sljedećim istraživanjima za utvrđivanje osnovne linije: (1) provjera medicinske povijesti, te (2) određivanje lipida za vrijeme posta. Određivanjem lipida za vrijeme posta utvrđuje se osnovna razina lipida u stanju posta kod osobe. Općenito, osoba se uzdržava od hrane tijekom dvanaest sati, te se tada mjere razine lipida.

Nakon što su istraživanja osnovne linije provedena osobe započinju uzimati jedno od sljedećeg: (1) propisanu dozu CETP inhibitora X, općenito oko 10 do 120 mg; (2) propisanu dozu kalcij atorvastatina, općenito oko 10 do 80 mg ili njegovih metabolita (0,02 mg/kg-200 mg/kg); ili (3) kombinaciju gornjih doza CETP inhibitora X i kalcij atorvastatina (ili njegovih metabolita) zajedno. Osobe ostaju na tim dozama najmanje šest tjedana, a općenito ne više od osam tjedana. Osobe se vraćaju u centar za testiranje po završetku šestog do osmog tjedna kako bi se ponovila istraživanja osnovne linije. Određivanjem lipida mjeri se ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, trigliceridi, apoB, VLDL (lipoproteini vrlo niske gustoće), kao i drugi sastavni dijelovi lipidnog profila osobe. Poboljšanja u dobivenim vrijednostima nakon tretmana u odnosu na vrijednosti prije tretmana ukazuju na primjenjivost kombinacije spojeva.

Primjenjivost spojeva ovoga izuma kao medicinskih sredstava za kontrolu rizika za razvoj srčanih bolesti kod sisavaca (na primjer, ljudi) kod kojih postoji rizik za štetni srčani događaj dokazana je djelovanjem spojeva ovoga izuma u uobičajenim testovima i kliničkom protokolu koji je dolje opisan:

Rizik od budućih kardiovaskularnih događaja

Ovo istraživanje je dvostruko slijepo, nasumično istraživanje usporednih skupina za pokazivanje učinkovitosti CETP inhibitora X i atorvastatina (i njegovih metabolita) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli koje se daju u kombinaciji radi smanjenja sveukupnog izračunatog rizika od budućih događaja kod osoba kod kojih postoji rizik od pojave budućih kardiovaskularnih događaja. Taj se rizik izračunava pomoću Framinghamove jednadžbe rizika. Smatra se da kod osobe postoji rizik od pojave budućih kardiovaskularnih događaja ako se ta osoba nalazi više od jedne standardne devijacije iznad srednje vrijednosti izračunate pomoću Framinghamove jednadžbe rizika. Istraživanje se rabi za procjenu učinkovitosti propisane kombinacije CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita) u kontroliranju kardiovaskularnog rizika putem kontrole kako niskog HDL-a tako i visokog LDL-a kod bolesnika koji imaju blage do umjerene poremećaje tih lipida.

Svaka se osoba procjenjuje tijekom 10 do 20 tjedana, a po mogućnosti tijekom 14 tjedana. Uključuje se dovoljan broj osoba, kako bi se osiguralo da će oko 400 do 800 osoba biti procjenjeno za potpuno istraživanje.

Ulazni kriteriji: Osobe uključene u istraživanje su muške ili ženske odrasle osobe između 18 i 80 godina starosti s osnovnim rizikom od pet godina, pri čemu se taj rizik nalazi iznad medijana za navedenu dob i spol osoba, kako je definirano Framinghamovim istraživanjem srca, što je očekivano istraživanje u tijeku, na odraslim muškarcima i ženama koje pokazuje da se izvjesni faktori rizika mogu rabiti za predviđanje razvoja koronarne srčane bolesti. Dob, spol, sistolički i dijastolički krvni tlak, navike pušenja, prisutnost ili odsutnost nepodnošljivosti prema ugljikohidratima, prisutnost ili odsutnost lijeve ventrikularne hipertrofije, serumski kolesterol i lipoproteini visoke gustoće (HDL) koji su više od jedne standardne devijacije iznad norme za Framinghamovu populaciju, procjenjuju se radi utvrđivanja da li postoji rizik za razvoj štetnog srčanog događaja kod bolesnika. Vrijednosti za faktore rizika se umetnu u Framinghamovu jednadžbu rizika i izračunaju kako bi se utvrdilo da li kod osobe postoji rizik za budući kardiovaskularni događaj.

Provjerava se da li osobe zadovoljavaju ulazne kriterije koji su gore postavljeni. Nakon što su zadovoljeni svi provjeravani kriteriji, bolesnici se skinu sa svojih trenutnih lijekova za snižavanje lipida, te bilo kojih drugih lijekova koji mogu utjecati na rezultate provjere. Bolesnici se tada stavljaju na Korak 1 NCEP ATP II dijete, kao što je gore opisano. Osobe s tek dijagnosticiranom bolešću općenito ostaju bez tretmana do početka testa. Te se osobe također stavljaju na Korak 1 NCEP ATP II dijete. Nakon razdoblja skidanja i stabilizacije dijetom koje traje četiri tjedna, osobe se podvrgavaju sljedećim istraživanjima za utvrđivanje osnovne linije: (1) mjerenje krvnog tlaka; (2) post; (3) određivanje lipida; (4) glukoza tolerans test; (5) EKG; te (6) srčani ultrazvuk. Testovi se izvode pomoću standardnih postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. EKG i srčani ultrazvuk općenito se rabe za mjerenje prisutnosti ili odsutnosti lijeve ventrikularne hipertrofije.

Nakon što su istraživanja osnovne linije provedena bolesnici započinju uzimati jedno od sljedećeg: (1) propisanu dozu CETP inhibitora X (oko 10 do 120 mg); (2) propisanu dozu atorvastatina (oko 10 do 80 mg) ili njegovih metabolita (0,02 mg/kg-200 mg/kg); ili (3) kombinaciju gornjih doza CETP inhibitora X i atorvastatina (ili njegovih metabolita). Bolesnici se održavaju na tim dozama, te se mole da se vrate za šest do osam tjedana kako bi se ponovila istraživanja osnovne linije. U tom trenutku nove se vrijednosti unose u Framinghamovu jednadžbu rizika radi utvrđivanja da li osoba ima manji, veći rizik ili nema promjena u riziku od budućeg kardiovaskularnog događaja. Gornji testovi koji dokazuju učinkovitost etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i atorvastatina ili njegovih hidroksi derivata ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u sprječavanju i/ili liječenju angine pektoris, ateroskleroze, istovremeno niskog HDL-a i visokog LDL-a, te u kontroli rizika za razvoj srčane bolesti, također osiguravaju načine kojima se mogu međusobno usporediti aktivnosti spojeva ovoga izuma , kao i s aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati tih usporedbi korisni su za utvrđivanje razina doza kod sisavaca, uključujući ljude, za sprječavanje i/ili liječenje takvih bolesti.

Općenito se etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline primjenjuje u dozi koja se nalazi u rasponu od oko 0,1 do oko 10 mg/kg/dan, a po mogućnosti oko 0,5 do oko 5 mg/kg/dan.

Općenito se atorvastatin ili ciklizirani laktonski oblik ili njihove farmaceutski prihvatljive soli primjenjuju u dozi od oko 2,5 mg/dan do oko 160 mg/dan. Po mogućnosti, kalcij atorvastatin primjenjuje se u dozi od oko 10 mg/dan do oko 80 mg/dan. Tipično se hidroksi metaboliti tih spojeva primjenjuju u dozi od oko 0,02 mg/kg/dan-200 mg/kg/dan. Te se doze zasnivaju na prosječnoj ljudskoj osobi težine od oko 65 do oko 70 kg.

Spojevi ovoga izuma se općenito primjenjuju u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži barem jedan od spojeva ovoga izuma zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, prijenosnikom ili diluensom. Stoga se spojevi ovoga izuma mogu primjenjivati bilo pojedinačno ili zajedno u bilo kojem uobičajenom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom doznom obliku.

Za oralnu primjenu farmaceutski pripravak može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova, i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijense poput natrijevog citrata, kalcijevog karbonata i kalcijevog fosfata rabe se uz različita sredstva za razgradnju poput škroba, i to po mogućnosti krumpirovog ili tapioka škroba, te izvjesnih složenih silikata, zajedno sa sredstvima za povezivanje poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i akacije. Osim toga, sredstva za podmazivanje poput magnezijevog stearata, natrijevog lauril sulfata i talka često su vrlo korisna u svrhu proizvodnje tableta. Kruti pripravci sličnog tipa također se rabe kao punila u meko i tvrdo-punjenim želatinskim kapsulama; vezano uz to, preferirani materijali također obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada su za oralnu primjenu poželjne vodene suspenzije i/ili eliksiri, spojevi ovoga izuma mogu se kombinirati s raznim zaslađivačima, sredstvima za poboljšanje okusa, bojama, emulgatorima i/ili sredstvima za suspendiranje, kao i s takvim diluensima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin, te njihove razne slične kombinacije.

Kombinacija iz ovoga izuma može se također primijeniti u pripravku s kontroliranim otpuštanjem, poput pripravaka sa sporim otpuštanjem ili s brzim otpuštanjem. Takvi dozni pripravci kombinacije iz ovoga izuma koji imaju kontrolirano otpuštanje mogu se pripraviti pomoću postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima. Postupak preferirane primjene utvrdit će odgovorni liječnik ili drugi iskusni stručnjak nakon procjene stanja u kojem se osoba nalazi i njenih potreba. Općenito je preferirani pripravak atorvastatina Lipitor®. Za etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline općenito je preferirani pripravak dozni jedinični oblik kapsule, na primjer želatinske kapsule, te može uz materijale gornjeg tipa ili umjesto njih sadržavati tekući nosač poput masnog glicerida ili smjese masnih glicerida, poput maslinovog ulja, ili glicerida Miglyol TM ili Capmul TM. Dozni oblici također mogu obuhvaćati oralne suspenzije.

Za parenteralnu primjenu mogu se rabiti otopine u sezamovom ulju ili ulju kikirikija, ili u vodenoj otopini propilen glikola, kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih soli topljivih u vodi. Takve vodene otopine mogu se prikladno puferirati, ako je potrebno, te se prvo tekući diluens prevodi u izotonični pomoću dovoljne količine soli ili glukoze. Te vodene otopine su posebno prikladne za intravenske, intramuskularne, subkutane i intraperitonealne injekcije. U vezi s tim, svi sterilni vodeni mediji koji se rabe mogu se lako dobiti pomoću standardnih postupaka koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima.

Postupci priprave raznih farmaceutskih pripravaka s izvjesnom količinom aktivnog sastojka poznati su, ili će biti očiti, u svjetlu ovog otkrića, iskusnim stručnjacima. Za primjere, pogledati Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje (1975).

Farmaceutski pripravci u skladu s izumom mogu sadržavati 0,1%-95% spoj(ev)a ovoga izuma, po mogućnosti 1%-70%. U svakom slučaju, pripravak ili formulacija koja će se primijeniti sadržavat će onu količinu spoj(ev)a u skladu s izumom koja je učinkovita za liječenje stanja ili bolesti osobe koja se liječi.

Kako se ovaj izum odnosi na liječenje bolesti i stanja s kombinacijom aktivnih sastojaka koji se mogu davati odvojeno, izum se također odnosi na kombiniranje odvojenih farmaceutskih pripravaka u obliku kita. Kit obuhvaća dva odvojena farmaceutska pripravka: etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i atorvastatin (ili njegove metabolite) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Kit uključuje sredstva koja sadržavaju odvojene pripravke poput podijeljene boce ili podijeljenog paketa u foliji, međutim, odvojeni pripravci mogu također biti sadržani unutar samo jednog, nepodijeljenog spremnika. Tipično, kit obuhvaća upute za primjenu odvojenih sastojaka. Oblik kita ima posebnu prednost kada se odvojeni sastojci po mogućnosti primjenjuju u različitim doznim oblicima (na primjer, oralno i parenteralno), kada se primjenjuju u različitim razmacima između doza, ili kada je poželjno da količinu pojedinog sastojka kombinacije odredi liječnik koji lijek propisuje.

Potrebno je uvidjeti da izum nije ograničen na posebne izvedbe koje su ovdje opisane, već da se mogu provesti razne promjene i preinake bez udaljavanja od duha i opsega ove nove zamisli, kako je definirana u sljedećim zahtjevima.

Claims

1. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži: a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline; b. spoj prikazan Formulom I: [image] ili, Formulom IA otvorenog lanca: [image] u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; te c. farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.

2. Farmaceutski pripravak kako je naveden u zahtjevu 1, naznačen time da je R1 vodik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

3. Farmaceutski pripravak kako je naveden u zahtjevu 2, naznačen time da sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.

4. Farmaceutski pripravak kako je naveden u zahtjevu 1, naznačen time da je R1 2-hidroksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

5. Postupak za liječenje sisavca kojem je potreban terapijski tretman, naznačen time da obuhvaća davanje navedenom sisavcu terapijski učinkovite količine: a. prvog spoja, pri čemu je navedeni prvi spoj etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline; te b. drugog spoja, pri čemu je navedeni drugi spoj spoj prikazan Formulom I: [image] ili, Formulom IA otvorenog lanca: [image] u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; te pri čemu se navedeni prvi spoj i navedeni drugi spoj svaki prema izboru i neovisno primjenjuju zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem, prijenosnikom ili diluensom.

6. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da je R1 vodik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

7. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 6, naznačen time da sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.

8. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da je R1 2-hidroksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

9. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da se liječi ili sprječava ateroskleroza.

10. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da se usporava napredovanje aterosklerotskih naslaga.

11. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 10, naznačen time da tretman ateroskleroze izaziva povlačenje aterosklerotskih naslaga.

12. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da terapijski tretman obuhvaća tretman povišenja HDL-a i protuhiperlipidemijski tretman.

13. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da se sprječava angina.

14. Postupak za liječenje sisavaca kako je naveden u zahtjevu 5, naznačen time da terapijski tretman obuhvaća kontrolu rizika za razvoj srčane bolesti.

15. Komplet za postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, naznačen time da sadrži terapijski učinkovitu količinu pripravka koji sadrži: a. etilni ester [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u prvom jediničnom doznom obliku; b. spoj prikazan Formulom I: [image] ili, Formulom IA otvorenog lanca: [image] u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens u drugom jediničnom doznom obliku; te c. spremnike koji sadrže navedene prve i druge dozne oblike.

16. Komplet kako je naveden u zahtjevu 15, naznačen time da je R1 vodik, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

17. Komplet kako je naveden u zahtjevu 16, naznačen time da sadrži hemikalcijevu sol atorvastatina.

18. Komplet kako je naveden u zahtjevu 15, naznačen time da je R1 2-hidroksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

19. Uporaba prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom, naznačena time da joj je cilj postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu Formule I ili IA ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli prikazanih Formulom I: [image] ili, Formulom IA otvorenog lanca: [image] u kojima je R1 vodik ili hidroksi, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens, a navedeni se prvi farmaceutski pripravak sastoji od etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa.

20. Uporaba prvog farmaceutskog pripravka s drugim farmaceutskim pripravkom, naznačena time da joj je cilj postizanje terapijskog učinka kod sisavaca, pri čemu je taj učinak veći od pojedinačnih terapijskih učinaka postignutih davanjem navedenog prvog ili drugog farmaceutskog pripravka odvojeno, te gdje drugi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu etilnog estera [2R,4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-kinolin-1-karboksilne kiseline i farmaceutski prihvatljivog nosača, prijenosnika ili diluensa, a navedeni prvi farmaceutski pripravak sadrži određenu količinu spoja prikazanog Formulom I: [image] ili, Formulom IA otvorenog lanca: [image] u kojima je R1 vodik ili hidroksi, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljivi nosač, prijenosnik ili diluens.