SK16792001A3

SK16792001A3 - Spoločné proliečivá amlodipínu a atorvastatínu

Info

Publication number: SK16792001A3
Application number: SK1679-2001A
Authority: SK
Inventors: George Chang; Ernest Seiichi Hamanaka; John Lawrence Lamattina
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-03-20
Publication date: 2003-03-04
Also published as: WO2000073298A1; TR200103391T2; GT200000078A; ATE268764T1; EP1180102A1; JP2003500487A; EP1180102B9; TNSN00113A1; MXPA01012125A; BG106149A; US6486182B1; PL353483A1; ZA200109691B; IS6135A; DE60011424D1; HK1046282A1; CA2375372C; DK1180102T3; HN2000000075A; BR0011006A

Description

Spoločné proliečivá amlodipínu a atorvastatínu

Oblasť techniky

Vynález sa týka spoločných proliečiv amlodipínu a atorvastatínu, ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, farmaceutických kompozícií ich obsahujúcich a spôsobov použitia uvedených proliečiv a kompozícií k liečbe subjektov trpiacich angínou pectoris, aterosklerózou, hypertenziou spojenou s hyperlipidémiou a k liečeniu subjektov preukazujúcich symptómy rizika výskytu srdcovej príhody vrátane ludí.

Doterajší stav techniky

V biosyntéze cholesterolu patrí medzi prvotné rýchlosť syntézy obmedzujúcej stupeň konverzie 3-hydroxy-3metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) na mevalonát. Tento stupeň je katalyzovaný enzýmom, HMG-Coa-reduktázou. Statíny inhibujú katalyzujúci účinok HMG-reduktázy na uvedenú konverziu.

Statíny sú teda súhrnne účinnými prostriedkami pre znižovanie hladiny lipidov.

Vápenatá sol atorvastatínu, popísaná v U.S. patente č.5,273,995, kde uvedený spis je včlenený do tohto textu odkazom, sa bežne predáva pod obchodným názvom Lipitor® a má nižšie uvedený vzorec:

01-3237-01-Ma

Vápenatá sol atorvastatínu je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA. Vápenatá sol atorvastatínu je teda taktiež zlúčeninou účinne znižujúcou hladinu lipidov. Pokial sa týka atorvastatínu vo forme volnej karboxylovej kyseliny, zvyčajne tvorí prevážne laktón nižšie uvedeného vzorca:

01-3237-01-Ma kde uvedená zlúčenina je popísaná v U.S. patente č.4, 681, 893, ktorý je včlenený do tohto textu odkazom.

Amlodipín a príbuzné dihydropyridínové zlúčeniny sú popísané v súčasne udelenom U.S. patente č.4,572,909, ktorý je včlenený do tohto popisu odkazom, a ktoré sú účinnými antiischemickými a antihypertenzívnymi prostriedkami.

V súčasne udelenom U.S. patente č.4,879,303, ktorý je včlenený do tohto popisu odkazom, je popísaná benzénsulfonátová sol amlodipínu (taktiež označovaná ako amlodipín-besylát). Amlodipín a amlodipín-besylát sú.účinnými blokátormi vápnikového kanála s dlhým účinkom. Preto amlodipín, amlodipín-besylát a farmaceutický prijateľné adičné soli amlodipínu sú využiteľné ako antihypertenzívne prostriedky a antiischemické prostriedky. Amlodipín a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sú taktiež popísané v súčasne udelenom U.S. patente č.5,155,120, ako prostriedky pre liečenie kongestívneho srdcového zlyhania. Amlodipín-besylát je zvyčajne dostupný pod obchodným názvom Norvasc®. Amlodipín má vzorec:

Ateroskleróza je stav charakterizovaný nepravidelnou distribúciou lipidových usadenín v intime artérií, zahrnujúcich koronárne artérie, karotídu a periférne artérie.

01-3237-01-Ma

Ischemická choroba srdcová aterosklerotického pôvodu ( ďalej označovaná ako CHD) je príčinou asi 53 % všetkých úmrtí následkom srdcovej príhody. CHD má na svojom konte takmer jednu polovinu (asi 50-60 miliárd dolárov) výdavkov na kardiovaskulárne ochorenia a asi 6 percent celkových výdavkov na zdravotníctvo. Napriek úsiliu modifikovať sekundárne rizikové faktory ako sú medzi inými fajčenie, obezita, nedostatok pohybu, a liečba dyslipidémie diétou a farmakoterapiou, CHD je stále najčastejšou príčinou úmrtí v USA. .....

Nástup aterosklerózy je prevádzané vysokými hladinami cholesterolu a lipidov v krvi. Je známe, že inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A-reduktázy (HMG-CoA reduktáza) sú u človeka účinnými prostriedkami pre znižovanie hladiny cholesterolu v krvi, najmä lipoproteínu s nízkou hustotou-cholesterolu (LDL-C) (Brown a Goldstein, New England Journal of Medicíne, 1981, 305, č.9, 515-517). V súčasnosti sa uznáva, že znižovanie hladín LDC-C poskytuje ochranu pred ischemickou chorobou srdcovou (viď napr. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383-89; a Shepherd J a sp., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholestérolemia, New England Journal of medicíne, 1995, 333, 1301-07) .

Angína pectoris je stav prejavujúci sa prudkou bolesťou v hrudníku, často sa rozširujúcou z prekordia do lavého ramena a dole do lávej ruky. Angína pectoris má pôvod v ischémii srdca a je zvyčajne spôsobená ochorením koronárnych tepien.

01-3237-01-Ma

Zvyčajné spôsoby liečenia angíny pectoris používané v rôznych krajinách sa významne líšia. Pacienti v USA, ktorí trpia symptomatickou stabilnou angínou pectoris sú často liečení chirurgickými spôsobmi alebo PTCA. U pacientov, liečených PTCA alebo inými chirurgickými^:spôsobmi určenými k liečbe angíny pectoris však často dochádza ku komplikáciám ako je restenóza. Uvedená restenóza sa môže prejaviť krátkodobou formou ako proliferatívnou odozvou na angioplastikou indukované trauma, alebo dlhodobo, progresiou aterosklerotického procesu ako v cievach tak v.segmentoch zahrnutých v angioplastickom zákroku.

Symptomatická liečba angíny pectoris zahrnuje použitie rôznych liečiv, často vo forme kombinácie dvoch alebo viacej liečiv z nasledujúcich skupín zahrnujúcich:-beta blokátory, nitráty a blokátory vápnikového kanála. U väčšiny, pokial nie u všetkých týchto pacientov, je však taktiež potrebná terapia prostriedkom znižujúcim hladinu lipidov. Podľa The National Cholesterol Education Program (NCEP) sa pacienti s diagnostikovanou ischemickou chorobou srdcovou pokladajú za zvláštnu skupinu vyžadujúcu intenzívnu liečbu zvýšených hodnôt LDL-C.

Amlodipín prispieva k prevencii ischémie myokardu u pacientov s namáhavou angínou pectoris znížením celkového periférneho odporu alebo sťahu srdcového svalového vlákna, ktoré vedú k zníženiu hodnoty súčinu frekvencie a tlaku a tým potrebe kyslíka v každej špecifickej úrovni námahy. U pacientov s vazospastickou angínou pectoris bolo preukázané, že amlodipín blokuje konstrikciu a tým umožňuje zásobovanie myokardu kyslíkom. Ďalej bolo preukázané, že amlodipín zvyšuje prívod kyslíka do myokardu tým, že rozširuje koronárne cievy.

01-3237-01-Ma

Hypertenzia sa často vyskytuje súčasne s hyperlipidémiou a oba stavy sa pokladajú za hlavné rizikové faktory vývoja choroby srdcovej nakoniec vedúcej k nežiadúcej srdcovej udalosti. Toto zoskupenie rizikových faktorov môže byť vyvolané spoločným mechanizmom. Ďalej, kompliancia pacienta pri liečbe hypertenzie je obecne lepšia ako pri liečbe pacienta pri liečbe hyperlipidémie. Preto by bolo pre pacientov výhodné liečiť je monoterapiou vhodnou k liečbe oboch uvedených stavov.

Ischemická choroba srdcová je multifaktoriálne ochorenie, ktorej výskyt a závažnosť lipidovým profilom, výskytom diabetu a pohlavím subjektu. Výskyt je taktiež ovplyvnený fajčením a hypertrofiou lavej komory ako sekundárneho dôsledku hypertenzie. K zmysluplnému znižovaniu rizika ischemickej choroby srdcovej je dôležité do liečby zahrnúť-celé spektrum rizík. Napríklad zákroky voči hypertenzii nepreukázali plnú normalizáciu kardiovaskulárnej mortality spôsobenej ischemickou chorobou srdcovou. Liečba inhibítormi syntézy cholesterolu u pacientov s ischemickou chorobou srdcovou i pacientov netrpiacich uvedenou chorobou redukuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

V prospektívnej pokračujúcej štúdii Framingham Heart Study na dospelých mužoch a ženách bolo preukázané, že určité rizikové faktory možno použiť k predpovedi vývoja ischemickej choroby srdcovej (viď Wilson a sp., Am.J.Cardiol, 1987,

59(14):91G-94G). Medzi uvedené faktory patrí vek, dedičné predpoklady, celková hladina cholesterolu, hladina lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL), systolický krvný tlak, fajčenie cigariet, intolerancia na glukózu a zväčšenie srdca (hypertrofia lavej komory zistená elektrokardiografiou, echokardiografiou alebo zväčšenie srdca na rôntgenovej snímke

01-3237-01-Ma hrudníka). Kalkulátory a počítače je možné lahko naprogramovať pomocou multivariačnej logistickej funkcie pre výpočet podmienenej pravdepodobnosti výskytu kardiovaskulárnych príhod. Tieto stanovenia založené na skúsenostiach s 5209 mužmi a ženami zahrnutými v Framinghamovej štúdii umožňujú > odhad rizika výskytu ischemickej choroby srdcovej v rôznych následných obdobiach. Modelované početnosti incidencie sú v rozmedzí od menej ako 1 % do viacej ako 80 % v lubovolne zvolenom šesťročnom intervale. Jednako len uvedené početnosti

I sú zvyčajne menšie ako 10 % a zriedkavo prevyšujú 45 .% u mužov a 25 % u žien.

Kramsch a sp., Journal of Human Hypertens.ion (1995) (Suppl.1), 53-59 uvádzajú použitie blokátorov vápnikového kanála, zahrnujúcich amlodipín, k liečbe aterosklerózy.

V uvedenej práci sa taktiež uvádza, že aterosklerózu je možné liečiť kombináciou amlodipínu a prostriedku znižujúceho hladinu lipidov. V skúškach pri podaní človeku bolo preukázané, že blokátory vápnikového kanála majú prospešné účinky iba pri liečbe skorých aterosklerotických lézií (viď napr. Lichtlen P.R. a^- sp., Retardation of angiografic progression of coronary artery disease by nifedipin, Lancet, 1990, 335, 1109-13; a Waters D. a sp., A controlled clinical trial to assess the effect of calcium channel blocker on progression of coronary atherosclerosis, Circulation, 1990,

82, 1940-53). V U.S. patente 4,681,893 sa uvádza, že niektoré statíny, vrátane atorvastatínu, sú hypolidemickými prostriedkami a ako také sú vhodné k liečbe aterosklerózy. Jukema a sp., Circulation, 1995 (Suppl.1), 1-197, uvádzajú, že bolo preukázané, že blokátory vápnikového kanálu pôsobia synergicky v kombinácii s prostriedkami znižujúcimi hladinu lipidov (napr. s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy), najmä s pravastatínom. Orekhov a sp., Cardiovascular Drugs and

01-3237-01-Ma

Therapy, 1997, 11, 350, uvádzajú použitie amlodipínu v kombinácii s lovastatínom pre liečbu aterosklerózy.

Vo spoločne schvaľovanej publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške Č.WO99/11259 sa uvádza kombinácia amlodipínu a atorvastatínu.

Podstata vynálezu

Vynález sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú spoločnými proliečivami amlodipínu a atorvastatínu a na ich farmaceutický prijateľné soli.

Najmä sa vynález vzťahuje, na spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu vzorca (I) --

a jeho farmaceutický prijateľné soli.

01-3237-01-Ma

Ešte špecifickejšie sa vynález vzťahuje na zlúčeninu vzorca (I), kde atóm uhlíka v polohe 4- dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (R) a jej farmaceutický prijateľné soli

Ďalej, taktiež ešte špecifickejšie, sa vynález vzťahuje na zlúčeninu vzorca (I), kde atóm uhlíka v polohe 4dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (S) a jej farmaceutický prijateľné soli.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu, ktorým je zlúčenina obecného vzorca (II)

Ii kde R¹ a R² každý nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H a (C1-C4) alkyl. Zvlášť výhodné je, keď R a R² každý znamená vodík, a zahrnuje aj farmaceutický prijateľné soli uvedenej zlúčeniny.

Ešte špecifickejšie sa vynález vzťahuje na zlúčeninu obecného'vzorca (II), kde atóm uhlíka v polohe 4dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (R) a jej farmaceutický prijateľné soli.

01-3237-01-Ma

Ďalej, taktiež ešte špecifickejšie, sa vynález vzťahuje na zlúčeninu obecného vzorca (II), kde atóm uhlíka v polohe 4dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (S) a jej farmaceutický prijateľné soli.

Vynález sa taktiež vzťahuje na 3-etylester, 5-metyl-ester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-[(5—{7—[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymetyl}-2-oxo-[1,3-dioxol-4-ylmetyl)-amino]-etoxymetyl}-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.

Vynález sa taktiež vzťahuje na 3-etylester, 5-metyl-ester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymetoxykarbonylamino}etoxymetyl)-6-metyl-l, 4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.

Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo ich farmaceutický prijatelnú sol, a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo. Najmä sa vynález vzťahuje na uvedenú kompozíciu, kde proliečivom je 3·' ¹ . ’ etylester,, 5-metyl-estér 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-[(5-{7-[2-(4fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoýlpyrrol-l-yl]3,5-dihydroxyheptanoyloxymetyl}-2-oxo-[1,3-dioxol-4-ylmetyl) amino]etoxymetyl}-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny alebo 3-etylester, 5-metyl-ester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymetoxykarbonylamino}etoxymetyl)-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,501-3237-01-Ma

-dikarboxylovej kyseliny.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia angíny pectoris cicavca trpiaceho angínou pectoris, ktoré zahrnujú podávanie spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie angíny pectoris.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia angíny pectoris cicavca trpiaceho angínou pectoris, ktoré zahrnujú podávanie farmaceutickej kompozície obsahujúce spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelnú soľ a farmaceutický prijatelný nosič, vehikulum alebo riedidlo, danému cicavcovi v množstve účinnom .pre liečenie angíny pectoris.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlidémie cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou, ktoré zahrnujú podávanie spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlidémie cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou, ktoré zahrnujú podávanie farmaceutickej kompozície obsahujúce spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol a farmaceutický prijatelný nosič, vehikulum alebo riedidlo, danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia

01-3237-01-Ma aterosklerózy cicavca trpiaceho aterosklerózou, ktoré zahrnujú podávanie spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie aterosklerózy. Vynález je najmä zameraný na prípady, kde antiaterosklerotický účinok sa prejavuje spomalením progresie aterosklerotických plakov, zahrnujúcich tvorbu uvedených aterosklerotických plakov v koronárnych artériách, artériách karotídy alebo v periférnom arteriálnom systéme. Vynález je najmä taktiež zameraný na prípady, kde antiaterosklerotický účinok sa prejavuje regresiou aterosklerotických plakov, zahrnujúcich regresiu uvedených aterosklerotických plakov vznikajúcich v koronárnych artériách, artériách karotídy a/alebo v periférnom arteriálnom systéme.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia aterosklerózy cicavca trpiaceho aterosklerózou, ktoré zahrnujú podávanie farmaceutickej kompozície obsahujúcej spoločné proliečivo amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický -prijatelnú sol a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo, danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie aterosklerózy.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia rizika výskytu srdcovej -udalosti cicavca, u ktorého existuje možnosť nežiadúcej srdcovej udalosti, ktoré zahrnujú podávanie spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie možnosti rizika nežiadúcej srdcovej udalosti.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby kontroly rizika výskytu srdcovej udalosti cicavca, u ktorého existuje možnosť

01-3237-01-Ma nežiadúcej srdcovej udalosti, ktoré zahrnujú podávanie farmaceutickej kompozície obsahujúcej spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo, v množstve účinnom pre riadené možnosti rizika nežiadúcej srdcovej udalosti. Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby prípravy atorvastatínu in vivo podaním cicavcovi, napr. človeku, spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby prípravy amlodipínu in vivo podaním cicavcovi, napr. človeku, spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu podía vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia cicavca amlodipínom, ktoré zahrnujú podávanie spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu podlá vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia cicavca atorvastatínom, ktoré zahrnujú podávanie spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu podlá vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce podiel spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a podiel amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli, napr. amlodipín-besylátu.

01-3237-01-Ma

Vynález sa taktiež vzťahuje na farmaceutické kompozície obsahujúce podiel spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu podlá vynálezu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli a podiel atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli, napr. hemivápenaté soli' atorvastatínu.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia angíny pectoris u cicavca, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a dávky amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. amlodipín-besylátu danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia aterosklerózy u cicavca, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a dávky amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. amlodipín-besylátu danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby kontroly rizika výskytu srdcovej príhody u cicavca, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli a dávky amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. amlodipín-besylátu danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelné soli a dávky amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. amlodipín-besylátu danému cicavcovi.

01-3237-01-Ma

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia anginy pectoris u cicavca, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijatelnej -soli a dávky atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. hemivápenatej soli atorvastatinu danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia aterosklerózy u cicavca, ktoré zahrnujú podávanie.dávky spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a dávky atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. hemivápenatej soli atorvastatinu danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby kontroly rizika výskytu srdcovej prihody u cicavca, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a dávky atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. hemivápenatej soli atorvastatinu danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia hypertenzie a hyperlipidémie u cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného l ¹ . ' proliečiva amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a dávky atorvastatinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. hemivápenatej soli atorvastatinu danému cicavcovi.

Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsoby liečenia cicavca, ktoré zahrnujú podávanie dávky spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu alebo jeho farmaceutický

01-3237-01-Ma prijateľnej soli a dávky atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, napr. hernivápenatéj soli atorvastatínu danému cicavcovi.

I

Amlodipín je vzhľadom na chirálny atómu, uhlíka v polohe. 4- dihydropyridínového kruhu racemická zlúčenina. R a S izoméry je možno pripraviť spôsobom popísaným v práci autorov Arrowsmith a sp., J.Med.Chem., 1986, 29, 1969.

Aktivita amlodipínu ako blokátora vápnikového kanála je v podstate obmedzená na S(-) izomér a racemickú zmes . obsahujúcu R(+) a S(-) formy (viď medzinárodná patentová prihláška č.PCT/EP94/02697). R(+) izomér má len malú alebo žiadnu aktivitu na blokovanie vápnikového kanála. Jednako len R(+) izomér je účinným inhibítorom migrácie buniek hladkého svalu. R(+) izomér je preto vhodný pre liečenie alebo prevenciu aterosklerózy (viď medzinárodná patentová prihláška č.PCT/EP95/00847). Na základe vyššie uvedených poznatkov môže pracovník v odbore zvoliť prípravu izoméru zlúčenín podľa vynálezu, v ktorých amlodipínová časť odpovedá R(+) izoméru, S(-) izoméru alebo racemickej zmesi R(+) izoméru a S(—) izoméru.

Výraz srdcové riziko použitý v tomto popise a v pripojených patentových nárokoch znamená pravdepodobnosť, že u pacienta dôjde v budúcnosti k nežiadúcej srdcovej udalosti , ako je napríklad infarkt myokardu, zástava srdca, srdcové zlyhanie alebo srdcová ischémia. Srdcové riziko sa vypočíta použitím Framinghamovej rovnice pre výpočet rizika, ako je popísané vyššie. Výraz kontrola rizika srdcovej príhody znamená, že riziko budúcich nežiaducich srdcových príhod je významne znížené.

01-3237-01-Ma

Podrobný popis vynálezu

Spoločné proliečiva podlá vynálezu je možné ľahko pripraviť na základe nižšie uvedenéhoipopisu a príkladov. Konkrétne pri príprave spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu vzorca (I) sa atorvastatín podrobí reakcii s derivátom 1,3-dioxolánu, výhodne s 4,5-bis(brómmetyl)-1,3-dioxol-2-ónom, v rozpúšťadle pre reakciu inertnom, v prítomnosti vhodnej bázy a prípadne katalyzátora ako je jodid sodný. Výrazy rozpúšťadlo pre reakciu inertné a inertné rozpúšťadlo použité v tomto' texte znamenajú rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel, ktoré neinteragujú s východzími zložkami, medziprodukty alebo produkty spôsobom, ktorý by nežiadúcim spôsobom ovplyvnil výťažok požadovaného produktu. Zvlášť vhodné rozpúšťadlo pre uvedený účel je etylacetát. Vhodné bázy pre uvedenú reakciu zahrnujú anorganické bázy ako je uhličitan sodný a draselný. Reakcia sa prevedie pri teplote 0 °C až izbovej teplote, pri čase reakcie asi štyri hodiny až asi 16 hodín. Výhodne je reakciu previesť pri izbovej teplote s dobou reakcie asi osem hodín. Medziprodukt, 2-oxo-l,3-dioxolánový derivát atorvastatínu sa separuje a nechá sa reagovať s amlodipínom vo vhodnej báze v rozpúšťadle pre reakciu inertnom. Vhodným rozpúšťadlom je N,Ndimetylformamid. Reakcia sa prevedie pri teplote 0 °C až asi izbovej teplote pri čase reakcie asi 4 hodiny až asi 16 hodín. Výhodne sa reakcia prevedie pri 0 °C a čase reakcie osem hodín.

Pri príprave spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu obecného vzorca (II) sa nechá amlodipín reagovať s chlórmetyl-chlórformiátom a vhodnou organickou bázou v rozpúšťadle pre reakciu inertnom pri teplote od -10 °C do

01-3237-01-Ma asi izbovej teploty. Reakcia sa výhodne prevedie v chloroforme pri teplote 0 °C. Výhodnou bázou pre vyššie uvedenú reakciu je pyridín. Reakčná zmes sa zvyčajne k priebehu reakcie zohreje na asi izbovú teplotu. Zvyčajne reakcia prebieha asi dve hodiny až asi 24 hodín, výhodne asi 16 hodín. Zvyšok po· reakcii sa potom rozpustí v roztoku hernivápenatej soli atorvastatínu v dimetylformamide. Reakčná zmes sa potom zohrieva asi 22 hodín pri teplote 80 °C.

Amlodipín je možno lahko. pripraviť spôsobom popísaným v U.S. patente č.4,572,909, ktorý, je včlenený do tohto textu odkazom. Amlodipín-besylát, ktorý je bežne dostupný pod obchodným názvom Norvasc®, je možné pripraviť spôsobom popísaným v U.S. patente č.4,879,303, ktorý je včlenený do tohto textu odkazom. Amlodipín a amlodipín-besylát sú účinné blokátory vápnikového kanála s dlhým účinkom.

R a S enantioméry amlodipínu je možné pripraviť spôsobom popísaným v práci autorov Arrowsmith a sp., J. Med. Chem.,

1986, 29, 1696.

Atorvastatín je možno lahko pripraviť spôsobom popísaným v U.S. patente č.4, 681, 893, ktorý je včlenený do tohto textu odkazom. Hernivápenatou sol atorvastatínu, bežne dostupnú pod obchodným názvom Lipitor®, je možné lahko pripraviť spôsobom popísaným v U.S. patente č.5,273,995, ktorý je do tohto textu včlenený odkazom.

Výraz farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami znamená soli, ale bez obmedzenie len na nich, ako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensíran, fosfát, hydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, acetát, besylát, sukcinát, citrát, metánsulfonát (mesylát) a p-toluénsulfonát (tosylát).

01-3237-01-Ma

Adičné soli proliečiv amlodipínu a atorvastatínu s kyselinami je možné ľahko pripraviť reakciou uvedených zlúčenín vo forme volnej bázy s príslušnou kyselinou. Pokial uvedenou solou je.sol s jednomocnou kyselinou (napr. , hydrochlorid, hydrobromid, p-toluénsulfonát, acetát), hydrogenovaná forma dvojmocnej kyseliny (napríklad, hydrogensíran, sukcinát), alebo dihydrogenovaná forma trojmocnej kyseliny (napríklad dihydrogenfosfát, citrát), zvyčajne sa použije najmenej jeden molárny ekvivalent zlúčeniny a zvyčajne molárny prebytok kyseliny. Jednako len pokial je žiadúce pripraviť soli ako je síran, hemisukcinát, hydrogenfosfát alebo fosfát, obecne sa použije akurátne chemicky ekvivalentné množstvo kyseliny. Voľná baza a kyselina sa zvyčajne spojí v korozpúšťadle, z ktorého sa požadovaná sol zráža alebo je možné ju inak izolovať zahustením a/alebo prídavkom rozpúšťadla, v ktorom sa pripravená sol nerozpúšťa.

Krom toho, spoločné proliečivá .amlodipínu a atorvastatínu podlá vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli sa môžu vyskytovať vo forme hydrátov solvátov. Uvedené hydráty a solváty sú vo vynáleze zahrnuté.

Uvedené spoločné proliečivá, farmaceutické kompozície a spôsoby podía vynálezu, sú všetky spracované k terapeutickému použitiu ako prostriedky pre liečbu aterosklerózy, angíny pectoris a stavu charakterizovaného súčasne hypertenziou a hyperlipidémiou u cicavcov, najmä ľudí. Ďalej, pretože uvedené choroby a stavy blízko súvisia s vývojom srdcovej choroby a nežiadúcich srdcových udalostí, uvedené zlúčeniny, kompozície a spôsoby sú vďaka ich antiaterosklerotickým, antianginóznym, antihypertenzívnym a antihyperlipidemickým účinkom vhodné ku kontrole rizikových srdcových príhod.

01-3237-01-Ma

Vhodnosť zlúčenín a kompozícií podía vynálezu ako liečivých prostriedkov pre liečenie aterosklerózy cicavcov (napríklad človeka) sa preukazuje účinnosťou týchto zlúčenín a kompozícií podía vynálezu konvenčnými stanoveniami a použitím klinického postupu popísaného nižšie.

Liečivý účinok spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu v liečení aterosklerózy

Uvedená štúdia je prospekt-ívnou randomizovanou štúdiou hodnotenia vplyvu spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu na progresiu/regresiu ochorení koronárnych artérií a karotídy. Uvedená štúdia je vhodná k preukázaniu, že spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu je účinné pre spomalenie alebo zastavenie progresie alebo k vyvolaniu regresie ochorení koronárnych artérií (CAD) preukazovaného zmenami výsledkov koronárnej angiografie alebo ultrazvukového vyšetrenia karotídy u subjektov s diagnostikovanou chorobou.

Nižšie uvedená štúdia predstavuje angiograficky dokumentovanú klinickú dvojitú slepú štúdiu s použitím placeba na najmenej asi 500 subjektoch, výhodne na asi 780 až asi 1200 subjektoch. Zvlášť výhodné.je previesť nižšie popísanú štúdiu na asi 1200 subjektoch. Pre zaradenie do štúdie musia subjekty štúdie vyhovovať nižšie uvedeným kritériám.

Vstupné kritériá:

pre zaradenie do štúdie musia subjekty štúdie vyhovovať nižšie uvedeným kritériám. Subjektom zaradeným do štúdie musí byť dospelý človek, buď muž alebo žena, vo veku 18-80 rokov, s klinicky doporučeným vyšetrením koronárnou angiografiou.

01-3237-01-Ma

Zaradení jedinci potom majú podía angiografického vyšetrenia významné ložiskové lézie, napríklad 30 % až 50 % stanovených kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) v najmenej jednom segmente (cieva nie je po PTCA, po bypassu alebo MI), s posúdením, že počas nasledujúcich 3 rokov pravdepodobne nebude nutné previesť zákrok. Požaduje sa, aby segmenty zahrnuté v analýze neboli takými zákroky narušené. Pretože perkutánna transluminálna koronárna angioplastika (PTCA) interferuje so segmentmi zavedením balónikového katétra, k analýze sú potrebné segmenty neliečenej PTCA. Taktiež je potrebné, aby v segmentoch určených k analýze nedošlo k trombotickej príhode ako je infarkt myokardu (MI). Pre skúšku sú preto požadované netrombotizované cievy (bez MI). Segmenty použité k analýze zahrnujú: lavý hlavný, proximálny, stredný a distálny lavý predný zostupný, prvú a druhú strednú vetvu, proximálny a distálny lavý rámus circumflexus, prvé alebo najväčšie zúženie marginálnej, proximálnej, strednej a distálnej pravej koronárnej artérie. Ejekčná frakcia subjektov je väčšia ako 30 % pri stanovení katetrizáciou alebo rádionuklidovou ventrikulografiou alebo ECHO kardiogramom v dobe posudzovaní angiogramu alebo v predchádzajúcich troch mesiacoch pred akceptovaním angiogramu s tým, že nedošlo k intervenujúcej príhode ako je trombotická príhoda alebo k zákroku ako PTCA zákrok.

Obecne, vzhladom k počtu pacientov a obmedzeným lekárskym možnostiam iba na jednom pracovisku, sa štúdia prevedie na viacej miestach. Pri zaradení do štúdie sa pacientom prevedie kvantitatívna koronárna angiografia a vyšetrenie artéria karotis B-modemom ultrasonografiou a posúdenie poddajnosti artéria karotis v navrhnutých hodnotených centrách. Tým sa prevedie stanovenie základnej hodnoty pre každý subjekt. Po zaradení do štúdie sa subjekty náhodne rozdelia do skupín

01-3237-01-Ma k podávaniu amlodipín-besylátu (10 mg) a placeba alebo vápenatej soli atorvastatínu (10 mg) a placeba alebo spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli (asi 5 až 160 mg). Všetky uvedené dávky v tomto postupe sú dávky na jeden deň. Dávky amlodipín-besylátu je možno meniť podľa potreby. Obecne sa subjektu počne podávať 10 mg a potom sa podľa návrhu ošetrujúceho lekára dávka znižuje až na 5 mg.

Subjekty sa sledujú po jeden až tri roky, obecne výhodné je obdobie troch rokov. Ultrazvukové vyšetrenie karotídy Bmodemom k hodnoteniu aterosklerózy artérie a jej poddajnosti sa prevádza v pravidelných intervaloch v priebehu štúdie. Obvyklé vyšetrenie je vyšetrenie.ultrazvukovým prístrojom s použitím B-modemu. Jednako len pracovník skúsený v odbore môže k tomuto vyšetreniu použiť aj ďalšie spôsoby.

Koronárna angiografia sa prevedie po ukončení jedného až trojročného obdobia liečby. Prevedie sa hodnotenie základných hodnôt a hodnôt po liečbe získaných z angiogramov a ultrasonogramov artéria carotis B-modemom z hlaďiska nových lézií alebo progresie stávajúcich aterosklerotických lézií. Poddajnosť artéria carotis sa hodnotí v šesťmesačných intervaloch k posúdeniu odchýlok.od základných hodnôt.

Primárnym cielom štúdie je preukázať, že spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí redukuje progresiu aterosklerotických lézií zisťovaných kvantitatívnou koronárnou angiografiou (QCA) u subjektov s klinicky zistenou ischemickou chorobou srdcovou. Pomocou QCA sa meria zväčšenie priesvitu meraných artérií.

Konečným cielom štúdie je zmena aritmetické strednej

01-3237-01-Ma hodnoty priemeru segmentu koronárneho arteriárneho vetvenia. Priemer arteriárneho segmentu sa meria v rôznych miestach dĺžky segmentu. Potom sa zistí stredný priemer tohto segmentu. Po zistení stredného priemeru viacej segmentov sa stanoví stredná hodnota všetkých stredných hodnôt segmentov a získa sa tak vyššie uvedená aritmetická stredná hodnota priemeru segmentu. Stredný priemer segmentu subjektov, ktorým sa podáva spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, klesá pomalšie, celkom sa zastaví, alebo sa-zvyšuje. Z uvedených výsledkov vyplýva spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie progresie aterosklerózy a respektíve regresie aterosklerózy.

Sekundárnym cielom štúdie je preukázať, že spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľná sol redukuje rýchlosť progresie aterosklerózy v artéria carotis meranú strmosťou krivky závislosti maximálna hrúbka vrstvy lamina intima - lamina média ako priemeru na 12 samostatných stenách segmentu (Mean Max) od času.

U subjektov, ktorým bolo podávané spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli stúpa hrúbka vrstvy lamina intima - lamina média pomalšie, zvyšovanie hrúbky vrstvy sa zastaví alebo sa hrúbka vrstvy zníži. Z týchto výsledkov vyplýva spomalenie progresie aterosklerózy, zastavenie progresie a respektíve regresie aterosklerózy.

Vhodnosť zlúčenín a kompozícií podía vynálezu ako liečivých prostriedkov pre liečbu angíny pectoris u cicavcov(napr. ludí) sa preukazuje aktivitou zlúčenín a kompozícií podía vynálezu v obvykle používaných stanoveniach spôsobom popísaným v klinickom hodnotení popísanom nižšie.

01-3237-01-Ma

Účinok spoločných proliečiv amlodipínu a atorvastatínu v liečbe angíny.

I

Nižšie popísaná štúdia je dvojito slepá, paralelná, randomizovaná štúdia k preukázaniu účinnosti spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí pri liečbe symptomatickej angíny.

Vstupné kritériá:

do štúdie sú zaradení muži alebo ženy vo veku 18 až 80 let, u ktorých sa prejavuje typická bolesť v. oblasti hrudníka súčasne spojená s jedným z preukázateľných prejavov srdcovej ischémie: 1) elevácia úseku pri záťažovom teste EKG o viacej ako jeden milimeter; 2) pozitívny výsledok záťažového testu na rotopéde; 3) nová abnormalita pohybu steny na ultrazvuku; alebo 4) koronárny angiogram významne preukazujúci stenózu.

Ako významná stenóza sa pokladá asi 30-50% stenóza.

Každý subjekt štúdie sa hodnotí asi desať až tridsaťdva týždňov. K úplnej štúdii je potrebné ju uskutočniť v období najmenej desiatich týždňov. K žiadúcej realizácii.štúdie je potrebný počet subjektov asi 200 až 800 a výhodne asi 400. Screening prípadných subjektov štúdie z hľadiská vstupných kritérií uvedených vyššie sa prevádza počas štyroch po sebe idúcich týždňov. Subjekty vyhovujúce vstupným kritériám sa potom podrobia vyplaveniu liečiv, ktoré sa bežne používajú v antianginóznej liečbe a stabilizujú sa nitrátom s dlhým účinkom ako je napríklad nitroglycerín, izosorbid-5mononitrát, alebo izosorbiddinitrát. Výraz vyplavenie použitý v súvislosti s týmto testom znamená odstránenie všetkých

01-3237-01-Ma obvyklých antianginóznych liečiv tak, aby v podstate všetky tieto liečivá boli z organizmu subjektu vylúčené. Obvykle je výhodné ako pre vyplavenie liečiv tak pre stabilizáciu pacienta pri podávaní konštantných dávok uvedeného nitrátu obdobie ôsmich týždňov. U subjektov majúcich-·jeden až dva ; anginôzne záchvaty týždne pri stabilnom dávkovaní nitrátu s dlhodobým účinkom sa vymývacia fáza vypusti. Po stabilizácii subjektov štúdie na nitráty, prevedie sa ich náhodné rozdelenie do skupín za predpokladu, že u uvedených subjektov dochádza naďalej k jednému alebo dvoma anginóznym záchvatom raz týždne. V randomizačnej fáze sa uvedené subjekty náhodne zaradia do jednej zo štyroch skupin, ktoré štúdia zahrnuje ako je popísané nižšie. Po ukončení fázy vyplavovania sa subjekty vyhovujúce vstupným kritériám podrobia ambulantnému 24hodinovému elektrokardiografickému vyšetreni (ECG), ako je Holterov monitoring, záťažovému pohybovému testu ako je test na rotopéde, a hodnoteniu perfúzie myokardu s použitím PET (fotónovej emisnej tomografie) ku stanoveniu východzích hodnôt každého subjektu štúdie. V záťažovom teste, môže byť rýchlosť rotopedu a jeho gradient riadený technikom. Rýchlosť rotopedu a velkosť zaťaženia sa počas testu obecne zvyšujú. Obecne sa časové intervaly medzi zvyšovaním rýchlosti a gradientov stanoví modifikovaným spôsobom podlá Bruceho.

Po stanovení základných hodnôt sa zaháji liečba subjektov štúdie v jednej zo štyroch nasledujúcich vetiev štúdie: 1) placebo; 2) vápenatá sol atorvastatinu (asi 2,5 mg až asi 160 mg); 3) amlodipín-besylát (asi 2,5 mg až asi 20 mg); alebo 4) spoločné proliečivo amlodipinu a atorvastatinu (asi 5 až 160 mg). Subjekty štúdie sa potom sledujú dva až dvadsaťštyri týždňov. Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že vo štvrtej vetve štúdie je možné použiť farmaceutický prijateľnú sol spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu. Výpočet dávok týchto

01-3237-01-Ma iných foriem spoločného proliečiva amlodipinu a atorvastatinu je ľahký s prostým použitím pomeru molekulových hmotností použitých proliečiv.

Po skončení -monitorovacieho obdobia sa subjekty štúdie podrobia nasledujúcim vyšetreniam: 1) ambulantnému 24hodinovému elektrokardiografickému vyšetrení (ECG) ako je Holterov monitoring; 2) záťažovému pohybovému testu (napr. testu na rotopede s použitím uvedeného modifikovaného spôsobu podľa Bruceho); 3) a hodnoteniu perfúzie myokardu s použitím snímkovania PET. Pacienti majú záznamník pre evidenciu bolestivých ischemických príhod a príjem nitroglycerínu.

Obecne žiadúce bolo mať presné údaje týkajúce sa počtu záchvatov angíny, ktorými pacient trpel počas testu. Pretože pacient užíva nitroglycerín predovšetkým k zmierneniu bolesti pri záchvatu angíny, počet prípadov, kedy pacient vzal nitroglycerín, odpovedá dostatočne presne počtu záchvatov angíny pectoris.

K preukázaniu účinnosti zlúčenín a kompozícií podľa vynálezu a ku stanoveniu dávok spoločného proliečiva podľa vynálezu sa daný subjekt podrobuje popísaným vyšetreniam. Úspešná liečba poskytne menej výskytov ischemických príhod detegovaných ECG, umožní dlhšiu dobu cvičenia.alebo vyššiu záťaž pri cvičení na rotopede, alebo umožní cvičenie na rotopede bez pocitu bolesti, alebo poskytne lepšiu perfúziu alebo menej perfúznych defektov pri vyšetrení fotoemisnou tomografiou (PET).

Prospešnosť zlúčenín a kompozícií podľa vynálezu ako liečivých prostriedkov pri liečbe hypertenzie a hyperlipidémie u cicavcov(napr. ľudí) trpiacich kombináciou hypertenzie a hyperlipidémie je preukázaná aktivitou zlúčenín a kompozícií

01-3237-01-Ma podľa vynálezu v zvyčajných stanoveniach a klinickom hodnotení popísanom nižšie.

Účinok spoločných proliečiv amlodipínu a atorvastatínu pri liečení subjektov trpiacich ako hypertenziou tak . hyperlipidémiou

Nižšie popísaná štúdie je. dvojitá slepá, paralelná, randomizovaná štúdie k preukázaniu účinnosti spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelných solí pri liečbe ako hypertenzie tak hyperlipidémie subjektov trpiacich miernou, strednou alebo ťažkou hypertenziou a hyperlipidémiou.

Každý subjekt sa sleduje 10 až..2O týždňov, výhodne 14 týždňov. Do uvedenej štúdie sa zaradí dostatočný počet subjektov, aby sa zaistilo, že štúdiu dokončí asi 400 až 800 subjektov.

Vstupné kritériá;do štúdie sú zaradené muži alebo ženy vo veku 18 až 80 let trpiacich ako hyperlipidémiou tak hypertenziou. Hyperlipidémia sa hodnotí stanovením lipoproteínu o nízkej hustote (LDL) u subjektu a to vzhladom k jeho obsahu k určitým pozitívnym ¹rizikovým faktorom. Keď daný subjekt nemá ischemickú chorobu srdcovú (CHD) a má menej ako dva pozitívne rizikové faktory, potom sa u nej predpokladá, že trpia hyperlipidémiou pokiaľ jeho hladina LDL je väčšia alebo rovná 190. Keď subjekt nemá CHD ale má dva alebo viacej pozitívnych rizikových faktorov, potom sa u nej predpokladá, že trpí hyperlipidémiou pokial jeho hladina LDL je väčšia alebo rovná 160.

01-3237-01-Ma

Keď subjekt trpí CHD, potom sa u nej predpokladá, že trpí hyperlipidémiou pokial jeho hladina LDL je väčšia alebo rovná 130.

Pozitívne rizikové faktory sú: 1) u muža vek nad 45 rokov, 2) u ženy vek nad 55 rokov, kde uvedená žena nie je liečená substitučnou hormonálnou terapiou (HRT), 3) dedičné riziko kardiovaskulárnej choroby,. 4) subjekt je pravidelný fajčiar, 5) subjekt trpí diabetom, 5) HDL menší ako 45, a 7) subjekt trpí hypertenziou. Hodnota., HDL väčšia ako 60 sa pokladá za negatívny rizikový faktor a. neguje jeden z vyššie uvedených pozitívnych rizikových faktorov.

Prítomnosť hypertenzie sa preukazuje diastolickým krvným tlakom (BP) posediačky väčším ako 90.. alebo systolickým . BP posediačky väčším ako 140. Všetky merania krvného tlaku sa uskutočnia tromi meraniami v časovom odstupe 5 minút.

Vhodné subjekty sa hodnotia s hladiska vyhovujúcich požiadaviek vstupným kritériám uvedeným vyššie. Pokial splňujú všetky vstupné kritériá, podrobia sa vyplaveniu všetkých antihypertenzívnych liečiv a liečiv znižujúcich hladinu lipidov a potom sa podrobia, diéte NCEP ATP II, stupňa 1.

Uvedená diéta NCEP ATP II (pre liečenie dospelých, 2.revízia), stupňa 1 predpisuje množstvo nasýtených a nenasýtených, tukov určených k príjmu v potrave ako podielu celkového kalorického príjmu. Výraz vyplavenie použitý v súvislosti s týmto postupom znamená odstránenie obvyklých užívaných antihypertenzív a prostriedkov znižujúcich hladinu lipidov tak, že uvedené liečivá sú v podstate z organizmu subjektu eliminované. Subjekty s novo zistenou diagnózou zostávajú až do počiatku skúšok bez liečby. Subjekty testu sa podrobia diéte NCEP stupňa 1. Po štyroch týždňoch vyplavovania a

01-3237-01-Ma stabilizácie diétou sa subjekty podrobia vyšetreniu k zisteniu základných hodnôt: 1) vyšetrenie krvného tlaku a 2) stanovenie lipidov nalačno. Stanovením lipidov nalačno sa zistí základná hladina lipidov u subjektu nalačno. Obecne subjekt neprijíma dvanásť hodín potravu načo sa stanoví hladina lipidov. . ·

Po stanovení základných hodnôt sa u subjektov skúšky začne s medikáciou v niektorom z nasledujúcich režimov: 1) konštantná dávka amlodipín-besylátu, obecne asi 2,5 až 10 mg; 2) konštantná dávka vápenatej soli atorvastatínu, obecne asi 10 až 80 mg; alebo 3) spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu (5 až 160 mg)-. Liečivo sa subjektom podáva minimálne šesť týždňov a obecne nie dlhšie ako osem týždňov. Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že v tretej vetve štúdie je možné použiť farmaceutický prijatelnú sol spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu. Výpočet dávok týchto iných.foriem spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu je ľahký s prostým použitím pomeru molekulových hmotností použitých proliečiv. Po skončení šesťtýždenného až osemtýždenného obdobia sa potom v centre skúšky subjekty skúšky opäť podrobia opakovaným-vyšetrením typov použitých ku stanoveniu základných hodnôt. Krvný tlak subjektu na záveru skúšky sa porovná s jeho krvným tlakom na vstupu do skúšky. Vyšetrenie lipidov zahrnuje stanovenie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu, triglyceridov, apoB, VLDL (lipoproteín o veľmi nízkej hustote) a ďalších zložiek lipidového profilu subjektu. Úžitok hodnotenej zlúčeniny indikuje zlepšenie hodnôt dosiahnutých po liečbe v zrovnaní s hodnotami získanými pred liečbou.

Úžitok zlúčenín a kompozícií podľa vynálezu ako liečivých prostriedkov pre riadenie rizika srdcovej udalosti u cicavcov (napr. ľudí), u ktorých riziko nežiadúcej srdcovej udalosti

01-3237-01-Ma jestvuje, je preukázaný aktivitou uvedených zlúčenín a kompozícií podlá vynálezu v obvyklých stanoveniach a podľa klinického hodnotenia popísaného nižšie.

Účinok spoločných proliečiv amlodipínu a atorvastatínu na rizika budúcich kardiovaskulárnych príhod

Nižšie popísaná štúdia je dvojitá slepá, paralelná, randomizovaná štúdia k preukázaniu účinnosti spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľných solí na zníženie celkového vypočítaného rizika budúcich príhod u subjektov, u ktorých riziko budúcich kardiovaskulárnych príhod existuje. Uvedené riziko sa vypočíta podlá Framinghamovej rizikovej rovnice. Subjekt sa pokladá za rizikový z hľadiska budúcej kardiovaskulárnej príhody pokial jeho hodnota vypočítaná Framinghamovou rizikovou rovnicou prevyšuje strednú hodnotu o viacej ako jednu štandardnú odchýlku. Táto štúdia sa použije k hodnoteniu účinnosti spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu k riadeniu rizika kardiovaskulárnej príhody,· riadením ako hypertenzie tak hyperlipidémie, u pacientov trpiacich miernou až strednou hypertenziou a hyperlipidémiou.

Každý subjekt štúdie sa hodnotí 10 až 20 týždňov a výhodne 14 týždňov. Počet subjektov, ktorý je, dostatočný k úplnému prevedeniu štúdie činí asi 400 až 800.

Vstupné kritériá:

do štúdie sú zaradení muži alebo ženy vo veku 18 až 80 rokov vykazujúce východzie päťročné riziko, ako riziko prevyšujúce strednú hodnotu podlá veku a pohlavia vypočítanej podľa Framingham Heart Study čo je prebiehajúca prospektívna

01-3237-01-Ma štúdia dospelých mužov a žien preukazujúca, že niektoré rizikové faktory je možné použiť k predpovedi vývoja ischemickej choroby srdcovej. Pre zistenie, či pacient je v riziku nežiadúcej srdcovej príhody sa hodnotí viacej faktorov, zahrnujúcich vek, pohlavie, systolický a diastolický krvný tlak, fajčenie, prítomnosť alebo neprítomnosť intolerancie na sacharidy, prítomnosť alebo neprítomnosť hypertrofie lavej komory, a hladiny cholesterolu a lipoproteínu o vysokej hustote v séru prevyšujúcu normálne hodnoty podía Framinghamovej štúdie o viacej, ako jednu štandardnú odchýlku. Získané hodnoty rizikových faktorov sa dosadia do Framinghamovej rizikovej rovnice a vypočíta sa, či pacient je v ohrození budúcou kardiovaskulárnou príhodou.

Subjekty sa podrobia screeningu či splňujú vyššie uvedené kritériá pre zaradenie do skúšky. Pacienti, ktorí uvedené kritériá splňujú, sa ponechajú k vyplaveniu antihypertenzív a prostriedkov znižujúcich hladinu lipidov, ktoré bežne užívali alebo aj k vyplaveniu ďalších liečiv, ktoré by mohli ovplyvniť výsledky skúšky. Potom sa pacienti podrobia diéte NCEP ATP II stupňa 1, ako je popísané vyššie v oddiele venovanom hypertenzii a hyperlipidémii. Subjekty s novo zistenou diagnózou zostávajú až do počiatku .skúšok bez liečby. Po štyroch týždňoch vyplavovania a stabilizácie diétou sa subjekty podrobia vyšetreniu ku zisteniu základných hodnôt: 1) vyšetreniu krvného tlaku; 2) hladovke; 3) stanoveniu lipidov; 4) tolerančnému testu na glukózu; 5) ECG; a 6) vyšetreniu srdca ultrazvukom. Uvedené vyšetrenia sa prevedú štandardnými spôsobmi známymi v odbore. Uvedené ECG a ultrazvukové vyšetrenia srdca sa spravidla zameria na prítomnosť alebo neprítomnosť hypertrofie lavej komory.

01-3237-01-Ma

Po stanovení základných hodnôt sa u subjektov skúšky začne s medikáciou v niektorom z nasledujúcich režimov: 1) konštantná dávka amlodipínu (asi 2,5 až 10 mg); 2) konštantná dávka atorvastatínu (asi 10 až 80 mg); alebo 3) spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu (5 až 160 mg). Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že'je možno použiť farmaceutický prijateľnú sol spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu. Výpočet dávok týchto iných foriem spoločného proliečivá amlodipínu a atorvastatínu je.ľahký s prostým použitím pomeru molekulových hmotností použitých proliečiv. Pacienti sú na vyššie uvedených dávkach liečiv udržovaní šesť až osem týždňov, potom sa opäť -podrobia opakovaným vyšetreniam, ktoré boli použité k získaniu vstupných hodnôt. Získané nové hodnoty sa potom dosadia do Framinghamovej rizikovej rovnice a zistí sa, či- došlo k zníženiu, zvýšeniu alebo k žiadnej zmene rizika budúcej kardiovaskulárnej príhody.

Vyššie popísané stanovenia preukazujúce účinnosť spoločného proliečivá amlodipínu’a atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijatelných solí pri liečbe angíny pectoris, aterosklerózy, a spoločného výskytu hypertenzie a hyperlipidémie, a pri riadení rizika srdcovej príhody, taktiež predstavujú prostriedky, ktorými je možné aktivitu zlúčenín podľa vynálezu zrovnávať medzi sebou a s účinnosťami ďalších známych zlúčenín. Výsledky týchto zrovnaní sú vhodné pre stanovenie veľkosti dávkovania u cicavcov vrátane ľudí pri liečbe vyššie uvedených chorôb.

Nasledujúce dávky a iné dávky uvedené v popise vyššie a v porovnaní medzi sebou a s účinnosťami ďalších známych zlúčenín. Výsledky týchto zrovnaní sú vhodné pre stanovenie

01-3237-01-Ma veľkosti dávkovania u cicavcov vrátane ludí pri liečbe vyššie uvedených chorôb.·

Nasledujúce dávky a ďalšie dávky uvedené v popise vyššie a v pripojených patentových nárokoch sú dávky pre priemerného človeka o hmotnosti asi 65 až asi 70 kg. Pracovník skúsený v odbore lahko v prípade pacienta, ktorého hmotnosť je okrem rozmedzí 65 kg až 70 kg, určí na základe anamnézy pacienta a výskytu ďalších chorôb napr. diabetu vhodnou dávku. Všetky údaje v tomto popise a v pripojených patentových nárokoch týkajúce sa dávok, sú.denné dávky.

Obecne sa podľa vynálezu spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu podáva v dávke asi 2,5.mg až asi 20 mg. Pracovníkom v odbore bude zrejmé, že podía vynálezu je možné podávať spoločné proliečivo amlodipínu a atorvastatínu vo forme voľnej bázy alebo v formách jeho solí. Výpočet velkosti dávky týchto ďalších foriem spoločného proliečiva amlodipínu a atorvastatínu sa ľahko prevedie prostredníctvom pomeru molekulových hmotností uvedených druhov proliečiva.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa zvyčajne podávajú vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa vynálezu spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom, vehikulom alebo riedidlom. Zlúčeniny podía vynálezu je teda možné podávať buď samostatne alebo obsiahnuté v akékoľvek vhodnej liekovej forme pre orálne, parenterálne alebo transdermálne podanie.

Pre orálne podanie môže farmaceutická kompozícia byť vo forme roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov a podobne. Tablety obsahujú rôzne prísady ako je nátrium-citrát, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý a súčasne rôzne prostriedky podporujúce rozklad ako je škrob,

01-3237-01-Ma výhodne škrob zemiakový alebo tapiokový a určité komplexné kremičitany, a súčasne spojivá ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho pre účely tabletovania je často vhodné použitie klzných prostriedkov ako je magnézium-stearát, nátrium-laurylsulfát a mastenec. Pevné kompozície podobného typu sa taktiež používajú ako náplne do mäkkých alebo tvrdých želatínových toboliek; výhodné prostriedky pre vyššie uvedený účel zahrnujú taktiež laktózu alebo mliečny cukor a taktiež polyetylénglykoly o vysokej molekulové hmotnosti. Pokial je potrebné pripraviť vodné suspenzie a/alebo tinktúry pre orálne podanie, zlúčeniny podľa vynálezu je možné spojovať s rôznymi sladidlami, aromatižujúcimi prostriedkami, farbivami, emulgátormi a/alebo suspendačnými prostriedkami, a taktiež s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a zmesové prostriedky ako sú kombinácie vyššie uvedených.

Kompozície podľa vynálezu je možné taktiež podávať vo formách s riadeným uvolňovaním ako sú prípravky s pomalým alebo s rýchlym uvoľňovaním. Liekové formy s riadeným uvolňovaním obsahujúce zlúčeniny podlá vynálezu je možné lahko pripraviť spôsobmi známymi v odbore. Výhodný spôsob podávania určí ošetrujúci lekár alebo iný pracovník skúsený v odbore po zhodnotení, stavu subjektu a požiadaviek.

Pre parenterálne podanie je možné použiť roztoky v sezamovom alebo podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole a taktiež je možné použiť sterilné vodné roztoky odpovedajúcich vo vode rozpustných solí. Uvedené vodné roztoky môžu byť vhodne pufrované a tekuté riedidlo sa najskôr izotonizuje potrebným množstvom soľného roztoku alebo glukózy. Uvedené vodné roztoky sú zvlášť vhodné pre intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné

01-3237-01-Ma podanie. Pre vyššie uvedený účel je možné sterilné vodné médiá ľahko pripraviť štandardnými spôsobmi známymi v odbore.

Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich určitý podiel účinnej zložky sú známe, alebo budú na základe vyššie uvedeného popisu pracovníkom v odbore zrejmé. Viď napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Eáston, Pa., 19.vydanie (1995) .

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 % - -95 % zlúčeniny (zlúčenín) podlá vynálezu, výhodne 1 % - 70 %. V každom prípade kompozícia určená k podávaniu obsahuje zlúčeninu (zlúčeniny) podía vynálezu v množstve účinnom pre liečbu stavu alebo choroby subjektu určeného k liečbe.

Je nutné si uvedomiť, že vynález nie je obmedzený na jednotlivé prevedenia popísané v tomto popise, ale že sú možné rôzne zmeny a modifikácie, aj keď nedôjde k odchýleniu od myšlienky a rozsahu uvedenej novej koncepcie popísanej v priložených patentových nárokoch.

01-3237-01-Ma

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

3-etylester, 5-metylester 4-(2-chlórfenyl) -2- (2-[ (5-{7-[2-(4-fluórfenyl) -5-izopropyl -3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-1 -yl] -3,5-dihydroxyheptanoyloxymetyl}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylme tyl) ami no] et oxym e tyl }-6-metyl-l ,4 -dihydropyri dín-3,5-dikarboxylovej kyseliny

Ku zmesi atorvastatínu (7,45 g, 12,9 mmol), hydrogénuhličitanu draselného (3 g) a jodidu sodného (0,05 g) v etyl-acetáte (60 ml) a v Ν,Ν-dimetylformamide (20 ml) sa pri 5 °C po kvapkách pridá roztok 4,5-bis(brómmetyl)-1,3-dioxol-2-όη (10 g, 36,8 mmol) v etyl-acetáte a zmes sa mieša 8 hodín pri izbovej teplote. Potom sa za miešania pridá chladná voda (30 ml), organická fáza sa oddelí, premyje sa 5% vodným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodným síranom sodným. Potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu sa

01-3237-01-Ma získa (5-brómmetyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metylester atorvastatinu. Zmes (5-brómmetyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)metylesteru atorvastatinu (7,7 g, 10 mmol), amlodipinu (5,25 g, 10 mmol) a hydrogenuhličitanu draselného (1 g, 10 mmol) v N,Ν-dimetylformamide: (50 ml) sa mieša 8 hodín pri 0 °C.

Potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v chloroforme. Chloroformový roztok sa premyje vodou, vysuší sa bezvodným síranom sodným a zahustením za zníženého tlaku sa získa titulná zlúčenina podlá príkladu 1.

Príklad 2

3-etylester, 5-metylester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluórfenyl) -5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl ] -3,5-di hydroxy h eptan oyl oxym e t oxykarbonyl amino/et oxym etyl)-6-metyl -1, 4-dihydropyr±dín-3,5-dikarboxylovej kyseliny

K amlodipinu (10,5 g, 20 mmol) a pyridínu (1,6 g) v 300 ml chloroformu ochladenom v ľadovom kúpeli sa pridá chlórmetylchlórformiát (2,85 g, 22 mmol). Reakčná zmes sa mieša 16 h pri izbovej teplote, premyje sa vodou, vysuší sa (bezvodným síranom sodným) a zahustí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dimetylformamide (50 ml), ktorý obsahuje

01-3237-01-Ma vápenatú sol atorvastatínu (10,75 g, 0,018 mol) a reakčná zmes sa zohrieva 20 h pri 80 °C. Dimetylformamid sa odstráni vo vákuu a trituráciou zvyšku zmesou chloroform-hexán sa získa titulná zlúčenina podlá príkladu 2.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina, ktorá je spoločným proliečivom amlodipínu a atorvastatínu alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
2. Zlúčenina podlá nároku 1 vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelná sol.
3. Zlúčenina podlá nároku 2 alebo jej farmaceutický prijatelná sol, kde atóm uhlíka v polohe 4- dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (R).
4. Zlúčenina podlá nároku 2 alebo jej farmaceutický prijatelná sol, kde atóm uhlíka v polohe 4-dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (S).
5. Zlúčenina podlá nároku 1 obecného vzorca (II)

01-3237-01-Ma alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde R¹ a R² každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík a (Ci-C₄) alkyl.
6. Zlúčenina podía nároku 5 alebo jej farmaceutický prijateľná sol, kde R¹ a R² oba znamenajú H.
7. Zlúčenina podía nároku 6 alebo jej farmaceutický prijateľná sol, kde atóm uhlíka v polohe 4- dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (R).
8. Zlúčenina podľa nároku 6 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde atóm uhlíka v polohe 4- dihydropyridínového kruhu má konfiguráciu (S).
9. 3-etylester, 5-metylester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-[(5-{7-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanoyloxymetyl}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-yl01-3237-01-Ma metyl)amino]etoxymetyl}-6-metyl-1, 4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.
10. 3-etylester, 5-metylester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-{7-[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl] -3, 5-dihydroxyheptanoyloxymetoxykarbonylamino}etoxymetyl)-6-metyl-1, 4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny
11. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía nároku 1 a farmaceutický .prijateľný nosič, vehikulum alebo riedidlo.
12. Farmaceutická kompozícia podía nároku 11 vyznačujúca .s a tým, že uvedenou zlúčeninou je 3-etylester, 5-metylester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2-[(5—{7—[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl]-3, 5-dihydroxyheptanoyloxymetyl}-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmetyl)amino]etoxymetyl}-6-metyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny.
13. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 11 vyznačujúca sa tým, že uvedenou zlúčeninou je 3-etylester, 5-metylester 4-(2-chlórfenyl)-2-(2—{7—[2-(4-fluórfenyl)-5-izopropyl-3-fenyl-4-fenylkarbamoylpyrrol-l-yl] -3,5-dihydroxyheptanoyloxymetoxykarbônylamino}etoxymetyl)-6-metyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny
14. Spôsob liečenia angíny pectoris cicavca trpiaceho angínou pectoris Vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie angíny pectoris.

01-3237-01-Ma
15. Spôsob liečenia angíny pectoris cicavca trpiaceho angínou pectoris vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podľa nároku 11 danému f

cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie angíny pectoris.
16. Spôsob liečenia hypertenzie a hyperlipidémie cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou vyznačuj ú ci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa nároku 1.alebo jej farmaceutický prijatelnej soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.
17. Spôsob liečenia hypertenzie a hyperlipidémie cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou vyznačuj ú ci sa tým, že zahrnuje podávanie kompozície podľa nároku 11 danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.
18. Spôsob liečenia aterosklerózy cicavca trpiaceho aterosklerózou vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelnej soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie aterosklerózy.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že dôjde ku spomaleniu progresie tvorby aterosklerotických plakov.
20. Spôsob podía nároku 19, vyznačujúci sa tým, že k spomaleniu uvedenej progresie aterosklerotických plakov dôjde v koronárnych artériách.

01-3237-01-Ma
21. Spôsob podlá nároku 19, vyznačujúci sa tým, že k spomaleniu uvedenej progresie aterosklerotických plakov dôjde v cievach artéria carotis.
22. Spôsob podľa nároku 19, vyznač u--j úci sa tým, že k spomaleniu uvedenej progresie aterosklerotických plakov dôjde v periférnom arteriálnom systéme.
23. Spôsob podía nároku 18, vyznačujúci sa tým, že vedie k regresii aterosklerotických plakov.
24. Spôsob podlá nároku 23, vyznačujúci sa tým, že k regresii aterosklerotických plakov dôjde v koronárnych artériách.
25. Spôsob podía nároku 23, vyznačujúci sa tým, že k regresii aterosklerotických plakov dôjde v cievach artéria carotis.
26. Spôsob podía nároku 23, vyznačujúci sa tým, že k regresii aterosklerotických plakov dôjde v periférnom arteriálnom systéme.
27. Spôsob liečenia aterosklerózy cicavca trpiaceho aterosklerózou vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície nároku 11 danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie aterosklerózy.
28. Spôsob riadenia rizika srdcovej príhody u cicavca, u ktorého existuje riziko výskytu nežiadúcej srdcovej príhody vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie rizika

01-3237-01-Ma výskytu uvedenej srdcovej príhody.
29. Spôsob riadenia rizika srdcovej príhody u cicavca, u ktorého existuje riziko výskytu nežiadúcej srdcovej príhody, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podía nároku 11 .danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie rizika výskytu uvedenej srdcovej príhody.
30. Spôsob prípravy atorvastatinu in vivo vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli cicavcovi.
31. Spôsob podlá nároku 30 vyznačujúci sa tým, že uvedeným cicavcom je človek.
32. Spôsob prípravy amlodipinu in vivo vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelnej soli cicavcovi.
33. Spôsob podía nároku 32 vyznačujúci sa tým, že uvedeným cicavcom je človek.
34. Spôsob liečenia cicavca amlodipínom vyznačuj úci sa t ý m , že zahrnuje podávanie zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelnej soli uvedenému cicavcovi.
35. Spôsob liečenia cicavca atorvastínom vyznačuj úci sa t ý m , že zahrnuje podávanie zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelnej soli uvedenému cicavcovi.

01-3237-01-Ma
36. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje podiel zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a podiel amlodipínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
37. Farmaceutická kompozícia podía nároku 36 vyznačujúca sa tým, že obsahuje besylátovú soľ amlodipinu.
38. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje podiel zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a podiel atorvastatínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
39. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 38 vyznačujúca sa tým, že obsahuje hemivápenatou sol atorvastatínu.
40. Spôsob liečenia-angíny pectoris cicavca trpiaceho angínou pectoris vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podía nároku 36 danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie angíny pectoris.
41. Spôsob liečenia angíny pectoris cicavca trpiaceho angínou pectoris vyznačujúci sa tý m., že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podía nároku 38 danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie angíny pectoris.
42. Spôsob liečenia aterosklerózy cicavca trpiaceho aterosklerózou vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podľa nároku 36

01-3237-01-Ma danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie aterosklerózy.
43. Spôsob liečenia aterosklerózy cicavca trpiaceho aterosklerózou vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podľa nároku 38 danému cicavcovi v množstve· účinnom pre liečenie .

aterosklerózy.
44. Spôsob riadenia rizika výskytu srdcovej príhody u cicavca vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podľa nároku 36 danému cicavcovi v množstve účinnom pre riadenie rizika výskytu uvedenej srdcovej príhody.
45. Spôsob riadenia rizika výskytu srdcovej príhody u cicavca vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podľa nároku 38 danému cicavcovi v množstve účinnom pre riadenie rizika výskytu uvedenej srdcovej príhody.
46. Spôsob liečenia cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podía nároku 36 danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie hypertenzie a hyperlipidémie. '
47. Spôsob liečenia cicavca trpiaceho hypertenziou a hyperlipidémiou vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie farmaceutickej kompozície podía nároku 38 danému cicavcovi v množstve účinnom pre liečenie hypertenzie a hyperlipidémie.