SK16442000A3

SK16442000A3 - Deriváty 2''-deoxy-hygromycínu

Info

Publication number: SK16442000A3
Application number: SK1644-2000A
Authority: SK
Inventors: Gerald Linde Ii Robert
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-05-04
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2001-07-10
Also published as: AP1069A; HUP0102412A2; CN1299367A; WO1999057127A1; MA26626A1; YU64300A; PT1077984E; DK1077984T3; EP1077984A1; KR20010043267A; TNSN99084A1; EP1077984B1; HUP0102412A3; AU762302B2; CA2331261C; ID26368A; TR200003249T2; AR015776A1; AP9901525A0; US6342497B1

Description

Deriváty 2-deoxy-hygromycínu

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov 2-deoxy-hygromycínu A, ktoré sú vhodné ako antibakteriálne a antiprotozoálne prostriedky vhodné na použitie pre cicavce vrátane človeka a rovnako pre vtáky a ryby. Vynález sa rovnako týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto nové zlúčeniny a spôsobov liečby bakteriálnych a protozoálnych infekcií cicavcov, rýb a vtákov podávaním uvedených nových zlúčenín cicavcom, rybám a vtákom, ktoré je potrebné liečiť.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny podía vynálezu sú deriváty hygromycínu A. Hygromycín A je prirodzený, fermentáciou pripravený produkt, izolovaný poprvýkrát zo Streptomyces hygroscopicus v roku 1953. Hygromycín A je antibiotikum účinné proti íudským patogénom a je opísaná aj jeho aktivita in vitro voči Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, pôvodcovi dyzentérie ošípaných.

Sú opísané aj niektoré semisyntetické modifikácie hygromycínu A, zahŕňajúce nasledujúce: Isono K et al., J.Antibiotics 1957, 10, 21, a R.L.Mann a D.O.Woolf, J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 120, uvádzajú derivatizáciu 5-ketónu v hygromycxne A na 2,4-dinitrofenyl-hydrazón. Isono K et al., ibid., opisujú rovnako tiosemikarbazón v polohe 5; redukciu 5-ketónu v hygromycíne A na 5-alkohol uvádzajú R.L.Mann a D.O.Woolf, ibid., a rovnako Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533, a Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 295; furanózové analógy uvádzajú Jaynes B.H. et al., Bioorg.Med. Chem.Lett. 1993, 3, 1531, a Jaynes et al., J.Antibiot., 1992, 45, 1705; analógy v aromatickom kruhu uvádzajú Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 289 a Cooper C.B. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997, 7, 1747; enamidové analógy uvá2 • · ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ···· · · · · · · · • · ···· ·· ··· · ·· ·· ·· · dzajú Hecker S.J. et al., Bioorg.Med. Chem.Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolové analógy uvádzajú Hecker s.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1015, a Hecker S.J. et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1043.

Deriváty hygromycínu A podía vynálezu vykazujú účinnost ako voči gramnegatívnym a grampozitívnym baktériám tak voči prvokom.

Analógmi hygromycínu A sa rovnako zaoberá predbežná US. patentová prihláška č.60/084058, autorov K.E.Brighty, R.G. Linde II, M.R.Jefson, E.L.Cormick a S.S.Guhan, nazvaná Deriváty hygromycínu A (v registre zástupca č.PC 10057), podaná

4.mája 1998, ktorá je do tohto popisu plne včlenená odkazom.

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

a ich farmaceutický prijateíné soli, proliečivá a solváty, kde v uvedenom vzorci (1)s • · ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ··

R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴alebo -OR³, alebo R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =0, =N-OR³, =CR⁴R³, =CR⁴C(O)Ŕ³, =CR⁴C(O)OR³, alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴;

každý substituent R³ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C1-C10alkyl, c2-C10alkenyl, -(CH2)t(c3CiQcykloalkyl), -(CH2)t(C6-C10aryl), a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R')- s výhradou, že dva atómy 0, dva atómy S alebo atóm 0 a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R³ môžu byt prípadne kondenzované na benzénový kruh, nasýtenú Cg-Cgcyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; skupiny -(CH2)^.- v hore uvedených skupinách R³ prípadne zahŕňajú dvojnú alebo trojnú väzbu uhlik-uhlík v prípade že t znamená celé číslo v rozmedzí 2 až 5; a hore uvedené skupiny R³, s výnimkou H avšak vrátane prípadne kondenzovaných kruhov uvedených hore, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R⁵.

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H alebo C^-C^qalkylovú skupinu;

každý substituent R⁵ nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej Cj^-C-j^Qalkyl, C3-C10cykloalkyl, halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, azido, -OR⁶, -C(0)R⁶, -C(0)0R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -0C(0)R⁶, -NR⁷S02R⁹, -SO2NR⁶R⁷, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -S(0)j(CH2)m(C₆C_1Qaryl), -S(0)j(C^-Cgalkyl), kde j znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 2, -(CH₂)_m(C₆-C₁₀aryl), -O(CH₂)_m(Cg-C₁₀aryl), • · ·· ···· ·· · · · · • ···· · · · · · • · · · · · ··· · ·· ··

-NR⁷(CH₂)_lll(Cg-C₁Qaryl), a (CH₂)_m(4—10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)ή-, kde j znamená celé •7 J číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R )- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁸ môžu byť prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, nasýtenú Cg-Cgcyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R® môžu byť prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR⁷SO2R⁹, -SO₂NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁶, ^cl“^c10^alky¹' “í^GH2^m^^c6^c10^ary1^' ^a “í^CH2^m^⁴“^{10 členn}Ý heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 4;

každý substituent R⁶ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C1-C10alkyl, C3-C10cykloalkyl, ^-(CH2)_m(Cg-Cio^aryl), a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)-, s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁶ môžu byť prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, nasýtenú Cg-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené R⁶ skupiny s výnimkou H, môžu byť prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, hydroxy, Cj^-Cgälkyl, a C^-Cgalkoxy;

• ·· ···· ·· • · · · · · · každý substituent R⁷ a R⁸ nezávisle znamená H alebo C^-Cgalkylovú skupinu; a

R⁹ znamená skupinu zo skupiny substitučných skupín uvedených pre substituent R⁶ okrem H.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ a R² spoločne tvoria =N-OR³, a R³ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, -(CH2)t(Cg-CiOaryl), a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina môže byť prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, trifluórmetyl, acetamido, terc.-butoxykarbonylamino, terc.-butoxykarbonylaminometyl, terc.-butoxykarbonyl, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminometyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ a R² spoločne tvoria =N-OR³, a R³ znamená -(CH2)t(Cg-C10aryl) alebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina môže byt prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennou heterocyklickú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén, Cj-C-^alkoxy, C1-C₄alkyl, difluórmetoxy, trifluórmetyl, acetamido, terc.-butoxykarbonyl, terc.butoxykarbonylamino, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, ·· ···· • · · · · · ·· ·· ·· • · ···· terc.-butoxykarbonylaminometyl, aminometyl, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR³R⁴, R⁴ znamená H alebo metylovú skupinu a R³ znamená -(CH2)t(Cg-C10aryl) alebo -(CH2)^(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a hore uvedená skupina R³ je prípadne substituovaná 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl a trifluórmetyl.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR⁴C(O)R³, R⁴ znamená H a R³ znamená C3-Cgcykloalkyl, -(CH2)|.(Cg-C1garyl) alebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennou heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklícká skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované l až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl a trifluórmetyl.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)OR³alebo =CR⁴C(0)NR³R⁴, R⁴ znamená H a R³ znamená skupinu zahŕňajúcu H, C-^-Cgalkyl, C₃-C₆cykloalkyl, -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), alebo -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennou heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklícká skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³ okrem H ale vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňa• · ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • · ······· ··· · ·· ·· ·· ··· júcej halogén, C₁-C₃alkoxy, Cj-C^alkyl, NR⁶R⁷, a trifluórmetyl .

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -OR³, a R³ znamená C^-C4alkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), alebo -(CH2)t(C6-C10aryl), kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, cyklohexyl, kyán, benzyloxy a trifluórmetyl.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) zahŕňajú zlúčeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -OC(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H, a R³ znamená -(CH2)t(Cg-C10aryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R³ je prípadne substituovaná 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, a trifluórmetyl.

Špecifické výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sú zlúčeniny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej:

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

• 0 ·· «··· ·· · · · · ···· · · · · « ··· · ·· ··

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(benzofuran-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)—0—[(benzofuran-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-fenylmetyloxím;

5-deoxy-5-[ [ 3- [4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-fenylmetyloxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ C3— [4—[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[ (3,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [3—[4— [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- C [ 3— [4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-pyridinyl)metyl]oxím;

• · ·· ···· ·· ·· · · · e · · • · · · β · ·· • ···· · · · · · · · • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ··

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxy f enyl ]-2-metyl-1-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-(4-morfolinyl)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl ] oxy ]-3-hydroxyfenyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[cyclohexylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-1-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-dichlórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-difluórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,4-difluórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl )oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]• ·· ···· ·· • · · · · · · • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(1,3-benzodioxol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-cyklohexylfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- ( e ) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-aminofenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E) —0—[[(4-aminometyl)fenyl]metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[3-(4-chlórfenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[3-(4-chlórfenyl)propyl]oxím;

·· ···· ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ··

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ] amino] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (z)-o-[3-(trifluórmetoxy) fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[4-1(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[4-(1-piperidinyl)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[2-(fenyltio)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-C[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2-fenylpyrimidin-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]·· ···· ·· • · · · · · ···· • · · ···· · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluór-4-metoxyfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(5,6-dideoxy-5-(metyl(fenylmetyl)amino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(5,6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-p-D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(furán-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—((5-metyl-p-D-erytro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-ylová kyselina)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, etylester;

5-deoxy-5-[[3-[4-[[N-(furán-2-yl)metyl]-(5-metyl-p-D-erytro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyfenyl]2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol ;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[3-(fenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]• ·· ···· ·· • · · · · · • ·· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-metylfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[(4-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-(trifluórmetyl )fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-5-0-[(4-chlórfenyl)metyl]-p-D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[difenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-fenylkarbamat-p-D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[C 3—C 4—C(2,6-dideoxy-5-[(3,4-dichlórfenyl)metyl] karbamát-p-D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl )metyl]oxím;

· ···· • t ···· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · • · • · • · ··

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-4-fluórfeny1)metyl]oxím ?

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-4-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-chlór-5-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—t(3-chlór-5-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (z)-O-[(5-chlór-2-fluórf enyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(5-chlór-2-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,5-difluórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]• · ·· ···· ·· ··· · · ···· • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ]-3-hydroxyfenyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-3-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-3-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

• · ·· ···· ·· · · · · • · · · φ · • ···· v · · · • · · · · · ··· · ·· ·· ·· • · · • · • · ·· ·

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxy f enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-dihydrobenzofurán-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z )-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[ [3—[4—[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf eny 1 ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-o-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf eny 1 ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[ 4-[ (2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] • · ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ···· · · « ···· · • · ···· ··· ··· · ·· ·· ·· ·· · amino ]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxy f enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxím?

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-o-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-y1)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím?

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

• e ·· ···· ·· ··· ·· e ··· ······· · ··· · • · ···· · · ··· · ·· ·· ·· ·

5-deoxy-5-[ [ 3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-o-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ]-3-hydroxyfenyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(chinolin-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(chinolin-2-yl)metyljoxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[(chinolin-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(chinolin-3-yl)metyl]-oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[4-(fenylmetyl)f enylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenoxy)fenylmetyl] oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] 19 • · ······ ·· ·· · · · · · · • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[4-(fenoxy)fenylmetyl ]oxí m;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyltiaz-2-yl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)—0—[(4-fenyltiaz-2-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-o-[1-(2,4-difluórf enyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[1-(2,4-difluórfenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[l-(3,4-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[1-(3,4-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[1-(2,4-difluórfeny1)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[1-(2,4-difluórfenyl)etyl]oxím;

• · ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ···· · · · ···· · • · ···· ··· ··· · ·· ·· ·· ···

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[1-(3,5-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1, 2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[1-(3,5-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[1— í3-chlór-2,6-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[1-(3-chlór-2,6-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-o-[(3-chlór-2,6-d i fluórfenyl)mety1]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]21 • · ·· ··· ·· ··· ·· · · · · ···· · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· · amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ (3,5-dichlórfenyl)] · oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[ (3,5-dichlórfenyl)] oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlórfenyl)]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(3-fluórfenyl)]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]-amino] 1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-dichlór-fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,5-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]• · ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ···· ··· ···· · • · ···· · · · • · · · · · ·· ·· ···

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Ε)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl)metyl]oxím?

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2,3-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fenyl-furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-3-yl)metyl]oxím;

• · ·· ···· ·· ··· ·· · ··· • ···· · · · ···· · • · ···· · · · ··· · ·· ·· ·· ···

5-deoxy-5- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-y 1) oxy ] -3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl )oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2 - (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E) —0—[(2,3-difluór-6-metoxyfenyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2 - (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)—0—[(2,3-difluór-6-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0- [(3-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E,-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ 4- [ (2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos- 1-y 1) oxy ] - 3 -hydroxyf enyl ] - 2 -mety 1-1 -oxo- 2 - (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

a farmaceutický prijateľné soli, proliečivá a solváty hore uvedených zlúčenín.

• · ·· ···· · ··· · · ···· • ···· ··· ···· · • · ···· · · · ··· · ·· ·· ·· ···

V ešte špecifickejšom uskutočnení vynález zahŕňa nasledujúce zlúčeniny:

5-deoxy-5-[ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxy f enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ 4- [ (2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxy f enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (3-chlórfenyl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ 4- [ (2,6-dideoxy-β-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0- [ (3-chlórf enyl) -metyl ] oxím;

5-deoxy-5-[ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxy f enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (3-f luórf enyl)-metyl ]oxím;

5-deoxy-5-[ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -O- [ (3-f luórf enyl) -metyl ] oxím;

5-deoxy-5-[ 4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(benzofuran-2-yl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ 4-[ (2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-dichlórfenyl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5- [ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino ] • · ·· ···· ··

9 99 999

9999 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 99 99

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-Ο-[(3,5-difluórfenyl)-metyl ] oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,5-difluórfenyl)-metyl] oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-4-fluórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlór-3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-fluórfenyl)-metyl ]oxím;

• 9 • 9 ·	99	9999 •	99 9 9	9
•	•
• 9999	• 9	9	9 9	9 9
• 9	9	9	9 9	9 9
··· 9	99		99	99

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fluórfenyl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlórfenyl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-chlórfenyl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy)-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl ] oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-5-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,4-difluórfenyl) metyl ] oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,4-difluórfenyl)metyl ]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]• ·· ··· ·· • · · · e · • ···· · · · · · · · • · ···· ·· ··· · ·· ·· ··

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-Ο-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[((2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[((2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

a farmaceutický prijatelné soli, proliečivá a solváty hore uvedených zlúčenín.

• · ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · · ·· ·· ·

Vynález sa rovnako vzťahuje na farmaceutické kompozície na liečbu choroby zo skupiny zahŕňajúcej bakteriálnu infekciu, protozoálnu infekciu, a choroby súvisiace s bakteriálnymi alebo protozoálnymi infekciami cicavcov, rýb a vtákov, kde uvedená kompozícia obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález sa takisto vzťahuje na spôsob liečby choroby zo skupiny zahŕňajúcej bakteriálnu infekciu, protozoálnu infekciu, a choroby súvisiace s bakteriálnymi alebo protozoálnymi infekciami, u cicavcov, rýb a vtákov, kde uvedený spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, cicavcom, rybám alebo vtákom.

Výraz liečba použitý v tomto texte, pokial to nie je uvedené inak sa týka reverzie, zmiernenia alebo inhibície progresu danej choroby, alebo prevencie choroby alebo stavu, ku ktorému sa uvedený výraz vzťahuje, alebo k jednému alebo k viacerým symptómom tejto choroby alebo stavu. Výraz liečenie použitý v tomto texte sa vzťahuje na vykonanie liečby tak ako je opísaná bezprostredne hore.

Výrazy alebo vety bakteriálna infekcia, protozoálna infekcia a choroby súvisiace s bakteriálnymi infekciami alebo protozoálnymi infekciami použité v tomto textu zahŕňajú, pokial to nie je uvedené inak, nasledujúce: pneumóniu, otitídu média, sinusitídu, bronchitídu, tonzilitídu a mastoiditídu súvisiace s infekciami vyvolanými Streptoccocus pneumoniae, Haenophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E.casselflavus,

S. epidermidis, S.haemolyticus alebo druhmi Peptostreptococcusj faringytídu, reumatickú horúčku a glomerulonefritídu súvisiace s infekciami vyvolanými Streptococcus pyogenes, streptokokmi

• · • ·	·· •	•	···· •	·· • · ·
• ···	• ·	•	• ·	•	•
• ·	•	•	• ·	•	•
·· ·	• ·		··	··	•

skupiny C a G, Corynebacterium diphteriae, alebo Actinobacillus haemolyticumj infekcie respiračného traktu vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae alebo Chlamydia pneumoniaei krvné a tkanivové infekcie zahŕňajúce endokarditídu a osteomyelitídu vyvolané S. aureus, S.haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E.durans, kmeňmi rezistentnými na známe antimikrobiálne prostriedky zahŕňajúce, ale bez obmedzenia iba na nich, beta-laktámy, vankomycín, aminoglykozidy, chinolóny, chloramfenikol, tetracyklíny a makrolidy; nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív, abscesy, a horúčku šestonedielok vyvolané Staphylococcus aureus, stafylokokmi negatívnymi na koagulázu (tzn. S. epidermidis, S.hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococus agalactiae, streptokokmi skupiny C-F (streptokoky tvoriace drobné kolónie), streptokokmi viridans, Corynebacterium minutissimum, druhmi Clostridium, alebo Bartonella henselae; akútne nekomplikované infekcie močového traktu vyvolané Staphylococcus aureus, druhmi stafylokokov negatívnymi na koagulázu, alebo druhmi Enterococcus; Urethritis a Cerviticis; choroby prenášané pohlavným stykom a vyvolané Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureoplasma urealyticum alebo Neiserria gonorrheae; ochorenia toxínového pôvodu vyvolané infekciou S. aureus (otrava potravinami a syndróm toxického šoku), alebo streptokokmi skupín A,B a C; vredy vyvolané Helicobacter pylori; systemické febrilné syndrómy vyvolané infekciou Borelia recurrentis; lymskú chorobu vyvolanú infekciou Borrelia burgdorferi; konjunktivitídu, keratitídu a dakrocystitídu, vyvolané infekciou Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S.aureus, S. pneumoniae, S.pyogenes, H. influenzae alebo druhmi Listeria; diseminovanú chorobu vyvolanú komplexom Mycobacterium avium (MAC) vyvolanú infekciou Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracellulare; infekcie vyvolané Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.kansasii alebo M. chelonei; gastroenteritídu vyvolanú infekciou Campylobacter • · ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ··· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · jejuni; črevové protozoálne ochorenie vyvolané druhmi Cryptosporidium; odontogénne infekcie vyvolané viridans streptokokmi; pretrvávajúci kaše! vyvolaný infekciou Bordatella pertussis; plynatú snet vyvolanú infekciou Clostridium perfringens alebo druhmi Bacteroides; a aterosklerózu alebo kardiovaskulárnu chorobu súvisiajíce s infekciou Helicobacter pylori alebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriálne a protozoálne infekcie a choroby súvisiace s týmito infekciami, ktoré je možné liečiť alebo vykonával: ich prevenciu u cicavcov, zahŕňajú nasledujúce ochorenia: respiračné ochorenie hovädzieho dobytka vyvolané infekciou P.haemolytica, P.multocida, Mycoplasma bovis alebo druhmi Bordatella; črevové ochorenia kráv vyvolané infekciou prvokmi (tzn. druhmi Coccidia, Cryptosporidia apod.); mastitídu kráv chovaných na mlieko vyvolanú infekciou S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, a druhov Corynebacterium, Enterococcus; respiračné ochorenia ošípaných vyvolané infekciou A.pleuro, P.multocida alebo druhmi Mycoplasma; črevové ochorenia ošípaných vyvolané infekciou Lawsonia intracellularis, Salmonella alebo Serpulina hyodysinteriae; paznechtici hovädzieho dobytka vyvolanú infekciou druhy Fusobacteríum; ochorenie hovädzieho dobytka vlasovítými bradavicami vyvolané infekciou Fusobacteríum necrophorum alebo Bacteroides nodosus; zápal spojiviek hovädzieho dobytka vyvolaný infekciou Moraxella bovis; zmetanie kráv vyvolané protozoálnou infekciou (tzn. neosporium); infekcie kože a mäkkých tkanív psov a mačiek vyvolaných infekciou S. epidermidis, S.intermediatus, Staphylococcus alebo P. multocida negatívnych na koagulázu; a dentálne alebo ústne infekcie psov a mačiek súvisiacich s infekciou Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas alebo Prevotella. Ďalšie bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a choroby súvisiace s týmito infekciami, ktoré je možné liečiť alebo vykonávať prevenciu spôsobom podlá vynálezu sú uvedené v práci • ·· ···· ·· • · · · · · · • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · autorov Sanford J.P. et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26.vydanie (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Výraz halogén použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, fluór, chlór, bróm alebo jód. Výhodné halogénové skupiny zahŕňajú fluór, chlór a bróm.

Výraz alkyl použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, nasýtené jednomocné uhlovodíkové skupiny obsahujúce časti s priamym alebo s rozvetveným reťazcom. Uvedená alkylová skupina môže obsahovat jednu alebo dve dvojné alebo trojné väzby. Je zrejmé, že ked má uvedená alkylová skupina obsahovat dvojnú alebo trojnú väzbu uhlík-uhlik, je nutné aby táto skupina obsahovala najmenej dva atómy uhlíka.

Výraz aryl použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, organické skupiny odvodené od aromatického uhlovodíka odstránením jedného atómu vodíka, ako je fenyl alebo naftyl.

Výraz 4-10 členný heterocyklyl použitý v tomto texte znamená, pokial to nie je uvedené inak, aromatické alebo nearomatické skupiny obsahujúce jeden alebo viac heteroatómov, z ktorých každý je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej O,S a N, kde každá heterocyklická skupina obsahuje 4-10 atómov v kruhu. Nearomatické heterocyklické skupiny zahŕňajú skupiny majúce v kruhu iba 4 atómy, zatial čo aromatické heterocyklické skupiny musia obsahovat najmenej 5 atómov v kruhu. Uvedené heterocyklické skupiny zahŕňajú kruhové systémy kondenzované na benzénové jadro a kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxo-skupinami. Príkladom 4 člennej heterocyklickej skupiny je azetidinyl (odvodený od azetidínu). Príkladom 5 člennej heterocyklickej skupiny je tiazolyl a príkladom 10 člennej heterocyklickej skupiny je chinolinyl. Príklady nearomatických heterocyklických skupín zahŕňajú pyrolidinyl, • · • · ·· · • · · • ···· • · ··· · ·· ··· • · · • · t • · · • · · · ·· ·· ·· tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, tietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, tiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, tiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrolinyl, 3-pyrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxalanyl, pyrazolinyl, ditianyl, ditiolanyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl. Príklady aromatických heterocyklických skupín zahŕňajú pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, izoxazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izotiazolyl, pyrolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indozilinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, izoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Predchádzajúce skupiny odvodené od hore uvedených zlúčenín, môžu byt pripojené v polohe C- alebo v polohe N- kde je to možné. Napríklad skupina odvodená od pyrolu môže znamenať pyrol-l-yl (pripojenie N-) alebo pyrol3-yl (pripojenie C-).

Výraz farmaceutický prijateľná sol (soli) použitý v tomto texte zahŕňa, pokial to nie je uvedené inak, soli kyslých alebo bázických skupín ktoré môžu byt prítomné v zlúčeninách podlá vynálezu. Zlúčeniny podlá vynálezu ktoré sú prirodzene bázické sú schopné tvoriť rozmanité soli s rôznymi anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny ktoré je možné použiť na prípravu uvedených farmaceutický prijatelných adičných solí uvedených bázických zlúčenín s kyselinami sú kyseliny tvoriace netoxické adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny tvoriace soli ako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, « · ·· · · • · · · • ···· · · • t · ··· · ···· • · ·· • · fosfát, kyslý fosfát, izonlkotlnát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantotenát, hydrogentartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisát, fumarát, glukonát, glukuronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát [tzn. 1,1' -metylén-bis- (2-hydroxy-3-naf toát) ]. Zlúčeniny podlá vynálezu ktoré obsahujú bázickú skupinu ako je aminoskupina, môžu tvoriť farmaceutický prijateíné soli okrem solí kyselín uvedených hore tiež s rôznymi aminokyselinami.

Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré sú prirodzene kyslé, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, najmä vápenaté, horečnaté, sodné a draselné soli zlúčenín podlá vynálezu.

Zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú asymetrické centrá a preto existujú v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Vynález sa vzťahuje na použitie všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín podlá vynálezu a ich zmesí, a na všetky farmaceutické kompozície a spôsoby liečby v ktorých môžu byť použité alebo ktoré ich obsahujú. V tomto ohlade vynález zahŕňa ako konfiguráciu E tak konfiguráciu Z skupiny -OR³ pripojenej k atómu dusíka v prípade, keď skupiny R·¹· a R²spoločne tvoria oxímovú skupinu vzorca =N-OR³. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) môžu rovnako existovať ako tautoméry. Vynález zahŕňa použitie všetkých takýchto tautomérov a ich zmesí.

Predložený vynález rovnako zahŕňa zlúčeniny značené izotopom a ich farmaceutický prijateíné soli, ktoré sú totožné so zlúčeninami všeobecného vzorca (1) s výhradou, že jeden alebo viac atómov je nahradený atómom majúcim atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla obvyklého pre prirodzený výskyt. Príklady izotopov • · ·· ···· ·· ·· · · · · · • · ···· · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ktoré je možné včleniť do zlúčenín podlá vynálezu zahŕňajú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru ako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³⁵S, ¹⁸F, a ³⁶C1. Vynález zahŕňa zlúčeniny podlá vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický prijatelné soli uvedených zlúčenín alebo uvedených proliečiv, ktoré obsahujú hore uvedené izotopy a/alebo ďalšie izotopy ďalších atómov. Určité zlúčeniny podlá vynálezu značené izotopom, napríklad zlúčeniny v ktorých je včlenený rádioaktívny izotop ako ³H a ¹⁴C sú vhodné na stanovenie distribúcie liečiva a/alebo jeho distribúcie v tkanivách. Osobitne výhodné z hladiska ich prípravy a detegovatelnosti je použitie trítiovaných izotopov tzn. ³H, a uhlíka-14 tzn. ¹⁴C. Ďalej, substitúcie ťažšími izotopmi ako je deutérium, tzn. ²H, môže poskytovať určité výhody pri terapii, vyplývajúce z ich väčšej metabolickej stability, ako je napríklad zvýšený polčas in vivo alebo možnosť zníženej velkosti dávok, čo môže byt za určitých okolností výhodné. Izotopicky značené zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podlá vynálezu a ich proliečivá je možné všeobecne pripraviť spôsobmi uvedenými v schémach, príkladoch a v prípravách uvedených ďalej, použitím lahko dostupného, izotopom značeného reakčného prostriedku miesto prostriedku izotopom neznačeného.

Vynález ďalej zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca (1) a spôsoby liečby bakteriálnych infekcií zahŕňajúcich ich podávanie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) obsahujúce volnú aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu je možné premeniť na proliečivá. Proliečivá zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých arninokyselinový zvyšok alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov je kovalentne pripojený amidovou alebo esterovou väzbou na volnú aminoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca (1). Zvyšok aminokyseliny je možné zvoliť zo skupiny zahŕňajúcej, ale bez ·· ·· ···· • · · · · · • · · · · e e · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · • · ····

- 35 obmedzenia iba na uvedené aminokyseliny, 20 prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín zvyčajne označovaných tromi písmenami a rovnako zahŕňajúce 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, kyselinu gama-aminobutyrovú, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín-sulfón.

Vynález zahŕňa tiež ďalšie typy proliečiv. Napríklad volné karboxylové skupiny je možné derivatizovať na amidy alebo alkylestery. Amidové a esterové skupiny môžu obsahovať skupiny zahŕňajúce, ale bez obmedzenia len na nich, éterovú, amínovú a karboxylovú funkčnú skupinu. Volné hydroxyskupiny je možné derivatizovať pri použití skupín zahŕňajúcich, ale bez obmedzenia len na nich, hemisukcináty, fosforečnanové estery, dimetylaminoacetáty a fosforyloxymetyloxykarbonyly ako je opísané v práci autorov Fleisher D., Bong R., Stewart B.H., Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Vynález rovnako zahŕňa karbamátové proliečivá zlúčenín obsahujúcich hydroxyskupiny a aminoskupiny, karbonátové proliečivá a sulfátové estery hydroxyskupín. Vynález rovnako zahŕňa proliečivá vzniknuté derivatizáciou hydroxyskupín na (acyloxy)metyl- a (acyloxy)etylétery, kde acylová skupina môže znamenať alkylester, prípadne substituovaný skupinami zo skupín zahŕňajúcich, ale bez obmedzenia iba na nich, éterovú, amínovú alebo karboxylovú funkčnú skupinu, alebo kde acylová skupina znamená ester aminokyseliny ako je opísané hore.

Proliečivá tohto typu sú opísané v práci autorov Robinson et al., J.Medicinal Chemistry (1996), 39, 10.

Na hydroxyskupiny jadra molekuly hygromycínu A je možné selektívne zaviesť postranné reťazce tvoriace proliečivo. Napríklad je možné vykonať úplnú silyláciu šiestich hydroxyskupín hygromycínu A pomocou napríklad terc.-butyl-dimetylsilylchloridu. Podrobením hexasilylderivátu účinku uhličitanu dra~ ··' ···*»----r·· • · · · · · • · · · · • ι · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· ·

- 36 • · ···· selného v metanole pri teplote miestnosti sa selektívne odstránia fenolické silylové skupiny a umožní sa tak v uvedenej polohe ich ďalšia modifikácia.

Podrobný' opis vynálezu

Prípravu zlúčenín podlá vynálezu znázorňujú ďalej nasledujúce schémy.

Schéma 1

··· · • · • · • · · • · • · ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ·· ·

Schéma 1 (pokračovanie)

• · • ·	• · • ·	···· •	• ·
•	•
• ····	• · ·	•	• ·	•
• · ·· ·	• · ··	• · ··	•	• • ·

Schéma 2

Zlúčeniny podía vynálezu je možné pripraviť íahkým spôsobom. Podía schémy uvedenej hore je východiskovou zložkou reakcie hygromycín A vzorca (2), ktorý je možné pripraviť spôsobmi v odbore známymi, ako fermentáciou Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Metylketón v polohe 4 furanózovej cukornej zložky v molekule hygromycínu A môže mat na furanózovom cukre konfiguráciu S (hygromycín A) alebo konfiguráciu R (epi-hygromycín). Pri použití publikovaných spôsobov na fer• · · · · · • · ·· · ·· ···· ······· · ··· · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · mentáciu a izoláciu hygromycínu A (U.S.Patent 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279-1282) sa pripraví hygromycín vo forme zmesi v pomere približne 3:1 hygromycínu A (tzn. 4-(S)-epiméru) s metylketónom na furanózovom cukre orientovaným v polohe beta- ako je znázornené, a epi-hygromycínu. Z literatúry je známe (Journal of Antibiotics 33 (7), 695-704, 1980), že čistý hygromycín A v alkalických roztokoch konvertuje na epi-hygromycín. Starostlivým udržovaním hodnoty pH pod 6,9 počas fermentácie, a hodnoty pH, teploty a expozícii rozpúšťadlu počas procesu prečisťovania, je možné dosiahnuť v získanom konečnom produkte pomer hygromycín A : epihygromycín najmenej 14 : 1. Pri použití takto pripraveného produktu je možné pripraviť v podstate čisté izoméry odvodené od 4-(S)-hygromycínu a použit ich ako základné zložky na ďalšie syntetické modifikácie.

Hygromycín A s vyšším obsahom 4-(S)-epiméru sa pripraví fermentáciou Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 alebo jeho mutantov, v prostredí s riadeným pH na hodnotu pod 6,9, výhodne na 6,2 až 6,7 počas procesu výroby. Kultivačné médium obsahuje, ako je pracovníkom v odbore známe, asimilovatelné zdroje uhlíka, dusíka a stopových prvkov. Fermentácia prebieha pri teplote asi 25-35’C, výhodne pri asi 29’C. Priebeh fermentácie sa sleduje napríklad vysokoúčinnou kvapalinovou chromatograf iiou. Inkubácia sa vykonáva tak dlho, až výťažok požadovanej zlúčeniny dosiahne maximum, zvyčajne sa vykonáva 3 až 10 dní, výhodne 4 až 6 dní.

Počas prečisťovania sa tvorba epi-hygromycínu minimalizuje použitím vodného tlmivého roztoku (na rozdiel od netlmenej vody) a riadením pH tokov s požadovanou zložkou na asi 6,0. Tvorba epi-hygromycínu sa rovnako minimalizuje znížením času, počas ktorého je získavaná zložka podrobená vyšším teplotám. V prípade, keď je potrebné znížiť koncentráciu rozpúšťadla je teda výhodné zriediť toky obsahujúce požadovanú • ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ·· · zložku vodným tlmivým roztokom a vyhnúť sa tak použitiu rotačnej odparky pri zvýšených teplotách. Medzi prostriedky umožňujúce vyhnúť sa použitiu vyšších teplôt patrí aj použitie kolóny s živicou, vhodnej na zahustenie roztoku, obsahujúcej požadovanú zložku pred konečným stupňom prečistenia a znížiť tak objem roztoku, ktorý sa musí zahrievať na teplotu varu. Konečný stupeň prečistenia potom zahŕňa zahustenie podielov obsahujúcich požadovanú zlúčeninu pri použití vákua a kúpeľa s teplotou asi 35-50’C. Čas, pri ktorom je roztok podrobený zvýšeným teplotám, je možné obmedziť jeho zahrievaním k teplote varu v stupňoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (4). Pri použití tohto spôsobu sa zlúčenina vzorca (3) (kde X znamená chrániacu skupinu ako je opísané hore) sa pripraví zavedením chrániacich skupín na všetky hydroxyskupiny hygromycínu A s výnimkou hydroxy-skupiny na uhlíku 2 (C-2) za tvorby silyléterov pomocou vhodného reakčného prostriedku ako je trietylsilylchlorid (TESC1), trimetylsilylchlorid (TMSC1), alebo terc.-butyldimetylsilylchlorid (TBDMSC1). Výhodným spôsobom je použitie 10 ekvivalentov TBDMSC1 a imidazolu pri 25-40’C pri čase spracovania 12-36 hodín. Potom sa pripraví odstránením hydroxyskupiny spôsobom podľa práce autorov Barton et al., J.Chem.Soc.Perkin Trans.,I 1975, 1574 zlúčenina vzorca (4). Výhodne sa v tomto prípade použije spôsob autorov Génu-Dellac a sp., Carbohydrate Res., 1991, 216,249.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ a R²spoločne tvoria oxím =NOR³, kde R³ má význam uvedený hore, je možné pripraviť spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (4) s hydroxylamínom všeobecného vzorca R³ONH₂, pričom použitý hydroxylamín môže byť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jeho soli, a výhodne sa použije hydroxylamín vo forme voľnej bázy. Reakcia sa vykoná v inertnom rozpúšťadle ako v metanole s pri• · ·· ···· ·· ··· ·· ···· • · · ··· ·· ······· · · · · · • · ···· · · ··· · ·· ·· ·· · davkom bázy ako je K₂ ^CO3 P^re P^ríP^ad, kedf sa použije sol hydroxylamínu, napríklad HCI sol, pri teplote v rozmedzí od asi O’C do 65’C, výhodne pri teplote od O’C do 25’C. Chrániace skupiny sa potom odstránia pomocou kyseliny, ako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridín, alebo zdroj fluoridov ako je tetrabutylamóniumfluorid (TBAF). Hydroxylamín vzorca R³ONH₂ je možné pripraviť jedným z viacerých spôsobov uvedených v Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96; Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 138; a Chem. Pharm.Bull (1967), 15, 345.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorých R¹ a R² spoločne tvoria ketón vzorca =0, je možné pripraviť spracovaním zlúčeniny vzorca (4) s kyselinou ako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridín, alebo zdroj fluoridov ako je tetrabutylamóniumfluorid (TBAF), kde výhodne sa použije komplex fluorovodík-pyridín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, kde R³ a R⁴ majú význam uvedený hore, je možné pripraviť redukčnou amináciou v polohe ketónu na C-5 zlúčeniny vzorca (4). Spojením R⁴NH₂ so zlúčeninou vzorca (4) v inertnom rozpúšťadle a spracovaním s redukčným prostriedkom ako je NaBH₄, NaBH(0Ac)₃ (Ac znamená acetylovú skupinu) alebo NaCNBH₃ sa pripraví produkt, kde R³ = H. Konverzia R³ na skupinu ktorá má iný význam ako H, sa môže vykonať druhou redukčnou amináciou pomocou príslušného aldehydu (alebo ketónu) vzorca R³C(O)H. Na zavedenie metylovej skupiny ako substituentu R³ je možné použiť Eschweiler-Clarkovu reakciu. Na zavedenie amidoskupiny, pre prípad kde R¹ znamená H a R² znamená -NR⁴C(O)R³, sa najskôr zavedie spôsobom uvedeným hore amín vzorca -NHR⁴ a potom sa zavedie acylová zložka vzorca -C(O)R³spracovaním získaného medziproduktu s aktivovanou formou karboxylovej kyseliny ako je R³COC1 alebo R³C(O)OC(O)R³, alebo s použitím amidového kopulačného prostriedku ako je (2-etoxy• ·· ···· ·· • · · · · · • ···· · · · · · · · • · ···· ·· ··· · ·· ·· ··

1-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín (EEDQ), 1,1’-karbonyldiimldazol (CDI), alebo karbodiimid ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Pri všetkých hore uvedených spôsoboch je možné chrániace skupiny odstrániť v konečnom stupni pomocou kyseliny ako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridín, alebo zdroj fluoridov ako je tetrabutylamóniumf luorid (TBAF), kde výhodne sa použije komplex fluorovodík-pyridín .

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -NR⁴C(O)R³, kde R⁴ znamená H a R³ má význam uvedený hore, je možné pripraviť cez primárny amín pripravený redukčnou amináciou zlúčeniny vzorca (4) s ekvivalentom amoniaku, napríklad pomocou octanu amónneho a kyántrihydroborátu sodného alebo triacetoxyhydroborátu sodného. Alternatívne je možné uvedený primárny amín pripraviť cez zodpovedajúci azid: 1) vykoná sa redukcia C-5-ketónu zlúčeniny vzorca (4) napríklad tetrahydroborátom sodným? 2) získaný alkohol sa premení na mezylát napríklad prostredníctvom metánsulfonylchloridu a trietylamínu; 3) mezylát sa potom nahradí azidom, napríklad pomocou azidu sodného v Ν,Ν-dimetylformamide (DMF); a 4) azid sa potom redukuje na primárny amín pomocou napríklad trifenylfosfínu s následnou vodnou hydrolýzou.

Reakciou primárneho amínú s aktivovanou formou R³C(O)OH, napríklad s R³C(O)C1 alebo R³C(O)OC(O)R³ sa získa zodpovedajúci amid. Alternatívne je možné použiť súčasne s R³C(O)OH amidové kopulačné prostriedky ako je l-(3-dimetylaminopropyl)3-etyl-karbodimid (EDC), dietylfosforylkyanid (DEPC), DCC, CDI alebo EEDQ. Záverom je možné odstrániť každú chrániacu skupinu pri použití kyseliny ako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridín, alebo pomocou fluoridých iónov ako pomocou tetrabutylamóniumfluoridu (TBAF).

• · ·· ·	·· •	•	···· •	··	•
•	•
• ····	• ·	•	• ·	•	•
• ·	•	•	• ·	•	•
··· ·	··		··		··	•

Na včlenenie skupiny R⁴ majúcej iný význam ako H, je možné amid opísaný hore alkylovať po ochrane všetkých voľných hydroxylových skupín napríklad formou silyléterov. Alkyláciu je možné vykonať pomocou bázy a alkylačného prostriedku ako je hydrid sodný a príslušný bromid všeobecného vzorca R⁴-Br. Deprotekcia hydroxylových skupín sa potom vykoná kyselinou, ako je kyselina octová, kyselina fluorovodíková a komplex fluorovodík-pyridín alebo fluoridové ióny obsiahnuté v TBAF.

Alternatívne je možné vykonať redukčnú amináciu zlúčeniny vzorca (4) pomocou R⁴NH2 s umožnením reakcie prítomnosťou triacetoxyhydroborátu sodného alebo kyántrihydroborátu sodného. Získaný sekundárny amín je možné acylovať spôsobom opísaným hore s aktivovanou formou R³C(O)OH alebo reakciou s R³C(O)OH pri použití amidového kopulačného prostriedku. Deprotekcia hydroxylových skupín sa potom vykoná spôsobom opísaným hore.

Podľa schémy 2 sa zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R^ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu, sa pripraví alkyláciou zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca (5) (kde X znamená chrániacu skupinu ako je opísané hore),

R¹ znamená hydroxylovú skupinu a R² znamená vodík. Pri tomto spôsobe sa ketónová skupina na C-5 zlúčeniny vzorca (4) redukuje vhodným redukčným prostriedkom ako je tetrahydroborát sodný. Vzniknutý C-5 alkohol je potom možné alkylovať pomocou R³-Z, kde Z znamená odštiepiteľnú skupinu ako je Cl, Br alebo metánsulfonát, v prítomnosti bázy ako je hydrid sodný alebo terc.-butoxid draselný. Chrániace skupiny sa potom odstránia pomocou kyseliny ako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridín, alebo pomocou zdroja fluoridových iónov ako je TBAF.

• · ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ···· · · · · · · · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ··

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená aromatickú alebo heterocyklickú skupinu, je možné pripraviť reakciou podlá Mitsunobu. C-5 alkohol, pripravený spôsobom opísaným hore sa podrobí reakcii podlá Mitsunobu reakciou s R³OH sprostredkovanou trifenylfosfinom a dietylazodikarboxylátom. Získaný éter sa potom podrobí deprotekcii spôsobom opísaným hore.

Alternatívne je možné zlúčeniny v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená aromatickú alebo heterocyklickú skupinu pripraviť tak, že C-5-alkohol príslušného vzorca sa transformuje na derivát s odštiepitelnou skupinou, napríklad na bromid alebo na mezylát. Odštiepitelná skupina sa potom nahradí R³OH pri použití bázy ako je hydrid sodný, terc.-butoxid draselný alebo uhličitan draselný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorých R¹ znamená H a R² znamená -OC(O)NR³R⁴ je možné pripraviť reakciou C-5 alkoholu odvodeného od zlúčeniny vzorca (5) ako je opísané hore s izokyanátom R³NCO v toluéne pri teplote od 40’C do 110’C, výhodne pri 50-80’C. Môže byť výhodné pridať k reakčnej zmesi dimetylaminopyridín a trietylamín. Produkt tejto reakcie, v ktorom R⁴ znamená H, je možné alkylovat a premeniť tak substituent R⁴ na C^C^alkylovú skupinu a to prostredníctvom bázy ako je hydrid sodný a alkylačného prostriedku ako je bromid vzorca R⁴-Br. Deprotekciu hydroxylových skupín je potom možné vykonať pomocou fluoridových iónov ako s TBAF.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorých R^ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)R³, =CR⁴C(O)OR³, alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴kde R³ a R⁴ majú význam uvedený hore, je možné pripraviť cez zodpovedajúce α,β-nenasýtené esterové medziprodukty vzniknuté olefinačnou reakciou ketónu na C-5 ketóne zlúčeniny vzorca (4) podlá Wittiga alebo podlá Horner-Emmons-Wittiga. Napríklad

9 99 9999 99

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 9999 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 · ·· ·· ·· ··· reakciou zlúčeniny vzorca (4) s (karbetoxymetylén)trifenylfosforanom alebo s (karbetoxyetylidén)trifenylfosforanom sa pripraví nenasýtený etylester. Hydrolýzou uvedeného esteru, napríklad pomocou hydroxidu sodného, sa získa zodpovedajúca karboxylová kyselina (zlúčeniny vzorca (5) kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CHC(O)OH)). V tejto fáze je možné na hydroxylové skupiny uvolnené v predchádzajúcom stupni zaviesť chrániace skupiny napríklad vo forme ich TES alebo TBDMS éterov. Pri príprave esterov opísaných hore je možné karboxylovú kyselinu esterifikovať pomocou R³OH, napríklad účinkom DCC a 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) alebo CDI a katalyzujúcej bázy ako je etoxid sodný. Deprotekciu hydroxylových skupín je potom možné vykonať pomocou kyseliny ako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridxn, alebo pomocou fluoridových iónov ako je TBAF.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorých R^ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)NR³R⁴, je možné pripraviť spracovaním hore uvedeného medziproduktového derivátu karboxylovej kyseliny (zlúčenina vzorca (5) kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CHC(O)OH) s amínom vzorca R³NH₂ a amidovým kopulačným prostriedkom ako je DCC, CDI, EEDQ, DEPC alebo EDC. Skupinu R⁴ je možné zaviesť na chránený derivát alkyláciou, napríklad reakciou s bázou ako je hydrid sodný alebo terc.-butoxid draselný a s alkylačným prostriedkom ako je R⁴-X, kde X znamená Br, Cl alebo metánsulfonát. Deprotekcia hydroxylových skupín sa potom vykoná spôsobom opísaným hore.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)R³) je možné pripraviť bučí priamo Wittigovou reakciou alebo Horner-Emmonsovou reakciou zlúčeniny vzorca (4) napríklad so zodpovedajúcim R³C(O)CHR⁴-PPh3 (Ph znamená fenylovú skupinu) činidlom alebo s R³C(O)CHR⁴-P=O(OEt)2 (Et znamená etylovú skupinu) činidlom. Alternatívne je možné uvedenú zlúčeninu vzorca 5, kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu • · ·· ···· ·· ··· ·· ···· • ··· ··· ···· · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ·· =CHC(O)OH premeniť na Weirebbov amid napríklad spracovaním s CDI a s Ν,Ο-dimetylhydroxylamínom. Získaný amid je potom možné nechať reagovať s R³-M, kde M znamená ión kovu ako je Li alebo MgBr za tvorby ketónu. Aldehyd (ketón štruktúry, kde R³ znamená H) je možné pripraviť reakciou Weinrebovho amidu s hydridom, ako je diizobutylaluminiumhydrid (DIBA1) alebo LíA1H₄.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (l) v ktorých R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR³R⁴, kde R³ a R⁴ majú význam uvedený hore, je možné pripraviť Wittigovou alebo Hormer-Emmonsovou reakciou ylidu R⁴-CH(PPh3)-R³ alebo R⁴-CH(P=O(OEt2)-R³ so zlúčeninou vzorca 4. Chrániace skupiny sa potom odstránia spôsobom uvedeným hore.

Alternatívne je možné využiť ako medziprodukt buď ketón alebo aldehyd zlúčeniny vzorca 5 kde R¹ a R² spoločne tvoria príslušnú skupinu =CR⁴C(O)R³ respektíve =CR⁴C(O)H. Tieto zlúčeniny sa pripravia Wittigovou alebo Horner-Emmonsovou reakciou s oxidovanou trifenylfosfóniovou solou alebo s fosforanom ako je Ph₃P-C(R³)OMe (Me znamená metylovú skupinu). Vzniknutý enoléter je potom možné hydrolyzovat za miernych podmienok, ako pomocou kyseliny octovej alebo zriedenej HCI, a získa sa tak aldehyd alebo ketón. Uvedený aldehyd alebo ketón je potom možné podrobiť reakcii s organokovovým derivátom R⁴M, kde M znamená napríklad Li alebo MgBr, a získa sa tak zodpovedajúci alkohol, ktorý je možné dehydratovať účinkom metánsulfonylchloridu a pripraviť tak zodpovedajúci olefín. Deprotekciou spôsobom opísaným hore sa potom pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (1) kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴R³.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorých R¹ a R² spoločne tvor^ia skupinu =CR³R⁴, a R⁴ znamená arylovú alebo heteroarylovú skupinu a R³ neznamená vodík, je možné pripraviť spôsobom katalyzovaným paládiom. Konverziou zlúčeniny vzorca

	• · ·· ·	·· • ·	···· •	·· • ·	··
	• ···· • · ··· ·	• · · • · ··	• • · ··	» · · • · ··	··

(5) v ktorej R³ znamená -CH(COR³) na aktivovaný enol-éter sa pripraví medziprodukt, ktorý je potom možné kopulovať v reakciách podía Suzukiho alebo Stilleho katalyzovaných paládiom s aryl- alebo s heteroaryl-boritými kyselinami R⁴B(OH)2 alebo s aryl-derivátmi cínu ako je napríklad R⁴SnMe3 alebo R⁴SnBu₃(kde Bu znamená butylovú skupinu) a pripraviť tak nenasýtené arylové deriváty. Deprotekciou vykonanou hore uvedeným spôsobom sa pripraví konečná zlúčenina.

Zlúčeniny podía vynálezu obsahujú asymetrické atómy uhlíka. Diastereomérne zmesi je možné separovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne-chemických rozdielnych vlastností spôsobmi známymi pracovníkom v odbore, napríklad chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou. Všetky tieto izoméry, vrátane diastereomérnych zmesí, sa pokladajú za súčasť vynálezu.

Zlúčeniny podía vynálezu ktoré majú prirodzene bázický charakter, sú schopné tvoriť veía rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci na podanie živočíchom musí byť tieto soli farmaceutický prijateíné, často je v praxi žiadúce najskôr izolovať zlúčeninu podía vynálezu z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateínej soli, a potom túto soí jednoducho premeniť späť na voínú bázu spracovaním s alkalickým činidlom a následne premeniť voínú bázu na farmaceutický prijateínú soí. Adičné soli bázických zlúčenín podía vynálezu s kyselinou je možné íahlo pripraviť spracovaním uvedenej bázickej zlúčeniny v podstate s ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny v prostredí vodného rozpúšťadla alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Šetrným odparením rozpúšťadla sa íahko získa požadovaná soí. Požadovanú soí s kyselinou je možné rovnako vyzrážať z roztoku voínej bázy v organickom rozpúšťadle prídavkom príslušnej minerálnej alebo organickej kyseliny.

·· ···· • · ·· ·

- 48 ··· ···· · · • · · « ·· ··

Zlúčeniny podlá vynálezu ktoré majú prirodzene kyslý charakter, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Príklady týchto solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, a najmä soli sodné a draselné. Uvedené soli je možné pripraviť obvyklými spôsobmi. Chemické bázy, ktoré je možné použiť ako reakčné prostriedky na prípravu farmaceutický prijateíných solí s bázami podía vynálezu sú bázy, ktoré tvoria netoxické bázické soli s kyslými zlúčeninami podía vynálezu. Tieto netoxické soli s bázami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky prijateíných katiónov ako je sodík, draslík, vápnik a horčík. Uvedené soli je možné íahko pripraviť spracovaním príslušných kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim žiadúci alkoxid alkalického kovu alebo hydroxid kovu s následným odparením získaného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku. Alternatívne je možné uvedené soli pripraviť zmiešaním roztoku kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole a roztoku žiadúceho alkoxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu rovnako v nižšom alkanole, a odparením získaného roztoku do sucha rovnakým spôsobom ako je uvedené hore. V každom prípade sa výhodne použijú stechiometrické množstvá reagujúcich zložiek aby sa zaistil kvantitatívny priebeh reakcie a boli dosiahnuté maximálne výťažky požadovaného konečného produktu.

Antibakteriálna účinnosť zlúčenín podía vynálezu voči patogénnym baktériám znázorňuje schopnosť týchto zlúčenín inhibovať rast definovaných kmeňov patogénnych baktérií.

Stanovenie účinnosti

V stanovení opísanom ďalej sa používa obvyklá metodika a obvyklé kritériá hodnotenia, a toto stanovenie bolo navrhnuté pre voíbu chemických modifikácií, ktoré by viedli k zlúčeninám vykazujúcim antibakteriálnu aktivitu voči vnímavým a na lie• · ·· ···· ·· ·· · · · · · · · ···· · · · · · · a • ae · ·· ·· ·· · čivá rezistentným organizmom, zahŕňajúcim organizmy rezistentné na beta-laktámové zlúčeniny, makrolidy a vankomycín, ale neobmedzené iba na nich. Pri tomto stanovení je panel bakteriálnych kmeňov zostavený tak, aby zahŕňal rôzne cielené patogénne druhy, vrátane zástupcov baktérií rezistentných na antibiotiká. Použitie tohto panelu umožňuje stanovenie vzťahov chemická štruktúra/aktivita s ohladom na účinnosť a aktívne spektrum. Stanovenie sa uskutočňuje na mikrotitračných platniach a vyhodnocuje sa spôsobom podlá Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition; Approved Standard, publikovaných The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; na porovnanie hodnotených kmeňov sa použijú minimálne inhibičné koncentrácie (MIC). Na počiatku, pri príprave základných roztokov sa zlúčeniny rozpustia v dimetylsulfoxide (DMSO).

Aktivitu zlúčenín podlá vynálezu je možné tiež hodnotiť replikačným spôsobom podlá Steerse, ktorý patrí medzi štandardné spôsoby mikrobiologických metód stanovení in vitro a je opísaný Steersom et al. v Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307.

Aktitivitu zlúčenín in vivo je možné stanoviť obvyklými štúdiami na zvieratách hodnotiacimi stupeň ochrany, ktoré sú pracovníkom v odboru známe a zvyčajne sa uskutočňujú na hlodavcoch .

Podlá jedného modelu in vivo sa hodnotí účinnosť zlúčenín na myšiach s akútnou bakteriálnou infekciou. Príkladom jedného rozpracovania systému in vivo je nasledujúci pokus. Myši (CF-1 obidvoch pohlaví; 18-20 g) sa pri dodávke umiestnia do klietok a nechajú sa 1-2 dni pred pokusom aklimatizovať. Akútna infekcia sa vyvolá intraperitoneálnou inokuláciou baktériami (Staphylococcus aureus kmeň 01A1095) suspendovanými v 5% sterilnom žalúdočnom mucíne ošípaných. Inokulum sa pripraví nasledovne:

• · ·· ···· ·· ·· · · · · · • · • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · kultúra sa nechá rásť cez noc pri 37°C na krvnom agare, kultúra narastená na povrchu sa zoberie do sterilného bujónu z mozgu a srdca, suspenzia sa potom upraví do zákalu, potom sa zriedi v pomere 1:10 do 5% sterilného žalúdočného mucínu ošípaných a získa sa tak inokulum poskytujúce 100% letalitu.

Myši (skupina zahŕňa 10 myší) sa ošetrí subkutánne 0,5 a 4 hodiny po infikácii. V každom pokuse sú zahrnuté myši neošetrené (infikované ale neošetrené) a pozitívne (vankomycín alebo minocyklín). Po 4 dňoch pozorovaní sa stanoví percento prežitia; hodnota PD₅₀ (vyrátaná dávka v mg/kg potrebná na ochranu 50 % infikovaných zvierat) sa stanoví výpočtom probit-spôsobom.

Zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli (dalej označované ako aktívne zlúčeniny) je možné podávať orálnym, parenterálnym, topickým alebo rektálnym spôsobom aplikácie na liečbu bakteriálnych a protozoálnych infekcií. Všeobecne je najvhodnejšie podávať uvedené zlúčeniny v dávkach v rozmedzí od asi 0,2 mg na kg telesnej hmotnosti denne (mg/kg/deň) do asi 200 mg/kg/deň v jednej alebo v rozdelených dávkach (tzn. pomocou 1 až 4 dávok denne), hoci môžu byt: potrebné určité odchýlky v závislosti od druhu, hmotnosti a stavu liečeného pacienta a konkrétnom zvolenom spôsobu podania. Avšak najvhodnejšie sa použije dávka v rozmedzí asi 3 mg/kg/deň do asi 60 mg/kg/deň. Napriek tomu však sa môžu vyskytnúť odchýlky v závislosti od druhu cicavca, ryby alebo vtáka ktorého je potrebné liečiť a jeho individuálnej odozvy na uvedené liečivo, rovnako ako druhu zvoleného liečivého prípravku, jeho času podávaní a intervaloch v čase podávaní.

V niektorých prípadoch môžu byt primeranejšie dávky nižšie ako je dolná hranica hore uvedeného rozmedzia, zatial čo v ďalších prípadoch je možné použiť dávky ešte vyššie, bez toho aby vyvolali škodlivé vedlajšie účinky za predpokladu, že uve• ·· ···· ·· • · · · · · · • ···· ··· ···· · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ··· dené vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších dávok určených na podanie v priebehu dňa.

Uvedené aktívne zlúčeniny je možné podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami spôsobmi uvedenými hore, kde uvedené podanie je možné aplikovať v jednej alebo vo viacerých dávkach. Predovšetkým je možné aktívne zlúčeniny podávať vo forme rôznych liekových foriem, tzn. môžu sa spojovať s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi do formy tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, balzamov, čapíkov želé, gélov, pást, omývadiel, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Uvedené nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné vehikulá, a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Okrem toho farmaceutické kompozície určené na orálne podanie môžu byť vhodným spôsobom osladené a/alebo chuťovo a čuchovo korigované. Koncentrácie aktívnych zlúčenín v týchto liekových formách je všeobecne v rozmedzí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostných .

Na orálne podanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne prísady ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý a glycín súčasne s rôznymi prostriedkami ovplyvňujúcimi rozpadavosť ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany, spoločne s granulačnými spojivami ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho je na účely tabletovania často vhodné použitie klzných prostriedkov ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné kompozície podobného typu sa často používajú ako náplne do želatínových toboliek; výhodné pomocné prostriedky použité v tejto súvislosti rovnako zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor a rovnako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Pri príprave

• · ·· ·	• · •	•	···· •	·· • ·
• ····	• ·	•	• ·	•	•
• ·	•	•	• ·	•	•
··· ·	··		··	• ·

vodných suspenzií a/alebo tinktúr na orálne podanie je možné aktívnu zlúčeninu spojiť s rôznymi sladidlami alebo prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farebnými prostriedkami alebo farbivami a rovnako, ked je to potrebné emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami, spoločne s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.

Na parenterálne podanie je možné použiť roztoky aktívnej zlúčeniny buď v sezamovom alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom etanolu alebo propylénglykolu. Vhodné tiež môže byť použitie derivátu cyklodextrínu ako je sodná sol β-cyklodextrín sulfobutyléteru (pozri U.S.Patent č. 5,134,127). Tieto vodné roztoky by mali byť, ked je to potrebné, vhodným spôsobom pufrované a kvapalné riedidlo by malo byt najskôr izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné podanie. Olejové roztoky sú vhodné na intrartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podanie. Príprava týchto roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykoná štandardnými spôsobmi farmaceutickej prípravy známymi pracovníkom v odbore.

Okrem toho je takisto možné podávať aktívne zlúčeniny podlá vynálezu topickým podaním, zahŕňajúcim podanie formou krémov, želé, pást, náplastí, mastí a podobne, v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Na podávanie živočíchom iným ako ludom, ako je dobytok alebo domácke zvieratá, je možné aktívne zlúčeniny podávať zvieratám v krmivu alebo orálnou kompozíciou podávanou do tlamy.

Aktívne zlúčeniny je takisto možné podávať lipozomálnymi podávacími systémami, zahŕňajúcimi malé jednolamelárne vezikulá, velké jednolamelárne vezikulá a viaclamelárne vezikulá.

• · ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • · · ··· ·· • ···· · · · · · · · • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ·· ·

Lipozómy je možné pripraviť z rôznych fosfolipidov ako z cholesterolu, stearylamínu alebo z fosfatidylcholínov.

Aktívnu zlúčeninu je tiež možné naviazať na rozpustné polyméry ako nosiče liečivá do cielenej oblasti. Uvedené polyméry môžu zahŕňať polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, fenyl-polyhydroxypropylmetakrylamid, polyhydroxyetylaspartamid-fenol, alebo polyetylénoxid-polylyzín substituovaný palmitoylovými zvyškami. Ďalej je možné aktívne zlúčeniny naviazať na biodegradovateľné polyméry vhodné na dosiahnutie riadeného uvoľňovania liečiva, ktoré zahŕňajú napríklad kyselinu polymliečnu, kyselinu polyglykolovú, a kopolyméry kyseliny polymliečnej a kyseliny polyglykolovej, poly-epsilon-kaprolaktón, kyselinu polyhydroxybutyrovú, polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrány, polykyanakryláty a zositované alebo amfipatické blokové kopolyméry alebo hydrogély.

Vynález je ďalej opísaný príkladmi príprav a uskutočnení podľa vynálezu. V prípravách a v príkladoch rt znamená teplotu miestnosti, ktorou sa rozumie teplota v rozmedzí 20-25’C.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1 ml zmrazenej vzorky (uchovávanej pri -80’C v zmesi 20 % glycerolu/80 % inokulačného média) kultúry Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 sa použije na inokuláciu 1 1 hygromycínového inokulačného média (Corn Products Corp. cerelóza 13 g/l, škrob podľa Hubingera 7 g/l, pevný podiel po príprave výluhu z kukurice 3 g/l Roquette, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, CoC^.ei^O 0,002 g Baker, KI^PO^ 0,7 g/l, MgSO₄.7H₂O 1,3 g/l, síran amónny 0,7 g/l, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 kvapka/fľaša, olej zo sójových bobov Colfax 2 kvapky/fľaša, pH sa upraví pred spracovaním v autokláve • · ·· ···· ·· ··· · · ···· • ···· · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· · na 7,0) v 2,8 1 Fernbachovej flaše. Kultúra sa nechá rásť 3 dni pri 29’C za miešania pri 200 ot./min na trepačke s výkyvom 2 palce. Narastená kultúra sa potom použije na inokuláciu 8 1 sterilného fermentačného hygromycínového média (uhličitan vápenatý Albaglos 1 g/1, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/1, škrob podlá Hubingera 20 g/1, Archer Daniels Midland Nutrisoy múčka 10 g/1, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoC1₂.6H₂0 0,002 g Baker, olej zo sójových bobov Colfax 2 ml/1, cerelóza 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH sa upraví pred spracovaním v autokláve na 7,0) v 14 1 fermentačnej nádobe (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey) opatrenej dvoma 4,75 palcovými Rushtonovými lopatkovými miešadlami, vzájomne od seba vzdialenými 3,75 palca. Kultivačné médium sa inkubuje pri 29“C pri prevzdušňovaní rýchlosťou 8 1/min a za miešania rýchlosťou 800 ot./min. Aby sa minimalizovala tvorba epi-hygromycínu, pH sa udržuje 126 hodín v rozmedzí 6,5 až 6,9 a potom sa po zvyšok kultivácie upraví pomocou H₂SO^ (15 %) na 6,2 až 6,6. Fermentované médium sa zoberie po 136 hodinách celkovej inkubácie. Po tomto čase je pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu 31:1.

Šesť litrov bujónu získaného hore uvedenou fermentáciou sa odstreďuje 15 minút pri 8000 ot./min. Po odstredení sa peleta odstráni a supernatant (s pH 6,4 a s obsahom aktívneho hygromycínu A stanoveného HPLC približne 4,12 g) sa vnesie na kolónu naplnenú 500 g živice XAD-16 (Rohm a Has, Philadelphia, Pennsylvania). Živica sa vopred uvedie do rovnovážneho stavu objemom, ktorý sa rovná 2 objemom náplne 25 mM hydrogenfosforečnanu sodného s pH 6,0 (tlmivý roztok”). Po vnesení fermentovaného média sa kolóna premyje 2 objemami objemu náplne tlmivého roztoku a 2 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 80/20 a potom sa eluuje aktívna zložka 5 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 50/50. Frakcie sa analyzujú pomocou HPLC a frakcie obsahujúce surový produkt (2,730 g hygromycínu A) sa spoja.

- 55 • · ···· ·· ···· ·· • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · I ·

Časť tohto eluátu z kolóny XAD-16 (asi 800 mg hygromycínu A) sa zriedi na 10% obsah metanolu prídavkom 1,8 1 tlmivého roztoku a vnesie sa na 100 ml kolónu CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pensylvania), ktorá bola vopred uvedená do rovnovážneho stavu 4 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/ metanol 90/10. Produkt sa potom eluuje 6 objemami objemu náplne kolóny zmesi tlmivý roztok/metanol 50/50. Frakcie sa analyzujú HPLC a frakcie obsahujúce aktívnu zlúčeninu sa spoja. Spojené podiely sa odparia do sucha, pevné podiely sa podrobia analýze podlá ktorej je čistota asi 65 % hmotnostných. Malý podiel získanej pevnej zložky sa použije na stanovenie obsahu.

Asi 500 mg získaného pevného podielu sa zmieša s 500 ml vody a s 500 ml etylacetátu a mieša sa 20 minút. Vzniknuté dve vrstvy sa oddelia, časť vodnej vrstvy sa vysuší a získa sa pevný podiel ktorý sa podrobí analýze, podlá ktorej je čistota 52 % hmotnostných. Obidva uvedené pevné podiely (# 34945-280-1 a 281-1) pri analýze NMR a TLC vykazujú prítomnosť aktívneho hygromycínu A. Okrem toho analýza NMR preukazuje pomer hygromycínu A/epi-hygromycínu asi 15:1.

Príprava 2 ml zmrazenej vzorky (uchovávanej pri -80’C v zmesi 20 % glycerolu/80 % inokulačného média) kultúry Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 sa použije na inokuláciu 1 1 hygromycínového inokulačného média (CPC International Inc. cerelóza 13 g/1, škrob podlá Hubingera 7 g/1, pevný podiel po príprave výluhu z kukurice 3 g/1 Roquette, NZ Amine YTT 7 g/1, CoCl₂.

6H₂O 0,002 g Baker, KH₂PO₄ 0,7 g/1, MgSO₄.7H₂O 1,3 g/1, síran amónny 0,7 g/1, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 kvapka/ flasa, olej zo sójových bobov Colfax 2 kvapky/flaša, pH sa upraví pred spracovaním v autokláve na 7,0) v 2,8 1 Fernbachovej flaši. Kultúra sa nechá rásť 2 až 3 dny pri 29’C za • · ·· ···· ·· · · · · ·· • · · • ···· · · · · · • · · · · · ··· · ·· ·· ·· miešania pri 200 ot./min na trepačke s výkyvom 2 palce. Do dvoch fermentačných nádob z nehrdzavejúcej oceli s objemom 500 galónov sa vnesie 380-400 galónov hygromycínového fermentačného média (uhličitan vápenatý Minerál Technologies 1 g/1, Sheffield Brand Products NZ Araine YTT 5 g/1, škrob podlá Hubingera 20 g/1, Archer Daniels Midland Co. sójová múčka 10 g/1, protipenivá prísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoCl₂·

6H₂O 0,002 g Baker, olej zo sójových bobov Colfax 2 g/1, CPC International Inc. Cerelosa 10 g/1, NaCl 5 g/1 Cargill Inc.). Médium sa vo fermentoroch sterilizuje 60 minút parou pri 20 psig. Potom sa médium vo fermentoroch ochladí prostredníctvom chladiacich potrubí a pH sa upraví na 6,5-6,7. Podmienky vo fermentore sa nastavia na prietok vzduchu 20 štandardných stôp krychlových za minútu, teplotu 28C, odvzdušňovací tlak 5 psig a pH sa udržuje v rozmedzí 6,5-6,7 pomocou 25% hydroxidu sodného a 98% kyseliny sírové. Rýchlosť miešania v obidvoch fermentoroch sa upraví tak, aby bola zaistená koncentrácia rozpusteného kyslíka v kultivačnom médie bezprostredne pred inokuláciou väčšia ako 20% koncentrácie zodpovedajúcej nasýteniu. Po nastavení podmienok vo fermentore, sa obsah piatich Fernbachových inokulačných flaší sterilným spôsobom spojí v 8 1 aspiračnej nádobe. Toto inokulum sa použije na inokuláciu jedného nominálneho 500-galónového fermentoru opísaného hore. Tento postup sa opakuje s 4 litrami inokula, takže v jednom fermentore sa použijú 4 litre inokula a v druhom 5 litrov inokula. Fermentácia v každom fermentore sa nechá prebiehať asi 114 hodín a potom sa fermentácia ukončí. Hodnota pH fermentačného média sa upraví na 6,3 pomocou 98% kyseliny sírové a médium sa premiestni z fermentorov k separácii.

Obsah obidvoch fermentorov ako je uvedené hore (pH=6,3 s pomerom hygromycínu A k epi-hygromycínu asi 51:1) sa sfiltruje keramickým fitračným systémom. Filtrát (1450 g A, 506 galónov) sa vnesie na kolónu objemu 70 galónov plnenou živicou XAD-16. Predtým sa kolóna uvedie do rovnováhy 4 objemami objemu • ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · · · ··· · ·· ·· ·· náplne kolóny tlmivého roztoku obsahujúcej fosforečnan sodný s pH 6,0 (tlmivý roztok). Po vnesení sa kolóna premyje dvoma objemami objemu náplne tlmivého roztoku a 2 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 80/20. Aktívna zlúčenina sa potom eluuje z kolóny 10 podielmi (každý objemu asi 50 galónov) roztoku 50/50 zmesi tlmivý roztok/metanol. Frakcie obsahujúce aktívnu zlúčeninu (asi 1240 g A) sa spoja a zriedia na 10% koncentráciu metanolu prídavkom 1200 galónov tlmivého roztoku. Použitie riedení (oproti použitiu rotačného odparovania) na redukciu koncentrácie metanolu umožňuje použitie nižších teplôt a tým sa znižuje množstvo epi-hygromycínu, ktorý má sklon vznikať pri vyšších teplotách. Polovina tohto roztoku sa vnesie na kolónu CG-161 s objemom 40 1 (vopred uvedené do rovnováhy 4 objemami objemu kolóny roztoku tlmivý roztok/metanol 90/10). Po vnesení sa kolóna premyje 4 objemami objemu náplne zmesi tlmivý roztok/metanol 80/20 a eluuje sa 5,5 objemami zmesi tlmivý roztok/metanol 50/50. Kolóna sa regeneruje, opäť sa uvedie do rovnováhy a nesie sa na ňu druhá polovina roztoku obsahujúceho aktívnu zlúčeninu. Spojené frakcie z obidvoch chromatografii (120 1, asi 1051 g A, sa zriedia na koncentráciu 10 % metanolu prídavkom tlmivého roztoku. Potom sa takto spracované frakcie vnesú opäť na regenerovanú a do rovnováhy opäť uvedenú kolónu obsahujúcu živicu CG-161. Ako náhle sa aktívna zlúčenina naadsorbuje na kolónu, kolóna sa eluuje 4 objemami objemu náplne metanolu. Tento stupeň slúži ako na redukciu obsahu solí, tak na zvýšenie koncentrácie vzorky pred konečným odparením. Spojené frakcie z konečného spracovania na kolóne CG-161 sa odparia do sucha a získa sa 1 kg A s aktivitou hygromycínu A. Pomer hygromycínu A k epi-hygromycínu v konečnom pevnom produkte je asi 14,5:1.

• · ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ·· ·

Experimentálne postupy použité v príkladoch

Príprava zlúčeniny vzorca (3)

Roztok hygromycínu A (1 ekv.) v dimetylformamide (DMF,

0,1 m) sa spracuje s imidazolom (10 ekv.) a s terc.-butyldimetylsilylchloridom (10 ekv.) pri 35’C a čase spracovania 14-16 hodín. Potom sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa etylacetátom (EtOAc). Spojené extrakty sa vysušia MgSO₄a zahustia sa. Chromatografickým spracovaním sa získa požadovaný produkt (5-15 % EtOAc/hexány).

Príprava zlúčeniny vzorca (5)

Roztok zlúčeniny vzorca (3) (1 ekv.) v dichlóretáne sa spracuje s fenyltionchlórformiátom (3 ekv.), pyridínom (5 ekv.) a dimetylaminopyridínom (0,05 ekv.) pri teplote miestnosti a čase spracovania 2-3 dni. Potom sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom a premyje sa 0,5 N HCI, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a potom soľným roztokom. Potom sa organické podiely vysušia MgSO^ a zahustia sa. Chromatografiou sa potom získa požadovaný 2-tionkarbonát (5-10 % EtOAc/hexány).

Roztok hore uvedeného 2-tionkarbonátu (1 ekv.) v toluéne (0,1 M) sa spracuje s a,a'-azobis(izobutyronitrilom) (1 ekv.) a s hydridom tributylcínu (3 ekv.) pri teplote 90°C a časom spracovania 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zahustí a chromatografiou (5-10 % EtOAc/hexány) sa získa požadovaná 2-deoxyzlúčenina vzorca (5).

Príprava oxím-éteru, príklady 1-30

Roztok zlúčeniny vzorca (4) (1 ekv.) v metanole (0,1 M) sa spracuje s príslušným hydroxylamínom pri 60’C pri čase spracovaní 30 minút až 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes za•9 9999 ·

····

9 9 9 ··

9 9 9 9

9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99· 9 ·· ·· ·· · hustí a chromatografiou sa získajú požadované oxímy (zvyčajne 5-15 % EtOAc/(toluén alebo hexány)).

Odstránenie silylových skupín sa vykoná spracovaním hore uvedeného oxímu s tetrabutylamóniumfluoridom (10 ekv.) v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti a čase spracovania 1224 hodín. Zahustená reakčná zmes sa potom nechá prejsť vrstvou iónomeničovej živice (Dowex 400, 35 g živice na 1 g východiskovej zložky) a potom sa požadovaný oxím vo forme zmesi E a Z izoméru získa chromatografiou (zvyčajne pri použití zmesi 5-15 % metanol/chloroform).

Alternatívne sa uskutoční odstránenie silylových skupín prídavkom roztoku tetrahydrofuránu, pyridínu, komplexu fluorovodík-pyridín (v príslušnom poradí 65 ml, 15,5 ml, 8,25 ml) pri teplote miestnosti k roztoku hore uvedeného oxímu (6 mmol) v tetrahydrofuráne (98 ml). Reakcia sa nechá prebiehať 24-96 hodín a potom sa preruší prídavkom pevného hydrogénuhličitanu sodného. Požadovaný oxím sa získa po chromatografii (zvyčajne vykonanou pomocou zmesi 5-15 % metanol/chloroform) prevážne vo forme izoméru E.

V prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (4) podlá príkladu 10 sa deprotekcia vykoná hore uvedeným spôsobom pri použití fluorovodíku-pyridínu.

Príprava hydroxylamínových činidiel na syntézu oxím-éterov, príklady 1-30

Väčšina použitých hydroxylamínových činidiel sú činidlá buď obchodne dostupné (zvyčajne vo forme soli s kyselinou) alebo je ich možné pripraviť zo zodpovedajúceho alkoholu alebo halogenidu spôsobmi znázornenými dalej:

·· ···· • · · ·· • · · ···· · · · • · · · • ·· ·· ··

1) Príprava ftalimidom-chránených hydroxylamínov

Príprava z alkoholu;

Pripraví sa reakciou podlá Mitsunobu kopuláciou N-hydroxyftaíimidu a východiskového alkoholu pri použití dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu spôsobom opísaným v práci autorov Grochowski E. a Jurczak J., Synthesis (1976) 682.

Príprava z bromidu alebo z chloridu:

Reakcia N-hydroxyftalimidu (1 ekvivalent) s halogenidovou východiskovou zložkou (1,2 -2 ekvivalenty) sa vykoná v roztoku DMSO pri použití uhličitanu draselného (0,6-2 ekvivalenty) ako báz. Reakcia sa vykoná pri teplote miestnosti zvyčajne za miešania cez noc. Potom sa reakčná zmes vleje do chladnej vody a získa sa tak zrazenina, ktorá sa odfiltruje a získa sa tak ftalimidom-chránený hydroxylamín. V mnohých prípadoch sa rovnou vykoná deprotekcia tejto zlúčeniny; na prečistenie ftalimidom-chráneného hydroxylamínu je možné tiež použiť chromatografiu na silikagéli pri použití zmesí etylacetát-hexán.

2) Odstránenie ftalimidovej chrániacej skupiny a príprava hydroxylamínu;

Deprotekcia ftalimidom chráneného hydroxylamínu sa vykoná reakciou s hydrazín-hydrátom (1-2 ekvivalenty) v roztoku etanolu, pri teplotách v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku, a čase reakcie v rozmedzí od 30 minút až cez noc. Reakčná zmes sa potom sfiltruje a filtrát sa zahustí. Získaný surový produkt sa použije v získanom stave alebo môže byt ďalej prečistený. Zmiešaním surového produktu s chloroformom, odstránením pevných zložiek filtráciou a odstránením rozpúšťadla sa odstráni ďalší ftalhydrazid. Alternatívne sa surový produkt rozpustí v 1 N kyseline chlorovodíkovej a premyje • · ·· ···· ·· ·· · ·· ···· • ···· · · · ···· · • · ······ f ··· · ·· ·· ·· ··· sa éterom alebo etylacetátom. Vodná vrstva sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa éterom alebo etylacetátom. Vysušením konečných organických podielov a odstránením rozpúšťadla sa získa požadovaný hydroxylamínový produkt.

3) Príprava 4-fenyl-chlórmetyltiazolu

Pripraví sa 4-fenyl-tiazol-2-karbaldehyd spôsobom opísaným autormi Inami K. a Shiba T., v Bull.Chem.Soc.Jpn., 1985, 58, 352. Tento aldehyd sa potom redukuje na zodpovedajúci alkohol pomocou tetrahydroborátu sodného v etanole. Zodpovedajúci chlórmetyltiazol sa pripraví spracovaním alkoholu s tionylchloridom (4 ekv.) v metylénchloride pri teplote miestnosti a čase spracovania 2-5 hodín.

4) Príprava α-substituovaných benzylalkoholov l-(3-chlór-2,6-difluórfenyl)etanol a ďalšie fenyletanolové deriváty (11,14,15,17,18) sa pripravia spracovaním zodpovedajúceho fenylkarboxaldehydu s metylmagnéziumbromidom (1 ekv.) v THF pri teplote miestnosti. Pripravené zlúčeniny sa potom premenia na zodpovedajúce benzylbromidy spracovaním s 48% HBr pri čase spracovania 1-4 hodiny.

l-(3-chlór-2,6-difluórfenyl)karboxaldehyd sa pripraví z 3-chlór-2,6-difluórbenzénu spracovaním s lítiumdiizopropylamidom a Ν,Ν-dimetylformamidom spôsobom obdobným spôsobu podlá autorov Cantrell et al., J.Hedicinal Chemistry, 1996, 21,

4261.

5) Príprava O-arylhydroxylamínov

Substituované fenoly sa premenia na zodpovedajúce O-arylhydroxylamíny pomocou mezitylénsulfonylhydroxylamínu, spôsobom • · ·· ···· ·· ·· · · · · · · · • ···· ··· ···· · • · ······· ··· · ·· ·· ·· ··· opísaným v práci Endo Y., Shudo K., a Okamoto T., Synthesis, 1980, 461.

Špecifické zlúčeniny podlá vynálezu pripravené hore uvedenými spôsobmi sú uvedené ďalej v tabulke. V tejto tabulke pr. znamená príklad, stereo znamená stereochemickú konfiguráciu oxímovej skupiny, mol.hmotn. znamená molekulovú hmotnosť, hmotn.spekt. znamená hmotnostnú spektrometriu.

Tabulka

pŕ.	Y	Stereo	mol. hmotn	hmotn. spektr.	1HNMR pi_ky (CD₃OD)
1	4- (chlórf enyl )etyl	E	635	635,1	δ = 7,34-7,24 (m, 5H), 7,00 (d. J = 8,3 Hz, 1 H), 6,91 (s. 1 H), 6,83 (d, J - 8,2 Hz, 1 H). 5,06 (s, 2H), 2,57-2,52 (m, 1 H), 2,29-2,11 (m.1H).2,11 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1£0 (s.3H).
2	fénylmetyl	Eua Z	600,63	601,1	δ = 7,36-7,24 (m, 6H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d. J ,3Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz. 1H), 5,84-5,83 (m, 1H), 5,07 (s, 2H). 2,56-2^2 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 1H), 2,11 (s. 3H), 1,78 (s, 3H).

» » · ft · · • · ···· • · ··· « ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·

pŕ.	Y	Stereo	mol. hmotn. hmotn. spektr.	1HNMR _piky(CD₃OD)
3	p-\.	E a Z	644,64	645,2	δ = 7,24 (br s, 1H). 7,09 )d, J = 8,3 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6,86-6,73 (m, 4H), 5,91 (s. 2H). 5,905,82 (m, 1 H), 4,96 (s. 2H). 2,6-2,5 (m, 1H)2,32,2 (m, 1H). 2/11 (s. 1H). 1,77 (s. 1H).
4	3-(fluôrfenyl,metyl	E	618,62	619,2	δ = 7,29-6,78 (6m. 8H). 5,81-5,80 (m. 1 H). 5,06 (s, 2H). 2,55-2,49 (m, 1H). 2,32-1,92 (m.1H), 2,09 (d. J = 1,4Hz. 3H). 1,78 (s. 3H).
5	00	E a: Z	642,67	643,2	6 = 7,28-7,11 (m.4H), 6,91-6,75 (m. 4H).5,87(br d. J = 3,9 Hz. 1H). 5,14-5,08 (m, 1H). 2,63-2,58 (m.1H), 2,36-2,25 (m. 3H). 2,11(d. J = 1,2 Hz. 3H). 2,80-2,00 (m. 2H).
6	5-benzofuranylnetyl	E a. Z	640,65	641,2	δ = 7,52-7,39 (2m, 2H). 7,25-7,14 (m 3H). 7,06 (d. J = 8,3Hz, 1H), 6,8 (s, 1H). 6,80-7,73 (m. 2H), 5,81-5,80 (m. 1H). 5,14 (s, 2H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,64-2,18 (m, 1H),2,09 (S,3H),1,77 (S, 3H).
7	(3-fluór-4-netoxy- fenyljnetyl	Ea Z	648,65	649,2	6 = 7,24 (br s. 1H). 7,08-6,98 (m, 4H),6,91 (d. J = 2,0 Hz, 1 H), 6,64-6,82 (m, 1H). 5,845,82 (m. 1H), 4,99 (s. 2H), 2,57-2,51 (m. 1H). 2,29-2,24 (m, 1 H). 2,11 (d. J = 1,5 Hz, 3H), 1,78 (s. 3H).
8	00 if ΛΑΛ·**—	Ea Z	658,67	659,2	δ = 7,24 (br s, 1 H). 7,09 (d, J = 8,5 Hz. 1H). 6,90 (d. J = 1,8 Hz. 1H). 6,84-6,73 (m, 4H). 5,845,83 (m. 1 H), 4,94 (s. 2H). ^.57-2,53 (m. 1H), 2,29-2,15 (m, 1 H), 2,11 (s. 3H). 1,76 (s. 3H).

·· 9 ·· · • · · • ···· · • · ··· · ·· ···· • · · • · · • · ·

9 9 9

99 ’ ί ι ··

¹ pf.	ť .	Stereo	mol. hmotn. hmotn. spektr.	1HNMR _piky(CDjOD)
9	(2,4-dimetoxyfenyl Jmetyl	E	560,7	561,2	5 = 7,22 (br s.1H). 7,07-7,16 (m. 2H). 6,88 (d. J = 2,3 Hz, 1 H), 6,81 (dd. J = 8,3 a. 2,1 Hz, 1H), 6,41-5,47 (m, 2H) 5,82 (dd. j5,2 a·· 1.6Hz, 1H), 2,50-2.60 (m. 1 H). 2,21-2,28 (m. 1H). 2,09 (d. J = 1,3 Hz. 3H). 1,73 (s. 3H).
10	2-deoxy-hygromycín A	E	495,49	496,2	5 = 7,22 (brs, 1H), 7,16 (d. J = 8,5 Hz, 1 H), 6,89 (d. J = 2,1 Hz. 1 H). 6,84 dd,J = 8,3a 2,1 Hz, H). 5,89 (dd. J = 5,2 a. ' 2,3 Hz, 1 H). 2,442,50 (m, 1 H), 2,22-2,28 (m, 1H). 2,11 (s, 3H), 2,09 (d, J = 1.5 Hz. 3H)
11	(3-fluórfenyl,etyl .	E	632,65	633,2	5 = 7,24-7,31 (m, 2H), 6,81-7,11(m. 6H), 5,805.83 (m. 1H). 5J 9-5,26 (m. 2H). 2,46-2,53 (m. 1 H). 2,20-2,62 (m, 1H), 2,12 (s, 3H). 1,83 (s. 3H), 1,46-1,49 (m, 3H).
13	(4-fenyltiazyl)- metyl	E	683	684,2	5 = 7,85-7,89 (m, 2H). 7,74 (s. 1 H), 7,41-7,37 (m. 2H), 7,28-7,32 (m. 1 H). 7,23 (br s. 1H). 7,10 (d. J = 8,3 Hz, 1H). 6,90 (d. 1,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,5 a·. 1,9 Hz. 1H), 5,39 (m. 2H). 5,03 (s, 2H), 2,552,60 (m, 1H). 2,23-2,29 (m, 1 H), 2,10 (s, 3H). 1,86
14	(2,4-difluórfenyl,etyl	E	650,64	651,0	5 = 7,27-7,38 (m, 1H) 7,22 (br s, 1 H). 7,07 (dd, J = 12,2 a. '8.5 Hz, 1 H), 6,79-6,88 (m, 4H) 5,81-5,77 (m, 1H), 5,27-5,46 (m, 1H). 2,432,50 (m,1H). 2,16-2,23 (m. 1 H), 2,09 (s, 3H), 1,80 (2s, 3H). 1,45-1,47 (m. 3H).
15	(3,4-difluórfenyl,etyl	E	650,64	651,1	5 = 7,24 (brs, 1H), 7,.06-7,19 (m. 4H), 6,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H)

·· ······ ·· ··· ·· · · · 9 ······· · ··· · · • · ···· ··· ··· · ·· ·· ·· ···

pr.	Y	Stereo	¹ mol. hmotn. hmotn. spektr.	1HNMR\| _iky(CD₃OD)
*					6,81-6 84 (m. 1H, 5,795,83 (m, 1H), 5,18-5,22 (m. 2H), 2,45-2,53 (m. 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 2.12 (s. 3H). 1,82 (2s. 3H). 1,45-1,48 (m, 3H).
16	1-(2,4-difluórfenyl,propyl	E	664,66	665,0	5 = 7,25-7,29(01,1H) 7,22 (br s. 1H),7,06(dd. J = 14,8 é. 8,3 Hz, 1H), 6,78-6,88 (m, 4H), 5,76-5,80 (m. 1 H). 5,245,30 (m, 1H). 2,42-2,49 (m, 1 H). 2,16-2,23 (m, 1H). 2,10 (d. J = 1,2 Hz, 3H), 1,81 (2s.3H), 1,70-1,92 (m,2H). 0,850,91 (m. 3H).
17	(3,5-difluórfenyl)etyl	E	650,64	651,1	5 = 7,22 (brs, 1H), 7,04-7,07 (m. 1 H). 6,746,88 (m. 5H) 5,76-5,81 (m. 1 H), 5,17-5,21 (m. 2H). 2,.44-2,53 (m. 1H). 2,16-2,24 (m, 1 H). 2,08 (d. J = 1,4Hz, 3H), 1,82 (2s, 3H). 1,43-1,45 (m, 3H).
18	(3-chlór-2,6-difluórfenyl, etyl	E	685,08	684^9, 687,0	5 = 7,31-7,39(m. 1H) 7.24 (br s, 1H),7,027,06 (m, 1 H), 6,79-6,94 (m. 4H). 5,74-5,79 (m. 1H), 5,58-5,66 (01,1 H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,18- 2.24 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). 1,79 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz. 3H).
19	(3,4-difluórfenyl)- metyl	E	636,6	635,0	5 = 7,08-7,24 (01, 5H), 6,90 (d. J = 2,0 Hz, 1H). 5,83-5,85 (01.1H). 5,04 (brs, 1H)2,51-2₍56 (m, 1H), 2,22-2,29 (01,1H), 2,11 (d, J = 1.4HZ.3H), 1,80 (S.3H).
20	(3,5-difluórfenyl)- metyl	É	636,6	636,9	5 = 7,23 (brs, 1 H),7,09 (d. J = 8,3 Hz, 1 H), 6,90-6,94 (01, 3H), 6,786,84 (m. 2H), 5,83 (dd, J = 5,2 a 1,8 Hz, 1H). 2,52-2,57 (οι. 1H). 5,07 (s. 2H). 2,24-2,29 (01.1 H). 2,11 (d, J = 1.3 Hz. 3H). 1,82 (s, 3H)

• · ·· ··!· ·· ··· ·· · ··· ··· ··· ·· ······· · ··· · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·

Pr.	Y	Stereo	mol. hmotn. hmotn. spektr.	1HNMR _piky[CDjOD)
21	(2,4-difluórfenyl)- netyl z	F.	336,6	336,9	5 = 7,37-7,43 (m, 1H), 7,22 (br s, 1 H). 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H). 6,863,91 (m. 3H). 6,81 (dd, J = 8,7 a. 2,3 Hz, 1 H), 5,81-5,83 (m. 1H). 5,08 'br s, 2H), 2,40-2,54 (m, 1 H). 2,20-2,27 (m,1H), 2,09 (d. J = 1,4 Hz, 3H). 1,75 (s. 3H).
22	(3-chlór-2, 6-difluórfenyl)metyl	E	671,05	670,9. 673,0	δ = 7,38-7,44 (m, 1H), 7,21 (s,1H). 7,03 (d, J = 8,3Hz, 1H). 6,92-6,97 (m. 1H). 6,87 (d. J = 2,1 Hz. 1H). 6,78 (dd. J = 8,5 a 1,8 Hz, 1 H), 5,80 (dd, J = 5,3 a 1,8 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H). 2,48-2,53 (m. 1H), 2,19-2,26 (m. 1H). <d, J= 1,5 Hz. 3H), 1,70 (s, 3H).
23	3-chlórfenyl	E	621,04	620,9. ’ 622,2	5 = 7,14-7,24 (m, 4H), 7,01-7,08 (m.1H). 6,926,97 (m, 1 H). 6,90 (d, J = 19 Hz. 1 H), 6.84 (dd. J = 8,3 a 1,7 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,62-2,68 (m. 1H). 2,282,35 (m, 1 H). 2,11 (d, J = 1,1 Hz.3H). 1,97 (s, 3H).
24	3-fluórfenyl	E	604,59	605,0	δ = 7,13-7,26 (m. 3H), 6,83-6,95 (m. 4H). 6,676,71 (m, 1H). 5,92 (d, J = 5,0 Hz, 1 H). 2,63-2,68 (m, 1 H), 2,30-2,35 (m, 1H). 2,11 (s, 3H), 1,96 (s. 3H).
25	3,5-chlórfenyl	E	655,49	654,9, 657,0, 659,0	δ = 7,11-7,21 (m, 4H), 6,99-7,01 (m, 1 H), 6,816,89 (m. 1H). 5,895,91 (m,1 H), 2,61-2,66 (m. 1H). 2,27-2,34 (m, 1 H), 2,09 (d. J = 1,4 HZ. 3H), 1,95 (s, 3H).
26	(3,5-dichlórfenyl)- netyl	E	669,51	668,9. 670,8. 672,0	5 = 7,24-7,32 (m,4H), 7,08 (d. J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H). 6.83 (d, J = 8,5 Hz,1H), 5.83 (d. J = 5,2 Hz, 1 H).

• · ······ ·· · .··· · · · · ·· z* · · · · · · · · · ······· · · · · · · • · ···· ··· ··· · 99 99 99 999

Pr.	Y	Stereo	. mol. hmotn. hmotn. spektr.	1HNMR piky (CDjOD)·
					2,51-2,56 (m, 1H). 5,05 (s. 2H). 2,22-2,29 (m, 1H). 2,11 (S, 3H), 182 (s. 3H).
27	(3-chlór-4-fluórf enyl,metyl		653,06	652,9, 655,1	δ = 7,41 (dd J - 7,3 á 5,2 Hz. 1H). 7,24-7,26 (m, 1H), 7,22 (d. J = 1,3 Hz. 1H), 7,14 (dd, J = 8,5 a 7.1 Hz, 1 H), 7,06 (d. J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 (d. 1,9 Hz, 1H). 6,79-6,82 (m. 1 H). 5,80 (m. 1H), 5,02 (s, 2H), 2,48-2,5 (m, 1 H), 2,242,25 (m. 1H), 2,09 (d.
28	(3,4-dichlórfenyl)- metyl	E	669,51	668,9. 670,9 672,1	δ = 7,44 (d. J = 1,8 Hz, 1 H). 7,41 (d, J = 8 3 Hz, 1H). 7,20-7.23 (m, 2H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,88 (d. J = 2,1 Hz, 1H), 6,80 (dd. J = 8,7 a. 1,8 Hz, 1H). 5,81 (dd, J = 5,2 a 1.7 Hz, 1 H), 5,03 (s. 2H). 2,48-2,54 (m. i H), 2,20-2,27 (m, 1H). 2,09 (d, J = 1,5 Hz, 1 H). 1,78 (s. 3H).
29	(3-chlór-5-fluór- fenyljmetyl	E	653,06	653,0, 655,0	δ = 7,21 (br s. 1 H). 7,15 (brs. 1H), 7,04-7,08 (m. 2H). 7,00 (br d. 1 H). 6,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6 a. 1.8 Hz, 1H), 5^81 (ddJ = 5,2 a. 1,8 Hz, 1H). 5,05 (s, 2H), 2,49-2 55 (m,1H), 2,09-2,27 (m, 1H), 2,09 (d. J = 14 Hz, 3H). 1,80 (s. 3H).
30	(4-chlór-5-fluór- fenyl,metyl	E	653,06	653,0, 654,9	δ = 7,36 (dd, J = 8,1 а. 7,6 Hz, 1 H). 7,22 (br s. 1H). 7,16 (dd, J = 10,0 a. 2,0 Hz, 1 H), 7,08 (br d, 1 H). 7,05 (d, J =10,5 Hz, 1 H), 6,88 (d. J = 1,8 Hz, 1 Hj, б. 80 (dd, J =8,6 a. 1,9 Hz, 1H), 5,81 (dd, 1,7 a 5,2 Hz, 1 H), 5,03 (s. 2H 2,20-2,27 (m, 1H).

• ·· ···· ·· • · · · · · · • ·· · · · · · · · • · ···· ·· • ·· · ·· ·· · ·

Na prípravu zlúčenín podlá vynálezu je možné tiež použiť spôsoby syntézy opísané dfalej.

Príprava rôznych alkoholových východiskových zložiek používaných v syntéze hydroxylamínov:

Alkoholové východiskové zložky je možné pripraviť redukciou viacerých hore oxidovaných obchodne dostupných zlúčenín. Kyselinu 4-cyklohexylbenzoovú je možné redukovať hydridom lítno-hlinitým (2,3 ekvivalentu) v tetrahydrofuráne na zodpovedajúci alkohol. Redukciou kyseliny 3-(4-chlórfenyl)propiónove j pomocou dibóranu (1,1 ekvivalentu) v tetrahydrofuráne pri teplote 0°C až teplote miestnosti pri čase reakcie 5 hodín sa pripraví zodpovedajúci alkohol. 3-trifluórmetoxybenzaldehyd,

3- kyánbenzaldehyd, benzofurán-2-karboxaldehyd, 1,4-benzodioxán6-karboxaldehyd, a 3-fluór-4-metoxybenzaldehyd je možné redukovať na alkoholové deriváty použitím tetrahydroborátu sodného v metanole.

Tiež je možné spracovať síran horečnatý (4 ekvivalenty) v metylénchloride s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ekvivalent) a potom s kyselinou 4-chlórmetylbenzoovou (1 ekvivalent) a s terc.-butanolom (5,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša cez noc a získa sa terc.-butylester.

Kyselinu 4-amino-3,5-dichlórbenzoovú je možné N-acetylovať spracovaním s acetylchloridom (1,2 ekvivalenty) v dimetylformamide pri 90°C 4 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa vleje do chladnej vody, ochladí sa a filtráciou sa získa acetamidový derivát. Redukcia na karboxylovú kyselinu sa vykoná hydridom lítno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuráne pri 0*C pri čase reakcie 2 hodiny, a získa sa tak N-(2,6-dichlór4- hydroxymetylfenyl)acetamid.

• « ··· ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·

9· ·· ··

Amínové skupiny 3-amino-benzylalkoholu a 4-amino-benzylalkoholu je možné chrániť ako deriváty N-terc.-BOC spracovaním s di-terc.-butyldikarbonátom (1,1 ekv.) v tetrahydrofuráne (THF) pri teplote spätného toku až do úplnej spotreby východiskovej zložky.

Reakcia etyl-4-fluórbenzoátu s piperidínom (3 ekvivalenty) v acetónitrile sa nechá prebiehať 4 dni pri teplote spätného toku. Zriedením ochladenej reakčnej zmesi niekoíkými objemami vody sa získa zrazenina, ktorá sa odfiltruje a získa sa tak etyl-4-(piperidin-l-yl)benzoát. Redukciou tohto esteru hydridom lítno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuráne sa získa zodpovedajúci alkohol.

5-hydroxymetylbenzofurán sa pripraví spôsobom podía autorov Hiroya K., Hashimura K., a Ogasawara K., Heterocycles (1994), 38, 2463.

2-fenylpyrimidín-5-karboxaldehyd sa pripraví spôsobom podía autorov Gupton J.T., Gali J.E., Riesenger et al., J. Heterocyclic Chemistry (1991), 28, 1281. Aldehyd sa redukuje na zodpovedajúci alkohol tetrahydroborátom sodným v metanole.

Ďalšie spôsoby, podía ktorých je možné pripraviť rôzne zlúčeniny podía vynálezu sú opísané v predbežnej US. patentovej prihláške nazvanej Deriváty hygromycínu A (register zástupca č.PC 10057) uvedenej hore.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo jej farmaceutický prijatelná sol, proliečivo alebo solvát, kde v uvedenom vzorci (1):

R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴, alebo -OR³, alebo R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =0, =N-0R³, =CR⁴R³, =CR⁴C(O)R³, =CR⁴C(O)OR³, alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴;

každý substituent R³ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, Cj-C^alkyl, C₂-C₁₀alkenyl, -(CH₂)_t(C₃C-j^Qcykloalkyl), -(CH₂)^.(Cg-C₁₀aryl), a -(CH₂) ^.( 4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu • · ······ ·· ··· ·· 9 · · · • 9999 · · · · · · · • 9 · · · 9 99 •••9 ·· «· ·· _e priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R³ môžu byt prípadne kondenzované na benzénový kruh, nasýtenú C₅-C₈cyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; skupiny -(CH₂)_t- ^v hore uvedených skupinách R³ prípadne zahŕňajú dvojnú alebo trojnú väzbu uhlík-uhlík v prípade že t znamená celé číslo v rozmedzí 2 až 5; a hore uvedené skupiny R³, s výnimkou H avšak vrátane prípadne kondenzovaných kruhov uvedených hore, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami R⁵.

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H alebo ^ci^-cio~ alkylovú skupinu;

každý substituent R⁶ nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej ^ci^cio^alky¹' C3-C10cykloalkyl, halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, azido, -OR⁶, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -OC(O)R⁶, -NR⁷SO2R⁹, -SO2NR⁶R⁷, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -S(O)j(CH2)m(C₆C₁₀aryl), -S(O)j(Cj-Cgalkyl), kde j znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 2, -(CH₂ )m(^C6^C10^ary¹)' -θί^κι^β^ΙΟ³³^¹)' -NR⁷(CH2)m(Cg-C10aryl), a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje l alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej O, -S(O)ή-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R )- s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, nasýtenú Cg-Cgcyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁶ môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -NR⁷SO2R⁹, -SO2NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁶, • · e ·· ···· ·· ·· ··

Cj.-C^alkyl, -(CH₂)_m(C₆-C₁₀aryl), a -(CH₂ )_m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 4;

každý substituent R⁶ nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej H, C-L-C^alkyl, C₃-C₁₀cykloalkyl, ~(^CH2)nT (Cg -C10aryl), a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmedzí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina prípadne obsahuje 1 alebo 2 heteroskupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcej 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a -N(R⁷)-, s výhradou, že dva atómy O, dva atómy S alebo atóm O a atóm S nie sú spolu priamo vzájomne spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁶ môžu byt prípadne kondenzované na Cg-C10arylovú skupinu, nasýtenú Cg-Cgcyklickú skupinu, alebo na 4-10 člennú heterocyklickú skupinu; a hore uvedené R⁶ skupiny s výnimkou H, môžu byt prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, kyán, nitro, difluórmetoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, azido, -C(0)R⁷, -C(O)OR⁷, -0C(0)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, hydroxy, Cj-Cgalkyl, a C^-Cgalkoxy;

7 8 každý substituent R' a R nezávisle znamená H alebo C₁-C₆alkylovú skupinu; a

R⁹ znamená skupinu zo skupiny substitučných skupín uvedených pre substituent R⁶ okrem H.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ a R² spoločne tvoria =N-0R³, a R³ znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej C₁-C₄alkyl, C₂-C₄alkenyl, -(CH₂)_tt(Cg-C₁₀aryl), a -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až
3, kde uvedená heterocyklické skupina môže byt prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzo·· ····

- 73 • t ···· • · · I ·· ·· vaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén, C₃-C₃alkoxy, C^C^alkyl, trifluórmetyl, acetamido, terc.butoxykarbonylamino, terc.-butoxykarbonylaminometyl, terc.butoxykarbonyl, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminometyl, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.

3. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R-¹* a R² spoločne tvoria =N-OR³, a R³ znamená -(CH2)t(Cg-C10aryl) alebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 3, kde uvedená heterocyklické skupina môže byť prípadne kondenzovaná na benzénový kruh, a arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu, a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej nitro, halogén, C1-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, trifluórmetyl, acetamido, terc.butoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonylamino, -NR⁸R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terc.-butoxykarbonylaminometyl, aminometyl, diflurometoxy, trifluórmetoxy, kyán, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenyltio.
4. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR³R⁴, R⁴ znamená H alebo metylovú skupinu a R³ znamená -(CH2)t(Cg-CiQ^aryl) alebo -(CH2)^.(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 2, a hore uvedená skupina R³ je prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C-^-C^alkoxy, C1-C₄alkyl a trifluórmetyl.
5. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR⁴C(O)R³, R⁴ znamená H a R³ znamená C₃~Cgcykloalkyl, -(CH₂)_t~ (Cg-C₁₀aryl) alebo -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je ·· · • · I • ···· • · ··· · ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až

5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, Cj-C₃alkoxy, Cj-C^alkyl a trifluórmetyl.
6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ a R² spoločne tvoria skupinu =CR⁴C(O)OR³ alebo =CR⁴C(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H a R³znamená skupinu zahŕňajúci H, Cj-Cgalkyl, C₃-Cgcykloalkyl,

-(CH₂)t(4-10 členný heterocyklyl), alebo -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo 6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³ okrem H ale vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C₁-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, NR⁶R⁷, a trifluórmetyl.
7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -OR³, a R³ znamená C₁-C₄alkyl, -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), alebo -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl), kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je prípadne kondenzovaná na 5 alebo

6 člennú heterocyklickú skupinu a uvedená heterocyklická skupina je prípadne kondenzovaná na benzénový kruh a hore uvedené skupiny R³, vrátane uvedených prípadne kondenzovaných skupín, sú prípadne substituované l až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, C₁~C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, cyklohexyl, kyán, trifluórmetyl, benzyloxy a trifluórmetyl.
8. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -OC(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H, a R³ znamená -(CH₂)_t(Cg-C₁₀aryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R³ je prípadne substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými zo ·· ···· • 9 9999 skupiny zahŕňajúcej halogén, C₁-C₃alkoxy, C₁-C₄alkyl, a trifluórmetyl.
9. Zlúčenina podlá nároku 1, kde uvedená zlúčenina je zvolená zo skupiny zahŕňajúcej:

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy~3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(benzofuran-2-yl)metyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-β-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)—0—[(benzofuran-2-yl)metyl]oxím?

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-fenylmetyloxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-fenylmetyloxím;

• · φφ ···· ·· · φ φ · • · · φ · φ φ Φ·Φ· · φ φ · · • φ φ φ φ φ ··· φ φφ ·· φ φ φ φ φ

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-ft-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl, oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-ft-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-ft-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)—o—[(4-pyridinyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-ft-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-(4-morfolinyl)f enyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl]oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[cyclohexylmetyl]oxím;

·· ···· • · ···· • · · · ·· ··

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(furan-3-yl)metyl]oxím;

• B ···

B ·· ···· • ·

B B · • ·

B B B ·· B·

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(1,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-cyklohexylfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [3-[4-[ (2,6-dideoxy-^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-aminofenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[[(4-aminometyl)fenyl]metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[3-(4-chlórfenyl)propyl]oxím;

• · ·· ···· ·· ·· · · · · · · ······· · ··· · • · · · · · · · ··· · ·· ·· ··

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[3-(4-chlórfenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[3-(trifluórmetoxy)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(1-piperidinyl)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4 —[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]-amino] 1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(2-fluórfenyl)-metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[2-(fenyltio)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

• · ·· ···· ·· ··· ·· ···· ··· · · · ·· • ···· · · · · e · · • · · · · · ·· ··· · ·· · · ·· ·

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo*-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(benzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2-fenylpyrimidin-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-fluór-4-metoxyfenyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4-[(5,6-dideoxy-5-(metyl(fenylmetyl)amino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(5,6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-0-[(3,4-dichlórfenyl)metyl]-β-D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]• · ·· ···· ·· ·· é ·· · · · · • ··· · · · · · · · • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ·· · amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-((5-metyl-p-D-erytro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-ylová kyselina)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, etylester;

5-deoxy-5-[[3-[4-[[N-(furan-2-yl)metyl]-(5-metyl-8-D-erytro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyfenyl]2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[3-(fenyl)propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-β-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(2-propen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-metylfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]• · ·· ···· ·· ·· · · · · · · • ···· · · · · · · · • · ···· ·· • · · · ·· · · ·· amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-metoxyfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-(trifluórmetyl)fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-0-[(4-chlórfenyl)metyl]-β -D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[difenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-f enylkarbamat^-D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl ]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-[(3,4-dichlórfenyl)metyl] karbamat^-D-ribo-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-chlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-fi-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-2-fluórfenyl )metyl]oxím;

• · ···· ·· ···· • e • · · · · · • · · · · • · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· ·

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-4-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-5-fluórf enyl)metyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl,oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(3-chlór-5-fluórfeny1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(5-chlór-2-fluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(5-chlór-2-fluórfeny1)metyl]oxím ?

• · ···· ·· ···· « · • · · · · · • · t · · • · · · · · · • · ···· ·· ··· · ·· ·· ·· ·

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2~metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3,5-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-3-fluórf enyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-chlór-3-fluórfenyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-o-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4— C(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

• · ·· ···· ·· ·· · ·· ···>

• ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· ·

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(5-chlór-l,3-benzodioxol-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[C 3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(4-chlór-l,3-benzodioxol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy^-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (z)-O-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-3-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (z)-O-[(2,3-dihydrobenzofurán-5-y1)metyl]oxím;

·· ···*·· ·· • · · ·· · ··· • · · ··· ·· • ···· · · · · · · · • · ······ ··· · ·· ·· ·· e

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-y1)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-t(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-mety1-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(7-chlór-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(7-fluór-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

• · ·· ···· ·· •99 · · · · · • ···· · · · · « · · • · ······ ··· · ·· ·· ··

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(8-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-y1)oxím;

5-deoxy-5-[C 3 — [4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(6-chlór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[C 3 — [4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(8-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-y1)oxím ?

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxím;

·· • · · · · · • · · I · • · · 9 · 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 ··· · ·· ·· ·· · ·· ···· • · ····

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(chinolin-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-y1)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E,-propenyl]amino]-l,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(chinolin-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(chinolin-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(chinolin-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E,-0-[4-(fenylmetyl,fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[4-(fenylmetyl)fenylmetyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[4-(fenoxy)fenylmetyl] oxím;

• ·· ···· ·· • · · · · · · ···· · · · · · · · ··· · ·· ·· ·· ·

5-deoxy-5-[ [3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[4-(fenoxy)fenylmetyl] oxím;

5-deoxy-5-[ [ 3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0-[(4-fenyltiaz-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fenyltiaz-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[ [3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[1-(2,4-difluórfenyl )propyl]oxím;

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[1-(2,4-difluórfenyl )propyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-o-[l-(3,4-difluórfenyl )etyl]oxím;

5-deoxy-5- [ [ 3- [ 4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2-(E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[1-(3,4-difluórfenyl )etyl]oxím;

·· ···· • · · · · • · · e · • ···· · · · • · · · ··· · «· ·· • · · · • · · • · · · • · · t ·· ·· ·

5-deoxy-5-[ [ 3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ]-3-hydroxyfenyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (z)-o-[l-(2,4-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E) -O-[1-(2,4-difluórfeny1)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-o-[1-(3,5-difluórfeny1)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf eny 1 ]-2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[1-(3,5-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z) -0-[1-(3-chlór-2,6-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[1-(3-chlór-2,6-difluórfenyl)etyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[((2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] - 3-hydroxyf enyl ] - 2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl)metyl]oxím;

• 9 99 9999 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · 99 99 99

5-deoxy-5-[C 3—[4—[((2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(3-chlór-2,6-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[ (2,4-difluórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[[3—[4—[(6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3-hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[ (3,5-dichlórfenyl)] oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[ (3,5-dichlórfenyl)]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlórfenyl)]oxím;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy ] -3 -hydroxyf enyl ] -2-metyl-l-oxo-2- (E) -propenyl ] amino]-l,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-fluórfenyl)]oxím;

• ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · ···· · · · · · · · • · · · · · · • · ·· ·· ··

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]-amino] 1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[ (3,5-dichlór-fenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(3,5-dichlórfenyl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(fenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-(3-chlór-4-fluórfenyl)oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-y1)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]93

• * ···· ·· • · • · • • · • ···· • · · • · • · • · • · • · • · ·· · ·· ·· ··

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-Ο-[(2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3,5,6-tetrafluórfenyl) metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-difluór-fenyl)metyl] oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(2,3-difluór-fenyl)metyl] oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(4-fenyl-furan-3-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-3-yl)metyl] oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]·· aaaa • a β · a · • · · a · a • ···· a a a · a a aaaa • a· · aa aa aa a

-1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-O-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(4-fenyl-furan-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-y1)oxy]-3-hydroxyfeny1]-2-metyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(2,3-difluór-6-metoxyfenyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino ] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (Z)—0—[(2,3-difluór-6-metoxyfenyl )metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4—[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(3-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-0-[(3-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos -1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino] -1,2-0-metylén-D-neo-inozitol, (E)-0-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erytro-hexofuranos-5-ulos-1-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-metyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]

• 9 99 9 ·· ···· • ·· • · · • • 9 9999 • · • • · • · 9 · • • • · • · ··· · ·· ·· ·· ·

-1,2-O-metylén-D-neo-inozitol, (Z)-O-[(5-chlór-tiofen-2-yl)metyl]oxím;

a farmaceutický prijatelné soli, proliečivá a solváty hore uvedených zlúčenín.
10. Farmaceutická kompozícia na liečbu bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie, alebo choroby súvisiacej s bakteriálnou alebo protozoálnou infekciou cicavca, ryby alebo vtáka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 a farmaceutický prijatelný nosič.
11. Spôsob liečby bakteriálnej infekcie, protozoálnej infekcie, alebo choroby súvisiacej s bakteriálnou alebo protozoálnou infekciou cicavca, ryby alebo vtáka, vyznačuj ú ci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 cicavcovi, rybe alebo vtákovi.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1, kde R¹ a R²spoločne tvoria skupinu vzorca =N-OR³, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (4) ·· ···· • · · · · · • · » · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· · ·· ·· ·· · • · ···· kde X znamená chrániacu skupinu, s hydroxylamínom všeobecného vzorca H₂N-OR³, alebo soli tohto hydroxylamínu, kde R³ má význam uvedený hore, v inertnom rozpúšťadle s prípadným prídavkom bázy pokiaľ sa použije soľ hydroxylamínu, pri teplote v rozmedzí od asi 0’C do 65°C a s následnou deprotekciou pomocou zdroja fluoridových iónov.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo použije metanol, etanol alebo pyridín, alebo zmes uvedených rozpúšťadiel, ako prípadne použitá báza sa použije Na₂CO₃ alebo K₂CO₃, reakcia sa uskutoční pri teplote v rozmedzí od 50’C do 60’C a ako zdroj fluoridových iónov sa použije komplex fluorovodík-pyridín.