SK15962001A3 - Heterocyklicky substituované benzimidazoly, ich príprava a použitie - Google Patents

Heterocyklicky substituované benzimidazoly, ich príprava a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK15962001A3
SK15962001A3 SK1596-2001A SK15962001A SK15962001A3 SK 15962001 A3 SK15962001 A3 SK 15962001A3 SK 15962001 A SK15962001 A SK 15962001A SK 15962001 A3 SK15962001 A3 SK 15962001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
benzimidazole
carboxamide
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
SK1596-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Michael Kock
Thomas H�GER
Roland Grandel
Uta Holzenkamp
Sabine Schult
Reinhold M�LLER
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of SK15962001A3 publication Critical patent/SK15962001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Predložený vynález sa týka nových benzimidazolov, ich prípravy a použitia ako inhibítorov enzýmu poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30) na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Poly(ADP-ribózo)polymeráza (PARP), alebo - ako je tiež známa poly(ADP-ribózo)syntáza (PARS) je regulačný enzým, ktorý sa nachádza v jadrách buniek (K. Ikai et al., J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). Predpokladá sa, že PARP je zapojená do opravy prerušení DNA (M. S. Satoh et al., Náture 1992, 356, 356-358). Poškodenie alebo prerušenia vláken DNA aktivujú enzým PARP, ktorý po aktivácii katalyzuje transfer ADP-ribózy z MAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). Počas toho sa z NAD uvoľňuje nikotínamid. Nikotínamid sa konvertuje späť na NAD inými enzýmami so spotrebou nosiča energie - ATP. Nadmerná aktivácia PARP by teda viedla k nefyziologicky veľkej spotrebe ATP a to v extrémnom prípade vedie k poškodeniu bunky a smrti bunky.
Je známe, že voľné radikály, napríklad superoxidový anión, NO a peroxid vodíka, môžu viesť k poškodeniu DNA v bunkách a tým aktivácii PARP. Tvorba veľkých množstiev voľných radikálov sa pozoruje pri niekoľkých patofyziologických stavoch a predpokladá sa, že táto akumulácia voľných radikálov vedie alebo prispieva k pozorovanému poškodzovaniu buniek alebo orgánov. To zahŕňa napríklad ischemické stavy orgánov ako pri mŕtvici, infarkte myokardu (C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) alebo ischémii obličiek, ale aj reperfúzne poškodenie, ktoré sa vyskytuje napríklad po lýze infarktu myokardu (pozrite vyššie: C. Thiemermann et al.). Inhibícia enzýmu PARP by vzhľadom na to mohla byť prostriedkom aspoň čiastočnej prevencie alebo zmiernenia tohto poškodenia. Inhibítory PARP by teda mohli predstavovať nový terapeutický princíp na liečbu radu chorôb.
r f
r. r r e ŕ f <
A
Enzým PARP ovplyvňuje opravu poškodení DNA a mohla by teda hrať aj úlohu v terapii rakovín, keďže sa pozoroval väčší akčný potenciál na nádorové tkanivo (G. Chen et al. Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303) v kombinácii s látkami s cytostatickou aktivitou. Neobmedzujúcimi príkladmi nádorov sú leukémia, glioblastómy, lymfómy, melanómy a karcinómy prsníkov a cervixu.
Zistilo sa tiež, že inhibítory PARP môžu vykazovať imunosupresívny účinok (D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
Podobne bolo objavené, že PARP je zapojená do imunologických porúch alebo chorôb, pri ktorých hrá dôležitú úlohu imunitný systém, ako je napríklad reumatoidná artritída aseptický šok, a že inhibítory PARP môžu vykazovať priaznivý účinok na priebeh choroby (H. Kroger et al. Inflammation 1996, 20, 203215; W. Ehrlich et al. Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea et al. Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76). PARP na účely tohto vynálezu zahŕňa aj izoenzýmy vyššie opísaného enzýmu PARP.
Okrem toho inhibítor PARP 3-aminobenzamid vykazoval ochranné účinky v modeli obehového zlyhania (S. Cuzzocrea et al., 20 Br. J. Pharmacol. 1997,121, 1065-1074).
Existujú tiež experimentálne dôkazy, že inhibítory enzýmu PARP môžu byť prospešné ako prostriedky na liečbu diabetes mellitus (V. Burkart et al. Náture Med. 1999, 5,314-319).
Benzimidazoly boli opísané mnohokrát. DE 38 30 060 publikuje alkylované deriváty ako inhibítory agregácie erytrocytov. DE 35 22 230 spomína esterický derivát 2-fenylbenzimidazolu ako inhibítor agregácie krvných doštičiek. Halogénsubstituované 2-fenylbenzimidazoly so substituovanými amínovými radikálmi na fenylovom kruhu boli opísané vo WO 98/06703 ako antagonisti MCP1.
Známe sú aj 2-fenylbenzimidazoly, v ktorých je benzimidazolová skupina substituovaná amidovou skupinou. 5-Amidoderiváty 2-fenylbenzimidazolu s alkoxylovými radikálmi na fenylovom kruhu boli opísané vo WO 94/12461 ako
YY, ,γ·γ· inhibítory cAMP fosfodiesterázy. V DE 35 46 575 sa zistilo (napr. príklad 15) pre analogické deriváty, že tieto zlúčeniny indukujú pozitívne iinotropické efekty. 4Amidoderiváty s pyridylovým radikálom v polohe 3 sa tiež uvádzajú vo WO 97/48697 ako inhibítory cAMP fosfodiesterázy.
Benzimidazoly s amídoskupinami v polohe 4 a s heterocyclickými kruhmi v polohe 2 sú tiež známe, napríklad z práce Denn W. A. et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819. Sú tam napríklad opísané benzimidazoly stiofénovým kruhom, s pyridínovými kruhmi, furánovými kruhmi a pyrolovými kruhmi v polohe 2, hoci amidoskupiny v polohe 4 na benzimidazole nesú iné alkylaminoradikály, čo je dôležité pre cytotoxický účinok tam spomínaný, ale tieto substitúcie na amidovom zvyšku sú mimoriadne nepriaznivé pre inhibičný účinok na enzým PARP a obyčajne vedú k neaktívnym zlúčeninám (pozrite stranu 728 v M. J. Suto et al., Drugs of the Future, 1991,16, 723-739).
Syntéza 2-fenylbenzimidazol-4-karboxamidov bola opísaná v J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1979, 2303-2307. Analogické zlúčeniny, ktoré majú substituovaný alkylový reťazec na amidovom zvyšku a údajne majú cytotoxický účinok, sú spomenuté v J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819. Na druhej strane WO 97/04771 spomína benzimidazol-4-karboxamidy, ktoré inhibujú PARS. Konkrétne deriváty tam opísané ako aktívne majú fenylový kruh v polohe 2 a tento fenylový kruh tiež môže byť substituovaný jednoduchými substituentmi ako nitro, metoxy a CF3. Hoci niektoré z týchto látok vykazujú dobrú inhibíciu enzýmu PARP, tam opísané deriváty majú tú nevýhodu, že majú malú alebo žiadnu rozpustnosť vo vodných roztokoch a preto ich nemožno podávať ako vodný roztok.
V niekoľkých terapiách, napríklad terapii mŕtvice, sa účinné zložky podávajú intravenózne ako infúzny roztok. Na tento účel je potrebné mať k dispozícii látky, v tomto prípade inhibítory PARP, ktoré majú adekvátnu rozpustnosť vo vode pri fyziologických alebo blízkych hodnotách pH (napríklad hodnotách pH 5-8), aby bolo možné pripraviť infúzny roztok. Mnohé z opísaných inhibítorov PARP, najmä účinnejšie inhibítory PARP, však majú nevýhodu, že majú len nízku alebo žiadnu rozpustnosť vo vode pri týchto hodnotách pH a nie sú preto vhodné na intravenózne podanie. Aktívne látky tohto typu možno podávať len s pomocnými látkami určenými na zabezpečenie rozpustnosti vo vode (pozrite WO 97/04771).
c ,.·'·.·Tieto pomocné látky, napríklad polyetylénglykol a dimetylsulfoxid, často spôsobujú vedľajšie účinky a nie sú tolerované. Veľmi účinné inhibitory PARP s adekvátnou rozpustnosťou vo vode ešte neboli opísané.
Benzimidazoly so skupinou karboxylového esteru alebo karboxamidovou skupinou v polohe 5 a súčasne heteroaromatickými kruhmi v polohe 2 boli zriedka opísané, pričom príkladmi sú tiazoly (JP 4001631) achinolíny (WO 9820007). Benzimidazoly majúce napríklad metylové skupiny na benzo kruhu, alebo majúce ďalšie benzo kruhy nakondenzované na benzo kruh, alebo dokonca na ňom nesubstituované, boli často opisované s heteroaromatickými kruhmi v polohe 2, napríklad indoly (V. Ketarev et al., Chem. Heterocycl. Comp. 1980, 16, 501-506), chinolíny (J. Gosh, J. Ind. Chem. Soc. 1938, 15, 89), pyridíny (T. Hisano, Chem. Pharm. Bull 1982, 30, 2996-3004), pyrimidíny (H. Bredereck et al., Chem. Ber. 1960, 93, 2410-2414) a pyroly (GB 966,796).
Benzimidazoly s heteroaromatickými kruhmi ako pyridín, furán, tiofén a pyrol v polohe 2 a s derivátmi karboxylových kyselín v polohe 4 boli opísané v práci W. A. Denný et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819 ako potenciálne cytostatiká. Deriváty karboxylových kyselín pripravené a spomenuté v tomto prípade sú len karboxylová kyselina samotná a amidy s alkylamínovými zvyškami na atóme N.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa zistilo, že benzimidazoly majúce aj heteroaromatické kruhy na imidazolovom kruhu a majúce primárnu karboxamidovú skupinu v polohe 4, teda na rozdiel od práce W. A. Denný et al. (pozrite vyššie) žiadne iné radikály na amidovom atóme N, sú veľmi účinnými inhibítormi enzýmu PARP. Zabudovaním ďalších chemických radikálov, napríklad alifatických amínov, je možné dosiahnuť zreteľne zlepšenú rozpustnosť vo vode tvorbou solí, napríklad s kyselinami.
Predložený vynález opisuje nové benzimidazolové deriváty všeobecného vzorca I alebo II, ktoré vykazujú výhody oproti doposiaľ opísaným zlúčeninám a sú potentnými inhibítormi PARP, z ktorých niektoré vykazujú adekvátnu rozpustnosť vo vode, čo umožňuje ich podanie vo forme infúzneho roztoku.
t r r o ľ r c ,5,·' ’ ' .;ľ:
Predložený vynález sa týka substituovaných benzimidazolov všeobecného vzorca I a II:
r r-
v ktorom
A je naftalén, monocyklický aromatický, bicyklický a tricyklický aromatický alebo čiastočne aromatický heterocyklický systém pozostávajúci z maximálne 15 atómov uhlíka a do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny N, O, S, kruhy môžu okrem toho niesť až 2 oxoskupiny, A môže byť substituované až troma rôznymi alebo rovnakými radikálmi R3 a okrem toho jedným radikálom R4, a
R1 je vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený C,-C6-alkyl, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-CrC.-alkyl, kde R11 a R12 sú navzájom nezávisle vodík alebo C^O^alkyl, a R13 je vodík, C^O^alkyl, fenyl-C,-C4-alkyl alebo fenyl, a
R2 je vodík, rozvetvený a nerozvetvený C^Cg-alkyl a
R3 je vodík, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, OCF3, nitro, NH2, CO-R8, CO2-R8, SO2-R8, OH, 0-C,-C4-alkyl, fenyl-C0-C4-alkyl-O-, reťazec Ο,-Οθ, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže byť tiež substituovaný radikálom R33, fenyl, kde fenylové kruhy tiež môžu byť substituované až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R31, a pyridyl, ktorý môže byť substituovaný až troma radikálmi R32, a
R31 je OH, C,-C6-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2a ŕ f r r e r. r
R32 je OH, Ο,-Ce-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2,
CN a
R33 je CO-NH-R8, OH, O-CrCg-alkyl, O-CO-R8, a R4 je-(D)p-(E)s-(CH2)q-B, kde D je S, NR43 a O
E je fenyl a s je 0 a 1 a
BjeNR41R42a
a p môže byť 0 a 1, a q môže byť 0, 1,2, 3 alebo 4, a
R41 môže byť vodík, C^Cg-alkyl, (CH2)r-G a
R42 môže byť vodík, CrC6-alkyl, -CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, -(C=NH)-R8 a -(C=NH)-NHR8 a
R41 a R42 môžu tvoriť ftaloylový radikál a
R43 môže byť vodík a O^C^alkyl a ŕ r r ľ r môže byť 0,1, 2, 3, 4 a
G môže byť fenyl, ktorý tiež môže niesť maximálne dva radikály R, NR11 R12, fenyl-Cý-Cý-alkyl-NH, pyrolidín, piperidín, 1,2,5,6-tetrahydropyridín, morfolín, homopiperidín, piperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný alkylovým radikálom C^Cg-alkyl, a homopiperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný alkylovým radikálom C^Cg-alkyl, a
R7 môže byť vodík, Ο,-Cg-alkyl, fenyl, pričom tento kruh tiež môže byť substituovaný až dvoma radikálmi R71, a
R71 môže byť OH, CrC6-alkyl, O-CrC^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2, a
R8 môže byť C^Cg-alkyl, CF3, NR11R12, fenyl, fenyl-C,-C4-alkyl, pričom kruh môže byť substituovaný až dvoma radikálmi R81, a
R81 môže byť OH, C,-C6-alkyl, O-Ct-C4-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2, a
R9 môže byť vodík, CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, C^Cg-alkyl, fenyl-C1-C4-alkyl a fenyl, pričom fenylový kruh tiež môže byť substituovaný až dvoma radikálmi R91, a
R91 môže byť OH, C^Cg-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2, a ich tautomérne formy, možné enantiomérne a diasteromérne formy a ich prekurzory.
Výhodné zlúčeniny vzorca I a II sú tie, kde
R1 môže byť vodík a
R2 môže byť vodík a C^O^alkyl a
D môže byť NR43 a O a p môže byť 0 a 1 a s môže byť 0 a q môže byť 0, 1 a 2, keď p je 0, alebo q môže byť 2 a 3, keď p je 1, a . .· ' < ·..
R42 a R43 môžu byť navzájom nezávisle vodík a C^C^alkyl, a
R7 môže byť vodík a fenyl a
R9 môže byť vodík, C,-C4-alkyl, a fenyl-C0-C4-alkyl.
Výhodné významy A sú indol, benzimidazol, pyrol, imidazol, furán, tiofén, benzotiofén, benzofurán, pyrazoi, tiazol, benzotiazol, ftalimid, indazol, benzotriazol, ftalazín, indolín, izoindolín, pyridín, chinolín, pyrimidín, pyridazín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, naftalén, izoxazol, oxazol, imidazopyridín, pyrazín.
Výhodné zlúčeniny vzorca I a II sú tie, kde A má nasledujúci význam:
pyridín, tiofén, tiazol, furán, indol, oxazol, pyrazoi, pyrol, benzofurán, imidazol, benzotiofén, izoxazol, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, chinolín a heterocyklický systém môže byť substituovaný až troma radikálmi R3 a jedným radikálom R4, kde
R3 je vodík, chlór, bróm, jód, fluór, COR8, CO2R8, SO2R8, C^Cg reťazec, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nasýtený a môže byť tiež substituovaný skupinou O-CO-R8, alebo fenyl-C,-C6-alkyl, fenyl, kde fenylové kruhy tiež môžu byť substituované až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R31, a pyridyl, ktorý môže byť substituovaný až troma radikálmi R32, a
R4 je vodík a (D)p-(E)s-(CH2)q-B, a R3 a R4 nie sú oba vodíky.
Výhodné zlúčeniny vzorca I a II sú tie, kde A má nasledujúci význam:
pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, chinolín, tiazol, tiofén, pyrol a pyrazoi a heterocyklický systém môže byť substituovaný radikálom R3 a radikálom R4, kde
R3 je vodík, chlór, bróm, jód, fluór, C,-C4-alkyl a
R4 je (D)p-(E)s-(CH2)q-B.
Osobitne výhodné zlúčeniny vzorca I a II sú tie, kde A môže byť pyridín, tiofén a tiazol, a heterocyklický systém je substituovaný radikálom R4, kde R4 je (D)p-(E)s-(CH2)q-B, a R3 je vodík.
9,· , Λ Γ Γ Γ
Γ· < ' C r ' r
Zlúčeniny vzorca I a II možno použiť ako racemáty, ako enantiomérne čisté zlúčeniny alebo ako diastereoméry. Ak sú potrebné enantiomérne čisté zlúčeniny, možno ich získať napríklad vykonaním konvenčného delenia racemátov na zlúčeninách vzorca I a II alebo ich intermediátoch pomocou vhodnej opticky aktívnej bázy alebo kyseliny.
Vynález sa týka aj zlúčenín, ktoré sú mezomérmi alebo tautomérmi zlúčenín vzorca I alebo ll.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky tolerovaných solí zlúčenín I a II, ktoré možno získať reakciou zlúčenín I s vhodnou kyselinou alebo bázou. Vhodné kyseliny a bázy sú uvedené napríklad vo Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, zväzok 10, s. 224-285. Medzi tieto patrí napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleínová, kyselina fumarová atď. a hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný a tris.
Prekurzory znamenajú zlúčeniny, ktoré sa metabolizujú in vivo na zlúčeniny všeobecného vzorca I a II. Typickými prekurzormi sú fosfáty, karbamáty aminokyselín, estery a iné.
Benzimidazoly I a II podľa vynálezu možno pripraviť rôznymi spôsobmi, ako je naznačené na schémach syntéz 1 - 3.
Schéma syntézy 1
CHO
A
VI
R = NH2
R4
-CO-R h2n nh2
VIII
R = O-alkyl
VII
R = NHNH2
VII
R4s
-conh2
R^N\^N
A
I
Kondenzácia aldehydu s fenyléndiamínmi dáva benzimidazol VII, pričom táto kondenzácia sa s výhodou uskutočňuje v polárnych rozpúšťadlách ako etanol alebo dimetylformamid s pridaním kyselín ako kyselina octová za zvýšenej teplote, obyčajne 80 až 120 °C. Je výhodné pridať do reakčnej zmesí slabé oxidovadlá ako meďnaté soli, ktoré sa pridávajú vo forme vodného roztoku.
Schéma syntézy 2
COO-alkyl COOH
A A
R1
-CO-R
VII XII
Keď R vo fenyléndiamíne VIII je NH2, kondenzácia vedie priamo k zlúčeninám I podľa vynálezu. Inak ak R je O-alkyl, tento ester možno nechať reagovať s amoniakom, prípadne za zvýšenej teploty a zvýšeného tlaku, čím sa získa amid I. Alternatívne možno nechať ester VIII reagovať s hydrazínom v polárnych rozpúšťadlách, napríklad v alkoholoch butanol a etanol alebo v dimetylformamide, za zvýšených teplôt, s výhodou 80 - 130 °C, čo vedie k hydrazidu VIII (R = NHNH2), ktorý potom možno redukovať na amid I za redukčných podmienok, napríklad Raneyho niklom v alkoholoch za refluxu.
Schéma syntézy 3
R1
H^N\x^N
A
VII
Ako alternatívu k aldehydom VI uvedeným v schéme 1 je možné použiť aj kyseliny, napríklad XI (pozrite schému 2) alebo nitrily ako XIV (pozrite schému 3) namiesto aldehydu. Tieto deriváty sa pripravujú analogicky ako substituované aldehydy VI. Vychádzajúc z XI, kondendzácia na VII prebieha v dvoch stupňoch. Najprv sa kyselina XI nechá reagovať s anilínom VIII v syntéze podobnej peptidovej za vzniku amidu XII. Na to sa používajú konvenčné podmienky, ktoré sú uvedené napríklad v publikácii Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
4. vydanie, E5, kapitola V, a R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 972 a nasl. Uzavretie kruhu na benzimidazol potom prebieha za zvýšenej teploty, napríklad 60 až 180 °C, s rozpúšťadlami alebo bez nich, napríklad v dimetylformamide, s prídavkom kyselín, napríklad kyseliny octovej, alebo v kyseline octovej samotnej.
(t · • e β c e· p .* e c r f: r p e r n r c c • r e r>
r> · c r r c C P P í p o c r c r c cc íi
Reakcia fenyléndiamínu VIII s nitrilom XIV podobne prebieha za konvenčných podmienok. Toto možno uskutočniť v rozpúšťadlách, napríklad v dimetylformamide s prídavkom kyselín, alebo v kyseline polyfosforečnej za zvýšenej teploty, napríklad 60 až 200 °C. Je však tiež možné použiť konvenčné metódy na prípravu amidínov z benzonitrilov, ako je opísané v prácach HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, E5, strany 1304 a nasl., J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 a J. Org. Chem. 1987,1017.
Vyššie uvedené substituované benzimidazoly I a II sú inhibítormi enzýmu poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30).
Inhibičný účinok substituovaných benzimidazolov I a II možno určiť pomocou enzýmového testu publikovaného v literatúre, pričom Kj sa určuje ako miera účinku. Benzimidazoly I a II sa zmerali týmto spôsobom na inhibičný účinok na enzým poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30).
Substituované benzimidazoly všeobecných vzorcov I a II sú inhibítormi poly(ADP-ribózo)polymerázy (PARP), alebo ako je tiež známa, poly(ADPribózo)syntázy (PARS), a možno ich teda použiť na liečbu a profylaxiu chorôb spojených so zvýšenou aktivitou týchto enzýmov.
Popri enzýme PARP sú známe aj izoenzýmy PARP, napríklad PARP II a PARP III (WO 99/64572).
Benzimidazoly I a II prekvapujúco vykazujú inhibičný účinok aj na enzým PARP II.
Selektívna inhibícia enzýmov PARP je žiaduca aj s prihliadnutím na väčšiu tolerovateľnosť a menší počet vedľajších účinkov liekov.
Zatiaľ čo 2-fenylbenzimidazol-4-karboxamid (NU 1070) opísaný vo WO 97/04771 inhibuje enzýmy PARP a PARP II s hodnotami K, rovnakého rádu, benzimidazoly I a II vykazujú zlepšené selektivity v inhibícii PARP a PARP II.
Zlúčeniny vzorcov I a II možno použiť na výrobu liečiv na liečbu poškodenia po ischémiách a na profylaxiu očakávaných ischémií v rôznych orgánoch.
·' ' V
Predložené benzimidazoly všeobecného vzorca I a II možno teda použiť na liečbu a profylaxiu neurodegeneratívnych porúch vyskytujúcich sa po ischémii, traume (kraniocerebrálnej traume), masívnom krvácaní, subarachnoidálnych hemorágiách a mŕtvici, a neurodegeneratívnych porúch ako viacinfarktová demencia, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a epilepsií, najmä generalizovaných epileptických záchvatov, napríklad malých epileptických záchvatov a tonikoklonických záchvatov a čiastočných epileptických záchvatov, napríklad temporálneho laloku, a komplexných čiastočných záchvatov a ďalej na liečbu a profylaxiu poškodenia srdca po srdcových ischémiách a poškodenia obličiek po renálnych ischémiách, napríklad akútnej renálnej insuficiencie, akútneho zlyhania obličiek alebo poškodenia vyskytujúceho sa počas transplantácie obličiek a po nej. Zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II možno použiť aj na liečbu akútneho infarktu myokardu a poškodenia vyskytujúceho sa počas jeho medikamentóznej lýzy a po nej (napríklad pomocou TPA, reteplázy, streptokinázy alebo mechanicky laserom alebo prístrojom Rotablator) a mikroinfarktov počas výmeny srdcovej chlopne a po nej, resekciách aneuryzmy a transplantáciách srdca. Podobne je možné použiť predložené benzimidazoly I a II na liečbu v prípade revaskularizácie kriticky zúžených koronárnych artérií, napríklad pri PTCA a operáciách bypassu, a kriticky zúžených periférnych artérií, napríklad artérií nôh. Okrem toho môžu byť benzimidazoly I a II prospešné pri chemoterapii nádorov a ich metastáz a možno ich použiť na liečbu zápalov a reumatických porúch, ako je napríklad reumatoidná artritída, a na liečbu diabetes mellitus.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu pozostávajú z terapeuticky účinného množstva zlúčenín I a II a konvenčných farmaceutických pomocných látok.
Na lokálne externé použitie, napríklad v práškoch, mastiach alebo sprejoch, môžu byť aktívne zložky prítomné vo zvyčajných koncentráciách. Účinné látky sú obyčajne prítomné v množstve od 0,001 do 1 % hmotnostného, s výhodou od 0,001 do 0,1 % hmotnostného.
V prípade vnútorného použitia sa prípravky podávajú v jednotlivých dávkach. V jednotlivej dávke sa podáva od 0,1 do 100 mg na kg telesnej ď
hmotnosti. Prípravky možno podávať denne v jednej alebo viacerých dávkach v závislosti od povahy a závažnosti chorôb.
Podľa želaného spôsobu podávania môžu farmaceutické prípravky podľa vynálezu obsahovať popri účinnej zložke zvyčajné nosiče a riedidlá. Na lokálne externé použitie možno využiť farmaceutické pomocné látky, ako je napríklad etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykostearát, etoxylované mastné alkoholy, kvapalný parafín, vazelína a lanolín. Vhodnými príkladmi na vnútorné použitie sú laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.
Môžu byť prítomné aj antioxidanty, napríklad tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a tiež butylovaný hydroxytoluén, chuťové prísady, stabilizátory, emulgátory a mazadlá.
Látky prítomné v prípravku popri aktívnej zložke, a tiež látky, ktoré sa používajú na výrobu farmaceutických prípravkov, sú toxikologický neškodné a kompatibilné s konkrétnou aktívnou zložkou. Farmaceutické prípravky sa pripravujú zvyčajným spôsobom, napríklad zmiešaním účinnej zložky s konvenčnými nosičmi a riedidlami.
Farmaceutické prípravky možno podávať rôznymi spôsobmi, napríklad perorálne, parenterálne, napríklad intravenózne infúziou, subkutánne, intraperitoneálne a lokálne. Medzi možné liekové formy teda patria tablety, emulzie, infúzne roztoky, injekčné roztoky, pasty, masti, gély, krémy, roztoky, prášky a spreje.
e r r r r c e c p r rr r r r r r r t // c.· r
Príklad A: Inhibícia enzýmu poly(ADP-ribózo)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30)
a) ELISA
Materiály:
Farebné činidlo ELISA: TMB mix SIGMA T-8540
96-jamková mikrotitračná platnička (FALCON Micro-Test III™ Flexible Assay Plate, č. 3912) sa pokryla histónmi (SIGMA, H-7755). Históny sa na tento účel rozpustili v uhličitanovom tlmivom roztoku (0,05 M Na2HCO3; pH 9,4) v koncentrácii 50 gg/ml. Jednotlivé jamky mikrotitračnej platničky sa inkubovali každá so 150 μΙ tohto histónového roztoku pri teplote miestnosti počas najmenej 2 hodín alebo pri 4 °C cez noc. Jamky sa potom zablokovali pridaním 150 μΙ 1 % roztoku BSA (SIGMA, A-7888) v uhličitanovom tlmivom roztoku pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Potom nasledovali tri kroky premývania premývacím tlmivým roztokom (0,05 % Tween 10 v 1x PBS; PBS (Phosphate buffered saline - fosfátom tlmený fyziologický roztok; Gibco, objednávacie č. 10010): 0,21 g/l KH2PO4, 9 g/l NaCl, 0,726 g/l Na2HPO4 . 7 H2O, pH 7.4). Kroky premývania sa všetky uskutočnili v premývačke mikrotitračných platničiek (premývačka mikrotitračných platničiek „Columbus“, SLT-Labinstruments, Austria).
Na enzýmovú reakciu bol potrebný enzýmový reakčný roztok a roztok substrátu, v každom prípade ako vopred pripravená zmes. Absolútne množstvo týchto roztokov záviselo od plánovaného počtu testovacích jamiek.
Zloženie enzýmového reakčného roztoku na jednu jamku:
- 4 μΙ reakčného tlmivého roztoku PARP (1 M tris-HCl pH 8,0, 100 mM MgCI2, 10 mM DTT)
- 20 ng PARP (ľudská alebo hovädzia)
- 4 μΙ aktivovanej DNA (1 mg/ml; SIGMA, D-4522)
- H2O do 40 μΙ r r r r.
Zloženie substrátového roztoku na jednu jamku:
- 5 μΙ reakčného tlmivého roztoku PARP (1 Ox)
- 0.8 μΙ roztoku NAD (10 mM, SIGMA N-1511)
- 44 μΙ H2O
Inhibítory sa rozpustili v 1 x reakčnom tlmivom roztoku PARP. DMSO, ktorý sa príležitostne používal na rozpustenie inhibitorov pri vyšších koncentráciách, nepôsobil problémy až do konečnej koncentrácie 2 %. Na enzýmovú reakciu sa 40 μΙ enzýmového reakčného roztoku zaviedlo do každej jamky a inkubovalo sa s 10 μΙ roztoku inhibítora počas 10 minút. Potom sa začala enzýmová reakcia pridaním 50 μΙ substrátového roztoku do každej jamky. Reakcia sa uskutočňovala pri teplote miestnosti v priebehu 30 minút a potom sa zastavila trojnásobným premytím premývacím tlmivým roztokom.
Použitými primárnymi protilátkami boli špecifické anti-poly(ADP-ribózové) protilátky v zriedení 1:5000. Zriedenie sa uskutočnilo v protilátkovom tlmivom roztoku (1 % BSA v PBS; 0,05 % Tween 20). Inkubačný čas pre primárnu protilátku bol jedna hodina pri teplote miestnosti. Po následnom trojnásobnom premytí premývacím tlmivým roztokom sa uskutočnila inkubácia so sekundárnou protilátkou (protimyšací IgG, fragmenty Fab, naviazané na peroxidázu, Boehringer Mannheim, objednávacie č. 1500.686; protikráličí IgG, naviazaný na peroxidázu, SIGMA, objednávacie č. A-6154) v zriedení 1:10,000 v protilátkovom tlmivom roztoku pri teplote miestnosti v priebehu jednej hodiny. Po trojnásobnom premytí premývacím tlmivým roztokom nasledovala farebná reakcia s použitím 100 μΙ farebného činidla (TMB mix, SIGMA) na jamku pri teplote miestnosti počas asi 15 min. Farebná reakcia sa zastavila pridaním 100 μΙ 2 M H2SO4. Nasledovalo okamžité meranie v čítačke platničiek ELISA (EAR340AT „Easy Reader“, SLT-Labinstruments, Austria) (450 nm oproti 620 nm).
Rôzne koncentrácie sa použili na skonštruovanie závislosti dávka - účinok, aby sa určila hodnota Kj inhibítora. Hodnoty sa získavali trojmo pre konkrétnu koncentráciu inhibítora. Aritmetické priemery sa určili pomocou programu
Microsoft© Excel. Hodnoty IC50 sa určovali pomocou programu Microcal© Origin
Software (Verš. 5.0) („Sigmoidal Fit“). Konverzia hodnoty IC50 takto vypočítanej na hodnoty K, sa uskutočnila pomocou „kalibračných inhibítorov“. „Kalibračné inhibítory“ sa tiež merali v každej analýze. Hodnoty Kj „kalibračných inhibítorov“ sa určili v rovnakom testovacom systéme analýzou Dixonovho diagramu spôsobom známym odborníkom.
b) Test HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence - homogénna časovo rozlíšená fluorescencia)
V teste HTRF PARP sa históny ako cieľové proteíny pre modifikáciu pomocou PARP označili nepriamo fluoroforom XL665. Protilátka sa priamo označí kryptátom európia. Ak je fluorofor XL665 v jej priamej priestorovej blízkosti, čo je zabezpečené viazaním poly(ADP-ribózy) na histón, je možný prenos energie. Emisia pri 665 nm je takto priamoúmerná množstvu viazanej protilátky, ktoré je zase ekvivalentné množstvu poly (ADP-ribózy). Nameraný signál teda zodpovedá aktivite PARP. Použité materiály sú totožné s tými, ktoré sa použili pri teste ELISA (pozrite vyššie), ak nie je uvedené inak.
Históny (Sigma M7755) sa rozpustili v koncentrácii 3 mg/ml v tlmivom roztoku Hepes (50 mM, pH = 7,5). Biotinylácia sa uskutočnila s použitím sulfoNHS-LC-biotínu (Pierce, č. 21335T). Použil sa molárny pomer 4 biotíny na jeden histón. Čas inkubácie bol 90 minút (teplota miestnosti). Biotinylované históny sa potom vyčistili na kolóne G25 SF HR10/10 (Pharmacia, 17-0591-01) v tlmivom roztoku Hepes (50 mM, pH = 7,0), aby sa odstránil nadbytok biotinylačného činidla. Anti-poly(ADP-ribózová) protilátka sa označila kryptátom európia pomocou dvojfunkčných spájacích činidiel (Lopez, E. et al., Clin. Chem. 39/2,196-201,1993; patent USA 5 534 662). Čistenie sa uskutočnilo na kolóne G25SF HR10/30. Dosiahol sa molárny pomer 3,1 kryptátov na protilátku. Výťažok bol 25%. Konjugáty sa uložili pri -80 °C za prítomnosti 0,1 % BSA vo fosfátovom tlmivom roztoku (0,1 M, pH = 7).
Pri enzýmovej reakcii sa do každej jamky napipetovalo nasledujúce:
- 10 μΙ roztoku PARP v reakčnom tlmivom roztoku PARP HTRF (50 mM trisHCI pH 8,0, 10 mM MgCI2,1 mM DTT) s 20 ng PARP (ľudská alebo hovädzia)
-10 μΙ aktivovanej DNA (SIGMA D4522) v reakčnom tlmivom roztoku PARP HTRF (50 μ9/ΓΠΐ)
- 10 μΙ biotinylovaných histónov v reakčnom tlmivom roztoku PARP HTRF (1,25 μΜ)
- 10 μΙ inhibítora v reakčnom tlmivom roztoku PARP HTRF
Tieto činidlá sa inkubovali 2 minúty, kým sa začala reakcia pridaním
- 10 μΙ roztoku NAD v reakčnom tlmivom roztoku PARP HTRF (400 μΜ). Reakčný čas bol 30 minút pri teplote miestnosti.
Reakcia sa potom zastavila pridaním
- 10 μΙ inhibítora PARP (25 μΜ, K, = 10 nM) v tlmivom roztoku „Revelation (100 mM tris-HCl pH 7,2, 0,2 M KF, 0,05 % BSA).
Potom sa pridalo nasledujúce:
- 10 μΙ roztoku EDTA (SIGMA, E-7889, 0,5 M v H2O) 100 μΙ Sa-XL665 (Packard Instruments) v tlmivom roztoku „Revelation“ (15 - 31,25 nM)
- 50 μΙ anti-PARP kryptátu v tlmivom roztoku „Revelation“ (1,6 - 3,3 nM).
Meranie bolo potom možné po 30 minútach (až do 4 hodín). Meranie sa uskutočnilo v prístroji „Discovery HTRF Microplate Analyzer“ (Packard Instruments). Hodnoty K, sa vypočítali tak, ako je opísané pre ELISA.
Príklad B: Určenie rozpustnosti vo vode
Meraná zlúčenina sa rozpustí priamo v pevnom objeme vody a pH získaného roztoku sa upraví na 5 - 6 roztokom octanu sodného, aby sa dosiahla koncentrácia testovanej aktívnej látky. Ak meraná látka nebola vo forme vo vode rozpustnej soli, rozpustila sa v minimálnom množstve dimetylsulfoxidu a potom zriedila vodou (konečná koncentrácia dimetylsulfoxidu < 1 %), po čom sa znova upravilo pH. Potentný inhibítor PARP NU 1076 (WO 97/04771) vykazoval < r rozpustnosť < 0,01 %, zatiaľ čo zlúčenina z príkladu 1 podľa vynálezu vykazuje rozpustnosť > 0,5 %.
Najlepšie inhibitory PARP podľa vynálezu sú inhibitory z príkladov 15, 16, 25, 36 a 37.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Pyridin-4-ylbenzimidazol-4-karboxamid
a) Etyl 2-pyridin-4-ylbenzimidazol-4-karboxylát g (5,5 mmol) etyl 2,3-diaminobenzoátu a 0,7 ml (11,3 mmol) kyseliny octovej sa rozpustilo v 15 ml etanolu. Potom sa po kvapkách pridalo 0,77 g (7,2 mmol) pyridín-4-karbaldehydu rozpusteného v 25 ml etanolu v priebehu 30 minút. Potom sa rýchlo po kvapkách pridal roztok 1,44 g (7,2 mmol) síranu meďnatého v 20 ml vody. Zmes sa zahrievala na reflux 2 hodín. Reakčný roztok sa potom nechal vychladnúť na 50 °C. Pridalo sa 2,25 ml 32 % kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa zahorúca opatrne po kvapkách pridal roztok 2,13 g (8,9 mmol) hydrátu síranu sodného a 25 ml vody. Zmes sa miešala 10 minút. Reakčná zmes sa potom vyliala do zmesi ľadu a vody a získaná zrazenina sa odfiltrovala. Filtrát sa zalkalizoval vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 1,15 g produktu.
b) 2-Pyridin-4-ylbenzimidazol-4-karbohydrazid g (3,7 mmol) produktu la sa rozpustilo v 30 ml butanolu. Pridalo sa 6 ml hydrazínhydrátu a zmes sa zahrievala na reflux 8 hodín. Po ochladení sa reakčný roztok nakoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa miešal s éterom a odsal, čím sa získalo
0,74 g produktu.
<0 *>
c r e c
Mrr.
c) 2-Pyridin-4-ylbenzimidazol-4-karboxamid
0,7 g (2,8 mmol) produktu 1 b a 1,5 g Raneyho niklu (suspenzia vo vode) sa zahrievalo v 45 ml zmesi dimetylformamidu a vody (2/1) pri 100 °C počas 8 hodín. Po ochladení a filtrácii sa filtrát zriedil vodou a zrazenina sa odsala. Získalo sa 0,16 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,4 (1H), 7,85 (2H), 7,9 (1 H), 8,2 (2H), 8,8 (2H) a
9,2 (1H) ppm.
Príklad 2
2-Pyridin-4-ylbenzimidazol-4-karboxamid x 2 kyselina metánsulfónová mg (0,26 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustilo v 1 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa 25 mg (0,26 mmol) kyseliny metánsulfónovej rozpustenej v 5 ml vody. Zmes sa potom zriedila vodou a lyofilizovala. Získalo sa 58 mg produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,6 (3H), 6,9 (1H), 7,1 (1H), 7,3-7,5 (3H), 7,8 (1H),
8,1 (1 H), 8,8 (1 H), 9,0 (1 H) a 9,1 (1 H) ppm.
Príklad 3
2-(Benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
a) Kyselina 2-(benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxylová g (12 mmol) metyl 2,3-diaminobenzoátu a 2 g (12 mmol) kyseliny benzimidazol-5-karboxylovej sa postupne pridalo do 70 ml kyseliny fosforečnej vyhriatej na 90 °C. Zmes sa potom zahrievala na 200 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladila na 50 až 60 °C a opatrne sa vyliala do zmesi ľadu a vody. Vzniknutá zrazenina sa odsala a vysušila. Získalo sa 2,7 g produktu.
b) Etyl 2-(benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxylát
2,6 g (9,3 mmol) produktu 3a sa vmiešalo do 100 ml etanolu a opatrne sa pridalo 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa zahrievala na reflux 1
Λ f r ľ r r r r r r e r c r rr f r r. o r r
Λ Γ
QQ r r < r λ , r r r c r z- , r hodinu. Reakčný roztok sa potom opatrne vylial do zmesi ľadu a vody. Získaný roztok sa zalkalizoval vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa oddelila, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 2,7 g produktu.
c) 2-(Benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4-karbohydrazid
2,6 g (8,5 mmol) produktu 3b sa nechalo reagovať s hydrazínhydrátom analogicky ako v postupe 1 b. Získalo sa 1,4 g produktu.
d) 2-(Benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
K 1,4 g produktu 3c sa pridal Raneyho nikel analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 0,65 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,3 (1H), 7,7-7,9 (5H), 8,2 (1H), 8,4 (1H), 8,5 (1H) a
9,5 (1H) ppm.
Príklad 4
2-(1 -(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -yl)benzimidazol-5-yl)-benzimidazol-4-karboxamid x 3 HCI
a) Etyl 1-(2-(N,N-dietylamino)-1-etyl)benzimidazol-5-karboxylát
5.4 g (28,4 mmol) etyl benzimidazol-5-karboxylátu, 9,8 g (56,8 mmol) N-(2chlór-1-etyl)-N,N-dietylamínu a 7,9 g (56,8 mmol) uhličitanu draselného sa zahrievalo v 100 ml dimetylformamidu na 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala, filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku a získaný zvyšok sa vyčistil chromatografiou (mobilná fáza: etylacetát/acetón = 1/1). Popri produkte sa získalo 2,6 g zmesi izomérov obsahujúcej etyl 3-(2-(N,N-dietylamino)-1-etyl)benzimidazol-5-karboxylátu.
b) Kyselina 1 -(2-(N,N-dietylamino)et-1 -yl)benzimidazol-5-karboxylová x 2 HCI
2.5 g (8,6 mmol) produktu 4a sa rozpustilo v 50 ml etanolu a po pridaní 50 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného sa zmes zahrievala na reflux 1 hodinu. Po e r r c r r c r ú,'.
ochladení sa reakčný roztok neutralizoval zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a nakoncentroval vo vákuu. Takto získaný zvyšok sa miešal so zmesou tetrahydrofuránu a metanolu (1/1) a prefiltroval sa. Filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku, rozpustil sa vo vode a po pridaní dvoch ekvivalentov kyseliny chlorovodíkovej sa lyofilizoval. Získalo sa 3,4 g zmesi izomérov.
c) Metyl 2-amino-3-(1 -(2-(N,N-dietylamino)et-1 -yl)-benzimidazol-5karboxamido)benzoát
Do 3,3 g (9,9 mmol) produktu 4b v 100 ml bezvodého dimetylformamidu pri teplote miestnosti sa postupne pridalo 1,6 g (9,9 mmol) metyl 2,3-diaminobenzoátu, 0,44 g (3,3 mmol) N-hydroxybenzotriazolu (HOBT) a 6,2 ml (44,4 mmol) trietylamínu. Potom sa pri 15 °C po častiach pridalo 1,9 g (9,9 mmol) N’-(3dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (EDC). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza sa oddelila, zalkalizovala vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala sa etylacetátom. Táto organická vrstva sa oddelila, pridalo sa aktívne uhlie, prefiltrovala sa, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 1,5 g produktu vo forme zmesi izomérov.
d) Metyl 2-(1 -(2-(N,N-dietylamino)et-1 -yl)benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4karboxylát
1,5 g produktu 4c sa refluxovalo v 75 ml kyseliny octovej 1 hodinu. Zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 2,2 g produktu.
e) 2-(1 -(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -yl)benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4karbohydrazid
2,2 g produktu 4d sa nechalo reagovať s hydrazínhydrátom analogicky ako v postupe 1b. Získal sa surový produkt, ktorý sa použil v ďalšej reakcii bez čistenia.
» ti r r f r f
f) 2-(1 -(2-(N,N-Dietylannino)et-1 -yl)benzimidazol-5-yl)benzimidazol-4karboxamid x 3 HCI
Na produkt zo 4e sa pôsobilo Raneyho niklom analogicky ako v postupe 1c. Surový produkt sa nakoniec rozpustil v horúcom izopropanole a pridala sa troška roztoku chlorovodíka v izopropanole. Produkt vykryštalizoval pri chladnutí. Získalo sa 0,98 g zmesi izomérov. MS: m/e = 376 (M+).
Príklad 5
2-(1-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-yl)indol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
a) 1 -(2-N,N-Dietylaminoet-1 -yl)indol-3-aldehyd
1,1 g (45,4 mmol) hydridu sodného (80 %) sa pridalo po častiach do roztoku 5 g (34,5 mmol) indol-3-aldehydu v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri 0 °C. Zmes sa potom miešala 15 minút. Po kvapkách sa pridalo 7,4 g (68,9 mmol) N-(2chlór-1-etyl)-N,N-dietylamínu rozpusteného v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Do reakčnej zmesi sa po kvapkách pridalo 40 ml vody (kvôli hydridu sodnému) a organické rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Ostávajúca fáza sa zriedila vodou a extrahovala éterom. Táto organická fáza sa premyla 2 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušila sa a nakoncentrovala za zníženého tlaku.
b) Metyl 2-(1 -(2-(N,N-dietylamino)et-1 -yl)indol-3-yl)benzimidazol-4-karboxylát
1,9 g (7,8 mmol) produktu 5a a 1 g (6 mmol) metyl 2,3-diaminobenzoátu sa nechalo reagovať analogicky ako v postupe la. Získalo sa 1,5 g produktu.
c) 2-(1 -(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -yl)indol-3-yl)benzimidazol-4-karbohydrazid
1,5 g produktu 5b sa nechalo reagovať s hydrazínhydrátom analogicky ako v postupe 1 b. Získalo sa 0,39 g produktu.
f rr .-'77'. .-7 7·' A..
d) 2-(1 -(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -yl)indol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
K 0,35 g produktu 5c sa pridal Raneyho nikel analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 0,14 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,1 (3H), 2,8-3,2 (6H), 4,6 (2H), 7,2,-7,4 (3H), 7,67,9 (4H), 8,4 (2H) a 9,6 (1 H) ppm.
Príklad 6:
2-(Pyrazin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Roztok 1,68 g (7,5 mmol) 2,3-diaminobenzamidu a 3,04 g (30 mmol) trietylamínu v 50 ml dimetyl formamidu sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Pridalo sa 0,93 g (7,5 mmol) kyseliny pyrazín-2-karboxylovej a 1,01 g (7,5 mmol) N-hydroxybenzotriazolu (HOBt). Po 15 minútach miešania pri teplote miestnosti sa zmes ochladila na 0 °C. Pridalo sa 1,44 g (7,5 mmol) N’-(3-dimetylaminopropyl)-Netylkarbodiimidu (EDC) a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 h. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili a vysušili nad síranom horečnatým. Zvyšok získaný po nakoncentrovaní za zníženého tlaku sa rozpustil v 50 ml ľadovej kyseliny octovej a refluxoval sa 30 minút. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa rozmiešal s dietyléterom. Zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila pri 40 °C vo vákuu. Získalo sa 1,11 g hnedých kryštálov.
Ή-NMR (D6-DMSO): δ = 7,42 (1H), 7,6-7,9 (2H), 7,95 (1H), 8,8-8,9 (2H), 9,2 (1 H), 9,7 (1 H) ppm. MS: m/e = 239 (M+)
Syntézy v príkladoch 7 až 11 boli uskutočnené analogicky ako v príklade 6:
Príklad 7:
2-(Chinolin-6-yl)benzimidazol-4-karboxamid ’H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,4 (1H), 7,55-8,2 (4H), 8,2-8,3 (1H), 8,4-8,7 (2H), 8,8-9,2 (2H), 9,3 (široký, 1H), 13,0 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 288 (M+)
Príklad 8:
2-(1-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-yl)pyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid 1H-NMR (D6-DMS0): δ = 0,8-1,0 (6H), 2,4-2,6 (4H), 2,7-2,8 (2H), 4,0-4,1 (2H), 6,7-6,75 (1H), 7,1-7,15 (1H), 7,5-7,8 (3H), 8,0-8,2 (2H) ppm.
MS: m/e = 326 (M++H)
Príklad 9:
2-(1 -(N,N-Dimetylamino)naftalen-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCI 1H-NMR (D6-DMS0): δ = 2,9 (3H), 3,0 (3H), 7,25-7,3 (1H), 7,4-7,7 (2H), 7,75 (1H), 7,8 (1H), 7,8-7,9 (2H), 8,2-8,3 (2H) ppm. MS: m/e = 330 (M+)
Príklad 10:
2-Pyridin-3-ylbenzimidazol-4-karboxamid 1H-NMR (D6-DMS0): δ = 7,25 (1H), 7,5-7,7 (3H), 7,75 (1H), 7,8-8,0 (2H), 7,25-7,3 (1H), 7,4 (1H) ppm. MS: m/e = 238 (M+)
Príklad 11:
2-(2-Aminometyltiazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCI 1H-NMR (D6-DMS0): δ = 4,0-5,0 (široký, NH), 4,75 (1H), 4,8 (1H), 7,5 (1H), 7,8 (1H), 7,95 (1H), 9,0 (široký) ppm. MS: m/e = 273 (M+) c r.
Príklad 12:
2-lzoxazol-5-ylbenzimidazol-4-karboxamid
Roztok 0,81 g (7,5 mmol) etyl chlórformiátu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridal po kvapkách do roztoku 0,85 g (7,5 mmol) kyseliny izoxazol-5-karboxylovej a 3,79 g (37,5 mmol) trietylamínu v 50 ml tetrahydrofuránu pri -10 °C. Po 1 hodine miešania pri -10 °C sa pridalo 1,68 g (7,5 mmol) 2,3-diaminobenzamidu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili a vysušili nad síranom horečnatým. Zvyšok získaný po nakoncentrovaní za zníženého tlaku sa rozpustil v 10 ml ľadovej kyseliny octovej a miešal sa pri 100 °C 60 minút. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v izopropanole a zrazenia vyzrážaná pridaním petroléteru sa odfiltrovala, premyla petroléterom a vysušila za zníženého tlaku pri 35 °C. Získalo sa 120 mg žltých kryštálov.
’H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,3 (1H), 7,45-7,5 (1H), 7,75-8,0 (3H), 8,8 5 (1H),
9,1 (1H) ppm.
MS: m/e = 228 (M+)
Príklad 13:
2-(2-(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCI
a) Etyl 2-(2-(N,N-dietylamino)et-1 -ylamino)nikotinát x 2 kyselina šťaveľová
Zmes 1,86 g (0,01 mol) etyl 2-chlórnikotinátu, 1,16 g (0,01 mol) 1-(N,Ndietylamino)-2-aminoetánu, 2,76 g (0,02 mol) uhličitanu draselného a na špičku špachtle 18-crown-6 v 50 ml dimetylformamidu sa miešala pri 120 °C 6 hodín. Po odstránení tuhých súčastí sa reakčná zmes nakoncentrovala za zníženého tlaku.
«Γ-· V
Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Svetlohnedý olej sa rozpustil v izopropanole a oxalát sa vyzrážal kyselinou šťaveľovou. Po oddelení a vysušení vo vákuu sa získalo 2,2 g bielych kryštálov.
b) Kyselina 2-(2-(N,N-dietylamino)et-1 -ylamino)nikotínová
1,15 g (4,33 mmol) voľnej bázy produktu 13a sa zaviedlo do 100 ml metanolu a pridalo sa 100 ml 2 M roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a do vodného zvyšku sa pridalo 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkovej. Nakoncentrovaním za zníženého tlaku sa získalo 12,47 zmesi produktu a NaCl.
c) 2-(2-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid x 2 HCI
0,84 g (3,75 mmol) 2,3-diaminobenzamidu sa 5 minút miešalo v 35 ml pyridínu a potom sa pridalo 0,89 g (3,75 mmol) produktu 13b. Reakčná zmes sa miešala 5 minút a ochladila sa na 0°C. Po pridaní 0,72 g (3,75 mmol) N’-(3dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu (EDC) sa reakčná zmes miešala pri 0 °C 1 hodinu a potom pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a potom sa nakoncentrovala dvakrát s toluénom za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Vodná fáza sa zalkalizovala 1 M roztokom hydroxidu sodného, nasýtila sa chloridom sodným a dôkladne extrahovala dichlórmetánom. Organická fáza sa vysušila síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 2 ml ľadovej kyseliny octovej a miešal sa ph 100 °C 1 hodinu. Zvyšok po nakoncentrovaní za zníženého tlaku sa rozpustil v dichlórmetáne, hydrochlorid sa vyzrážal éterickým roztokom kyseliny chlorovodíkovej a oddelil sa filtráciou, premyl sa dietyléterom a vysušil vo vákuu pri 35 °C. Získalo sa 0,52 g žltého prášku.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,1-1,3 (6H), 3,1-3,3 (4H), 3,35-3,5 (2H), 4,0-4,15 (2H), 7,0-7,1 (1H), 7,4-7,5 (1H), 7,8-7,95 (2H), 8,2-8,3 (1H), 8,4 (1H), 8,7 (1H), 10,6 (1H) ppm.
MS: m/e = 353 (M++H)
Príklad 14:
2-(2-((2-(N,N-Dietylamino)et-1-yl)metylamino)pyridin-3-yl)-benzimidazol-4karboxamid x 2 HCl
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 13.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,25 (6H), 2,6 (3H), 3,1-3,25 (4H), 3,3-3,45 (2H), 3,8-3,9 (2H), 7,0-7,1 (1H), 7,45-7,55 (1H), 7,8 (1H), 7,95-8,05 (2H), 8,15-8,2 (1H),
8.4- 8,45 (1H), 8,8 (široký, 1H), 10,55 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 367 (M++H)
Príklad 15:
2-(6-((2-(N,N-Dietylamino)et-1-yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimídazol-4karboxamid x 2 HCl
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 13.
1H-NMR (D4-metanol): δ = 1,45 (6H), 3,25 (3H), 3,3-3,5 (6H), 4,2 (2H), 7,1 (1H), 7,7 (1H), 7,95 (1H), 8,05 (1H), 8,35 (1H), 8,7 (1H) ppm.
MS: m/e = 367 (M++H)
Príklad 16:
2-(6-(4-Propylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 13.
’H-NMR (D6-DMSO): δ = 0,95 (3H), 1,7-1,8 (2H), 2,7-2,8 (2H), 3,0-3,2 (6H),
4.5- 4,65 (2H), 7,15-7,25 (1H), 7,4 (1H), 7,75-7,95 (2H), 8,45 (1H), 9,05 (1H), 10,95 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 365 (M++H) • ŕ ŕ f • ŕ e r c /·λΓ
Príklad 17:
2-(2-(3-(N,N-Dietylamino)prop-1-ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCl
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 13.
’H-NMR (D4-metanol): δ = 1,2 (6H), 2,0-2,1 (2H), 2,85-3,0 (6H), 3,6-3,7 (2H), 7,7-7,8 (1H), 7,3-7,4 (1 H), 8,1-8,2 (2H), 7,75 (1H), 7,9 (1H) ppm.
MS: m/e = 367 (M++H)
Príklad 18:
2-(3-Aminotiofen-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCl
a) Kyselina 4-ŕerc-butyloxykarbonylaminotiofén-3-karboxylová
2,76 g (0,022 mol) etyl 4-aminotiofén-3-karboxylátu a 4,81 g (0,022 mol) diŕerc-butyl dikarbonátu sa 8 hodín miešalo s na špičku špachtle 4-N,Ndimetylaminopyridínu v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premyla trikrát 5 % roztokom kyseliny citrónovej. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml etanolu apo pridaní 100 ml 2 M roztoku hydroxidu sodného sa zmes miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Vodný zvyšok po nakoncentrovaní vo vákuu sa zmiešal so 100 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla vodou a vysušila pri 40 °C vo vákuu. Zvyšok sa prefiltroval s etylacetátom. Po filtrácii sa filtrát nakoncentroval vo vákuu. Získalo sa 0,85 g žltého prášku.
b) 2-(3-Aminotiofen-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCl
Roztok 0,35 g (3,21 mmol) etyl chlórformiátu v 5 ml dichlórmetánu sa pridal po kvapkách do roztoku 0,78 g (3,21 mmol) produktu 18a a 1,67 g (16,05 mmol) trietylamínu v 25 ml dichlórmetánu pri -10 °C. Po 1 hodine miešania pri -10 °C sa pridalo 0,72 g (3,21 mmol) 2,3-diaminobenzamidu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok · G ú ' sa rozdelil medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili a vysušili nad síranom horečnatým. Zvyšok získaný po nakoncentrovaní za zníženého tlaku sa rozpustil v 10 ml ľadovej kyseliny octovej a miešal sa pri 100 °C 30 minút. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v troške etylacetátu. Zrazenina získaná pridaním n-pentánu sa odfiltrovala a rozpustila v 5 ml dichlórmetánu. Po pridaní 5 ml 4 M roztoku HCI v dioxáne sa zmes miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Kryštály sa odfiltrovali, premyli dichlórmetánom a dietyléterom a vysušili sa za zníženého tlaku pri 35 °C. Získalo sa 30 mg okrových kryštálov.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,3-7,4 (1H), 7,7-7,8 (2H), 7,85-7,9 (1H), 8,6 (1H), 8,75 (1H) ppm.
MS: m/e = 258 (M+)
Príklad 19:
2-(2-(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCI
a) Etyl 2-(2-(N,N-dietylamino)et-1 -yloxy)nikotinát x 2 kyselina šťaveľová
1,05 g (6,28 mmol) etyl 2-hydroxynikotinátu, 1,64 g (6,28 mmol) 2-bróm-N,Ndietyletylamínu x HBr, 1,74 g uhličitanu draselného a na špičku špachtle 18-crown6 v 25 ml dimetylformamidu sa miešali pri laboratórnej teplote 16 hodín. Tuhé látky sa odstránili a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etyiacetát. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v izopropanole a oxalát sa vyzrážal kyselinou šťaveľovou a po oddelení sa vysušil pri 40 °C vo vákuu. Získalo sa 2,2 g bielych kryštálov.
b) Kyselina 2-(2-(N,N-dietylamino)et-1-yloxy)nikotínová
0,87 g (3,27 mmol) produktu 21a sa nechalo reagovať analogicky ako v príklade 13b. Získalo sa 3,54 g zmesi produktu 18b a NaCl.
• · t r. *>
<* r * e
ΖΛ MM
c) 2-(2-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCI
1,68 g (7,5 mmol) 2,3-diaminobenzamidu a 1,79 g (7,5 mmol) produktu 21b sa nechalo reagovať analogicky ako v príklade 13c. Získalo sa 390 mg okrového prášku.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,2-1,3 (6H), 3,2-3,3 (4H), 3,4-3,5 (2H), 4,5-4,6 (2H), 6,7-6,8 (1H), 7,4-7,5 (1H), 7,8 (1H), 7,9-8,1 (2H), 8,3-8,4 (1H), 8,7 (široký, 1H), 8,9-9,0 (1H), 10,8 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 353 (M+)
Príklad 20:
2-(1-Fenylsulfonylpyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
a) 1 -Fenylsulfonylpyrol-3-karbaldehyd
Roztok 5,91 g (0,037 mol) 2,5-dimetoxytetrahydrofurán-3-karbaldehydu, 5,80 g (0,037 mol) fenylsulfónamidu a na špičku špachtle kyseliny 4toluénsulfónovej v 50 ml toluénu sa refluxoval pod zariadením na oddeľovanie vody, kým sa neprestala oddeľovať voda. Reakčná zmes sa premyla trikrát vodou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým s prídavkom aktívneho uhlia a silikagélu a nakoncentrovala sa za zníženého tlaku. Získalo sa 7,68 g hnedej živice.
b) 2-(1 -Fenylsulfonylpyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
1,68 g (7,5 mmol) 2,3-diaminobenzamidu sa pridalo do roztoku 0,84 g (15 mmol) práškového hydroxidu draselného v 100 ml etanolu. Po 5 minútach miešania sa rýchlo po kvapkách pridalo 1,35 g (22,5 mmol) ľadovej kyseliny octovej a roztok produktu 20a v 20 ml etanolu sa pridal po kvapkách v priebehu 30 minút. Potom sa rýchlo po kvapkách pridal teplý roztok 2,49 g (12,5 mmol) octanu meďnatého v 20 ml vody. Reakčná zmes sa refluxovala 2 hodiny. Tuhé látky sa oddelili filtráciou. Zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Zmes sa zalkalizovala vodným roztokom amoniaku. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené rú/,..' organické fázy sa vysušili nad síranom horečnatým a nakoncentrovali vo vákuu. Získalo sa 0,82 g žltých kryštálov.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,05 (1H), 7,3-7,35 (1H), 7,55-7,65 (2H), 7,65-7,75 (5H), 7,8-7,9 (2H), 8,0-8,1 (2H), 8,2 (1H), 9,3 (1H) ppm.
MS: m/e = 366 (M+)
Príklad 21:
2-Pyrol-3-ylbenzimidazol-4-karboxamid
Zmes 0,5 g (1,36 mmol) produktu 20b a 0,75 g uhličitanu draselného v 25 ml metanolu a 10 ml vody sa refluxovala 2 hodiny. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa zriedil nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval sa niekoľkokrát etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným nasledovalo nakoncentrovanie za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v troške zmesi etylacetátu a tetrahydrofuránu, produkt sa vyzrážal n-pentánom, izoloval sa filtráciou a vysušil za zníženého tlaku pri 30 °C. Získalo sa 80 mg žltých kryštálov. 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 6,75 (1H), 6,9 (1H), 7,2-7,3 (1H), 7,5-7,7 (2H), 7,7-7,8 (2H), 9,4 (široký, 1H), 11,3 (široký, 1H) ppm.
MS; m/e = 226 (M++H)
Príklad 22:
2-(2-Metylimidazo[1,5-a]pyridin-8-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 20b.
Ή-NMR (D6-DMSO): δ = 2,7 (3H), 5,8 (široký, NH), 7,0-7,4 (5H), 8,4 (1H),
8,55 (1H), 10,9 (1H) ppm.
MS: m/e = 291 (M+) e r r -34 4d,-r,-' tytyr ,
Príklad 23:
2-(Pyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
0,56 g (5 mmol) kyseliny 4-pyrazolkarboxylovej sa miešalo s 0,81 g (5 mmol) karbonyldiimidazolu v 20 ml dimetylformamidu pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Pridalo sa 1,12 g (5 mmol) 2,3-diaminobenzamidu v 10 ml pyridínu. Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa rozmiešal s vodou. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu pri 40 °C a potom sa miešala v 10 ml ľadovej kyseliny octovej pri 100°C. Zvyšok po nakoncentrovaní za zníženého tlaku sa rozmiešal s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Po filtrácii sa filtrát niekoľkokrát nakoncentroval s toluénom vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal s tetrahydrofuránom. Nakoncentrovaním za zníženého tlaku sa získalo 150 mg žltého prášku.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7,2 (1H), 7,55-7,7 (3H), 7,75 (1H), 8,4 (2H), 9,3 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 291 (M+)
Príklad 24:
2-(2-(3-(N,N-Dietylamino)prop-1-ylamino)pyridin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
a) íerc-Butyl 2-(3-(N,N-dietylamino)prop-1-ylamino)izonikotinát
1,02 g (4,77 mmol) ŕerc-butyl 2-chlórizonikotinátu, 5 ml 3-dietylamino-1propylamínu, 0,66 g (4,77 mmol) uhličitanu draselného, na špičku špachtle práškovej medi a na špičku špachtle 18-crown-6 sa refluxovalo 4 hodiny. Flash chromatografiou reakčnej zmesi (toluén/tetrahydrofurán/metanol, 4/1/1 + 2,5% trietylamínu) sa získalo 0,69 g svetlohnedého oleja.
b) Kyselina 2-(3-(N,N-dietylamino)prop-1 -ylamino)izonikotínová x HCI
Roztok 0,5 g (1,63 mmol) produktu 24a v 7,5 ml dioxánu a 7,5 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej sa 1 hodinu miešal pri 100 °C. Nakoncentrovaním e e
Cr-rr. L/',.
reakčnej zmesi za zníženého tlaku a vysušením zvyšku vo vákuu pri 50 °C sa získalo 0,43 g béžových kryštálov.
c) 2-(2-(3-(N,N-Dietylamino)prop-1-ylamino)pyridin-4-yl)benzimidazol-4karboxamid
0,36 g (1,25 mmol) produktu 24b sa zaviedlo do 10 ml zmesi dimetylformamidu a pyridínu (1:1) a miešalo sa 15 minút. Po pridaní 0,21 g (1,31 mmol) karbonyldiimidazolu sa reakčná zmes miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Pridal sa roztok 0,28 g (1,25 mmol) 2,3-diaminobenzamidu v 5 ml zmesi dimetylformamidu a pyridínu. Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C 2 hodiny. Zvyšok po nakoncentrovaní reakčnej zmesi za zníženého tlaku sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila, vysušila nad síranom horečnatým a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa miešal v 20 ml ľadovej kyseliny octovej pri 100 °C 1 hodinu. Zvyšok po nakoncentrovaní reakčnej zmesi za zníženého tlaku sa vyčistil flash chromatografiou (toluén/tetrahydrofurán/metanol, 4/1/1 + 2,5 % trietylamínu). Takto získaný produkt sa rozpustil v troške acetónu. Zrazenina získaná dietyléterom sa oddelila a vysušila pri 40 °C vo vákuu. Získalo sa 0,22 g žltého prášku.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,15-1,25 (6H), 1,9-2,05 (2H), 3,0-3,2 (8H), 7,1 (1H), 7,3-7,35 (2H), 7,8 (1H), 7,9 (1H), 7,95 (1H), 8,2 (1H), 9,3 (1 H), 14,0 (1H) ppm.
MS: m/e = 366 (M+)
Príklad 25:
2-(2-((2-(N,N-Dietylamino)et-1-yl)metylamino)pyridin-4-yl)-benzimidazol-4karboxamid x 1/2 kyselina fumarová
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
Ή-NMR (D6-DMSO): δ = 1,2-1,35 (6H), 3,2 (3H), 3,2-3,5 (4H), 3,95-4,05 (4H), 6,65 (2H), 7,4 (1H), 7,5 (2H), 7,6 (1H), 7,75-7,85 (2H), 7,9 (1H), 8,3 (1H),
9,25 (1H), 14,0 (1H) ppm.
e ŕ r r p r
MS: m/e = 366 (M+)
Príklad 26:
2-(2-(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -ylamino)pyridin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCl
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,0-1,05 (6H), 3,3-3,45 (4H), 3,9-4,1 (4H), 6,65 (1H), 7,25-7,4 (2H), 7,5 (1H), 7,55-7,65 (2H), 7,75 (1H), 7,85 (1H), 7,9-8,0 (1H), 8,05 (1H), 8,1-8,25 (2H), 9,0 (1H), 10,55 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 353 (M++H)
Príklad 27:
2-(2-(2-(Pyrolidin-1-yl)et-1-ylamino)pyridin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,7-1,8 (4H), 2,55-2,7 (4H), 2,75 (2H), 3,5 (2H), 6,9 (1H), 7,25 (1H), 7,3-7,45 (2H), 7,75 (1H), 7,85-7,95 (2H), 8,15 (1H), 9,25 (1H) ppm.
MS: m/e = 351 (M+)
Príklad 28:
2-(2-(3-(4-Metylpiperazin-1-yl)prop-1-ylamino)pyridin-4-yl)-benzimidazol-4karboxamid x 2 kyselina fumarová
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,7-2,85 (2H), 2,45-2,8 (13H), 3,25-3,4 (2H), 6,6 (4H), 6,95 (široký, 1H), 7,25 (1H), 7,3 (1H), 7,4 (1H), 7,8 (1H), 7,85-7,95 (2H), 8,15 (1H), 9,25 (široký, 1H), 13,8 5 (široký, 1H) ppm. MS: m/e = 394 (M++H) r ·“
r. r ' t r r «e ŕ·
--r ň/' ’ t·.
Príklad 29:
2-(6-(2-(Pyrolidin-1-yl)et-1-ylamino)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,65-1,8 (4H), 2,5-2,6 (4H), 2,65-2,75 (2H), 3,553,7 (2H), 6,65-6,75 (2H), 7,35 (1H), 7,5-7,6 (2H), 7,75-7,85 (2H), 7,9 (1H), 9,3 (široký, 1H) ppm. MS: m/e = 351 (M++H)
Príklad 30:
2-(6-(3-(N,N-Dietylamino)prop-1-ylamino)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
1H-NMR (D6-DMSO): δ =
MS: m/e = 367 (M++H)
Príklad 31:
2-(6-(2-(N,N-Dietylamino)et-1 -ylamino)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid x 1/2 kyselina fumarová
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
’H-NMR (D6-DMSO): δ = 0,95-1,1 (6H), 2,65-2,8 (6H), 3,55-3,7 (2H), 6,55 (1H), 6,7 (1H), 7,3 (1H), 7,5-7,6 (2H), 7,7-7,8 (2H), 7,9 (1H), 9,3 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 353 (M++H)
Príklad 32:
2-(6-(3-(4-Metylpiperazin-1-yl)prop-1-ylamino)pyridin-2-yl)-benzimidazol-4karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
MS: m/e = 394 (M++H) λ r M e e f r r e t c - t · n r r· r «· r f .· r o * <· f r , Γ r
Príklad 33:
2-(6-((2-(N,N-Dietylamino)et-1-yl)metylamino)pyridin-2-yl)benzimidazol-4karboxamid x 3 kyselina fumarová
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 24.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,05-1,2 (6H), 3,0-3,1 (6H), 3,15 (3H), 4,0-4,15 (2H), 6,6 (6H), 6,75-6,85 (2H), 7,05 (široký, 1H), 7,35 (1H), 7,65-7,8 (4H), 7,9 (1H),
8,2 (široký, 1H), 9,3 (Široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 367 (M++H)
Príklad 34:
2-(2-(4-Fenylpiperazin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCl
a) Etyl 6-(4-fenylpiperazin-1-yl)nikotinát
Zmes 3,72 g (0,02 mol) etyl 6-chlórnikotinátu a 6,44 g (0,04 mol) Nfenylpiperazínu sa miešala pri 100 °C 1 hodinu. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal s izopropanolom. Získalo sa 7,8 g žltej tuhej látky.
b) Kyselina 6-(4-fenylpiperazin-1 -yl)nikotínová
2,8 g produktu 34b sa získalo analogicky ako v príklade 13b.
c) 2-(2-(4-Fenylpiperazin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
2,27 g (0,008 mol) produktu 34b a 1,79 g (0,008 mol) 2,3-diaminobenzamidu sa nechalo reagovať analogicky ako v príklade 24c. Získalo sa 0,25 g hnedej tuhej látky.
1H-NMR (D4-metanol): δ = 3,85-3,95 (4H), 4,35-4,45 (4H), 7,35 (1H), 7,557,7 (4H), 7,75-7,85 (2H), 7,95 (1H), 8,05 (1H), 8,2 (1H), 9,05 (1H) ppm.
MS: m/e = 399 (M++H)
Príklad 35:
2-(2-(4-Benzylpiperazin-1-yl)pyridin-5-yi)benzimidazol-4-karboxamid x 2 HCl
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
Ή-NMR (D6-DMSO): δ = 3,0-3,2 (2H), 3,3-3,45 (2H), 3,5-3,6 (2H), 4,4 (2H), 4,55-4,7 (2H), 7,2 (1H), 7,4-7,5 (4H), 7,7 (2H), 7,75 (1 H), 7,8 (1H), 7,85 (1 H), 8,5 (1 H), 8,8 (široký, 1 H), 9,1 (1H), 10,4 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 412 (M+)
Príklad 36:
2-(2-(4-ŕerc-Butylpiperazin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
Ή-NMR (D6-DMSO): δ = 1,4 (9H), 3,0-3,2 (2H), 3,45-3,7 (4H), 4,5-4,7 (2H), 7,15 (1H), 7,3 (1H), 7,7-7,75 (2H), 7,8 (1H), 8,45 (1H), 9,05 (1H), 9,3 (1H), 10,7 (široký, 1 H) ppm. MS: m/e = 379 (M++H)
Príklad 37:
2-(2-(4-n-Butylpiperazin-1 -yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCl
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
Ή-NMR (D6-DMSO): δ = 0,9-1,0 (3H), 1,35 (2H), 1,75 (2H), 3,0-3,2 (4H),
3,5-3,7 (4H), 4,5-4,7 (2H), 7,25 (1H), 7,55 (1H), 7,8-8,0 (3H), 8,5-8,7 (2H), 9,15 (1 H), 11,4 (široký, 1 H) ppm.
MS: m/e = 378 (M+)
Príklad 38:
2-(2-(Piperidin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
r '
MS: m/e = 322 (M++H)
Príklad 39:
2-(2-(Pyrolidin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 308 (M++H)
Príklad 40:
2-(2-(2-(Pyrolidin-1-yl)et-1-ylamino)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 351 (M++H)
Príklad 41:
2-(2-(Piperazin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 323 (M++H)
Príklad 42:
2-(2-(4-Metylpiperazin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 337 (M++H)
Príklad 43:
2-(2-(4-Etylpiperazin-1-yl)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 351 (M++H)
Príklad 44:
2-(2-(2-(Piperidin-1-yl)et-1-ylamino)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 365 (M++H)
Príklad 45:
2-(2-(3-(N,N-Dimetylamino)prop-1-ylamino)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 367 (M++H)
Príklad 46:
2-(2-(3-(4-Metylpiperazin-1-yl)prop-1-ylamino)pyridin-5-yl)-benzimidazol-4karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 394 (M++H)
Príklad 47:
2-(2-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-ylamino)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 34.
MS: m/e = 353 (M++H) e r·
Príklad 48:
2-(6-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-yloxy)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid x kyselina fumarová
a) ŕerc-Butyl 6-(2-(N,N-dietylamino)et-1-yloxy)pikolinát
1,03 g dietylaminoetanolu sa zaviedlo do 25 ml dimetylformamidu. Pri laboratórnej teplote sa pridalo 0,22 g (9,26 mmol) hydridu sodného (60% suspenzia v bielom oleji). Po 30 minútach miešania pri laboratórnej teplote sa po kvapkách pridal roztok 2,03 g (8,882 mmol) ŕerc-butyl 6-brómpikolinátu v 20 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Po rozložení nadbytočného hydridu sodného vodou sa reakčná zmes nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou (toluén/tetrahydrofurán/metanol, 4/1/1 + 2,5% trietylamínu). Získalo sa 0,67 g svetlohnedého oleja.
b) Roztok 0,55 g (2,07 mmol) produktu 42a v 7,5 ml dioxánu a 7,5 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej sa 3 hodinu miešal pri 100 °C. Nakoncentrovaním reakčnej zmesi za zníženého tlaku a vysušením zvyšku vo vákuu pri 50 °C sa získalo 0,58 g žltej živice.
c) 2-(6-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-yloxy)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid x kyselina fumarová
0,49 g (1,78 mmol) produktu 42b a 0,40 g (1,78 mmol) 2,3diaminobenzamidu sa nechalo reagovať analogicky ako v príklade 24c. Zvyšok sa rozpustil v izopropanole a fumarát sa vyzrážal kyselinou fumarovou. Získalo sa 40 mg žltého prášku.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,1-1,3 (6H), 3,1-3,25 (4H), 3,4-3,5 (2H), 4,85-5,0 (2H), 7,05 (1H), 7,4 (1H), 7,8-8,0 (4H), 8,1 5 (1H), 9,3 (široký, 1H), 13,5 (široký, 1H) ppm. MS: m/e = 354 (M++H) rt r r ft e r f- r r r
Príklad 49:
2-(6-(2-(Piperidin-1-yl)et-1-yloxy)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
a) Etyl 6-(2-(piperidin-1 -yl)et-1 -yloxy)pikolinát x HCI
Zmes 1,50 g (9 mmol) etyl 6-hydroxypikolinátu, 1,33 g (9 mmol) 2chlóretylpiperidínu, 2,49 g (18 mmol) uhličitanu draselného a na špičku špachtle 18-crown-6 v 25 ml dimetylformamidu sa miešala pri 120°C 6 hodín. Po odstránení tuhých súčastí sa reakčná zmes nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a pridávala sa 1 M éterická kyselina chlorovodíková až do zákalu. Hydrochlorid sa vyzrážal dietyléterom. Po filtrácii a premytí tetrahydrof u ránom sa zvyšok vysušil pri 35 °C vo vákuu. Získalo sa 1,97 g bielych kryštálov.
b) Kyselina 6-(2-(piperidin-1 -y l)et-1 -yloxy)pikolínová
1,77 g (5,62 mmol) produktu 43a sa miešalo v 25 ml etanolu s 25 ml 2 M roztoku hydroxidu sodného pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zmiešala s 25 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a potom sa nakoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahoval dimetylformamidom a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v troške etanolu a produkt sa vyzrážal dietyléterom. Získalo sa 1,13 g béžového prášku.
c) 2-(6-(2-(Piperid in-1 -yl)et-1 -yloxy)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid x 1/2 kyselina fumarová
1,08 g (4,31 mmol) produktu 43b a 0,97 g (4,31 mmol) 2,3diaminobenzamidu sa nechalo reagovať analogicky ako v príklade 24c. Zvyšok sa vyčistil flash chromatografiou (toluén/tetrahydrofurán/metanol, 4/1/1 + 2,5% trietylamínu). Takto získaný surový produkt sa rozpustil v izopropanole ahemifumarát sa vyzrážal kyselinou fumarovou. Získalo sa 0,71 g béžových kryštálov.
T ' 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,35-1,45 (2H), 1,45-1,6 (4H), 1,55-1,75 (4H), 1,851,95 (2H), 4,6-4,75 (2H), 6,6 (1H), 7,0 (1H), 7,4 (1H), 7,8-7,95 (4H), 8,05 (1H), 9,3 (1H) ppm.
MS: m/e = 366 (M++H)
Príklad 50:
2-(6-(3-(N-Benzyl-N-metylamino)prop-1-yloxy)pyridin-2-yl)benzimidazol-4karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,3-2,4 (2H), 2,7 (3H), 4,3-4,5 (4H), 4,6-4,7 (2H), 7,0 (1H), 7,35-7,45 (4H), 7,55-7,65 (2H), 7,8-8,0 (4H), 8,1-8,15 (1H), 9,1 (1H), 11,0 (1H) ppm.
MS: m/e = 416 (M++H)
Príklad 51:
2-(6-(3-(N,N-Dietylamino)prop-1-yloxy)pyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,2-1,3 (6H), 2,15-2,25 (2H), 3,1-3,4 (6H), 4,6-4,7 (2H), 7,0 (1H), 7,4 (1H), 7,8-8,0 (4H), 8,1 (1H), 9,2 (1H), 10,0 (široký, 1H) ppm.
MS: m/e = 368 (M++H)
Príklad 52:
2-(6-(3-(4-Metylpiperazin-1-yl)prop-1-yloxy)pyridin-2-yl)-benzimidazol-4-karboxamid x 2 kyselina fumarová
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,9-2,0 (2H), 2,25 (3H), 3,3-3,6 (10H), 4,5-4,6 (2H),
6,6 (4H), 7,0 (1H), 7,45 (1H), 7,8 (1H), 7,9-7,95 (2H), 8,0. (1 H), 9,3 (1H) ppm.
MS: m/e = 395 (M++H)
Príklad 53:
2-(2-(3-(N,N-Dietylamino)prop-1-yloxy)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid x HCI
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,2-1,3 (6H), 2,1-2,25 (2H), 3,1-3,25 (6H), 4,4-4,5 (2H), 7,1 (1H), 7,4 (1H), 7,7-7,8 (2H), 7,9 (1H), 8,6 (1H), 9,05 (1H), 9,1 (1H), 10,3 (1H) ppm.
MS: m/e = 367 (M++H)
Príklad 54:
2-(2-(Benzyloxy)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
MS: m/e = 345 (M++H)
Príklad 55:
2-(2-(3-(N-Benzyl-N-metylamino)prop-1-yloxy)pyridin-5-yl)benzimidazol-4karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
MS: m/e = 416 (M++H)
Príklad 56:
2-(2-(3-(4-Metylpiperazin-1-yl)prop-1-yloxy)pyridin-5-yl)-benzimidazol-4-karboxamid Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
MS: m/e = 395 (M++H)
Príklad 57:
2-(2-(2-Piperidin-1-ylet-1-yloxy)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
MS: m/e = 366 (M++H)
Príklad 58:
2-(2-(2-(N,N-Dietylamino)et-1-yloxy)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
MS: m/e = 254 (M++H)
Príklad 59:
2-(2-(4-Benzylaminofenyloxy)pyridin-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
Syntéza sa uskutočnila analogicky ako v príklade 49.
MS: m/e = 436 (M++H)
Syntéza látok z príkladov 60 až 133 sa uskutočnila automatizovanou paralelnou syntézou nasledujúcou všeobecnou metódou:
Aldehyd (0,2 mmol) a 2,3-diaminobenzamid (0,2 mmol) sa zaviedli spolu s Na2S2O5 (0,26 mmol) do 5 ml dimetylformamidu a miešali sa pri 140 °C 2 h. Zvyšok po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl sa vodou a 1 N HCI. Vodná fáza s HCI sa neutralizovala nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala sa dichlórmetánom. Organická fáza sa nakoncentrovala za zníženého tlaku a surový produkt sa vyčistil chromatografiou.
Príklad 60:
2-(2-(4-Metylfenyl)oxazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 319 (M++H)
Príklad 61:
2-(1-(4-ΡΙυ0ΓΪθηγΙ)-5-ιτΐθ1γΙργΓ3ζοΙ-4-γΙ)Ι:)θηζΐΓΓ^3ζοΙ-4^3Γΰοχ3ΠΊΐό
MS: m/e = 336 (M++H)
Príklad 62:
2-(1-(4-Chlórfenyl)pyrazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 339 (M++H)
Príklad 63:
2-(2-(4-Chlórfenyl)oxazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 340 (M++H)
Príklad 64:
2-(3-Propylizoxazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 271 (M++H)
Príklad 65:
2-(3-Etyloxykarbonylpyrazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 300 (M++H)
Príklad 66:
2-(1-(4-Brómfenyl)pyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 382 (M++H)
Príklad 67:
2-((5-Acetyloxymetyl)furan-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 300 (M++H)
Príklad 68:
2-(N-Metylindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 291 (M++H)
Príklad 69:
2-Pyrol-2-ylbenzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 227 (M++H)
Príklad 70:
2-(2-Metyl-5-nitroindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 338 (ΜΊ-Η)
Príklad 71:
2-(/V-Acetylindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 319 (M++H)
Príklad 72:
2-(5-Chlórindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 311 (M++H) e e r e r r f r
Príklad 73:
2-(1-(4-Metoxyfenyl)pyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 333 (M++H)
Príklad 74:
2-(1,2,5-T rimetylpyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 269 (M++H)
Príklad 75:
2-(2-Metylindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 291 (M++H)
Príklad 76:
2-(3-Fenylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 304 (M++H)
Príklad 77:
2-(6-Metoxykarbonylindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 335 (M++H)
Príklad 78:
2-(2-Etylimidazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 255 (M++H) c;,.. ' Y Y
Príklad 79:
2-(4-(2,6-Difluórfenyl-1-karbonyl)-1-metylpyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 381 (M++H)
Príklad 80:
2-(4-(4-Fluórfenyl-1-karbonyl)-1-metylpyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 363 (M++H)
Príklad 81:
2-(1-Metyl-4-(fenyl-1-karbonyl)pyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 345 (M++H)
Príklad 82:
2-(1-(4-Chlórfenyl)pyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 338 (M++H)
Príklad 83:
2-(2-(2,4-Dichlórfenyl)oxazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 374 (M++H)
Príklad 84:
2-(1-(2,4-Dichlórfenyl)-5-metylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 387 (M++H)
Príklad 85:
2-(2,5-Dibrómtien-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 402 (M++H)
Príklad 86:
2-(2-Fenyloxazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 305 (M++H)
Príklad 87:
2-(3-Hydroxy-5-hydroxyetyl-2-metylpyridin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 299 (M++H)
Príklad 88:
2-(1-(2,3,4-Trichlórfenyl)pyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 407 (M++H)
Príklad 89:
2-(lndol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 277 (M++H)
Príklad 90:
2-(1-(4-Chlór-2-nitrofenyl)pyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 385 (M++H) p Γ
P P P P
P P
Príklad 91:
2-(6-Metylpyridin-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 253 (M++H)
Príklad 92:
2-(1-(Benzylaminokarbonylmetyl)pyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 374 (M++H)
Príklad 93:
2-(4-Metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)izoxazol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 387 (M++H)
Príklad 94:
2-(1-Fenylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 304 (M++H)
Príklad 95:
2-(1-(4-Chlórfenyl)pyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 339 (M++H)
Príklad 96:
2-(5-Metyl-1-fenylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 318 (M++H)
C
Príklad 97:
2-(1-(3-Kyano-4-metoxypyridin-2-yl)pyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 359 (M++H)
Príklad 98:
2-(1-(4-Tolylsulfonyl)indol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 431 (M++H)
Príklad 99:
2-(5-Metoxyindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 307 (M++H)
Príklad 100:
2-(2-Fenylimidazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 304 (M++H)
Príklad 101:
2-(1-(2-nitrofenylsulfonyl)pyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 412 (M++H)
Príklad 102:
2-(4-Bróm-1-(4-chlórfenylmetyl)pyrazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 431 (M++H) r c e c - r r r' r 9
,.:<J
Príklad 103:
2-(2-(4-Fluórfenylkarbonyl)benzofuran-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 400 (M++H)
Príklad 104:
2-(1-(2,4-Difluórfenylsiilfonyl)pyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 403 (M++H)
Príklad 105:
2-(1-(4-Metylfenyl)pyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 317 (M++H)
Príklad 106:
2-(4-(4-Chlórfenylkarbonyl)-1-metylpyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 380 (M++H)
Príklad 107:
2-(2-(4-Fluórfenyl)indol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 371 (M++H)
Príklad 108:
2-(3,7-Dichlórchinolin-8-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 358 (M++H)
Príklad 109:
2-(5-ΟΝ0Γ-3-ι·ηθίγΙ-1-ίβηγΙργΓ3ζοΙ-4-γΙ)όθηζΐητ^3ΖθΙ-4^3Γΐ3θΧ3ΓΤ^
MS: m/e = 353 (M++H)
Príklad 110:
2-(5-Metylfuran-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 242 (M++H)
Príklad 111:
2-(1-(2-Chlórfenyl)-5-trifluórmetylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 407 (M++H)
Príklad 112:
2-(1-(2,4-Dichlórfenyl)-5-trifluórmetylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 441 (M++H)
Príklad 113:
2-(1 -ŕerc-Butylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 284 (M++H)
Príklad 114:
2-(5-Metylimidazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 242 (M++H)
Príklad 115:
2-(4-Chlór-5-nitrobenzotiofen-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 374 (M++H)
Príklad 116:
2-(1-Dimetylamino-3-metoxyizochinolin-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 362 (M++H)
Príklad 117:
2-(1-Ftalimidobutylindol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 478 (M++H)
Príklad 118:
2-(1-Metylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 242 (M++H)
Príklad 119:
2-(1-(2,6-Dimetylfenyl)pyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 331 (M++H)
Príklad 120:
2-(2-Dimetylaminotiazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 288 (M++H) r r r r.
f r r c C f e r r r c e . o
Príklad 121:
2-(1-ŕerc-Butylpyrol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 283 (M++H)
Príklad 122:
2-(3-But-2-ylizoxazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 285 (M++H)
Príklad 123:
2-(3-/zo-Butylizoxazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 284 (M++H)
Príklad 124:
2-(3-(4-ŕerc-Butylfenyl)izoxazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 361 (M++H)
Príklad 125:
2-(3-ŕerc-Butylizoxazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 285 (M++H)
Príklad 126:
2-(3-Fenylizoxazol-5-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 305 (M++H)
Príklad 127:
2-(3-ŕerc-Butyl-5-fenylizoxazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 361 (M++H)
Príklad 128:
2-(1-(4-Chlórfenyl)-5-metylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 353 (M++H)
Príklad 129:
2-(1-(4-Chlórfenyl)-3-metylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 353 (M++H)
Príklad 130:
2-(1-(4-Brómfenyl)pyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 383 (M++H)
Príklad 131:
2-(1-(4-Chlórfenyl)-3,5-dimetylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 366 (M++H)
Príklad 132:
2-(1-(4-Metoxyfenyl)-5-trifluórmetylpyrazol-4-yl)benzimidazol-4-karboxamid
MS: m/e = 402 (M++H)
Príklad 133:
2-(4-Metyl-5-fenylizoxazol-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid MS: m/e = 319 (M++H)
Nasledujúce zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť analogicky podľa vyššie opísaných postupov:
1. 2-pyridin-2-ylbenzimidazol-4-karboxamid
2. 2-(2-(2-(N,N-dietylamino)et-1-ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
3. 2-(2-(2-pyrolidin-1 -ylet-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
4. 2-(2-(2-piperidin-1 -ylet-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
5. 2-(2-(2-homopiperidin-1 -ylet-1 -ylamino)pyridin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamid
6. 2-(2-(2-(4-fenylpiperidin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
7. 2-(2-(2-piperazin-1 -yl-et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
8. 2-(2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
9. 2-(2-(2-(4-benzylpiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
10. 2-(2-(2-(N,N-dimetylamino)et-1 -yl)metylamino)-pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
11. 2-(2-(2-pyrolidin-1 -ylet-1 -yl)metylamino)pyridÍn-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
12. 2-(2-(2-piperidin-1 -ylet-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
13. 2-(2-{2-homopiperidin-1 -ylet-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
14. 2-(2-(2-(4-fenylpiperidin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)-pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
15. 2-(2-(2-piperazin-1 -ylet-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
16. 2-(2-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
17. 2-(2-(2-(4-benzylpiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)-pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid r <· i* <60
18. 2-(2-(3-(N,N-dimetylamino)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
19. 2-(2-(3-pyrolidin-1 -ylprop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
20. 2-(2-(3-piperidin-1 -ylprop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
21. 2-(2-(3-homopiperidin-1 -ylprop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
22. 2-(2-(3-(4-fenylpiperidin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
23. 2-(2-(3-piperazin-1 -ylprop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
24. 2-(2-(3-(4-metylpiperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
25. 2-(2-(3-(4-benzylpiperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
26. 2-chinoxalin-2-ylbenzimidazol-4-karboxamid
27. 2-benzofuran-2-ylbenzimidazol-4-karboxamid
28. 2-benzotriazol-5-ylbenzimidazol-4-karboxamid
29. 2-tiazol-2-ylbenzimidazol-4-karboxamid
30. 2-pyridazin-4-ylbenzimidazol-4-karboxamid
31. 2-(1 -(2-(N,N-dietylamino)et-1 -yl)pyrol-2-yl)benzimidazol-4-karboxamid
32. 2-(4-hydroxypyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
33. 2-(4-metoxypyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
34. 2-(4-benzyloxypyridin-3-yl)benzimidazol·4-karboxamid
35. 2-(4-(2-(N,N-dimetylamino)et-1-yloxy)pyridin-3-yl)benzinnidazol-4-karboxamid
36. 2-(4-(2-(N,N-dietylamino)et-1-yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
37. 2-(4-(3-(N,N-dimetylamino)prop-1-yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
38. 2-(4-(3-(N,N-dietylamino)prop-1-yloxy)pyndin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
39. 2-(4-(2-pyrolidin-1 -ylet-1 -yl)oxypyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
40. 2-(4-(3-pyrolidin-1 -ylprop-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
41. 2-(4-(2-piperidin-1 -ylet-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
42. 2-(4-(3-piperidin-1 -ylprop-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
43. 2-(4-(2-piperazin-1 -ylet-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
44. 2-(4-(3-piperazin-1 -ylprop-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
45. 2-(4-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)et-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid r t* e r. r c r c r r. r r n e r . , r r r r c r b-r Z- ' -Z , ' \/rZ,
46. 2-(4-(3-(4-metylpiperazin-1 -yI)prop-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazoI-4karboxamid
47. 2-(4-(2-(4-benzylpiperazin-1 -yl)et-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
48. 2-(4-(3-(4-benzylpiperazin-1 -yl)prop-1 -yloxy)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
49. 2-(4-(4-metylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
50. 2-(4-(4-benzylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
51. 2-(4-(4-etylpiperazin-1 -yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
52. 2-(4-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
53. 2-(6-(3-(N,N-dimetylamino)prop-1-ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
54. 2-(6-((3-(N,N-dimetylamino)prop-1-yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
55. 2-(6-(2-(N,N-dimetylamino)et-1-ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
56. 2-(6-((2-(N,N-dimetylamino)et-1-yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimÍdazol-4karboxamid
57. 2-(6-(3-(piperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamid
58. 2-(6-(3-(4-etylpiperazin-1 -yI)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
59. 2-(6-(3-(4-benzylpiperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
60. 2-(6-((3-(piperazin-1 -yl)prop-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
61. 2-(6-((3-(4-etylpiperazin-1 -yl)prop-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
62. 2-(6-((3-(4-benzylpiperazin-1 -yl)prop-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol4-karboxamid
63. 2-(6-(3-(homopiperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
64. 2-(6-(3-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
65. 2-(6-(3-(4-etylhomopiperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
66. 2-(6-(3-(4-benzylhomopiperazin-1 -yl)prop-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol4-karboxamid
67. 2-(6-((3-(homopiperazin-1 -yl)prop-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4 karboxamid
68. 2-(6-((3-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)prop-1 -yl)metylamino)pyridin-3yl)benzimidazol-4-karboxamid
69. 2-(6-((3-(4-etylhomopiperazin-1 -yl)prop-1 -yl)metylamino)pyridin-3yl)benzimidazol-4-karboxamid
70. 2-(6-((3-(4-benzylhomopiperazin-1 -yl)prop-1 -yl)metylamino)pyridin-3yl)benzimidazol-4-karboxamid
71. 2-(6-(2-(piperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)-benzimidazol-4-karboxamid
72. 2-(6-(2-(4-metylpiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
73. 2-(6-(2-(4-etylpiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
74. 2-(6-(2-(4-benzylpiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
75. 2-(6-((2-(piperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
76. 2-(6-((2-(metylpiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
77. 2-(6-((2-(4-etylpiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
78. 2-(6-((2-(4-benzylpiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4 karboxamid
79. 2-(6-(2-(homopiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
80. 2-(6-(2-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
81. 2-(6-(2-(4-etylhomopiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
82. 2-(6-(2-(4-benzylhomopiperazin-1 -yl)et-1 -ylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid f f r r r r
83. 2-(6-((2-(homopiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol-4karboxamid
84. 2-(6-((2-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3yl)benzimidazol-4-karboxamid
85. 2-(6-((2-(4-etylhomopiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin-3-yl)benzimidazol 4-karboxamid
86. 2-(6-((2-(4-benzylhomopiperazin-1 -yl)et-1 -yl)metylamino)pyridin'3yl)benzimidazol-4-karboxamid
87. 2-(6-(homopiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
88. 2-(6-(4-metylhomopiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
89. 2-(6-(4-etylhomopiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
90. 2-(6-(4-propylhomopiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
91. 2-(6-(4-butylhomopiperazin-1 -yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
92. 2-(6-(4-terc-butylhomopiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
93. 2-(6-(4-fenylhomopiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
94. 2-(6-(4-benzylhomopiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
95. 2-(6-(homopiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid
96. 2-(6-(morfolín-4-yl)pyridin-3-yl)benzimidazol-4-karboxamid

Claims (22)

  1. O) (II) v ktorom,
    A je naftalén, monocyklický aromatický, bicyklický a tricyklický aromatický alebo čiastočne aromatický heterocyklický systém pozostávajúci z maximálne 15 atómov uhlíka a do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny N, O, S, kruhy môžu okrem toho niesť až 2 oxoskupiny, A môže byť substituované až troma rôznymi alebo rovnakými radikálmi R3 a okrem toho jedným radikálom R4, a
    R1 je vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvený a nerozvetvený C^Cg-alkyl, OH, nitro, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-C,-C4-alkyl, kde R11 a R12 sú navzájom nezávisle vodík alebo C^O^alkyl, a R13 je vodík, C^C^alkyl, fenyl-Cý-C^alkyl alebo fenyl, a
    R2 je vodík, rozvetvený a nerozvetvený CrCg-alkyl a
    R3 je vodík, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, OCF3, nitro, NH2, CO-R8, CO2-R8, SO2R8, OH, O-CrC^alkyl, fenyl-C0-C4-alkyl-O-, reťazec Ο,-Cg, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže byť tiež substituovaný radikálom R33, fenyl, kde fenylové kruhy tiež môžu byť
    Γ Γ c rr r r r
    C Λ r r r I- rr r C f > o f <· · p i~ f ζ· • r. r p <·> r r c,
    65 b / b.· G. ry.
    substituované až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R31, a pyridyl, ktorý môže byť substituovaný až troma radikálmi R32, a
    R31 je OH, C,-C6-alkyl, O-C,-C4-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2 a
    R32 je OH, CľCg-alkyl, O-C^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2,
    CN a
    R33 je CO-NH-R8, OH, O-CrCg-alkyl, O-CO-R8, a
    R4 je vodík a -(D)p-(E)s-(CH2)q-B, kde
    D je S, NR43 a O
    E je fenyl a s je 0 a 1 a
    B je NR41 R42 a p môže byť 0 a 1, a
    N O q môže byť 0,1,2, 3 alebo 4, a
    R41 môže byť vodík, C^Cg-alkyl, (CH2)r-G a
    R42 môže byť vodík, CrC6-alkyl, -CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, -(C=NH)-R8 a -(C=NH)-NHR8 a
    R41 a R42 môžu tvoriť ftaloylový radikál a
    R43 môže byť vodík a C^C^alkyl a r môže byť 0,1,2, 3,4 a
    G môže byť fenyl, ktorý tiež môže niesť maximálne dva radikály R, NR11 R12, fenyl-C,-C4-alkyl-NH, pyrolidín, piperidín, 1,2,5,6-tetrahydropyridín, morfolín, homopiperidín, piperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný alkylovým radikálom C^Cg-alkyl, a homopiperazín, ktorý tiež môže byť substituovaný alkylovým radikálom C^Cg-alkyl, a
    R7 môže byť vodík, C^Cg-alkyl, fenyl, pričom tento kruh tiež môže byť substituovaný až dvoma radikálmi R71, a
    R71 môže byť OH, C^Cg-alkyl, O-C,-C4-alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2, a
    R8 môže byť Ο,-Cg-alkyl, CF3, NR11R12, fenyl, fenyl-C^C^alkyl, pričom kruh môže byť substituovaný až dvoma radikálmi R81, a
    R81 môže byť OH, CrCg-alkyl, O-O^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2, a
    R9 môže byť vodík, CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, Ο,-Cg-alkyl, fenyl-CrC.-alkyl a fenyl, pričom fenylový kruh tiež môže byť substituovaný až dvoma radikálmi R91, a
    R91 môže byť OH, C^Cg-alkyl, O-O^C^alkyl, chlór, bróm, jód, fluór, CF3, nitro, NH2,
    67 A - AAA A, a jej tautomérne formy, možné enantiomérne a diasteromérne formy a jej prekurzory.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I alebo II podľa nároku 1, kde
    R1 môže byť vodík a
    R2 môže byť vodík a C,-C4-alkyl a
    D môže byť NR43 a O a p môže byť 0 a 1 a s môže byť 0 a q môže byť 0,1 a 2, keď p je 0, alebo q môže byť 2 a 3, keď p je 1, a
    R42 a R43 môžu byť navzájom nezávisle vodík a C,-C4-alkyl, a
    R7 * môže byť vodík a fenyl a
    R9 môže byť vodík, CpC^alkyl, a fenyl-C0-C4-alkyl.
  3. 3. Zlúčenina vzorca I alebo II podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, kde A má nasledujúci význam: indol, benzimidazol, pyrol, imidazol, furán, tiofén, benzotiofén, benzofurán, pyrazol, tiazol, benzotiazol, ftalimid, indazol, benzotriazol, ftalazín, indolín, izoindolín, pyridín, chinolín, pyrimidín, pyridazín, izochinolín, chinoxalín, chinazolín, naftalén, izoxazol, oxazol, imidazopyridín, pyrazín.
  4. 4. Zlúčenina vzorca I alebo II podľa nároku 2, kde A má nasledujúci význam:
    pyridín, tiofén, tiazol, furán, indol, oxazol, pyrazol, pyrol, benzofurán, imidazol, benzotiofén, izoxazol, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, chinolín a heterocyklický systém môže byť substituovaný až troma radikálmi R3 a jedným radikálom R4 * *, kde r r.
    R3 je vodík, chlór, bróm, jód, fluór, COR8, RO2R8, SO2R8, fenyl-C^C^alkyl, Cr C6 reťazec, ktorý môže byť nasýtený, nenasýtený alebo čiastočne nenasýtený a môže tiež byť substituovaný skupinou O-CO-R8, fenyl, kde fenylové kruhy tiež môžu byť substituované až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R31, a pyridyl, ktorý môže byť substituovaný až troma rovnakými alebo rôznymi radikálmi R32, a
    R4 je vodík a (D)p-(E)s-(CH2)q-B, a R3 a R4 nie sú oba vodíky.
  5. 5. Zlúčenina vzorca I alebo II podľa nároku 2, kde A má nasledujúci význam:
    pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyridazín, chinolín, tiazol, tiofén, pyrol a pyrazol a heterocyklický systém môže byť substituovaný radikálom R3 a radikálom R4, kde
    R3 je vodík, chlór, bróm, jód, fluór, C^C^alkyl a
    R4 je (D)p-(E)s-(CH2)q-B.
  6. 6. Zlúčenina vzorca I a II podľa nároku 2, kde A môže byť pyridín, tiofén a tiazol, a heterocyklický systém je substituovaný radikálom R4, kde R4 je (D)P-(E)S(CH2)P-B, a R3 je vodík.
  7. 7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 popri konvenčných nosičoch a vehikulách.
  8. 8. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečenie neurodegeneratívnych porúch a neurónového poškodenia.
  9. 9. Použitie podľa nároku 8 na liečbu neurodegeneratívnych porúch a neurónového poškodenia spôsobeného ischémiou, traumou alebo masívnym krvácaním.
  10. 10. Použitie podľa nároku 8 na liečbu mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.
    r r
    C r e e p r p r r p r « r p r.
    r ·- p r r p o r » - r o
    69 /.r 5-5 3/ 5 5. '
  11. 11. Použitie podľa nároku 8 na liečbu Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby.
  12. 12. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečbu alebo profylaxiu poškodenia v dôsledku ischémie.
  13. 13. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečbu epilepsií, najmä generalizovaných epileptických záchvatov, napríklad malých epileptických záchvatov a tonikoklonických záchvatov a čiastočných epileptických záchvatov ako záchvaty temporálneho laloku a komplexné čiastočné záchvaty.
  14. 14. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečbu poškodenia obličiek po renálnej ischémii a na liečbu počas transplantácie obličiek a po nej.
  15. 15. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečbu poškodenia srdca po srdcovej ischémii.
  16. 16. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečbu mikroinfarktov, napríklad počas náhrady srdcovej chlopne a po nej, pri resekciách aneuryzmy a transplantáciách srdca.
  17. 17. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liečov na liečbu spojenú s revaskularizáciou kriticky zúžených koronárnych artérií, napríklad pri PTCA a operáciách bypassu, alebo kriticky zúžených periférnych artérií, najmä artérií nôh.
  18. 18. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečenie akútneho infarktu myokardu a poškodenia počas jeho medikamentóznej alebo mechanickej lýze a po nej.
  19. 19. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečenie nádorov a ich metastáz.
    70 ,
  20. 20. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečenie sepsy a septického šoku.
  21. 21. Použitie zlúčenín vzorca I alebo vzorca II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečenie imunologických porúch, napríklad zápalov a reumatických porúch, napríklad reumatoidnej artritídy.
  22. 22. Použitie zlúčenín vzorca I alebo II podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na výrobu liekov na liečenie diabetes mellitus.
SK1596-2001A 1999-05-07 2000-04-27 Heterocyklicky substituované benzimidazoly, ich príprava a použitie SK15962001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19920936A DE19920936A1 (de) 1999-05-07 1999-05-07 Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
PCT/EP2000/003813 WO2000068206A1 (de) 1999-05-07 2000-04-27 Heterozyklisch substituierte benzimidazole, deren herstellung und anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15962001A3 true SK15962001A3 (sk) 2002-06-04

Family

ID=7907219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1596-2001A SK15962001A3 (sk) 1999-05-07 2000-04-27 Heterocyklicky substituované benzimidazoly, ich príprava a použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6696437B1 (sk)
EP (1) EP1177178B1 (sk)
JP (1) JP4004737B2 (sk)
KR (1) KR20010112477A (sk)
CN (1) CN1353695A (sk)
AR (1) AR029161A1 (sk)
AT (1) ATE286029T1 (sk)
AU (1) AU4558400A (sk)
BG (1) BG106035A (sk)
BR (1) BR0010342A (sk)
CA (1) CA2371645C (sk)
CO (1) CO5170517A1 (sk)
DE (2) DE19920936A1 (sk)
DK (1) DK1177178T3 (sk)
ES (1) ES2235869T3 (sk)
HK (1) HK1046281A1 (sk)
HU (1) HUP0202970A2 (sk)
IL (1) IL146147A0 (sk)
MY (1) MY122771A (sk)
NO (1) NO20015362L (sk)
PL (1) PL351558A1 (sk)
PT (1) PT1177178E (sk)
SK (1) SK15962001A3 (sk)
TR (1) TR200103221T2 (sk)
UA (1) UA68436C2 (sk)
WO (1) WO2000068206A1 (sk)
ZA (1) ZA200108609B (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010100977A (ko) 1998-11-03 2001-11-14 스타르크, 카르크 치환된 2-페닐벤즈이미다졸, 그의 제조 및 그의 용도
WO2001070674A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 N-Gene Research Laboratories Inc. Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
ES2291455T3 (es) 2001-03-12 2008-03-01 Avanir Pharmaceuticals Compuestos de bencimidazol para modular ige e inhibir la proliferacion celular.
WO2002101073A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
CA2475633C (en) * 2002-02-06 2013-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
DE50310378D1 (de) 2002-07-26 2008-10-02 Basf Plant Science Gmbh Neue selektionsverfahren
US7498349B2 (en) 2002-08-02 2009-03-03 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
CN101899006B (zh) 2002-08-19 2013-11-06 劳洛斯治疗公司 2，4，5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
PT1557414E (pt) 2002-10-01 2012-04-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compostos de isoquinolina e sua utilização medicinal
CA2503119A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
US7501412B2 (en) 2002-11-22 2009-03-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Isoquinoline compounds and medicinal use thereof
WO2004052304A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
SE0301371D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab New Compounds
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
EP1673348B1 (en) * 2003-09-30 2009-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazole compounds
EP1687452A4 (en) * 2003-09-30 2008-08-06 Centocor Inc HUMAN HINGE-CORE MIMETICORPS, COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS THEREOF
US8969372B2 (en) 2003-11-14 2015-03-03 Aptose Boisciences Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
US8110573B2 (en) 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
EP1836199A1 (en) * 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Thiazole and isothiazole derivatives that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
KR101099303B1 (ko) * 2005-01-28 2011-12-26 주식회사 대웅제약 신규한 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
EP2166100B1 (en) 2005-03-08 2012-07-18 BASF Plant Science GmbH Expression enhancing intron sequences
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
US7728026B2 (en) 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
AU2006250809B2 (en) 2005-05-25 2011-05-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-indolyl imidazo(4,5-D)phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
EP1957477B1 (en) * 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
EP2298770A1 (en) * 2005-11-03 2011-03-23 ChemBridge Corporation Heterocyclic compounds as TrkA modulators
DE602006013191D1 (de) 2005-11-15 2010-05-06 Abbott Lab Substituierte 1h-benzimidazol-4-carbonsäureamide sind wirksame parp-inhibitoren
EP1968579A1 (en) * 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20070265324A1 (en) * 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
WO2007113596A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
JP5228237B2 (ja) * 2006-05-02 2013-07-03 アボット・ラボラトリーズ 置換１ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボキサミドは強力なｐａｒｐ阻害薬である
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008001115A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
US20090062268A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Lead Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2009070847A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Prana Biotechnology Ltd Compounds for therapy and diagnosis
CN106008460B (zh) 2008-01-08 2022-08-12 默沙东公司 2-{4-[(3s)-哌啶-3-基]苯基}-2h-吲唑-7-羧酰胺的药学可接受的盐
US8362268B2 (en) * 2008-05-30 2013-01-29 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
JP2012525389A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
CA2762620A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors
WO2011002520A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
US20120263646A1 (en) * 2009-10-15 2012-10-18 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
BR112012012444A2 (pt) 2009-11-27 2015-09-22 Basf Plant Science Co Gmbh "endonuclease quimérica, polinucleotídeo isolado, cassete de expressão, vetor, organismo não humano, método para fornecer uma endonuclease quimérica, método para recombinação homóloga de polinucleotídeos, método para mutação alvejada de polinucleotídeosa e método para recombinação homóloga ou mutação alvejada"
CN102686726B (zh) 2009-11-27 2015-12-16 巴斯夫植物科学有限公司 嵌合内切核酸酶及其用途
AU2010325549B2 (en) 2009-11-27 2017-04-20 Basf Plant Science Company Gmbh Optimized endonucleases and uses thereof
EP2549874A4 (en) * 2010-03-23 2013-10-02 High Point Pharmaceuticals Llc SUBSTITUTED IMIDAZOLE [1,2-B] PYRIDAZINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF USE AS BETA-SECRETASE INHIBITORS
NZ609448A (en) 2010-12-16 2015-07-31 Hoffmann La Roche Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use
JP5766820B2 (ja) * 2011-02-09 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としての複素環化合物
KR101827444B1 (ko) 2012-02-01 2018-02-08 제일약품주식회사 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
CA2903866A1 (en) 2013-03-20 2014-09-25 Aptose Biosciences Inc. 2-substituted imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
CN104140426B (zh) * 2013-05-07 2017-02-01 上海汇伦生命科技有限公司 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2014198241A1 (en) * 2013-06-14 2014-12-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Thio-1,2,4-triazole derivatives and method for preparing the same
CN104230896A (zh) 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US20150104392A1 (en) 2013-10-04 2015-04-16 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in the treatment of cancer
CN103936719A (zh) * 2014-05-14 2014-07-23 中国药科大学 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途
WO2016191667A2 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Ecolab Usa Inc. Novel corrosion inhibitors
WO2016191672A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Ecolab Usa Inc. 2-substituted imidazole and benzimidazole corrosion inhibitors
AU2016333293B2 (en) 2015-09-30 2020-07-30 Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. Salt type and crystal type of 4H-pyrazolo (1, 5-alpha) benzimidazole compound and preparation method and intermediate thereof
CN105712937B (zh) * 2016-02-28 2019-02-22 河北宁格生物医药科技有限公司 一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途
CA3081261A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Aptose Biosciences Inc. Aryl imidazoles for the treatment of cancer
CN111989137A (zh) 2018-01-05 2020-11-24 赛博克萨1公司 用于治疗涉及酸性或缺氧性患病组织的疾病的化合物、组合物和方法
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
BR112022000297A2 (pt) 2019-07-10 2022-03-15 Cybrexa 3 Inc Conjugados de peptídeos de agentes de alvo de microtúbulos como terapêuticos
CN114341162A (zh) 2019-07-10 2022-04-12 赛博克萨2公司 作为治疗剂的细胞毒素的肽缀合物
AU2022206297A1 (en) 2021-01-08 2023-08-03 Cybrexa 2, Inc. Process for preparing a conjugate linking moiety
WO2022155172A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of therapeutics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA885929B (en) * 1987-08-25 1989-04-26 Oxi Gene Inc Agents for use in tumor or cancer cell killing therapy
AP866A (en) * 1995-08-02 2000-08-17 Newcastle Univ Ventures Limited Benzimidazole compounds.
CA2258728C (en) * 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
KR20010100977A (ko) * 1998-11-03 2001-11-14 스타르크, 카르크 치환된 2-페닐벤즈이미다졸, 그의 제조 및 그의 용도
ATE302758T1 (de) * 1998-11-17 2005-09-15 Abbott Gmbh & Co Kg 2-phenylbenzimidazole und 2-phenylindole, deren herstellung und anwendung
AU764216B2 (en) * 1998-11-27 2003-08-14 Basf Aktiengesellschaft Substituted benzimidazoles and their use as parp inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1177178A1 (de) 2002-02-06
PL351558A1 (en) 2003-05-05
EP1177178B1 (de) 2004-12-29
IL146147A0 (en) 2002-07-25
TR200103221T2 (tr) 2002-04-22
US6696437B1 (en) 2004-02-24
NO20015362D0 (no) 2001-11-02
CA2371645C (en) 2007-04-17
CO5170517A1 (es) 2002-06-27
DE50009118D1 (de) 2005-02-03
MY122771A (en) 2006-05-31
HUP0202970A2 (hu) 2002-12-28
DE19920936A1 (de) 2000-11-09
PT1177178E (pt) 2005-05-31
BG106035A (en) 2002-06-28
JP2002544199A (ja) 2002-12-24
UA68436C2 (en) 2004-08-16
ATE286029T1 (de) 2005-01-15
CN1353695A (zh) 2002-06-12
BR0010342A (pt) 2002-05-28
CA2371645A1 (en) 2000-11-16
WO2000068206A1 (de) 2000-11-16
DK1177178T3 (da) 2005-05-02
AR029161A1 (es) 2003-06-18
AU4558400A (en) 2000-11-21
ZA200108609B (en) 2002-10-21
HK1046281A1 (zh) 2003-01-03
JP4004737B2 (ja) 2007-11-07
KR20010112477A (ko) 2001-12-20
ES2235869T3 (es) 2005-07-16
NO20015362L (no) 2001-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15962001A3 (sk) Heterocyklicky substituované benzimidazoly, ich príprava a použitie
KR100417779B1 (ko) 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서 그의 용도
AU2007215247B2 (en) Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
JP5799479B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビター
US20030232860A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
KR20020031602A (ko) 벤조디아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
JP2009120609A (ja) ２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドール、その製造方法ならびに使用
CZ20013775A3 (cs) Derivát benzimidazolu substituovaný cykloalkylovou skupinou, způsob jeho přípravy a jeho pouľití
JP2001509815A (ja) 二置換二環式複素環化合物、これらの調製及び医薬組成物としてのこれらの使用
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2832483A1 (en) Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
CA2832465A1 (en) Methods and compositions for treating parkinson&#39;s disease
WO2004056784A1 (de) Neue carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2000143635A (ja) 血管新生阻害剤
WO2009023655A1 (en) Quinazolinedione chymase inhibitors
JP2019519534A (ja) 五員複素環［３，４−ｄ］ピリダジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及び応用
EP2391624B1 (en) Azaquinazolinediones useful as chymase inhibitors
WO2003057699A1 (en) Dibenzodiazepine derivates, their preparation and use
EP2323991B1 (en) Chymase inhibitors
MXPA01011333A (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
MX2008009811A (en) Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors