SK13652001A3 - Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu - Google Patents

Abstract

Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu všeobecného vzorca (I), kde B znamená skupinu A, OA, NH2, NHA, NAA'alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami N, O a/alebo S prípadne mono-, di- alebo trisubstituovanú atómom halogénu, skupinou A a/alebo OA; Q chýba alebo znamená C|-4alkylén; R* 1, R2 * * od seba nezávisle znamenajú skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -N02, -NH2, -NHR5 alebo -NR5R6, alebo R1 a R2 spolu dohromady znamenajú tiež -O-CH,-O-; R5 a R6 znamenajú skupinu A, Cj-jcykloalkyl, C4-8metyléncykloalkyl alebo C2-8alkenyl; A, A" znamenajú C|-10alkyI substituovaný pripadne jedným až piatimi atómami F a/alebo Cl; Hal znamená atóm F, Cl, Br alebo J, a ich fyziologicky prijateľných solí na prípravu liečiva na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, aterosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.

Description

Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu

Oblast techniky

Vynález sa týka použitia derivátu arylalkanoylpyridazínov všeobecného vzorca I

kde znamená

B skupinu A, OA, NH₂, NHA, NAA' alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom halogénu, skupinou A a/alebo OA,

Q chýba alebo znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, r\ R² od seba nezávisle skupinu OH, OR⁵, -S-R⁵, -SO-R⁵, -SO2-R⁵, Hal, -N02, -NH₂, -NHR⁵ alebo -NR⁵R⁶,

R¹ a R² spolu dohromady tiež -O-CH₂-O-,

R⁵ a R⁶ od seba nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka,

A, A' od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijatelných solí na prípravu liečiva na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, aterosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 98/06704.

Úlohou vynálezu je nájsť nové možnosti použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, predovšetkým na výrobu liečiv.

Podstata vynálezu

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veími hodnotné farmakologické vlastnosti.

Osobitne vykazujú selektívne brzdenie fosfodiesterázy IV, ktoré súvisí s intracelulárnym zvýšením cAMP (N. Sommer a kol., Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibíciu PDE IV je možné doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal C.W. Davis (Biochim. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).

Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie astmatických ochorení. Antiastmatické pôsobenie brzdičov PDE IV opísal napríklad T.J. Torphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až

523, 1991) a môže sa stanoviť spôsobom, ktorý opísal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).

Pretože cAMP brzdí bunky odbúravajúce kosti a stimuluje bunky vytvárajúce kosti (s. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18^ Annual Meeting, 1996), môžu sa zlúčeniny podlá vynálezu používať takisto na ošetrovanie osteoporózy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú okrem toho antagonistické pôsobenie na vytváranie tumorového nekrózového faktoru (TNF) a sú preto vhodné na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimunitných ochorení a reakcií odmietania transplantátov.

Môžu sa používať na ošetrovanie porúch pamäti, nádorov, aterosklerózy, reumatickej artritídy, rozptýlenej sklerózy, Crohnovej choroby, atopickej dermatitídy, diabetes mellitus, vredovej kolitídy a AIDS.

Pôsobenie PDE IV inhibítorov pri ošetrovaní astmy, zápalových ochorení diabetes mellitus, atopickej dermatitídy, psoriázy, AIDS, nádorového rastu alebo nádorových metastáz je opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 779291.

Protizápalové pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu a ich účinnosť pri ošetrovaní autoimunitných ochorení, ako sú rozptýlená skleróza alebo reumatická artritída, sa môžu doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal N. Sommer a kol., (Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).

Účinnosť PDE IV inhibítorov pri ošetrovaní nádorov je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 95/ 35281, WO 95/17399 alebo WO 96/00215.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.

Podstatou vynálezu je teda použitie zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateíných solí na prípravu liečiva na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, artériosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú chirálne centrum a môžu byť preto v niekolkých stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky tieto formy (napríklad R a S formy) a ich zmesi (napríklad R,S formy).

Príprava zlúčenín všeobecného vzorca I je opísaná v svetovom patentovom spise číslo WO 98/06704.

Symbol A a A'znamená s výhodou alkylovú skupinu, ďalej s výhodou alkylovú skupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru a/alebo chlóru.

V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená amál, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka, s výhodou 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka a predovšetkým to je skupina metylová a etylová, trifluórmetylová, pentafluóretylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová avšak také n-pentylová, neopentylová alebo izopentylová.

Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atómov uhlíka a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová ďalej s výhodou skupina cyklopentylová alebo cyklohexylová a ďalej takisto skupina cykloheptylová skupina.

Metyléncykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atómov uhlíka a je to s výhodou skupina metyléncyklopropylová alebo metyléncyklobutylová skupina dalej s výhodou skupina metyléncyklopentylová alebo metyléncyklohexylová a dalej tiež skupina metyléncykloheptylová.

Alkenylovou skupinou sa rozumie najmä skupina vinylová,

1- propenylová alebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sek-butenylová, dalej s výhodou skupina 1-pentenylová, izopentenylová alebo 1-hexenylová skupina.

Alkylénová skupina je s výhodou nerozvetvená a je to s výhodou skupina metylénová alebo etylénová, dalej tiež skupina propylénová alebo butylénová skupina.

Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.

Skupiny symbolu R¹ a R² môžu byt rovnaké alebo rôzne a sú v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Sú to napríklad od seba nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH₃, -SO-CH₃, -SO₂-CH₃, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady metyléndioxyskupina. Osobitne s výhodou znamenajú však R¹ a R² metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak tiež fluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, 1-fluóretoxyskupinu, 2-fluóretoxyskupinu, 1,2-difluóretoxyskupinu, 2,2-difluóretoxyskupinu, 1,2,2-trifluóretoxyskupinu alebo 2,2,2-trifluóretoxyskupinu.

Symbol B znamená s výhodou skupinu 2- alebo 3-furylovú,

2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-,

4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, dalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-1-, 3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, l,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú,

2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú,

2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú,

3- , 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7alebo 8-chinazolinylovú skupinu.

Symbol B znamená ďalej s výhodou skupinu metylovú, etylovú, propylovú, n-butylovú, metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, N-metylaminoskupinu, N,N-dimetylaminoskupinu, N-etylaminoskupinu alebo N,N-dietylaminoskupinu.

Všetky skupiny, ktoré sa v rámci vynálezu vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo rôzne.

Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až If, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:

la R¹ a R² od seba nezávisle skupinu OA,

Q chýba a

B skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú skupinu,

Ib R¹ a R² Q B

Ic R¹ a R² Q

B

Id R¹ a R² Q

B

Ie R¹ a R² Q

B od seba nezávisle skupinu OA, skupinu metylénovú a skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú skupinu, spolu dohromady skupinu -O-CH₂-O-, chýba alebo znamená skupinu alkylénovú s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú alebo izoxazolylovú skupinu, od seba nezávisle skupinu OA, chýba alebo znamená skupinu alkylénovú s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu A alebo OA, od seba nezávisle skupinu OA, chýba alebo znamená skupinu alkylénovú s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu pyridinylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, tiazolylovú, imidazolylovú, izoxazolylovú, A, OA alebo NH₂ skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

- 8 V zlúčeninách všeobecného vzorca I majú R¹, R² a Q hore uvedený význam, predovšetkým hore uvedený výhodný význam.

Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soí s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla.

Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogeno vodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jedno sýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsul fónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhod nými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Na druhej strane sa prípadne volná zásada všeobecného vzorca I zo svojich solí môže uvolňovať zásadami (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať v humánnej a vo veterinárnej medi cíne. Možnými excipientmi sú organické a anorganické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúče ninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovat pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať na liečenie chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloadenozínmonofosfátu (cAMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a svalového napätia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú osobitne vhodné na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, psoriázy a iných kožných chorôb a autoimunitných ochorení.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla podávajú v dávke približne l až 500 mg, predovšetkým 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú jedno alebo niekolko asymetrických center. Podlá vynálezu sú spravidla v racemickej forme. Získané racemáty sa môžu deliť na svoje enantioméry mechanicky alebo chemicky známymi spôsobmi. Prednosť má vytváranie diastereomérov z racemickej zmesi reakciou s opticky aktívnymi deliacimi činidlami.

Môžu sa však získat takisto opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I hore opísanými spôsobmi pri použití východiskových látok, ktoré sú opticky aktívne.

Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky stereoizoméry a ich zmesi, napríklad racemáty.

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS):

EI (elektrónový náraz-ionizácia)M⁺

FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)⁺

- 11 Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Suspenzia 4,7 g 3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu (A) v 150 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 2,24 g terc-butoxidu draselného a mieša sa počas 30 minút. Pridá sa 7,3 g 4-nikotinoylaminobenzoylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a reakčná zmes sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa l-(4-nikotinoylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid s teplotou topenia 239’C (za rozkladu) .

Obdobne sa získa reakciou A s 4-izonikotinoylaminobenzoylchloridom

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid s teplotou topenia 247’C (za rozkladu).

Príklad 2

Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 197°C (pripravitelného katalytickou hydrogenáciou l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 203’C v 150 ml tetrahydrofuránu v prítomnosti 3,5 g Raney-niklu pri teplote miestnosti] a 1,6 ml pyridínu v 150 ml acetonitrilu sa zmieša s 1,2 g nikotinoylchloridhydrochloridu a mieša sa počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Po prekryštalizovaní sa získa l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6tetrahydropyridazínhydrochlorid s teplotou topenia 239’C (za rozkladu).

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 168C;

1-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín ?

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 154’C;

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 168’C;

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

s nikotinoylchloridom dalej uvedené zlúčeniny l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 159’C (za rozkladu);

1-(2-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 235’C;

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 224’C (za rozkladu);

1-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s izonikotinoylchloridom ďalej uvedené zlúčeniny

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 247’C (za rozkladu);

1-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, 175°C (za rozkladu);

1-(2-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 266°C;

1-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 244’C (za rozkladu);

1-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy fenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín ,·

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxy fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s pikolinoylchloridom ďalej uvedené zlúčeniny

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

r - 15 1- (3-pikolinoylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (2-pikolinoylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyf enyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-pikolinoylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1- (4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-pikolinoylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín?

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s furán-2-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeniny

1-(4-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(3-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (2-f urán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-furán-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-etoxy-4-metoxyfenyl)

1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-f urán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl)

1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-furán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)

1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-furán-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-furán-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-trifluórmetoxy-4-met oxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s tiofén-2-karbonylchloridom dalej uvedené zlúčeniny l-(4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

l-(3-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(2-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

l-(4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-tiofén-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-tiof én-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyr idazín.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s pyrazín-2-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeniny

1- (4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 213’C;

1- (3-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 204“C;

1- (2-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4 ,5, 6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 186°C;

- 18 1- (3-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4 -pyra z ín-2-karbonylaminobenzoy1 )-3-(3 -cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 225’C;

1- (3-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-pyrazín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu” s imidazol-4-karbonylchloridom dalej uvedené zlúčeniny

1-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (2-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

- 19 1- (4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-iraidazol-4-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

l-(4-imidazol-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s 2,4-dimetyltiazol-5-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeniny

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(2-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino Jbenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-(2,4-dimetyltiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu s izoxazol-5-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeniny

1-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(2-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín y

1- (3-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;

l-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

r - 21 1- (3-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín ?

1- (4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-mety1sulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 154’C;

l-( 4-izoxazol-5-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s pyrimidín-2-karbonylchloridom dalej uvedené zlúčeniny

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(?-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

l-(3-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

l-(3-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulf onylf enyl )-1,4, 5, 6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 154’C;

1-(4-pyrimidín-2-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu s pyrimidín-4-karbonylchloridom ďalej uvedené zlúčeniny

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 196’C;

1-(3-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(2-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl )-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl )-3-( 3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

- 23 1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyf enyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín, teplota topenia 154°C;

1-(4-pyrimidín-4-karbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,

1-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu,

1-(2-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu,

1-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínn,

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazínu, l-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,

- 24 1- (4-aminobenzylkarbonyl )-3-( 3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazínu,

1-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínu, s nikotinoylchloridom dalej uvedené zlúčeniny

1- (4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl )-3-(3,4-dimetoxyfenyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 225’C;

1- (3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazxn;

1- (2-nikotinoylaminobenzylkarbonyl )-3-( 3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazxn;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-metoxy-4-mety1sulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získa reakciou l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s izonikotinoylchloridom

1-(4-izonikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazínhydrochlorid, teplota topenia 209’C;

s etylchlórformátom

1-(4-etoxykarbonylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 143’C.

Príklad 3

Roztok 2 g 1-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 197°C a 0,8 ml pyridínu v 160 ml dichlórmetánu sa zmieša s 0,6 ml etylchlórformátu (B) a zmes sa mieša počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Prekryštalizovaním zo systému izopropanol/petroléter sa získa 2,2 g l-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu s teplotou topenia 165°c.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu

1-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín,

1-(2-aminobenzyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín,

1-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín, * r

-ΣδΙ- (3-aminobenzoyl) -3- (3-etoxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,

1- (4-aminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,

1- (3-aminobenzoyl) -3- (3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,

1- (4-aminobenzoyl )-3-(3,4-metyléndioxyf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,

1- (4-aminobenzoyl )-3-( 3-metoxy-4-metylsulf onylf enyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín,

1- (4-aminobenzoyl )-3-( 3-trifluórmetoxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín, s B dalej uvedené zlúčeniny

1- (3-etoxykarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-dimetoxyfenyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 181’C;

1- (2-etoxykarbonylaminobenzoyl )-3-(3,4-dimetoxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1- (4-etoxykarbonylaminobenzoyl )-3-( 3-etoxy-4-metoxyfenyl) 1,4,5,6-tetrahydropyridazín; teplota topenia 147'C;

1-(3-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín; teplota topenia 166“C;

- 27 1-(3-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy fenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín?

1-(4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-etoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou ďalej uvedených derivátov amínu a metylchlórformátu ďalej uvedené zlúčeniny

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 226°C;

1- (3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(2-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(3-metoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl) -3- (3,4-metyléndioxyf enyl) 1.4.5.6- tetrahydropyridazín ?

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl) -3- (3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-metoxykarbonylaminobenzoyl )-3-( 3-trif luórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Obdobne sa získajú reakciou dalej uvedených derivátov amínu a acetylchloridu ďalej uvedené zlúčeniny

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín, teplota topenia 230“C;

1-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(2-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín ?

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (3-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)1.4.5.6- tetrahydropyridazín;

1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-metoxy-4-metylsulfonylfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín;

1- (4-acetamidobenzoyl) -3- (3-trifluórmetoxy-4metoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Príklad 4

Roztok 2 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazínu a 0,8 ml N-etylizokyanátu v 160 ml dichlórmetánu sa mieša pri teplote miestnosti počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Prekryštalizovaním zo systému izopropanol/petroléter sa získa 2,1 g l-(4-etylureidobenzoyl)-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazín.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.

Príklad D

Masť

500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Potiahnuté tablety

Obdobne ako podía príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly

Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyselná využiteľnosť

Derivát arylalkanoylpyridazínu a jeho farmaceutický prijatelné soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodiesterázy IV vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, aterosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie derivátu arylalkanoylpyridazínov všeobecného vzorca I kde znamená

   B skupinu A, OA, NH₂, NHA, NAA’ alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s l až 4 atómami dusíka, kyslíka ä/älebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom halogénu, skupinou A a/alebo OA,

   Q chýba alebo znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

   R¹, R² od seba nezávisle skupinu OH, OR⁵, -S-R⁵, -SO-R⁵, -SO2-R⁵, Hal, -N02, -NH₂, -NHR⁵ alebo -NR⁵R⁶,

   R¹ a R² spolu dohromady tiež -O-CH₂-O-,

   R⁵ a R⁵ od seba nezávisle skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, metyléncykloalkylovú skupinu s 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka,

   A, A' od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a jeho fyziologicky prijatelných solí na prípravu liečiva na ošetrovanie osteoporózy, nádorov,aterosklerózy, reumatoidnej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovitej kolitídy a AIDS.