SK13132003A3 - Spôsob prípravy tetrasubstituovaných derivátov imidazolu a ich kryštalických štruktúr - Google Patents
Spôsob prípravy tetrasubstituovaných derivátov imidazolu a ich kryštalických štruktúr Download PDFInfo
- Publication number
- SK13132003A3 SK13132003A3 SK1313-2003A SK13132003A SK13132003A3 SK 13132003 A3 SK13132003 A3 SK 13132003A3 SK 13132003 A SK13132003 A SK 13132003A SK 13132003 A3 SK13132003 A3 SK 13132003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- substituents
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 74
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- -1 phenoxy, substituted phenoxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N phthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O NAYYNDKKHOIIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N sulfene Chemical compound C=S(=O)=O LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- AKMDQTCZYFXRIS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethoxy-2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(OC)(OC)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 AKMDQTCZYFXRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFYINPKHOEJJY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-bromo-5-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenylpropyl)imidazol-4-yl]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=N1 ADFYINPKHOEJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNMBFLDRNFTKHE-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)pyridine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC=C1 KNMBFLDRNFTKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMRUACFHWMAIOS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3-phenylpropyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCC=1NC(=CN=1)C1=CC=NC=C1 GMRUACFHWMAIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRTMRRQJHASYPY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-3-(3-phenylpropyl)-4-pyridin-4-yl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N(CCCC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1 ZRTMRRQJHASYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- QZXDSTVVCZTDKK-UHFFFAOYSA-N n-(3-phenylpropyl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 QZXDSTVVCZTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WPABAKMRZCBXTO-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopropylbenzene Chemical compound O=C=NCCCC1=CC=CC=C1 WPABAKMRZCBXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-2-yl]but-3-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1C(C#CCCO)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSFFQSNZDKFZJY-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylimidazol-2-one Chemical compound O=C1N=CC(C=2C=CN=CC=2)=N1 MSFFQSNZDKFZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HTENDICUTNSELD-UHFFFAOYSA-N acetic acid triphenylphosphane Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HTENDICUTNSELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical compound [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940006165 cesium cation Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010047470 viral myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/51—Acetal radicals
Description
Odkaz na súvisiacu prihlášku:
Tato prihláška si nárokuje prioritu z provizórnej prihlášky Spojených štátov poradové č. 60/278,607, registrovanej dňa 26. marca 2001, obsah ktorej sa tu zahrnuje ako odkaz.
Oblasť techniky
Predložený substituovaných vynález derivátov sa týka spôsobu prípravy tetraimidazolu všeobecného vzorca (I)
v ktorom R1, špecifikácii.
R2, R3 a R4 sa definujú v nižšie uvedenej
spôsobu prípravy
F (II) a nových kryštalických štruktúr zlúčeniny vzorca (II)
Doterajší stav techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy tetrasubstituovaných derivátov imidazolu všeobecného vzorca (I)
kde R1, R2, R3 a R4 sa definujú v nižšie uvedenej špecifikácii.
Zlúčeniny vzorca (I) inhibujú aktivitu p38 in vitro v nanomolárnej oblasti. Naviac tieto zlúčeniny in vitro inhibujú sekréciu faktora tumorovej nekrózy (TNF-α) a IL-β v nanomolárnej oblasti. Modely na zvieratách preukazujú inhibíciu LPS navodenú TNF-α, rovnako ako inhibíciu reumatoidnej artritídy. Zlúčeniny vzorca (I) sú prospešné pri liečení rôznych porúch spojených s cytokínom zahrnujúcich reumatoidnú artritídu, zápalové ochorenie čreva, septický šok, osteoporózu, osteoartritídu, neuropatickú bolesť, replikáciu HIV, HIV demenciu, vírusovú myokarditídu, diabetes závislý na inzulíne, diabetes nezávislý na inzulíne, ochorenie periodoncia, restenózu, alopéciu areata, vyčerpanie T-buniek pri infekcii HIV alebo AIDS, psoriázu, akútnu pankreatitídu, odmietnutie alotransplantátu, alergický zápal pľúc, aterosklerózu, roztrúsenú sklerózu, kachexiu, Alzheimerovu chorobu, mŕtvicu, Crohnovu chorobu, ischémiu, kongestivne zlyhanie srdca, pulmonálnu fibrózu, hepatitídu, glioblastóm, Guillain-Barre syndróm a systémový erytematodes (US patent 5,965,583 vydaný dňa 12. októbra 1999).
Tento vynález sa týka účinného postupu pre prípravu zlúčenín vzorca (I) . V ďalšom aspekte sa predložený vynález týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca (II) .
Zlúčenina vzorca (II) je orálne aktívny inhibítor kinázy p38. Inhibítory kinázy p38 majú použitie pri potlačení uvoľňovania TNF-α z monocytov a dá sa očakávať, že budú potláčať transdukciu iniciovanú týmto sprostredkovateľom zápalu. Inhibítory kinázy p38 majú teda použitie pri liečení rozličných zápalových a autoimunitných porúch, napríklad reumatoidnej artritídy, sepsie, zápalového ochorenia čreva, syndrómu akútnych dýchacích ťažkostí, práve tak ako kachexie a resorpcie kosti (osteoporóza a osteoartritída).
Predložený vynález sa ďalej týka novej kryštalickej štruktúry zlúčeniny vzorca (II), presnejšie formy A a formy B.
Spôsob syntézy pyridyl-imidazolových zlúčenín sa opisuje v US patente č. 5, 670,527 vydanom 23. septembra 1997 (J. L. Adams a spol., príjemca SmithKline Beecham Corp.) a v PCT prihláške WO 96/21452 publikovanej 18. júla 1996 (J. L. Adams a spol., SmithKline Beecham Corporation).
US patent č. 5,965,583 (vydaný 12. októbra 1999), ktorý sa tu zahrnuje ako odkaz,' opisuje postup prípravy zlúčenín vzorca (I). Tento postup vyžaduje chromatografické delenie medziproduktov, čo nie je vhodné pre velkovýrobu.
Existuje preto požiadavka postupu, ktorý je zlučiteľný s potrebami veľkovýroby a ktorý dosahuje prijateľnú úroveň čistoty a výťažku.
Podstata vynálezu
Stručný súhrn vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) :
kde
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z C1-C5alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z C1-C5alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je voliteľne substituovaný Ci-C5-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-CiC5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-Cs-alkylových, Ci~C5-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-C5-alkylamino alebo di (Cý-Cs-alkyl) amino, ftalimido5
Ci-Cs-alkylových, sukcinimido-Ci-Cs-alkylových, Ci-Cs-alkylkarbonyl-Ci-C5-alkylových, aryl oxykarbonyl-Ci-C5-alkylových a heteroaryl-Ci-Cs-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R4 je — C = C—(CH2)—X, kde p je celé číslo od 0 do 9,
X sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, skupiny hydroxylovej, vinylovej, substituovanej vinylovej (kde jeden alebo viacej substituentov sa vyberie z fluóru alebo chlóru), etínovej skupiny, substituovanej etínovej skupiny (kde sa substituent vyberie z fluóru alebo chlóru), Ci-Cs-alkylu, substituovaného Ci-Cs-alkylu (kde sa alkylové substituenty vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-C5-alkoxylových, skupiny trihaloalkylovej, ftalamidovej alebo aminoskupiny), C3C7-cykloalkylovej, Ci-Cs-alkoxylovej, substituovanej C1-C5alkoxylovej skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny ftalamidovej alebo amínovej), skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituovanej fenoxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci~ Cs-alkoxylovej), skupiny fenylovej, substituovanej fenylovej skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny arylCi-C5-alkylovej, substituovanej aryl-Ci-Cs-alkylovej skupiny (kde sa arylové substituenty vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej) , skupiny arylhydroxyCi-C5-alkyiamino, Ci-Cs-alkylamino, di (Ci-Cs-alkyl) amino, nitrilovej, oximovej, benzyloxyiminovej, Ci-Cs-alkyloxyamínovej, ftalimidovej, sukcinimidovej, skupiny Ci-C5-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituovanej fenylkarbonyloxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej) , skupiny fenyl-Ci-C5-alkylkarbonyloxy (kde sa substituenty na fenyle vyberú z C1-C5alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej), skupiny aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkylaminokarbonyloxy, di (C1-C5alkyl)aminokarbonyloxy, Ci-C5-alkoxykarbonyloxy, substituovanéj skupiny Ci-Cs-alkoxykarbonyloxy (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny skladajúcej sa z metylu, etylu, izopropylu a hexylu), skupiny fenoxykarbonyloxy, substituovanej skupiny fenoxykarbonyloxy (kde sú substituenty na fenyle vyberú z Ci~ C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej), skupiny Ci-C5-alkyltio, substituovanej Ci-C5-alkyltio skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny hydroxylovej a ftalimidové), skupiny Ci-Cs-alkylsulfonylovej, fenylsulfonylovej a substituovanej skupiny fenylsulfonylovej (kde sa substituenty na fenyle vyberú z fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs~alkoxylovej alebo trifluórmetylovej), alebo jej farmaceutický prijateľných solí zahrnujúci
R2 0 (III)
reakciu aldehydu vzorca (III) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (IV) , kde L1 a L2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4-alkylu a Ci~C4-aralkylu alebo sa L1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa z -CH2-CH2(volitelne substituovanej jedným až štyrmi Ci-C3-alkylmi) a zo skupiny -CH2-CH2-CH2- (voliteľne substituovanej jedným až šiestymi Ci-C3-alkylmi),
(V) (VI) reakciu aldehydu vzorca (V) so solou alkalického kovu bis(trimetylsilyl)amidu za vzniku odpovedajúceho substituovaného trimetylsilylimínu vzorca (VI), ktorá sa robí v oddelenej reakčnej nádobe,
*·
(VI)
L10 Ľ2O—
R2 R (VIII)
reakciu zlúčeniny vzorca (IV) s odpovedajúceho medziproduktu alkyllítia alkyllítiom za vzorca (VII), vzniku reakciu lítiového medziproduktu vzorca (VII) s trimetylsilylimínom vzorca (VI) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VIII), o
reakciu substituovaného amínu vzorca (IX) s N,N'karbonyldiimidazolom za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (X), ktorá sa robí v oddelenej reakčnej nádobe,
reakciu zlúčeniny vzorca (VIII) so zlúčeninou vzorca (X) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XI), ι?ο l2o(XI)
R1
NH—R3
cyklizáciu zlúčeniny vzorca (XI) za kyslých podmienok pri pH nižšom ako 7, aby sa vytvorila odpovedajúca zlúčenina vzorca (XII),
(XII) (XIII) reakciu zlúčeniny vzorca (XII) s POBr3, PBr3 alebo so zmesou PBr3 a Br2 s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIII),
(ΧΠΙ) substitúciu brómu v zlúčenine vzorca (XIII) reakciou so zlúčeninou vzorca (XIV), aby sa vyrobila odpovedajúca zlúčenina vzorca (I).
| Predmetom | predloženého | vynálezu | je v | ďalšom aspekte |
| spôsob prípravy | zlúčeniny vzo | rca (II) . | ||
| Predmetom | predloženého | vynálezu | sú v | ďalšom aspekte |
| medziprodukty | vzorca (XI) | a vzorca | (XII) | a spôsoby ich |
prípravy. V ešte ďalšom aspekte je predmetom predloženého vynálezu spôsob prípravy medziproduktu vzorca (XIII).
V ďalšom aspektu sú predmetom predloženého vynálezu nové kryštalické štruktúry zlúčeniny vzorca (II), kryštalické formy ktorých sa tu označujú ako forma A a forma B a sú pre nich charakteristické odpovedajúce rôntgenové difrakčné práškové spektrá.
Podrobný opis vynálezu
Výraz alkyl, ako sa tu používa, či už samostatne alebo ako súčasť substitučnej skupiny, zahrnuje nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu. Alkylové skupiny napríklad zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
Výraz alkoxyl, ako sa tu používa, bude, neuvádza ináč, označovať skupinu vzorca -0-(alkyl), metoxy, etoxy, n-propoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, a podobne.
pokial sa napríklad, n-hexyloxy
Výraz aryl, ako sa tu používa, bude, pokial sa neuvádza ináč, odkazovať na nesubstituovaný aromatický kruhu a kondenzovaný aromatický kruhu, napríklad fenyl, naftyl a podobne.
Výraz heteroaryl, ako sa tu používa, bude, pokial sa neuvádza ináč, značiť akýkoľvek päť a šesťčlenný monocyklický aromatický kruh obsahujúci aspoň jeden heteroatóm vybraný zo síry, kyslíka a dusíka. V prípade päťčlenných kruhov, bude heteroaryl obsahovať jeden atóm síry, kyslíka alebo dusíka a k tomu môže obsahovať až do troch ďalších atómov dusíka. V prípade šesťčlenných kruhov môže heteroaryl obsahovať až do troch atómov dusíka. Príklady takých heteroarylov zahrnujú, ale nie sú tým obmedzené, pyridín-2-yl, pyridín-3-yl, pyridín4-yl, pyrimidín-3-yl, furán-2-yl, furán-3-yl, tiofén-2-yl, tiofén-3-yl, pyridazinyl, triazinyl, tiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl a podobne.
Výraz aralkyl, ako sa tu používa, bude, pokial sa neuvádza ináč, označovať akúkoľvek Ct-Cs-alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, takou ako je fenyl, naftyl a podobne. Napríklad benzyl, fenyletyl a podobne.
Výraz halogén, ako sa tu používa, bude, pokial sa neuvádza ináč, znamenať chlór, bróm, fluór a jód.
Výraz alkalický kov, ako sa tu používa, bude odkazovať na katión kovu 1. skupiny, napríklad katión lítia, sodíka, draslíka a cézia.
Výraz nezávisle vo vzťahu k substituentom znamená to, že keď je možný viac ako jeden taký substituent, potom také substituenty môžu byť rovnaké alebo sa môžu vzájomne líšiť.
V priebehu akýchkoľvek postupov predloženého vynálezu môže byť potrebné a/alebo žiaduce chrániť citlivú alebo reaktívnu skupinu, ktorejkoľvek zmienenej molekuly. Toho sa dá dosiahnuť pomocou obvyklých ochranných skupín, napríklad ako sa opisujú v Protective Groups in Organic Chemistry, editor J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973; a T. W. Greene & P.G. M. Wuts, Proctive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny sa môžu lahko odstrániť následnými krokmi s použitím spôsobov známych v technike.
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), ako sa podrobnejšie opisuje v schéme 1.
Schéma 1
Ako sa uvádza v schéme 1 hore, aldehyd vzorca (III), zlúčenina známa alebo zlúčenina pripravená známymi spôsobmi, reaguje pri teplote varu s alkoholom, diolom alebo trialkoxymetánom, výhodne trimetoxymetánom, výhodne v prítomnosti metanolu, v rozpúšťadle, ktoré sa dá odstrániť ako azeotrop s vodou., napríklad benzén, toluén, xylén a podobne, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny sírovej, ptoluénsulfónovej a podobne, výhodne v prítomnosti kyseliny sírovej, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (IV).
(Sheldrake, P. W., Synth. Commun. (1993), 23(14), 1967-71).
V oddelenej reakčnej nádobe reaguje aldehyd vzorca (V), zlúčenina známa alebo zlúčenina pripravená známymi spôsobmi, so soľou alkalického kovu bis(trimetylsilyl)amidu, výhodne so soľou lítia, v organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), dietylétere, terc-butylmetylétere (MTBE) a podobne, výhodne v THF, pri teplote v rozmedzí od asi -20°C do asi laboratórnej teploty, výhodne pri teplote okolo 0°C, za vzniku odpovedajúceho iminu vzorca (VI) substituovaného trimetylsilylovou skupinou (TMS). (Ojima I. a spol., Tetrahedron (1996), 52, 209-224).
Zlúčenina vzorca (IV) reaguje s alkyllítiom, napríklad metyllítiom, etyllítiom, n-butyllítiom a podobne, výhodne s nbutyllítiom, pri teplote, ktorá bráni rozkladu lítiového medziproduktu vzorca (VII), výhodne pri teplote nižšej alebo rovnej asi -20°C, v organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), dietylétere, terc-butylmetylétere (MTBE) a podobne, výhodne v THF, za vzniku odpovedajúceho medziproduktu vzorca (VII) obsahujúceho lítium.
Medziprodukt vzorca (VII) obsahujúci lítium reaguje s imínom substituovaným TMS so vzorcom (VI) v prítomnosti organického rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu (THF), dietyléteru, terc-butylmetyléteru (MTBE) a podobne, výhodne v THF, výhodne ponechaním reakčnej zmesi, aby sa samovoľné ohriala na laboratórnu teplotu, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VIII).
V oddelenej reakčnej nádobe reaguje substituovaný amín vzorca (IX)/ zlúčenina známa alebo zlúčenina pripravená známymi spôsobmi, s N,N '-karbonyldiimidazolom, zlúčeninou známou, v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), dietylétere, terc-butylmetylétere (MTBE), toluéne, dichlórmetáne (DCM) a podobne, výhodne v THF, výhodne pri laboratórnej teplote, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (X).
Zlúčenina vzorca (VIII) reaguje so zlúčeninou vzorca (X) v organickom rozpúšťadle, napríklad v toluéne, tetrahydrofuráne (THF), dimetylformamide (DMF) a podobne, výhodne v toluéne, pri teplote v rozmedzí od asi 50 do 150°C, pre toluén výhodne pri teplote varu, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XI).
Zlúčenina vzorca (XI) sa cyklizuje v kyseline, napríklad v kyseline mravčej, vodnej kyseline chlorovodíkovej a podobne, výhodne vo vodnej kyseline chlorovodíkovej, výhodne pri teplote v rozmedzí od asi 80 do 150°C, výhodnejšie pri teplote v rozmedzí od asi 95 do 100°C, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XII).
Zlúčenina vzorca (XII) reaguje s fosforoxybromidom (POBr3) alebo bromidom fosforečným (PBrs) , výhodne s POBr3, v množstve jeden až päť ekvivalentov, v inertnom organickom rozpúšťadle, bod varu ktorého je vyšší alebo sa rovná asi 110°C, napríklad v tetrametylénsulfóne, xyléne, toluéne a podobne, výhodne v tetrametylénsulfóne, výhodne v množstve jeden až 2 hmotnostné ekvivalenty, pri teplote vyššej alebo rovnej asi 110°C, výhodne pri teplote asi 130 °C, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIII).
Podía iného postupu, zlúčenina vzorca (XII) reaguje so zmesou PBr3 a Br2 (ktorá poskytuje PBrs in situ) , kde pomer PBr3 k Br2 je v rozmedzí od asi 1:2 do asi 2:1, výhodne v pomere PBr3 k Br2 asi 1:1; kde množstvo PBr5 poskytovaného zmesou PBr3 a Br2 je v rozmedzí od asi 3 do 3,5 ekvivalentov; v rozpúšťadle, napríklad POC13 alebo v inertnom organickom rozpúšťadle, bod varu ktorého je vyšší alebo sa rovná asi 110°C, napríklad v tetrametylénsulfóne (sulfolan), xyléne, toluéne a podobne, výhodne v POC13; pri teplote v rozmedzí od asi 10 do 45°C, výhodne pri teplote v rozmedzí od asi 20°C do 35°C; za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIII).
Bróm v zlúčenine vzorca (XIII) sa substituuje reakciou so zlúčeninou vzorca (XIV), známou zlúčeninou alebo zlúčeninou pripravenou známymi spôsobmi, v prítomnosti Pd(2+) katalyzátora, napríklad diacetoxybis(trifenylfosfin)paládium (Pd(OAc)2 (Ph3P) 2), dichlórbis(trifenylfosfin)paládium (PdCl2(Ph3P)2) a podobne alebo v prítomnosti katalyzátora ako je octan paládnatý (Pd(0Ac)2) alebo chlorid paládnatý (PdCl2) , v ktorých je katalyzátor octan paládnatý alebo chlorid paládnatý ďalej v prítomnosti trifenylfosfínu; výhodným katalyzátorom je diacetoxybis(trifenylfosfin)paládium, výhodne v prítomnosti kokatalyzátora, napríklad jodidu medného (Cul), Fe prášku a podobne, výhodne Cul, v prítomnosti organického amínu, napríklad diizopropylamínu, diizopropyletylamínu (DIPEA), trietylamínu (TEA), piperidínu a podobne alebo v prítomnosti anorganickej báze, napríklad K2CO3, Cs2CO3 a podobne, výhodne v prítomnosti organického amínu, výhodnejšie diizopropylamínu, poprípade v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v THF, terc-butylmetylétere (MTBE), dietylétere, DMF, acetonitrile a podobne; pri zahrievaní na teplotu v rozmedzí od asi 60°C do asi 100°C, výhodne na teplotu asi 75°C, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I).
Zlúčenina vzorca (XI) sa môže alternatívne pripraviť v súlade s postupom, ktorý sa uvádza v schéme 2:
Schéma 2
L'O
NH l2o+ R—N=C=O
L'O.
-> l2o—
NH—R
R2 R' (VHI) (XV)
R2 R1 (XI) kde L1, L2, R1, R2 a R3 sú rovnaké, ako sa uvádza vyššie.
Konkrétnejšie, zlúčenina vzorca (VIII) reaguje so zlúčeninou vzorca (XV) v inertnom organickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne (THF), dimetylformamide (DMF), toluéne a podobne, výhodne v THF, výhodne pri laboratórnej teplote za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XI) .
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa tento postup používa pre prípravu zlúčeniny vzorca (II). Zlúčenina vzorca (II) sa ďalej výhodne čistí známymi spôsobmi, napríklad kryštalizáciou z organického rozpúšťadla, napríklad z toluénu, metanolu, acetónu, acetonitrilu a podobne alebo zo zmesi organických rozpúšťadiel, napríklad zo zmesi etylacetátu s hexánom, THF s toluénom, etylacetátu s toluénom a podobne.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej nové kryštalické štruktúry zlúčeniny vzorca (II). Kryštalické formy zlúčeniny vzorca (II) sa môžu pripraviť rekryštalizáciou zlúčeniny vzorca (II) z vhodného organického rozpúšťadla, napríklad z acetónu, acetonitrilu, zo zmesi THF s toluénom a podobne.
Rekryštalizácia zlúčeniny vzorca (II), ako sa opisuje vyššie, poskytuje jednu zo dvoch nových kryštalických foriem, ktoré sa tu označujú ako forma A a forma B. Forma B sa získa rekryštalizáciou z acetónu alebo zo zmesi THF:toluén, výhodnejšie zo zmesi 1:2 THF: toluén. Forma A sa získa rekryštalizáciou z acetonitrilu.
Nové kryštalické formy zlúčeniny vzorca (II) sa môžu charakterizovať ich odpovedajúcimi práškovými rôntgenovými difrakčnými spektrami nameranými pomocou difraktometra Siemens D5000T-T pre analýzu práškových vzoriek pomocou lúčov CuKa a za nasledujúcich podmienok:
a) CuKa žiarenie, 35 mA, 40 kV
b) Optika clona 1 mm, Gobelové zrkadlá, 0,6 mm clona, & vertikálna sollerova clona medzi tubusom a vzorkou LiF monochromátor medzi vzorkou a detektorom
c) Skeny 5 až 35°2θ, krok 0,02 pri rýchlosti l°20/minútu
d) TTK-450 premenná teplota/stupne vlhkosti, držiak.
Forma A zlúčeniny vzorca (II) sa môže charakterizovať jej práškovým rôntgenovým difrakčným spektrom, ktoré obsahuje hlavné maximá, ako sa uvádzajú v tabulke 1.
Tabulka 1. Maximá rontgenového práškového difrakčného spektra formy A
| Uhol 20 | Vzdialenosti medzi rovinami (Á) | Relatívna intenzita (%) |
| 6, 599 | 13,384 | 15,2 |
| 7, 817 | 11,300 | 14,4 |
| 11,676 | 7,573 | 33, 2 |
| 17,536 | 5, 053 | 11, 6 |
| 18,428 | 4, 811 | 38,3 |
| 19,318 | 4, 591 | 19, 9 |
| 19,948 | 4,447 | 100, 0 |
| 20,852 | 4,256 | 10, 1 |
| 21,463 | 4, 137 | 43,3 |
| 23,260 | 3, 821 | 39, 5 |
| 23,883 | 3, 723 | 80, 6 |
| 24,804 | 3, 587 | 57,9 |
| 25,119 | 3,542 | 31,9 |
| 25,579 | 3,480 | 12,3 |
| 26,251 | 3, 392 | 21,5 |
| 26,725 | 3,333 | 58, 6 |
| 28,229 | 3, 159 | 11,4 |
| 30,487 | 2,9296 | 23,0 |
| 31,614 | 2,8278 | 17, 6 |
Forma B zlúčeniny vzorca (II) sa môže charakterizovať jej práškovým rontgenovým difrakčným spektrom, ktoré obsahuje hlavné maximá, ako sa uvádzajú v tabulke 2.
Tabuľka 2. Maximá rôntgenového práškového difrakčného spektra formy B
| Uhol 2Θ | Vzdialenosti medzi rovinami (Ä) | Relatívna intenzita (S) |
| 7,206 | 12,257 | 100, 0 |
| 8, 961 | 9, 861 | 14,2 |
| 10,617 | 8, 326 | 24, 8 |
| 12,438 | 7,110 | 14,0 |
| 15,500 | 5, 712 | 33, 7 |
| 16,458 | 5,382 | 13, 3 |
| 17,360 | 5, 104 | 17,2 |
| 17,879 | 4,957 | 37, 6 |
| 18,343 | 4, 833 | 19, 2 |
| 18,665 | 4,750 | 31,8 |
| 19, 126 | 4,637 | 16, 1 |
| 19,943 | 4,448 | 21,9 |
| 20,491 | 4,331 | 30, 8 |
| 21,469 | 4,135 | 52, 9 |
| 21,891 | 4,057 | 59,8 |
| 22,371 | 3, 971 | 58, 7 |
| 22,778 | 3, 901 | 12,0 |
| 23,159 | 3, 837 | 51,0 |
| 23,870 | 3,725 | 20, 8 |
| 24,526 | 3, 627 | 15, 5 |
| 24,704 | 3, 601 | 25, 9 |
| 25,113 | 3,543 | 14,7 |
| 26, 368 | 3,377 | 11, 0 |
| 27,674 | 3,221 | 10, 5 |
| 28,088 | 3,174 | 18,3 |
| 28,896 | 3,087 | 21, 3 |
| 29,291 | 3,047 | 19,4 |
| 30,201 | 2,9568 | 10, 6 |
| 30,501 | 2,9284 | 13,3 |
Nasledujúce príklady podrobnejšie opisujú vynález a zamýšľajú sa ako jeho ilustrácia a nie, aby ho obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-(dimetoxymetyl)pyridín
K roztoku (100,00 g, 0,93 mol) 4-pyridínkarboxaldehydu a trimetylortoformiátu (159,20 g, 1,50 mol) v 180 mL metanolu sa pri 0°C pod dusíkom pridala koncentrovaná kyselina sírová (41 mL, 0,45 mol). Výsledná biela suspenzia sa zahrievala k varu a miešala 24 hodín. Reakčný roztok sa po 2 hodinách vyceril. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes pomaly naliala do roztoku 25 % hm. metanolátu sodného (360 mL) v metanole (300 mL) . Zmes sa potom zahustila vo vákuu na hustý svetlo hnedý olej. K tomuto surovému oleju sa pridal tercbutylmetyléter (500 mL) a po ňom sa pomaly pridávala voda (40 mL) (aby sa previedli anorganické látky na pevné látky, ktoré sa môžu odstrániť filtráciou). Po filtrácii cez vrstvu celitu sa filtrát zahustil za výťažku svetlo hnedého oleja. Surový olej sa predestiloval vo vákuu a poskytol 88,91 g (62,4 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja s b.v. 69-71 °C pri 133 Pa.
Príklad 2
2,2-dimetoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4-fluórfenyl)etánamín
Krok A:
K miešanému roztoku IM lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v THF (300 mL, 0,30 mol) sa pod dusíkom pri 0°C po kvapkách pridal 4-fluórbenzaldehyd (37,23 g, 0,30 mol). Výsledná zmes poskytla po 30 minútovom miešaní pri laboratórnej teplote roztok.
Krok B:
V druhej banke sa zmiešal 4-dimetoxymetylpyridín (38,29 g, 0,25 mol) s 200 mL THF a ochladil sa na -20°C. K roztoku sa pomaly po kvapkách pridal 2,5M roztok butyllítia v hexáne (120 mL, 0,30 mol) a teplota reakčného roztoku sa udržiavala medzi -15°C a -20°C. Vznikla tmavo hnedá reakčná zmes sa miešala 15 minút pri -20°C. K tejto reakčnej zmesi sa pomaly pridal roztok z vyššie uvedeného kroku A. Teplota reakčného roztoku sa udržiavala pod -15°C. Po pridaní sa tmavo hnedá reakčná zmes za miešania ohriala na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ukončila okyslením 2N vodnou HC1 (500 mL) na pH asi 2,0 a vzniklé vrstvy sa oddelili. Organická vrstva sa extrahovala 1 x IN vodnou HC1 (100 mL) . Spojené vodné vrstvy sa premyli etylacetátom (2 x 150 mL) a potom sa alkalizovali prídavkom 50 % vodného roztoku NáOH na pH asi 10. Bázická zmes sa extrahovala etylacetátom (400 mL, 2 x 100 mL). Spojené extrakty etylacetátu sa premyli vodou (200 mL), soľankou (200 mL) a sušili NažSCh. Po zahustení vo vákuu sa získalo 54, 70 g (79 %) surového hustého hnedého olejovitého produktu.
Príklad 3
N-(3-fenylpropyl)-lH-imidazol-l-karboxamid
K suspenzii 1,1'-karbonyldiimidazolu (33,00 g, 0,203 mol) v THF (100 mL) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkom po kvapkách pridal 3-fenylpropylamín (25,00 g, 0,185 mol) v 50 mL THF. Behom pridávania 3-fenylpropylamínu sa reakčná zmes vycerila. Po ukončení pridávania sa číry roztok miešal 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zalial vodou (150 mL) a etylacetátom (200 mL) . Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla vodou (150 mL) , solankou (150 mL) a sušila sa Na2SO4. Oddestilovaním rozpúšťadiel za vákua sa získala biela vosková látka. Výťažok 47,50 g.
Príklad 4
N-(3-fenylpropyl)-N' -[(2,2-dimetoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4fluórfenyl)etyl]močovina
Roztok 2,2-dimetoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4-fluórfenyl)etánamínu (51,12 g, 0,185 mol) a N-(3-fenylpropyl)-1H-imidazol-1karboxamidu (42, 42 g, 0,185 mol) v 300 mL toluénu sa pod dusíkom 3 hodiny miešal a zahrieval na teplotu varu. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a tmavo hnedý roztok sa zriedil 200 mL etylacetátu. Zmes sa premyla vodou (2 x 200 mL) , soľankou (200 mL) a sušila NazSO,). Oddestilovaním rozpúšťadiel za vákua sa získala hnedá látka, ktorá sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetátu s hexánom (1:1) a poskytla špinavo bielu pevnú látku. Výťažok 38, 00 g (47 %) .
Príklad 5
1,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)-4-(4-fluórfenyl) -5-(4-pyridyl)2H-imidazolín-2-ón
N-(3-fenylpropyl)-N' -[(2,2-dimetoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4fluórfenyl)etyl]močovina (38,0 g, 86,8 mmol) sa rozpustila v kyseline mravčej (100 mL) na hnedý roztok. Tento roztok sa za miešania zahrieval 24 hodín na 95-100°C pod dusíkom. Roztok sa potom ochladil na laboratórnu teplotu, kyselina mravčia sa odstránila za zníženého tlaku na rotačnej odparovačke a zvyšok sa zriedil etylacetátom (300 mL). Roztok sa alkalizoval 6N roztokom NaOH na pH asi 10. V organickej vrstve sa pomaly vytvárala belastá pevná látka. Číra vodná vrstva sa oddelila a extrahovala etylacetátom (50 mL) . Spojené organické vrstvy sa zriedili terc-butylmetyléterom (350 mL) a miešali sa 30 minút. Pevná látka sa odfiltrovala, premyla terc-butylmetyléterom (100 mL) a sušila na vzduchu 1 hodinu. Pevná látka sa sušila vo vákuovej sušiarni 24 hodín pri laboratórnej teplote a poskytla 18,11 g (58 %) belastej pevnej látky s b.t. 198199,5°C.
Príklad 6
2-bróm-l-(3-fenylpropyl)-4- (4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-1Ľimidazol.HBr
V sulfolane (20,0 g) sa vytvorila suspenzia s 1,3dihydro-1-(3-fenylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2Himidazolín-2-ónom (5,0 g, 13,4 mmol) a nechala sa reagovať s POBr3 (19,5 g, 68 mmol). Zmes sa zahrievala na 130°C a miešala sa pod dusíkom 3-3,5 hodiny. Reakčný roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, zriedil terc-butylmetyléterom (100 mL) a ďalej ochladil na 0°C. Reakčná zmes sa pomaly rozložila alkalizovaním 10 % roztokom NaOH (120 mL) na pH asi 10. Vzniklé vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala tercbutylmetyléterom (30 x 2 mL) . Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (50 x 2 mL) , soľankou (50 mL) a sušili Na2SO4. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo za vákua a zvyšok sa rozpustil vo zmesi etylacetátu (100 mL) a metanolu (5 mL) . Vzniklý roztok reagoval s 2,88M roztokom HBr v etylacetáte (9,3 mL, 26,8 mmol). Vzniklá žltá suspenzia sa zahrievala na parnom kúpeli. K suspenzii sa pridalo 5 mL metanolu a vzniklý roztok sa miešal cez noc (asi 18 hodín) pri laboratórnej teplote. Pomaly sa pridal etylacetát (50 mL) a suspenzia sa miešala ďalšiu 1 hodinu. Zrazenina sa odfiltrovala a premyla etylacetátom (50 mL) . Pevná látka sa sušila pri laboratórnej teplote 2 hodiny vo vákuovej sušiarni a poskytla žltkastú pevnú látku s výťažkom 5,01 g (62 %) s b.t. 214-216°C (pri 205°C dochádza ku zmene farby).
Príklad 7
4-(4-fluórfenyl)-2-(4-hydroxy-l-butínyl)-1-(3-fenylpropyl-5(4-pyridyl)imidazol
K miešanému roztoku 4-(4-fluórfenyl)-2-jód-l-(3-fenylpropyl-5-(4-pyridyl)imidazolu (1,42 g, 2,74 mmol) a 3-butín-lolu (0,289 g, 4,1 mmol) v diizopropylamíne (10 mL) sa pridalo bis(acetáto)-bis(trifenylfosfín)paládium (0,102 g, 0,14 mmol) a potom jodid medný (0,052 g, 0,274 mmol). Zmes sa miešala 4 hodiny pri 75°C. Reakčná zmes sa potom ochladila na laboratórnu teplotu a rozložila vodou (100 mL). Zmes sa extrahovala etylacetátom (2 x 50 mL);. Spojené etylacetátové extrakty sa premyli vodou (2 x 30 mL) , soľankou (30 mL) a sušili Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadiel sa získal surový produkt ako hnedá látka.
Surový produkt sa čistil kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán a poskytol 0,88 g (75 %) žltej látky s b.t. 121122°C.
Príklad 8
1,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)-4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)2H-imidazol-2-ón
N-(3-fenylpropyl)-N'-[(2,2-dimetoxy-2-(4-pyridyl)-1- (4fluórfenyl) etyl]močovina (224 g, 0,45 mol) sa zmiešala so 4N HCI (800 g) a zahrievala k varu 4-5 hodín (95-100°C) . Po ukončení sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu a pH zmesi sa upravilo na hodnotu 13 pridaním 8N roztoku NaOH (4 80 g) , čím vznikala biela zrazenina. Alkalita suspenzie sa udržiavala na hodnote pH > 13 počas 30 minút pridávaním hydroxidu sodného podľa potreby. Suspenzia sa odstredila a vodná fáza sa vyliala. Pevná látka sa resuspendovala v 2N roztoku NaOH (1000 g), druhýkrát odstredila a potom resuspendovala vo vode (2 x 1000 g, pH vodnej fázy 7) . Pevná látka sa sušila za vákua pri 45-50°C (po asi 4-5 dní) do konečného obsahu vody < 2 %, za výťažku 175 g svetlohnedej látky.
Príklad 9
4-(4-fluórfenyl)-2-bróm-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
So sulfolanom (200 g) a s POBr3 (268,7 g, 0,93 mol) sa zmiešalo 100 g (0,26 mol) l,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)-4-(4fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-2H-imidazol-2-ónu a reakčná zmes sa zahrievala na 120-125°C počas 1-2 hodín. Po ukončení sa reakčná zmes ochladila na 40°C. V priebehu asi 30 minút sa opatrne pridal 2N roztok NaOH (53 g). Ďalší 2N roztok NaOH (53
g) sa potom pridal rýchlejšie. Reakčná zmes sa potom ochladila na 15-20°C a pridal sa 4N roztok NaOH (802 g) a pH roztoku sa upravilo na hodnotu 7 až 8. Vodná fáza sa extrahovala tercbutylmetyléterom (3 x 143 g) a organické fáze sa spojili. K spojenej organickej fáze sa pridal terc-butylmetyléter (107 g). Roztok sa premyl vodou (2 x 150 g) . Vzniklá zrazenina sa zhromaždila filtráciou.
HBr sol:
Pre kryštalizáciu HBr soli sa použil roztok, v ktorom sa terc-butylmetyléter zamenil za etylacetát.
Roztok terc-butylmetyléteru sa zahustil na 150 g (asi na polovicu objemu), zriedil sa etylacetátom (460 g) a opäť sa zahustil na 160 g. Vzniklý olej sa rozpustil v etylacetáte (460 g), privádzal sa plynný HBr (21 g, 0,26 mol) a roztok sa zahrieval k varu, čím vznikla oddelená žltá olejovitá vrstva. Do vriaceho roztoku (65°C) sa pridal metanol (80 g) a vytvorila sa pevná látka. Roztok sa miešal a chladil na 2025°C asi 4 hodiny. Zmes sa miešala cez noc a ochladila sa na 5°C. Do roztoku sa potom pridal etylacetát (160 g). Vzniklá zrazenina sa odobrala a premyla etylacetátom (10 g) a poskytla surový produkt ako žltú pevnú látku.
Izolácia a kryštalizácia voľnej báze:
Surový produkt (63 g) sa rozpustil v etylacetáte (567 g) a zmiešal sa s nasýteným roztokom NaHC03 (126 g) . Zmes sa miešala pri 18-25°C asi 2 hodiny, dokiaľ sa znateľne uvoľňoval plyn. Vodná fáza sa udržiavala na pH 8 až 9 prídavkom ďalšieho nasýteného roztoku NaHCO3 podľa potreby. Fáze sa oddelili a organická fáza sa zahustila asi na tretinu objemu. Vzniklý olej sa rozpustil v etylacetáte (100 g) a zahustil do sucha. Získaný olej sa suspendoval do acetónu (95 g) a zahrieval sa k varu (56°C ± 2°C) počas 1 hodiny. Zmes sa ochladila behom 3 hodín na 36-30°C, udržiavala sa pri tejto teplote 2 hodiny, ďalej sa chladila na -10°C a opäť sa udržiavala pri tejto teplote 2 hodiny. Vzniklá pevná látka sa vákuovo filtrovala a premyla terc-butylmetyléterom (10 g) . Materský lúh sa zahustil, zmiešal sa s acetónom (41 g), zahrial sa k varu a chladil podlá vyššie uvedeného postupu a poskytol druhý podiel produktu. Pevné produkty z obidvoch podielov sa sušili 1-2 hodiny pri 40°C a tlaku 50 mbar (1 mbar =0,1 kPa) a poskytli 34 g (30 - 32 %) hnedastej pevnej látky.
Príklad 10
4-(4-fluórfenyl)-2-(4-hydroxy-l-butínyl)-1-(3-fenylpropyl)-5(4-pyridyl)-imidazol
4-(4-Fluórfenyl)-2-bróm-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridyl)imidazol (30,19 g) sa zmiešal s diizopropylamínom (100,56 g). K reakčnej 'zmesi sa po kvapkách pomocou striekačky pridal 3butín-l-ol (5,304 g). K zmesi sa potom pridal diizopropylamín (1,810 g), aby sa vypláchla striekačka a potom sa pridali trifenylfosfin (1,805 g), Pd(OAc)2 (0,722 g), železný prášok (0,384 g) a diizopropylamín (78,64 g). Banka sa krátko prepláchla dusíkom a potom sa zahrievala 3 hodiny na 70°C.
Vyššie opísaný pokus sa niekolko raz zopakoval. Pokial sa stanovilo, že konverzia je po troch hodinách nižšia ako 95 %, pridal sa ďalší trifenylfosfín (1,805 g) a octan paládnatý (Pd(OAc)2 (0,772 g) a teplota zmesi sa udržiavala, dokial sa nedosiahlo konverzie vyššej ako 95 %.
Po ukončení reakcie sa pevný zvyšok zhromaždil filtráciou. Filtračný zvyšok sa suspendoval do etylacetátu (212,17 g) pri teplote 40-50°C, filtroval sa a rozpúšťadlo sa odparilo do sucha. Vzniklý olej sa úplne rozpustil v prvom filtráte pri 70°C. K horúcemu roztoku sa pridala voda (148,608 g) a vzniklé fáze sa oddelili. Organická fáza sa premyla dvakrát vodou (148,608 g) pri 70°C. Fáze sa opäť oddelili a organická fáza sa premyla solankou (148,608 g) a extrahovala IN HCl (2 x 14 6 g) . Spojené extrakty kyseliny chlorovodíkovej sa extrahovali etylacetátom (99,07 g). Oddelila sa vodná fáza. K tejto vodnej fázy sa po kvapkách pridával za chladenia na teplotu 5-10°C 25 % amoniak (26,948 g) a pri pH 9-10 sa vytvorila pevná fáza. Suspenzia sa miešala asi 45 minút a zrazenina sa odfiltrovala. Filtračný koláč sa vykryl vodou (2 x 146,61 g) a potom sa sušil 16 hodín pri 40°C a tlaku 50 mbar (1 mbar = 0,1 kPa) . Získaná pevná látka sa rozpustila v zmesi etylacetátu (412,21 g) a metanolu (35,270 g) a zmiešala sa s Deloxanom® (5,00 g). Roztok sa miešal 24 hodín pri 18-23°C a potom sa filtroval. Filtračný zvyšok sa premyl etylacetátom (2 x 15,34 g). Spojené materské lúhy a premývacie roztoky sa odparili do sucha na rotačnej odparovačke. Zvyšok sa rozpustil v zmesi THF (7,94 g) a toluénu (16,0 g) pri 70_75°C, pomaly sa behom 2 hodín ochladil na 18-23°C, čo viedlo ku vzniku suspenzie. K suspenzii sa potom pridal toluén (9,2 g). Pevná látka sa odobrala, premyla toluénom (3 x 1,40 g) a potom hexánom (3 x 2,02 g). Zvyšok sa sušil 16 hodín pri 50°C/50 mbar (1 mbar = 0,1 kPa) za výťažku 20,5 g (70,5 %) bielo žltého pevného produktu.
Vyššie opísaný pokus sa opakoval niekolkokrát. Rekryštalizáciou vyššie uvedeného produktu, ako sa opísal, sa získala forma B produktu. Rekryštalizáciou vyššie uvedeného zvyšku z acetonitrilu sa získala forma A produktu.
Príklad 11
N- (3-fenylpropyl)-N' -[(2,2-dimetoxy-2-(4-pyridyl)-1-(4fluórfenyl)etyl]močovina
K roztoku 2,2-dimetoxy-2-(4-pyridyl)-l-(4-fluórfenyl)etánamínu (1,22 g, 4,4 mmol) v THF (10 mL) sa pridal roztok (3-izokyanátopropyl)-benzénu (1,61 g, 10 mmol) v THF (10 mL) . Vznikla zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila prídavkom vody (50 mL) a extrahovala etylacetátom (2 x 50 mL) . Spojené extrakty etylacetátu sa premyli vodou (50 mL) , soľankou (50 mL) a sušili Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt prečistil stĺpcovou chromatografiou za výťažku 0,83 g (43 %) svetlo hnedého produktu s b.t. 162,5-165,5°C.
Príklad 12
4-(4-fluórfenyl)-2-bróm-l-(3-fenylpropyl)-5-(4-pyridyl)imidazol
Do reakčnej nádoby sa predložil POCI3 (1500,0 g, 9,78 mol) . K tomu sa v jednej dávke pri laboratórnej teplote pridal Br2 (184,9 g, 1,157 mol). Reakčná zmes sa ochladila na 10°C a za živého miešania sa potom behom 25 minút pridal PBr3 (313,0 g, 1,157 mol). Teplota reakčnej zmesi sa zvýšila na 20°C. Po pridaní sa zmes miešala ďalšiu 1,5 hodiny pri teplote udržovanej v rozmedzí od 10°C do 20°C. Vznikajúci PBr5 vypadával ako žltá pevná látka. Reakčná zmes sa zahriala na 25°C a v jednej dávke sa pridal l,3-dihydro-l-(3-fenylpropyl)4-(4-fluórfenyl)-5-(4-pyridyl)-imidazol-2-όη (150,0 g, 0,386 mol). Po pridaní sa reakčná zmes zahriala na asi 30°C a miešanie pokračovalo 24 hodín. Suspenzia sa zmenila na tmavý roztok. Oddestilovaním POC13 za vákua a pri teplote nižšej ako 35°C sa získal viskózny olej. Tento olej sa za chladenia pridal behom asi 1,25 hodiny k zmesi etylacetátu (1000 g) a vodného amoniaku (25 hm. %, lOOOg). Vzniklá dvojfázová zmes sa rozdelila, vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (500 g) a spojené organické fáze sa premyli pri 70°C vodou (200 g) . Organická fáza sa zahustila na asi 30 % pôvodného objemu.
K zahrievanej reakčnej zmesi sa potom pridal trietylamín (600 g), za vákua sa odstránilo ďalšie množstvo rozpúšťadla (asi 150 g) a začal kryštalizovať požadovaný produkt. Reakčná zmes sa chladila na 0°C a miešala sa 12 hodín. Produkt sa odfiltroval, premyl trietylamínom (50 g) a sušením za vákua pri 40°C poskytol surový produkt.
Materský lúh sa zahustil na olej. K oleju sa potom pridal acetón (25 g), čím sa vyzrážal požadovaný produkt. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla acetónom (7 g), potom fcerc-butylmetyléterom (8 g) a sušením vo vákuu pri 40°C sa izoloval druhý podiel surového produktu.
Obidva podiely izolovaného produktu sa vykryli zmesou trietylamínu (10 g) a acetónu (100 g) za varu počas 30 minút, potom sa ochladili na 25°C a miešali cez noc. Zrazenina sa odfiltrovala, premyla trietylamínom (25 g), potom acetónom (10 g) a sušením vo vákuu pri 40°C sa získala titulná zlúčenina. Čistota pódia HPLC bola 99 %.
Zatial čo predchádzajúca špecifikácia ukázala princípy tohto vynálezu, poskytnuté príklady sa použili len pre ilustráciu vynálezu. Je pochopitelne, že prax tohto vynálezu zahrnuje všetky obvyklé variácie, adaptácie a/alebo modifikácie aké sa môžu vyskytnúť v rozsahu nasledujúcich patentových nárokov a ich ekvivalentov.
Claims (12)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) (I) kde R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ C5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiC5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je voliteľne substituovaný Ci-C5-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-C5-alkylových, Ci-Cs-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-Cs-alkylamino alebo di(C1-C5alkyl) amino, ftalimido-Ci-C5-alkylových, sukcinimido-Cý-Csalkylových, Ci-C5-alkylkarbonyl-Ci-Cs-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-C5~alkylových a heteroaryl-Ci-Cs-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R’ je —C==C — (CH2)p— X, kde p je celé číslo od 0 do 9 a
X sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, skupiny hydroxylovej, vinylovej, substituovanej vinylovej (kde jeden alebo viacej substituentov sa vyberie z fluóru alebo chlóru), etínovej skupiny, substituovanej etínovej skupiny (kde sa substituent vyberie z fluóru alebo chlóru) , Ci-C5-alkylu, substituovaného Ci-Cs-alkylu (kde sa alkylové substituenty vyberú z jednej alebo niekolkých skupín Ci-Cs-alkoxylových, skupiny trihaloalkylovej, ftalamidovej alebo aminoskupiny), C3~C7-cykloalkylovej, Ci~ Cs-alkoxylovej, substituovanej Ci-Cs-alkoxylovej skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny ftalamidovej alebo amínovej), skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituovanej fenoxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny fenylovej, substituovanej fenylovej skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej), skupiny aryl-CiCs-alkylovej, substituovanej aryl-Ci-Cs-alkylovej skupiny (kde sa arylové substituenty vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej), skupiny arylhydroxy-Ci-C5-alkylamino, Ci-Cs-alkylamino, di (C1-C5alkyl)amino, nitrilovej, oximovej, benzyloxyiminovej, Ci~ C5-alkyloxyamínovej, ftalimidovej, sukcinimidovej, skupiny Ci-Cs-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituovanej fenylkarbonyloxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny C1-C5alkoxylovej), skupiny fenyl-Ci-C5-alkylkarbonyloxy (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej) , skupiny aminokarbonyloxy, Ci-C5-alkylaminokarbonyloxy, difCi-Csalkyl) aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkoxykarbonyloxy, substituovanej skupiny Ci-C5-alkoxykarbonyloxy (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny skladajúcej sa z metylu, etylu, izopropylu a hexylu), skupiny fenoxykarbonyloxy, substituovanej skupiny fenoxykarbonyloxy (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci~C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny C1-C5alkyltio, substituovanej Ci-C5-alkyltio skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny hydroxylovej a ftalimidové), skupiny Ci-C5-alkylsulfonylovej, fenylsulfonylovej a substituovanej skupiny fenylsulfonylovej (kde sa substituenty na fenyle vyberú z fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej alebo trifluórmetylovej), alebo jej farmaceutický prijateľných solí vyznačujúci sa tým, že zahrnuje (XI) reakciu zlúčeniny vzorca (VIII), kde L1 a L2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4-alkylu a C1-C4aralkylu alebo sa L1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny -CH2-CH2- (volitelne substituovanej jedným až štyrmi Ci-C3-alkylmi) a zo skupiny -CH2-CH2-CH2- (voliteľne substituovanej jedným až šiestymi Ci-C3-alkylmi) , so zlúčeninou vzorca (X), aby sa vytvorila zlúčeniny vzorca (XI) , (XI) cyklizáciu zlúčeniny vzorca (XI) za kyslých podmienok, kedy je pH nižšie ako 7, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XII) , reakciu zlúčeniny vzorca (XII) s POBr3, PBr3 alebo so zmesou PBr3 a Br2 za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIII), (xm) substitúciu brómu v zlúčenine vzorca (XIII) reakciou so zlúčeninou vzorca (XIV), aby sa vyrobila odpovedajúca zlúčeniny vzorca (I) .
2. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I)
R4 kde (I)
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiC5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ C5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je volitelne substituovaný Ci-C5-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-C5-alkylových, Ci-C5-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-Cs-alkylamino alebo di(Ci-Csalkyl) amino, ftalimido-Ci-Cs-alkylových, sukcinimido-Ci-C5alkylových, Ci-C5~alkylkarbonyl-Ci-C5-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-C5~alkylových a heteroaryl-Ci-C5-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu, r’ je _|_C = C—(CH2)p—X, kde p je celé číslo od 0 do 9 a
X sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, skupiny hydroxylovej, vinylovej, substituovanej vinylovej (kde jeden alebo viacej substituentov sa vyberie z fluóru alebo chlóru), etínovej skupiny, substituovanej etínovej skupiny (kde sa substituent vyberie z fluóru alebo chlóru), Ci-C5-alkylu, substituovaného Ci-C5-alkylu (kde sa alkylové substituenty vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-C5-alkoxylových, skupiny trihaloalkylovej, ftalamidovej alebo aminoskupiny), C3-C7-cykloalkylovej, C1-C5alkoxylovej, substituovanej Ci-Cs-alkoxylovej skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny ftalamidovej alebo amínovej ), skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituovanej fenoxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny C1-C5alkoxylovej), skupiny fenylovej, substituovanej fenylovej skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z C1-C5alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny aryl-Ci-C5-alkylovej, substituovanej aryl-Ci-C5alkylovej skupiny (kde sa arylové substituenty vyberú z Ci-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny C1-C5alkoxylovej), skupiny arylhydroxy-Ci-C5-alkylamino, C1-C5alkylamino, di(Ci-Cs-alkyl)amino, nitrilovej, oximovej, benzyloxyiminovej, Ci-C5-alkyloxyamínovej, ftalimidovej, sukcinimidovej, skupiny Cx-Cs-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituovanej fenylkarbonyloxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Cx-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Cx-Cs-alkoxylovej), skupiny fenyl-CiCs-alkylkarbonyloxy (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Cx-Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny C1-C5alkoxylovej), skupiny aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkylaminokarbonyloxy, di (Cx-C5-alkyl) aminokarbonyloxy, Cx-C5-alkoxykarbonyloxy, substituovanej skupiny Ci-Cs-alkoxykarbonyloxy (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny skladajúcej sa z metylu, etylu, izopropylu a hexylu), skupiny fenoxykarbonyloxy, substituovanej skupiny fenoxykarbonyloxy (kde sú substituenty na fenyle vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny C1-C5alkoxylovej), skupiny Ci-C5-alkyltio, substituovanej C1-C5alkyltio skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny hydroxylovej a ftalimidové), skupiny C1-C5alkylsulfonylovej, fenylsulfonylovej a substituovanej skupiny fenylsulfonylovej (kde sa substituenty na fenyle vyberú z fluóru, chlóru alebo skupiny Cx-C5-alkoxylovej alebo trifluórmetylovej), alebo jej farmaceutický prijateľných solí vyznačujúci sa tým, že zahrnuje cyklizáciu zlúčeniny vzorca (XI), kde L1 a L2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4-alkylu a C1-C4aralkylu alebo sa L1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny -CH2-CH2- (volitelne substituovanej jedným až štyrmi Ci-C3-alkylmi) a zo skupiny -CH2-CH2-CH2~ (volitelne substituovanej jedným až šiestymi Ci-C3-alkylmi) , v kyslých podmienkach s pH nižším ako asi 7, aby sa vytvorila odpovedajúca zlúčenina vzorca (XII),
R3
R3 (XIII) reakciu zlúčeniny vzorca (XII) zmesou PBr3 a Br2 za výťažku vzorca (XIII), s POBr3, PBr3 alebo so odpovedajúcej zlúčeniny
R3 (XIII)
R3 (I) substitúciu brómu v zlúčenine vzorca (XIII) reakciou so zlúčeninou vzorca (XIV), aby sa pripravila odpovedajúca zlúčenina vzorca (I).
3. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) (I) kde
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ Cs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiCs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je volitelne substituovaný Ci-C5-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Cý-Cs-alkylových, Ci-Cs-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-C5-alkylamino alebo di(Ci-Csalkyl) amino, ftalimido-Ci-Cs-alkylových, sukcinimido-Ci-Csalkylových, Ci-C5-alkylkarbonyl-C1-C5-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-C5-alkylových a heteroaryl-Cý-Cs-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R‘ je —c = c— (CH2)p— X, kde p je celé číslo od 0 do 9 a
X sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, skupiny hydroxylovej, vinylovej, substituovanej vinylovéj (kde jeden alebo viacej substituentov sa vyberie z fluóru alebo chlóru), etínovej skupiny, substituovanej etínovej skupiny (kde sa substituent vyberie z fluóru alebo chlóru) , Ci-C5-alkylu, substituovaného Ci-C5-alkylu (kde sa alkylové substituenty vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-Cs-alkoxylových, skupiny trihaloalkylovej, ftalamidovej alebo aminoskupiny), C3-C7-cykloalkylovej, C3C5-alkoxylovej, substituovanej Ci-Cs-alkoxylovej skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny ftalamidovej alebo amínovej), skupiny ftalimidooxy, fenoxy, substituovanej fenoxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny fenylovej, substituovanej fenylovej skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny aryl-CiCs-alkylovej, substituovanej aryl-Ci-C5-alkylovej skupiny (kde sa arylové substituenty vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny arylhydroxy-Ci-C5-alkylamino, Ci-Cs-alkylamino, di(Ci-C5alkyl)amino, nitrilovej, oximovej, benzyloxyiminovej, Ci~ C5-alkyloxyamínovej, ftalimidovej, sukcinimidovej, skupiny Ci-C5-alkylkarbonyloxy, fenylkarbonyloxy, substituovanej fenylkarbonyloxy skupiny (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci~Cs-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5alkoxylovej), skupiny fenyl-Ci-Cs-alkylkarbonyloxy (kde sa substituenty na fenyle vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-Cs-alkoxylovej), skupiny aminokarbonyloxy, Ci-C5-alkylaminokarbonyloxy, di (C1-C539 alkyl)aminokarbonyloxy, Ci-Cs-alkoxykarbonyloxy, substituovanej skupiny Ci-Cs-alkoxykarbonyloxy (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny skladajúcej sa z metylu, etylu, izopropylu a hexylu), skupiny fenoxykarbonyloxy, substituovanej skupiny fenoxykarbonyloxy (kde sú substituenty na fenyle vyberú z Ci-C5-alkylu, fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej) , skupiny C1-C5alkyltio, substituovanej Ci-Cs-alkyltio skupiny (kde sa alkylové substituenty vyberú zo skupiny hydroxylovej a ftalimidové), skupiny Ci-C5-alkylsulfonylovej, fenylsulfonylovej a substituovanej skupiny fenylsulfonylovej (kde sa substituenty na fenyle vyberú z fluóru, chlóru alebo skupiny Ci-C5-alkoxylovej alebo trifluórmetylovej), alebo jej farmaceutický prijateľných solí vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (XII) s POBr3, PBr3 alebo so zmesou PBr3 a Br2 za výťažku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIII) , substitúciu brómu v zlúčenine vzorca (XIII) reakciou so zlúčeninou vzorca (XIV), aby sa pripravila odpovedajúca zlúčenina vzorca (I) .
Spôsob podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že R1 je 4fluórfenyl, R2 je 4-pyridyl, R3 je 3-fenylpropyl a R4 je
-OH.
Spôsob podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že R1 je 4fluórfenyl, R2 je 4-pyridyl, R3 je 3-fenylpropyl a R4 je
-OH.
6. Spôsob podľa nároku 1 zlúčenina vzorca (XII) metylénsulfóne.
vyznačuj ucí reaguje s sa tým, že P0Br3 v tetraSpôsob podlá nároku 3 zlúčenina vzorca (XII) metylénsulfóne.
vyznačuj ucí reaguje s sa tým, že P0Br3 v tetra8. Spôsob podlá nároku zlúčenina vzorca (XII) Br2 v pomere zložiek 1
1 vyznačujúci sa tým, že reaguje v POC13 so zmesou PBr3 a
1.
9. Spôsob podľa nároku 3 vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (XII) reaguje so zmesou asi 1:1 PBr3 a Br2 v POC13.
10. Zlúčenina vzorca (XI) (XI)
NH— ' NH—R3 vyznačujúca sa tým, že
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ Cs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiCs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je volitelne substituovaný Ci-C5-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-C5-alkylových, Ci-C5-alkoxylových, halogénov, skupín amino, C1-C5-alkylamino alebo di(Οτ—C5— alkyl) amino, ftalimido-Ci-C5-alkylových, sukcinimido-Cý-Csalkylových, Ci-C5-alkylkarbonyl-Ci-C5-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-Cs^-alkylových a heteroaryl-Ci-C5-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
L1 a L2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4-alkylu a Ci-C^-aralkylu alebo sa L1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny -CH2-CH2(volitelne substituovanej jedným až štyrmi C1-C3 alkylmi) a zo skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelne substituovanej jedným až šiestymi C1-C3 alkylmi).
11. Zlúčenina vzorca (XII) vyznačujúca sa tým, že
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ Cs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ Cs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je voliteľne substituovaný Ci-Cs-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-Cs-alkylových, Ci-Cs-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-C5-alkylamino alebo di(Ci-C5alkyl)amino, f talimido-Ci-C5-alkylových, sukcinimido-Ci-C5alkylových, Ci-C5-alkylkarbonyl-Ci-C5-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylových a heteroaryl-Ci-Cs-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu.
12. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XI) (XI) kde
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ Cs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiCs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je volitelne substituovaný Ci-C5-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-Cs-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekolkých skupín Ci-Cs-alkylových, Ci-C5-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-C5-alkylamino alebo di(Ci-C5alkyl) amino, ftalimido-Ci-C5-alkylových, sukcinimido-Ci-C5alkylových, Ci-Cs-alkylkarbonyl-Ci-Cs-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylových a heteroaryl-Ci-Cs-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
L1 a L2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4-alkylu a Ci-C4-aralkylu alebo sa L1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny -CH2-CH2(volitelne substituovanou jedným až štyrmi Ci~C3 alkylmi), a zo skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelne substituovanou jedným až šiestymi Ci-C3-alkylmi) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (VIII), kde sa 1/ a L2 nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4-alkylu a C1-C4aralkylu alebo sa L1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny -CH2-CH2- (voliteľne substituovanou jedným až štyrmi Ci-C3~alkylmi) a zo skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelne substituovanou jedným až šiestymi Ci-C3-alkylmi) , sa zlúčeninou vzorca (X) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XI).
13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XII)
O kde
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ C5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiC5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je volitelne substituovaný Ci-Cs-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-Cs-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekolkých skupín Cj-Cs-alkylových, Ci-Cs-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-Cs-alkylamino alebo di(Ci-Csalkyl) amino, ftalimido-Ci-Cs-alkylových, sukcinimido-Ci-C5alkylových, Ci-Cs-alkylkarbonyl-Ci-Cs-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-C5-alkylových a heteroaryl-Ci-C5-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje cyklizáciu zlúčeniny vzorca (XI), kde L1 a L2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4~alkylu a C1-C4aralkylu alebo sa L·1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny z -CH2-CH2- (volitelne substituovanou jedným až štyrmi C1-C3 alkylmi) a zo skupiny -CH2-CH2-CH2- (volitelne substituovanej jedným až šiestymi Ci~C3-alkylmi), v kyslých podmienkach s pH nižším ako asi 7, aby sa vytvorila odpovedajúca zlúčenina vzorca (XII) .
14. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XIII)
R3 (ΧΙΠ) kde
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiCs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z CiCs-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je voliteľne substituovaný Ci-Cs-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-Ci-C5-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekoľkých skupín Ci-C5-alkylových, Ci-C5-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-Cs-alkyiamino alebo di(Ci-Csalkyl)amino, ftalimido-Ci-C5-alkylových, sukcinimido-Ci-Csalkylových, Ci-Cs-alkylkarbonyl-Ci-Cs-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylových a heteroaryl-Ci-C5-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (XII) s POBr3, PBr5 alebo so zmesou PBr3 a Br2 za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIII).
15. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (XI) ,0
NH-\ L20_A-/ NH—R3
R2 R1 (XI) kde
R1 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z Ci~ C5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
R2 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z fenylu, substituovaného fenylu (kde sa substituenty vyberú z C3C5-alkylu, halogénu alebo trifluórmetylovej skupiny) a heteroarylu, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu a je volitelne substituovaný Ci-Cs-alkylom,
R3 sa vyberie zo skupiny skladajúcej sa z vodíka, aryl-C1-C3-alkylu, substituovaného aryl-Ci-C5-alkylu (kde arylové substituenty sa nezávisle vyberú z jednej alebo niekolkých skupín Ci-Cs-alkylových, Ci-Cs-alkoxylových, halogénov, skupín amino, Ci-Cs-alkylamino alebo di (C1-C5alkyl) amino, ftalimido-Ci-Cs-alkylových, sukcinimido-Ci-Csalkylových, Ci-C5-alkylkarbonyl-Ci-C5-alkylových, aryloxykarbonyl-Ci-Cs-alkylových a heteroaryl-Ci-Cs-alkylových, kde heteroaryl obsahuje 5 až 6 atómov v kruhu,
L1 a L2 sa nezávisle vyberú zo skupiny skladajúcej sa z Ci-C4-alkylu a Ci-C4-aralkylu alebo sa L1 spoločne s L2 vyberú zo skupiny skladajúcej sa zo skupiny -CH2-CH2(voliteľne substituovanou jedným až štyrmi C1-C3 alkylmi) a zo skupiny -CH2-CH2-CH2- (voliteľne substituovanou jedným až šiestymi Ci-C3-alkylmi) vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
ĽO „NH,
Ľo+ R-NOO *
R2 R’ (VRI) (XV) /z0
ĽO NH—<
LO-4-NH-R3
R2 R' (xi) reakciu zlúčeniny vzorca (VIII) so zlúčeninou vzorca (XV) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XI).
16. Kryštalická forma zlúčeniny vzorca (II) vyznačujúca sa tým, že obsahuje nasledujúce maximá v rôntgenovom difrakčnom práškovom spektre:
Uhol °2θ
VzdialenostiApplications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27860701P | 2001-03-26 | 2001-03-26 | |
| US10/081,553 US7067671B2 (en) | 2001-03-26 | 2002-02-22 | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof |
| PCT/US2002/005419 WO2002076974A2 (en) | 2001-03-26 | 2002-02-22 | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13132003A3 true SK13132003A3 (sk) | 2004-07-07 |
Family
ID=23065636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1313-2003A SK13132003A3 (sk) | 2001-03-26 | 2002-02-22 | Spôsob prípravy tetrasubstituovaných derivátov imidazolu a ich kryštalických štruktúr |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7067671B2 (sk) |
| EP (1) | EP1392678A2 (sk) |
| JP (1) | JP2005504004A (sk) |
| KR (1) | KR20040005897A (sk) |
| CN (3) | CN1800178A (sk) |
| BR (1) | BR0208462A (sk) |
| CA (1) | CA2442364A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20032871A3 (sk) |
| HU (1) | HUP0303618A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA03008727A (sk) |
| NZ (1) | NZ528405A (sk) |
| RU (1) | RU2286342C2 (sk) |
| SK (1) | SK13132003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002076974A2 (sk) |
| YU (1) | YU75703A (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7473695B2 (en) | 2001-10-22 | 2009-01-06 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | 4-imidazolin-2-one compounds |
| HUP0401949A3 (en) * | 2001-10-22 | 2009-07-28 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 4-imidazolin-2-one derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1010969B (de) * | 1953-07-03 | 1957-06-27 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imidazolonen |
| DE2950478A1 (de) * | 1979-12-14 | 1981-06-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 4,5-diaryl-4-imidazolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3504677A1 (de) * | 1985-02-12 | 1986-08-14 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Neue imidazol-2-yloxyalkansaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| WO1993016674A1 (en) * | 1992-02-11 | 1993-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | CoA-IT AND PAF INHIBITORS |
| US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
| US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| UA65572C2 (en) * | 1997-04-24 | 2004-04-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases |
| FR2772377B1 (fr) * | 1997-12-12 | 2000-01-07 | Synthelabo | Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2002
- 2002-02-22 MX MXPA03008727A patent/MXPA03008727A/es unknown
- 2002-02-22 NZ NZ528405A patent/NZ528405A/en unknown
- 2002-02-22 BR BR0208462-7A patent/BR0208462A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 RU RU2003128875/04A patent/RU2286342C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-22 CA CA002442364A patent/CA2442364A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-22 SK SK1313-2003A patent/SK13132003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-02-22 US US10/081,553 patent/US7067671B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 CN CNA2005101317999A patent/CN1800178A/zh active Pending
- 2002-02-22 WO PCT/US2002/005419 patent/WO2002076974A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-02-22 KR KR10-2003-7012494A patent/KR20040005897A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-22 HU HU0303618A patent/HUP0303618A3/hu unknown
- 2002-02-22 CN CNA028105133A patent/CN1511150A/zh active Pending
- 2002-02-22 YU YU75703A patent/YU75703A/sh unknown
- 2002-02-22 JP JP2002576232A patent/JP2005504004A/ja active Pending
- 2002-02-22 EP EP02753758A patent/EP1392678A2/en not_active Withdrawn
- 2002-02-22 CZ CZ20032871A patent/CZ20032871A3/cs unknown
- 2002-02-22 CN CNA2005101370168A patent/CN1781903A/zh active Pending
-
2005
- 2005-10-04 US US11/243,277 patent/US7132544B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303618A3 (en) | 2005-06-28 |
| WO2002076974A2 (en) | 2002-10-03 |
| US7067671B2 (en) | 2006-06-27 |
| CA2442364A1 (en) | 2002-10-03 |
| MXPA03008727A (es) | 2004-07-30 |
| RU2003128875A (ru) | 2005-04-20 |
| US7132544B2 (en) | 2006-11-07 |
| US20060030712A1 (en) | 2006-02-09 |
| US20030045723A1 (en) | 2003-03-06 |
| NZ528405A (en) | 2005-07-29 |
| BR0208462A (pt) | 2004-03-02 |
| YU75703A (sh) | 2006-05-25 |
| JP2005504004A (ja) | 2005-02-10 |
| CN1800178A (zh) | 2006-07-12 |
| EP1392678A2 (en) | 2004-03-03 |
| WO2002076974A3 (en) | 2003-02-13 |
| KR20040005897A (ko) | 2004-01-16 |
| HUP0303618A2 (hu) | 2005-04-28 |
| CN1511150A (zh) | 2004-07-07 |
| RU2286342C2 (ru) | 2006-10-27 |
| CN1781903A (zh) | 2006-06-07 |
| CZ20032871A3 (cs) | 2004-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3713724B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
| Yella et al. | It is “2-imino-4-thiazolidinones” and not thiohydantoins as the reaction product of 1, 3-disubstituted thioureas and chloroacetylchloride | |
| SU888815A3 (ru) | Способ получени нитросоединений | |
| RU2523793C2 (ru) | Способ получения [4-(2- хлор-4- метокси-5- метилфенил)-5- метилтиазоло-2- ил] [2-циклопропил-1- (3- фтор-4- метилфенил) - этил ]- амина | |
| SK13132003A3 (sk) | Spôsob prípravy tetrasubstituovaných derivátov imidazolu a ich kryštalických štruktúr | |
| JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
| EP1430049B1 (en) | Polymorphs of a 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin | |
| CN113929667A (zh) | 瑞舒伐他汀中间体、中间体的制备方法及瑞舒伐他汀酯的制备方法 | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| JP2578797B2 (ja) | Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法 | |
| CN109988172B (zh) | 一种吡唑并[1,5-a]嘧啶类杂环化合物及衍生物的合成方法 | |
| JP2007512250A (ja) | イミダゾールの合成方法 | |
| CN112135820B (zh) | 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法 | |
| EP1508569A2 (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| AU2002306565A1 (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| NZ538325A (en) | Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof | |
| EP2011792A1 (en) | 2-alkenyl-3-aminothiophene derivative and method for producing the same | |
| HU194176B (en) | Process for production of derivatives of new 7-phormildekahydridinoline | |
| DK161318B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acetyl-2-(alkyl eller aralkyl)imidazoler og 2-chlor-1,1-dialkoxy-3-butanoner til anvendelse som mellemprodukter derved | |
| US5856511A (en) | Synthesis of 2-(2-furoyl)-4(5)-(2-furanyl)-1H-imidazole and analogs thereof | |
| Molina et al. | Fused mesoionic heterocycles: synthesis of 1, 3, 4-triazolo [3, 2-a] pyridine derivatives | |
| IE904154A1 (en) | New heterocyclic chemistry | |
| JPS5825663B2 (ja) | グアニジノカプロン酸エステルの製法 | |
| El-Shafei et al. | Synthesis of Heterocyclic Ketene N, S-Acetals and Their Reactions with α, β-Unsaturated Nitriles | |
| EP1196399A1 (en) | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |