SK117598A3 - Imidazo/1,2-d/thiadiazol - Google Patents

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú účinné ako inhibítory protónovej pumpy a ktoré sú užitočné pri liečení peptických vredov inhibiciou enzýmu H+/K+-ATPázy protónovej pumpy. Tieto zlúčeniny sú l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoly substituované v polohe 3 a imidazo[l,2-d]-tiadiazoly substituované v polohe 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom X a Z buď znamenajú prípadne substituovaný benzénový kruh napojený na diazolové jadro, alebo znamenajú rôzne nezávislé chemické zoskupenia (atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu atď.) a Y znamená skupinu vybranú zo širokého rozsahu skupín, napr. heterocyklických skupín a karbonylových skupín.Compounds of formula (I) are described effective as proton pump inhibitors and which are useful in treating peptic ulcers by inhibiting the enzyme Proton pump H + / K + -ATPase. These compounds are 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazoles substituted in the 3-position and imidazo [1,2-d] thiadiazoles substituted in position 3 of formula (I) in which X and Z are either means an optionally substituted benzene ring attached to a diazole core, or are different independent chemical grouping (hydrogen atom, lower alkyl group) a group, a halogen atom, etc.) and Y represents a group selected from a wide range of groups, e.g. heterocyclic groups and carbonyl groups.

Description

lmidazo[l,2-d]tiadiazolimidazo [l, 2-d] thiadiazole

Oblasť, technikyArea, techniques

Tento vynález sa týka nových chemických zlúčenín, ktoré majú farmaceutickú aktivitu. Podrobnejšie - tento vynález sa týka nových heterocyklických chemických zlúčenín užitočných pri liečení peptických vredov u cicavcov, spôsobu ich syntézy a prostriedkov a ich použitia pri liečení peptických vredov u cicavcov.The present invention relates to novel chemical compounds having pharmaceutical activity. More particularly, the present invention relates to novel heterocyclic chemical compounds useful in the treatment of peptic ulcers in mammals, to a process for their synthesis and compositions, and to their use in the treatment of peptic ulcers in mammals.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Peptické vredy sú jednou z najviac prevládajúcich chorôb priemyselných národov. Regulácia sekrécie žalúdočnej kyseliny je hlavnou terapiou peptických vredov. K sekrécii kyseliny dochádza interakciou troch fyziologických stimulátorov, gastrinu, acetylcholinu a histamínu s ich príslušnými parietálnymi bunkovými receptormi. Pred objavom antagonistov histaminového H_a~receptoru, ako je cimetidin a ranitidin, spočívalo liečenie peptického vredu na antacidovej terapii a na anticholinergných liečivách (napr. hydrochloridu dicyklominu). S príchodom antagonistov H -receptorov však bolo liečenie anticholinergnými činidlami väčšinou antagonistom histaminového H₂-receptoru.Peptic ulcers are one of the most prevalent diseases of industrial nations. Regulation of gastric acid secretion is the main therapy for peptic ulcers. Acid secretion occurs through the interaction of three physiological stimulators, gastrin, acetylcholine and histamine, with their respective parietal cell receptors. Prior to the discovery of histamine H _and β-receptor antagonists such as cimetidine and ranitidine, treatment of peptic ulcer was based on antacid therapy and anticholinergic drugs (e.g. dicyclomine hydrochloride). With the arrival of an H-receptors, however, it has been the treatment of anticholinergic agents usually histamine H ₂ -receptor antagonists.

liečivých látok predstavuje jeden z najdôležitejších prínosov v oblasti lekárskej chémie.active ingredients is one of the most important benefits in the field of medical chemistry.

doplnené terapiou Vývoj tejto skupinySupplemented with therapy Development of this group

Iný veľký rozvoj v liečení peptických vredov bol realizovaný zavedením inhibítorov H'/K^-ATPázy, napr. omeprazolu. Enzým H*/K*-ATP-áza, ktorý je známy aj ako protónová pumpa je umiestnený v membráne žalúdočných parietálnych buniek a je zodpovedný za prenos protónov z krvi do lumenu, čo ďalej vedie k zníženiu pH obsahu žalúdka a to vedie k zhoršeniu peptických vredov.Another major development in the treatment of peptic ulcers has been realized by the introduction of H '/ K 2 -ATPase inhibitors, e.g. omeprazole. The enzyme H * / K * -ATP -ase, also known as a proton pump, is located in the gastric parietal cell membrane and is responsible for the transfer of protons from the blood to the lumen, further leading to a decrease in the pH of the stomach content and leading to deterioration of peptic ulcers.

Samotný omeprazol je v skutočnosti proliečivom, ktoré v kyselých podmienkach prechádza na účinné liečivo, konkrétne na jeho odpovedajúci sulfenamid. Mechanizmus pôsobenia omeprazolu je dobre preštudovaný a je známe, že zahŕňa nukleofilný atak jednej (alebo dvoch) tiolovej skupiny (tiolových skupín) H*/K*-ATPázy na atóm síry chemicky aktívneho sulfenamidu. Výsledná chemická modifikácia tiolovej skupiny (tiolových skupín) enzýmu (tvorba disulfidovej väzby medzi H^/K^-ATPázovým atómom síry a atómom síry benzimidazolpyridiniovej soli) spôsobuje pozorovanú inhibíciu protónovej pumpy. Komplexná kaskáda molekulových udalostí, ktorá vedie k inhibícii H*/K*-ATOázy je uvedená na obr. 1.In fact, omeprazole itself is a prodrug which, under acidic conditions, is converted to an active drug, in particular its corresponding sulfenamide. The mechanism of action of omeprazole is well studied and is known to involve the nucleophilic attack of one (or two) thiol group (s) of H * / K * -ATPase on the sulfur atom of the chemically active sulfenamide. The resulting chemical modification of the thiol group (s) of the enzyme (formation of the disulfide bond between the H 2 / K 2 -ATPase sulfur atom and the sulfur atom of the benzimidazolopyridinium salt) causes the observed inhibition of the proton pump. A complex cascade of molecular events that leads to inhibition of H * / K * -ATOase is shown in FIG. First

Ako je uvedené na obrázku 1, prítomnosť: kyseliny je nevyhnutnou podmienkou konverzie omeprazolu na jeho chemicky aktívny sulfenamid. Výsledný sulfenamid je však labilná molekula, ktorá sa ďalej transformuje na mnohé iné zlúčeniny, ktoré sú nereaktívne voči nukleofilnému ataku H*/K*-ATPázovým(i) tiolom (tiolmi) a teda neschopné inhibovaú enzým. Tieto transformácie sú kyslo katalyzované. V striktnom chemickom zmysle, aj keď je teda kyselina nevyhnutnou podmienkou pre konverziu omeprazolu na jeho aktívnu formu, pôsobí taktiež na jeho škodu. Ako čiastočné riešenie tohoto problému sa pripravujú také omeprazolové liečivé produkty, ktoré sú odolné voči kyslému prostrediu žalúdka vďaka enterickému povlaku. Povlak sa rozpúšľa v relatívne neutrálnom prostredí duodena a omeprazol sa absorbuje v krvom riečišti, ktoré nesie proliečivo k protónovej pumpe. Malo by však byť. zdôraznené, že sa konverzia proliečiva na inhibítor aktívneho enzýmu môže dosiahnuť: len v kyslom prostredí, ktoré taktiež vedie k podstatnej degradácii aktívneho sulfenamidu. Súhrnne - nestabilita omeprazolu v kyslých prostriedkoch, ktoré sú nevyhnutnou podmienkou pre jeho aktiváciu na inhibítor protónovej pumpy, je hlavnou nevýhodou tohoto liečiva.As shown in Figure 1, the presence of an acid is a prerequisite for the conversion of omeprazole to its chemically active sulfenamide. However, the resulting sulfenamide is a labile molecule that is further transformed into many other compounds that are unreactive to the nucleophilic attack of H * / K * -ATPase (s) thiols (thiols) and thus unable to inhibit the enzyme. These transformations are acid catalyzed. In a strict chemical sense, although acid is a necessary condition for the conversion of omeprazole to its active form, it also affects its damage. As a partial solution to this problem, omeprazole drug products are prepared that are resistant to the acidic environment of the stomach due to the enteric coating. The coating dissolves in the relatively neutral duodenum environment, and omeprazole is absorbed in the bloodstream that carries a prodrug to the proton pump. However, it should be. stressed that the conversion of a prodrug to an active enzyme inhibitor can only be achieved in an acidic environment, which also leads to substantial degradation of the active sulfenamide. In summary, the instability of omeprazole in acid formulations, which are a prerequisite for its activation to a proton pump inhibitor, is a major drawback of this drug.

Kyslá nestabilita omeprazolu nielenže znižuje biologickú dostupnosŕ liečiva, ale predstavuje aj veľké problémy pri jeho výrobe a zvyšuje cenu konečného liečivého výrobku.The acid instability of omeprazole not only reduces the bioavailability of the drug, but also presents major problems in its manufacture and increases the cost of the final drug product.

Tieto inherentne problémy možno vidieť, aj u veľkého počtu omeprazolových analógov, ktoré boli syntetizované, aby sa zvýšila kyslá stabilita im odpovedajúceho sulfenamidu. K nestabilite omeprazolu v kyselom prostredí prispievajú dva faktory.These inherent problems can be seen even with a large number of omeprazole analogs that have been synthesized to increase the acid stability of their corresponding sulfenamide. Two factors contribute to the instability of omeprazole in an acidic environment.

Za prvé, ako bolo pozorované u iných sulfoxidov, omeprazol podlieha charakteristickej kyslej katalyzovanej degradácii známej ako Pummererov prešmyk. Za druhé, protonácia trojväzbového atómu dusíka sulfenamidu nasledovaná nukleofilným atakom atómu síry je d'alšiou charakteristickou reakciou týchto zlúčenín. Inhibícia enzýmu sa pozoruje len vtedy, keď HVK^-ATPáza-S- pôsobí ako nukleofil. Na druhej strane, k degradácii sulfenamidu dochádza, ak Cľ pôsobí ako nukleofil. Akýkoľvek, mierny zisk kyslej stability sulfenamidu (alebo sulfoxidu), ktorý môže byť zavedený chemickou modifikáciou (rezistenciou voči pôsobeniu Cl“), je príspevkom k zníženiu reaktivity analógu voči H'/K*-ATPáza-S-ataku. Čistým výsledkom je menej účinné liečivo.First, as observed with other sulfoxides, omeprazole undergoes a characteristic acid catalyzed degradation known as Pummerer rearrangement. Second, the protonation of the trivalent nitrogen of the sulfenamide followed by the nucleophilic attack of the sulfur atom is another characteristic reaction of these compounds. Inhibition of the enzyme is only observed when HVK-α-ATPase-S- acts as a nucleophile. On the other hand, sulfenamide degradation occurs when Cl 'acts as a nucleophile. Any slight gain in acidic stability of the sulfenamide (or sulfoxide), which may be introduced by chemical modification (Cl resistance), is a contribution to reducing the reactivity of the analog to H '/ K * -ATPase-S-attack. The net result is a less effective drug.

Inou nevýhodou omeprazolu je jeho variabilita pôsobenia u rôznych pacientov. Existuje klinický dôkaz rôznej odpovede na omeprazol, ako bol stanovený inhibíciou uvoľnenia žalúdočnej kyseliny u pacientov s peptickým vredom, pripisovaný vysokému účinku pri prvom priebehu biotransformácie omeprazolu a skutočnosti, že metabolizmus omeprazolu sa zdá byť pod polymorfnou genetickou kontrolou, čo vedie k premennému množstvu liečiva, ktoré dosiahne systémového obehu po podaní danej dávky.Another disadvantage of omeprazole is its variability of action in different patients. There is clinical evidence for a different response to omeprazole, as determined by inhibition of gastric acid release in peptic ulcer patients, attributed to the high effect in the first course of omeprazole biotransformation and the fact that omeprazole metabolism appears to be under polymorphic genetic control, resulting in variable amounts of drug. which reaches systemic circulation after a given dose.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom predloženého vynálezu je získať nové farmaceutické zlúčeniny a prostriedky, ktoré ich obsahujú, ktoré sú účinné ako inhibítory H*/K*-ATPázy a sú teda užitočné pri liečení peptických vredov cicavcov.It is an object of the present invention to provide novel pharmaceutical compounds and compositions containing them which are effective as H * / K * -ATPase inhibitors and are therefore useful in the treatment of peptic ulcer in mammals.

Ďalším predmetom tohoto vynálezu je získať spôsoby syntézy takých zlúčenín.It is another object of the present invention to provide methods for the synthesis of such compounds.

Predložený vynález je založený na objave skupiny nových chemických zlúčenín, ktoré sú účinné ako inhibítory H*/K⁺-ATPázy a ktoré sú tiež stabilné voči kyselinám. Tieto nové chemické zlúčeniny podľa vynálezu sú charakterizované imidazo[1,2-d]tiadiazolovým jadrom s rôznymi substituentami pripojenými v polohe 3 tejto tiadiazolovej heterocyklickej kruhovej štruktúry.The present invention is based on the discovery of a class of novel chemical compounds which are effective as H * / K ⁺ -ATPase inhibitors and which are also acid-stable. These novel chemical compounds of the invention are characterized by an imidazo [1,2-d] thiadiazole nucleus with various substituents attached at the 3-position of this thiadiazole heterocyclic ring structure.

Podľa jedného aspektu predloženého vynálezu sa teda získavajú rôzne 3-substituované 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolovej zlúčeniny a imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IAccordingly, in one aspect of the present invention, various 3-substituted 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole compounds and an imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole compound of Formula I are obtained

YY

Skupiny X a Z môžu byť vybrané z rozmanitých nezávislých chemických skupín (atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamidovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny atď.), ako je tu ďalej podrobnejšie opísané. Získajú sa tak imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazoly. X a Z spolu dohromady môžu znamenať aj benzénový kruh napojený na imidazo-kruh za vzniku 1,2,4-tia-diazolo [4,5-a]benzimidazolových zlúčenín s tým, že benzénový kruh môže byt prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávisle vybranými z rozmanitých chemických skupín (atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu,nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny atď.).The groups X and Z may be selected from a variety of independent chemical groups (hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkylamide, lower dialkylamino, etc.), as further detailed herein. described. There was thus obtained imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazoles. X and Z taken together may also represent a benzene ring attached to the imidazo ring to form 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole compounds, with the benzene ring optionally being substituted by up to four substituents independently selected from a variety of chemical groups (hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower dialkylamino, etc.).

Skupina Y v polohe 3 tiadiazolového jadra všeobecne znamená elektróny priťahujúcu skupinu a môže znamenať ktorúkoľvek z nasledujúcich skupín:The group Y at position 3 of the thiadiazole core generally represents an electron-attracting group and may be any of the following groups:

(l) skupinu všeobecného vzorca(1) a group of the general formula

-C = 0-C = 0

II

R?R?

v ktorej R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylenovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny a nižšej arylalkylovej skupiny alebo R' a R'', ak sú zobraté dohromady, tvoria s atómom dusíka päú- alebo šesú-členný heterocyklický kruhwherein R ⁷ is hydrogen, hydroxyl, lower alkyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, lower alkenyl, lower alkynyl, aryl, lower arylalkyl, heterocyclic, heterocyclooxy, heterocyclo (lower) alkylene a group, NR'R '', wherein R 'and R''are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl and lower arylalkyl, or R' and R '', taken together, form with a nitrogen atom a 5- or 6-membered heterocyclic ring

v ktorom n znamená celé číslo 4 alebo 5, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickú skupinu, nižšiu alkylen-heterocyklickú skupinu, nižšiu alkylen-amino-heterocyklickú skupinu alebo amino-heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkyl-sulfónovej skupiny, amidovej skupiny, alylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny prípadne substituovanej amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickou skupinou prípadne substituovanou 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny s tým, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupinu NR'R'' alebo -CH^-NR'R'', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupinu ANR'R''a AOR, v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšiu 2-(alkoxykarbonyl)alkylovú skupinu, (6) atóm halogénu, (7) skupiny všeobecného vzorca R®-CHOH-, v ktorom R® znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupiny všeobecného vzorca R⁹-CH(=NOR^xo), v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu arylalkoxyskupinu, nižšiu cykloalkoxyskupinu, nižšiu heterocyklo-alkoxyskupinu alebo heterocyklo-oxyskupinu, (10) nižšiu alkylsulfónovú skupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, nižšiu arylalkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylaryl-sulfiny-lovú skupinu, heterocyklo-sulfonylovú skupinu, heterocyklo-sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej akylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hyhroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R''znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupiny všeobecného vzorca -C(=NOH)COOR¹¹, v ktorom R¹³· znamená nižšiu alkylovú skupinu, a (12) atóm vodíka, substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu a nižšiu cykloalkylovú skupinu, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentami vybranými z atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, Skupiny NR'R'', OC(O)R', 0C(0)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.wherein n is an integer of 4 or 5, and ANR'R '' and AOR, wherein A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups and R 'and R''are as defined above, (2) a heterocyclic group , a lower alkylene-heterocyclic group, a lower alkylene-amino-heterocyclic group or an amino-heterocyclic group, the heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom resulting in the formation of a stable structure, and the heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from lower alkyl, hydroxyl, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) -amino, lower alkoxy, lower alkyl substituted by 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, lower alkylcarbamoyl, phenyl, halophenyl , heterocyclic, carboxy, and lower alkox ycarbonyl, lower acyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfone, amide, allyl, benzyl, phenyl optionally substituted with amino, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkyl a di (lower alkyl) amino group and a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, amino, halogen, lower alkylamino, and di (lower alkyl) amino, that the heterocyclic group Y is not a 1-imidazolyl group or a substituted 1-imidazolyl group, (3) a group NR'R '' or -CH 2 -NR'R '' in which R 'and R''are as defined above, (4) an ANR'R''a AOR group, wherein A is an amino acid group or a peptide with s 2 to 3 amino acid groups, and R 'and R''are as defined above, (5) a lower 2- (alkoxycarbonyl) alkyl group, (6) a halogen atom, (7) a group of the formula R®-CHOH-, in which R® represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a heterocyclic group, the heterocyclic ring being attached to any heteroatom or carbon atom resulting in a stable structure, (8) groups of the formula R ⁹ -CH (= NOR ^xo ) wherein R ^xo is hydrogen, lower alkyl or lower arylalkyl and R ⁹ is lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a heterocyclic group, a heterocyclic ring is attached to any at (9) lower alkoxy, lower arylalkoxy, lower cycloalkoxy, lower heterocycloalkoxy or heterocycloxy, (10) lower alkylsulfone, lower alkylsulfinyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, a lower alkylaryl-sulfinyl group, a heterocyclo-sulfonyl group, a heterocyclo-sulfinyl group, optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or NR'R 'groups ¹ , OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', wherein R 'and R''are as defined above, (11) groups of the formula -C (= NOH) COOR ¹¹ , wherein R ^13' represents a lower alkyl group, and (12) a hydrogen atom substituted by a lower alkyl group, aryl a lower arylalkyl group and a lower cycloalkyl group, each group being optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkylamino, lower dialkylamino, NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', where R 'and R''are as defined above.

Stručný popis výkresovBrief description of the drawings

Obrázok 1 je schématickou reprezentáciou spôsobu chemickej interakcie omeprazolu a H/K-ATPázy.Figure 1 is a schematic representation of a method of chemical interaction of omeprazole and H / K-ATPase.

Obrázok 2 je podobnou schématickou reprezentáciou navrhnutej chemickej interakcie zlúčenín podľa vynálezu s H“/K*-ATPázou.Figure 2 is a similar schematic representation of a proposed chemical interaction of the compounds of the invention with H 3 / K 2 -ATPase.

Obrázok 3 ukazuje chemickú reakciu tiadiazolbenzimidazolovej zlúčeniny s fenetylmerkaptanom.Figure 3 shows the chemical reaction of a thiadiazole benzimidazole compound with phenethyl mercaptan.

Obrázok 4 je grafickou reprezentáciou špecifickej syntetickej cesty pre najvýhodnejšiu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu.Figure 4 is a graphical representation of a specific synthetic pathway for the most preferred compound of the present invention.

Obrázok 5 je grafickou prezentáciou výsledkov z nižšie uvedeného príkladu 40.Figure 5 is a graphical presentation of the results of Example 40 below.

Popis výhodných riešeníDescription of preferred solutions

Jednou skupinou výhodných zlúčenín podl'a vynálezu sú l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoly všeobecného vzorca IIOne group of preferred compounds of the invention are the 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazoles of formula II

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorýchor a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which

R^x, R³, R³, R⁴ nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovu skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R’ alebo CONR'R'',R ^x , R ³ , R ³ , R ^{4 are} independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkylamino, lower dialkylamino or NR'R ' ¹ , OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (0) NR'R '', NHC (0) 0R 'or CONR 'R'',

R' a R'' nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo NR'R'' spoločne s atómom dusíka môžu znamenať päť- alebo šesť-členný heterocyklický kruhR 'and R' 'independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, or NR'R' 'together with a nitrogen atom may represent a five- or six-membered heterocyclic ring

O (CH₂) n > ^v ktorom n znamená celé číslo 4 alebo 5, aO _(CH2) n> ^where n is 4 or 5, and

Y znamená ako je vyššie uvedené.Y is as defined above.

Druhou skupinou výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu je imidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol následujúceho všeobecného vzorca IIIA second group of preferred compounds of the present invention is imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole of the following Formula III

v ktorom R⁵ a R^s môžu znamenať, rovnako ako R¹, R², R³, R⁴ vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci II a Y znamená ako je vyššie uvedené.wherein R ⁵ and ^R can represent as well as R ^1, R ^2, R ^3, R ⁴ in the above formula II, and Y is as defined above.

Aj keď nie je úmyslom, aby bol predložený vynález obmedzený na nejakú zvláštnu teóriu alebo spôsob pôsobenia, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia tak, že inhibujú účinok enzýmu protónovej pumpy reakciou merkaptanových skupín na povrchu cysteinových skupín enzýmu. To je všeobecne znázornené na obr. 2 sprievodných výkresov. Väzba S-N v 1,2,4-tiadiazoloch má vysoký obsah energie, čo pochádza, aspoň z časti, od neväzbového odpudzovania elektrónov medzi d orbitálmi atómu síry a p orbitálmi atómu dusíka. 1,2,4-tiazoly sú teda pravdepodobne citlivé na nukleofilný atak. Pred štyridsiatimi rokmi bolo opísané, že 1,2,4-tiadiazoly pôsobením redukčných činidiel podliehajú štiepeniu väzby S-N (Gordeler: Chem. Ber. 1954, 87, 57.). Tiolové skupiny H^J/K*'-ATPázy zrejme pôsobia ako redukčné činidlá (nukleofily), čím sa chemicky modifikujú, ako je znázornené na obr. 2, a to vedie k inhibícii enzymatickej aktivity. Skupina Y v polohe 3 tiadiazolového jadra, pre jeho povahu spočívajúcu v priťahovaní elektrónov, aktivuje priľahlé väzby a uľahčuje tým túto reakciu.While it is not intended that the present invention be limited to any particular theory or mode of action, it is believed that the compounds of the present invention act to inhibit the action of the proton pump enzyme by reacting mercaptan groups on the surface of cysteine groups of the enzyme. This is generally shown in FIG. 2 accompanying drawings. SN binding in 1,2,4-thiadiazoles has a high energy content, which comes, at least in part, from the non-binding repulsion of electrons between the d orbits of the sulfur atom and the orbits of the nitrogen atom. Thus, 1,2,4-thiazoles are likely to be sensitive to nucleophilic attack. Forty years ago, 1,2,4-thiadiazoles have been reported to undergo SN cleavage by reducing agents (Gordeler: Chem. Ber. 1954, 87, 57). The thiol groups H ^J / K @ + - ATPases appear to act as reducing agents (nucleophiles), thereby chemically modifying them as shown in FIG. 2, and this leads to inhibition of enzymatic activity. The Y group at the 3-position of the thiadiazole core, due to its electron-attracting nature, activates adjacent bonds and thereby facilitates this reaction.

Užitočný in vitro model pre získanie indikácie reaktivity tiadiazolovej zlúčeniny smerom k deaktivácii enzýmu protónovej pumpy sa dosahuje reaktivitou tiadiazolovej zlúčeniny s fenetyl-merkaptánom. Chemický mechanizmus tohoto procesu, ako je aplikovaný na tiadiazolobenzimidazolovej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, je schématicky znázornený na obr. 3 sprievodných výkresov. Prvý stupeň reakcie štiepením väzby S-N tiadiazolového kruhu vytvára disulfidovú zlúčeninu. Tento disulfid X nemôže byť izolovaný, pretože veľmi rýchlo reaguje s druhou merkaptánovou skupinou. Získa sa tak disulfid fenetylmerkaptanu a medziprodukt všeobecného vzorca XI. V skutočnom enzýme by druhý stupeň zahŕňajúci atak ďalšej tiolovej skupiny, nenastal pre sterické faktory inhibujúce prístup týchto dvoch enzýmov alebo by mohol viesť k tvorbe disulfidovej väzby vtedy, ak by bola prítomná ďalšia susedná tiolová skupina. V oboch prípadoch to vedie k inhibícii enzýmu.A useful in vitro model for obtaining an indication of the reactivity of the thiadiazole compound towards inactivation of the proton pump enzyme is achieved by reacting the thiadiazole compound with phenethyl mercaptan. The chemical mechanism of this process, as applied to the thiadiazolobenzimidazole compound of the present invention, is schematically shown in FIG. 3 accompanying drawings. The first step of the reaction by cleavage of the S-N bond of the thiadiazole ring forms a disulfide compound. This disulfide X cannot be isolated because it reacts very quickly with the second mercaptan group. Phenethyl mercaptan disulfide and an intermediate of formula XI are thus obtained. In fact, a second stage involving an attack of another thiol group would not occur for steric factors inhibiting the access of the two enzymes, or could lead to disulfide bond formation if another adjacent thiol group were present. In both cases, this leads to enzyme inhibition.

V niektorých prípadoch medziprodukt XI ďalej degraduje 2-merkaptobenzimidazol všeobecného vzorca VIII alebo l-kyan-2-merkaptobenzimidazol všeobecného vzorca XII. Podobný mechanizmus platí pre imidazotiadiazoly podľa predloženého vynálezu. Ďal'sí popis a diskusia tejto reakcie a spôsob testovania je zahrnutý v špecifickej časti príkladov tohoto spisu.In some cases, intermediate XI further degrades the 2-mercaptobenzimidazole of formula VIII or the 1-cyano-2-mercaptobenzimidazole of formula XII. A similar mechanism applies to the imidazothiadiazoles of the present invention. Further description and discussion of this reaction and the method of testing are included in a specific section of the examples herein.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca II podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých každá zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ znamená buď atóm vodíka alebo nižšiu alkoxyskupinu a Y znamená (2-pyridyl)karbonylovú skupinu alebo 2-pyridylovú skupinu s tým, že pyridylový kruh je v každom prípade prípadne substituovaný jedným až troma substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny alebo nižšej alkoxyskupiny, Y znamená skupinu NR'R'', kde R' a R'' znamenajú ako je nižšie uvedené, heterocyklickú skupinu (napr. piperazinovú alebo morfolinovú), skupinu R⁷CO, kde R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka.Preferred compounds of formula II according to the invention are those wherein each of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ is either a hydrogen atom or a lower alkoxy group and Y is a (2-pyridyl) carbonyl group or a 2-pyridyl group with in that in each case the pyridyl ring is optionally substituted by one to three substituents selected from methyl and methoxy or lower alkoxy, Y represents NR'R '', where R 'and R''are as defined below, a heterocyclic group ( such as piperazine or morpholino), R ⁷ CO, where R ⁷ is lower alkyl, aryl, hydroxyl or hydrogen.

Veľmi výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca II sú tie zlúčeniny, ktoré patria k nasledujúcim podskupinám:Highly preferred compounds of formula II are those belonging to the following subgroups:

(a) R¹, R³ aj R⁴ znamená atóm vodíka, R² znamená nižšiu alkoxyskupinu a Y znamená (2-pyridyl)karbonylovú skupinu, kde pyridinový kruh buď nie je substituovaný alebo prípadne je substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny, (b) každý zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴ znamená atóm vodíka a Y znamená nižšiu alkoxyskupinu, heterocyklickú skupinu, zvlášť heterocyklickú skupinu s atómom dusíka, alebo skupinu R⁷CO, v ktorej R⁷ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, atóm vodíka alebo 2-pyridylovú skupinu prípadne substituovanú až 3 substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny, a (c) každý zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴ znamená atóm vodíka a Y znamená piperazinovú skupinu, morfolinovú skupinu alebo skupinu R⁷CO, v ktorej R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.(a) R ¹ , R ³ and R ⁴ are both hydrogen, R ² is lower alkoxy and Y is (2-pyridyl) carbonyl wherein the pyridine ring is either unsubstituted or is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from methyl and methoxy, (b) each of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represents a hydrogen atom and Y represents a lower alkoxy group, a heterocyclic group, in particular a heterocyclic group with a nitrogen atom, or a group R ⁷ CO in which R ⁷ represents alkyl, aryl, hydrogen, or 2-pyridyl optionally substituted with up to 3 substituents selected from methyl and methoxy, and (c) each of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ is hydrogen and Y is piperazine a group, a morpholino group, or a group R ⁷ CO in which R ⁷ represents a lower alkyl group, a phenyl group or a hydroxyl group.

Výhodné špecifičnosť skutočnosť, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú na merkaptanovú funkčnú skupinu, čo ukazuje že imidazo[1,2-d]-tiadiazolové jadro týchto zlúčenín vykazuje obmedzenú alebo nevykazuje žiadnu reaktivitu voči iným nukleofilom prítomným in vivo, ako sú amíny a hydroxilové alebo jodidové ióny. V chemických modelových systémoch je obzvlášť heterocyklický kruh 1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu nereaktývny voči týmto nukleofilom.The advantageous specificity of the compounds of the present invention exhibits mercaptan functionality, indicating that the imidazo [1,2-d] thiadiazole nucleus of these compounds exhibits limited or no reactivity to other nucleophiles present in vivo, such as amines and hydroxyl or iodide ions. In chemical modeling systems, in particular, the heterocyclic ring of 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole is non-reactive to these nucleophiles.

Jednou skupinou obzvlášť výhodných zlúčenín všeobecného vzorca III podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých R⁵ a R^s znamenajú atóm vodíka a Y znamená skupinu R⁷CO, v ktorej R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, atóm vodíka alebo 2-pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami -vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny.One group of especially preferred compounds of formula III of the invention are those, wherein R ⁵ and R ^a are H and Y is R @ ⁷ CO wherein R ⁷ is lower alkyl, aryl, hydrogen or 2-pyridyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from methyl and methoxy.

Inou skupinou obzvlášť výhodných zlúčenín sú tie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca II, v ktorých R^x, R², R³ a R⁴ znamenajú atóm vodíka a Y znamená 4-substituovanú piperazinylovú skupinu, r-substituovanú piperazin-metylovú skupinu alebo 2-pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu. Takouto najvýhodnejšou piperazinyl-metylovou zlúčeninou je zlúčenina s 1-fenyl-1-(4-chlórfenyl)-metylovým substituentom v polohe 4.Another group of particularly preferred compounds are those of the general formula II in which R ^x, R ^2, R ³ and R ⁴ are H, and Y represents 4-substituted piperazinyl, r-substituted piperazin-methyl or 2-pyridyl an optionally substituted amino group. Such a most preferred piperazinylmethyl compound is a compound having a 1-phenyl-1- (4-chlorophenyl) methyl substituent at the 4-position.

Ako sa tu používa:How it is used here:

Pojem nižšia, ako sa napríklad používa u nižšej alkylovej skupiny, znamená s 1 až 8 atómami uhlíka.The term lower, as used, for example, in a lower alkyl group, means having from 1 to 8 carbon atoms.

Pojem arylová skupina, samostatný alebo v kombinácii, znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá prípadne nesie jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, amínovej skupiny a podobných, ako je fenylová skupina, p-tolylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-(terc. butoxy)fenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 1-naftylová skupina a podobné.The term aryl, alone or in combination, means a phenyl or naphthyl group optionally bearing one or more substituents selected from alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl, amino, and the like, phenyl, p-tolyl, 4-methoxyphenyl, 4- (tert-butoxy) phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 1-naphthyl and the like.

Pojem arylalkoxykarbonylová skupina, samostatný alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca -C(0)-O-arylalkylová skupina, v ktorej pojem arylalkylová skupina znamená ako je nižšie uvedené. Príkladom arylalkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.The term arylalkoxycarbonyl, alone or in combination, means a group of the formula -C (O) -O-arylalkyl, in which the term arylalkyl is as defined below. An example of an arylalkoxycarbonyl group is a benzyloxycarbonyl group.

Pojem arylalkylová skupina znamená alkylovú skupinu, v ktorej je jeden atóm vodíka nahradený arylovou skupinou, ako je benzylová, fenyletylová a podobné skupiny.The term arylalkyl means an alkyl group in which one hydrogen atom is replaced by an aryl group such as benzyl, phenylethyl and the like.

Pojem cykloalkylkarbonylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od monocyklickej alebo vetvenej cykloalkánkarboxylovej kyseliny, ako je cyklopropánkarbonylová skupina, cyklohexánkarbonylová skupina, adamantánkarbonylová skupina a podobne, alebo od monocyklickej cykloalkánkarboxylovej kyseliny s pripojeným benzénovým kruhom, ktorá je prípadne substituovaná napríklad alkylamínovou skupinou, ako je 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová a 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová skupina.The term cycloalkylcarbonyl means an acyl group derived from a monocyclic or branched cycloalkanecarboxylic acid such as cyclopropanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, adamantanecarbonyl and the like, or from a monocyclic cycloalkanecarboxylic acid with an optionally substituted benzene ring such as an alkyl amine group which is optionally substituted with a benzene ring such as 3,4-tetrahydro-2-naphthoyl and 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl.

Pojem arylalkanoylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od arylovou skupinou substituovanej alkánkarboxylovej kyseliny, ako je fenylacetylová skupina, 3-fenylpropionylová skupina, hydroxycinnamoylova skupina, 4-fenylbutyrylová skupina, (2-naftyl)acetylová skupina, 4-chlórhydrocinnamoylová skupina, 4-aminohydrocinnamoylová ylová skupina a podobné.The term arylalkanoyl means an acyl group derived from an aryl-substituted alkanecarboxylic acid, such as phenylacetyl, 3-phenylpropionyl, hydroxycinnamoyl, 4-phenylbutyryl, (2-naphthyl) acetyl, 4-chlorohydrocinnamoyl, 4-aminohydroyl. and so on.

Pojem aroylová skupina od aromatickej karboxylovej skupín patrí aromatická skupina, 4-metoxyhydrocinnamoznamená acylovú skupinu odvodenú kyseliny. Do príkladov týchto karboxylová kaselina,prípadne substituovaná benzoová alebo naftoová kyselina, ako je benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, 4-[(benzyloxy)karbonyl]benzoylová skupina, 1-naftoylová skupina, 2-naftoylová skupina, 6-karboxy-naftoylová skupina, 6-[(benzyloxy)karbonyl]-2-naftoylová skupina, 3-benzyloxy-2-naftoylová skupina, 3-hydroxy-2-naftoylová skupina,The term aroyl group from an aromatic carboxyl group includes an aromatic group, a 4-methoxyhydrocinnamated acyl group derived from an acid. Examples of such carboxylic acid, optionally substituted benzoic or naphthoic acid such as benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-carboxybenzoyl, 4 - [(benzyloxy) carbonyl] benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, 6 -carboxy-naphthoyl, 6 - [(benzyloxy) carbonyl] -2-naphthoyl, 3-benzyloxy-2-naphthoyl, 3-hydroxy-2-naphthoyl,

3[(benzyloxy)formamid]-2-naftoylová skupina a podobné.3 [(benzyloxy) formamide] -2-naphthoyl and the like.

Pojem heterocyklická skupina, ako je tu používaný, až na to, kde je uvedené inak, znamená stabilný 5- až 7-členný monoalebo bi-cyklický alebo stabilný 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený alebo je nenasýtený a ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byt prípadne oxidované a atóm dusíka môže byt prípadne kvarternizovaný. Tento pojem zahŕňa akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie uvedených heterocyklických kruhov napojený na benzénový kruh. Heterocyklický kruh môže byt pripojený na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry. Do príkladov týchto heterocyklických prvkov, zvyčajne známych ako heterocyklická skupina, patrí piperidinylová, piperazinylová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiperidinylová, 2-oxopyrrolidinylová, 2-oxoazepinylová, azepinylová, pyrrolová, 4-piperidonylová, pyrrolidinylová, pyrazolylová, pyrazolidinylová, imidazolylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxazolidinylová, izoxazolylová, izoxazolidinylová, morfolinylová, tiazolylová, tiazolidinylová, izotiazolylová, chinuklidinylová, izotiazolidinylová, indolylová, chinolinylová, izochinolinylová, benzimidazolylová, tiadiazolylová, benzopyranylová, benzotiazolylová, benzoxazolylová, furylová, tetrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, tienylová, benzotienylová, tetrahydrochinolinylová (napr. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinylová skupina atď.), 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-izochinolylová skupina atď.), chinoxalinylová, -karbolinylová, 2-benzofurankarbonylová, tiamorfolinylová, tiamorfolinyl-sulfoxidová, tiamorfolinyl-sulfónová, oxadiazolylová a podobné skupiny. Heterocyklický kruh môže byt substituovaný takým spôsobom, ktorý vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry.The term heterocyclic group, as used herein, unless otherwise indicated, means a stable 5- to 7-membered mono or bi-cyclic or stable 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic ring which is either saturated or unsaturated and which comprises carbon atoms and one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and the nitrogen atom may optionally be quaternized. The term includes any bicyclic group in which any of the above heterocyclic rings is attached to the benzene ring. The heterocyclic ring may be attached at any heteroatom or carbon atom which results in the formation of a stable structure. Examples of such heterocyclic elements, commonly known as the heterocyclic group, include piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrole, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, imidazinyl, pyrazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl, pyrazolyl. , imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl , thienyl, benzothienyl, tetrahydroquinolinyl (e.g., 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinyl, etc.), 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-isoquinolyl, etc.), quinoxalinyl, - carbolinyl, 2-ben zofurancarbonyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, oxadiazolyl and the like. The heterocyclic ring may be substituted in a manner that results in the formation of a stable structure.

Aminokyselinové skupiny znamenajú akékoľvek prirodzene sa -vyskytujúce a-, a gama-aminokarboxylové kyseliny vrátane ich D a L optických izomérov a ich racemických zmesí a N-(nižšie alkyl)- a N-fenyl-(nižšie alkyl)-deriváty týchto aminokyselín. Aminokyselinová skupina je naviazaná atómom dusíka aminokyseliny. Prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré môžu byt včlenené do predloženého vynálezu, zahŕňajú, ale bez obmedzenia na ne, alanín, arginín, asparagín, kyselinu aspartovú, cysteín, cystín, kyselinu glutámovú, glutamín, glycín, histidín, iszleucín, leucín, lyzín, metionín, ornitín, fenylalanín, prolín, serín, treonín, tyroxín, tryptofán, tyrozín, valín, R-alanín, a gama-aminomaslovú kyselinu. Medzi výhodné aminokyselinové skupiny patrí prolín, leucín, fenylalanín, izoleucín, alanín, gama-aminomaslová kyselina, valín, glycín a fenylglycín.Amino acid groups mean any naturally occurring α-, and gamma-aminocarboxylic acids including their D and L optical isomers and their racemic mixtures, and the N- (lower alkyl) and N-phenyl- (lower alkyl) derivatives of these amino acids. The amino acid group is bonded to an amino acid nitrogen atom. Naturally occurring amino acids that may be included in the present invention include, but are not limited to, alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, iszucine, leucine, lysine, methionine. , ornithine, phenylalanine, proline, serine, threonine, thyroxine, tryptophan, tyrosine, valine, R-alanine, and gamma-aminobutyric acid. Preferred amino acid groups include proline, leucine, phenylalanine, isoleucine, alanine, gamma-aminobutyric acid, valine, glycine and phenylglycine.

Všetky a-aminokyseliny, mimo glycínu, obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka. Výsledkom je, že sú opticky aktívne a že existujú buď v D alebo L forme ako racemická zmes. Niektoré z týchto zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa teda môžu pripravoval v opticky aktívnej forme alebo ako racemické zmesi tu nárokovaných zlúčenín.All α-amino acids, except glycine, contain at least one asymmetric carbon atom. As a result, they are optically active and exist either in D or L form as a racemic mixture. Thus, some of these compounds of the present invention may be prepared in optically active form or as racemic mixtures of the compounds claimed herein.

Pojem A, kde A znamená aminokyselinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín označuje aminokyselinu alebo peptidový radikál začínajúci skupinou HN- na ľavej strane A a ukončený skupinou -C(0) na pravej strane. Napríklad aminokyselina glicín sa skracuje HAOH, kde A znamená HN-CH₂-C(O).The term A, wherein A is an amino acid or peptide of 2 to 3 amino acid groups, refers to an amino acid or peptide radical beginning with the HN- group on the left side of A and terminated with the -C (O) group on the right side. For example, the amino acid glicin is shortened to HAOH, where A is HN-CH ₂ -C (O).

Pojem aryloxyalkanoylová skupina znamená acylovú skupinu všeobecného vzorca aryl-O-alkanoylová skupina.The term aryloxyalkanoyl means an acyl group of the general formula aryl-O-alkanoyl.

Pojem heterocyklooxykarbonylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od heterocyklo-O-CO-skupiny, v ktorej heterocyklická skupina znamená ako je vyššie uvedené.The term heterocyclooxycarbonyl means an acyl group derived from a heterocyclo-O-CO-group in which the heterocyclic group is as defined above.

Pojem heterocykloalkanoylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od heterocyklo-(substituovanej alkyl)karboxylovej kyseliny, v ktorej heterocyklická skupina znamená ako je vyššie uvedené.The term heterocycloalkanoyl means an acyl group derived from a heterocyclo- (substituted alkyl) carboxylic acid in which the heterocyclic group is as defined above.

Pojem hetereocykloalkoxykarbonylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od skupiny (heterocyklickou skupinou substituovaná alkyl)-O-COOH, kde heterocyklická skupina znamená ako je vyššie uvedené.The term hetereocycloalkoxycarbonyl means an acyl group derived from a (heterocyclic-substituted alkyl) -O-COOH group wherein the heterocyclic group is as defined above.

Pojem aminoalkanoylová skupina znamená acylový radikál odvodený od amínovou skupinou substituovanej alkánkarboxylovej kyseliny, v ktorej amínova skupina môže znamenať primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú skupinu obsahujúcu substituenty vybrané z atómu vodíka, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny a podobných.The term aminoalkanoyl means an acyl radical derived from an amino substituted alkanecarboxylic acid in which the amino group may be a primary, secondary or tertiary amino group containing substituents selected from hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl and cycloalkyl, cycloalkyl and cycloalkyl; .

Farmaceutický prijateľné netoxické soli znamená farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa tohoto vynálezu, ktoré si zachovávajú biologickú aktivitu pôvodných zlúčenín a nie sú biologicky alebo inak nežiadúce (napr. tieto soli sú stabilné). Zo zlúčenín podľa tohoto vynálezu sa môžu vytvoriť soli týchto dvoch typov: 1) soli anorganických a organických báz zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny, 2) adičné soli kyselín, ktoré sa môžu vytvoriť na amínovej funkčnej skupine mnohých zlúčenín podľa tohoto vynálezu.Pharmaceutically acceptable non-toxic salts means the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention that retain the biological activity of the parent compounds and are not biologically or otherwise undesirable (e.g., those salts are stable). Salts of the following two types may be formed from the compounds of the invention: 1) inorganic and organic base salts of the compounds of formula I having a carboxylic acid functional group, 2) acid addition salts that can be formed on the amine functional group of many of the compounds of this invention invention.

Medzi farmaceutický prijateľné soli odvodené od anorganických báz patria sodné, draselné, lítne, amónne, vápenaté, horečnaté, železnaté, zinočnaté, meďnaté, manganaté hlinité, železité, manganité a podobné soli. Veľmi výhodné sú amónne, draselné, sódne, vápenaté, a horečnaté soli. Medzi farmaceutický prijateľné, netoxické soli odvodené od organických báz patria soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, substituovaných amínov vrátane prirodzene sa vyskytujúcich substituovaných amínov, cyklických amínov a bázických ionexových živíc.Pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic bases include sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, ferrous, zinc, copper, manganese aluminum, ferric, manganese, and the like. Highly preferred are the ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts. Pharmaceutically acceptable, non-toxic salts derived from organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins.

Príkladmi týchto solí sú napríklad izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, tripropylamín, etanolamín, 2-dimetylaminoetanol, trometamín, dicyklohexamín, lysín, arginín, histidín, kafein, prokaín, hydrabramín, cholín, betaín, etylendiamín, glukozamín, metylglukamín, teobromín, puríny, piperazín, piperidín, N-etylpiperidín, polyamínové živice a podobné. Velmi výhodnými organickými netoxickými bázami sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, piperidín, trometamín, dicyklohexylamín, cholín a kafein.Examples of such salts are, for example, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, tromethamine, dicyclohexamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabramine, choline, betaine, ethylenediamine. , piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. Highly preferred organic non-toxic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, piperidine, tromethamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sa vyrábajú s takými anorganickým kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne, a organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablčná, kyselina manolová, kyselina jantárová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandlová, kyselina metansulfónová, kyselina etansulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobne.Pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, mannoic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.

Pojem živočíchy znamená ľudia rovnako ako ostatné živočíšne druhy, predovšetkým cicavce (napr. psi, mačky, kone, dobytok, ošípané atď.), plazy, ryby, hmyz a hlísty.The term animals means humans as well as other animal species, particularly mammals (eg dogs, cats, horses, cattle, pigs, etc.), reptiles, fish, insects and nematodes.

Špecifické, najvýhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nasledujúce:Specific, most preferred compounds of the present invention are as follows:

3-(1-oxoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (1-oxoethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

-(1-oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca- (1-oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(2-pyridyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho vzorca3- (2-pyridyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following formula

3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4-Methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

N /N /

MeMe

3-(4morfolinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujú ceho chemického vzorca3- (4-morpholinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(1-pyrrolidinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledu júceho chemického vzorca3- (1-pyrrolidinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3-Bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3- [ (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl) oxometyl] -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

N.N.

COOH(Na)COOH (Na)

7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridil)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridil) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4-Methylphenylsulfonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(1-oxoetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol nasledujúceho chemického vzorca3- (1-oxoethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole of the following chemical formula

3-(oxofenylmetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol nasledujúceho chemického vzorca _K1 'N, = C3- (oxofenylmetyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole of the following to formula _K1 'N-C

Phph

3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4-acetyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

N °=<N ° = <

CH₃ CH ₃

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- [4- (3-Amino-2-pyridyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(4-(2-pyridyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3- [4- (3-amino-2-pyriciyl) piperazinylmetyl] -1,2,4-tiadiazolo [4,5 -a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- [4- (3-amino-2-pyriciyl) piperazinylmethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl-metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- [4- (2-pyridyl) piperazinylmethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3{[4-(1-(4-chlórfenyl)-l-fenylmetyl)piperazinyl]metyl)-1,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3 {[4- (1- (4-chlorophenyl) -1-phenylmethyl) piperazinyl] methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

ClCl

Predložený vynález poskytuje syntetické spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Niektoré z týchto spôsobov zahŕňajú prevod jednej zlúčeniny podľa vynálezu na inú, odlišnú zlúčeninu. Výber spôsobu závisí z väčšej časti na žiadanej skupine Y, tj. na substituente v polohe 3 konečnej zlúčeniny.The present invention provides synthetic methods for preparing compounds of the invention. Some of these methods involve converting one compound of the invention to another, different compound. The choice of method depends largely on the desired group Y, i. at the 3-position substituent of the final compound.

Podľa prvého spôsobu odpovedajúca 3-oxozlúčenina všeobecného vzorca IV, nesúca nižší alkylový alebo nižší arylalkylový substituent v polohe 2, sa nechá zreagovať s YCN v inertnom rozpúšťadle. Tento spôsob je vhodný pre zlúčeniny, v ktorých Y znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, 1-halogénalkylovú skupinu, 1,1-dihalogénalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu. Reakcia môže byť znázornená nasledujúcim spôsobom:According to a first method, the corresponding 3-oxo compound of formula IV, bearing a lower alkyl or lower arylalkyl substituent at the 2-position, is reacted with YCN in an inert solvent. This method is suitable for compounds wherein Y is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, 1-haloalkyl, 1,1-dihaloalkyl, heterocyclic, lower alkylsulfonyl or arylsulfonyl. The reaction can be illustrated as follows:

OABOUT

YCNYCN

ZFROM

Y sY s

N (IV)N (IV)

Príslušné nitrilové zlúčeniny YCN, v ktorých Y znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, 1-halogénalkylovú skupinu, 1,1-dihalogénalkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, sú väčšinou komerčne dostupné, napr. od Aldrich Chemical Co. Môžu sa taktiež vyrábal spôsobmi známymi z oblasti techniky (viď napríklad kapitola 17 v Organic Functional Group Preparátion, díl I, od Sandlera a Káro, Academic Press, 1983). Niektoré typické príklady sú acetonitril, benzonitril, 2-kyanopyridín, cyklopentylkyanid, dibrómacetonitril, 6-kyanopurín a p-toluénsulfonylkyanid. Reakcia normálne prebieha pri zvýšenej teplote medzi 70 až 140 °C v inertnom rozpúšladle, ako je toluén a dimetylformamid, po dobu 6 až 24 hodín, s výhodou 16 hodín. V niektorých prípadoch sa ako rozpúšladlo používa zlúčenina všeobecného vzorca YCN. Produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi.The corresponding nitrile compounds YCN in which Y is lower alkyl, arylalkyl, cycloalkyl, 1-haloalkyl, 1,1-dihaloalkyl or heterocyclic are generally commercially available, e.g. av Aldrich Chemical Co. They can also be produced by methods known in the art (see, for example, Chapter 17 of the Organic Functional Group Preparatio, Vol. I, by Sandler and Kara, Academic Press, 1983). Some typical examples are acetonitrile, benzonitrile, 2-cyanopyridine, cyclopentyl cyanide, dibromoacetonitrile, 6-cyanopurine and p-toluenesulfonyl cyanide. The reaction normally proceeds at an elevated temperature between 70 to 140 ° C in an inert solvent such as toluene and dimethylformamide for 6 to 24 hours, preferably 16 hours. In some cases, the compound of formula YCN is used as the solvent. The product is isolated by conventional means.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená aminovú skupinu, nižšiu alkylaminovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu alebo tioalkylovú skupinu, sa môžu vyrábal aj použitím zlúčenín všeobecného vzorca YCN, v ktorom Y znamená aminovú skupinu, nižšiu alkylaminovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu alebo nižšiu tioalkylovú skupinu. Príklady zlúčeniny všeobecného vzorca YCN tejto kategórie sú kyanamid, 1-piperidinkarbonitril a metyltiokynát, ktoré sú komerčne dostupné Zlúčeniny všeobecného vzorca YCN sa môžu tiež syntetizoval z brómkyánu podľa postupov uvedených v literatúre (viď strana 174, Fieser a Fieser: Reagent in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967).Compounds of formula I wherein Y is amino, lower alkylamino, lower dialkylamino or thioalkyl may also be produced using compounds of formula YCN wherein Y is amino, lower alkylamino, lower dialkylamino or lower thioalkyl group. Examples of compounds of formula YCN in this category are cyanamide, 1-piperidinecarbonitrile and methylthiocyanate, which are commercially available. Compounds of formula YCN may also be synthesized from cyanogen bromide according to literature procedures (see page 174, Fieser and Fieser: Reagent in Organic Synthesis, John Wiley &amp; Sons, 1967).

2-Alkyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-óny vše23 obecného vzorca IV sa vyrába z alkylizokyanátu a 2-merkaptobenzimidazolu podľa postupu Martina a spol.: Terahedron 1983, 39, 2311. 2-Alkylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-óny všeobecného vzorca IV sa vyrábajú z alkylizokyanátu a 2-merkaptoimidazolu podľa postupu Tittebacha a spol.: J. Prakt. Chem. 1988, 330, 338, až 348. 2-Merkaptobenzimidazoly sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu vyrábať, spôsobmi dobre známymi z oblasti techniky alebo ľahko dostupnými z literatúry. Medzi komerčne dostupné 2-merkaptobenzimidazoly patrí 5-metyl-2-merkaptobenzimidazol, 5-metoxy-2-merkaptobenzimidazol a 5-chlór-2-merkaptobenzimidazol. Vhodné 2-merkaptobenzimidazoly, ktoré sú komerčne dostupné, sa môžu vyrábať známymi spôsobmi. Medzi preparatívne spôsoby patria spôsoby, ktoré popisujú: Billeter a spol.: Chem. Ber. 1887, 20, 231, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 569, Futaki a spol.. J. Pharm. Soc. Jap. 1954, 74,1365, a Bucknall a spol.: Náture 1967, 213, 1099.2-Alkyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one 23 of formula (IV) is prepared from alkyl isocyanate and 2-mercaptobenzimidazole according to the method of Martin et al., Terahedron 1983, 39, 2311. 2-Alkylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -ones of formula IV are prepared from alkyl isocyanate and 2-mercaptoimidazole according to the procedure of Tittebach et al., J. Prakt. Chem. 1988, 330, 338, 348. 2-Mercaptobenzimidazoles are either commercially available or can be produced by methods well known in the art or readily available from the literature. Commercially available 2-mercaptobenzimidazoles include 5-methyl-2-mercaptobenzimidazole, 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazole and 5-chloro-2-mercaptobenzimidazole. Suitable 2-mercaptobenzimidazoles, which are commercially available, can be produced by known methods. Preparative methods include those described by: Billeter et al., Chem. Ber. 1887, 20,231, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 569, Futaki et al., J. Pharm. Soc. Jap. 1954, 74, 1365, and Bucknall et al., Nature 1967, 213, 1099.

V druhom, podobnom spôsobe, aplikovateľnom na prípravu zlúčenín, v ktorých skupina Y v konečnej zlúčenine znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovu skupinu, heterocyklickú skupinu, kde heterocyklický kruh je pripojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a skupinu NR'R'', ANR'R'' alebo AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, sa zlúčenina všeobecného vzorcaIn a second, similar process, applicable to the preparation of compounds wherein Y in the final compound is R ⁷ -C = O and R ⁷ is lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, amino a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group, a heterocyclic group wherein the heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom resulting in the formation of a stable structure, and a group NR'R '', ANR'R '' or AOR 'in which A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups, and R 'and R''are as defined above, a compound of formula

CN-C=0CN-C = 0

II

R7 nechá zreagovať s odpovedajúcou 3-oxo-zlúčeninou nesúcou nižší alkylový alebo nižší arylalkylový substituent v polohe 2, tj. zlúčeninu všeobecného vzorca IV použitú vo vyššie uvedenom spôsobe A, tedaR 7 is reacted with the corresponding 3-oxo-compound bearing a lower alkyl or lower arylalkyl substituent at the 2-position, i.e., a C 1 -C 3 alkyl group; the compound of formula (IV) used in method A above, i.e.

( IV ) Ο (V)(IV) Ο (A)

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Reakcia prebieha pri izbovej teplote po dobu 3 až 48 hodín, obyčajne asi 6 hodín. Výsledná pevná látka sa potom izoluje konvenčnými spôsobmi.This reaction may be carried out in an inert solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or dimethylformamide. The reaction proceeds at room temperature for 3 to 48 hours, usually about 6 hours. The resulting solid is then isolated by conventional means.

Väčšina kyanketónov, kyanesterových derivátov všeobecného vzorca V, je komerčne dostupná. Kyanketónové deriváty použité v tomto vynáleze sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu vyrábať spôsobmi známymi z oblasti techniky. Medzi komerčne dostupné kyanketóny patrí benzoylkyanid, acetylkyanid a metoxykarbonylkyanid. Zoznam komerčne dostupných kyanidových derivátov je dostupný v Chem. Sources, USA, 24. vydanie, 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). Príslušné kyanketóny, kyanestery, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu ľahko vyrobiť, v oblasti techniky, ako sú spôsoby,ktoré sú opísané v: Mathieu a spol., Formation of C-C Bonds, diel I, str. 456 až 457, Georg Thieme Verlang, 1973, Stuttgart, SRN. Medzi ďaľšie vhodné spôsoby patria spôsoby opísané Koenigem a spol.: Tetr. Lett. 1974, 2275, a Andoem a spol.: Systhesis 1983, 637. Tieto spôsoby zahŕňajú reakciu chloridu kyseliny s kyanidom meďným alebo kyanidom draselným.Most of the cyanoketones, cyanester derivatives of formula V, are commercially available. The cyanoketone derivatives used in this invention are either commercially available or can be produced by methods known in the art. Commercially available cyanketones include benzoyl cyanide, acetyl cyanide, and methoxycarbonyl cyanide. A list of commercially available cyanide derivatives is available in Chem. Sources, USA, 24th Edition, 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). Appropriate cyanoketones, cyanesters not commercially available, can be readily prepared in the art, such as those described in: Mathieu et al., Formation of C-C Bonds, Vol. I, p. 456-457, Georg Thieme Verlang, 1973, Stuttgart, Germany. Other suitable methods include those described by Koenig et al., Tetr. Lett. 1974, 2275, and Andoem et al., Systhesis 1983, 637. These methods include the reaction of an acid chloride with cuprous cyanide or potassium cyanide.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená skupinu R⁷-C=O, v ktorej R^-7 znamená ako je vyššie uvedené, sa môžu vyrábať aj hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C(Hal)₂, kde Hal znamená atóm halogénu, s výhodou atóm chlóru, brómu alebo jódu. Takáto hydrolýza sa môže uskutočňovať v silne kyslom prostredí alebo vo vodnom dusičnane striebornom a možno ju znázorniť takto:Compounds of formula I wherein Y is R ⁷ -C = O in which R ^-7 is as defined above may also be produced by hydrolysis of compounds of formula I wherein Y is R ⁷ -C (Hal) ₂ wherein Hal represents a halogen atom, preferably a chlorine, bromine or iodine atom. Such hydrolysis may be carried out in a strongly acidic medium or in aqueous silver nitrate and may be illustrated as follows:

Tretí spôsob výroby rovnakých konečných produktov ako v prípade vyššie opísaného druhého spôsobu zahŕňa, ako konečný stupeň, zreagovanie 2-tioéter-diazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI s m-chlórperbenzoovou kyselinou (MCPBA) v inertnom rozpúšťadle, takže dochádza k cyklizácii za vzniku 1,2,4-tiadiazolového kruhu. Tento spôsob možno znázorniť následujúcim spôsobom:A third process for producing the same end products as the second process described above comprises, as a final step, reacting the 2-thioether-diazole compound of formula VI with m-chloroperbenzoic acid (MCPBA) in an inert solvent so that cyclization occurs to give 1.2 Of the 4-thiadiazole ring. This can be illustrated as follows:

( VI )(VI)

Brómheterocyklo-acetonitrilový derivát všeobecného vzorca VII sa môže nechať zreagovať s 2-merkaptobenzimidazolom všeobecného vzorca VIII v báze za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Príkladmi týchto báz sú hydroxid sodný alebo hydroxyd draselný. Reakcia prebieha v zmesi vody a alkoholu pri teplote miestnosti po dobu asi 1 až 16 hodín, s výhodou 8 hodín. Konvenčnými spôsobmi sa izoluje produkt - zlúčenina všeobecného vzorca VI.The bromo-heterocycloacetonitrile derivative of formula VII can be reacted with a 2-mercaptobenzimidazole of formula VIII in the base to form a compound of formula VI. Examples of such bases are sodium hydroxide or potassium hydroxide. The reaction is carried out in a mixture of water and alcohol at room temperature for about 1 to 16 hours, preferably 8 hours. The product compound of formula (VI) is isolated by conventional methods.

Zlúčenina všeobecného vzorca VI reaguje s m-chlórperbenzoovou kyselinou v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Y znamená skupinu R⁷-C=O. Reakcia prebieha pri teplote miestnosti po dobu asi 3 až 8 hodín, s výhodou 3 hodiny. Produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi.The compound of formula VI is reacted with m-chloroperbenzoic acid in an inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane. This yields a compound of formula I wherein Y is R ⁷ -C OO. The reaction proceeds at room temperature for about 3 to 8 hours, preferably 3 hours. The product is isolated by conventional means.

Brómheterocyklo-acetonitrilový derivát všeobecného vzorca VII sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX s N-brómsukcinimidom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán.The bromo-heterocycloacetonitrile derivative of formula VII is prepared by reacting a compound of formula IX with N-bromosuccinimide in an inert solvent such as carbon tetrachloride.

V štvrtom spôsobe sa ako východzí materiál používa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O ( zlúčenina všeobecného vzorca IA). Odvodzuje ju na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu -CHOH-R⁷ (zlúčenina všeobecného vzorca IB) alebo -C=(NOR¹⁰)-R⁷ (zlúčenina všeobecného vzorca IC) alebo -COOH (zlúčenina všeobecného vzorca ID), teda:In a fourth method, a compound of formula I is used as the starting material, wherein Y is R ⁷ -C =O (compound of formula IA). It is derived from a compound of formula I wherein Y is -CHOH-R ⁷ (compound of formula IB) or -C = (NOR ¹⁰ ) -R ⁷ (compound of formula IC) or -COOH (compound of formula ID) , that is:

Zlúčeniny všeobecného vzorca IB sa môžu vyrábať redukciou odpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca IA, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O, pôsobením hydridoboritanu sodného alebo kyánhydridoboritanu sodného v alkohole. Zlúčenina všeobecného vzorca IB sa izoluje konvenčnými spôsobmi.Compounds of formula IB may be prepared by reduction of the corresponding compounds of formula IA in which Y is R ⁷ -C znamenáO by treatment with sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in an alcohol. The compound of formula IB is isolated by conventional methods.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IC sa môžu vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O, s hydroxylaminovými derivátmi. Do príkladov hydroxylamínov patrí hydroxylamín, metoxylamín, etoxylamín a Compounds of formula (IC) may be prepared by reacting a compound of formula (I) wherein Y is R ⁷ -C =O with hydroxylamine derivatives. Examples of hydroxylamines include hydroxylamine, methoxylamine, ethoxylamine and

benzyloxyamín. Konverzia ketónu na oxim je dobre dokumentovaná v oblasti techniky (viď napríklad Sandler a Káro: Organic Functional Group Preparations, 1989, diel III, kapitola 11).benzyloxyamine. The conversion of ketone to oxime is well documented in the art (see, for example, Sandler and Kara: Organic Functional Group Preparations, 1989, Volume III, Chapter 11).

Zlúčeniny všeobecného vzorca ID, v ktorých R⁷ znamená hydroxylovú skupinu, sa môžu vyrábať bázickou hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu r⁷-C-0 a R⁷ znamená nižšiu alkoxyskupinu. Reakcia sa uskutočňuje v IM hydroxide sodnom pri teplote miestnosti v zmesi vody a organického rozpúšťadla, ako je matanol, etanol, 1,4-dioxán alebo acetonitril. Tento produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi po neutralizácii bázy zriedenou kyselinou.Compounds of formula (I) in which R ⁷ is a hydroxyl group can be prepared by basic hydrolysis of compounds of formula I in which Y is a group r ⁷ -C -O and R ⁷ is a lower alkoxy group. The reaction is carried out in 1M sodium hydroxide at room temperature in a mixture of water and an organic solvent such as methanol, ethanol, 1,4-dioxane or acetonitrile. This product is isolated by conventional methods after neutralizing the base with dilute acid.

Piaty spôsob, ktorý je použiteľný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v ktorom Y znamená atóm halogénu alebo halogénmetylovú skupinu, používa rovnakú východziu zlúčeninu všeobecného vzorca IV, aká sa používa v spôsobe A a spôsobe B, a nechá ju zreagovať s halogénkyanom alebo halogénacetonitrilom, teda:A fifth method, which is useful for the preparation of compounds of formula I according to the invention, in which Y is a halogen atom or a halomethyl group, uses the same starting compound of formula IV as used in method A and method B and reacts with halocyanate or haloacetonitrile, ie:

( IV )(IV)

Táto reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle. Zlúčenina sa izoluje konvenčnými spôsobmi.This reaction is carried out in an inert solvent. The compound is isolated by conventional methods.

Šiesty spôsob ako východzie materiály používa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená atóm halogénu, napr. zlúčeniny pripravené podľa vyššie uvedeného piateho spôsobu, a necháva ju zreagovať s primárnym alebo sekundárnym amínom alebo s alkoholom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu NR'R'', AOR', ANR'R'' alebo OR'. R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené. Tento spôsob prebieha najlepšie vtedy, keď Y vo východzom materiály znamená atóm brómu. Možno ho teda znázorniť:The sixth method uses as starting materials compounds of formula I in which Y is a halogen atom, e.g. compounds prepared according to the fifth method above and reacted with a primary or secondary amine or an alcohol to give a compound of formula I wherein Y is NR'R '', AOR ', ANR'R' 'or OR'. R 'and R' 'are as defined above. This process is best when Y in the starting materials is a bromine atom. It can therefore be represented:

Nukleofily, ako sú nižšie alkoxidy, aryloxidy, nižšie arylalkoxidy, nižšie cykloalkoxidy, amoniak, nižšie alkylamíny, nižšie dialkylamíny, heterocyklické amíny, HNR'R'', HANRR'' a HAOR', v ktorých A znamená aminokyselinový zvyšok alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových zvyškov, reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená atóm brómu, v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižšiu arylalkoxyskupinu, nižšiu cykloalkoxyskupinu, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovu skupinu, skupinu NR'R'', ANRR'' alebo skupinu AOR', kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 amionokyselinových skupín.Nucleophiles such as lower alkoxides, aryloxides, lower arylalkoxides, lower cycloalkoxides, ammonia, lower alkylamines, lower dialkylamines, heterocyclic amines, HNR'R '', HANRR '' and HAOR ', wherein A is an amino acid residue or peptide 2-3 of amino acid residues, react with compounds of formula I wherein Y is bromo in an inert solvent to form compounds of formula I wherein Y is lower alkoxy, aryloxy, lower arylalkoxy, lower cycloalkoxy, amino, lower alkylamino, lower a dialkylamino group, an NR'R '', ANRR '' or AOR 'group, wherein A represents an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups.

Siedmy spôsob ako východzie materiály používa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v ktorom Y znamená skupinu COOH (pripravíteľnú podľa vyššie uvedeného spôsobu D), a nechá ich zreagovať s amínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu CO-R⁷, v ktorom R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR' alebo ANR'R'', teda:The seventh method uses the compounds of the formula I according to the invention in which Y is a COOH group (obtainable according to method D above) as starting materials and reacts with an amine to give a compound of the formula I in which Y is CO-R ⁷ wherein R ⁷ is NR'R '', AOR 'or ANR'R'', ie:

Týmto spôsobom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR alebo ANRR'', vyrábať reakciou zlúčeniny typu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu COOH, s amidom aminokyseliny všeobecného vzorca HANR'R'', amíny všeobecného vzorca HNRR'' alebo estery aminokyselín všeobecného vzorca HAOR' v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid (EDCI) a hydroxybenzotriazol v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dichlórmetán.In this way, compounds of formula I wherein Y is R ⁷ -C = O and R ⁷ is NR'R '', AOR or ANRR '' can be produced by reacting a carboxylic acid compound of formula I wherein Y means COOH, with an amino acid amide of formula HANR'R '', amines of formula HNRR '' or amino acid esters of formula HAOR 'in the presence of a dehydrating agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDCI and hydroxybenzotriazole in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane.

Ôsmy spôsob použiteľný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heterocyklo-sulfonylovú skupinu, nižšiu arylalkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, heterocyklo-sulfinylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylsulfinovú skupinu, zahŕňa reakciu odpovedajúcej tioéterovej zlúčeniny s vopred určeným stechiometrickým množstvom oxidačného činidla, teda:The eighth method useful for the preparation of compounds of formula I wherein Y is lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclo-sulfonyl, lower arylalkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyclo-sulfinyl, or lower arylalkyl ester, compounds with a predetermined stoichiometric amount of oxidizing agent, ie:

SWITH

R12R12

kde n znamená celé číslo 1 alebo 2 a R^x2 znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu. Výhodným oxidačným činidlom pre použitie tohto spôsobu je m-chlórperbenzoová kyselina (MCPBA), ale existujú mnohé ďalšie také vhodné oxidačné činidlá.wherein n is an integer of 1 or 2 and R ^x2 is lower alkyl, lower arylalkyl or aryl. The preferred oxidizing agent for use in this method is m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), but there are many other such suitable oxidizing agents.

Významným znakom výhodných zlúčenín podľa tohoto vynálezu je to, že tieto zlúčeniny sú heterocykly s molekulovou hmotnosťou menšou než 450. Biologicky dostupnejšími sú obyčajne zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou. Spektrum log P týchto molekúl, tj. roztrepávajúci koeficient medzi oktanolom a vodou, sa pohybuje v rozmedzí od 0,5 do 4,0, čo pokrýva rozsah lipofilnosti väčšiny známych liečiv.An important feature of the preferred compounds of the invention is that the compounds are heterocycles with a molecular weight of less than 450. Usually, low molecular weight compounds are more bioavailable. The spectrum of log P of these molecules, i. the shaking coefficient between octanol and water ranges from 0.5 to 4.0, which covers the range of lipophilicity of most known drugs.

vlastnosti príkladoch.properties examples.

Jednou špecifickou, výhodnou zlúčeninou podľa predloženého vynálezu je 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol. Táto molekula nesie elektroaktívnu skupinu v polohe 3 heterocyklického kruhu. Má obmedzenú rozpustnosť vo vode. Špecifická syntetická cesta tejto zlúčeniny podľa vynálezu, je znázornená na obrázku 4 sprevádzajúcich výkresov. Jej štruktúra bola dokázaná rôntgénštruktúrnou analýzou. ¹H a ¹³C NMR spektroskopie, IČ spektrum, hmotnostná spektometria a elementárna analýza poskytujú ďalší dôkaz chemickej identity tejto zlúčeniny. Ďalšie špecifické podrobnosti jej prípravy, charakteristika a nižšie uvedených špecifických potlačovaní sekrécie žalúdočnej uvedené v aktívna pri suOne specific, preferred compound of the present invention is 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. This molecule carries an electroactive group at the 3-position of the heterocyclic ring. It has limited solubility in water. The specific synthetic route of this compound of the invention is shown in Figure 4 of the accompanying drawings. Its structure was proved by X-ray analysis. ¹ H and ¹³ C NMR spectroscopy, IR spectrum, mass spectrometry and elemental analysis provide further evidence of the chemical identity of this compound. Further specific details of its preparation, characteristics and specific suppression of gastric secretion listed below

Je kyseliny na zvieracom modele.It is acid in an animal model.

Na liečenie peptických vredov sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať orálne, miestne alebo parenterálne vo forme dávkových jednotiek, ktoré obsahujú konvenčné, netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a riedidlá. Pojem parenterálny, ako je tu používaný, zahŕňa technicky subkutánne injekcie alebo infúzie. Mimo liečenia teplokrvných zvierat, ako sú myši, potkany, kone, dobytok, ovce, psy, mačky atď., sú tieto zlúčeniny účinné pri liečení ľudí.For the treatment of peptic ulcers, the compounds of the invention may be administered orally, topically or parenterally in dosage unit formulations containing conventional, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and diluents. The term parenteral as used herein includes technically subcutaneous injections or infusions. In addition to treating warm-blooded animals such as mice, rats, horses, cattle, sheep, dogs, cats, etc., these compounds are effective in treating humans.

V prostriedkoch patrí medzi konvenčné, netoxické, pevné nosiče, ktoré sa môžu používať, napríklad manitol, laktóza, škrob, stearát herečnatý, sodná soľ sacharidu, talok, celulóza, glukóza, sacharóza, uhličitan herečnatý a podobné, všetky farmaceutické čistoty. Účinná zlúčenina, ako je tu vyššie uvedená, sa môže pripravovať ako kvapalné farmaceutický prijateľné prípravky, napríklad sa môže pripraviť rozpúšťaním, dispergovaním atď. vyššie uvedenej účinnej zlúčeniny a prípadných farmaceutických adjuvans v nosiči, ako je napríklad voda, soľný roztok, vodná dextróza, glycerol, etanol a podobné, takže sa vytvorí roztok alebo suspenzia. Ak je to žiadúce, farmaceutický prípravok, ktorý sa má podávať, môže obsahovať aj menšie množstvo netoxických pomocných látok, ako sú zmáčacie alebo emulgačné činidlá a podobné činidlá, napríklad octan sodný, monolaurát sorbitanu, trietanolamín-acetát sodný, oleát trietanolamínu atď. Spôsoby výroby týchto dávkových foriem sú známe alebo budú zrejmé odborníkom z oblasti techniky: napríklad viď Remington'S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydanie, 1975. Zloženie prípravku, ktorý sa má podávať, bude v každom prípade obsahovať také množstvo účinnej zlúčeniny (účinných zlúčenín), ktoré je účinné pre zmiernenie príznakov subjektu, ktorý je liečený.In the compositions, conventional, nontoxic, solid carriers which may be used include, for example, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharide, talc, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate and the like, all pharmaceutical grade. The active compound, as hereinbefore described, may be prepared as a liquid, pharmaceutically acceptable preparation, for example, by dissolving, dispersing, and the like. of the aforementioned active compound and optional pharmaceutical adjuvants in a carrier such as water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol and the like so as to form a solution or suspension. If desired, the pharmaceutical composition to be administered may also contain minor amounts of nontoxic excipients such as wetting or emulsifying agents and the like, for example, sodium acetate, sorbitan monolaurate, sodium triethanolamine acetate, triethanolamine oleate, and the like. Methods for making these dosage forms are known or will be apparent to those skilled in the art: for example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th edition, 1975. The composition of the composition to be administered will in any case contain such the amount of active compound (s) that is effective to alleviate the symptoms of the subject being treated.

Farmaceutické prípravky obsahujúce účinnú zložku môžu existovať vo forme vhodnej pre orálne použitie, napríklad ako tablety, pilulky, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovatelné prášky alebo granule, emulzie, tvrdé alebo mäkké tobolky, sirupy alebo elixíry. Prípravky, ktoré sa majú používať orálne, sa môžu vyrábať akýmkoľvek spôsobom známym v oblasti techniky výroby farmaceutických prípravkov. Také prípravky obsahujú jedno alebo viac činidiel zo skupiny pozostávajúcej zo sladiacich činidiel, ochucovacích činidiel, farbiacich činidiel a ochranných činidiel, aby sa získali farmaceutický príjemné a chutné prípravky. Tablety obsahujú účinnú zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientami, ktoré sú vhodné pre výrobu tablety. Excipienty môžu znamenať napríklad inertné riedidlá, ako je fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezinfekčné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo kyselinu alginovú, väzobné činidlá, napríklad Škrob, želatínu alebo arabskú gumu, a mazacie činidlá, napríklad stearát herečnatý, kyselinu stearovú alebo talok. Tablety môžu byť potiahnuté známymi spôsobmi, aby sa oneskorila dezintegrácia a absorbcia v gastrointestinálnom trakte a aby sa tak dosiahlo trvalého pôsobenia po dlhú dobu. Môže sa používať monostearát alebo glyceryl-distearát.Pharmaceutical preparations containing the active ingredient may exist in a form suitable for oral use, for example, as tablets, pills, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules, syrups or elixirs. The formulations to be used orally may be manufactured by any method known in the art of pharmaceutical formulation. Such formulations comprise one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives to provide pharmaceutically acceptable and palatable preparations. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of a tablet. Excipients may include, for example, inert diluents such as calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disinfecting agents such as corn starch or alginic acid, binding agents such as starch, gelatin or acacia, and lubricating agents such as stearate, stearic acid or talc. . The tablets may be coated by known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and to provide sustained action over a long period of time. Monostearate or glyceryl distearate may be used.

Prípravky pre orálne použitie môžu existovať aj ako tobolky z tvrdej želatíny, v ktorých sú účinné zložky zmiešané s inertným pevným riedidlom, napríklad fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo ako tobolky z mäkkej želatíny, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.Oral formulations may also exist as hard gelatin capsules in which the active ingredients are mixed with an inert solid diluent, for example calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Vodné suspenzie obsahujú účinné materiály v zmesi s excipientom vhodným pre výrobu vodných prípravkov. Týmito excipientami sú suspendačné činidlá, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydrooxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, živice a arabská guma, dispergačnými alebo zmáčacími činidlami môžu byt prirodzene sa vyskytujúci fosforečnan, napríklad lecitin, kondenzačné produkty alkénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylén-sterát, kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekatyl-enoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad monooleát polyetylénsorbitanu. Vodné suspenzie môžu obsahovat aj jedno alebo viac ochranných činidiel, napríklad etyl-, propyl- alebo p-hydroxybenzoát, a jedno alebo viac farbiacich činidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with an excipient suitable for the manufacture of aqueous preparations. These excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydrooxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, resins and acacia, the dispersing or wetting agents may be naturally occurring phosphates, for example lecithin, polyoxyethylene fatty acid condensate products , ethylene oxide condensation products with long-chain aliphatic alcohols, for example heptadecatyl-enoxycetanol, or ethylene oxide condensation products with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, propyl or p-hydroxybenzoate, and one or more coloring agents, such as sucrose or saccharin.

Olejové suspenzie sa môžu pripravovať suspendovaním účinnej zložky v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sézamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovat zahustovacie činidlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladiace činidlá, ako sú vyššie uvedené sladiace činidlá, a ochucovacie činidlá sa môžu pridávať tak, aby sa získal chutný orálny prípravok. Tieto prostriedky môžu byť chránené pridaním antioxidačného činidla, ako je kyselina askorbová.Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as the aforementioned sweetening agents and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be protected by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Dispergovateľné prášky a granule vhodné pre prípravu vodných suspenzií pridaním vody poskytujú účinnú zložku v zmesi s disperzným alebo zmáčacím činidlom, suspenzným činidlom a jedným alebo viacerými ochrannými činidlami. Príklady vhodných disperzných alebo zmáčacích a suspenzných činidiel sú už vyššie uvedené činidlá. Môžu byt prítomné aj ďalšie činidlá, napríklad sladiace, ochucovacie a farbiace činidlá.Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting and suspending agents are those already mentioned above. Other agents, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu môže existovať aj vo forme emulzií oleja vo vode. Táto olejová fáza môže znamenať rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín, alebo ich zmesi. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce fosforečnany, estéry odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad monooleátu sorbitanu, a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad monooleát polyoxyetylénsorbitanu. Emulzie môžu obsahovať aj sladiace a ochucovacie činidlá.The pharmaceutical composition of the invention may also exist in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring phosphates, fatty acid esters and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and flavoring agents.

Sirupy a elixíry sa môžu pripravovať so sladiacimi činidlami, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitom alebo sacharózou. Tieto prípravky môžu obsahovať aj ukludňujúce látky, ochranné, ochucovacie a farbiace činidlá. Farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať spôsobmi známymi z oblasti techniky použitím vhodných disperzných alebo zmáčacích a suspenzných činidiel, ktoré boli vyššie uvedené. Sterilné injektovatelné prípravky môžu existovať aj ako sterilný injektovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v l,3-butándiole. Medzi prijateľné riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu používať, patrí voda, Ringerove roztoky a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlo alebo ako suspenzné prostredie sa konvenčné používajú aj netuhnúce oleje. Pre tento účel sa môže používať akákoľvek zmes netuhnúceho oleja, vrátane syntetických mono- alebo di-glyceridov. V týchto prípravkoch alebo injektovateľných prípravkoch sa používajú aj mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.Syrups and elixirs may be prepared with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. These preparations may also contain a soothing, preservative, flavoring and coloring agent. The pharmaceutical preparations can be prepared by methods known in the art using the appropriate dispersing or wetting and suspending agents as mentioned above. Sterile injectable preparations may also exist as a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic, parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Acceptable diluents and solvents that may be used include water, Ringer's solutions and isotonic sodium chloride solution. Non-solidifying oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or di-glycerides. Fatty acids such as oleic acid are also used in these or injectable preparations.

Parenterálne podávanie je zvyčajne injekčné, buď subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. Injektovatelné prípravky sa môžu vyrábať v konvenčných formách, buď ako kvapalné roztoky alebo suspenzie v kvapaline pred podaním injekcií, alebo ako emulzia. Vhodnými excipientami sú napríklad voda, soľný roztok, dextróza, glycerol, etanol alebo podobne. Ak je to žiadúce, farmaceutické prípravky, ktoré sa majú podávať, môžu obsahovať aj menšie množstvo netoxickej pomocnej látky, ako je zmáčacie alebo emulgačné činidlo, pufer pre úpravu pH a podobne, ako je napríklad octan sodný, monolaurát sorbitanu, oleát trietanolamínu atď.Parenteral administration is usually by injection, either subcutaneously, intramuscularly or intravenously. Injectable preparations may be made in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions in liquid prior to injection, or as an emulsion. Suitable excipients are, for example, water, saline, dextrose, glycerol, ethanol or the like. If desired, the pharmaceutical preparations to be administered may also contain minor amounts of nontoxic excipients such as wetting or emulsifying agents, pH buffering buffer and the like, such as sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, and the like.

Množstvo účinnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s nosnými materiálmi pri výrobe jednotlivej dávkovej formy, sa bude meniť podľa ošetrovaného hostiteľa. Príslušný spôsob podávania ľuďom môže zahŕňať 0,5 mg až 5 g účinného činidla v zmesi s príslušným a zvyčajným množstvom nosného materiálu, ktoré sa bude pohybovať od asi 5 do asi 95 % z celkového prípravku. Jednotkové dávkové formy budú obecne obsahovať od asi 1 mg do asi 500 mg účinnej zložky.The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated. An appropriate route of administration to humans may comprise 0.5 mg to 5 g of active agent in admixture with an appropriate and usual amount of carrier material, which will range from about 5 to about 95% of the total formulation. Unit dosage forms will generally contain from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient.

Tomu je však treba rozumieť tak, že toto špecifické dávkové množstvo pre akéhokoľvek príslušného pacienta bude závisieť na rozmanitých faktoroch zahŕňajúcich účinnosť, špecifické použitie zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, obecný zdravotný stav, pohlavie, diétu, dobu podávania, kombináciu liečiv a intenzitu príslušného ochorenia podliehajúceho terapii.However, it should be understood that this specific dosage amount for any particular patient will depend on a variety of factors including efficacy, specific use of the compound, age, body weight, general health, sex, diet, duration of administration, combination of drugs and severity of the disease. subject to therapy.

Tento vynález je ďalej popísaný a znázornený nasledujúcimi špecifickými príkladmi.The present invention is further described and illustrated by the following specific examples.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Výroba bróm(2-pyridyl)acetonitriluProduction of bromo (2-pyridyl) acetonitrile

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (12,0 g, 0,10 mólu) v 150 ml tetrachlórmetánu sa pridá 18,1 g N-brómsukcinimidu (0,10 mólu) pri teplote miestnosti. Táto zmes sa varí 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Výsledná zrazenina sa odstráni odfiltrovaním a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstráni. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z hexanu. Získa saTo a solution of (2-pyridyl) acetonitrile (12.0 g, 0.10 mol) in 150 mL of carbon tetrachloride was added 18.1 g of N-bromosuccinimide (0.10 mol) at room temperature. The mixture was refluxed for 1.5 hours. The resulting precipitate was removed by filtration and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product is recrystallized from hexane. It will be obtained

18,6 g (94 %) prvotnej zlúčeniny ako červené kryštály, t.t. 62 až 64 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, <5 ) : 8,67 (d, 1H) , 7,97 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,51 (td, 1H), 5,60 (s, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3064, 2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051 a 993 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 196, 198 (M*), 117 (M* - Br). HRMS - pre C7 H₅BrN₂ vypočítané: 195,9630, nájdené: 195,9645.18.6 g (94%) of the title compound as red crystals, mp 62-64 ° C. ¹ H NMR Spectrum (DMSO-d 6, δ): 8.67 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.51 (td, 1H), δ 60 (s, 1 H) ppm. IR (KBr): 3064, 2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051 and 993 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 196, 198 (M +), 117 (M + - Br). HRMS calcd for C 7 H ₅ BrN ₂ : 195.9630, found: 195.9645.

Ak sa postupuje podobným spôsobom, vyrobí sa nasledujúca zlúčenina: bróm(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridýl)acetonitril: 1.1. 56 až 57 °C. ^XH NMR spektrum (CDC13,<$): 8,31 (s, 1H) , 5,67 (s, 1H), 3,81 (S, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13,6): 164,84, 150,19, 149,56, 128,28, 125,59, 115,49, 60,135, 27,99, 13,51, 11,05 ppm. IČ spektrum (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997 a 791 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 255, 257 (MH*), 175 (M* - Br).Following a similar procedure, the following compound was prepared: bromo (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetonitrile: 1.1. Mp 56-57 ° C. ^X H NMR (CDC13, <$): 8.31 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3) δ: 164.84, 150.19, 149.56, 128.28, 125.59, 115.49, 60.135, 27.99, 13.51, 11.05 ppm. IR (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997, and 791 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 255, 257 (MH +), 175 (M + - Br).

Príklad 2Example 2

Syntéza [(2-benzimidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitriluSynthesis of [(2-benzimidazolyl) thio] (2-pyridyl) acetonitrile

Zmes 2-merkaptobenzimidazolu (0,30 g, 3,0 mmólu), bróm(2-pyridyl)acetonitrilu (0,59 g, 3,0 mmólu) a uhličitanu draselného (0,37 g, 3,0 mmólu) v 50 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa zahrieva 6 hodín na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí. Odparenina sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým. Odparením sa získa pevný produkt. Tento surový produkt sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne silikagelu (emulzia 100 % etylacetátu). Získa sa 66 mg (10 %) prvotnej zlúčeniny ako pevnej látky, t.t. 166 až 167 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g,é ): 9,3 (m, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 7,78 (široký s, 4H),A mixture of 2-mercaptobenzimidazole (0.30 g, 3.0 mmol), bromo (2-pyridyl) acetonitrile (0.59 g, 3.0 mmol) and potassium carbonate (0.37 g, 3.0 mmol) in 50 ml of dry N, N-dimethylformamide was heated at 60 ° C for 6 hours. The solvent was evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and then with saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate. Evaporation gave a solid product. This crude product was further purified by silica gel column chromatography (100% ethyl acetate emulsion). 66 mg (10%) of the title compound are obtained as a solid, mp 166-167 ° C. ^X H-NMR _(DMSO-dg, s): 9.3 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.78 (br s, 4H);

4,81 (široký s, 2H) ppm. IČ spektrum: 2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179 a 740 cm’¹.4.81 (br s, 2H) ppm. IR: 2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179, and 740 cm @ ^-1 .

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-merkaptobenzimidazolu 2-merkaptoimidazolom, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:In a similar manner, but substituting 2-mercaptoimidazole for 2-mercaptobenzimidazole, the following compound was produced:

[(2-imidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitril: t.t. 203 až 204 °C (rozkl.). NMR spektrum (CDC1₃,<$): 8,51 (d, 1H) , 7,65 (t,[(2-imidazolyl) thio] (2-pyridyl) acetonitrile: mp 203-204 ° C (dec.). NMR (CDC1 _3, <$): 8.51 (d, 1H), 7.65 (t,

1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H) , 6,33 (Široký S, 2H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, <5 ) : 154,08, 148,23, 145,76, 136,84, 134,95, 134,43, 119,15, 118,40, 109,32, 96,15 ppm. IČ spektrum (KBr): 3344, 3225, 2205, 1643, 1493, 1485 a 1427 cm’¹.1H), 7.36 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.33 (broad S, 2H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , δ): 154.08, 148.23, 145.76, 136.84, 134.95, 134.43, 119.15, 118.40, 109.32, 96, 15 ppm. IR (KBr): 3344, 3225, 2205, 1643, 1493, 1485, and 1427 cm @ ^-1 .

Príklad 3Example 3

Syntéza [(5-metoxy-2-benzimidazolyl)tio](4-metoxy-3,5-di-metyl-2-pyridyl)acetonitriluSynthesis of [(5-methoxy-2-benzimidazolyl) thio] (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetonitrile

K roztoku 2-merkapto-5-metoxybenzimidazolu (15,1 g, 0,14 mólu) rozpusteného v 40 ml 8,4 % hydroxidu sodného sa pridá 170 ml metanolu a bróm(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)acetonitril (21,4 g, 0,11 mólu) pri teplote miestnosti. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 1 hodinu v atmosfére dusíka. Výsledná zrazenina sa odstráni odfiltrovaním a metanol sa odparí.To a solution of 2-mercapto-5-methoxybenzimidazole (15.1 g, 0.14 mol) dissolved in 40 mL of 8.4% sodium hydroxide was added 170 mL of methanol and bromine (4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridyl) acetonitrile (21.4 g, 0.11 mol) at room temperature. The mixture was heated under reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The resulting precipitate was removed by filtration and the methanol was evaporated.

extrahuje chloroformom. Chloroform sa a vysuší sa nad bezvodným síranomextracted with chloroform. The chloroform was dried over anhydrous sulfate

Získaná odparenina sa trikrát premyje vodou horečnatým. Po odparení rozpúšťadla prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa prvotnej zlúčeniny ako žltkasté kryštálky, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S) (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ppm.The resulting residue was washed three times with magnesium water. After evaporation, the solvent is recrystallized from diethyl ether. To give the primary compound as yellowish ^crystals; H NMR (CDC1 _3, S) (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.30 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) 2.20 (s, 3H) ppm.

sa surový produkt tak 22,6 g (90 %) t.t. 193 až 197 °C.thus the crude product thus 22.6 g (90%) m.p. Mp 193-197 ° C.

8,25 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,30 (široký s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,758.25 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (broad s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75

Príklad 4Example 4

Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)metyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazoluSynthesis of 3- [oxo (2-pyridyl) methyl] imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole

K roztoku [(2-imidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitrilu (30 mg, 0,14 mmólu) v 5 ml chloroformu sa po častiach pridá 0,12 g 60 % m-chlórperbenzoovej kyseliny (0,42 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 hodín. Výsledná zmes sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličítanu sodného. Organická fáza sa potom spracuje s aktívnym uhlím a sfiltruje sa. Získa sa tak surový produkt. Chromatografiou na silikagele (emulzia 100 % etylacetátu) sa získa 22 g (84 %) prvotnej zlúčeniny ako nažítlej tuhej látky, t.t. 147 až 148 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<Í): 8,87 (d, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 7,95 (m, 1H) , 7,57 (m,To a solution of [(2-imidazolyl) thio] (2-pyridyl) acetonitrile (30 mg, 0.14 mmol) in 5 mL of chloroform was added portionwise 0.12 g of 60% m-chloroperbenzoic acid (0.42 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The resulting mixture was washed with water and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is then treated with charcoal and filtered. A crude product is obtained. Chromatography on silica gel (100% ethyl acetate emulsion) yielded 22 g (84%) of the title compound as an off-white solid, mp 147-148 ° C. ^X H-NMR (CDC1 _3, <s): 8.87 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.57 (m,

1H), 7,52 (m, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1700 a 1660 cm'¹.1H), 7.52 (m, 1H) ppm. IR (KBr): 1700 and 1660 cm @ ^-1 .

Hmotnostné spektrum (m/z) : 230 (M^-*·) . HRMS - pre C_ioH_gN₄OS vypočítané: 230,0262, nájdené: 230,0267.MS (m / z): 230 (M ^- * ·). HRMS - to C _io H _{g of N4} OS Calculated: 230.0262, Found: 230.0267.

Príklad 5Example 5

Syntéza 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 6-methoxy-3 - [( 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole

K roztoku [(5-metoxy-2-benzimidazolyl)tio](4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)acetonitrilu (5,31 g, 15 mmólov) v 400 ml chloroformu sa v priebehu jednej hodiny pri teplote 0 až 5 °C prikvapká 60 % m-chlórperbenzoová kyselina (8,62 g, 30 mmólov) rozpustená v 100 ml chloroformu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa potom premyje vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak surový produkt. Chromatografiou na silikagele (emulciou etylacetátom s hexanom v pomere 1 :1) sa získa 0,828 g (10 %) 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3, 5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako nažítlej tuhej látky a 0,828 g (10 %) 6-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako tuhej látky.To a solution of [(5-methoxy-2-benzimidazolyl) thio] (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetonitrile (5.31 g, 15 mmol) in 400 mL of chloroform was stirred at room temperature for 1 hour. 60% m-chloroperbenzoic acid (8.62 g, 30 mmol) dissolved in 100 mL chloroform was added dropwise at 0-5 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting mixture was then washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated. A crude product is obtained. Silica gel chromatography (1: 1 ethyl acetate-hexane) gave 0.828 g (10%) of 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2 4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole as a viable solid and 0.828 g (10%) of 6-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1, 2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole as a solid.

7-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 170 až 171 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g,í): 8,34 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 3,84 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 a 1654 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z):7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: mp 170-171 ° C. ^X H-NMR _(DMSO-dg, d): 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.93 (dd, 1 H), 3 84 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 1684 and 1654 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z):

369 (M*).369 (M &lt; + &gt;).

6-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 196 až 197 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (DMSO-d_g,S): 8,34 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,34 (d, 1H),6-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: mp 196-197 ° C. ^{Χ Η} NMR _(DMSO-dg, d): 8.34 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.34 (d, 1 H);

7,10 (dd, 1H), 3,84 (S, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 369 (M* + 1).7.10 (dd, 1H), 3.84 (S, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 1684 cm ^{@ -1} . Mass spectrum (m / z): 369 (M + +1).

Príklad 6Example 6

Syntéza dibróm(2-pyridyl)acetonitriluSynthesis of dibromo (2-pyridyl) acetonitrile

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (6,0 g, 50,8 mmólu) v 120 ml tetrachlórmetánu sa pridá N-brómsukcinimid (18,5 g, 104 mmólov) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zahrieva 2 hodiny pod spätným chladičom. Po odstránení sa zrazenina odfiltruje. Tetrachlórmetán sa odparí. Získa sa tak 13,5 g (96 %) dibróm(2-pyridyl)acetonitrilu ako tmavohnedá tuhá látka, t.t. 59 až 61 °C. ¹H NMR spektrum (CDCl^.á): 8,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,35 (dt, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl_a, í ): 155,23, 148,94, 138,24, 125,38, 120,55, 115,81,To a solution of (2-pyridyl) acetonitrile (6.0 g, 50.8 mmol) in 120 mL of carbon tetrachloride was added N-bromosuccinimide (18.5 g, 104 mmol) at room temperature. The resulting mixture was refluxed for 2 hours. After removal, the precipitate was filtered off. The carbon tetrachloride was evaporated. There was thus obtained 13.5 g (96%) of dibromo (2-pyridyl) acetonitrile as a dark brown solid, mp 59-61 ° C. ¹ H NMR Spectrum (CDCl 3) δ 8.62 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.35 (dt, 1H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl _a, d): 155.23, 148.94, 138.24, 125.38, 120.55, 115.81,

30,81 ppm. HRMS - pre C^H^N^Br., vypočítané: 273,8741, nájdené: 273,8730.30.81 ppm. HRMS calcd for C C HH ^ NN ^O Br: 273.8741, found 273.8730.

Príklad 7Example 7

Syntéza 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónuSynthesis of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one

Zmes 2-merkaptobenzimidazolu (29,30 g, 0,195 mólu) a butylizokyanátu (48,3 ml, 0,33 mmólu) v 500 ml banke s guľatým dnom opatrenej chladičom sa zahrieva 45 minút v olejovom kúpeli na teplotu 130 až 140 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa tuhá látka odfiltruje, premyje sa hexánom a vo vákuu sa vysuší. Získa sa tak 43,48 g (89 %)A mixture of 2-mercaptobenzimidazole (29.30 g, 0.195 mole) and butyl isocyanate (48.3 mL, 0.33 mmol) in a 500 mL round bottom flask equipped with a condenser was heated in an oil bath at 130-140 ° C for 45 min. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solid was filtered off, washed with hexane and dried in vacuo. Thus 43.48 g (89%) are obtained.

1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-tiónu ako biele kryštály, t.t. 179 až 180 °C.1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione as white crystals, m.p. Mp 179-180 ° C.

K roztoku 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2 -tiónu (39,89 g, 0,16 mólu) v 250 ml chloroformu sa pri 0°C pridá 25,57 g (0,16 mólu) brómu v 110 ml chloroformu. Potom , ako je pridávanie ukončené, sa k reakčnej zmesi prikvapká trietylamín (44,6 ml, 0,32 mólu) v 80 ml chloroformu. Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny pri 0° C a potom sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa premyje vodou a 10 % roztokom síranu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak surový produkt. Rekryštalizáciou z metanolu sa získa 27,10 g (69 %)To a solution of 1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione (39.89 g, 0.16 mol) in 250 mL chloroform at 0 ° C was added 25.57 g (0.16 mol) bromine in 110 ml of chloroform. After the addition was complete, triethylamine (44.6 mL, 0.32 mol) in 80 mL of chloroform was added dropwise to the reaction mixture. The mixture was stirred for an additional 4 hours at 0 ° C and then stirred for 14 hours at room temperature. The resulting mixture was washed with water and 10% sodium sulfate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. A crude product is obtained. Recrystallization from methanol gave 27.10 g (69%).

2-butyl-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu ako bezfarebné kryštály, t.t. 153 až 154 ° C literatúra (Martin a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311.): 156 až 157 °C .2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one as colorless crystals, m.p. 153-154 ° C literature (Martin et al., Tetrahedron 1983, 39, 2311): 156-157 ° C.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa butylizokyanát nahradí inými alkylizokyanátmi, sa vyrobia náskedujúce zlúčeniny:In a similar way, but substituting butyl alkyl isocyanate with other alkyl isocyanates, the following compounds are produced:

2-etyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón, 2-izopropyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón, 2-metyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón,2-Ethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one, 2-isopropyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) ) -one, 2-methyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one,

2-fenyl-i,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón a 2-benzyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón.2-phenyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one and 2-benzyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) ) -one.

Príklad 8Example 8

Syntéza 3-[dibróm(2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- [dibromo (2-pyridyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol- 3(2H)-ónu (2,0 g, 8,1 mmólu) a dibróm(2-pyridil)acetonitrilu (4,91 g, 17,8 mmólu) v 50 ml dichlórmetánu sa zahrieva 16 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje, premyje dichlórmetánom a vysuší. Získa sa tak 2,76 g (80 %) základnej zlúčeniny ako svetlohnedá pevná látka, t.t. 195 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (CDC1₃,/): 8,25 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,95 (t,A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (2.0 g, 8.1 mmol) and dibromo (2-pyridil) acetonitrile (4.91) g (17.8 mmol) in 50 ml of dichloromethane is heated under reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off, washed with dichloromethane and dried. Thus, 2.76 g (80%) of the title compound are obtained as a light brown solid, mp 195 ° C (dec.). ^X H-NMR (CDC1 _3, /): 8.25 (m, 2H), 7.96 (dt, 1 H), 7.76 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.95 (t,

1H), 6,92 (s, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, í ): 166,08,1H), 6.92 (s, 1H) ppm. ¹³ C NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 166.08,

157,95, 150,34, 148,28, 147,71, 138,31, 128,76, 124,79, 124,58, 122,94, 121,68, 119,49, 113,97 a 54,37 ppm. HRMS - pre157.95, 150.34, 148.28, 147.71, 138.31, 128.76, 124.79, 124.58, 122.94, 121.68, 119.49, 113.97 and 54, 37 ppm. HRMS - for

C_i4H_eBr₂N₄S vypočítané: 421,8836, nájdené: 421,8850.C _i4 H _e Br ₂ N ₄ S Calcd: 421.8836, Found: 421.8850.

Príklad 9Example 9

Syntéza 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -ónu (6,0 g, 24,3 mmólu) a benzoylkyanidu (6,36 g, 48,5 mmólu) v 80 ml dichlórmetánu sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Surový produkt sa prekryštalizuje z acetónu. Získa sa tak 6,48 g (96 %) 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako žlté kryštály, 1.1. 190 až 191 °C. ¹H NMR spektrum (CDCl₃,<y):A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (6.0 g, 24.3 mmol) and benzoyl cyanide (6.36 g, 48.5 mmol) ) in 80 ml of dichloromethane is stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. The crude product was recrystallized from acetone. There was thus obtained 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (6.48 g, 96%) as yellow crystals, m.p. Mp 190-191 ° C. ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ , γ):

8,35 (d, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, ď ): 180,86, 163,69, 150,82, 146,70, 134,79, 134,34, 131,22 (2C), 129,46 (2C), 128,74, 125,82, 122,27, 119,49 a 115,23 ppm. IČ spektrum (KBr): 1671 cm’^x. HRMS - pre C_isH₉N₃OS vypočítané: 279,0466, nájdené: 279,0475. Pre C_isH_gN₃OS vypočítané: 64,50 % C, 3,25 % H, 15,04 % N, nájdené: 63,93 % C, 3,10 % H, 14,53 % N.8.35 (d, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.36 (t (1H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl ₃ , d '): 180.86, 163.69, 150.82, 146.70, 134.79, 134.34, 131.22 (2C), 129.46 (2C), 128 74, 125.82, 122.27, 119.49 and 115.23 ppm. IR (KBr): 1671 cm ^"x. HRMS - _is the C H ₉ N ₃ OS Calculated: 279.0466, Found: 279.0475. C _is the H _of N ₃ OS Calculated: 64.50% C, 3.25% H, 15.04% N Found: 63.93% C, 3.10% H, 14.53% N,

Podobným spôsobom, ak sa benzoylkyanid nahradí nitrilom odvodeným od kyseliny pyrohroznovej, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:In a similar way, when the benzoyl cyanide is replaced with pyruvic acid nitrile, the following compound is produced:

3-(1-oxoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 180 až 181 °C. ^XH NMR spektrum (CDC13, S ): 8,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 2,83 (s, 3H). ¹³C NMR spektrum (CDCla,í): 187,02, 164,15, 150,69, 147,78, 129,63, 125,82,3- (1-oxoethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, mp 180-181 ° C. ^X H NMR (CDC13, d): 8.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 2.83 ( s, 3H). ¹³ C NMR spectrum (CDCl 3, δ): 187.02, 164.15, 150.69, 147.78, 129.63, 125.82,

122,26, 119,27, 115,94 a 26,74 ppm. IČ spektrum (KBr): 1703 cm'^x. HRMS - C__loH_₇N₃OS vypočítané: 217,0310, nájdené: 217,0318. Pre C_ioH_vN₃OS vypočítané: 55,29 % C, 3,25 % H, 19,34 % N, nájdené: 55,31 % C, 3,29 % H, 19,46 % N.122.26, 119.27, 115.94 and 26.74 ppm. IR (KBr): 1703 cm ^"x. HRMS - C_ _lo H_ ₇ N ₃ OS Calculated: 217.0310, Found: 217.0318. To C _io H _at N ₃ OS Calculated: 55.29% C, 3.25% H, 19.34% N Found: 55.31% C, 3.29% H, 19.46% N.

Podobným spôsobom, ak sa benzoylkyanid nahradí inými kyanidmi, sa vyrobí následujúca zlúčenina:In a similar way, when the benzoyl cyanide is replaced with other cyanides, the following compound is produced:

3-(1-oxopropyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3- (1-oxopropyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-(1-oxobutyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3- (1-oxobutyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-(l-oxo-2-fenyletyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3- (l-oxo-2-phenylethyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-(cyklopentyloxometyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a3- (cyclopentyloxomethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole a

3-(l-oxo-2-ftalimidoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.3- (l-oxo-2-phthalimidoethyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5- a] benzimidazole.

príklad 10Example 10

Syntéza 3-metyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-methyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

2-Butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón (1,00 g, 4,04 mmólu) sa varí 18 hodín v 100 ml acetonitrilu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparí. Zostatok sa rekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak 0,671 g (88 %) základnej zlúčeniny, 1.1. 192 až 193 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃,iJ ):2-Butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (1.00 g, 4.04 mmol) was refluxed in 100 mL acetonitrile for 18 h. The solvent was then evaporated. The residue was recrystallized from methanol. There was thus obtained 0.671 g (88%) of the title compound, m.p. Mp 192-193 ° C. ^X H-NMR (CDC1 _3, iJ):

7,81 (dm, 2H) , 7,47 (td,lH), 7,34 (td, 1H), 2,92 (s, 3H) ppm.7.81 (dm, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.34 (td, 1H), 2.92 (s, 3H) ppm.

IČ spektrum (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756 aIR (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756;

745 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 189 (M*), 148 (M*- CH_aCN).745 cm ¹ . Mass spectrum (m / z): 189 (M +), 148 (M + - CH _and CN).

Podobným spôsobom, s tým, že sa acetonitril nahradí inými alkylnitrilmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, substituting acetonitrile with other alkyl nitriles, the following compounds were prepared:

3-etyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3-ethyl-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-izopropyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a3-Isopropyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole a

3-(2-metylpropyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.3- (2-methylpropyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5- a] benzimidazole.

Príklad 11Example 11

Syntéza 3-[4-(metoxykarbonyl)fenyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (0,3 g, 1,2 mmólu) a metylesteru 4-kyánbenzoovej kyseliny (0,41 g, 2,5 mmólu) v 7 ml dichlórmetánu sa zahrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 0,16 g (48 %) 3-[4-(metoxykarbonyl) fenyl] -1, 2 , 4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazolu ako biela pevná látka, 1.1. 204 až 206 °C. NMR spektrum (CDC1₃,ó^>): 8,33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,83 (d,1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,02 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl^ú): 165,96, 165,30, 151,08, 149,10, 133,16, 132,55, 130,24 (2C) , 128,69 (3C) ,A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (0.3 g, 1.2 mmol) and 4-cyanobenzoic acid methyl ester (0.41 g, 2.5 mmol) in 7 ml of dichloromethane was heated under reflux for 20 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. 0.16 g (48%) of 3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole is obtained as a white solid, m.p. Mp 204-206 ° C. NMR (CDC1 _3, ^o>): 8.33 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.20 ( t, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3): 165.96, 165.30, 151.08, 149.10, 133.16, 132.55, 130.24 (2C), 128.69 (3C),

125,34, 121,58, 119,96, 112,01 a 52,56 ppm. IČ spektrum (KBr): 1729, 1508, 1448, 1275 a 733 cm’¹. HRMS - pre C H N O S vypočítané: 309,0572, nájdené: 309,05719.125.34, 121.58, 119.96, 112.01 and 52.56 ppm. IR (KBr): 1729, 1508, 1448, 1275 and 733 cm @ ^-1 . HRMS calcd for CHNOS: 309.0572, found: 309.05719.

Príklad 12Example 12

Syntéza 3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (4-methylphenylsulfonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (10,0 g, 40,4 mmólu) a p-toluénsulfonylkyanidu (14,7 g, 81,0 mmólu) v 120 ml dichlórmetánu sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 12,2 g (91 %) 3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biely prášok, t.t. 231 až 234 °C. NMR spektrum (CDCl₃,ď): 8,53 (d, 1H),A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (10.0 g, 40.4 mmol) and p-toluenesulfonyl cyanide (14.7 g, 81%), 0 mmol) in 120 ml of dichloromethane is stirred at room temperature for 20 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 12.2 g (91%) of 3- (4-methylphenylsulfonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole as a white powder, mp 231-234 ° C. NMR _(CDCl3, d): 8.53 (d, 1 H);

8,04 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,56 až 7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC1₃, S): 163,72, 150,38, 147,97, 147,54, 132,48, 130,30 (2C), 129,97 (2C), 128,49, 126,14, 123,06, 119,70, 114,67 a 21,93 ppm. IČ spektrum (KBr): 1592,8.04 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 2.53 (s, 3H) ppm. ^{X 3} C NMR spectrum (CDC1 _3, S): 163.72, 150.38, 147.97, 147.54, 132.48, 130.30 (2C), 129.97 (2C), 128.49, 126 , 14, 123.06, 119.70, 114.67 and 21.93 ppm. IR (KBr): 1592,

1525, 1444, 1337, 1151, 1081 a 735 cm’^x. HRMS- pre C H N O S ' ^XSXX322 vypočítané: 329,0293, nájdené: 329,0300. Pre ^CXS^H1X^N3°₂ ^S2 vypočítané: 54,70 % C, 3,37 % H, 12,76 % N, nájdené: 54,29 % C, 3,14 % H, 14,59 % N.1525, 1444, 1337, 1151, 1081 and 735 ^cm-x. HRMS- calcd for CHNOS &lt; + &gt; XSXX322: 329.0293, found: 329.0300. For ^C 1X XS ^H 3 ^N ° ₂ ^S 2 Calculated: 54.70% C, 3.37% H, 12.76% N Found: 54.29% C, 3.14% H, 14.59% N .

Príklad 13Example 13

Syntéza 3-(metoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (methoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (4,0 g, 16,2 mmólu) a metylkyanformiátu (2,75 g, 32,4 mmólu) v 30 ml dichlórmetánu sa mieša 21 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 3,36 g (84 %) 3-(metoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu ako bezfarebná pevná látka, t.t. 208 až 209 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 8,61 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC1₃, <í ) : 164,02, 156,51, 150,67, 140,89, 129,34, 125,93, 122,41, 119,48, 115,41 a 54,04 ppm. IČ spektrum (KBr): 1733 cm ^_x. HRMS - pre ^cxo^H2N₃0₂S vypočítané: 233,0259, nájdené: 233,0262. Pre C_ioH₇N₃O_aS vypočítané: 51,50 % C, 3,02 % H, 18,02 % N, nájdené: 51,41 % C, 2,89 % H, 18,16 %A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (4.0 g, 16.2 mmol) and methyl cyanoformate (2.75 g, 32.4 mmol) ) in 30 ml of dichloromethane is stirred for 21 hours at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. To obtain 3.36 g (84%) of 3- (methoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazole (4,5-a] benzimidazole as a colorless solid, mp 208-209 ° ^{C.; H-NMR} (CDCl _3, d): 8.61 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.17 (s, 3H); . ^{X 3} C NMR spectrum (CDC1 _3, <s): 164.02, 156.51, 150.67, 140.89, 129.34, 125.93, 122.41, 119.48, 115.41, and 54 , 04 ppm. IR (KBr): 1733 cm ^_x. HRMS - to ^C xo ^H2 N ₃ 0 ₂ S calculated: 233.0259, found: 233.0262. for C _io H ₇ N ₃ O _and S Calc'd: 51 % H, 3.02;% N, 18.02. Found:% C, 51.41;% H, 2.89;% 18.16

N.N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa metylkyánformiát nahradí inými kyánformiátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but replacing methyl cyanoformate with other cyanoformates, the following compounds were prepared:

3-(etoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3- (ethoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-(butoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3- (butoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-(izopropoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3- (isopropoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-[(benzyloxy)karbonyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a3 - [(benzyloxy) carbonyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole a

3-[(cyklopentyloxy)karbonyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .3 - [(cyclopentyloxy) carbonyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole.

Príklad 14Example 14

Syntéza 3-(2-pyridyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (2-pyridyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (15,0 g, 60,7 mmólu) a 2-kyánpyridínu (13,3 g, 0,13 mmólu) v 150 ml dichlórmetánu sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 10,4 g (68 %) 3-(2-pyridyl)-1,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biela pevná látka, t.t. 173 až 174 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ď ): 8,90 (d, 1H), 8,70 (d,A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (15.0 g, 60.7 mmol) and 2-cyanopyridine (13.3 g, 0, 13 mmol) in 150 ml of dichloromethane is stirred at room temperature for 72 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. Thus, 10.4 g (68%) of 3- (2-pyridyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole were obtained as a white solid, mp 173-174 ° C. ^X H-NMR (CDC1 _3, d): 8.90 (d, 1H), 8.70 (d,

1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,47 (t, 1H) , 7,37 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl3,<ľ): 166,10, 151,09, 150,11, 148,74, 147,73, 137,38, 130,50, 125,85, 125,24, 124,52, 121,41, 119,11 a 116,33 ppm. IČ spektrum (KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446 a 727 cm“¹. HRMS - pre Ci3H_eN₄S vypočítané: 252,0470, nájdené: 252,0882. Pre C_x3H_eN₄S vypočítané: 61,89 % C, 3,20 % H, 22,21 % N, nájdené: 61,48 % C, 3,30 % H, 22,24 % N.1H); 8.30 (d, 1H); 7.99 (t, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.57 (t, 1H); 7.47 (t, 1H); 37 (t, 1 H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl 3, δ '): 166.10, 151.09, 150.11, 148.74, 147.73, 137.38, 130.50, 125.85, 125.24, 124.52 , 121.41, 119.11 and 116.33 ppm. IR (KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446, and 727 cm ^{@ -1} . HRMS - for .mu.Ci @ 3 H ₄ N _E S calculated: 252.0470, found: 252.0882. Found C, H, _{X 3 Step 4} S Calculated: 61.89% C, 3.20% H, 22.21% N Found: 61.48% C, 3.30% H, 22.24% N.

Príklad 15Example 15

Syntéza 3-amino-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-amino-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (2,0 g, 8,08 mmólu) v 25 ml dichlórmetánu sa pridá kyanamid (0,728 g, 16,2 mmólu) v jednej dávke a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, rozmieša sa na suspenziu s metanolom a potom sa premyje dichlórmetánom. Získa sa tak 1,01 g (66 %) 3-amino-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako bezfarebných kryštálkov, t.t. 255 až 256 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g, ď ): 8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487,To a cooled solution of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (2.0 g, 8.08 mmol) in 25 mL of dichloromethane was added cyanamide (0.728 g). (16.2 mmol) in one portion and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The resulting precipitate was filtered off, slurried with methanol and then washed with dichloromethane. Thus 1.01 g (66%) of 3-amino-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole are obtained as colorless crystals, mp 255-256 ° C. ^X H-NMR _(DMSO-dg, d): 8.23 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (s, 2H), 7 32 (t, 1 H) ppm. IR (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487,

1473, 1251, 1207 a 810 cm¹. HRMS - pre C_aH₆N₄S vypočítané:1473, 1251, 1207 and 810 cm ¹ . HRMS calculated for C _and H ₆ N ₄ S:

190,0313, nájdené: 190,0293. Pre C_aH_eN₄S vypočítané: 50,51 % C, 3,18 % H, 29,45 % N, nájdené: 50,26 % C, 3,26 % H, 29,38 % N.190.0331, found: 190.0293. For _C, H, _{Step 4} S Calculated: 50.51% C, 3.18% H, 29.45% N Found: 50.26% C, 3.26% H, 29.38% N.

Príklad 16Example 16

Syntéza 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (5,0 g, 20,2 mmólu) a brómkyánu (4,28 g 40,4 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa mieša 26 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 4,18 g (81 %) 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu ako biely prášok, t.t. 189 až 190 °C. ^XH NMR spektrum (CDCla, <ľ): 8,23 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,42 (d, 1H) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC13 s DMSO-d_e v pomere 1:1, S ): 162,78, 149,67, 129,22,125,53, 122,25, 119,48, 117,25, 111,27 ppm. IČ spektrum (KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757 a 701 cnr^x. HRMS - pre C_aH₄N₃SBr vypočítané: 252,9309, nájdené: 252,9307. Pre C_aH₄N₃SBr vypočítané: 37,81 % C, 1,59 % H, 16,54 % N, nájdené: 37,44 % C, 1,33 % H, 16,57 % N.A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (5.0 g, 20.2 mmol) and cyanogen bromide (4.28 g 40.4 mmol) in 100 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 26 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. To obtain 4.18 g (81%) of 3-bromo-l, 2,4-thiadiazole (4,5-a] benzimidazole as a white powder, mp 189-190 ° ^{C.; H-NMR} (CDCl, <I ' ): 8.23 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (d, 1H) ppm. ^X3 C NMR spectrum (CDCl3 with DMSO-d6 ₎ 1: 1 (S): 162.78, 149.67, 129.22, 125.53, 122.25, 119.48, 117.25, 111.27 ppm IR (KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757 and 701 cm @ ^x. HRMS - to C _a H ₄ N ₃ SBr calc: 252.9309, found: 252.9307. for C _and H ₄ N ₃ SBr calc: 37.81% H, 1.33; N, 16.57. Found: C, 37.44; H, 1.33;

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa brómkyán nahradí inými halogénkyánmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting cyanogen bromide with other halocyanates, the following compounds were produced:

3-jód-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a3-Iodo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole a

3-chlór-l,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol.3-chloro-l, 2,4-thiadiazole (4,5-a] benzimidazole.

Príklad 17Example 17

Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- [oxo (2-pyridyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K roztoku 3-[dibróm(2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (2,02 g, 4,76 mmólu) v 75 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok dusičnanu strieborného (0,890 g, 5,24 mmólu) v 75 ml vody. Suspenzia sa mieša 2 dni a potom sa zalkalizuje vodným hydrogénuhličitanom sodným na pH 6. Po pridaní 1 ml nasýteného vodného chloridu sodného sa zmes odfiltruje celitom a celit sa premyje etylacetátom. Po extrakcii vodou sa etylacetát vysuší a odparí. Získa sa surový zbytok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou, elúcía zmesi chloroformu s metanolom v pomere 10:0,1. Získa sa tak 1,05 g (78 %) základnej zlúčeniny ako žltej pevnej látky, t.t. 182 až 186 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 8,85 (m, 1H), 8,31 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (td, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,35 (ddd, 1H) ppm. IČ spektrum (film): 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879 a 733 cm’¹. Hmotnostne spektrum (m/z): 280 (M*), 148 (M* - (2-pyridyl)C(0)CN).To a solution of 3- [dibromo (2-pyridyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (2.02 g, 4.76 mmol) in 75 mL of tetrahydrofuran is added a solution of silver nitrate ( 0.890 g, 5.24 mmol) in 75 mL of water. The suspension was stirred for 2 days and then basified with aqueous sodium bicarbonate to pH 6. After addition of 1 mL of saturated aqueous sodium chloride, the mixture was filtered through celite and the celite was washed with ethyl acetate. After extraction with water, the ethyl acetate is dried and evaporated. The crude residue was purified by flash chromatography, eluting with a 10: 0.1 mixture of chloroform and methanol. This afforded 1.05 g (78%) of the title compound as a yellow solid, mp 182-186 ° C (dec.). ^X H-NMR (CDC1 _3, d): 8.85 (m, 1H), 8.31 (dt, 1 H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (td, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.35 (ddd, 1H) ppm. IR (film): 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879, and 733 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 280 (M +), 148 (M + - (2-pyridyl) C (O) CN).

Príklad 18Example 18

Syntéza 3-[bis(etoxykarbonyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- [bis (ethoxycarbonyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,2 g, 0,78 mmólu), dietylmalonátu (0,15 g, 0,94 mmólu) a trietylamínu ( 0,13 ml, 0,94 mmólu) v 8 ml tetrahydrofuránu sa varí 36 hodín pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou a 10 % vodným síranom sodným. Organická vrstva sa vysuší na sírane horečnatom. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou (35 % etylacetátu so 65 % hexánu). Získa sa 0,14 g (54 %) základnej zlúčeniny ako žltý olej. ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 9,48 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H)A mixture of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.2 g, 0.78 mmol), diethyl malonate (0.15 g, 0.94 mmol) and triethylamine (0.13) ml (0.94 mmol) in 8 ml tetrahydrofuran was refluxed for 36 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and 10% aqueous sodium sulfate. The organic layer was dried over magnesium sulfate. The crude product was purified by flash chromatography (35% ethyl acetate with 65% hexane). 0.14 g (54%) of the title compound is obtained as a yellow oil. ^X H NMR _(CDCl3, d): 9.48 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.63 (d, 1H)

7,34 až 7,31 (m, 2H), 4,39 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) ppm. IČ spektrum (film): 1748 cm¹. HRMS - pre C_xsH_xsN₃O₄S vypočítané: 333,0783 nájdené: 333,0794.7.34 to 7.31 (m, 2H), 4.39 (q, 4H), 1.35 (t, 6H) ppm. IR (film): 1748 cm ^{@ -1} . HRMS - to C _{x s x s} H N ₃ O ₄ S Calcd: 333.0783 Found: 333.0794.

Príklad 19Example 19

Syntéza 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenej zmesi 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (4,55 g, 17,9 mmólu) v 50 ml metanolu sa naraz pridá metoxid sodný (0,967 g, 17,9 mmólu). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu do sucha. Zbytok sa vytrepe do etylacetátu a premyje sa vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, sfiltruje a odparí. Získa sa tak 3,64 g (94 %) 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako bezfarebné kryštálky, t.t. 172 až 175 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl3,ď): 7,83 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,27 (t, 1H) , 4,32 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl3,<ľ): 163,2,To a cooled mixture of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (4.55 g, 17.9 mmol) in 50 mL of methanol was added sodium methoxide (0.967 g, 17.9 mmol) in one portion. ). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 3.64 g (94%) of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole are thus obtained as colorless crystals, mp 172-175 ° C. ^X H-NMR (CDCl3, d): 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.32 ( s, 3H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl 3, δ '): 163.2,

150,3, 148,1, 128,2, 124,9, 121,8, 119,2, 111,7 a 57,5 ppm. IČ spektrum (KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083 a 755 cm“¹. Pre C_gH_vN₃OS vypočítané: 52,67 % C, 3,44 % H, 20,49 % N, nájdené: 52,28 % C, 3,36 % H, 20,45 % N.150.3, 148.1, 128.2, 124.9, 121.8, 119.2, 111.7 and 57.5 ppm. IR (KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083, and 755 cm ^{@ -1} . For _the C _g H N ₃ OS Calculated: 52.67% C, 3.44% H, 20.49% N Found: 52.28% C, 3.36% H, 20.45% N.

Podobným spôsobom, ale s tým, ža sa metoxid sódny nahradí inými alkyloxidmi kovu, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting sodium methoxide with other metal alkyloxides, the following compounds were produced:

3-etoxy-i,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3-ethoxy-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-propoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3-propoxy-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-izopropoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3-isopropoxy-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-butoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,3-butoxy-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole,

3-terc. butoxy-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a 3-(cyklopentyloxy)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.3-t. butoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 3- (cyclopentyloxy) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole.

Príklad 20Example 20

Syntéza 3-(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (15,44 g, 0,0603 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá dimetylamín (40 % roztok vo vode) (5,44 g,To a cooled solution of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (15.44 g, 0.0603 mmol) in 100 mL dichloromethane was added dropwise dimethylamine (40% solution in water) ( 5.44 g,

0,121 mólu). Reakčná zmes sa nechá miešať 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným a vo vákuu sa odparí. Získa sa tak 10,47 g (80 %) 3-(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benz47 imidazolu ako bezfarebné kryštály, t.t. 102 až 104 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, ď): 7,74 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H),0.121 mol). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 16 hours. It was then diluted with dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. There was thus obtained 10.47 g (80%) of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benz47-imidazole as colorless crystals, mp 102-104 ° C. ^{Χ Η} NMR (CDC1 _3, d): 7.74 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (t, 1H),

3,06 (s, 6H) ppm. Pre ^C1O^H1O^N4S vypočítané: 55,03 % C, 4,62 % H, 25,69 % N, nájdené: 54,53 % C, 4,90 % H, 25,50 % N.3.06 (s, 6H) ppm. The ^{C H} 1 O 1 O ^N 4 S Calculated: 55.03% C, 4.62% H, 25.69% N Found: 54.53% C, 4.90% H, 25.50% N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa dimetylamín nahradí inými amínmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting dimethylamine with other amines, the following compounds were prepared:

3-(etylamino)-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, t.t. 164,5 až 165 °C (rozkl.). ¹H NMR spektrum (CDCl₃,d): 7,78 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 3,68 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) ppm.3- (ethylamino) -1,2,4-thiadiazolo (4,5-a] benzimidazole, mp 164.5-165 ° C (dec.) ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , d): 7.78 ( m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 3.68 (q, 2H), 1.45 (t, 3H) ppm .

3-(1-pyrrolyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 118 až 119 °C. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, d): 7,77 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,07 (m, 4H) ppm.3- (1-pyrrolyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, mp 118-119 ° C. ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , d): 7.77 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.07 (m, 4H) ppm.

3-(4-morfolinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 140 až 142 °C (rozkl.). ¹H NMR spektrum (CDC1₃, d ): 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) ppm.3- (4-morpholinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, mp 140-142 ° C (dec.). ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , d): 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.48 (m, 4H) ppm.

3-(1-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t.3- (1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole, m.p.

116 až 118 °C. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, d ): 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (t, 4H), 2,00 (široký s, 2H) ppm.Mp 116-118 ° C. ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , d): 7.76 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.15 (t, 4H), 2.00 (br s, 2H) ppm.

-(4-metyl-1-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benz imidazol, t.t. 158 až 158,5 °C. ¹H NMR spektrum (CDCl_a, d ): 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) ppm.- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, mp 158-158.5 ° C. ¹ H NMR (CDCl _a, d): 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.43 (s, 3H) ppm.

3-[[2-(metoxykarbonyl)metyl]amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 1.1. 196 až 197 °C. Pre C_iiH_;loN₄0₂S vypočítané:3 - [[2- (methoxycarbonyl) methyl] amino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, m.p. Mp 196-197 ° C. For C _{II H, O} N ₄ 0 ₂ S Calculated:

50,37 % C, 3,84 % H, 21,36 % N, nájdené: 50,13 % C, 3,96 % H,% C, 50.37;% H, 3.84;% N, 21.36.

21,26 % N.21.26% N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa dimetylamín nahradí inými nukleofilnými amínmi, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:In a similar manner, but replacing dimethylamine with other nucleophilic amines, the following compound was produced:

3-(metylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.3- (methylamino) -1,2,4-thiadiazole [4,5- a] benzimidazole.

Príklad 21Example 21

Syntéza 3-[(hydroxyimino)fenylmetyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benz imidazoluSynthesis of 3 - [(hydroxyimino) phenylmethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K roztoku 0,5 g (1,79 mmólu) 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu v 7 ml etanolu sa pridá 0,5 ml (6,46 mmólu) pyridínu a 0,5 g (7,2 mmólu) hydrochloriduTo a solution of 0.5 g (1.79 mmol) of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 7 ml of ethanol is added 0.5 ml (6.46 mmol) of pyridine and 0.5 g (7.2 mmol) of hydrochloride

hydroxylamínu. hydroxylamine. Zmes sa varí The mixture is boiled cez through noc night pod Come spätným reflux chladičom. condenser. Zrazenina sa The precipitate is formed odfiltruje filtered a and premyj e wash e sa metanolom a with methanol and dichlórmetánom. dichloromethane. Získa sa It will be obtained tak so surový raw produkt, product, ktorý sa which is prekryštalizuje recrystallized z metanolu. from methanol. Získa obtained sa the 0,47 0.47 g (89 %) g (89%) základnej primary zlúčeniny ako compounds such as biele kryštály, white crystals, t. t. t. t. 247 247 až 248 to 248 °C. ¹H NMRC. ¹ H NMR spektrum (DMSO- spectrum (DMSO- d₆, S ) : 11,89d ₆ , S): 11.89 (s, (with, 1H) , 1H), 7,81 7.81 (d, 1H) , (d, 1 H), 7,73 (dd, 7.73 (dd,

1H), 7,45 až 7,53 (m, 5H), 7,32 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃,J): 168,25, 155,24, 150,52, 147,95, 136,94, 135,67,1H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.32 (t, 1H) ppm. ¹³ C NMR Spectrum (CDCl ₃ , J): 168.25, 155.24, 150.52, 147.95, 136.94, 135.67,

134,30 (2C), 133,03, 131,52 (2C), 130,35, 127,26, 124,28a134.30 (2C), 133.03, 131.52 (2C), 130.35, 127.26, 124.28a

116,91 ppm. IČ spektrum (KBr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251,116.91 ppm. IR (KBr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251,

1194, 983, 753 a 736 cm¹. HRMS - pre C_i5H_ioN₄OS vypočítané:1194, 983, 753 and 736 cm ¹ . HRMS - calculated for C ₁₅ H ₁₀ N ₄ OS:

294,0575 nájdené: 294,0583.294.0575 found: 294.0583.

Príklad 22Example 22

Syntéza 3-(1-hydroxyetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (1-hydroxyethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K suspenzii 3-(1-oxoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (729 mg, 3,36 mmólu) v 200 ml metanolu sa pridá hydridoboritan sodný (140 mg, 3,69 mmólu). Táto zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa 0,1 ml vody. Metanol sa odparí a zbytok sa roztrepe medzi metylacetát a 0,lM kyselinu chlorovodíkovú. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, dvakrát sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Surový zbytok sa vyčistí chromatografíou, eluciou zmesi chloroformu s metanolom. Získa sa tak 3-(1-hydroxyetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 174 až 175 °C. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, ď ) : 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,47 (td, 1H), 7,36 (td, 1H), 5,39 (q, 1H) , 2,76 (d, 1H) a 1,84 (d, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729 a 711 cm’¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 219 (M*), 148 (M- - CH₃CH(OH)CN).To a suspension of 3- (1-oxoethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (729 mg, 3.36 mmol) in 200 mL of methanol was added sodium borohydride (140 mg, 3.69 mmol). ). The mixture was stirred for 30 minutes. Add 0.1 ml of water. The methanol was evaporated and the residue was partitioned between methyl acetate and 0.1M hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed twice with brine, dried and evaporated. The crude residue was purified by chromatography, eluting with a mixture of chloroform and methanol. There was thus obtained 3- (1-hydroxyethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, mp 174-175 ° C. ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , d): 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.36 (td, 1H), 5.39 (q, 1H), 2.76 (d, 1H) and 1.84 (d, 3H) ppm. IR (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729, and 711 cm ^-1 . Mass spectrum (m / z): 219 (M +), 148 (M-CH ₃ CH (OH) CN).

Príklad 23Example 23

Syntéza 3-karboxy-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K 6 ml roztoku IN NaOH sa pridá 3-(metoxykarbonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol (1,0 g, 4,3 mmólu) v 6 ml dioxanu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti do ukončenia reakcie. Výsledná zmes sa potom okyslí 3N HC1 na pH asi 2,0 a mieša sa pri teplote miestnosti ďalšiu 0,5 hodinu. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 60 °C po dobu 24 hodín. Výťažok 0,74 g (78 %) základnej zlúčeniny ako bezfarebnej pevnej látky, t.t. 184 až 185 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (DMSO-d_e,ď): 13,79 (široký s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr):To 6 mL of 1 N NaOH solution was added 3- (methoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (1.0 g, 4.3 mmol) in 6 mL dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction. The resulting mixture was then acidified with 3N HCl to a pH of about 2.0 and stirred at room temperature for an additional 0.5 hour. The solid is filtered off, washed with water and dried under vacuum at 60 ° C for 24 hours. Yield 0.74 g (78%) of the title compound as a colorless solid, mp 184-185 ° C (dec.). ^X H-NMR (DMSO-d _e, d): 13.79 (br s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (t, 1 H) ppm. IR (KBr):

3435 a 1705 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 193 (M* - OH), 175 (M* - CO ).3435 and 1705 cm ^-1 . Mass spectrum (m / z): 193 (M + - OH), 175 (M + - CO).

Príklad 24Example 24

Syntéza 3-karboxyláto-1,2,4 -1iadiazolo[4,5-a]benzimidazolu sodnéhoSynthesis of sodium 3-carboxylate-1,2,4-1-thiazolo [4,5-a] benzimidazole

K suspenzii 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (10,00 g, 45,62 mmólu) v metanole (150 ml) a vode (100 ml) sa v priebehu 1 hodiny pridá IM NaOH (45,6 ml). Po 4 hodinách sa roztok vyčistí. Metanol sa za zníženého tlaku odstráni. Vodný roztok sa extrahuje chloroformom a vodná fáza sa vysuší vymrazením. Získa sa tak základná zlúčenina (10,4 g, 95 %) ako biela pevná látka, t.t. 225 až 227 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d₆,ď): 7,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO-d_e, <f ): 167,20, 161,76,To a suspension of 3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (10.00 g, 45.62 mmol) in methanol (150 mL) and water (100 mL) was added over 1 hour. 1M NaOH (45.6 mL). After 4 hours the solution was purified. The methanol was removed under reduced pressure. The aqueous solution is extracted with chloroform and the aqueous phase is freeze-dried. There was thus obtained the title compound (10.4 g, 95%) as a white solid, mp 225-227 ° C. ^X H-NMR _(DMSO-d6, d): 7.68 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.80 (t, 1 H) ppm. ¹³ C NMR (DMSO- _d <f): 167.20, 161.76,

149,68, 141,84, 129,52, 126,23, 122,74, 118,37 a 116,06 ppm. IČ spektrum (KBr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443,149.68, 141.84, 129.52, 126.23, 122.74, 118.37 and 116.06 ppm. IR (KBr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443,

1334, 827 a 729 cm'¹.1334, 827 and 729 cm ^-1 .

Príklad 25Example 25

Príprava dihydrochloridu 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluPreparation of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride

Čírym roztokom 3-(4-metyl-l-pipeŕazinyl)-1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu (6,07 g, 22,21 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa 40 minút prebubláva plynný chlorovodík. Roztok sa časom zakalí. Suspenzia sa sfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak základná zlúčenina ako jemný biely prášok (7,60 g, 99 %), t.t. 252 až 253 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (DMSO-d_e a D^O, ď): 7,85 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,86 (m,A clear solution of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (6.07 g, 22.21 mmol) in 100 mL dichloromethane was bubbled with hydrogen chloride gas for 40 min. . The solution becomes cloudy over time. The suspension is filtered and dried under vacuum. There was thus obtained the title compound as a fine white powder (7.60 g, 99%), mp 252-253 ° C (dec.). ^X H-NMR (DMSO-d _e and H? O, d): 7.85 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.86 (m,

2H), 3,56 (m, 6H) a 2,91 (s, 3H) ppm. ^X3C NMR spektrum (DMSO-d_g a D₂O, ď ): 164,39, 148,80, 144,27, 126,92, 126,12, 123,41,2H), 3.56 (m, 6H) and 2.91 (s, 3H) ppm. ^{X 3} C NMR spectrum (DMSO-d and _{g of} D ₂ O, d): 164.39, 148.80, 144.27, 126.92, 126.12, 123.41,

117,08, 113,20, 51,59, 45,87 a 42,32 ppm. IČ spektrum (KBr):117.08, 113.20, 51.59, 45.87 and 42.32 ppm. IR (KBr):

3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981 a 761 cm'^x.3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981 and 761 ^cm-x.

Príklad 26Example 26

Príprava 2-butylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3 (2H)-ónuPreparation of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one

2-merkaptoimidazol (24,39 g, 0,244 mólu) a butylisokyanát (48,3 g, 0,487 mólu) sa spojí v banke s guľatým dnom a zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C po dobu 30 minút, alebo tak dlho, pokiaľ reakcia nie je ukončená (podľa TLC). Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a stuhnutá hmota sa 30 minút roztiera s 50 ml hexánu. Béžová látka sa sfiltruje, premyje sa minimálnym množstvom hexánu a vysuší sa za zníženého tlaku. Získa sa tak 44,96 g (93 %) 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-tiónu ako béžové kryštály, t.t. 66 až 68 °C.2-mercaptoimidazole (24.39 g, 0.244 mol) and butyl isocyanate (48.3 g, 0.487 mol) were combined in a round bottom flask and heated to 60 ° C for 30 minutes or as long as the reaction was continued not complete (according to TLC). The reaction mixture is then cooled to room temperature and the solidified is triturated with 50 ml of hexane for 30 minutes. The beige material was filtered, washed with a minimum amount of hexane and dried under reduced pressure. Thus 44.96 g (93%) of 1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione are obtained as beige crystals, m.p. Mp 66-68 ° C.

K roztoku, ktorý obsahuje 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-tión (4,73 g, 23,7 mmólu), suspendovaný v 15 ml dichlórmetánu pri O °C pod atmosférou dusíka, sa po kvapkách pridá bróm (3,79 g, 23,7 mmólu) rozpustený v 15 ml dichlórmetánu. Akonáhle je pridávanie ukončené, pridáva sa trietylamín (4,81 g, 47,5 mmólu) rozpustený v 15 ml dichlórmetánu tak, aby teplota reakčnej zmesi nikdy nepresiahla 0 °C. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 0 °C ďalšie dve hodiny a potom sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zriedi sa 150 ml dichlórmetánu a premyje sa dvakrát vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa potom vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa tak 4,30 g (92 %) 2-butylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu ako takmer biely prášok, t.t. 142 až 143 °C. NMR spektrum (CDCl₃,ď): 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,79 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) a 0,957 (t, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1702 cm^-1.To a solution containing 1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (4.73 g, 23.7 mmol), suspended in 15 mL of dichloromethane at 0 ° C under nitrogen, bromine is added dropwise. (3.79 g, 23.7 mmol) dissolved in 15 mL of dichloromethane. Once the addition is complete, triethylamine (4.81 g, 47.5 mmol) dissolved in 15 mL of dichloromethane is added such that the temperature of the reaction mixture never exceeds 0 ° C. The reaction mixture was maintained at 0 ° C for an additional two hours and then stirred at room temperature for 16 hours. It is diluted with 150 ml of dichloromethane and washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution. The organic layer was then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Thus 4.30 g (92%) of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one are obtained as an off-white powder, mp 142-143 ° C. NMR _(CDCl3, d): 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 (m , 2H) and 0.957 (t, 3H) ppm. IR (KBr) 1702 cm ^{@ -1} .

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa butylizokyanát nahradí inými vybranými izokyanátmi, sa vyrobia následujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting butyl isocyanate with other selected isocyanates, the following compounds are produced:

2-metylimidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,2-methyl-imidazo [l, 2-d] -1,2,4-thiadiazole-3 (2H) -one

2-etylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,2-ethylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole-3 (2H) -one

2-propylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-izopropylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-pentylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,2-propylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, 2-isopropylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) - o, 2-pentylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one,

2-hexylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-cyklohexylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón a 2-benzylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón.2-Hexylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, 2-Cyclohexylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) - and 2-benzylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one.

Príklad 27Example 27

Syntéza 3-(l-oxoetyl)imidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónuSynthesis of 3- (1-oxoethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one

K ochladenému roztoku 2-butylimidazo(1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (2,49 g, 12,6 mólu) v 5 ml dichlórmetánu sa prikvapká nitril kyseliny pyrohroznovej (1,74 g, 25,2 mmólu) a zmes sa nechá miešať 24 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a za zníženého tlaku sa odparí. Získa sa tak 0,662 g (31 %) 3-(l-oxoetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol52To a cooled solution of 2-butylimidazo (1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one (2.49 g, 12.6 mol) in 5 mL of dichloromethane was added dropwise pyruvic nitrile (1). (74 g, 25.2 mmol) and allowed to stir for 24 h. The precipitate was filtered off, washed with dichloromethane and evaporated under reduced pressure to give 0.662 g (31%) of 3- (1-oxoethyl) imidazo [1]. , 2-d] -1,2,4-tiadiazol52

-3(2H)-ónu ako žlto - zelené kryštály, t.t. 142 až 144 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl3,cľ): 8,23 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 2,78 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136 a 730 cm^-1. Pre C6H_sN₃S0 vypočítané: 43,11 % C, 3,01 % H, 25,13 % N, nájdené: 43,11 % C, 2,91 % H, 25,27 % N.-3 (2H) -one as yellow-green crystals, mp 142-144 ° C. ^X H-NMR (CDCl3, C): 8.23 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.78 (s, 3H). IR (KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136, and 730 cm ^{@ -1} . For C 6 H ₃ S0 _N Found: 43.11% C, 3.01% H, 25.13% N Found: 43.11% C, 2.91% H, 25.27% N.

Podobným spôsobom, ale nahradením nitrilu kyseliny pyrohroznovej benzoylkyanidom, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:In a similar manner, but substituting benzoyl cyanide for pyruvic acid nitrile, the following compound was produced:

3-(oxofenylmetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, t.t. 166 až 168 °C. -H NMR spektrum (CDCl₃,í ): 8,44 (d, 2H) , 8,40 (S, 1H), 7,70 (d, 1H) a 7,58 (t, 3H) ppm.3- (Oxophenylmethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, mp 166-168 ° C. H NMR Spectrum _(CDCl3, d): 8.44 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H) and 7.58 (t, 3H) ppm.

Podobným spôsobom, ale nahradením nitrilu kyseliny pyrohroznovej iným vybraným kyanidom alebo nitrilmí, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting pyruvic acid nitrile with another selected cyanide or nitrile, the following compounds were produced:

3-(1-oxopropyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,3- (1-oxopropyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole-3 (2H) -one

3-(1-oxobutyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,3- (1-oxobutyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole-3 (2H) -one

-(1-oxopentyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,- (1-oxopentyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole-3 (2H) -one

3-(1-oxohexyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,3- (1-oxo-hexyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole-3 (2H) -one

3-(1-cyklopentyloxometyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón a3- (1-cyclopentyloxomethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, and

3-(l-oxo-2-ftalimidoetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón.3- (l-oxo-2-phthalimidoethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole-3 (2H) -one.

Príklad 28Example 28

Syntéza 3-(metoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazoluSynthesis of 3- (methoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole

K ochladenému roztoku 2-butilimidazo[2,1-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (2,95 g, 15,0 mólu) v 25 ml dichlórmetánu sa prikvapká metylkyánforfmiát (2,54 g, 30 mmólov) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a potom sa premyje dichlórmetánom. Získa sa tak 2,18 g (80 %) 3-(metoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol ako bezfarebné kryštály, t.t. 164,5 až 165 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,11 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3440, 1737, 1527, 1253 a 1071 cm^-1. PreTo a cooled solution of 2-butilimidazo [2,1-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one (2.95 g, 15.0 mol) in 25 mL of dichloromethane was added dropwise methyl cyanoformate (2.54). g, 30 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate was filtered off and then washed with dichloromethane. There was thus obtained 3- (methoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole (2.18 g, 80%) as colorless crystals, mp 164.5-165 ° C. ^X H NMR _(CDCl3, d): 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.11 (s, 3H). IR (KBr) 3440, 1737, 1527, 1253 and 1071 cm @ ^-1 . For

C_eH_sN₃O₂S vypočítané: 39,34 % C, 2,75 % H, 22,94 % N, nájdené: _E C H _{N 3} O ₂ S Calculated: 39.34% C, 2.75% H, 22.94% N Found:

39,41 % C, 2,51 % H, 22,94 % N.% C, 39.41;% H, 2.51;% N, 22.94.

Podobným spôsobom, ale nahradením metylkyánformiátu inými kyánformiátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar way, but replacing methyl cyanoformate with other cyanoformates, the following compounds were produced:

3-(etoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,3- (ethoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole,

3-(propoxykarbonyl)imidazo(1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,3- (propoxycarbonyl) imidazo (1,2-b] -1,2,4-thiadiazole,

3-(butoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,3- (butoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole,

3-(izopropoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,3- (isopropoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole,

3-[(pentyoxy)karbonyl imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,3 - [(pentyoxy) carbonyl imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole,

3-[(cyklopentyloxy)karbonyl imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol a 3-[(benzyloxy)karbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol.3 - [(cyclopentyloxy) carbonyl imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole and 3 - [(benzyloxy) carbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole.

Príklad 29Example 29

Syntéza 3-brómimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazoluSynthesis of 3-bromoimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole

K ochladenému roztoku 2-butylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (4,78 g, 0,0242 mólu) v 25 ml dichlórmetánu sa naraz pridá brómkyán (5,13 g, 0,0482 mólu). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, rozmieša sa na suspenziu v 10 ml metanolu a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 4,45 g (90 %) 3-brómimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazolu ako bezfarebný prášok, t.t. 220 °C (rozkl.). Hmotnostné spektrum (m/z): 205, 203 (M*). Pre C₄H₂N₃SBr.l/2H₂0 vypočítané: 22,55 % C, 1,42 % H, 19,72 % N, 3,75% O, 15,02 % S, 37,50 % Br, nájdené: 22,79 % C, 1,41 % H, 19,42 % N, 2,67 % 0, 14,61 % S, 38,20 % Br.To a cooled solution of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one (4.78 g, 0.0242 mol) in 25 mL of dichloromethane was added cyanogen bromide (5, 13 g, 0.0482 mol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate is filtered off, suspended in 10 ml of methanol and washed with dichloromethane. Thus, 4.45 g (90%) of 3-bromoimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole are obtained as a colorless powder, mp 220 ° C (dec.). Mass spectrum (m / z): 205, 203 (M +). For C ₄ H ₂ N ₃ SBr.l / 2H ₂ O calculated: 22.55% C, 1.42% H, 19.72% N, 3.75% O, 15.02% S, 37.50% Br, Found: C, 22.79; H, 1.41; N, 19.42; S, 2.67; S, 14.61; Br, 38.20.

Podobným spôsobom, ale nahradením brómkyánu inými halogenkyánmi, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:In a similar way, but by substituting cyanogen bromide with other halogens, the following compound is produced:

3-jódidimidazo(1,2-d]-1,2,4-tiadiazol a 3-chlórimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol.3-iodidimidazo (1,2-d) -1,2,4-thiadiazole and 3-chloroimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole.

Príklad 30Example 30

Syntéza 3-metylsulfonyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K roztoku 3-metyltio-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (100 mg, 0,45 mmólu ) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá m-chlórperbenzoová kyselina (287 mg, 0,95 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Východzí materiál sa po niekoľkých hodinách prevedie na sulfoxid. Potom sa ďalej po 18 hodinách zoxiduje na sulfón. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa chromatografuje, elúciou zmesi chloroformu s metanolom v pomere 10 : 0,1. Získa sa tak 50 mg (44 %) 3-metylsulfonyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biela pevná látka, t.t. 203 až 207 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, í ):8,31 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 3,63 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141 a 735 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 253 (M*), 174 (M* - CH₃SO₂), 148 (M* - CH₃SO₂CN).To a solution of 3-methylthio-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (100 mg, 0.45 mmol) in 10 mL of dichloromethane was added m-chloroperbenzoic acid (287 mg, 0.95 mmol). The mixture was stirred at room temperature. The starting material is converted to the sulfoxide after a few hours. It is then further oxidized to sulfone after 18 hours. The solvent is then evaporated and the residue is chromatographed, eluting with a 10: 0.1 mixture of chloroform and methanol. There was thus obtained 3-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (50 mg, 44%) as a white solid, mp 203-207 ° C (dec.). ^X H-NMR (CDC1 _3, d): 8.31 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.43 (td, 1H), 3.63 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141 and 735 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 253 (M +), 174 (M + - CH ₃ SO ₂ ), 148 (M + - CH ₃ SO ₂ CN).

Príklad 31Example 31

Syntéza 3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- [4- (2-pyridyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,30 mg, 1,17 mmólu) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách 2-pyridylpiperazin (0,54 ml, 3,51 mmólu). Zmes sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a premyje sa vodou (2 x 30 ml) a roztokom (1 x 25 ml), Organická vrstva sa vysuší nad odparí. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyčistí chromatografiou na stĺpci (elúciou zmesi 40 % etylacetátu s 60 % hexánu). Získa sa tak 0,27 g (68,5 %) bielej pevnej látky. ^XH NMR spektrum (CDC1₃,íT): 3,58 (m, 4H, 2CH₂) , 6,75 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,55 (m, 1H, pyr-H), 7,68 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 8,24 (m, 1H, pyr-H). T.t. 176 až 177,5 °C.To a cooled solution of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.30 mg, 1.17 mmol) in 10 mL of dichloromethane was added dropwise 2-pyridylpiperazine (0.54 mL, 3.51 mmol). The mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with 100 mL of dichloromethane and washed with water (2 x 30 mL) and solution (1 x 25 mL). The organic layer was dried over evaporated. A yellow oil was obtained which was purified by column chromatography (eluting with 40% ethyl acetate / 60% hexane). There was thus obtained 0.27 g (68.5%) of a white solid. ^X H-NMR (CDC1 _3, It): 3.58 (m, 4H, ₂ CH2), 6.75 (m, 2H, Pyr-H), 7.30 (t, 1 H, Ar H), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.55 (m, 1H, pyr-H), 7.68 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH) and 8.24 (m, 1H) , pyr-H). Mp 176-177.5 ° C.

chloridu sodného síranom sodným asodium chloride and sodium sulphate

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-pyridylpiperazínu inými piperazínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting 2-pyridylpiperazine for other piperazine derivatives, the following compounds were prepared:

3-[4-etylpiperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH3- [4-ethylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, ^X H

NMR spektrum (CDC1₃, J ) : 1,15 (t, 3H, CHJ, 2,55 (q, 2H, CHJ , 2,70 (široký s, 4H, 2CH_z), 3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH) , 7,65 (d, 1H, ArH) , 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 153 až 154,5 °C.NMR Spectrum (CDCl ₃ , J): 1.15 (t, 3H, CH 3), 2.55 (q, 2H, CH 3, 2.70 (broad s, 4H, 2CH ₂ ), 3.49 (broad s, 4H) , 2 CH _2), 7.25 (m, 1 H, Ar H), 7.40 (m, 1 H, Ar H), 7.65 (d, 1 H, Ar H), 7.79 (d, 1 H, Ar-H). Mp 153-154.5 ° C.

3-[4-propylpiperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol,^XH NMR spektrum (CDCl^ď): 0,96 (t, 3H, CH_a) , 1,58 (m, 2H, CH₂) ,3- [4-propylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazole (4,5-a] ^{benzimidazole;} H-NMR (CDCl ^ d): 0.96 (t, 3H, C H _a), 1.58 ( m, 2H, CH ₂ ),

2,45 (t, 2H, CH₂), 2,74 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 7,26 (t, 1H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,64 (d, 1H,2.45 (t, 2H, _CH2), 2.74 (br s, 4 H, 2CHJ, 3.49 (br s, 4H, ₂ CH2), 7.26 (t, 1 H, Ar H), 7.30 (t, 1H, ArH), 7.64 (d, 1H,

ArH), 7,77 (d, 1H, ArH). T.t. 137 až 138 °C.ArH), 7.77 (d, 1H, ArH). MP: Mp 137-138 ° C.

-[4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzi-midazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ď ) : 2,65 (s, 1H, OH), 2,72 (t, 2H, CH₂), 2,84 (s, 4H, 2CH.J, 3,51 (s, 4H, 2CHJ, 3,70 (t, 2H, CH₂), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,66 (d, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH). T.t. 160 až 161,5 °C.- [4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzyl-benzimidazole, ^X H-NMR (CDC1 _3, d): 2.65 (s, 1 H, OH ), 2.72 (t, 2H, _CH2), 2.84 (s, 4 H, 2CH.J, 3.51 (s, 4 H, 2CHJ, 3.70 (t, 2H, CH _2), 7, 31 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.66 (d, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), mp 160-161.5 ° C .

3-[4-(3-chlórfenyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, á ) : 3,37 (m, 6H, 3CH₂) , 3,54 (m, 4H, 2CH₂), 6,88 (d, 1H, ArH), 7,04 (dd, 1H, ArH), 7,10 (široký S, 1H, ArH), 7,29 (t, 1H, ArH), 7,41 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH). T.t. 218,5 až 219,5 °C.3- [4- (3-chlorophenyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, s): 3.37 (m, 6H, 3 CH ₂ ), 3.54 (m, 4H, ₂ CH2), 6.88 (d, 1 H, Ar H), 7.04 (dd, 1 H, Ar H), 7.10 (br s, 1 H, Ar H), 7, 29 (t, 1H, ArH), 7.41 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.82 (d, 1H, Ar). Mp 218.5-219.5 ° C.

3-[4-benzylpiperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,(T) : 2,76 (široký s, 4H, 2CH₂) , 3,49 (široký S, 4H, 2CH_a), 3,66 (s, 2H, CHJ , 7,30 až 7,50 (m, 8H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH). T.t. 110 až 112,5 °C.3- [4-benzylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazole (4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, (T): 2.76 (br s, 4H, ₂ CH2), 3 , 49 (br s, 4H, _2CH), 3.66 (s, 2H, CHU, 7.30 7.50 (m, 8H, Ar H), 7.64 (d, 1 H, Ar H), 7, 78 (d, 1H, ArH) mp 110-112.5 ° C.

3-[4-cinnamylperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1 ,<f): 2,81 (s, 4H, 2CH ), 3,32 (d, 2H, CH ), 3,51 (s, 4H, 2CH₂), 6,27 až 6,36 (m, 1H, CH), 6,60 (d, 1H, CH), 7,23 až 7,46 (m, 7H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 120 až 121,5 °C.3- [4-cinnamylpiperazine] -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1, <f): 2.81 (s, 4H, CH2), 3.32 ( d, 2H, CH), 3.51 (s, 4H, ₂ CH2), 6.27 to 6.36 (m, 1H, CH), 6.60 (d, 1 H, CH), from 7.23 to 7 46 (m, 7H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH). Mp 120-121.5 ° C.

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, J ) : 3,42 (m, 4H, 2CH.J ,3- [4- (3-amino-2-pyridyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, J): 3.42 (m, 4H, 2CH.J,

3,55 (m, 4H, 2CH₂), 3,88 (s, 2H, NH_,), 6,92 (dd, J = 4,74 Hz,3.55 (m, 4H, 2CH ₂ ), 3.88 (s, 2H, NH 4), 6.92 (dd, J = 4.74 Hz,

7,69 Hz, 1H, pyr-H-4), 7,02 (dd, J = 1,57 Hz, 7,69 Hz, 1H, pyr-H-3), 7,30 (d, 1H, ArH), 7,44 (d, 1H, ArH), 7,76 (zdanlivý široký t, 2H, ArH), 7,86 (dd, J = 1,57 Hz, 4,78 Hz, 1H, pyr-H).7.69 Hz, 1H, pyr-H-4), 7.02 (dd, J = 1.57 Hz, 7.69 Hz, 1H, pyr-H-3), 7.30 (d, 1H, ArH) ), 7.44 (d, 1H, ArH), 7.76 (apparent broad t, 2H, ArH), 7.86 (dd, J = 1.57 Hz, 4.78 Hz, 1H, pyr-H) .

3-[4-(1-(4-chlórfenyl)-l-fenylmetyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazol , ^XH NMR spektrum (CDC1₃, d ) : 2,68 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,49 (Široký s, 4H, 2CHJ, 4,35 (s, 1H, CH), 7,2 až 7,5 (m, 11H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 172,5 až 174 °C.3- [4- (1- (4-chlorophenyl) -l-phenylmethyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazole [4, 5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, d): two, 68 (br s, 4H, ₂ CH2), 3.49 (br s, 4 H, 2CHJ, 4.35 (s, 1H, CH), 7.2 to 7.5 (m, 11H, Ar-H), 7, 59 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH), mp 172.5-174 ° C.

Príklad 32Example 32

Syntéza 3-[2-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- [2-pyridylamino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]- benzimidazolu (0,30 g, 1,17 mmólu) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách 2-aminopyridín (0,276 g, 2,93 mmólu). Zmes sa mieša 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100mi dichlórmetánu a premyje sa vodou (2 x 30 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa žltá pevná látka (0,26 g, 83 %). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, cf ) : 6,59 (zdanlivý s, 1H, pyr-H), 7,12 (zdanlivý široký d, 1H, pyr-H), 7,28 (t, 1H, ArH), 7,38 (t, 1H, ArH), 7,51 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,70 (d, 1H, ArH), 8,28 (d, 1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.To a cooled solution of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (0.30 g, 1.17 mmol) in 15 mL of dichloromethane was added dropwise 2-aminopyridine (0.276 g, 2). , 93 mmol). The mixture was stirred for 48 hours. The reaction mixture was diluted with 100 mL of dichloromethane and washed with water (2 x 30 mL) and brine (1 x 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. Obtained as a yellow solid (0.26 g, 83%). ^X H-NMR (CDC1 _3, CF): 6.59 (app s, 1H, pyr-H), 7.12 (app br d, 1H, pyr-H), 7.28 (t, 1 H, Ar-H) 7.38 (t, 1H, ArH), 7.51 (m, 2H, ArH and pyr-H), 7.70 (d, 1H, ArH), 8.28 (d, 1H, pyr-H) . Mp 155.5-157 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-aminopyridínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting 2-aminopyridine with other amine derivatives, the following compounds were prepared:

3-[3-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, ď): 7,41 (t, 1H, ArH), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,62 (dd, 1H, pyr-H), 7,75 (d, 1H, ArH), 8,34 (d, 1H, ArH), 8,44 (m, 2H, pyr-H), 9,02 (d, 1H, pyr-H). T.t. 175 až 176 °C.3- [3-pyridylamino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , d 6): 7.41 (t, 1H, ArH), 7.48 ( t, 1H, ArH), 7.62 (dd, 1H, pyr-H), 7.75 (d, 1H, ArH), 8.34 (d, 1H, ArH), 8.44 (m, 2H, pyr-H), 9.02 (d, 1H, pyr-H). Mp 175-176 ° C.

3-[2-pyridylmetylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 2,02 (s, 1H, NH) , 4,84 (d, 2H,CH_J, 7,22 až 7,56 (m, 4H, 2ArH a 2pyr-H), 7,75 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,85 (d, 1H, ArH), 8,66 (d, 1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.3- [2-pyridylmethylamino] -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR _(CDCl3, d): 2.02 (s, 1 H, NH), 4.84 ( d, 2H, CH-J, 7.22-7.56 (m, 4H, 2ArH and 2pyr-H), 7.75 (m, 2H, ArH and pyr-H), 7.85 (d, 1H, ArH) 8.66 (d, 1H, pyr-H) Mp 155.5-157 ° C.

3-[N-metyl-(2-pyridyletyl)amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<T) : 3,11 (s, 3H, CH₃) , 3,18 (t, 2H, CH₂), 3,87 (t, 2H, CH.J, 7,04 až 7,11 (m, 2H, pyr-H),3- [N-methyl- (2-pyridylethyl) amino] -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, <T): 3.11 (s, 3 H CH ₃ ), 3.18 (t, 2H, CH ₂ ), 3.87 (t, 2H, CH ₃ ), 7.04 to 7.11 (m, 2H, pyr-H),

7,26 (m, 1H, ArH), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,52 (m, 1H, pyr-H), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,74 (d, 1H, ArH) a 8,41 (d, 1H, pyr-H). T.t. 105 až 107 °C.7.26 (m, 1H, ArH), 7.40 (t, 1H, ArH), 7.52 (m, 1H, pyr-H), 7.63 (d, 1H, ArH), 7.74 ( d, 1H, Ar-H) and 8.41 (d, 1H, pyr-H). MP: 105-107 ° C.

Príklad 33Example 33

Syntéza 3-brómetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-bromomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Roztok 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H) ónu (15 g, 60,65 mmólu) a brómacetonitrilu (18,19 g, 151,6 mmólu) v dichlórmetáne (150 ml) sa mieša 48 hodín. Vytvorí sa biela zrazenina. Nerozpustná biela látka sa odfiltruje. Získa sa tak 12,50 g (77 %) základnej zlúčeniny. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, cf ) : 4,79 (s, 2H, CHJ , 7,42 (t, 1H, ArH), 7,51 (t, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T.t. 242 až 244 °C.A solution of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (15 g, 60.65 mmol) and bromoacetonitrile (18.19 g, 151.6 mmol) in dichloromethane (150 mL) was stirred for 48 hours. A white precipitate is formed. The insoluble white material was filtered off. Thus, 12.50 g (77%) of the title compound are obtained. ^X H-NMR (CDC1 _3, CF): 4.79 (s, 2H, CHJ, 7.42 (t, 1 H, Ar H), 7.51 (t, 1 H, Ar H), 7.84 (d, 1 H (ArH) and 7.94 (d, 1H, ArH) mp 242-244 ° C.

Príklad 34Example 34

Syntéza 3-{[4-etylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3 - {[4-ethylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

1-Etylpiperazín (0,732 ml, 6,03 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (704 mg, 2,62 mmólu) v dichlórmetáne (20 ml). Táto zmes sa nechá miešač 26 hodín pri teplote miestnosti. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (150 ml) a premyje sa vodou (15 ml) a roztokom chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa prekryštalízuje z acetonitrilu (600 g, výťažok: 75,9 %). ¹H NMR spektrum (CDCl₃,rf): 1,06 ( t, 3H, CHJ, 2,39 (q, 2H, CH_z), 2,44 (m, 4H, 2CHJ , 2,70 (m, 4H, 2CHJ , 3,90 (s, 2H, CH₂), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,43 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,92 (d, 1H, ArH). T.t. 140 až 141,5 °C.1-Ethylpiperazine (0.732 mL, 6.03 mmol) was added to a suspension of 3-bromomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (704 mg, 2.62 mmol) in dichloromethane (20 mL) . The mixture was allowed to stir at room temperature for 26 hours. The material was diluted with dichloromethane (150 mL) and washed with water (15 mL) and brine (15 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. There was thus obtained a solid which was recrystallized from acetonitrile (600 g, yield: 75.9%). ^1H NMR _(CDCl3, Rf): 1.06 (t, 3H, CHJ, 2.39 (q, 2H, CH _z), 2.44 (m, 4 H, 2CHJ, 2.70 (m, 4 H , 2CHJ, 3.90 (s, 2H, _CH2), 7.31 (t, 1 H, Ar H), 7.43 (t, 1 H, Ar H), 7.78 (d, 1 H, Ar H), and 7, 92 (d, 1H, ArH) mp 140-141.5 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 1-etylpiperazínu piperazinovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting piperazine derivatives for 1-ethylpiperazine, the following compounds were prepared:

3-{[4-propylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 0,89 (t, 3H, CHJ, 1,51 (m,3 - {[4-propylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, d): 0.89 (t, 3H, CHU, 1, 51 (m,

2H, CH₂) , 2,30 (t, 2H, CH.,) , 2,50 {Široký S, 4H, 2CHJ , 2,70 (S, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CH.,), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t,2H, _CH2), 2.30 (t, 2H, CH.,), 2.50 {br s, 4H, 2CHJ, 2.70 (s, 4H, ₂ CH2), 3.99 (s, 2H, CH3), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t,

1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,95 (d, 1H, ArH). T.t. 108 až 110 °C.1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH) and 7.95 (d, 1H, ArH). MP: Mp 108-110 ° C.

3-{[4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, <f ) : 2,55 (m, 6H, 2CH₂ piperazinu, CHJ , 2,70 (m, 4H, 2CH₂) , 3,61 (m, 2H, CHJ , 3,99 (S, 2H, CH₂), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 165 až 166,5 °C.3 - {[4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, <f): 2.55 (m , 6 H, 2 CH ₂ of piperazine, CHJ, 2.70 (m, 4H, ₂ CH2), 3.61 (m, 2H, CHJ, 3.99 (s, 2H, _CH2), 7.32 (t, 1 H (ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH) and 7.91 (d, 1H, ArH), mp 165-166.5 ° C.

3-{[4-fenylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, Ú): 2,80 (m, 4H, 2CH.,), 3,20 (m,3 - {[4-phenylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, D): 2.80 (m, 4 H, CH2.) 3.20 (m,

4H, 2CHJ, 4,00 (S, 2H, CH.,), 6,90 (m, 3H, ArH), 7,25 (t, 4H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T.t. 197 až 197,5 °C.4H, 2CHJ, 4.00 (s, 2H, CH3), 6.90 (m, 3H, ArH), 7.25 (t, 4H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH) and 8.00 (d, 1H, ArH). MP: Mp 197-197.5 ° C.

3-{[4-(4-amino)fenylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, J ): 2,82 (m, 4H, 2CH₂),3 - {[4- (4-amino) phenylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, J): 2.82 (m, 4 H , 2CH ₂ ),

3,00 (m, 4H, 2CH_a), 3,31 (s, 2H, NHJ , 4,01 (s, 2H, CH.,), 6,63 (d, 2H, ArH), 6,78 (d, 2H, ArH), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH). T.t. 199,5 až 200,5 °C.3.00 (m, 4H, 2CH _a ), 3.31 (s, 2H, NH 3, 4.01 (s, 2H, CH 2)), 6.63 (d, 2H, ArH), 6.78 ( d, 2H, ArH), 7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH) and 7.98 (d, 1H, ArH) Mp 199.5 - 200.5 ° C.

3-{[4-benzylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 2,50 (široký s, 4H, 2CH.,), 2,68 (široký s, 4H, 2CH.,), 3,49 (s, 2H, CHJ, 3,98 (s, 2H, CH₂), 7,30 (t, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T.t. 120,5 až 122 °C.3 - {[4-benzylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, d): 2.50 (br s, 4H, CH2. ), 2.68 (br s, 4H, 2CH.), 3.49 (s, 2H, CHJ, 3.98 (s, 2H, _CH2), 7.30 (t, 6H, Ar H), 7 46 (t, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH) and 7.94 (d, 1H, ArH), mp 120.5-122 ° C.

3-{[4-cinnamylpiperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 2,71 (m, 4H, 2CHJ, 2,55 (m, 4H, 2CH₂), 3,14 (d, 2H, CHJ , 3,98 (s, 2H, CH₂) , 6,27 (d, 1H, CH), 6,49 (d, 1H, CH), 7,30 až 7,37 (m, 6H, ArH), 7,46 (t,3 - {[4-cinnamylpiperazinyl] methyl} -l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR _(CDCl3, d): 2.71 (m, 4 H, 2CHJ, 2, 55 (m, 4H, 2CH ₂ ), 3.14 (d, 2H, CH ₃ ), 3.98 (s, 2H, CH ₂ ), 6.27 (d, 1 H, CH), 6.49 (d, 1 H) , CH), 7.30-7.37 (m, 6H, ArH), 7.46 (t,

1Η, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 7,93 (d, 1H, ArH). T.t. 162 až 163 °C.1 H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH) and 7.93 (d, 1H, ArH). MP: Mp 162-163 ° C.

-{[4-(2-pyridyl)piperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,<f) : 2,80 (m, 4H, 2CH₂),- {[4- (2-pyridyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR _(CDCl3, <f): 2.80 (m, 4 H , 2CH ₂ ),

3,60 (m, 4H, 2CH₌) , 4,00 (s, 2H, CHJ , 6,60 (m, 2H, pyr-H) ,3.60 (m, 4H, 2 CH ₌ ), 4.00 (s, 2H, CH ₃ ), 6.60 (m, 2H, pyr-H),

7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 2H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, pyr-H) a 8,18 (m, 1H, pyr-H). T.t. 214 až 214,5 °C.7.31 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 2H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.98 (d, 1H, pyr-H) and 8.18 ( m, 1H, pyr-H). MP: Mp 214-214.5 ° C.

3-{[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, d ): 2,82 (široký S, 4H, 2CH₂), 3,17 (široký s, 4H, 2CH₌) , 3,79 (s, 2H, NHJ,3 - {[4- (3-amino-2-pyridyl) piperazinyl] methyl} -l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, d): 2.82 (broad S, 4H, 2CH ₂ ), 3.17 (broad s, 4H, 2CH ₌ ), 3.79 (s, 2H, NH 3,

4,07 (s, 1H, CH_a), 6,84 (m, 1H, pyr-H), 6,94 (m, 1H, pyr-H), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,50 (m, 1H, ArH), 7,79 (m, 2H, pyr-H, ArH) a 8,0 (d, 1H, ArH). T.t. 214 až 215,5 °C.4.07 (s, 1H, CH _-a ), 6.84 (m, 1H, pyr-H), 6.94 (m, 1H, pyr-H), 7.30 (m, 1H, ArH), 7 50 (m, 1H, ArH), 7.79 (m, 2H, pyr-H, ArH) and 8.0 (d, 1H, ArH). Mp 214-215.5 ° C.

3-{[4-(4-metoxyfenyl)piperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,£): 2,80 (m, 4H, 2CH₂),3 - {[4- (4-methoxyphenyl) piperazinyl] methyl} -l, 2,4-thiadiazolo [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, £): 2.80 (m, 4H, ₂ CH2),

3,10 (m, 4H, 2CH_a), 3,80 (s, 3H, OCHJ, 4,10 (s, 2H, CH₂) , 6,80 (m, 4H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,30 (d,3.10 (m, 4H, _2CH), 3.80 (s, 3H, OCH, 4.10 (s, 2H, _CH2), 6.80 (m, 4H, Ar H), 7.30 (t 1 H, ArH), 7.50 (t, 1 H, ArH), 7.30 (d,

1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T.t. 202 ažn 204,5 °C.1H, ArH) and 8.00 (d, 1H, ArH). MP: 202-204.5 ° C.

3-{[4-(1-(4-chlórfenyl)-1-fenylmetyl)piperazinyl]metyl}-1,2,4- tiadiazolo [4, 5-a] benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl_a, <T ) : 2,44 (široký s, 4H, 2CH₂), 2,68 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CH₂), 4,18 (S, 1H, CH), 7,20 až 7,40 (m, 10H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 82 až 84 °C.3 - {[4- (1- (4-chlorophenyl) -1-phenylmethyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4, 5-a] ^{benzimidazole;} H-NMR (CDCl _a, <T 1.44 (broad s, 4H, 2CH ₂ ), 2.68 (broad s, 4H, 2CH ₂ ), 3.99 (s, 2H, CH ₂ ), 4.18 (s, 1H, CH) 7.20 to 7.40 (m, 10H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH) and 7.91 (d, 1H, ArH). Mp 82-84 ° C.

Príklad 35Example 35

Syntéza 3-dipropylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-dipropylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Dipropylamín (0,64 ml, 4,67 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,5 g, 1,87 mmólu) v dichlórmetáne (40 ml). Táto zmes sa nechá miešal 26 hodín pri teplote miestnosti. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premyje sa vodou (3 x 40 ml) a 10 % roztokom síranu sodného (15 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z acetonitrilu (370 mg, výťažok: 69 %). ¹H NMR spektrum (CDCl_a,ď): 0,82 (t, 6H, 2CH₃) , 1,50 (m, 4H, 2CHJ,Dipropylamine (0.64 mL, 4.67 mmol) was added to a suspension of 3-bromomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (0.5 g, 1.87 mmol) in dichloromethane (40 mL). ml). The mixture was allowed to stir at room temperature for 26 hours. The material was diluted with dichloromethane (100 mL) and washed with water (3 x 40 mL) and 10% sodium sulfate (15 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. There was thus obtained a solid which was recrystallized from acetonitrile (370 mg, yield: 69%). ¹ H NMR (CDCl _a, d): 0.82 (t, 6H, 2 CH _3), 1.50 (m, 4 H, 2CHJ,

2,60 (m, 4H, 2CH₂), 4,11 (s, 2H, CH.,) , 7,31 (t, 1H, ArH) , 7,44 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,03 (d, 1H, ArH). T.t. 70,5 až 72,5 °C.2.60 (m, 4H, ₂ CH2), 4.11 (s, 2H, CH.,), 7.31 (t, 1 H, Ar H), 7.44 (t, 1 H, Ar H), 7.78 (d, 1H, ArH) and 8.03 (d, 1H, ArH). Mp 70.5-72.5 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením dipropylamínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-dimetylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<£): 2,41 (s, 6H, 2CHJ , 3,90 (s, 2H, CH.,),In a similar manner, by replacing dipropylamine with other but the amine derivatives, the following compounds were made: 3-dimethylaminomethyl-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, <£): 2.41 (s, 6H, 2CHJ, 3.90 (s, 2H, CH 2)),

7,32 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH) a 7,99 (d, 1H, ArH). T.t. 134 až 135,5 °C.7.32 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.76 (d, 1H, ArH) and 7.99 (d, 1H, ArH). MP: Mp 134-135.5 ° C.

3-dietylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDCl₃,<f): 1,07 (t, 6H, 2CH₃), 2,73 (q, 4H, 2CH₂),3-diethylaminomethyl-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole, ^{Χ Η} NMR _(CDCl3, <f): 1.07 (t, 6H, 2 CH _3), 2.73 (q, 4H, ₂ CH2),

4,08 (s, 2H, CH₂), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,43 (m, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 8,04 (d, 1H, ArH). T.t. 109 až 110,5 °C.4.08 (s, 2H, _CH2), 7.30 (m, 1 H, Ar H), 7.43 (m, 1 H, Ar H), 7.77 (d, 1 H, Ar-H) and 8.04 (d (1H, ArH). Mp 109-110.5 ° C.

3-dibutylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’-H NMR spektrum (CDC1₃, ú): 0,85 (m, 6H, 2CH₃), 1,26 (m, 4H, 2CH.,),3-dibutylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.85 (m, 6H, 2CH ₃ ), 1.26 (m, 4H, 2CH.

1,43 (m, 4H, 2CHJ, 2,65 (m, 4H, 2CHJ, 4,10 (s, 2H, CH.,), 7,27 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,02 (d,1.43 (m, 4H, 2CHJ), 2.65 (m, 4H, 2CHJ, 4.10 (s, 2H, CH3)), 7.27 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH) and 8.02 (d, 1H, ArH);

1H, ArH). T.t. 72 až 72,5 °C.1H, ArH). MP: Mp 72-72.5 ° C.

3-(morfolinometyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,<f): 2,66 (m, 4H, 2CHJ , 3,71 (m, 4H, 2CHJ , 3,99 (S, 2H, CH₂), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 145 až 147 °C.3- (morpholinomethyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR _(CDCl3, <f): 2.66 (m, 4 H, 2CHJ, 3.71 (m, 4H, 2CHJ, 3.99 (s, 2H, _CH2), 7.33 (t, 1 H, Ar H), 7.45 (t, 1 H, Ar H), 7.80 (d, 1 H, Ar H), and 7 91 (d, 1H, ArH) mp 145-147 ° C.

3-(imidazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ) : 6,35 (s, 2H, CH.,) , 7,48 (t, 1H, ArH), 7,54 (t, 1H, ArH), 7,72 (d, 1H, ArH), 7,84 (m, 1H, ArH, Ind-H), 8,14 (d, 1H, ArH) a 9,12 (d, 1H, ArH). T.t. 226 až 227 °C.3- (imidazolylmethyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3): 6.35 (s, 2H, CH.,), 7.48 (t 1H, ArH), 7.54 (t, 1H, ArH), 7.72 (d, 1H, ArH), 7.84 (m, 1H, ArH, Ind-H), 8.14 (d, 1H) , ArH) and 9.12 (d, 1H, ArH). Mp 226-227 ° C.

•3-(1,2,4-tiadiazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<£): 6,26 (s, 2H, CHJ, 7,39 (t, 1H,• 3- (1,2,4-thiadiazolylmethyl) -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR (CDC1 _3, <£): 6.26 (s, 2H, CHJ 7.39 (t, 1 H,

ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH),ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, ArH),

8,10 (s, 1H, H triazolu) a 8,83 (s, 1H, H triazolu). T.t. 204,5 až 206 °C.8.10 (s, 1H, H of triazole) and 8.83 (s, 1H, H of triazole). MP: 204.5-206 ° C.

Príklad 36Example 36

Syntéza 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónuSynthesis of 3- (2-pyrazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (300 mg, 1,213 mmólu) a pyrazínkarbonitrilu (319 mg, 3,03 mmólu) v 8 ml dichlórmetánu sa mieša 36 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 0,28 g (91 %) 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biela pevná látka. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, í ):A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (300 mg, 1.213 mmol) and pyrazinecarbonitrile (319 mg, 3.03 mmol) in 8 mL of dichloromethane was stirred at room temperature for 36 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 3- (2-pyrazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (0.28 g, 91%) as a white solid. ¹ H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ):

7,32 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,83 (d, 1H, ARH), 8,67 (d, 1H, ArH), 8,87 (široký d, 2H, py-H), 9,59 (s, 1H, py-H). T.t. 255 až 256,5 °C.7.32 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.83 (d, 1H, ARH), 8.67 (d, 1H, ArH), 8.87 (broad d 2H, py-H), 9.59 (s, 1H, py-H). MP: 255-256.5 ° C.

Príklad 37Example 37

Syntéza 4-(2-pyridyl)piperazinylkarbonyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 4- (2-pyridyl) piperazinylcarbonyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

1,1-Karbonyldiimidazol (0,355 g, 2,19 mmólu) sa pridá k roztoku1,1-Carbonyldiimidazole (0.355 g, 2.19 mmol) was added to the solution

2-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ( 0,3 g, 1,37 mmólu) v dimetylformamide (10 ml). Výsledný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa postupne zmení z bielej suspenzie na žltý roztok. K reakčnej zmesi sa pridá N-(2-pyridyl)piperazín (0,268 g, 1,64 mmólu). Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri 40 °C a potom sa ochladí. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (100 ml), premyje sa IN HC1 (40 ml) a potom 5 % NaOH (60 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak základná zlúčenina ako pevná látka (0,2 g, výťažok: 40 %). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 3,69 (m, 2H, CHJ , 3,79 (m, 2H, CH^), 4,05 (m, 4H, 2CHJ, 6,70 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,40 až 7,60 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH) a 8,23 (m, 1H, pyr-H). T.t. 222 až 223,5 °C.2-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.3 g, 1.37 mmol) in dimethylformamide (10 mL). The resulting solution was stirred at 40 ° C for 2 hours. The reaction mixture gradually changed from a white suspension to a yellow solution. N- (2-pyridyl) piperazine (0.268 g, 1.64 mmol) was added to the reaction mixture. The resulting mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours and then cooled. The material was diluted with dichloromethane (100 mL), washed with 1N HCl (40 mL) and then with 5% NaOH (60 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. There was thus obtained the title compound as a solid (0.2 g, yield: 40%). ^X H-NMR (CDC1 _3, d): 3.69 (m, 2H, CHJ, 3.79 (m, 2H, CH), 4.05 (m, 4 H, 2CHJ, 6.70 (m, 2H , pyr-H), 7.30 (t, 1H, ArH), 7.40 to 7.60 (m, 2H, ArH and pyr-H), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH) and 8.23 (m, 1H, pyr-H), mp 222-223.5 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 4-(2-pyridyl)piperazínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting 4- (2-pyridyl) piperazine for other amine derivatives, the following compounds were prepared:

-{4-(benzyl)piperazinylkarbonyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,tf ): 2,72 (m, 4H, 2CH₂ ),- {4- (benzyl) piperazinylcarbonyl} -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR _(CDCl3, o): 2.72 (m, 4H, ₂ CH2),

3,60 (s, 2H, CH_z), 3,92 (m, 4H, 2CHJ, 7,31 (t, 7H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH). T.t. 230,5 až 231,5 °C.3.60 (s, 2H, CH _z), 3.92 (m, 4 H, 2CHJ, 7.31 (t, 7 H, Ar H), 7.46 (t, 1 H, Ar H), 7.80 (d, 1H, ArH) and 7.98 (d, 1H, ArH) mp 230.5-231.5 ° C.

3-{4-metylpiperazinylkarbonyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,í): 2,37 (s, 3H, CH₃), 2,51 (t, 2H, CH₂) , 2,60 (t, 2H, CHJ, 3,90 (t, 2H, CHJ, 3,96 (t, 2H,3- {4-metylpiperazinylkarbonyl} -1,2,4-thiadiazole [4,5-a] ^{benzimidazole;} H NMR _(CDCl3, d): 2.37 (s, 3H, _CH3), 2.51 (t, 2H, _CH2), 2.60 (t, 2H, CHJ, 3.90 (t, 2H, CHJ, 3.96 (t, 2H,

CH_z), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,73 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH).CH _z), 7.33 (t, 1 H, Ar H), 7.73 (t, 1 H, Ar H), 7.80 (d, 1 H, Ar H), 7.98 (d, 1 H, Ar-H).

Príklad 38Example 38

Syntéza 3-(4-butylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ,Synthesis of 3- (4-butylpiperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole,

Zmes uhličitanu draselného (700 mg, 5,06 mmólu), butylbromidu (0,43 ml, 0,4 mmólu) a 3-piperazinyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (798 mg, 3,07 mmólu) v tetrahydrofuráne (15 ml) a DMSO (2 ml) sa varí 16 hodín pod spätným chladičom. Roztok sa odparí do sucha. Zbytok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa päťkrát premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa olej. Tento olej sa zmieša s acetonitrilom a vytvorená nerozpustná pevná látka sa odfiltruje (595 mg). Táto pevná látka sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak základná zlúčenina, ktorá sa prekryštalizuje z hexánu (5:95) (440 g, 41 %). ^XH NMR spektrum (CDCl₃,cí): 0,95 (t, 3H, CH_a) , 1,30 (m, 2H, CHJ , 1,50 (m, 2H CH₂, 2,40 (t, 2H, CH₂), 2,7 (m, 4H, 2CHJ, 3,5 (m, 4H, 2CH__), 7,3 (t, 1H, ArH), 7,4 (t, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH) a 7,8 (d, 1H, ArH). T.t. 121 až 122,5 °C.A mixture of potassium carbonate (700 mg, 5.06 mmol), butyl bromide (0.43 mL, 0.4 mmol) and 3-piperazinyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (798 mg, 3 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) and DMSO (2 mL) was heated at reflux for 16 h. The solution was evaporated to dryness. The residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was washed five times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. An oil is obtained. This oil was treated with acetonitrile and the insoluble solid formed was filtered off (595 mg). This solid was purified by chromatography. There was thus obtained the title compound which was recrystallized from hexane (5:95) (440 g, 41%). ^X H NMR _(CDCl3, C): 0.95 (t, 3H, C H _a), 1.30 (m, 2H, CHJ, 1.50 (m, 2 H _CH2, 2.40 (t, 2H CH ₂ ), 2.7 (m, 4H, ₂ CH ₃ ), 3.5 (m, 4H, 2 CH 3), 7.3 (t, 1H, ArH), 7.4 (t, 1H, ArH), 7, 65 (d, 1H, ArH) and 7.8 (d, 1H, ArH) mp 121-122.5 ° C.

Príklad 39Example 39

Syntéza 2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)aminobenzimidazoluSynthesis of 2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl) aminobenzimidazole

A. Zmes 2-merkapto-5-nitrobenzimidazolu (10,0 g, 51,23 mmólu) a železných pilín (8,0 g, 143,23 mmólu) v etanole (80 ml) a vode (10 ml) sa varí pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu asi 12 minút pridá po kvapkách koncentrovaná HC1 (1,2 ml). Výsledná tmavohnedá zmes sa varí ďalšiu 1,5 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí v l'ade. Reakčná zmes sa zneutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného na pH 7,0. Zmes sa zriedi etanolom (50 ml), zmieša sa s celitom (0,82 g) na suspenziu a tá sa zfiltruje vrstvou celitu. Koláč sa premyje etanolom (3 x 100 ml). Spojený filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa tak 9,2 g svetlohnedej pevnej látky. Kryštalizácia z horúcej vody poskytla 2-merkapto-5-aminobenzimidazol (6,74 g, 80 %) ako svetlohnedú pevnú látku. ^XH NMR spektrum (DMSO-De,cf) : 4,98 (široký s, 2H) , 6,40 až 6,43 (m, 2H, ArH), 6,81 až 6,85 (dt, J = 0,9 Hz, 1H, ArH), 12,06 (široký s, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO -d6, S ): 165,9 (CS), 144,9, 133,4, 123,6, 109,8, 94,4. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622 a 1507.A. A mixture of 2-mercapto-5-nitrobenzimidazole (10.0 g, 51.23 mmol) and iron filings (8.0 g, 143.23 mmol) in ethanol (80 mL) and water (10 mL) was boiled under reflux condenser. Concentrated HCl (1.2 mL) was then added dropwise over about 12 minutes. The resulting dark brown mixture was refluxed for an additional 1.5 hours. It is then cooled in ice. The reaction mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution to pH 7.0. The mixture was diluted with ethanol (50 mL), treated with celite (0.82 g) to a suspension and filtered through a pad of celite. The cake was washed with ethanol (3 x 100 mL). The combined filtrate was concentrated in vacuo. There was obtained 9.2 g of a light brown solid. Crystallization from hot water gave 2-mercapto-5-aminobenzimidazole (6.74 g, 80%) as a light brown solid. ^X H-NMR (DMSO-de, ca): 4.98 (br s, 2H), 6.40 to 6.43 (m, 2H, Ar H), 6.81 to 6.85 (dt, J = 0 9 Hz, 1H, ArH), 12.06 (broad s, 1H) ppm. ¹³ C NMR (DMSO- d 6, δ): 165.9 (CS), 144.9, 133.4, 123.6, 109.8, 94.4. IR (KBr, cm &^lt; -1 & gt ^; ): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622 and 1507.

B. Roztok 2-merkapto-5-aminobenzimidazolu (22,0 g, 133,2 mmólu) a di-(terc. butyl)diuhličitanu (30,52 g, 139,86 mmólu) v bezvodom tetrahydrofurane (200 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka.B. A solution of 2-mercapto-5-aminobenzimidazole (22.0 g, 133.2 mmol) and di- (tert-butyl) di-carbonate (30.52 g, 139.86 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (200 mL) was stirred. 16 hours at room temperature under nitrogen.

THF sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Zbytok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa tak základná zlúčenina (28,7 g, 80 %) ako svetložltá pevná látka. ^ΧΗ NMR spektrum (DMSO-de,ď): 1,50 (s, 9H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (dd, J = *,6 a 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (s, 1H, Ar-H), 9,41 (Široký s, 1H), 12,41 (široký s, 2H). ¹³C NMR spektrum (DMSO-de, ď ): 167,9 (CS), 152,9 (C=0), 134,9, 132,5, 127,5, 113,3, 109,3, 99,5, 79,0 (C-O) a 28,2. IČ spektrum (KBr): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623 a 1530 cm^-1. T.t. 217,1 až 217,7 °C. Analýza - vypočítané: 54,32 % C, 5,70 % H, 15,84 % N, nájdené:THF was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetonitrile. There was thus obtained the title compound (28.7 g, 80%) as a pale yellow solid. ¹ H NMR Spectrum (DMSO-d 6): 1.50 (s, 9H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (dd, J = *). 6 and 1.8 Hz, 1H, Ar-H), 7.53 (s, 1H, Ar-H), 9.41 (broad s, 1H), 12.41 (broad s, 2H). ¹³ C NMR Spectrum (DMSO-d 6): 167.9 (CS), 152.9 (C = O), 134.9, 132.5, 127.5, 113.3, 109.3, 99, 5, 79.0 (CO) and 28.2. IR (KBr): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623 and 1530 cm @ ^-1 . Mp 217.1-217.7 ° C. Analysis - calculated: C, 54.32; H, 5.70; N, 15.84.

54,32 % C, 5,71 % H, 15,85 % N.% C, 54.32;% H, 5.71;

Príklad 40Example 40

Syntéza 5'-(terc. butoxykarbonyl)amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-(terc. butoxykarbonyl) amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 5 '- (tert-butoxycarbonyl) amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 6' - (tert-butoxycarbonyl) amino 2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole

A. K suspenzii 2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)aminobenzimidazolu (11,46 g, 43,19 mmólu) v o-xyléne (50 ml), vopred zohriatej na 100 °C, sa injekčnou striekačkou pridá n-butilizokyanát (7,3 ml, 64,79 mmólu). Zmes sa potom zahrieva 1,5 hodiny na 145 až 150 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa hexánom (200 ml). Pevná látka sa izoluje odsaním filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak l-butylkarbonyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)amino-benzimidazol (14,19 g, 95 %). ^ΧΗ NMR spektrum (DMSO,<n : 0,94 (t, J =A. To a suspension of 2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl) aminobenzimidazole (11.46 g, 43.19 mmol) in o-xylene (50 mL), pre-heated to 100 ° C, add n-butilisocyanate by syringe. (7.3 mL, 64.79 mmol). The mixture was then heated at 145-150 ° C for 1.5 hours, then cooled to room temperature and diluted with hexane (200 mL). The solid is collected by suction filtration and dried under vacuum. There was thus obtained 1-butylcarbonyl-2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl) amino-benzimidazole (14.19 g, 95%). ^{Χ Η} NMR (DMSO, <n: 0.94 (t, J =

7,2 Hz, 3H) , 1,20 až 1,60 (m, 4H, 2CHJ , 1,51 (s, 9H) , 3,37 až 3,43 (m, 2H, CH^N), 7,19 až 7,23 (dd, J = 9,0 a 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,64 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar-H), 9,59 (s, 1H), 10,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H, NHCH_a). Analýza - vypočítané: 56,0 % C, 6,6 % H, 15,4 % N, nájdené: 55,8 % C, 5,7 % H, 15,3 % N.7.2 Hz, 3H), 1.20-1.60 (m, 4H, 2H), 1.51 (s, 9H), 3.37-3.43 (m, 2H, CH3 N), 19-7.23 (dd, J = 9.0 and 1.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 9.59 (s, 1H), 10.22 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, NH CH _a). analysis - calculated: 56.0% C, 6.6% H, 15 N, 4%. Found: C, 55.8; H, 5.7; N, 15.3.

B. Suspenzia l-butylkarbamoyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl} amino-benzimidazolu (12,90 g, 34,50 mmólu) v chloroforme (50 ml) sa ochladí na -5 °C. Naraz sa pridá celá dávka trietylamínu (9,9 ml, 70,79 mmólu). Výsledný číry roztok sa mieša 45 minút pri 0 °C. Potom sa v priebehu asi 1,5 hodiny prikvapká bróm (1,82 ml, 35,4 mmólu) v chloroforme (40 ml).B. A suspension of 1-butylcarbamoyl-2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl} amino-benzimidazole (12.90 g, 34.50 mmol) in chloroform (50 mL) was cooled to -5 ° C. portion of triethylamine (9.9 mL, 70.79 mmol) The resulting clear solution was stirred at 0 ° C for 45 min before bromine (1.82 mL, 35.4 mmol) in chloroform was added dropwise over about 1.5 h. (40 mL).

Po ďalších 15 minútach miešania pri 0 ° C sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa zriedi chloroformom (1,25 1). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a vo vákuu sa zahustí. Zvyšok sa v metanole (100 ml) rozmieša na suspenziu a sfiltruje sa. Takmer biela pevná látka sa izoluje a vysuší sa vo vákuu. Získajú sa tak základné zlúčeniny ako zmes v pomere asi 85 : 15 (podľa ^XH NMR spektra).After stirring an additional 15 minutes at 0 ° C, the mixture was allowed to warm to room temperature and then diluted with chloroform (1.25 L). The organic phase was washed with brine (2 x 100 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was slurried in methanol (100 mL) and filtered. The off-white solid was collected and dried under vacuum. Gives the basic compounds as a mixture in a ratio of about 85: 15 (by ^X H NMR).

Protónové NMR spektrá, ktoré boli získané zahriatím vzoriek, pomohli k priradeniu maxím v aromatickej oblasti odpovedajúcich týmto dvom izomérom.The proton NMR spectra obtained by heating the samples helped to assign the maxima in the aromatic region corresponding to the two isomers.

Izomér 1: ^LH NMR spektrum (DMSO, cf ) : 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,36 až 1,43 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 1,53 (s, 3H), 1,65 ažIsomer 1: ¹ H NMR spectrum (DMSO, cf): 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 to 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH ₂₎ N), 1.53 (s, 3H), 1.65 to 10%

1,73 (m, 2H, CH₂), 3,73 až1.73 (m, 2H, _CH2), 3.73 and 3,78 3.78 (t, (T, J J = 6,8 = 6.8 Hz, 2H, Hz, 2H, ch₂n),ch ₂ n), 7,38 7.38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), (d, J = 8.7 Hz, 1 H, Ar-H), 7,80 7.80 (d, (D, J J = 8,6 = 8.6 Hz, 1H, Hz, 1H, Ar-H), Ar-H); 7,98 7.98 (S, 1H, Ar-H), 9,53 (s, 1H) (S, 1H, Ar-H), 9.53 (s, 1 H) • • Izomér 2: ^ΧΗ NMR spektrumIsomer 2: ^{Χ Η} NMR (DMSO, S (DMSO, S ) : ): 0,95 0.95 (t, J = (t, J = 7,2 Hz, 7.2 Hz, 3H) , 3H),

1,36 až 1,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1,53 (s, 3H), 1,65 až 1,73 (m, 2H, CH₂), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,34 (S, 1H, Ar-H), 9,60 (s, 1H).1.36 to 1.43 (q, J = 7.4 Hz, 2 H, CH ₂ CH _3), 1.53 (s, 3H), 1.65 to 1.73 (m, 2H, _CH2), 3.73 to 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H, _CH2 N), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.34 (s, 1H, Ar-H), 9.60 (s, 1H).

Príklad 41Example 41

Syntéza 5'-amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]-benzi midazolu a 6'-amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 5'-amino- [3- (2-pyridyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] -benzenazole and 6'-amino- [3- (2-pyridyl)] - 1 , 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole

A. K suspenzii produktov z príkladu 40 časti B ( 1,0 g,A. To a suspension of the products of Example 40, Part B (1.0 g,

2,76 mmólu) v chloroforme (5,0 ml) sa pridá naraz celá dávka 2-kyanopyridinu (0,575 g, 5,52 mmólu). Výsledná zmes sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti.A total portion of 2-cyanopyridine (0.575 g, 5.52 mmol) was added in one portion in chloroform (5.0 mL). The resulting mixture was refluxed for 5 hours. It is then stirred at room temperature for 16 hours.

Za zníženého tlaku sa odstráni chloroform. Zvyšok sa rozmieša s dietyléterom (10 ml) na suspenziu a táto suspenzia sa sfiltruje. Izoluje sa takmer biela pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu. Získa sa tak 0,68 g (67 %) 5'-(terc.The chloroform was removed under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether (10 mL) to a suspension and filtered. An off-white solid is isolated and dried under vacuum. 0.68 g (67%) of 5 '- (tert.

butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-(terc. butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-l,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu v pomere asi 1:1.butoxycarbonyl) amino- [3- (2-pyridyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 6 '- (tert-butoxycarbonyl) amino- [3- (2-pyridyl)] - 1,2,4-thiadiazolo (4,5-a) benzimidazole in a ratio of about 1: 1.

’-H NMR spektrum (CDC1₃, <T ) : 1,56 (s, 9H) , 6,67 (široký s,1 H-NMR spectrum (CDCl ₃ ,? T): 1.56 (s, 9H), 6.67 (broad s,

1Η, NH) , 7,23 až 7,32 (m, 1H, py-H), 7,54 až 7,60 (m, 1H, Ar-H), 7,66 až 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,93 až 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H, py-H), 8,28 až 8,32 (m, 1H, py-H), 8,64 (d, J = 9,0 hz, 0,5H, Ar-H), 8,86 až 8,89 (dd, J = 4,8 a 0,9 Hz, 0,5H, py-H), 8,98 (široký d, J = 4,8 Hz, 0,5H, py-H) a 9,20 (široký s, 0,5H).1 H, NH), 7.23-7.32 (m, 1H, py-H), 7.54-7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.66-7.69 (d, J) = 8.7 Hz, 0.5H, Ar-H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 0.5H, Ar-H), 7.93 to 7.98 (t, J = 8 0 Hz, 1H, py-H), 8.28-8.32 (m, 1H, py-H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H, Ar-H), 8.86 to 8.89 (dd, J = 4.8 and 0.9 Hz, 0.5H, py-H), 8.98 (broad d, J = 4.8 Hz, 0.5H, py- H) and 9.20 (broad s, 0.5H).

B. Suspenzia zlúčenín získaná v príklade 41 časti A (1,0 g, 2,72 mmólu) v roztoku HC1 v metanole (25 ml) sa mieša 4,5 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 25 ml HC1 v metanole a prchavé materiály sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozmieša na suspenziu s dietyléterom a táto suspenzia sa sfiltruje. Získajú sa tak základné zlúčeniny ako svetložlté hydrochloridové soli (0,99 g, 96,6 %) v asi 1:1 zmesi izomérov (podľa HPLC: 20mM octan amónny/acetonitril, 80/20, kolóna C18). IČ spektrum (KBr): 3419, 1611, 1551 a 1527 cm’¹. Analýza vypočítané: 41,5 % C, 3,2 % H, 18,6 % N, nájdené: 41,0 % C, 3,5 % H, 18,3 % N.B. A suspension of the compounds obtained in Example 41, Part A (1.0 g, 2.72 mmol) in a solution of HCl in methanol (25 mL) was stirred at room temperature for 4.5 hours. An additional 25 mL of HCl in methanol was added and the volatile materials were removed in vacuo. The residue is slurried with diethyl ether and filtered. This afforded the title compounds as pale yellow hydrochloride salts (0.99 g, 96.6%) in an about 1: 1 mixture of isomers (HPLC: 20 mM ammonium acetate / acetonitrile, 80/20, C18 column). IR (KBr): 3419, 1611, 1551 and 1527 cm @ ^-1 . H, 3.2; N, 18.6. Found: C, 41.0; H, 3.5; N, 18.3.

Príklad 42Example 42

Syntéza 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-L-leucyl-izoamylamiduSynthesis of 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3-yl-L-leucyl-isoamylamide

Uhličitan draselný (544 mg, 3,94 mmólu) sa pridá k roztoku L-leucyl-izoamylamidu (0,788 g, 3,94 mmólu) a 3-bróm-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,0 g, 3,94 mmólu) v tetrahydrofurane (15 ml). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa varí ďalších 8 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zbytok sa roztrepe medzi etylacetát (125 ml) a vodu (15 ml). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa pevná látka, ktorá sa ďalej vyčistí chromátografiou na kolóne (10 % metanolu s chloroformom). Získa sa tak 715 mg základnej zlúčeniny. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ď) : 0,92 ( d, 6H, 2CHJ, 0,92 až 1,10 (dd, 6H, 2CH_a), 1,40 až 1,52 (m, 2H), 1,54 až 1,78 (m, 2H), 1,80 až 2,00 (m, 2H, CH₂), 3,34 až 3,45 (m, 2H, CH₂NH), 4,48 až 4,58 (m, 1H,Potassium carbonate (544 mg, 3.94 mmol) was added to a solution of L-leucyl-isoamylamide (0.788 g, 3.94 mmol) and 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (1 0 g, 3.94 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then refluxed for an additional 8 hours. The solvent was evaporated to dryness. The residue was partitioned between ethyl acetate (125 mL) and water (15 mL). The organic phase is washed with brine (10 ml), dried over sodium sulphate and evaporated. A solid was obtained which was further purified by column chromatography (10% methanol with chloroform). There was thus obtained 715 mg of the parent compound. ^X H-NMR (CDC1 _3, d): 0.92 (d, 6H, 2CHJ, 0.92 1.10 (dd, 6H, _2CH), 1.40 to 1.52 (m, 2H); 1.54 to 1.78 (m, 2H), 1.80 2.00 (m, 2H, _CH2), 3.34 to 3.45 (m, 2H, _CH2 NH), 4.48 4.58 (m, 1 H,

-CH od Leu), 6,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H, NHCH.J, 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H, NHCH), 7,15 (t, J = 7,4, 1H, Ar-H), 7,34 (t, 1H, J =-CH from Leu), 6.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H, NHCH.J, 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NHCH)), 7.15 (t, J = 7.4, 1H, Ar-H), 7.34 (t, 1H, J =

8,2 Hz, Ar-H), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ar-H). ¹³C NMR spektrum (CDCl_a,ó): 172,5 (CO-CH), 164,4 145,0, 127,8, 124,5, 121,3, 119,1, 110,2, 55,48.2 Hz, Ar-H), 7.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H). ¹³ C NMR (CDCl _a, O): 172.5 (CO-CH), 164.4 145.0, 127.8, 124.5, 121.3, 119.1, 110.2, 55.4

38,4, 38,2, 25,8, 24,9, 23,0, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (tenký film): 3241 (NH), 1660 (C=0) a 1745 cm^-1. T.t. 105 až 107 °C. Analýza - vypočítané: 61,10 % C, 7,29 % H, 18,75 % N, nájdené: 61,30 % C, 7,05 % H, 18,43 % N.38.4, 38.2, 25.8, 24.9, 23.0, 22.4 and 22.1. IR (thin film): 3241 (NH), 1660 (C = O), and 1745 cm @ ^-1 . Mp 105-107 ° C. Analysis - Calculated: C 61.10, H 7.29, N 18.75, Found: C 61.30, H 7.05, N 18.43.

(C-S), 150,4, (CH-CO), 41,7,(C-S), 150.4, (CH-CO), 41.7,

Príklad 43Example 43

Syntéza[1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl]-karbonyl-L-leucyl-i zoamylamiduSynthesis of [1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3-yl] carbonyl-L-leucyl-isoamylamide

1,1-Karbonyldiimidazol (1,30 g, 8,03 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,10 g, 5,02 mmólu) v dimetylformamide (DMF, 30 ml). Zmes sa zahrieva dve hodiny na 45 °C. V priebehu tejto doby sa zmes zmení na žltý roztok. Tento roztok sa ochladí na 0 °C, pridá sa leucylizoamylamid (1,21 g, 6,02 mmólu) a DMF (5 ml). Výsledná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi éterom (400 ml), éterová vrstva sa premyje 0,5M HC1 (25 ml), vodou (3 x 25 ml) a roztokom chloridu sodného (925 ml). Éterová vrstva sa -vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka (1,77 g), ktorá sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne. Získa sa tak 1,33 g požadovaného materiálu. ^XH NMR spektrum (CDCl_a, £ ): 0,90 (d, 6H, J = 6,5 Hz,1,1-Carbonyldiimidazole (1.30 g, 8.03 mmol) was added to a suspension of 3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (1.10 g, 5.02 mmol) in dimethylformamide (DMF, 30 mL). The mixture was heated at 45 ° C for two hours. During this time, the mixture turned into a yellow solution. This solution was cooled to 0 ° C, leucylisoamylamide (1.21 g, 6.02 mmol) and DMF (5 mL) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Dilute the mixture with ether (400 mL), wash the ether layer with 0.5 M HCl (25 mL), water (3 x 25 mL) and brine (925 mL). The ether layer was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. A solid (1.77 g) was obtained, which was further purified by column chromatography. Thus 1.33 g of the desired material are obtained. ^X H-NMR (CDCl _a, £): 0.90 (d, 6H, J = 6.5 Hz,

2 CH 3 2 CH 3 ) , ) 1,05 (dd, 6H, 2CH_a),1.05 (dd, 6H, _2CH,), 1,38 1.38 až 1,48 to 1.48 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1.54 až 1,68 to 1.68 (m, (M, 1H) 1H) , 1,72 až 1,85 (m, 1.72-1.85 (m, 3H) , 3H), 3,22 až 3,22 to 3,38 (m, 2H, 3.38 (m, 2 H, ch_znh),ch _z nh), 4,62 4.62 až until 4,78 (m, 1H, CHCO), 4.78 (m, 1 H, CHCO), 6,30 6.30 (t, 1H, (t, 1 H, NH), 7,32 (t, NH), 7.32 (t, J = 7,3 J = 7.3 Hz, Hz, 1H, 1H, Ar-H), 7,45 (t, J Ar-H), 7.45 (t, J) = 7,4 = 7.4 , 1H, Ar- , 1H, Ar- H), 7,75 (d, 1H, J = H), 7.75 (d, 1H, J = 8,0 8.0 Hz, Hz, Ar-H), 7,93 (d, 1H, Ar-H), 7.93 (d, 1 H, J = J = 8,4 Hz, Ar 8.4 Hz, Ar '-H), 8,73 (d, 1 H-8.73 (d, 1H, J = 1 H, J = 8,3 8.3 Hz, Hz, Nh ) . ¹³C NMR spektrumNh). ¹³ C NMR spectrum (CDC1₃, í )(CDC1 _3, d) : 170,8 (COCH) : 170.8 (COCH) , 164,4 , 164.4

(CS), 155,4, 150,5, 144,1, 129,4, 125,8, 122,2, 119,1, 116,3, 52,6 (CHCO), 41,4, 38,3, 38,2, 25,8, 24,9, 22,9, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (KBr): 3295 (NH), 1651 (C=O) a 1527 cm'¹. T.t. 164 až 167 °C.(CS), 155.4, 150.5, 144.1, 129.4, 125.8, 122.2, 119.1, 116.3, 52.6 (CHCO), 41.4, 38.3 , 38.2, 25.8, 24.9, 22.9, 22.4 and 22.1. IR (KBr): 3295 (NH), 1651 (C = O), and 1527 cm @ ^-1 . Mp 164-167 ° C.

Príklad 44Example 44

Stabilita 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v kyslom prostredíAcidic stability of 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Pre sledovanie stability základnej zlúčeniny v kyslom prostredí sa táto zlúčenina rozpustí v minimálnom množstve metanolu. Výsledný roztok sa pridá k šestmolárnemu roztoku kyseliny chlorovodíkovej. 0 tejto zlúčenine bolo zistené, že je veľmi stabilná v kyseline. Po 48 hodinách miešania pri teplote miestnosti bolo celé množstvo izolované späť. Naproti tomu omeprazol za rovnakých podmienok podľahol úplnému rozkladu v priebehu niekoľkých minút. 1,2,4-tiadiazolové deriváty sú lepšie ako omeprazol ako priame činidlo zachytávajúce tiol v kyslom prostredí, pretože sú v kyseline stále.To monitor the stability of the parent compound in an acidic medium, it is dissolved in a minimum amount of methanol. The resulting solution was added to a 6 molar hydrochloric acid solution. This compound was found to be very stable in acid. After stirring at room temperature for 48 hours, the entire amount was recovered. In contrast, omeprazole under the same conditions underwent complete decomposition within minutes. The 1,2,4-thiadiazole derivatives are superior to omeprazole as a direct thiol scavenger in an acidic environment because they are stable in acid.

Príklad 45Example 45

Reakcia 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s 3-merkaptopropiónovou kyselinouReaction of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with 3-mercaptopropionic acid

K suspenzii 250 mg 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 125 ml metanolu a 38 ml O,1M kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 161 /61 3-merkaptopropiónovej kyseliny. Po úplnej degradácii východzieho materiálu sa zmes zneutralizuje na pH 6 vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetát sa vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a odparí sa. Surový materiál sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak 93 mgTo a suspension of 250 mg of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) -oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 125 ml of methanol and 38 ml of O, 161M of 3-mercaptopropionic acid was added to 1M hydrochloric acid. After complete degradation of the starting material, the mixture was neutralized to pH 6 with aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The crude material is purified by chromatography. 93 mg are obtained

2-imino-2-(2-merkapto-l-bezimidazolyl)-1-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)etanónu, 65 mg 2-merkaptobenzimidazolu a 61 mg metyl-esteru 2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-2-oxooctovej kyseliny . 2-Imino-2-(2-merkapto-l-benzimidazolyl)-1-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl) etanón: NMR spektrum (CDC1₃, <$ ): 10,35 (široký s, 1H, NH alebo SH), 10,35 (široký s, 1H, NH alebo SH),2-Imino-2- (2-mercapto-1-bezimidazolyl) -1- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) ethanone, 65 mg of 2-mercaptobenzimidazole and 61 mg of 2- (4-methyl-4-methyl ester) of methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) -2-oxoacetic acid. 2-imino-2- (2-mercapto-l-benzimidazolyl) -1- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) ethanone: NMR (CDC1 _3, <$): 10.35 (br s, 1H, NH or SH), 10.35 (wide s, 1H, NH or SH),

8,10 (d, 1H, J = 7 Hz, ArH), 7,80 (s, 1H, H6 pyridylové skupiny), 7,35 až 7,20 (m, 2H, 2 x ArH), 7,10 (d, 1H, J = 7,98.10 (d, 1H, J = 7Hz, ArH), 7.80 (s, 1H, H6 pyridyl), 7.35-7.20 (m, 2H, 2 * ArH), 7.10 ( d, 1H, J = 7.9

Hz, ArH), 3,75 (s, 3H, OCHJ, 2,60 (s, 3H, ArCH₃), 2,15 (s, 3H,Hz, Ar H), 3.75 (s, 3H, OCH, 2.60 (s, 3 H, Ar _3), 2.15 (s, 3 H,

ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004 a 746 cm“^x. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, m/z) : 341 (MH*), 191 (ΜΗ* - 2-merkaptobenzimidazol). 2-Merkaptobenzimidazol: bolo zistené, že tento materiál je identický s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. (podľa ^XH NMR spektra, podľa IČ spektra a podľa TLC). Metylester 2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-2-oxooctovej kyseliny: ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ó’): 8,45 (s, 1H, Ar-H) , 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (S, 3H, OCHJ, 2,65 (s, 3H, ArCHJ, 2,4 (s, 3H,ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm'^x. Hmotnostné spektrum (m/z): 224 (M* + H), 164 (M* - COOMe), 136 (M* - COOMe - CO).ArCH ₃ ) ppm. IR (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004 and 746 cm ^"x. Mass spectrum (electrospray, m / z): 341 (MH +), 191 ((* -2-mercaptobenzimidazole). 2-Mercaptobenzimidazole: this material was found to be identical to an authentic sample obtained from Aldrich Chemical Co. ^(X of the NMR spectrum of the IR and TLC). Methyl 2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) -2-oxoacetate: ^X H NMR _(CDCl3, delta '): 8.45 (s, 1 H, Ar-H), 4 1 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.85 (S, 3H, OCH ₃ ), 2.65 (s, 3H, ArCH ₃ ), 2.4 (s, 3H, ArCH ₃ ) ppm. 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, 740 ^cm-x. MS (m / z): 224 (m + + H), 164 (m - COOMe), 136 (m * - COOMe - CO).

Príklad 46Example 46

Reakcia 3-(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptanomReaction of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K roztoku 23 mg 3 -(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo-(4,5-a]benzimidazolu v fenetylmerkaptánu Rozpúšťadlo sa chromatograf iou ml metanolu Po jednej minúte odparí a surový Získa sa 15 mg N^x, sa pridá 360 1 je reakcia ukončená, produkt sa vyčistíTo a solution of 23 mg of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo- (4,5-a] benzimidazole in phenethyl mercaptan The solvent was evaporated by chromatography with 1 ml of methanol. After one minute, the crude product was evaporated to give 15 mg of N ^x . 1, the reaction is complete, the product is purified

N^x-dimetyl-2-merkapto-1benzimidazolylamidínu: ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g,<f) : 7,3 až 7,0 (m, 4H, 4 x ArH), 3,35 (široký s, 2H, NH, SH), 2,88 (s, 6H, 2 x NCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407 a ^X N-dimethyl-2-mercapto-1benzimidazolylamidínu: ^X H NMR _(DMSO-dg, <f) 7.3 to 7.0 (m, 4H, Ar-H x 4), 3.35 (br s, 2H , NH, SH), 2.88 (s, 6H, 2 x _NCH3) ppm. IR (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407 and

1319 cm'^x. Hmotnostné spektrum (m/z): 220 (M*), 150 (M* Me₂NC=NH).1319 cm ^'x. Mass spectrum (m / z): 220 (M +), 150 (M + Me ₂ NC = NH).

Príklad 47Example 47

Reakcia 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K suspenzii 500 mg 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 50 ml metanolu sa pridá 790 /il fenetylmerkaptánu. Pevná látka sa okamžite rozpustí. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak 296 mgTo a suspension of 500 mg of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 50 ml of methanol was added 790 µl of phenethyl mercaptan. The solid dissolved immediately. After completion of the reaction, the solvent was evaporated and the residue was purified by chromatography. 296 mg are obtained

2-merkapto-l-benzimidazolkarbonitrilu. NMR spektrum (DMSO-d_e, £ ): 12,85 (široký s, 1H, SH), 7,5 až 7,2 (m, 4H, 4 x ArH) ppm. IČ spektrum (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189 a 752 cm”¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 175 (M*), 150 (M* - CN).2-mercapto-l-benzimidazolecarbonitrile. NMR spectrum (DMSO-d _e, £): 12.85 (br s, 1 H, SH), 7.5 to 7.2 (m, 4H, Ar-H x 4) ppm. IR (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189 and 752 cm ^{@ -1} . Mass spectrum (m / z): 175 (M +), 150 (M + - CN).

Príklad 48Example 48

Reakcia 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptanomReaction of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K roztoku 23 mg 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 378 1 fenetylmerkaptánu. Po l minúte je reakcia ukončená. Ako hlavný produkt tejto reakcie bol identifikovaný metyl-2-merkapto-l-benzimidazolkarboximidát. ¹H NMR spektrum (DMSO-d_e,ď): 13,45 (široký s, 1H, SH alebo OH), 9,8 (s, 1H, NH alebo SH), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 ažTo a solution of 23 mg of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 mL of methanol was added 378 L of phenethyl mercaptan. After 1 minute the reaction is complete. Methyl 2-mercapto-1-benzimidazolecarboximidate was identified as the main product of this reaction. ¹ H NMR (DMSO-d _e, d): 13.45 (br s, 1H, SH or NH), 9.8 (s, 1H, NH or SH), 7.7 (d, 1 H, J = 8 Hz, ArH), 7.35-7

7,2 (m, 3H, 3 x ArH), 3,05 (s, 3H, OCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193 a 735 cm”¹.7.2 (m, 3H, 3 x Ar H), 3.05 (s, 3H, _OCH3) ppm. IR (KBr) 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193, and 735 cm ^{@ -1} .

Hmotnostné spektrum (m/z): 207 (M*), 150 (M* - MeOC=NH).Mass spectrum (m / z): 207 (M +), 150 (M + - MeOC = NH).

Príklad 49Example 49

Reakcia 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K suspenzii 26 mg 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 31 /il fenetylmerkaptánu Porovnaním 2-merkaptobenzimidazolu s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.To a suspension of 26 mg of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 ml of methanol is added 31 µl of phenethyl mercaptan by comparing 2-mercaptobenzimidazole with an authentic sample obtained from Aldrich Chemical Co. the substrate was found to undergo complete conversion to 2-mercaptobenzimidazole.

Príklad 50Example 50

Reakcia 3-[hydroxy(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3- [hydroxy (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethyl mercaptan

K suspenzii 25 mg 3-[hydroxy(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridil)metyl]-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 250 ^1 fenetylmerkaptánu. Porovnaním s autentickou vzorkou 2-merkaptobenzimidazolu získanou od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.To a suspension of 25 mg of 3- [hydroxy (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridil) methyl] -1,2,4-thiadiazolo (4,5-a] benzimidazole in 10 ml of methanol is added 250 µl By comparison with an authentic sample of 2-mercaptobenzimidazole obtained from Aldrich Chemical Co., the substrate was found to undergo complete conversion to 2-mercaptobenzimidazole.

Príklad 51Example 51

Reakcia 3- (4-metylfenyl)sulfonyl -1,2,4-tiadiazolo[4,5-aJ-benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3- (4-methylphenyl) sulfonyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethyl mercaptan

K suspenzii 31 mg 3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1,2,4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 313 /íl f enetylmerkaptánu. Porovnaním s autentickou vzorkou 2-merkaptobenzimidazolu získanej od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.To a suspension of 31 mg of 3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 mL of methanol was added 313 µl of phenethyl mercaptan. Comparison with an authentic sample of 2-mercaptobenzimidazole obtained from Aldrich Chemical Co. the substrate was found to undergo complete conversion to 2-mercaptobenzimidazole.

Príklad 52Example 52

Reakcia 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

Fenetylmerkaptán (120 /ál, 0,90 mmólu) sa pridá k suspenziiPhenethyl mercaptan (120 µl, 0.90 mmol) is added to the suspension

3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (300 mg, 0,887 mmólu) v metanole (150 ml) a 0,IM kyseliny chlorovodíkovej (38 ml). Po 51 hodinách miešania zmesi pri teplote miestnosti sa zmes zneutralizuje vodným hydrogénuhličitanom sodným na pH 6 a extrahuje sa etyléterom. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Surový materiál sa vyčistí chromatografiou (elučný gradient: 10 % etylacetátu s hexánom až 30 % etylacetátu s hexánom). Získa sa tak 190 mg difenetyldisulfidu (výťažok 92 % z fenetylmerkaptánu), 63 mg metylesteru 2-oxo-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)octovej kyseliny (výťažok 37,6 % zo spotrebovaného základného 1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu), 44 mg 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazolu (14,6 % regenerovaného východzieho materiálu) a 2-merkaptobenzimidazol (46 mg, výťažok 40 % zo základného 1,2,4-tiadiazolof4,5-ajbenzimidazolu).3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (300 mg, 0.887 mmol) in methanol (150 mL) and 0.1M hydrochloric acid (38 ml). After stirring the mixture at room temperature for 51 hours, the mixture was neutralized with aqueous sodium bicarbonate to pH 6 and extracted with ethyl ether. The ether layer was dried over sodium sulfate and evaporated. The crude material was purified by chromatography (gradient elution: 10% ethyl acetate with hexane to 30% ethyl acetate with hexane). 190 mg of diphenethyldisulphide (92% yield from phenethylmercaptan), 63 mg of 2-oxo-2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetic acid methyl ester (yield 37.6% of the consumed basic 1) are obtained. 2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole), 44 mg of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5] [alpha] -benzimidazole (14.6% recovered starting material) and 2-mercaptobenzimidazole (46 mg, 40% yield from 1,2,4-thiadiazolof4,5-ajbenzimidazole base).

Metylester 2-oxo-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)octovej kyseliny: ^XH NMR spektrum (CDC1₃, 0 ): 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCHJ, 2,65 (s, 3H, ArCHJ , 2,4 (s, 3H, ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 224 (M* + HO), 164 (M* - COOMe), 136 (M* - COOMe -CO).Methyl 2-oxo-2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetate: ^X H NMR (CDC1 _3, 0): 8.45 (s, 1 H, Ar H), 4.1 (s, 3H, _OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH, 2.65 (s, 3 H, ArCHJ, 2.4 (s, 3H, Ar ₃₎ ppm. IR (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 and 740 cm ^-1 Mass spectrum (m / z): 224 (M + + HO), 164 (M + - COOMe), 136 (M + -) COOMe -CO).

2-Merkaptobenzimidazol: bolo zistené, že tento materiál je identický s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. (podľa ^XH NMR, IČ a TLC).2-Mercaptobenzimidazole: this material was found to be identical to an authentic sample obtained from Aldrich Chemical Co. ^(X of NMR, IR and TLC).

Difenetyldisulfid: NMR spektrum (CDC1₃, J): 3,03 (m, 8H, 2CH₂CH₂), 7,27 (m, 6H, ArH), 7,30 (m, 4H, ArH) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃,<S): 35,79, 40,27, 126,467, 128,57, 128,67 a 140,08.Difenetyldisulfid: NMR (CDC1 _3, J): 3.03 (m, 8 H, CH ₂ CH ₂ CH _2), 7.27 (m, 6H, Ar H), 7.30 (m, 4H, Ar-H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , δ): 35.79, 40.27, 126.467, 128.57, 128.67 and 140.08.

Príklad 53Example 53

Reakcia 3-(4-metyl-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s tiofenolomReaction of 3- (4-methyl-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with thiophenol

Roztok dihydrochloridu 3-(4-metyl-piperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu (1,494 g, 4,31 mmólu) a tiofenolu (1,43 ml, 12,94 mmólu) v metanole (400 ml) a IN HC1 (120 ml) sa mieša 3,5 dňa pri teplote miestnosti. Materiál sa odparí. Získa sa pevný zvyšok, ktorý sa roztrepe medzi éter (3 x 100 ml) a vodu (20 ml). Éterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 753 mg difenylsulfidu (výťažok 53,3 %). Vodná vrstva sa zneutralizuje pridávaním 2N NaOH pri 0 °C po kvapkách a potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Dichlórmetánova vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa tak 1-[imino-(5-metyl-piperazin-l-yl)-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol ako pevná látka (1,13 g, výťažok 95,1 %) . ^XH NMR spektrum (DMSO-d6, ) : 2,19 (s, 3H, N-Me) , 2,33 (široký s, 4H, 2CH2CH2-), 3,24 (široký s, 4H, 2CH2CH2-), 7,14 až 7,23 (m, 4H, ArH). ¹³C NMR spektrum (DMSO-de,í): 44,81,A solution of 3- (4-methyl-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride (1.444 g, 4.31 mmol) and thiophenol (1.43 mL, 12.94 mmol) in methanol (400 mL) and 1N HCl (120 mL) were stirred at room temperature for 3.5 days. The material was evaporated. A solid residue was obtained which was partitioned between ether (3 x 100 mL) and water (20 mL). The ether layer was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. 753 mg of diphenylsulfide are obtained (yield 53.3%). The aqueous layer was neutralized by dropwise addition of 2N NaOH at 0 ° C and then extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The dichloromethane layer was dried over sodium sulfate and evaporated. There was thus obtained 1- [imino- (5-methyl-piperazin-1-yl) -methyl-1H-benzimidazole-2-thiol as a solid (1.13 g, yield 95.1%). ^X H-NMR (DMSO-d 6): 2.19 (s, 3H, N-Me), 2.33 (br s, 4H, 2CH2CH2-), 3.24 (br s, 4H, 2CH2CH2-), 7.14 to 7.23 (m, 4H, ArH). ¹³ C NMR Spectrum (DMSO-d 6): 44.81,

45,11, 53,59, 109,52, 110,42, 123,09, 123,89,131,47, 131,57,45.11, 53.59, 109.52, 110.42, 123.09, 123.89.131.47, 131.57,

149,34 (C=NH), 166,89 (CSH).149.34 (C = NH), 166.89 (CSH).

Príklad 54Example 54

Reakcia 3-benzoyl-l,2, 4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s tiofenolomReaction of 3-benzoyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with thiophenol

Roztok tiofenolu (1,08 g, 10,47 mmólu), 3-benzoyl-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (975 mg, 3,49 mmólu) v metanole (400 ml) a IN roztok HC1 (120 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránil metanol. Vodná zmes sa pevným hydrogénuhličitanom sodným zneutralizuje na pH 7,0 a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným. Odparením sa získa pevná látka. Tento materiál sa vyčistí chromatografiou na kolóne. Získajú sa tak nasledujúce zlúčeniny:A solution of thiophenol (1.08 g, 10.47 mmol), 3-benzoyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (975 mg, 3.49 mmol) in methanol (400 mL) and 1N HCl solution (120 mL) was stirred at room temperature for 16 hours. The solution was evaporated under reduced pressure to remove methanol. The aqueous mixture was neutralized to pH 7.0 with solid sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate. Evaporation gave a solid. This material was purified by column chromatography. The following compounds are thus obtained:

Difenyldisulfid (700 mg pevnej látky, Η_χ = 0,69, 10 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol podľa NMR identický s difenylsulfidom od Aldrich Chemicals. ^XH NMR spektrum (CDCl3,<f ): 7,3 až 7,35 (m, 2H, ArH), 7,35 až 7,45 (m, 4H, ArH), 7,63 až 7,68 (m, 4H, ArH) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13,£): 127,326,Diphenyldisulfide (700 mg solid, _{χ χ} = 0.69, 10% ethyl acetate with hexane), which by NMR was identical to diphenylsulfide from Aldrich Chemicals. ^X H-NMR (CDCl3, <f): 7.3 to 7.35 (m, 2H, Ar H), 7.35 7.45 (m, 4H, Ar H), 7.63 7.68 (m (4H, ArH) ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl 3, δ): 127.326,

127,703, 129,241 a 137,219.127.703, 129.241 and 137.219.

2-Merkaptobenzimidazol (180 mg, výťažok 34,3 %, R_x = 0,46, 20 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol identický (podľa NMR spektra) s 2-merkaptobenzimidazolom od Aldrich Chemical.2-Mercaptobenzimidazole (180 mg, 34.3% yield, R _x = 0.46, 20% ethyl acetate with hexane) which was identical (according to NMR spectrum) to 2-mercaptobenzimidazole from Aldrich Chemical.

Metylester benzoylmravenčej kyseliny (120 mg, výťažok 21 %, R = 0,57, 20 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol podľa NMR spektra identický s metylesterom benzoylmravenčej kyseliny od Aldrich Chemical. ^X3C NMR spektrum (CDC1₃,Ú ): 52,67, 128,86, 130,03, 132,44, 134,89, 164,01 (C=O), 185,98 (C=O). IČ spektrum: 1740 a 1687 cm^-1.Benzoyl formic acid methyl ester (120 mg, 21% yield, R = 0.57, 20% ethyl acetate with hexane) identical to Aldrich Chemical methyl ester of benzoyl formic acid by NMR spectrum. ^{X 3} C NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 52.67, 128.86, 130.03, 132.44, 134.89, 164.01 (C = O), 185.98 (C = O). IR: 1740 and 1687 cm @ ^-1 .

Príklad 55Example 55

Reakcia 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu s 2-merkaptoetanolom. Určenie hodnôt t ₂ Reaction of the 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole derivative with 2-mercaptoethanol. Determination of t ₂ values

Vypočítané množstvo 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu (konečná koncentrácia roztoku 5.10~³M) a fenolu (118 mg, konečná koncentrácia roztoku 5.10^_3M) sa rozpustí v metanole (250 ml) v odmernej banke. 100 ml tohoto roztoku sa prenesie do čistej odmernej banky a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti. V priebehu 60 sekúnd sa pridá 100 μ.\ 2-merkaptoetanolu špičkou injekčnej striekačky vloženou do roztoku (konečná koncentrácia roztoku l,15.10~²M). Priebeh reakcie sa sleduje HPLC (Hewlett Packard Model 1100) s PE express 3,3 cm kolónou C18 a UF detektorom (254 nm). Kolóna sa eluuje mobilnou fázou 70 % 50mM octanu amónneho a 30 % acetonitrilu.Dissolve a calculated amount of 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole derivative (final concentration of 5.10 ^-3 M) and phenol (118 mg, final concentration of 5.10 ^-3 M) in methanol (250 ml) in a volumetric flask Bank. Transfer 100 mL of this solution to a clean volumetric flask and stir the resulting solution at room temperature. 100 µl of 2-mercaptoethanol is added over 60 seconds with the tip of the syringe inserted into the solution (final solution concentration 1, 15.10 ^-2 M). The progress of the reaction was monitored by HPLC (Hewlett Packard Model 1100) with a PE express 3.3 cm C18 column and a UV detector (254 nm). The column is eluted with 70% 50 mM ammonium acetate and 30% acetonitrile mobile phase.

Percento ukončenia reakcie bolo vypočítané následujúcim spôsobom:The percent completion of the reaction was calculated as follows:

V čase 0 zostáva nezreagovaných 100 % východiskového materiálu.At time 0, 100% of the starting material remained unreacted.

V čase t percento nezreagovaného východiskového materiálu = [h /h v čase t] / [h /h v čase vzorky vnut.stnnd. vzorky vnut.otand.At time t the percentage of unreacted starting material = [h / h at time t] / [h / h at sample time. samples vnut.otand.

0]. 100 %. Percento nezreagovaného východiskového materiálu bolo vynesené proti stupnici času. Hodnota t ₂ je časový bod odpovedajúci 50 % nezreagovaného východiskového materiálu.0]. 100%. The percentage of unreacted starting material was plotted against the time scale. The t ₂ value is the time point corresponding to 50% of the unreacted starting material.

Reakcia tricyklických 1,2,4-tiadiazolov s merkaptoetanolom pri pH 7,0.Reaction of tricyclic 1,2,4-thiadiazoles with mercaptoethanol at pH 7.0.

skupina Y t_x/2 pri pH = 7,0group Y t _{x / 2} at pH = 7.0

MeO 0,31 hMeO 0.31 h

Me₂N 1,5 h morfolinová 2,4 hMe ₂ N 1.5 h morpholine 2.4 h

4-metylpiperazinylová 6,7 h4-methylpiperazinyl 6.7 h

fenylová phenyl 45 45 h h metylová methyl 59 59 h h 2-pyridylová 2-pyridyl 134 134 h h acetylová acetyl 110 110 h h morfolinometylová morpholinomethyl 98 98 h h dimetylaminoetylová dimethylaminoethyl 64 64 h h

Príklad 56Example 56

Účinok zlúčenín všeobecného vzorca I na sekréciu žalúdočnej kyseliny u potkanovEffect of compounds of formula I on gastric acid secretion in rats

Upevnení, dospelí (140 až 240 g) potkaní samci Sprague-Dawley boli upevnení 24 hodín bez potravy, ale s vodou, a potom im bol orálne žalúdočnou sondou podaný celkový objem 1 až 1,5 ml zlúčeniny všeobecného vzorca I (300 mmolov/kg) v rôznych dňoch. Po dvoch hodinách boli potkany anestetizované kombináciou pentobarbitalu a tiopentalu, brucho bolo otvorené, vrátnik bol podviazaný a boli zavedené tracheálne, žalúdočné a periférne venózne kanyly. Žalúdky boli premývané 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného každých 10 minút po dobu 30 minút. Vody vymyté zo žalúdka boli zhromažďované v nádržkách, aby sa určila základná sekrécia kyseliny. Obsah kyseliny bol určený u každého žalúdočného vymytého roztoku spätnou titráciou na pH 7,0 pomocou 0,02M NaOH. Potom bolo do žalúdkov zavedených 5 ml 8 % peptónového jedla (pH 5,5), zmiešaného a odoberaného po 10 minútach po dobu 2 hodín. Obsah kyseliny bol určený u každej žalúdočnej vymytej vzorky obsahujúcej peptónové jedlo spätnou titráciou na pH 5,5 pomocou 0,02M NaOH.Fixed, adult (140-240 g) male Sprague-Dawley rats were fasted for 24 hours without food but with water and then orally administered by gavage with a total volume of 1-1.5 mL of a compound of Formula I (300 mmol / kg). ) on different days. After two hours, the rats were anesthetized with a combination of pentobarbital and thiopental, the abdomen was opened, the pylorus was ligated, and tracheal, gastric and peripheral venous cannulas were inserted. The stomachs were washed with 10 ml of 0.9% sodium chloride solution every 10 minutes for 30 minutes. The water washed out of the stomach was collected in reservoirs to determine the basic acid secretion. The acid content was determined for each gastric eluted solution by back titration to pH 7.0 with 0.02 M NaOH. Then, 5 ml of 8% peptone meal (pH 5.5), mixed and withdrawn after 10 minutes for 2 hours, was introduced into the stomach. The acid content was determined for each gastric eluted sample containing the peptone meal by back titration to pH 5.5 with 0.02 M NaOH.

U kontrolného riedidla (n = 6) bol obsah kyseliny stimulovaný 8 % peptónom zaznamenaný ako 160 mmólov/30 minút po 1 hodine, zatiaľ čo u potkanov, ktorým bola podaná dávka so 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolom, bola pozorovaná hladina obsahu kyseliny 20 mmólov/30 minút po 1 hodine. 7-Metoxy-3-[ (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol vykázal významnú (p<0,05) inhibíciu sekrécie kyseliny stimulovanú jedlom pri dávke 300^/t mólov/kg.For the control diluent (n = 6), the acid content stimulated with 8% peptone was recorded as 160 mmol / 30 minutes after 1 hour, whereas in rats dosed with 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3, 5-Dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, an acid level of 20 mmol / 30 minutes after 1 hour was observed. 7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole showed significant (p <0.05) inhibition food stimulated acid secretion at a dose of 300 µmol / kg.

Príklad 57Example 57

Účinok zlúčenín všeobecného vzorca I na sekréciu žalúdočnej kyseliny u potkanov (štúdia závislosti na dávke)Effect of compounds of formula I on gastric acid secretion in rats (dose-dependency study)

Upevnení, dospelí (140 až 240 g) potkaní samci Spraque-Dawley boli upevnení 24 hodín bez potravy, ale s vodou, a potom im bol orálne žalúdočnou sondou podaný celkový objem 1 až 1,5 ml štyroch rôznych dávok (0,3, 3, 30 a 300/ímólov/kg) každej zlúčeniny v rôznych dňoch. Po dvoch hodinách boli potkany anestetizované kombináciou pentobarbitalu a tiopentalu, brucho bolo otvorené, vrátnik bol podviazaný a boli zavedené tracheálne, žalúdočné a periférne venózne kanyly. Žalúdky boli premývané 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného každých 10 minút po dobu 30 minút. Vody vymyté zo žalúdka boli zhromažďované v nádržkách. Obsah kyseliny bol určený u každej žalúdočnej vymytej vzorky spätnou titráciou na pH 7,0 pomocou 0,02M NaOH. Potom bolo do žalúdkov zavedených 5 ml 8 % peptónového jedla (pH 5,5), zmiešaného a odoberaného po 10 minútach po dobu 2 hodín. Obsah kyseliny bol určený u každej žalúdočnej vymytej vzorky obsahujúcej peptónové jedlo spätnou titráciou na pH 7,0 pomocou 0,02M NaOH. Po meraní základného obsahu kyseliny po dobu aspoň 30 minút bol potom v priebehu dvoch dodín intravenóznou infúziou histamínu (5 mg/kg) meraný obsah kyseliny.Fixed, adult (140-240 g) male Spraque-Dawley rats were fasted for 24 hours without food but with water, and then given a oral volume of 1 to 1.5 ml of four different doses (0.3, 3) by oral gavage. , 30 and 300 µmoles / kg) of each compound on different days. After two hours, the rats were anesthetized with a combination of pentobarbital and thiopental, the abdomen was opened, the pylorus was ligated, and tracheal, gastric and peripheral venous cannulas were inserted. The stomachs were washed with 10 ml of 0.9% sodium chloride solution every 10 minutes for 30 minutes. The water washed out of the stomach was collected in reservoirs. The acid content was determined for each gastric eluted sample by back titration to pH 7.0 with 0.02 M NaOH. Then, 5 ml of 8% peptone meal (pH 5.5), mixed and withdrawn after 10 minutes for 2 hours, was introduced into the stomach. The acid content was determined for each gastric eluted sample containing the peptone meal by back titration to pH 7.0 with 0.02 M NaOH. After measuring the basal acid content for at least 30 minutes, the acid content was measured by intravenous infusion of histamine (5 mg / kg) over two minutes.

Obrázok 5 ukazuje obsah žalúdočnej kyseliny (mmoly/min.) po podaní riedidla a po podaní 4 dávok 7-metoxy-3- [(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazolu (0,3, 3, 300 mmólov/kg) u anestetizovaných potkanov.Figure 5 shows the gastric acid content (mmoles / min) after dilution and after 4 doses of 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4 -thiadiazolo- [4,5-a] benzimidazole (0.3, 3, 300 mmol / kg) in anesthetized rats.

7-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol preukázal významnú (p< 0,05) inhibíciu sekrécie kyseliny stimulovanej histamínom v dávkach 3, 30 a 300/zmólov/kg.7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole showed significant (p <0.05) inhibition histamine-stimulated acid secretion at doses of 3, 30 and 300 / mol / kg.

Príklad 58Example 58

In vitro inhibícia sekrécie žalúdočnej kyseliny dihydrochloridom 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazoluIn vitro inhibition of gastric acid secretion by 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride

Sekrécia kyseliny bola meraná nepriamo akumuláciou slabo bázického ¹⁴C-aminopyrínu v izolovaných žalúdočných žľazách myší. Tento test sa uskutočňuje v polypropylénových Eppendorfových skúmavkách obsahujúcich 0,5 ml resuspendovaných myších žalúdočných žliaz. Skúmavky ďalej obsahujú testované liečivo, sekretagogy (napr. histamín, dibutyryl-cyklický AMP (cAMP),karbachol) a ¹⁴C-aminopyrín. Skúmavky boli inkubované 60 minút pri 37 °C a neustále rotovali. Reakcia bola zastavená odstreďovaním suspenzie žliaz po dobu 5 minút pri 1500 x g. Supernatant bol odpipetovaný. Zostala peleta obsahujúca neporušené žalúdočné žľazy. Peleta sa intenzívne premýva cez noc v 1 ml Protosolu (Amersham). Po neutralizácii kyselinou octovou a pridaním scintilačnej kvapaliny sa beta-počítačom spočíta rádioaktivita (Beckman). Množstvo rádioaktivity zachytené v pelete priamo odpovedá množstvu kyseliny, ktorá bola sekretovaná. Každý pokusný bod bol robený trikrát. V každom pokuse bola vyhodnotená energeticky nazávislá spotreba 0,lmM dinitrifenolom a bazálna sekrécia kyseliny v neprítomnosti činidla stimulujúceho sekréciu kyseliny. Tieto hodnoty boli potom odčítané od odpovedajúcich výsledkov, aby sa vypočítala základná (bazálna) sekrécia alebo sekrécia stimulovaná sekretagogmi kyseliny.Acid secretion was measured indirectly by accumulation of weakly basic ¹⁴ C-aminopyrine in isolated gastric glands of mice. This test is performed in polypropylene Eppendorf tubes containing 0.5 ml of resuspended mouse gastric glands. The tubes further contain test drug, secretagogues (e.g., histamine, dibutyryl-cyclic AMP (cAMP), carbachol) and ¹⁴ C-aminopyrine. The tubes were incubated for 60 minutes at 37 ° C and rotated continuously. The reaction was stopped by centrifuging the gland suspension for 5 minutes at 1500 x g. The supernatant was pipetted off. A pellet containing intact stomach glands remained. The pellet is washed vigorously overnight in 1 ml of Protosol (Amersham). After neutralization with acetic acid and addition of scintillation fluid, the radioactivity (Beckman) is counted by a beta counter. The amount of radioactivity trapped in the pellet directly corresponds to the amount of acid that has been secreted. Each test point was done in triplicate. In each experiment, energy-dependent consumption of 0.1 mM dinitrifenol and basal acid secretion were evaluated in the absence of acid secretion stimulating agent. These values were then subtracted from corresponding results to calculate basal (basal) secretion or secretion stimulated by acid secretagogues.

Myšie žľazy odpovedajú rozmanitým konvenčným sekretogogom a post-receptorovým mediátorom, ale nie gastrínu. Maximálna stimulácia sekrécie kyseliny sa dosiahne lmM cAMP, 0,lmM histamínom, Ο,ΙτηΜ IBMX 10/íM karbacholom, 10/tM forskolinom, 10 yUM ionoforom vápnika A23187 a 1 /íM tapsigarínom. Každý pokus bol veľakrát opakovaný a všetky výsledky sú vyjadrené ako % maximálnej stimulácie. Pre účely porovnania relatívnej aktivity zlúčenín každý pokus obsahuje pozitívnu kontrolu používajúcu omeprazol pre post-receptor/cAMP sprostredkovanej odpovede a ranitidín, ktorý inhibuje sekréciu kyseliny vyvolanú histamínom.Mouse glands respond with a variety of conventional secretagogues and post-receptor mediators, but not gastrin. Maximum stimulation of acid secretion is achieved with 1 mM cAMP, 0.1 mM histamine, Ο, IBMX 10 µM carbachol, 10 µM forskolin, 10 µM calcium ionophore A23187, and 1 µM tapsigarin. Each experiment was repeated many times and all results are expressed as% of maximum stimulation. For purposes of comparing the relative activity of the compounds, each experiment contains a positive control using omeprazole for a post-receptor / cAMP mediated response and ranitidine that inhibits histamine-induced acid secretion.

Dihydrochlorid 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu pri 100 /tM úplne inhibuje sekreciu kyseliny stimulovanú cAMP a histamínom. Pomocou vyššie uvedeného spôsobu bolo zistené, že hodnota ED_so tejto zlúčeniny je 50/čM.3- (4-Methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride completely inhibits cAMP and histamine-stimulated acid secretion at 100 µM. Using the above method, the ED value _of this compound was found to be 50 µM.

Claims (134)

1. Imidazo[1,2-d]-tiadiazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom X a Z nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR’R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo nižšiu alkylovú skupinu substituovanú hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh heterocyklický kruh, ktorý je vybraný z piperidinylového, pyrrolidinylového, morfolinylového a prolylového kruhu, tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, karboxyskupinou, amínovou skupinou, fenylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou, aleboAn imidazo [1,2-d] thiadiazole compound of the formula I wherein X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, NR'R '', OC ( O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '', NHC (O) OR 'or CONR'R' ', where R' and R '' are independently hydrogen, lower alkyl, aryl, lower arylalkyl or lower alkyl substituted by hydroxyl, amino, lower alkylamino, carboxy or lower alkoxycarbonyl or R 'and R' 'in the NR'R' 'group, when taken together, form a 5- or 6-membered ring a heterocyclic ring which is selected from the piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl and prolyl ring, which heterocyclic ring is optionally substituted by lower alkyl, carboxy, amine, a phenyl group, and a alkoxycarbonyl group or a di (lower alkyl) amino group, or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávisle vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, piperazinylovej skupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', 0C(0)0R', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R’’ alebo NHC(0)0R', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, aTogether, X and Z together represent a benzene ring attached to the imidazo ring optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, piperazinyl or NR'R '', OC (O) R ', 0C (0) OR', 0C (0) NR 'R' ', NR' (COR '), NHC (0) NR' R '' or NHC (0) OR ', where R' and R '' is as defined above, and Y je vybraná zo (l) skupín všeobecného vzorcaY is selected from (1) groups of the general formula - C = Ο- C = Ο I ’I ’ R7 v ktorom R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, N-substituovanú N-heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickej skupiny, nižšej alkylén-heterocyklickej skupiny, nižšej alkylén-amino-heterocyklickej skupiny, amino-(nižšej alkylén)-heterocyklickej skupiny alebo aminoheterocyklickej skupiny, heterocyklický kruh je napojený na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, cinnamylovej skupiny, nižšej alkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkyl-sulfonylovej skupiny, amidovej skupiny, alylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny prípadne substituovanej amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickej skupiny prípadne substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny s tým, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupiny NR'R'' alebo -CH^-NR'R'', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupiny ANR'R'' a AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšej 2-(alkoxykarbonyl)alkylovej skupiny, (6) atómu halogénu, (7) skupín všeobecného vzorca R®-CHOH-, v ktorom R® znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovu skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupín všeobecného vzorca R⁹-CH=NOR^xo, v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktorýkoľvek atóm uhlíka, Čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšej alkoxyskupiny, nižšej arylalkoxyskupiny, nižšej cykloalkoxyskupiny, nižšej heterocyklo-alkoxyskupiny alebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylarylsulfonylovej skupiny, nižšej alkyl-arylsulfinylovej skupiny, heterocyklo-sulfonylovej skupiny a heterocyklo-sulfinylovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupín všeobecného vzorca -C(=NOR)COOR^XX, v ktorom R^xx znamená nižšiu alkylovú skupinu, a (12) substituovanej nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a nižšej cykloalkylovej skupiny, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.R 7 wherein R ⁷ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a heterocyclic group, an N-substituted N-heterocyclic group, heterocyclo -oxy, heterocyclo- (lower) alkylene, NR'R '', where R 'and R''are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl, lower arylalkyl and alkylene, and ANR' R '' and AOR, wherein A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups and R 'and R''are as defined above, (2) a heterocyclic group, a lower alkylene-heterocyclic group, a lower alkylene-amino-heterocyclic group , an amino- (lower alkylene) -heterocyclic group or an aminoheterocyclic group, the heterocyclic ring is attached to any heteroatom, or a carbon atom resulting in a stable structure, and the heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from lower alkyl, hydroxyl, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) -amino, lower alkoxy, a cinnamyl group, a lower alkyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl group, lower alkylcarbamoyl group, phenyl group, halophenyl group, heterocyclic group, carboxy group and lower alkoxycarbonyl group, lower acyl group, lower alkoxycarbonyl sulfonyl group, allyl, benzyl, phenyl optionally substituted with amino, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino or di (lower alkyl) amino and a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, amino, halogen, lower alkylamino and di (lower alkyl) amino, provided that heterocyclic group Y is not 1; -imidazolyl or substituted 1-imidazolyl, (3) NR'R '' or -CH 2 -NR'R '' groups wherein R 'and R''are as defined above, (4) ANR' groups R '' and AOR ', wherein A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups and R' and R '' are as defined above, (5) a lower 2- (alkoxycarbonyl) alkyl group, (6) an atom (7) R všeobecného-CHOH-, wherein R® is hydrogen, lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, and al; or a heterocyclic group, the heterocyclic ring is attached at any heteroatom or carbon atom which results in the formation of a stable structure, (8) groups of the formula R ⁹ -CH = NOR ^xo in which R ^xo is hydrogen, lower alkyl or lower arylalkyl and R ⁹ is lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or heterocyclic, the heterocyclic ring is attached to any carbon atom, resulting in a stable structure, (9) lower alkoxy, lower arylalkoxy, lower cycloalkoxy, lower heterocycloalkoxy or heterocycloxy, (10) lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, lower alkyl aryl, lower alkylaryl, lower alkylaryl, lower alkylaryl, lower alkylaryl, lower alkylaryl, lower alkylaryl, lower alkylaryl, y, heterocyclo-sulfonyl and heterocyclo-sulfinyl, optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R '', OC (O) R ' , OC (O) OR ', OC (O) NR'R'',NR' (COR '), NHC (O) NR'R''or NHC (O) OR', where R 'and R''mean as defined above, (11) groups of formula -C (= NOR) COOR ^XX , wherein R ^xx is lower alkyl, and (12) substituted lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, and lower cycloalkyl, each the group is optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from lower alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkylamino, lower dialkylamino, NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR ', OC (O) NR' R '', NR '(COR'), NHC (O) NR 'R''or NHC (O) OR ', wherein R' and R '' are as defined above. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorcaCompounds according to claim 1 of the general formula Y alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R^x, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, piperazinylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R’, OC(O)OR’, OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(O)OR' alebo CONR'R'', v ktorých R' a R'' nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo NR'R'' znamená päť- alebo šesť-členný kruh pozostávajúci zY, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ^x, R ^2, R ³ and R ⁴ are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxy, lower alkoxy, piperazinyl or a group NR'R '', OC (O) R', OC (O) OR ', OC (O) NR'R'',NR' (COR '), NHC (O) NR'R'', NHC (O) OR' or CONR'R '' in which R 'and R''independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group or NR'R''means a five- or six-membered ring consisting of O ^xtCH2>n , kde n znamená celé číslo 4 alebo 5 aO ^x tCH 2> n, where n is an integer of 4 or 5 a Y je vybraná z (1) skupín všeobecného vzorcaY is selected from (1) groups of the general formula - C = 0 I- C = 0 I R7 v ktorom R^{2 * * * * 7} znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, N-substituovanú N-heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickej skupiny , nižšej alkylén-aminoheterocyklickej skupiny, aminoheterocyklickej skupiny, amino-(nižšej alkyleé)-heterocyklickej skupiny alebo nižšej alkylén-heterocyklickej skupiny, heterocyklický kruh je napojený na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 ažR 7 wherein R ^{2 * * * * 7} represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a heterocyclic group, N-substituted N -heterocyclic group, heterocyclooxy, heterocyclo- (lower) alkylene, NR'R '', where R 'and R''are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl, lower arylalkyl and alkylene , and ANR'R '' and AOR, wherein A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups and R 'and R''are as defined above, (2) a heterocyclic group, a lower alkylene-aminoheterocyclic group, an aminoheterocyclic group , amino- (lower alkylene) -heterocyclic group or lower alkylene-heterocyclic group, the heterocyclic ring is attached to any heteroa or a carbon atom resulting in the formation of a stable structure, and the heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy84 lovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkyl-sulfonylovej skupiny, amidovej skupiny, allylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny prípadne substituovanej amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickej skupiny prípadne substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny s tým, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupiny NR'R'' alebo -CH₂-NR'R'', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupiny ANR'R'' a AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšej 2-(alkoxykarbonyl)alkylovej skupiny, (6) atómu halogénu, (7) skupín všeobecného vzorca R⁸-CHOH-, v ktorom R^a znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupín všeobecného vzorca R⁹-CH=NOR^xo, v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšej alkoxyskupiny, nižšej arylalkoxyskupiny, nižšej cykloalkoxyskupiny, nižšej heterocyklo-alkoxyskupiny alebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylarylsulfonylovej skupiny, nižšej alkyl-arylsulfinylovej skupiny, heterocyklo-sulfonylovej skupiny, heterocyklo-sulfinylovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR’, 0C(0)NR’R'', NR'(COR*), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupín všeobecného vzorca -C(=NOH)COOR^XX, v ktorom R^xx znamená nižšiu alkylovú skupinu, (12) atómu vodíka, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a nižšej cykloalkylovej skupiny, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R'', NR'(COR’), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.3 substituents selected from lower alkyl, hydroxy84, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) -amino, lower alkoxy, lower alkyl substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl, lower alkylcarbamoyl, phenyl, halogenphenyl, heterocyclic, carboxy, and lower alkoxycarbonyl, lower acyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylsulfonyl, amide, allyl, benzyl, phenyl optionally substituted with hydroxy, halogen, , lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino or di (lower alkyl) amino, and heterocyclic optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, hydroxyl, lower al a alkoxy group, a lower alkyl group, an amino group, a halogen atom, a lower alkylamino group, and a di (lower alkyl) amino group, provided that the heterocyclic group Y is not 1-imidazolyl or substituted 1-imidazolyl, (3) NR'R ''or -CH ₂ -NR'R'', wherein R' and R '' are as defined above, (4) ANR'R '' and AOR 'groups, wherein A is an amino acid group or a peptide of 2 to 5 3 amino acid groups and R 'and R''are as defined above, (5) a lower 2- (alkoxycarbonyl) alkyl group, (6) a halogen atom, (7) groups of the general formula R ⁸ -CHOH-, wherein R ^a means a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a heterocyclic group, the heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom resulting in a formation (8) groups of the formula R ⁹ -CH = NOR ^xo in which R ^xo is hydrogen, lower alkyl or lower arylalkyl and R ⁹ is lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a heterocyclic group, a heterocyclic ring is attached to any carbon atom, resulting in the formation of a stable structure, (9) lower alkoxy, lower arylalkoxy, lower cycloalkoxy, lower heterocyclo-alkoxy, (10) lower alkylsulfonyl group, lower alkylsulfinyl group, arylsulfonyl group, arylsulfinyl group, lower alkylarylsulfonyl group, lower alkyl-arylsulfinyl group, heterocyclo-sulfonyl group, heterocyclo-sulfinyl group, optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from; lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or groups of the formula NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR', 0C (O) NR'R '', NR ' (COR *), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', where R' and R '' are as defined above, (11) groups of the formula -C (= NOH) COOR ^XX , wherein R ^xx is lower alkyl, (12) hydrogen, aryl, lower arylalkyl and lower cycloalkyl, each optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from lower alkyl, halogen, nitro, amino, hydroxyl lower alkoxy, lower alkylamino, lower dialkylamino, NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR') , NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', wherein R' and R '' are as defined above. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom každý z R¹, R², R³ a R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu.Compounds according to claim 2, wherein each of R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ represents a hydrogen atom or an alkoxy group. 4. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom každý z R¹, R³, R⁴ znamená atóm vodíka a R² znamená buď atóm vodíka alebo metoxyskupinu.Compounds according to claim 2, wherein each of R ¹ , R ³ , R ⁴ represents a hydrogen atom and R ² represents either a hydrogen atom or a methoxy group. 5. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca — C = 0Compounds according to claim 4, wherein Y represents a group of the formula - C = O II R7 ako bolo vyššie uvedené v nároku 2 a v ktorom R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu.R 7 as previously defined in claim 2 and wherein R ⁷ is lower alkyl, lower arylalkyl, optionally substituted phenyl or naphthyl, heterocyclic, hydroxyl or lower alkoxy. 6. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená prípadne substituovanú heterocyklikú skupinu.Compounds according to claim 5, wherein R ⁷ represents an optionally substituted heterocyclic group. 7. Zlúčeniny podľa nároku 6, v ktorom R⁷ znamená 2-pyridylovú skupinu buď nesubstituovanú alebo substituovanú l až 3 substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny.Compounds according to claim 6, wherein R ⁷ represents a 2-pyridyl group either unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from methyl and methoxy. 8. Zlúčeniny podľa nároku 7, v ktorom R⁷ znamená 3,5-dimetyl-4-metoxy-2-pyridylovú skupinu.Compounds according to claim 7, wherein R ⁷ is 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-pyridyl. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .The compound of claim 8 which is 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 10. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 3-[{4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazol .The compound of claim 8 which is 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 11. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená prípadne substituovaný piperazín.Compounds according to claim 5, wherein R ⁷ is optionally substituted piperazine. 12. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorcaCompounds according to claim 2 of the general formula R¹ R² v ktorom R³ R ¹ R ² wherein R ³ R², RR⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, aminovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylu, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny.R ^2, RR ⁴ independently are lower alkyl, hydrogen, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, hydroxy, lower alkoxy or piperazinyl, and G is alkyl (C 1 -C 6 alkyl) optionally substituted with up to three substituents selected from hydroxyl, lower alkylcarbamoyl, phenyl, halophenyl, heterocyclic, carboxy, and lower alkoxycarbonyl. 13. Zlúčeniny podľa nároku 12, v ktorom G znamená 4-metylpiperazinylovú skupinu.Compounds according to claim 12, wherein G represents a 4-methylpiperazinyl group. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, ktorou je 3-(4-metylpiperazinylkarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 13 which is 3- (4-methylpiperazinylcarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 15. Zlúčeniny podľa nároku 12, v ktorom R' znamená skupinu G, ktorá znamená 4-(2-pyridyl)piperazinylovú skupinu.Compounds according to claim 12, wherein R 'is G, which is 4- (2-pyridyl) piperazinyl. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, ktorou je 3-(4-(2-pyridyl)-piperazinylkarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 15 which is 3- (4- (2-pyridyl) -piperazinylcarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 17. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu.Compounds according to claim 5, wherein R ⁷ represents an optionally substituted phenyl or naphthyl group. 18. Zlúčeniny podľa nároku 17, v ktorom R⁷ znamená fenylovú skupinu.Compounds according to claim 17, wherein R ⁷ represents a phenyl group. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je 3-(oxofenylmetyl)-1,2, 4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 18 which is 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 20. Zlúčenina podľa nároku 12, ktorou je 3-(4-benzyl)piperazinylkarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 12 which is 3- (4-benzyl) piperazinylcarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 21. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená hydroxylovú skupinu.Compounds according to claim 5, wherein R ⁷ represents a hydroxyl group. 22. Zlúčenina podľa nároku 21, ktorou je 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 21 which is 3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 23. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu naviazanú priamo na tiadiazolový kruh.Compounds according to claim 4, wherein Y represents an optionally substituted heterocyclic group attached directly to the thiadiazole ring. 24. Zlúčeniny podľa nároku 23, v ktorom heterocyklická časť skupiny Y je vybraná z pyridylovej, piperazinylovej, morfolinylovej, pyrrolidinylovej a pyrazinylovej skupiny.Compounds according to claim 23, wherein the heterocyclic moiety of group Y is selected from pyridyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl and pyrazinyl groups. 25. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 3-(2-pyridyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 24 which is 3- (2-pyridyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 26. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 3-(4-morfolinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 24 which is 3- (4-morpholinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 27. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 3-(1-pyrrolidinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 24 which is 3- (1-pyrrolidinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 28. Zlúčenina podľa nároku 23, ktorou je 3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 23 which is 3- (4-acetyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 29. Zlúčenina podľa nároku 23, ktorou je 3-(2-pirazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 23 which is 3- (2-pirazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 30. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl) amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, allylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu prípadne substituovanú amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny.Compounds according to claim 2 of the formula wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ independently represent lower alkyl, hydrogen, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, hydroxyl, lower alkoxy , a halogen atom or a piperazinyl group and G represents an alkyl group (1 to 6 carbon atoms) optionally substituted with up to three substituents selected from hydroxyl group, lower alkylcarbamoyl group, phenyl group, halophenyl group, heterocyclic group, carboxy group and lower alkoxycarbonyl group, ally , benzyl, phenyl optionally substituted with amino, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino or di (lower alkyl) amino, and a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, amino, halogen, lower alkylamino and di (lower alkyl) amino. 31. Zlúčeniny podľa nároku 30, v ktorom G znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu.Compounds according to claim 30, wherein G represents an optionally substituted lower alkyl group. 32. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 31 which is 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 33. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-etyl-l-piperazinyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 31 which is 3- (4-ethyl-1-piperazinyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 34. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-propyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 31 which is 3- (4-propyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 35. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-butyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 31 which is 3- (4-butyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 36. Zlúčenina podľa nároku 30, ktorou je 3-(4-hydroxyetyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 30 which is 3- (4-hydroxyethyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 37. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu.The compound of claim 30, wherein G is an optionally substituted phenyl group. 38. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 3-(4-fenylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 37 which is 3- (4-phenylpiperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 39. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 3-(4-(4-metoxy-fenyl) piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 37 which is 3- (4- (4-methoxyphenyl) piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 40. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 3-(4-(3-chlórfenyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 37 which is 3- (4- (3-chlorophenyl) piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 41. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená benzylovú skupinu.The compound of claim 30, wherein G is benzyl. 42. Zlúčenina podľa nároku 41 , ktorou je 3-(4-benzylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 41 which is 3- (4-benzylpiperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 43. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená cinnamylovú skupinu.The compound of claim 30, wherein G is cinnamyl. 44. Zlúčenina podľa nároku 43, ktorou je 3-(4-cinnamylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 43 which is 3- (4-cinnamylpiperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 45. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená 2-pyridylovú skupinu.The compound of claim 30, wherein G is a 2-pyridyl group. 46. Zlúčenina podľa nároku 45, ktorou je 3-(4-(2-pyridyl)piperazinyl) -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 45 which is 3- (4- (2-pyridyl) piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 47. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená 3-amino-2pyridylovú skupinu.The compound of claim 30, wherein G is a 3-amino-2-pyridyl group. 48. Zlúčenina podľa nároku 47, ktorou je 3-(4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 47 which is 3- (4- (3-amino-2-pyridyl) piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 49. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená 2-pyrimidylovú skupinu.The compound of claim 30, wherein G is a 2-pyrimidyl group. 50. Zlúčenina podľa nároku 49, ktorou je 3-(4-(2-pyrimidyl)-perazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 49 which is 3- (4- (2-pyrimidyl) -perazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 51. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená (l-(4-chlórfenyl)-1-fenylmetylovú skupinu.The compound of claim 30, wherein G is (1- (4-chlorophenyl) -1-phenylmethyl). 52. Zlúčenina podľa nároku 51, ktorou je 3-(4-(1-(4-chlórfenyl)-1-metylfenyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .The compound of claim 51 which is 3- (4- (1- (4-chlorophenyl) -1-methylphenyl) piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 53. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú' skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami -vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, allylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu prípadne substituovanú amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny.Compounds according to claim 2 of the general formula in which R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ independently represent lower alkyl, hydrogen, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, hydroxyl, lower alkoxy, halogen or piperazinyl and G represents an alkyl group (1 to 6 carbon atoms) optionally substituted with up to three substituents selected from hydroxyl, lower alkylcarbamoyl, phenyl, halophenyl, heterocyclic, carboxycarbonyl and lower alkoxy; allyl, benzyl, phenyl optionally substituted with amino, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino or di (lower alkyl) amino, and heterocyclic optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, amino, halogen, lower alkylamino and di (lower alkyl) amino. 54. Zlúčeniny podľa nároku 53, v ktorom G znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu.Compounds according to claim 53, wherein G represents an optionally substituted lower alkyl group. 55. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-((4-etylpiperazinyl) metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 54 which is 3 - ((4-ethylpiperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 56. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-((4-propyl-l-piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 54 which is 3 - ((4-propyl-1-piperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 57. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-((4-butylpiperazinyl )metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 54 which is 3 - ((4-butylpiperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 58. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-{(4-(2-hydroxyetyl) piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 54 which is 3 - {(4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 59. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu.The compound of claim 53, wherein G is an optionally substituted phenyl group. 60. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je 3-((4-fenylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 59 which is 3 - ((4-phenylpiperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 61. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je 3-((4-(4-metoxyfenyl) piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 59 which is 3 - ((4- (4-methoxyphenyl) piperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 62. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je 3 -((4-(4-amino)-fenylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 59 which is 3 - ((4- (4-amino) phenylphiperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 63. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená benzylovú skupinu.63. A compound according to claim 53 wherein G is benzyl. 64. Zlúčenina podľa nároku 63, ktorou je 3-((4-benzylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 63 which is 3 - ((4-benzylpiperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 65. Zlúčenina podľa nároku 53, , ktorom G znamená cinnamylovú skupinu.The compound of claim 53, wherein G is cinnamyl. 66. Zlúčenina podľa nároku 65, ktorou je 3-((4-cinnamylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 65 which is 3 - ((4-cinnamylpiperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 67. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená 2-pyridylovú skupinu.The compound of claim 53, wherein G is a 2-pyridyl group. 68. Zlúčenina podľa nároku 67, ktorou je 3-((4-(2-pyridyl)-piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of Claim 67 which is 3 - ((4- (2-pyridyl) -piperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 69. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená 3-amino-2-pyridylovú skupinu.The compound of claim 53, wherein G is a 3-amino-2-pyridyl group. 70. Zlúčenina podľa nároku 69, ktorou je 3-((4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 69 which is 3 - ((4- (3-amino-2-pyridyl) piperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 71. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená 2-pyrimidylovú skupinu.The compound of claim 53, wherein G is a 2-pyrimidyl group. 72. Zlúčenina podľa nároku 71, ktorou je 3-((4-(2-pyrimidyl)piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 71 which is 3 - ((4- (2-pyrimidyl) piperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 73. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená (l-(4-chlórfenyl)-1-fenylmetyl)ovú skupinu.A compound according to claim 53, wherein G is a (1- (4-chlorophenyl) -1-phenylmethyl) group. 74. Zlúčenina podľa nároku 73, ktorou je 3-((4-(1-(4-chlórfenyl)-1-metylfenyl)piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.A compound according to claim 73 which is 3 - ((4- (1- (4-chlorophenyl) -1-methylphenyl) piperazinyl) methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 75. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená atóm halogénu.Compounds according to claim 4, wherein Y represents a halogen atom. 76. Zlúčeniny podľa nároku 75, v ktorom Y znamená atóm brómu.Compounds according to claim 75, wherein Y represents a bromine atom. 77. Zlúčenina podľa nároku 76, ktorou je 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 76 which is 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 78. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená halogénmetylovú skupinu.Compounds according to claim 4, wherein Y is a halomethyl group. 79. Zlúčenina podľa nároku 78, ktorou je 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 78 which is 3-bromomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 80. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorou je 3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.A compound according to claim 4 which is 3- (4-methylphenylsulfonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 81. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorcaCompounds according to claim 2 of the general formula R¹ R ¹ R v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a R' a R'' sú nezávislo vybrané z nižšej alkylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny a nižšej alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo R' a R'' spoločne s N-skupinou, na ktorú sú napojené, tvoria prípadne substituovanú, nasýtenú heterocyklickú skupinu vybranú z morfolinylovej, piperidinylovej, pyrrolidinylovej a prolylovej skupiny a prípadné substituenty na nich sú vybrané z nižšej alkylovej skupiny, karboxyskupiny, amínovej skupiny, fenylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny.Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ independently represent a lower alkyl group, a hydrogen atom, an amino group, a lower alkylamino group, a di (lower alkyl) amino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom or a piperazinyl group; R 'and R''are independently selected from lower alkyl, benzyl, phenyl, and lower alkyl substituted by hydroxyl, amino, lower alkylamino, carboxy or lower alkoxycarbonyl, or R' and R '' together with N- the group to which they are attached form an optionally substituted, saturated heterocyclic group selected from morpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and prolyl groups and the optional substituents therein selected from lower alkyl, carboxy, amino, phenyl, lower alkoxycarbonyl and di ( lower alkyl) amino group. 82. Zlúčeniny podľa nároku 81, v ktorom ako R' tak R'' znamená nižšiu alkylovú skupinu.Compounds according to claim 81, wherein both R 'and R' 'are lower alkyl. 83. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dimetylamínometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.A compound according to claim 82 which is 3-dimethylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 84. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dietylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 82 which is 3-diethylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 85. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dipropylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 82 which is 3-dipropylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 86. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dibutylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 82 which is 3-dibutylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 87. Zlúčeniny podľa nároku 81, v ktorom R' a R'' s atómom dusíka, na ktorý sú napojené, tvoria štruktúru morfolinového kruhu.Compounds according to claim 81, wherein R 'and R' 'with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholine ring structure. 88. Zlúčenina podľa nároku 87, ktorou je 3-morfolinometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 87 which is 3-morpholinomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 89. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny.89. The compound of claim 2 wherein Y is phenyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from lower alkyl, hydroxyl, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, and lower alkoxy. 90. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 3-fenyl-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 89 which is 3-phenyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 91. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 3-(2-nitrofenyl)-1,2,4 -tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 89 which is 3- (2-nitrophenyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 92. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 6-amino-3-fenyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 89 which is 6-amino-3-phenyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 93. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 7-amino-3-fenyl-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.93. A compound according to claim 89 which is 7-amino-3-phenyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 94. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená 2-pyridylú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)amínovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny.94. The compound of claim 2 wherein Y is a 2-pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from lower alkyl, hydroxyl, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, and lower alkoxy. 95. Zlúčenina podľa nároku 94, ktorou je 3-(2-pyridyl)-1,2,496The compound of claim 94 which is 3- (2-pyridyl) -1,2,496 -tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.thiadiazole [4,5-a] benzimidazole. 96. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená 2-pyrazinylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)amínovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny.96. The compound of claim 2 wherein Y is a 2-pyrazinyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from lower alkyl, hydroxyl, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, and lower alkoxy. 97. Zlúčenina podľa nároku 96, ktorou je 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 96 which is 3- (2-pyrazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 98. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená prípadne substituovanú aminopyridylovú skupinu.98. The compound of claim 2 wherein Y is an optionally substituted aminopyridyl group. 99. Zlúčenina podľa nároku 98, ktorou je 3-[2-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 98 which is 3- [2-pyridylamino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 100. Zlúčenina podľa nároku 98, ktorou je 3-[3-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.A compound according to claim 98 which is 3- [3-pyridylamino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 101. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylén-aminopyridylovú skupinu.101. The compound of claim 2 wherein Y is optionally substituted lower alkylene-aminopyridyl. 102. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorou je 3-[2-pyridylmetylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.The compound of claim 101 which is 3- [2-pyridylmethylamino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 103. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorou je 3-[N-metyl-(2-pyridyletyl)amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.103. A compound according to claim 101 which is 3- [N-methyl- (2-pyridylethyl) amino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole. 104. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená imidazolylmetylovú skupinu.104. The compound of claim 2 wherein Y is imidazolylmethyl. 105. Zlúčenina podľa nároku 104, ktorou je 3-(imidazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.105. The compound of claim 104 which is 3- (imidazolylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 106. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená 1,2,4-triazolylmetylovú skupinu.106. The compound of claim 2 wherein Y is 1,2,4-triazolylmethyl. 107. Zlúčenina podľa nároku 106, ktorou je 3-(1,2,4-triazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.A compound according to claim 106 which is 3- (1,2,4-triazolylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole. 108. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca IIICompounds according to claim 1 of the general formula III -N 'N J, ( III ) a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorom R^s a R® sú nezávislo vybrané zo skupiny, ktorá nezávisle znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo skupiny NR'R'', OC(O)R’, OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' a NHC(O)OR, kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo NR’R'' znamená päť- alebo šesť-členný kruh pozostávajúci zo skupiny \cH2) n ’ ^v ktorej n znamená celé číslo 4 alebo 5,-N- N.J., (III) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R ^a and R® are independently selected from the group independently is H, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxy, lower alkoxy or NR 'R'', OC (O) R', OC (O) OR ', OC (O) NR'R'',NR' (COR '), NHC (O) NR'R''and NHC (O) OR wherein R 'and R''independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group, or NR'R''means a five- or six-membered ring consisting of a group (cH2) n' ⁱⁿ which n represents Integer 4 or 5 Y je vybraná z (l) skupín všeobecného vzorca _ q _ q iY is selected from (1) groups of formula q q q q R?R? v ktorom R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickej skupiny alebo nižšej alkylén-heterocyklickej skupiny, heterocyklický kruh je napojený na ktorýkolvej heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný nižšou acylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkyl-sulfonylovou skupinou alebo amidovou skupinou s tým, že heterocyklickú skupina neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupiny NR'R'', v ktorej R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupiny ANR'R'' a AOR, v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšej 2-(alkoxykarbonyl)alkylovej skupiny, (6) atómu halogénu, (7) skupín všeobecného vzorca R®-CHOH-, v ktorom R® znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupín všeobecného vzorca R^{8 9}-CH=NOR^xo, v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšej alkoxyskupiny, nižšej arylalkoxyskupiny, nižšej cykloalkoxyskupiny, nižšej heterocyklo-alkoxyskupiny alebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylarylsulfonylovej skupiny, nižšej alkyl-arylsulfinylovej skupiny, heterocyklo-sulfonylovej skupiny, heterocyklo-sulfinylovej skupiny, pripadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupín všeobecného vzorca -C=NOH-COOR^1:L, v ktorom R¹¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, a (12) substituovanej nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a nižšej cykloalkylovej skupiny, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentami vybranými z atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R’', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.wherein R ⁷ is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a heterocyclic group, a heterocyclooxy group, a heterocyclo (lower) alkylene group , NR'R '', where R 'and R''are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl, lower arylalkyl and alkylene, and ANR'R''and AOR, where A is amino acid a group or peptide of 2 to 3 amino acid groups and R 'and R''are as defined above, (2) a heterocyclic group or a lower alkylene-heterocyclic group, the heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in a stable structure and the heterocyclic ring is optionally substituted with a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl or amide group, provided that the heterocyclic group is not a 1-imidazolyl group or a substituted 1-imidazolyl group, (3) NR'R '' groups in which R 'and R''are as defined above, (4) ANR'R '' and AOR groups, wherein A is an amino acid group or a peptide with 2 to 3 amino acid groups and R 'and R''are as defined above, (5) a lower 2- (alkoxycarbonyl) alkyl group (6) a halogen atom, (7) groups of the formula R®-CHOH- in which R® represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a heterocyclic group, a heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom which results in the formation of a stable structure, (8) groups of the general formula R ^{8 9} -CH = NOR ^xo in which R ^xo represents an atom hydrogen, a lower alkyl group or a lower arylalkyl group and R ⁹ represents a lower alkyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a heterocyclic group, the heterocyclic ring being attached to any carbon atom, to form a stable structure, (9) lower alkoxy, lower arylalkoxy, lower cycloalkoxy, lower heterocycloalkoxy or heterocyclooxy, (10) lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl arylsulfinyl, heterocyclo-sulfonyl, heterocyclo-sulfinyl, optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy and the like; or groups of the formula NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', wherein R' and R '' are as defined above, (11) groups of the formula -C = NOH-COOR ^{1: L} , wherein R ¹¹ is lower alkyl, and (12) substituted lower alkyl, aryl, lower arylalkyl and lower cycloalkyl, each optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkylamino, lower dialkylamino, NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O OR 'in which R' and R '' are as defined above. 109. Zlúčeniny podľa nároku 108, v ktorom ako R^s tak R⁶ znamená atóm vodíka. ¹ 109. The compound of claim 108, wherein as ^R and R ⁶ is hydrogen. ¹ 110. Zlúčeniny podľa nároku 109, v ktorom Y znamená skupinu110. The compound of claim 109 wherein Y is a group - C = 0 I- C = 0 I R?R? / a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinuand R ⁷ is lower alkyl, lower alkoxy 100 alebo arylovú skupinu.100 or aryl. 111. Zlúčenina podľa nároku 110, ktorou je 3-acetylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol.111. The compound of claim 110 which is 3-acetylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole. 112. Zlúčenina podľa nároku 110, ktorou je 3-benzoylimidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol.112. The compound of claim 110 which is 3-benzoylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole. 113. Spôsob výroby bicyklickej alebo tricyklickej tiadiazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I113. A process for the preparation of a bicyclic or tricyclic thiadiazole compound of formula I Y v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R’ a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvorí päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z nY in which X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O ) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', where R' and R '' are independently hydrogen, lower alkyl, aryl or a lower arylalkyl group or R 'and R' 'in the group NR'R' ', taken together, form a 5- or 6-membered ring consisting of: / kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebowhere n is an integer of 4 or 5, or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R, NR'{COR'), NHC{O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, aTogether, X and Z together represent a benzene ring attached to an imidazo ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R '', OC (O R ', OC (O) OR', OC (O) NR 'R, NR' (COR '), NHC (O) NR' R '' or NHC (O) OR ', where R' and R '' means as defined above, and Y je vybraná z nižšej alkylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, 1-halogénalkylo101 vej skupiny, l,1-dihalogénalkylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, nižšej alkyltioskupiny, aryltioskupiny, nižšej arylalkyltioskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej arylalkylsulfonylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny a skupín všeobecného vzorca CO-R⁷, v ktorom R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, arylovu skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R¹', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, vyznačujúci sa tým, že becného vzorca IV sa zlúčenina všeo- (IV) , uvedené a R znamená v ktorom X a Z znamenajú ako je nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu, nechá zreagovať s kyanovým činidlom všeobecného vzorca Y-CN, v ktorom Y znamená ako je vyššie uvedené, v roztoku v inertnom rozpúšťadle a izoluje sa takto vyrobený produkt všeobecného vzorca I.Y is selected from lower alkyl, lower arylalkyl, cycloalkyl, 1-haloalkyl, 1,1-dihaloalkyl, heterocyclic, amino, lower alkylamino, lower dialkylamino, NR'R '', wherein Y is selected from the group consisting of: R 'and R''are as defined above, lower alkylthio, arylthio, lower arylalkylthio, lower alkylsulfonyl, lower arylalkylsulfonyl, arylsulfonyl, and groups of formula CO-R ⁷ , wherein R ⁷ is lower alkyl, lower cycloalkyl a lower alkoxy group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a heterocyclic group, a heterocyclooxy group, a heterocyclo- (lower) alkylene group, an NR'R ¹ 'group, wherein R' and R '' are as defined above, and an ANR group 'R''and AOR, where A represents an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups and R' and R '' amenate as defined above, characterized in that the general formula (IV) is reacted with a cyano reagent of formula (Y) with a compound of all- (IV) mentioned and R being in which X and Z are both lower alkyl or lower arylalkyl. -CN in which Y is as described above in a solution in an inert solvent and the product of formula (I) so produced is isolated. 114. Spôsob výroby podľa nároku 113, vyznačujúci sa t ý m , ž e reakcia prebieha pri teplote od 25 do 140 °C.114. The process of claim 113, wherein the reaction is carried out at a temperature of from 25 to 140 ° C. 115. Spôsob výroby podľa nároku 114, vyznačujúci satým, ž e sa ako rozpúšťadlo používa dichlórmetán, tetrahydrofurán, toluén alebo dimetylformamid.115. The process of claim 114 wherein the solvent is dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, or dimethylformamide. 102102 116. Spôsob výroby podľa nároku 113, vyznačujúci sa tým, že kyanové reakčné činidlo je vybané z acetonitrilu, benzonitrilu, 2-kyanopyridinu, cyklopentylkyanidu, dibrómacetonitrilu, 6-kyanopurinu, benzoylkyanidu, acetylkyanidu a metoxykarbonylkyanidu.116. The process of claim 113 wherein the cyano reagent is selected from acetonitrile, benzonitrile, 2-cyanopyridine, cyclopentyl cyanide, dibromoacetonitrile, 6-cyanopurine, benzoyl cyanide, acetyl cyanide, and methoxycarbonyl cyanide. 117. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R¹', OC(O)R', OC(O)OR', OCfONR'R¹¹, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR* alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z (CH ) , ^ôe n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo117. A process for preparing compounds of the formula wherein X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, NR'R ¹ ', OC (O) R', OC (O) oR, OCfONR'R ^11, NR (COR '), NHC (O) NR'R'', NHC (O) oR' or CONR'R '', wherein R and R 'independently are H, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group, or R 'and R''in the NR'R''group, when taken together, form a five or six membered ring consisting of (CH), where n is an integer of 4 or 5 or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu alebo heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje odpovedajúca 3-dihalogénzlúčenina všeobecného vzorcaTogether, X and Z together represent a benzene ring attached to an imidazo ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R '', OC (O R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', where R' and R are as defined above, and R ⁷ is lower alkyl, lower cycloalkyl, aryl, lower arylalkyl, heterocyclic or heterocyclo- (lower) alkylene, characterized in that the corresponding 3-dihalo compound of general formula is hydrolyzed of formula 103103 XX Hol v ktorom X, Z a R⁷ znamenajú ako je vyššie uvedené a Hal znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu.Hol in which X, Z and R ⁷ are as defined above and Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom. 118. Spôsob výroby podľa nároku 117, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolýza vykonáva pomocou silnej kyseliny.118. The method of claim 117, wherein the hydrolysis is carried out with a strong acid. 119. Spôsob výroby podľa nároku 117, vyznačujúci sa tým , ž e sa hydrolýza vykonáva pomocou dusičnanu strieborného.119. The production method of claim 117, wherein the hydrolysis is carried out with silver nitrate. 120. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu, alkoxyskupinu, skupinu NR’R'', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' alebo CONR'R'', kde R' a R'¹ nezávislo zanmenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu zavreté, tvorí päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo120. A process for the preparation of a compound of formula wherein X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower, alkoxy, NR'R '', OC (O) R ', OC (O OR ', OC (O) NR'R'',NR' (COR '), NHC (O) NR'R'', NHC (O) OR' or CONR'R '', where R 'and R' ¹ independently denote a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group, or R 'and R''in the NR'R''group, when taken together, form a five or six membered ring consisting of where n represents an integer 4 or 5, or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený naX and Z taken together are a benzene ring attached to 104 imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'’, OC(O)OR', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR' kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a104 an imidazo ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R '', OC (O) OR ', OC (O) OR ', OC (O) NR'R' ', NR' (COR '), NHC (O) NR'R' 'or NHC (O) OR' wherein R 'and R' 'are as defined above, and R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu a heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa 2-tioéterový diazol všeobecného vzorca v ktorom R⁷, X a Z znamenajú ako je vyššie uvedené, prešmykuje oxidačným činidlom.R ⁷ is lower alkyl, lower cycloalkyl, aryl, lower arylalkyl, heterocyclic and heterocyclo- (lower) alkylene, characterized in that the 2-thioether diazole is of the general formula wherein R ⁷ , X and Z are as above, it swaps with an oxidizing agent. 121. Spôsob výroby podľa nároku 120, vyznačujúci sa tým, že sa prešmyk uskutočňuje pôsobením m-chlórperbenzoovej kyseliny.121. The production method of claim 120, wherein the rearrangement is performed by treatment with m-chloroperbenzoic acid. 122. Spôsob prevodu zlúčením všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu tvoria päťčlenný122. A process for the conversion of compounds of the formula wherein X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR ', OC (O) NR' R, NR '(COR'), NHC (O) NR 'R' 'or NHC (O) OR', where R 'and R' 'independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group , aryl or lower arylalkyl or R 'and R' 'in NR'R' 'when taken together form a five-member 105 alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z (CH₂)_n, kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo105, or six membered ring consisting of _{(CH2) n} wherein n is 4 or 5, or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R¹', OC{O)R', OC(O)OR', OC(O)NR’R'', NR’(COR’), NHCÍOjNR’R’’ alebo NHC(O)OR’, kde R’ a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R’' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, na iné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, ale v ktorom R⁷ sa odlišuje od R⁷ vo východzom materiály, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:X and Z taken together are a benzene ring attached to the imidazo ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R ¹ ', OC {O ) R ', OC (O) OR', OC (O) NR 'R'',NR' (COR '), NHClO' NR 'R''or NHC (O) OR', where R 'and R''mean both is as defined above, and R ⁷ is lower alkyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, aryl, lower arylalkyl, heterocyclic, heterocyclooxy, heterocyclo- (lower) alkylene, NR'R '', where R is 'and R''are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl, lower arylalkyl and alkylene, and ANR'R''and AOR, wherein A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups, and R 'and R''are as defined above, n and other compounds of the above general formula, but wherein R ⁷ is different from R ⁷ in the starting materials, characterized in that it comprises: a) v prípade, že skupina substituentu v polohe 3 v konečnom produkte má znamenať(a) where the substituent group at the 3-position in the final product is intended to be - CH - OH chemické zredukovanie zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca,- CH-OH chemical reduction of a compound of the above formula, b) v prípade, že 3-substituent v konečnom znamenať všeobecného produkte máb) when the 3-substituent in the final meaning of the general product has - CH = NOR¹⁰ I- CH = NOR ¹⁰ l R7 kde R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu, reakciu zlúčeniny vyššie uvedenéhoR 7 wherein R ^o is hydrogen, lower alkyl or lower arylalkyl, reacting a compound of the above 106 všeobecného vzorca s hydroxylaminovým derivátom,106 of the formula with a hydroxylamine derivative, c) v prípade, že 3-substituent v konečnom produkte má znamenať skupinu COOH, alkalickú hydrolýzu zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, v ktorom R⁷ znamená alkoxid.c) when the 3-substituent in the final product is to be COOH, alkaline hydrolysis of a compound of the above formula wherein R ⁷ is an alkoxide. 123. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R¹', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z (CH₂) , kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo123. A process for the preparation of compounds of the formula wherein X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, NR'R ' ¹ , OC (O) R', OC (O) OR ', OC (O) NR'R'',NR' (COR '), NHC (O) NR'R'', NHC (O) OR' or CONR'R '', where R 'and R'' independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group, or R 'and R''inNR'R ¹ ', taken together, form a five or six membered ring consisting of (CH ₂ ) where n represents an integer of 4 or 5, or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a Hal znamená atóm chloridu, bromidu alebo j odídu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom R znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu, s halogénkyanom vzorca Hal-CN.Together, X and Z together represent a benzene ring attached to an imidazo ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R '', OC (O ) R ', OC (O) OR', OC (O) NR 'R' ', NR' (COR '), NHC (O) NR' R '' or NHC (O) OR ', where R' and R is as defined above, and Hal is a chloride, bromide or iodide atom, which comprises reacting a compound of the formula wherein R is lower alkyl or lower arylalkyl with a halocyanate of formula Hal-CN. 107107 124. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovu skupinu alebo R' a R'’ v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z '(CH2)n ' ^úe ⁿ znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo124. A process for the preparation of compounds of the formula wherein X and Z independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a NR'R '' group, OC (O) R ', OC (O) OR ', OC (O) NR'R'',NR' (COR '), NHC (O) NR'R'', NHC (O) OR''orCONR'R'', where R' and R '' independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group or R 'and R''in the NR'R''group, when taken together, form a 5- or 6-membered ring consisting of' (CH 2) n ' ⁿ is an integer of 4 or 5, or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R¹', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR’, kde R' aX and Z taken together are a benzene ring attached to the imidazole ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R ¹ ', OC (O R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', where R' and R' ' znamenajú ako je -vyššie uvedené, a Q znamená skupinu NR'R'', AOR', ANR'R'OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, alebo heterocyklickú skupinu naviazanú priamo na tiadiazolový kruh alebo naviazanú naň prostredníctvom nižšej alkylénovej skupiny, tento heterocyklický kruh v každom prípade má jeden alebo dva heterocyklické atómy a je prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, hydroxy(nižšou alkyl)ovou skupinou, fenylovou nižšou alkylovou skupinou, substituovanou nižšou alkylovou skupinou, nižšou acylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkylsulfonylovou skupinou, amínovou skupinou, skupinou, fenylovou skupinou, halogénfenylovou skupinou substituovanou halogénfenylovou skupinou amidovouR '' is as defined above, and Q is NR'R '', AOR ', ANR'R'OR', wherein R 'and R' 'are as defined above, or a heterocyclic group attached directly to the thiadiazole a ring or attached thereto via a lower alkylene group, the heterocyclic ring in each case having one or two heterocyclic atoms and is optionally substituted with a lower alkyl group, a hydroxy (lower alkyl) group, a phenyl lower alkyl group, a substituted lower alkyl group, a lower acyl group , a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, an amino group, a group, a phenyl group, a halophenyl group substituted with a halophenyl amide group 108 skupinou, benzylovou skupinou a cinnamylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca108, a benzyl group and a cinnamyl group, comprising reacting a compound of the formula Hal v ktorom Hal znamená chloridovú, bromidovú alebo jodidovú skupinu a m znamená celé číslo 0 alebo 1, s príslušne vybraným primárnym alebo sekundárnym amínom alebo alkoholom za prítomnosti bázy.Hal in which Hal represents a chloride, bromide or iodide group and m represents an integer of 0 or 1, with an appropriately selected primary or secondary amine or alcohol in the presence of a base. 125. Spôsob výroby podľa nároku 124, vyznačujúci sa tým, že Hal znamená bromidovú skupinu.125. The process of claim 124 wherein Hal is a bromide group. 126. Spôsob výroby podľa nároku 124, vyznačujúci sa tým , ž e sa ako amínové reakčné činidlo používa prípadne substituovaný piperazín.126. The process of claim 124 wherein the amine reagent is optionally substituted piperazine. 127. Spôsob výroby podľa nároku 126, vyznačujúci sa tým, ž e sa ako prípadne substituovaný piperazín používa 4-(1-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-metyl)piperazín.127. The process of claim 126, wherein the optionally substituted piperazine is 4- (1- (4-chlorophenyl) -1-phenylmethyl) piperazine. 128. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu,nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6128. A method of producing a compound wherein R ^1, R ^2, R ³ and R ⁴ independently are lower alkyl, hydrogen, amino, lower alkylamino, di (lower alkyl) amino, hydroxy, lower alkoxy, a halogen atom or a piperazinyl group; and G represents an alkyl group (with 1 to 6 carbon atoms) 109 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, skupinu, fenylovú skupinu skupinou, atómom halogénu, karboxyskupiny a nižšej allylovú skupinu, benzylovú prípadne substituovanú amínovou hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di( nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca109 carbon atoms) optionally substituted with up to three substituents selected from hydroxyl, lower alkylcarbamoyl, phenyl, halophenyl, heterocyclic, alkoxycarbonyl, group, phenyl, halogen, carboxy, and lower allyl optionally substituted, benzyl a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkylamino group or a di (lower alkyl) amino group, and a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, amino, halogen, lower an alkylamino group and a di (lower alkyl) amino group comprising reacting a compound of formula ΉαΙ v ktorom Hal znamená chloridovú, bromidovú alebo skupinu, s 4-substituovanou piperazínovou zlúčeninou ného vzorca jodidovú všeobec- v ktorom G znamená ako je vyššie uvedené.Wherein Hal represents a chloride, bromide or group, with a 4-substituted piperazine compound of the formula iodide generally wherein G is as defined above. 129. Spôsob výroby podľa nároku 128, vyznačujúci sa tým , ž e G je vybraná z 1-fenyl-l-(4-chlórfenyl)metylovej skupiny, 2-pyridylovej skupiny a 3-amino-2-pyridylovej skupiny.129. The method of claim 128 wherein G is selected from 1-phenyl-1- (4-chlorophenyl) methyl, 2-pyridyl and 3-amino-2-pyridyl. 130. Spôsob výroby podľa nároku 129, vyznačujúci sa tým, že R¹, R², R³ aj R⁴ znamená atóm vodíka.130. The method of claim 129, characterized in that R ^1, R ^2, R ³ and R ⁴ is hydrogen. 131. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca131. A process for the preparation of compounds of the general formula 110110 N zN z s :N v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebos: N in which X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, NR'R ' ¹ , OC (O) R', OC (O) OR ', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', where R' and R '' independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group or R 'and R''in the group NR'R'', taken together, form a five or six membered ring consisting of wherein n represents an integer of 4 or 5, or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR’, kde R' a R'¹ znamenajú ako je vyššie uvedené, aTogether, X and Z together represent a benzene ring attached to an imidazo ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R '', OC (O R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '' or NHC (O) OR ', where R' and R ' ¹ ' means as above, and R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR' alebo ANR'R'', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka naviazanú na atóm dusíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, tento heterocyklus má jeden alebo dva heterocyklické atómy a je prípadne substituovaný nižšou acylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkylsulfonylovou skupinou alebo amidovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorcaR ⁷ is NR'R '', AOR 'or ANR'R'', wherein R' and R '' are as defined above or a nitrogen-containing heterocyclic group bonded to a nitrogen atom, resulting in the formation of a stable structure, the heterocycle has one or two heterocyclic atoms and is optionally substituted with a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group or an amide group, which comprises reacting a compound of formula 111111 NN ZFROM HOOC s príslušne vybraným amínom v prítomnosti dehydratačného činidla.HOOC with an appropriately selected amine in the presence of a dehydrating agent. 132. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka , nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päččlenný alebo šesččlenný kruh pozostávajúci z kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo132. A process for preparing compounds of the formula wherein X and Z are independently hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy, NR'R '', OC (O) R ', OC (O) OR ', OC (O) NR'R' ', NR' (COR '), NHC (O) NR'R' ', NHC (O) OR' 'or CONR'R' ', where R' and R '' independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group or a lower arylalkyl group, or R 'and R' 'in the NR'R' 'group, when taken together, form a multi-membered or six-membered ring consisting of where n represents an integer 4 or 5 or X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'* alebo NHC(0)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, n znamená celé číslo 1 alebo 2Together, X and Z together represent a benzene ring attached to an imidazo ring and optionally substituted with up to four substituents independently selected from hydrogen, lower alkyl, halogen, nitro, hydroxyl, lower alkoxy or NR'R '', OC (O ) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R '', NR '(COR'), NHC (O) NR'R '* or NHC (O) OR', where R 'and R '' is as defined above, n is an integer of 1 or 2 112 a R¹² znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo arylovu skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa oxidovanie odpovedajúce 3-tioéterovej zlúčeniny všeobecného vzorca stechiometrickým množstvom príslušne vybraného oxidačného činidla.112, and R ¹² is lower alkyl, lower arylalkyl or aryl, characterized in that it comprises oxidizing the corresponding 3-thioether compound of formula appropriately chosen stoichiometric amount of oxidising agent. 133. Spôsob výroby podľa nároku 132, vyznačujúci sa tým, ž e sa ako oxidačné činidlo používa m-chlórperbenzoová kyselina.133. The process according to claim 132, wherein m-chloroperbenzoic acid is used as the oxidizing agent. 134. Farmaceutické prostriedky pre použitie pri liečení vredov u živočíchov, obsahujúce účinnú dávku účinnej zložky zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.134. Pharmaceutical compositions for use in the treatment of animal ulcers, comprising an effective dose of the active ingredient of a compound of formula I according to claim 1, together with a pharmaceutically acceptable carrier.