SK117598A3 - Imidazo/1,2 - d/tiadiazo - Google Patents

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú účinné ako inhibítory protónovej pumpy a ktoré sú užitočné pri liečení peptických vredov inhibiciou enzýmu H+/K+-ATPázy protónovej pumpy. Tieto zlúčeniny sú l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoly substituované v polohe 3 a imidazo[l,2-d]-tiadiazoly substituované v polohe 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom X a Z buď znamenajú prípadne substituovaný benzénový kruh napojený na diazolové jadro, alebo znamenajú rôzne nezávislé chemické zoskupenia (atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu atď.) a Y znamená skupinu vybranú zo širokého rozsahu skupín, napr. heterocyklických skupín a karbonylových skupín.

Description

lmidazo[l,2-d]tiadiazol

Oblasť, techniky

Tento vynález sa týka nových chemických zlúčenín, ktoré majú farmaceutickú aktivitu. Podrobnejšie - tento vynález sa týka nových heterocyklických chemických zlúčenín užitočných pri liečení peptických vredov u cicavcov, spôsobu ich syntézy a prostriedkov a ich použitia pri liečení peptických vredov u cicavcov.

Doterajší stav techniky

Peptické vredy sú jednou z najviac prevládajúcich chorôb priemyselných národov. Regulácia sekrécie žalúdočnej kyseliny je hlavnou terapiou peptických vredov. K sekrécii kyseliny dochádza interakciou troch fyziologických stimulátorov, gastrinu, acetylcholinu a histamínu s ich príslušnými parietálnymi bunkovými receptormi. Pred objavom antagonistov histaminového H_a~receptoru, ako je cimetidin a ranitidin, spočívalo liečenie peptického vredu na antacidovej terapii a na anticholinergných liečivách (napr. hydrochloridu dicyklominu). S príchodom antagonistov H -receptorov však bolo liečenie anticholinergnými činidlami väčšinou antagonistom histaminového H₂-receptoru.

liečivých látok predstavuje jeden z najdôležitejších prínosov v oblasti lekárskej chémie.

doplnené terapiou Vývoj tejto skupiny

Iný veľký rozvoj v liečení peptických vredov bol realizovaný zavedením inhibítorov H'/K^-ATPázy, napr. omeprazolu. Enzým H*/K*-ATP-áza, ktorý je známy aj ako protónová pumpa je umiestnený v membráne žalúdočných parietálnych buniek a je zodpovedný za prenos protónov z krvi do lumenu, čo ďalej vedie k zníženiu pH obsahu žalúdka a to vedie k zhoršeniu peptických vredov.

Samotný omeprazol je v skutočnosti proliečivom, ktoré v kyselých podmienkach prechádza na účinné liečivo, konkrétne na jeho odpovedajúci sulfenamid. Mechanizmus pôsobenia omeprazolu je dobre preštudovaný a je známe, že zahŕňa nukleofilný atak jednej (alebo dvoch) tiolovej skupiny (tiolových skupín) H*/K*-ATPázy na atóm síry chemicky aktívneho sulfenamidu. Výsledná chemická modifikácia tiolovej skupiny (tiolových skupín) enzýmu (tvorba disulfidovej väzby medzi H^/K^-ATPázovým atómom síry a atómom síry benzimidazolpyridiniovej soli) spôsobuje pozorovanú inhibíciu protónovej pumpy. Komplexná kaskáda molekulových udalostí, ktorá vedie k inhibícii H*/K*-ATOázy je uvedená na obr. 1.

Ako je uvedené na obrázku 1, prítomnosť: kyseliny je nevyhnutnou podmienkou konverzie omeprazolu na jeho chemicky aktívny sulfenamid. Výsledný sulfenamid je však labilná molekula, ktorá sa ďalej transformuje na mnohé iné zlúčeniny, ktoré sú nereaktívne voči nukleofilnému ataku H*/K*-ATPázovým(i) tiolom (tiolmi) a teda neschopné inhibovaú enzým. Tieto transformácie sú kyslo katalyzované. V striktnom chemickom zmysle, aj keď je teda kyselina nevyhnutnou podmienkou pre konverziu omeprazolu na jeho aktívnu formu, pôsobí taktiež na jeho škodu. Ako čiastočné riešenie tohoto problému sa pripravujú také omeprazolové liečivé produkty, ktoré sú odolné voči kyslému prostrediu žalúdka vďaka enterickému povlaku. Povlak sa rozpúšľa v relatívne neutrálnom prostredí duodena a omeprazol sa absorbuje v krvom riečišti, ktoré nesie proliečivo k protónovej pumpe. Malo by však byť. zdôraznené, že sa konverzia proliečiva na inhibítor aktívneho enzýmu môže dosiahnuť: len v kyslom prostredí, ktoré taktiež vedie k podstatnej degradácii aktívneho sulfenamidu. Súhrnne - nestabilita omeprazolu v kyslých prostriedkoch, ktoré sú nevyhnutnou podmienkou pre jeho aktiváciu na inhibítor protónovej pumpy, je hlavnou nevýhodou tohoto liečiva.

Kyslá nestabilita omeprazolu nielenže znižuje biologickú dostupnosŕ liečiva, ale predstavuje aj veľké problémy pri jeho výrobe a zvyšuje cenu konečného liečivého výrobku.

Tieto inherentne problémy možno vidieť, aj u veľkého počtu omeprazolových analógov, ktoré boli syntetizované, aby sa zvýšila kyslá stabilita im odpovedajúceho sulfenamidu. K nestabilite omeprazolu v kyselom prostredí prispievajú dva faktory.

Za prvé, ako bolo pozorované u iných sulfoxidov, omeprazol podlieha charakteristickej kyslej katalyzovanej degradácii známej ako Pummererov prešmyk. Za druhé, protonácia trojväzbového atómu dusíka sulfenamidu nasledovaná nukleofilným atakom atómu síry je d'alšiou charakteristickou reakciou týchto zlúčenín. Inhibícia enzýmu sa pozoruje len vtedy, keď HVK^-ATPáza-S- pôsobí ako nukleofil. Na druhej strane, k degradácii sulfenamidu dochádza, ak Cľ pôsobí ako nukleofil. Akýkoľvek, mierny zisk kyslej stability sulfenamidu (alebo sulfoxidu), ktorý môže byť zavedený chemickou modifikáciou (rezistenciou voči pôsobeniu Cl“), je príspevkom k zníženiu reaktivity analógu voči H'/K*-ATPáza-S-ataku. Čistým výsledkom je menej účinné liečivo.

Inou nevýhodou omeprazolu je jeho variabilita pôsobenia u rôznych pacientov. Existuje klinický dôkaz rôznej odpovede na omeprazol, ako bol stanovený inhibíciou uvoľnenia žalúdočnej kyseliny u pacientov s peptickým vredom, pripisovaný vysokému účinku pri prvom priebehu biotransformácie omeprazolu a skutočnosti, že metabolizmus omeprazolu sa zdá byť pod polymorfnou genetickou kontrolou, čo vedie k premennému množstvu liečiva, ktoré dosiahne systémového obehu po podaní danej dávky.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je získať nové farmaceutické zlúčeniny a prostriedky, ktoré ich obsahujú, ktoré sú účinné ako inhibítory H*/K*-ATPázy a sú teda užitočné pri liečení peptických vredov cicavcov.

Ďalším predmetom tohoto vynálezu je získať spôsoby syntézy takých zlúčenín.

Predložený vynález je založený na objave skupiny nových chemických zlúčenín, ktoré sú účinné ako inhibítory H*/K⁺-ATPázy a ktoré sú tiež stabilné voči kyselinám. Tieto nové chemické zlúčeniny podľa vynálezu sú charakterizované imidazo[1,2-d]tiadiazolovým jadrom s rôznymi substituentami pripojenými v polohe 3 tejto tiadiazolovej heterocyklickej kruhovej štruktúry.

Podľa jedného aspektu predloženého vynálezu sa teda získavajú rôzne 3-substituované 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolovej zlúčeniny a imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

Y

Skupiny X a Z môžu byť vybrané z rozmanitých nezávislých chemických skupín (atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamidovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny atď.), ako je tu ďalej podrobnejšie opísané. Získajú sa tak imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazoly. X a Z spolu dohromady môžu znamenať aj benzénový kruh napojený na imidazo-kruh za vzniku 1,2,4-tia-diazolo [4,5-a]benzimidazolových zlúčenín s tým, že benzénový kruh môže byt prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávisle vybranými z rozmanitých chemických skupín (atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu,nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny atď.).

Skupina Y v polohe 3 tiadiazolového jadra všeobecne znamená elektróny priťahujúcu skupinu a môže znamenať ktorúkoľvek z nasledujúcich skupín:

(l) skupinu všeobecného vzorca

-C = 0

I

R?

v ktorej R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylenovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny a nižšej arylalkylovej skupiny alebo R' a R'', ak sú zobraté dohromady, tvoria s atómom dusíka päú- alebo šesú-členný heterocyklický kruh

v ktorom n znamená celé číslo 4 alebo 5, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickú skupinu, nižšiu alkylen-heterocyklickú skupinu, nižšiu alkylen-amino-heterocyklickú skupinu alebo amino-heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkyl-sulfónovej skupiny, amidovej skupiny, alylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny prípadne substituovanej amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickou skupinou prípadne substituovanou 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny s tým, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupinu NR'R'' alebo -CH^-NR'R'', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupinu ANR'R''a AOR, v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšiu 2-(alkoxykarbonyl)alkylovú skupinu, (6) atóm halogénu, (7) skupiny všeobecného vzorca R®-CHOH-, v ktorom R® znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupiny všeobecného vzorca R⁹-CH(=NOR^xo), v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu arylalkoxyskupinu, nižšiu cykloalkoxyskupinu, nižšiu heterocyklo-alkoxyskupinu alebo heterocyklo-oxyskupinu, (10) nižšiu alkylsulfónovú skupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, nižšiu arylalkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylaryl-sulfiny-lovú skupinu, heterocyklo-sulfonylovú skupinu, heterocyklo-sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej akylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hyhroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R''znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupiny všeobecného vzorca -C(=NOH)COOR¹¹, v ktorom R¹³· znamená nižšiu alkylovú skupinu, a (12) atóm vodíka, substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu a nižšiu cykloalkylovú skupinu, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentami vybranými z atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, Skupiny NR'R'', OC(O)R', 0C(0)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.

Stručný popis výkresov

Obrázok 1 je schématickou reprezentáciou spôsobu chemickej interakcie omeprazolu a H/K-ATPázy.

Obrázok 2 je podobnou schématickou reprezentáciou navrhnutej chemickej interakcie zlúčenín podľa vynálezu s H“/K*-ATPázou.

Obrázok 3 ukazuje chemickú reakciu tiadiazolbenzimidazolovej zlúčeniny s fenetylmerkaptanom.

Obrázok 4 je grafickou reprezentáciou špecifickej syntetickej cesty pre najvýhodnejšiu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu.

Obrázok 5 je grafickou prezentáciou výsledkov z nižšie uvedeného príkladu 40.

Popis výhodných riešení

Jednou skupinou výhodných zlúčenín podl'a vynálezu sú l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoly všeobecného vzorca II

alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R^x, R³, R³, R⁴ nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovu skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R’ alebo CONR'R'',

R' a R'' nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo NR'R'' spoločne s atómom dusíka môžu znamenať päť- alebo šesť-členný heterocyklický kruh

O (CH₂) n > ^v ktorom n znamená celé číslo 4 alebo 5, a

Y znamená ako je vyššie uvedené.

Druhou skupinou výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu je imidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol následujúceho všeobecného vzorca III

v ktorom R⁵ a R^s môžu znamenať, rovnako ako R¹, R², R³, R⁴ vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci II a Y znamená ako je vyššie uvedené.

Aj keď nie je úmyslom, aby bol predložený vynález obmedzený na nejakú zvláštnu teóriu alebo spôsob pôsobenia, predpokladá sa, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia tak, že inhibujú účinok enzýmu protónovej pumpy reakciou merkaptanových skupín na povrchu cysteinových skupín enzýmu. To je všeobecne znázornené na obr. 2 sprievodných výkresov. Väzba S-N v 1,2,4-tiadiazoloch má vysoký obsah energie, čo pochádza, aspoň z časti, od neväzbového odpudzovania elektrónov medzi d orbitálmi atómu síry a p orbitálmi atómu dusíka. 1,2,4-tiazoly sú teda pravdepodobne citlivé na nukleofilný atak. Pred štyridsiatimi rokmi bolo opísané, že 1,2,4-tiadiazoly pôsobením redukčných činidiel podliehajú štiepeniu väzby S-N (Gordeler: Chem. Ber. 1954, 87, 57.). Tiolové skupiny H^J/K*'-ATPázy zrejme pôsobia ako redukčné činidlá (nukleofily), čím sa chemicky modifikujú, ako je znázornené na obr. 2, a to vedie k inhibícii enzymatickej aktivity. Skupina Y v polohe 3 tiadiazolového jadra, pre jeho povahu spočívajúcu v priťahovaní elektrónov, aktivuje priľahlé väzby a uľahčuje tým túto reakciu.

Užitočný in vitro model pre získanie indikácie reaktivity tiadiazolovej zlúčeniny smerom k deaktivácii enzýmu protónovej pumpy sa dosahuje reaktivitou tiadiazolovej zlúčeniny s fenetyl-merkaptánom. Chemický mechanizmus tohoto procesu, ako je aplikovaný na tiadiazolobenzimidazolovej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, je schématicky znázornený na obr. 3 sprievodných výkresov. Prvý stupeň reakcie štiepením väzby S-N tiadiazolového kruhu vytvára disulfidovú zlúčeninu. Tento disulfid X nemôže byť izolovaný, pretože veľmi rýchlo reaguje s druhou merkaptánovou skupinou. Získa sa tak disulfid fenetylmerkaptanu a medziprodukt všeobecného vzorca XI. V skutočnom enzýme by druhý stupeň zahŕňajúci atak ďalšej tiolovej skupiny, nenastal pre sterické faktory inhibujúce prístup týchto dvoch enzýmov alebo by mohol viesť k tvorbe disulfidovej väzby vtedy, ak by bola prítomná ďalšia susedná tiolová skupina. V oboch prípadoch to vedie k inhibícii enzýmu.

V niektorých prípadoch medziprodukt XI ďalej degraduje 2-merkaptobenzimidazol všeobecného vzorca VIII alebo l-kyan-2-merkaptobenzimidazol všeobecného vzorca XII. Podobný mechanizmus platí pre imidazotiadiazoly podľa predloženého vynálezu. Ďal'sí popis a diskusia tejto reakcie a spôsob testovania je zahrnutý v špecifickej časti príkladov tohoto spisu.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca II podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých každá zo skupín R¹, R², R³ a R⁴ znamená buď atóm vodíka alebo nižšiu alkoxyskupinu a Y znamená (2-pyridyl)karbonylovú skupinu alebo 2-pyridylovú skupinu s tým, že pyridylový kruh je v každom prípade prípadne substituovaný jedným až troma substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny alebo nižšej alkoxyskupiny, Y znamená skupinu NR'R'', kde R' a R'' znamenajú ako je nižšie uvedené, heterocyklickú skupinu (napr. piperazinovú alebo morfolinovú), skupinu R⁷CO, kde R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo atóm vodíka.

Veľmi výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca II sú tie zlúčeniny, ktoré patria k nasledujúcim podskupinám:

(a) R¹, R³ aj R⁴ znamená atóm vodíka, R² znamená nižšiu alkoxyskupinu a Y znamená (2-pyridyl)karbonylovú skupinu, kde pyridinový kruh buď nie je substituovaný alebo prípadne je substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny, (b) každý zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴ znamená atóm vodíka a Y znamená nižšiu alkoxyskupinu, heterocyklickú skupinu, zvlášť heterocyklickú skupinu s atómom dusíka, alebo skupinu R⁷CO, v ktorej R⁷ znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, atóm vodíka alebo 2-pyridylovú skupinu prípadne substituovanú až 3 substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny, a (c) každý zo substituentov R¹, R², R³ a R⁴ znamená atóm vodíka a Y znamená piperazinovú skupinu, morfolinovú skupinu alebo skupinu R⁷CO, v ktorej R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.

Výhodné špecifičnosť skutočnosť, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú na merkaptanovú funkčnú skupinu, čo ukazuje že imidazo[1,2-d]-tiadiazolové jadro týchto zlúčenín vykazuje obmedzenú alebo nevykazuje žiadnu reaktivitu voči iným nukleofilom prítomným in vivo, ako sú amíny a hydroxilové alebo jodidové ióny. V chemických modelových systémoch je obzvlášť heterocyklický kruh 1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu nereaktývny voči týmto nukleofilom.

Jednou skupinou obzvlášť výhodných zlúčenín všeobecného vzorca III podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, v ktorých R⁵ a R^s znamenajú atóm vodíka a Y znamená skupinu R⁷CO, v ktorej R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, atóm vodíka alebo 2-pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami -vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny.

Inou skupinou obzvlášť výhodných zlúčenín sú tie zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca II, v ktorých R^x, R², R³ a R⁴ znamenajú atóm vodíka a Y znamená 4-substituovanú piperazinylovú skupinu, r-substituovanú piperazin-metylovú skupinu alebo 2-pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu. Takouto najvýhodnejšou piperazinyl-metylovou zlúčeninou je zlúčenina s 1-fenyl-1-(4-chlórfenyl)-metylovým substituentom v polohe 4.

Ako sa tu používa:

Pojem nižšia, ako sa napríklad používa u nižšej alkylovej skupiny, znamená s 1 až 8 atómami uhlíka.

Pojem arylová skupina, samostatný alebo v kombinácii, znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá prípadne nesie jeden alebo viac substituentov vybraných z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, amínovej skupiny a podobných, ako je fenylová skupina, p-tolylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-(terc. butoxy)fenylová skupina, 4-fluorfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 1-naftylová skupina a podobné.

Pojem arylalkoxykarbonylová skupina, samostatný alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca -C(0)-O-arylalkylová skupina, v ktorej pojem arylalkylová skupina znamená ako je nižšie uvedené. Príkladom arylalkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.

Pojem arylalkylová skupina znamená alkylovú skupinu, v ktorej je jeden atóm vodíka nahradený arylovou skupinou, ako je benzylová, fenyletylová a podobné skupiny.

Pojem cykloalkylkarbonylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od monocyklickej alebo vetvenej cykloalkánkarboxylovej kyseliny, ako je cyklopropánkarbonylová skupina, cyklohexánkarbonylová skupina, adamantánkarbonylová skupina a podobne, alebo od monocyklickej cykloalkánkarboxylovej kyseliny s pripojeným benzénovým kruhom, ktorá je prípadne substituovaná napríklad alkylamínovou skupinou, ako je 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová a 2-acetamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová skupina.

Pojem arylalkanoylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od arylovou skupinou substituovanej alkánkarboxylovej kyseliny, ako je fenylacetylová skupina, 3-fenylpropionylová skupina, hydroxycinnamoylova skupina, 4-fenylbutyrylová skupina, (2-naftyl)acetylová skupina, 4-chlórhydrocinnamoylová skupina, 4-aminohydrocinnamoylová ylová skupina a podobné.

Pojem aroylová skupina od aromatickej karboxylovej skupín patrí aromatická skupina, 4-metoxyhydrocinnamoznamená acylovú skupinu odvodenú kyseliny. Do príkladov týchto karboxylová kaselina,prípadne substituovaná benzoová alebo naftoová kyselina, ako je benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, 4-[(benzyloxy)karbonyl]benzoylová skupina, 1-naftoylová skupina, 2-naftoylová skupina, 6-karboxy-naftoylová skupina, 6-[(benzyloxy)karbonyl]-2-naftoylová skupina, 3-benzyloxy-2-naftoylová skupina, 3-hydroxy-2-naftoylová skupina,

3[(benzyloxy)formamid]-2-naftoylová skupina a podobné.

Pojem heterocyklická skupina, ako je tu používaný, až na to, kde je uvedené inak, znamená stabilný 5- až 7-členný monoalebo bi-cyklický alebo stabilný 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený alebo je nenasýtený a ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byt prípadne oxidované a atóm dusíka môže byt prípadne kvarternizovaný. Tento pojem zahŕňa akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie uvedených heterocyklických kruhov napojený na benzénový kruh. Heterocyklický kruh môže byt pripojený na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry. Do príkladov týchto heterocyklických prvkov, zvyčajne známych ako heterocyklická skupina, patrí piperidinylová, piperazinylová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiperidinylová, 2-oxopyrrolidinylová, 2-oxoazepinylová, azepinylová, pyrrolová, 4-piperidonylová, pyrrolidinylová, pyrazolylová, pyrazolidinylová, imidazolylová, imidazolinylová, imidazolidinylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, oxazolidinylová, izoxazolylová, izoxazolidinylová, morfolinylová, tiazolylová, tiazolidinylová, izotiazolylová, chinuklidinylová, izotiazolidinylová, indolylová, chinolinylová, izochinolinylová, benzimidazolylová, tiadiazolylová, benzopyranylová, benzotiazolylová, benzoxazolylová, furylová, tetrahydrofurylová, tetrahydropyranylová, tienylová, benzotienylová, tetrahydrochinolinylová (napr. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinylová skupina atď.), 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-izochinolylová skupina atď.), chinoxalinylová, -karbolinylová, 2-benzofurankarbonylová, tiamorfolinylová, tiamorfolinyl-sulfoxidová, tiamorfolinyl-sulfónová, oxadiazolylová a podobné skupiny. Heterocyklický kruh môže byt substituovaný takým spôsobom, ktorý vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry.

Aminokyselinové skupiny znamenajú akékoľvek prirodzene sa -vyskytujúce a-, a gama-aminokarboxylové kyseliny vrátane ich D a L optických izomérov a ich racemických zmesí a N-(nižšie alkyl)- a N-fenyl-(nižšie alkyl)-deriváty týchto aminokyselín. Aminokyselinová skupina je naviazaná atómom dusíka aminokyseliny. Prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré môžu byt včlenené do predloženého vynálezu, zahŕňajú, ale bez obmedzenia na ne, alanín, arginín, asparagín, kyselinu aspartovú, cysteín, cystín, kyselinu glutámovú, glutamín, glycín, histidín, iszleucín, leucín, lyzín, metionín, ornitín, fenylalanín, prolín, serín, treonín, tyroxín, tryptofán, tyrozín, valín, R-alanín, a gama-aminomaslovú kyselinu. Medzi výhodné aminokyselinové skupiny patrí prolín, leucín, fenylalanín, izoleucín, alanín, gama-aminomaslová kyselina, valín, glycín a fenylglycín.

Všetky a-aminokyseliny, mimo glycínu, obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka. Výsledkom je, že sú opticky aktívne a že existujú buď v D alebo L forme ako racemická zmes. Niektoré z týchto zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa teda môžu pripravoval v opticky aktívnej forme alebo ako racemické zmesi tu nárokovaných zlúčenín.

Pojem A, kde A znamená aminokyselinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín označuje aminokyselinu alebo peptidový radikál začínajúci skupinou HN- na ľavej strane A a ukončený skupinou -C(0) na pravej strane. Napríklad aminokyselina glicín sa skracuje HAOH, kde A znamená HN-CH₂-C(O).

Pojem aryloxyalkanoylová skupina znamená acylovú skupinu všeobecného vzorca aryl-O-alkanoylová skupina.

Pojem heterocyklooxykarbonylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od heterocyklo-O-CO-skupiny, v ktorej heterocyklická skupina znamená ako je vyššie uvedené.

Pojem heterocykloalkanoylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od heterocyklo-(substituovanej alkyl)karboxylovej kyseliny, v ktorej heterocyklická skupina znamená ako je vyššie uvedené.

Pojem hetereocykloalkoxykarbonylová skupina znamená acylovú skupinu odvodenú od skupiny (heterocyklickou skupinou substituovaná alkyl)-O-COOH, kde heterocyklická skupina znamená ako je vyššie uvedené.

Pojem aminoalkanoylová skupina znamená acylový radikál odvodený od amínovou skupinou substituovanej alkánkarboxylovej kyseliny, v ktorej amínova skupina môže znamenať primárnu, sekundárnu alebo terciárnu amínovú skupinu obsahujúcu substituenty vybrané z atómu vodíka, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny a podobných.

Farmaceutický prijateľné netoxické soli znamená farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa tohoto vynálezu, ktoré si zachovávajú biologickú aktivitu pôvodných zlúčenín a nie sú biologicky alebo inak nežiadúce (napr. tieto soli sú stabilné). Zo zlúčenín podľa tohoto vynálezu sa môžu vytvoriť soli týchto dvoch typov: 1) soli anorganických a organických báz zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny, 2) adičné soli kyselín, ktoré sa môžu vytvoriť na amínovej funkčnej skupine mnohých zlúčenín podľa tohoto vynálezu.

Medzi farmaceutický prijateľné soli odvodené od anorganických báz patria sodné, draselné, lítne, amónne, vápenaté, horečnaté, železnaté, zinočnaté, meďnaté, manganaté hlinité, železité, manganité a podobné soli. Veľmi výhodné sú amónne, draselné, sódne, vápenaté, a horečnaté soli. Medzi farmaceutický prijateľné, netoxické soli odvodené od organických báz patria soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, substituovaných amínov vrátane prirodzene sa vyskytujúcich substituovaných amínov, cyklických amínov a bázických ionexových živíc.

Príkladmi týchto solí sú napríklad izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, tripropylamín, etanolamín, 2-dimetylaminoetanol, trometamín, dicyklohexamín, lysín, arginín, histidín, kafein, prokaín, hydrabramín, cholín, betaín, etylendiamín, glukozamín, metylglukamín, teobromín, puríny, piperazín, piperidín, N-etylpiperidín, polyamínové živice a podobné. Velmi výhodnými organickými netoxickými bázami sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, piperidín, trometamín, dicyklohexylamín, cholín a kafein.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sa vyrábajú s takými anorganickým kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne, a organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablčná, kyselina manolová, kyselina jantárová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandlová, kyselina metansulfónová, kyselina etansulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobne.

Pojem živočíchy znamená ľudia rovnako ako ostatné živočíšne druhy, predovšetkým cicavce (napr. psi, mačky, kone, dobytok, ošípané atď.), plazy, ryby, hmyz a hlísty.

Špecifické, najvýhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nasledujúce:

3-(1-oxoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

-(1-oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3-(2-pyridyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho vzorca

3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

N /

Me

3-(4morfolinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujú ceho chemického vzorca

3-(1-pyrrolidinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledu júceho chemického vzorca

3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3- [ (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl) oxometyl] -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

N.

COOH(Na)

7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridil)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3-(1-oxoetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol nasledujúceho chemického vzorca

3-(oxofenylmetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol nasledujúceho chemického vzorca _K1 'N, = C

Ph

3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

N °=<

CH₃

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3-(4-(2-pyridyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3- [4- (3-amino-2-pyriciyl) piperazinylmetyl] -1,2,4-tiadiazolo [4,5 -a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl-metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

3{[4-(1-(4-chlórfenyl)-l-fenylmetyl)piperazinyl]metyl)-1,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca

Cl

Predložený vynález poskytuje syntetické spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu. Niektoré z týchto spôsobov zahŕňajú prevod jednej zlúčeniny podľa vynálezu na inú, odlišnú zlúčeninu. Výber spôsobu závisí z väčšej časti na žiadanej skupine Y, tj. na substituente v polohe 3 konečnej zlúčeniny.

Podľa prvého spôsobu odpovedajúca 3-oxozlúčenina všeobecného vzorca IV, nesúca nižší alkylový alebo nižší arylalkylový substituent v polohe 2, sa nechá zreagovať s YCN v inertnom rozpúšťadle. Tento spôsob je vhodný pre zlúčeniny, v ktorých Y znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, 1-halogénalkylovú skupinu, 1,1-dihalogénalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu. Reakcia môže byť znázornená nasledujúcim spôsobom:

O

YCN

Z

Y s

N (IV)

Príslušné nitrilové zlúčeniny YCN, v ktorých Y znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, 1-halogénalkylovú skupinu, 1,1-dihalogénalkylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, sú väčšinou komerčne dostupné, napr. od Aldrich Chemical Co. Môžu sa taktiež vyrábal spôsobmi známymi z oblasti techniky (viď napríklad kapitola 17 v Organic Functional Group Preparátion, díl I, od Sandlera a Káro, Academic Press, 1983). Niektoré typické príklady sú acetonitril, benzonitril, 2-kyanopyridín, cyklopentylkyanid, dibrómacetonitril, 6-kyanopurín a p-toluénsulfonylkyanid. Reakcia normálne prebieha pri zvýšenej teplote medzi 70 až 140 °C v inertnom rozpúšladle, ako je toluén a dimetylformamid, po dobu 6 až 24 hodín, s výhodou 16 hodín. V niektorých prípadoch sa ako rozpúšladlo používa zlúčenina všeobecného vzorca YCN. Produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená aminovú skupinu, nižšiu alkylaminovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu alebo tioalkylovú skupinu, sa môžu vyrábal aj použitím zlúčenín všeobecného vzorca YCN, v ktorom Y znamená aminovú skupinu, nižšiu alkylaminovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu alebo nižšiu tioalkylovú skupinu. Príklady zlúčeniny všeobecného vzorca YCN tejto kategórie sú kyanamid, 1-piperidinkarbonitril a metyltiokynát, ktoré sú komerčne dostupné Zlúčeniny všeobecného vzorca YCN sa môžu tiež syntetizoval z brómkyánu podľa postupov uvedených v literatúre (viď strana 174, Fieser a Fieser: Reagent in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967).

2-Alkyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-óny vše23 obecného vzorca IV sa vyrába z alkylizokyanátu a 2-merkaptobenzimidazolu podľa postupu Martina a spol.: Terahedron 1983, 39, 2311. 2-Alkylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-óny všeobecného vzorca IV sa vyrábajú z alkylizokyanátu a 2-merkaptoimidazolu podľa postupu Tittebacha a spol.: J. Prakt. Chem. 1988, 330, 338, až 348. 2-Merkaptobenzimidazoly sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu vyrábať, spôsobmi dobre známymi z oblasti techniky alebo ľahko dostupnými z literatúry. Medzi komerčne dostupné 2-merkaptobenzimidazoly patrí 5-metyl-2-merkaptobenzimidazol, 5-metoxy-2-merkaptobenzimidazol a 5-chlór-2-merkaptobenzimidazol. Vhodné 2-merkaptobenzimidazoly, ktoré sú komerčne dostupné, sa môžu vyrábať známymi spôsobmi. Medzi preparatívne spôsoby patria spôsoby, ktoré popisujú: Billeter a spol.: Chem. Ber. 1887, 20, 231, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 569, Futaki a spol.. J. Pharm. Soc. Jap. 1954, 74,1365, a Bucknall a spol.: Náture 1967, 213, 1099.

V druhom, podobnom spôsobe, aplikovateľnom na prípravu zlúčenín, v ktorých skupina Y v konečnej zlúčenine znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovu skupinu, heterocyklickú skupinu, kde heterocyklický kruh je pripojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a skupinu NR'R'', ANR'R'' alebo AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, sa zlúčenina všeobecného vzorca

CN-C=0

I

R7 nechá zreagovať s odpovedajúcou 3-oxo-zlúčeninou nesúcou nižší alkylový alebo nižší arylalkylový substituent v polohe 2, tj. zlúčeninu všeobecného vzorca IV použitú vo vyššie uvedenom spôsobe A, teda

( IV ) Ο (V)

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Reakcia prebieha pri izbovej teplote po dobu 3 až 48 hodín, obyčajne asi 6 hodín. Výsledná pevná látka sa potom izoluje konvenčnými spôsobmi.

Väčšina kyanketónov, kyanesterových derivátov všeobecného vzorca V, je komerčne dostupná. Kyanketónové deriváty použité v tomto vynáleze sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu vyrábať spôsobmi známymi z oblasti techniky. Medzi komerčne dostupné kyanketóny patrí benzoylkyanid, acetylkyanid a metoxykarbonylkyanid. Zoznam komerčne dostupných kyanidových derivátov je dostupný v Chem. Sources, USA, 24. vydanie, 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). Príslušné kyanketóny, kyanestery, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu ľahko vyrobiť, v oblasti techniky, ako sú spôsoby,ktoré sú opísané v: Mathieu a spol., Formation of C-C Bonds, diel I, str. 456 až 457, Georg Thieme Verlang, 1973, Stuttgart, SRN. Medzi ďaľšie vhodné spôsoby patria spôsoby opísané Koenigem a spol.: Tetr. Lett. 1974, 2275, a Andoem a spol.: Systhesis 1983, 637. Tieto spôsoby zahŕňajú reakciu chloridu kyseliny s kyanidom meďným alebo kyanidom draselným.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y znamená skupinu R⁷-C=O, v ktorej R^-7 znamená ako je vyššie uvedené, sa môžu vyrábať aj hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C(Hal)₂, kde Hal znamená atóm halogénu, s výhodou atóm chlóru, brómu alebo jódu. Takáto hydrolýza sa môže uskutočňovať v silne kyslom prostredí alebo vo vodnom dusičnane striebornom a možno ju znázorniť takto:

Tretí spôsob výroby rovnakých konečných produktov ako v prípade vyššie opísaného druhého spôsobu zahŕňa, ako konečný stupeň, zreagovanie 2-tioéter-diazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI s m-chlórperbenzoovou kyselinou (MCPBA) v inertnom rozpúšťadle, takže dochádza k cyklizácii za vzniku 1,2,4-tiadiazolového kruhu. Tento spôsob možno znázorniť následujúcim spôsobom:

( VI )

Brómheterocyklo-acetonitrilový derivát všeobecného vzorca VII sa môže nechať zreagovať s 2-merkaptobenzimidazolom všeobecného vzorca VIII v báze za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Príkladmi týchto báz sú hydroxid sodný alebo hydroxyd draselný. Reakcia prebieha v zmesi vody a alkoholu pri teplote miestnosti po dobu asi 1 až 16 hodín, s výhodou 8 hodín. Konvenčnými spôsobmi sa izoluje produkt - zlúčenina všeobecného vzorca VI.

Zlúčenina všeobecného vzorca VI reaguje s m-chlórperbenzoovou kyselinou v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej Y znamená skupinu R⁷-C=O. Reakcia prebieha pri teplote miestnosti po dobu asi 3 až 8 hodín, s výhodou 3 hodiny. Produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi.

Brómheterocyklo-acetonitrilový derivát všeobecného vzorca VII sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX s N-brómsukcinimidom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán.

V štvrtom spôsobe sa ako východzí materiál používa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O ( zlúčenina všeobecného vzorca IA). Odvodzuje ju na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu -CHOH-R⁷ (zlúčenina všeobecného vzorca IB) alebo -C=(NOR¹⁰)-R⁷ (zlúčenina všeobecného vzorca IC) alebo -COOH (zlúčenina všeobecného vzorca ID), teda:

Zlúčeniny všeobecného vzorca IB sa môžu vyrábať redukciou odpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca IA, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O, pôsobením hydridoboritanu sodného alebo kyánhydridoboritanu sodného v alkohole. Zlúčenina všeobecného vzorca IB sa izoluje konvenčnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IC sa môžu vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O, s hydroxylaminovými derivátmi. Do príkladov hydroxylamínov patrí hydroxylamín, metoxylamín, etoxylamín a

benzyloxyamín. Konverzia ketónu na oxim je dobre dokumentovaná v oblasti techniky (viď napríklad Sandler a Káro: Organic Functional Group Preparations, 1989, diel III, kapitola 11).

Zlúčeniny všeobecného vzorca ID, v ktorých R⁷ znamená hydroxylovú skupinu, sa môžu vyrábať bázickou hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu r⁷-C-0 a R⁷ znamená nižšiu alkoxyskupinu. Reakcia sa uskutočňuje v IM hydroxide sodnom pri teplote miestnosti v zmesi vody a organického rozpúšťadla, ako je matanol, etanol, 1,4-dioxán alebo acetonitril. Tento produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi po neutralizácii bázy zriedenou kyselinou.

Piaty spôsob, ktorý je použiteľný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v ktorom Y znamená atóm halogénu alebo halogénmetylovú skupinu, používa rovnakú východziu zlúčeninu všeobecného vzorca IV, aká sa používa v spôsobe A a spôsobe B, a nechá ju zreagovať s halogénkyanom alebo halogénacetonitrilom, teda:

( IV )

Táto reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle. Zlúčenina sa izoluje konvenčnými spôsobmi.

Šiesty spôsob ako východzie materiály používa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená atóm halogénu, napr. zlúčeniny pripravené podľa vyššie uvedeného piateho spôsobu, a necháva ju zreagovať s primárnym alebo sekundárnym amínom alebo s alkoholom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu NR'R'', AOR', ANR'R'' alebo OR'. R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené. Tento spôsob prebieha najlepšie vtedy, keď Y vo východzom materiály znamená atóm brómu. Možno ho teda znázorniť:

Nukleofily, ako sú nižšie alkoxidy, aryloxidy, nižšie arylalkoxidy, nižšie cykloalkoxidy, amoniak, nižšie alkylamíny, nižšie dialkylamíny, heterocyklické amíny, HNR'R'', HANRR'' a HAOR', v ktorých A znamená aminokyselinový zvyšok alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových zvyškov, reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená atóm brómu, v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižšiu arylalkoxyskupinu, nižšiu cykloalkoxyskupinu, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovu skupinu, skupinu NR'R'', ANRR'' alebo skupinu AOR', kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 amionokyselinových skupín.

Siedmy spôsob ako východzie materiály používa zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, v ktorom Y znamená skupinu COOH (pripravíteľnú podľa vyššie uvedeného spôsobu D), a nechá ich zreagovať s amínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu CO-R⁷, v ktorom R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR' alebo ANR'R'', teda:

Týmto spôsobom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR alebo ANRR'', vyrábať reakciou zlúčeniny typu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená skupinu COOH, s amidom aminokyseliny všeobecného vzorca HANR'R'', amíny všeobecného vzorca HNRR'' alebo estery aminokyselín všeobecného vzorca HAOR' v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid (EDCI) a hydroxybenzotriazol v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dichlórmetán.

Ôsmy spôsob použiteľný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Y znamená nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heterocyklo-sulfonylovú skupinu, nižšiu arylalkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, heterocyklo-sulfinylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylsulfinovú skupinu, zahŕňa reakciu odpovedajúcej tioéterovej zlúčeniny s vopred určeným stechiometrickým množstvom oxidačného činidla, teda:

S

R12

kde n znamená celé číslo 1 alebo 2 a R^x2 znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo arylovú skupinu. Výhodným oxidačným činidlom pre použitie tohto spôsobu je m-chlórperbenzoová kyselina (MCPBA), ale existujú mnohé ďalšie také vhodné oxidačné činidlá.

Významným znakom výhodných zlúčenín podľa tohoto vynálezu je to, že tieto zlúčeniny sú heterocykly s molekulovou hmotnosťou menšou než 450. Biologicky dostupnejšími sú obyčajne zlúčeniny s nízkou molekulovou hmotnosťou. Spektrum log P týchto molekúl, tj. roztrepávajúci koeficient medzi oktanolom a vodou, sa pohybuje v rozmedzí od 0,5 do 4,0, čo pokrýva rozsah lipofilnosti väčšiny známych liečiv.

vlastnosti príkladoch.

Jednou špecifickou, výhodnou zlúčeninou podľa predloženého vynálezu je 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol. Táto molekula nesie elektroaktívnu skupinu v polohe 3 heterocyklického kruhu. Má obmedzenú rozpustnosť vo vode. Špecifická syntetická cesta tejto zlúčeniny podľa vynálezu, je znázornená na obrázku 4 sprevádzajúcich výkresov. Jej štruktúra bola dokázaná rôntgénštruktúrnou analýzou. ¹H a ¹³C NMR spektroskopie, IČ spektrum, hmotnostná spektometria a elementárna analýza poskytujú ďalší dôkaz chemickej identity tejto zlúčeniny. Ďalšie špecifické podrobnosti jej prípravy, charakteristika a nižšie uvedených špecifických potlačovaní sekrécie žalúdočnej uvedené v aktívna pri su

Je kyseliny na zvieracom modele.

Na liečenie peptických vredov sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať orálne, miestne alebo parenterálne vo forme dávkových jednotiek, ktoré obsahujú konvenčné, netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a riedidlá. Pojem parenterálny, ako je tu používaný, zahŕňa technicky subkutánne injekcie alebo infúzie. Mimo liečenia teplokrvných zvierat, ako sú myši, potkany, kone, dobytok, ovce, psy, mačky atď., sú tieto zlúčeniny účinné pri liečení ľudí.

V prostriedkoch patrí medzi konvenčné, netoxické, pevné nosiče, ktoré sa môžu používať, napríklad manitol, laktóza, škrob, stearát herečnatý, sodná soľ sacharidu, talok, celulóza, glukóza, sacharóza, uhličitan herečnatý a podobné, všetky farmaceutické čistoty. Účinná zlúčenina, ako je tu vyššie uvedená, sa môže pripravovať ako kvapalné farmaceutický prijateľné prípravky, napríklad sa môže pripraviť rozpúšťaním, dispergovaním atď. vyššie uvedenej účinnej zlúčeniny a prípadných farmaceutických adjuvans v nosiči, ako je napríklad voda, soľný roztok, vodná dextróza, glycerol, etanol a podobné, takže sa vytvorí roztok alebo suspenzia. Ak je to žiadúce, farmaceutický prípravok, ktorý sa má podávať, môže obsahovať aj menšie množstvo netoxických pomocných látok, ako sú zmáčacie alebo emulgačné činidlá a podobné činidlá, napríklad octan sodný, monolaurát sorbitanu, trietanolamín-acetát sodný, oleát trietanolamínu atď. Spôsoby výroby týchto dávkových foriem sú známe alebo budú zrejmé odborníkom z oblasti techniky: napríklad viď Remington'S Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydanie, 1975. Zloženie prípravku, ktorý sa má podávať, bude v každom prípade obsahovať také množstvo účinnej zlúčeniny (účinných zlúčenín), ktoré je účinné pre zmiernenie príznakov subjektu, ktorý je liečený.

Farmaceutické prípravky obsahujúce účinnú zložku môžu existovať vo forme vhodnej pre orálne použitie, napríklad ako tablety, pilulky, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovatelné prášky alebo granule, emulzie, tvrdé alebo mäkké tobolky, sirupy alebo elixíry. Prípravky, ktoré sa majú používať orálne, sa môžu vyrábať akýmkoľvek spôsobom známym v oblasti techniky výroby farmaceutických prípravkov. Také prípravky obsahujú jedno alebo viac činidiel zo skupiny pozostávajúcej zo sladiacich činidiel, ochucovacích činidiel, farbiacich činidiel a ochranných činidiel, aby sa získali farmaceutický príjemné a chutné prípravky. Tablety obsahujú účinnú zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientami, ktoré sú vhodné pre výrobu tablety. Excipienty môžu znamenať napríklad inertné riedidlá, ako je fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezinfekčné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo kyselinu alginovú, väzobné činidlá, napríklad Škrob, želatínu alebo arabskú gumu, a mazacie činidlá, napríklad stearát herečnatý, kyselinu stearovú alebo talok. Tablety môžu byť potiahnuté známymi spôsobmi, aby sa oneskorila dezintegrácia a absorbcia v gastrointestinálnom trakte a aby sa tak dosiahlo trvalého pôsobenia po dlhú dobu. Môže sa používať monostearát alebo glyceryl-distearát.

Prípravky pre orálne použitie môžu existovať aj ako tobolky z tvrdej želatíny, v ktorých sú účinné zložky zmiešané s inertným pevným riedidlom, napríklad fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo ako tobolky z mäkkej želatíny, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.

Vodné suspenzie obsahujú účinné materiály v zmesi s excipientom vhodným pre výrobu vodných prípravkov. Týmito excipientami sú suspendačné činidlá, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydrooxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, živice a arabská guma, dispergačnými alebo zmáčacími činidlami môžu byt prirodzene sa vyskytujúci fosforečnan, napríklad lecitin, kondenzačné produkty alkénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylén-sterát, kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekatyl-enoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad monooleát polyetylénsorbitanu. Vodné suspenzie môžu obsahovat aj jedno alebo viac ochranných činidiel, napríklad etyl-, propyl- alebo p-hydroxybenzoát, a jedno alebo viac farbiacich činidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.

Olejové suspenzie sa môžu pripravovať suspendovaním účinnej zložky v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sézamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovat zahustovacie činidlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladiace činidlá, ako sú vyššie uvedené sladiace činidlá, a ochucovacie činidlá sa môžu pridávať tak, aby sa získal chutný orálny prípravok. Tieto prostriedky môžu byť chránené pridaním antioxidačného činidla, ako je kyselina askorbová.

Dispergovateľné prášky a granule vhodné pre prípravu vodných suspenzií pridaním vody poskytujú účinnú zložku v zmesi s disperzným alebo zmáčacím činidlom, suspenzným činidlom a jedným alebo viacerými ochrannými činidlami. Príklady vhodných disperzných alebo zmáčacích a suspenzných činidiel sú už vyššie uvedené činidlá. Môžu byt prítomné aj ďalšie činidlá, napríklad sladiace, ochucovacie a farbiace činidlá.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu môže existovať aj vo forme emulzií oleja vo vode. Táto olejová fáza môže znamenať rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín, alebo ich zmesi. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce fosforečnany, estéry odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad monooleátu sorbitanu, a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad monooleát polyoxyetylénsorbitanu. Emulzie môžu obsahovať aj sladiace a ochucovacie činidlá.

Sirupy a elixíry sa môžu pripravovať so sladiacimi činidlami, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitom alebo sacharózou. Tieto prípravky môžu obsahovať aj ukludňujúce látky, ochranné, ochucovacie a farbiace činidlá. Farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať spôsobmi známymi z oblasti techniky použitím vhodných disperzných alebo zmáčacích a suspenzných činidiel, ktoré boli vyššie uvedené. Sterilné injektovatelné prípravky môžu existovať aj ako sterilný injektovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v l,3-butándiole. Medzi prijateľné riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu používať, patrí voda, Ringerove roztoky a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlo alebo ako suspenzné prostredie sa konvenčné používajú aj netuhnúce oleje. Pre tento účel sa môže používať akákoľvek zmes netuhnúceho oleja, vrátane syntetických mono- alebo di-glyceridov. V týchto prípravkoch alebo injektovateľných prípravkoch sa používajú aj mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.

Parenterálne podávanie je zvyčajne injekčné, buď subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. Injektovatelné prípravky sa môžu vyrábať v konvenčných formách, buď ako kvapalné roztoky alebo suspenzie v kvapaline pred podaním injekcií, alebo ako emulzia. Vhodnými excipientami sú napríklad voda, soľný roztok, dextróza, glycerol, etanol alebo podobne. Ak je to žiadúce, farmaceutické prípravky, ktoré sa majú podávať, môžu obsahovať aj menšie množstvo netoxickej pomocnej látky, ako je zmáčacie alebo emulgačné činidlo, pufer pre úpravu pH a podobne, ako je napríklad octan sodný, monolaurát sorbitanu, oleát trietanolamínu atď.

Množstvo účinnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s nosnými materiálmi pri výrobe jednotlivej dávkovej formy, sa bude meniť podľa ošetrovaného hostiteľa. Príslušný spôsob podávania ľuďom môže zahŕňať 0,5 mg až 5 g účinného činidla v zmesi s príslušným a zvyčajným množstvom nosného materiálu, ktoré sa bude pohybovať od asi 5 do asi 95 % z celkového prípravku. Jednotkové dávkové formy budú obecne obsahovať od asi 1 mg do asi 500 mg účinnej zložky.

Tomu je však treba rozumieť tak, že toto špecifické dávkové množstvo pre akéhokoľvek príslušného pacienta bude závisieť na rozmanitých faktoroch zahŕňajúcich účinnosť, špecifické použitie zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, obecný zdravotný stav, pohlavie, diétu, dobu podávania, kombináciu liečiv a intenzitu príslušného ochorenia podliehajúceho terapii.

Tento vynález je ďalej popísaný a znázornený nasledujúcimi špecifickými príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba bróm(2-pyridyl)acetonitrilu

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (12,0 g, 0,10 mólu) v 150 ml tetrachlórmetánu sa pridá 18,1 g N-brómsukcinimidu (0,10 mólu) pri teplote miestnosti. Táto zmes sa varí 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Výsledná zrazenina sa odstráni odfiltrovaním a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstráni. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z hexanu. Získa sa

18,6 g (94 %) prvotnej zlúčeniny ako červené kryštály, t.t. 62 až 64 °C. ¹H NMR spektrum (DMSO-de, <5 ) : 8,67 (d, 1H) , 7,97 (t, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,51 (td, 1H), 5,60 (s, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3064, 2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051 a 993 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 196, 198 (M*), 117 (M* - Br). HRMS - pre C7 H₅BrN₂ vypočítané: 195,9630, nájdené: 195,9645.

Ak sa postupuje podobným spôsobom, vyrobí sa nasledujúca zlúčenina: bróm(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridýl)acetonitril: 1.1. 56 až 57 °C. ^XH NMR spektrum (CDC13,<$): 8,31 (s, 1H) , 5,67 (s, 1H), 3,81 (S, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13,6): 164,84, 150,19, 149,56, 128,28, 125,59, 115,49, 60,135, 27,99, 13,51, 11,05 ppm. IČ spektrum (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997 a 791 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 255, 257 (MH*), 175 (M* - Br).

Príklad 2

Syntéza [(2-benzimidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitrilu

Zmes 2-merkaptobenzimidazolu (0,30 g, 3,0 mmólu), bróm(2-pyridyl)acetonitrilu (0,59 g, 3,0 mmólu) a uhličitanu draselného (0,37 g, 3,0 mmólu) v 50 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa zahrieva 6 hodín na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí. Odparenina sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým. Odparením sa získa pevný produkt. Tento surový produkt sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne silikagelu (emulzia 100 % etylacetátu). Získa sa 66 mg (10 %) prvotnej zlúčeniny ako pevnej látky, t.t. 166 až 167 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g,é ): 9,3 (m, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 7,78 (široký s, 4H),

4,81 (široký s, 2H) ppm. IČ spektrum: 2206, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179 a 740 cm’¹.

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-merkaptobenzimidazolu 2-merkaptoimidazolom, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:

[(2-imidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitril: t.t. 203 až 204 °C (rozkl.). NMR spektrum (CDC1₃,<$): 8,51 (d, 1H) , 7,65 (t,

1H), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H) , 6,33 (Široký S, 2H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, <5 ) : 154,08, 148,23, 145,76, 136,84, 134,95, 134,43, 119,15, 118,40, 109,32, 96,15 ppm. IČ spektrum (KBr): 3344, 3225, 2205, 1643, 1493, 1485 a 1427 cm’¹.

Príklad 3

Syntéza [(5-metoxy-2-benzimidazolyl)tio](4-metoxy-3,5-di-metyl-2-pyridyl)acetonitrilu

K roztoku 2-merkapto-5-metoxybenzimidazolu (15,1 g, 0,14 mólu) rozpusteného v 40 ml 8,4 % hydroxidu sodného sa pridá 170 ml metanolu a bróm(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)acetonitril (21,4 g, 0,11 mólu) pri teplote miestnosti. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 1 hodinu v atmosfére dusíka. Výsledná zrazenina sa odstráni odfiltrovaním a metanol sa odparí.

extrahuje chloroformom. Chloroform sa a vysuší sa nad bezvodným síranom

Získaná odparenina sa trikrát premyje vodou horečnatým. Po odparení rozpúšťadla prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa prvotnej zlúčeniny ako žltkasté kryštálky, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S) (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) ppm.

sa surový produkt tak 22,6 g (90 %) t.t. 193 až 197 °C.

8,25 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,30 (široký s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75

Príklad 4

Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)metyl]imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazolu

K roztoku [(2-imidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitrilu (30 mg, 0,14 mmólu) v 5 ml chloroformu sa po častiach pridá 0,12 g 60 % m-chlórperbenzoovej kyseliny (0,42 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 10 hodín. Výsledná zmes sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličítanu sodného. Organická fáza sa potom spracuje s aktívnym uhlím a sfiltruje sa. Získa sa tak surový produkt. Chromatografiou na silikagele (emulzia 100 % etylacetátu) sa získa 22 g (84 %) prvotnej zlúčeniny ako nažítlej tuhej látky, t.t. 147 až 148 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<Í): 8,87 (d, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 7,95 (m, 1H) , 7,57 (m,

1H), 7,52 (m, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1700 a 1660 cm'¹.

Hmotnostné spektrum (m/z) : 230 (M^-*·) . HRMS - pre C_ioH_gN₄OS vypočítané: 230,0262, nájdené: 230,0267.

Príklad 5

Syntéza 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K roztoku [(5-metoxy-2-benzimidazolyl)tio](4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)acetonitrilu (5,31 g, 15 mmólov) v 400 ml chloroformu sa v priebehu jednej hodiny pri teplote 0 až 5 °C prikvapká 60 % m-chlórperbenzoová kyselina (8,62 g, 30 mmólov) rozpustená v 100 ml chloroformu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa potom premyje vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak surový produkt. Chromatografiou na silikagele (emulciou etylacetátom s hexanom v pomere 1 :1) sa získa 0,828 g (10 %) 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3, 5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako nažítlej tuhej látky a 0,828 g (10 %) 6-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako tuhej látky.

7-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 170 až 171 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g,í): 8,34 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 3,84 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 a 1654 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z):

369 (M*).

6-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t.t. 196 až 197 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (DMSO-d_g,S): 8,34 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,34 (d, 1H),

7,10 (dd, 1H), 3,84 (S, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 369 (M* + 1).

Príklad 6

Syntéza dibróm(2-pyridyl)acetonitrilu

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (6,0 g, 50,8 mmólu) v 120 ml tetrachlórmetánu sa pridá N-brómsukcinimid (18,5 g, 104 mmólov) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zahrieva 2 hodiny pod spätným chladičom. Po odstránení sa zrazenina odfiltruje. Tetrachlórmetán sa odparí. Získa sa tak 13,5 g (96 %) dibróm(2-pyridyl)acetonitrilu ako tmavohnedá tuhá látka, t.t. 59 až 61 °C. ¹H NMR spektrum (CDCl^.á): 8,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,35 (dt, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl_a, í ): 155,23, 148,94, 138,24, 125,38, 120,55, 115,81,

30,81 ppm. HRMS - pre C^H^N^Br., vypočítané: 273,8741, nájdené: 273,8730.

Príklad 7

Syntéza 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu

Zmes 2-merkaptobenzimidazolu (29,30 g, 0,195 mólu) a butylizokyanátu (48,3 ml, 0,33 mmólu) v 500 ml banke s guľatým dnom opatrenej chladičom sa zahrieva 45 minút v olejovom kúpeli na teplotu 130 až 140 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa tuhá látka odfiltruje, premyje sa hexánom a vo vákuu sa vysuší. Získa sa tak 43,48 g (89 %)

1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-tiónu ako biele kryštály, t.t. 179 až 180 °C.

K roztoku 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2 -tiónu (39,89 g, 0,16 mólu) v 250 ml chloroformu sa pri 0°C pridá 25,57 g (0,16 mólu) brómu v 110 ml chloroformu. Potom , ako je pridávanie ukončené, sa k reakčnej zmesi prikvapká trietylamín (44,6 ml, 0,32 mólu) v 80 ml chloroformu. Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny pri 0° C a potom sa mieša 14 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa premyje vodou a 10 % roztokom síranu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak surový produkt. Rekryštalizáciou z metanolu sa získa 27,10 g (69 %)

2-butyl-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu ako bezfarebné kryštály, t.t. 153 až 154 ° C literatúra (Martin a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311.): 156 až 157 °C .

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa butylizokyanát nahradí inými alkylizokyanátmi, sa vyrobia náskedujúce zlúčeniny:

2-etyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón, 2-izopropyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón, 2-metyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón,

2-fenyl-i,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón a 2-benzyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón.

Príklad 8

Syntéza 3-[dibróm(2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol- 3(2H)-ónu (2,0 g, 8,1 mmólu) a dibróm(2-pyridil)acetonitrilu (4,91 g, 17,8 mmólu) v 50 ml dichlórmetánu sa zahrieva 16 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zrazenina odfiltruje, premyje dichlórmetánom a vysuší. Získa sa tak 2,76 g (80 %) základnej zlúčeniny ako svetlohnedá pevná látka, t.t. 195 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (CDC1₃,/): 8,25 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,95 (t,

1H), 6,92 (s, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, í ): 166,08,

157,95, 150,34, 148,28, 147,71, 138,31, 128,76, 124,79, 124,58, 122,94, 121,68, 119,49, 113,97 a 54,37 ppm. HRMS - pre

C_i4H_eBr₂N₄S vypočítané: 421,8836, nájdené: 421,8850.

Príklad 9

Syntéza 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -ónu (6,0 g, 24,3 mmólu) a benzoylkyanidu (6,36 g, 48,5 mmólu) v 80 ml dichlórmetánu sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Surový produkt sa prekryštalizuje z acetónu. Získa sa tak 6,48 g (96 %) 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako žlté kryštály, 1.1. 190 až 191 °C. ¹H NMR spektrum (CDCl₃,<y):

8,35 (d, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, ď ): 180,86, 163,69, 150,82, 146,70, 134,79, 134,34, 131,22 (2C), 129,46 (2C), 128,74, 125,82, 122,27, 119,49 a 115,23 ppm. IČ spektrum (KBr): 1671 cm’^x. HRMS - pre C_isH₉N₃OS vypočítané: 279,0466, nájdené: 279,0475. Pre C_isH_gN₃OS vypočítané: 64,50 % C, 3,25 % H, 15,04 % N, nájdené: 63,93 % C, 3,10 % H, 14,53 % N.

Podobným spôsobom, ak sa benzoylkyanid nahradí nitrilom odvodeným od kyseliny pyrohroznovej, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:

3-(1-oxoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 180 až 181 °C. ^XH NMR spektrum (CDC13, S ): 8,70 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 2,83 (s, 3H). ¹³C NMR spektrum (CDCla,í): 187,02, 164,15, 150,69, 147,78, 129,63, 125,82,

122,26, 119,27, 115,94 a 26,74 ppm. IČ spektrum (KBr): 1703 cm'^x. HRMS - C__loH_₇N₃OS vypočítané: 217,0310, nájdené: 217,0318. Pre C_ioH_vN₃OS vypočítané: 55,29 % C, 3,25 % H, 19,34 % N, nájdené: 55,31 % C, 3,29 % H, 19,46 % N.

Podobným spôsobom, ak sa benzoylkyanid nahradí inými kyanidmi, sa vyrobí následujúca zlúčenina:

3-(1-oxopropyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(1-oxobutyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(l-oxo-2-fenyletyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(cyklopentyloxometyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a

3-(l-oxo-2-ftalimidoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

príklad 10

Syntéza 3-metyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

2-Butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón (1,00 g, 4,04 mmólu) sa varí 18 hodín v 100 ml acetonitrilu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparí. Zostatok sa rekryštalizuje z metanolu. Získa sa tak 0,671 g (88 %) základnej zlúčeniny, 1.1. 192 až 193 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃,iJ ):

7,81 (dm, 2H) , 7,47 (td,lH), 7,34 (td, 1H), 2,92 (s, 3H) ppm.

IČ spektrum (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756 a

745 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 189 (M*), 148 (M*- CH_aCN).

Podobným spôsobom, s tým, že sa acetonitril nahradí inými alkylnitrilmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-etyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-izopropyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a

3-(2-metylpropyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

Príklad 11

Syntéza 3-[4-(metoxykarbonyl)fenyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (0,3 g, 1,2 mmólu) a metylesteru 4-kyánbenzoovej kyseliny (0,41 g, 2,5 mmólu) v 7 ml dichlórmetánu sa zahrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 0,16 g (48 %) 3-[4-(metoxykarbonyl) fenyl] -1, 2 , 4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazolu ako biela pevná látka, 1.1. 204 až 206 °C. NMR spektrum (CDC1₃,ó^>): 8,33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,83 (d,1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,02 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl^ú): 165,96, 165,30, 151,08, 149,10, 133,16, 132,55, 130,24 (2C) , 128,69 (3C) ,

125,34, 121,58, 119,96, 112,01 a 52,56 ppm. IČ spektrum (KBr): 1729, 1508, 1448, 1275 a 733 cm’¹. HRMS - pre C H N O S vypočítané: 309,0572, nájdené: 309,05719.

Príklad 12

Syntéza 3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (10,0 g, 40,4 mmólu) a p-toluénsulfonylkyanidu (14,7 g, 81,0 mmólu) v 120 ml dichlórmetánu sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 12,2 g (91 %) 3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biely prášok, t.t. 231 až 234 °C. NMR spektrum (CDCl₃,ď): 8,53 (d, 1H),

8,04 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,56 až 7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC1₃, S): 163,72, 150,38, 147,97, 147,54, 132,48, 130,30 (2C), 129,97 (2C), 128,49, 126,14, 123,06, 119,70, 114,67 a 21,93 ppm. IČ spektrum (KBr): 1592,

1525, 1444, 1337, 1151, 1081 a 735 cm’^x. HRMS- pre C H N O S ' ^XSXX322 vypočítané: 329,0293, nájdené: 329,0300. Pre ^CXS^H1X^N3°₂ ^S2 vypočítané: 54,70 % C, 3,37 % H, 12,76 % N, nájdené: 54,29 % C, 3,14 % H, 14,59 % N.

Príklad 13

Syntéza 3-(metoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (4,0 g, 16,2 mmólu) a metylkyanformiátu (2,75 g, 32,4 mmólu) v 30 ml dichlórmetánu sa mieša 21 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 3,36 g (84 %) 3-(metoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu ako bezfarebná pevná látka, t.t. 208 až 209 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 8,61 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC1₃, <í ) : 164,02, 156,51, 150,67, 140,89, 129,34, 125,93, 122,41, 119,48, 115,41 a 54,04 ppm. IČ spektrum (KBr): 1733 cm ^_x. HRMS - pre ^cxo^H2N₃0₂S vypočítané: 233,0259, nájdené: 233,0262. Pre C_ioH₇N₃O_aS vypočítané: 51,50 % C, 3,02 % H, 18,02 % N, nájdené: 51,41 % C, 2,89 % H, 18,16 %

N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa metylkyánformiát nahradí inými kyánformiátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-(etoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(butoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-(izopropoxykarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-[(benzyloxy)karbonyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a

3-[(cyklopentyloxy)karbonyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .

Príklad 14

Syntéza 3-(2-pyridyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (15,0 g, 60,7 mmólu) a 2-kyánpyridínu (13,3 g, 0,13 mmólu) v 150 ml dichlórmetánu sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 10,4 g (68 %) 3-(2-pyridyl)-1,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biela pevná látka, t.t. 173 až 174 °C. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ď ): 8,90 (d, 1H), 8,70 (d,

1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,47 (t, 1H) , 7,37 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl3,<ľ): 166,10, 151,09, 150,11, 148,74, 147,73, 137,38, 130,50, 125,85, 125,24, 124,52, 121,41, 119,11 a 116,33 ppm. IČ spektrum (KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446 a 727 cm“¹. HRMS - pre Ci3H_eN₄S vypočítané: 252,0470, nájdené: 252,0882. Pre C_x3H_eN₄S vypočítané: 61,89 % C, 3,20 % H, 22,21 % N, nájdené: 61,48 % C, 3,30 % H, 22,24 % N.

Príklad 15

Syntéza 3-amino-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochladenému roztoku 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (2,0 g, 8,08 mmólu) v 25 ml dichlórmetánu sa pridá kyanamid (0,728 g, 16,2 mmólu) v jednej dávke a zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, rozmieša sa na suspenziu s metanolom a potom sa premyje dichlórmetánom. Získa sa tak 1,01 g (66 %) 3-amino-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako bezfarebných kryštálkov, t.t. 255 až 256 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g, ď ): 8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487,

1473, 1251, 1207 a 810 cm¹. HRMS - pre C_aH₆N₄S vypočítané:

190,0313, nájdené: 190,0293. Pre C_aH_eN₄S vypočítané: 50,51 % C, 3,18 % H, 29,45 % N, nájdené: 50,26 % C, 3,26 % H, 29,38 % N.

Príklad 16

Syntéza 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (5,0 g, 20,2 mmólu) a brómkyánu (4,28 g 40,4 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa mieša 26 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 4,18 g (81 %) 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu ako biely prášok, t.t. 189 až 190 °C. ^XH NMR spektrum (CDCla, <ľ): 8,23 (d, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H) , 7,42 (d, 1H) ppm. ^X3C NMR spektrum (CDC13 s DMSO-d_e v pomere 1:1, S ): 162,78, 149,67, 129,22,125,53, 122,25, 119,48, 117,25, 111,27 ppm. IČ spektrum (KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757 a 701 cnr^x. HRMS - pre C_aH₄N₃SBr vypočítané: 252,9309, nájdené: 252,9307. Pre C_aH₄N₃SBr vypočítané: 37,81 % C, 1,59 % H, 16,54 % N, nájdené: 37,44 % C, 1,33 % H, 16,57 % N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa brómkyán nahradí inými halogénkyánmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-jód-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a

3-chlór-l,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol.

Príklad 17

Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K roztoku 3-[dibróm(2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (2,02 g, 4,76 mmólu) v 75 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok dusičnanu strieborného (0,890 g, 5,24 mmólu) v 75 ml vody. Suspenzia sa mieša 2 dni a potom sa zalkalizuje vodným hydrogénuhličitanom sodným na pH 6. Po pridaní 1 ml nasýteného vodného chloridu sodného sa zmes odfiltruje celitom a celit sa premyje etylacetátom. Po extrakcii vodou sa etylacetát vysuší a odparí. Získa sa surový zbytok, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou, elúcía zmesi chloroformu s metanolom v pomere 10:0,1. Získa sa tak 1,05 g (78 %) základnej zlúčeniny ako žltej pevnej látky, t.t. 182 až 186 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 8,85 (m, 1H), 8,31 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (td, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,35 (ddd, 1H) ppm. IČ spektrum (film): 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879 a 733 cm’¹. Hmotnostne spektrum (m/z): 280 (M*), 148 (M* - (2-pyridyl)C(0)CN).

Príklad 18

Syntéza 3-[bis(etoxykarbonyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Zmes 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,2 g, 0,78 mmólu), dietylmalonátu (0,15 g, 0,94 mmólu) a trietylamínu ( 0,13 ml, 0,94 mmólu) v 8 ml tetrahydrofuránu sa varí 36 hodín pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou a 10 % vodným síranom sodným. Organická vrstva sa vysuší na sírane horečnatom. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa vyčistí bleskovou chromatografiou (35 % etylacetátu so 65 % hexánu). Získa sa 0,14 g (54 %) základnej zlúčeniny ako žltý olej. ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 9,48 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,63 (d, 1H)

7,34 až 7,31 (m, 2H), 4,39 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) ppm. IČ spektrum (film): 1748 cm¹. HRMS - pre C_xsH_xsN₃O₄S vypočítané: 333,0783 nájdené: 333,0794.

Príklad 19

Syntéza 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochladenej zmesi 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (4,55 g, 17,9 mmólu) v 50 ml metanolu sa naraz pridá metoxid sodný (0,967 g, 17,9 mmólu). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu do sucha. Zbytok sa vytrepe do etylacetátu a premyje sa vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, sfiltruje a odparí. Získa sa tak 3,64 g (94 %) 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako bezfarebné kryštálky, t.t. 172 až 175 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl3,ď): 7,83 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,42 (t, 1H) , 7,27 (t, 1H) , 4,32 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCl3,<ľ): 163,2,

150,3, 148,1, 128,2, 124,9, 121,8, 119,2, 111,7 a 57,5 ppm. IČ spektrum (KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083 a 755 cm“¹. Pre C_gH_vN₃OS vypočítané: 52,67 % C, 3,44 % H, 20,49 % N, nájdené: 52,28 % C, 3,36 % H, 20,45 % N.

Podobným spôsobom, ale s tým, ža sa metoxid sódny nahradí inými alkyloxidmi kovu, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-etoxy-i,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-propoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-izopropoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-butoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,

3-terc. butoxy-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a 3-(cyklopentyloxy)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

Príklad 20

Syntéza 3-(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (15,44 g, 0,0603 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá dimetylamín (40 % roztok vo vode) (5,44 g,

0,121 mólu). Reakčná zmes sa nechá miešať 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší sa síranom sodným a vo vákuu sa odparí. Získa sa tak 10,47 g (80 %) 3-(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benz47 imidazolu ako bezfarebné kryštály, t.t. 102 až 104 °C. ^ΧΗ NMR spektrum (CDC1₃, ď): 7,74 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H),

3,06 (s, 6H) ppm. Pre ^C1O^H1O^N4S vypočítané: 55,03 % C, 4,62 % H, 25,69 % N, nájdené: 54,53 % C, 4,90 % H, 25,50 % N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa dimetylamín nahradí inými amínmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-(etylamino)-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, t.t. 164,5 až 165 °C (rozkl.). ¹H NMR spektrum (CDCl₃,d): 7,78 (m, 2H) , 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 3,68 (q, 2H), 1,45 (t, 3H) ppm.

3-(1-pyrrolyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 118 až 119 °C. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, d): 7,77 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,07 (m, 4H) ppm.

3-(4-morfolinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 140 až 142 °C (rozkl.). ¹H NMR spektrum (CDC1₃, d ): 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) ppm.

3-(1-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t.

116 až 118 °C. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, d ): 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (t, 4H), 2,00 (široký s, 2H) ppm.

-(4-metyl-1-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benz imidazol, t.t. 158 až 158,5 °C. ¹H NMR spektrum (CDCl_a, d ): 7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) ppm.

3-[[2-(metoxykarbonyl)metyl]amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 1.1. 196 až 197 °C. Pre C_iiH_;loN₄0₂S vypočítané:

50,37 % C, 3,84 % H, 21,36 % N, nájdené: 50,13 % C, 3,96 % H,

21,26 % N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa dimetylamín nahradí inými nukleofilnými amínmi, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:

3-(metylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

Príklad 21

Syntéza 3-[(hydroxyimino)fenylmetyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benz imidazolu

K roztoku 0,5 g (1,79 mmólu) 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu v 7 ml etanolu sa pridá 0,5 ml (6,46 mmólu) pyridínu a 0,5 g (7,2 mmólu) hydrochloridu

hydroxylamínu.	Zmes sa varí	cez	noc	pod	spätným	chladičom.
Zrazenina sa	odfiltruje	a	premyj e	sa metanolom a
dichlórmetánom.	Získa sa	tak	surový	produkt,	ktorý sa
prekryštalizuje	z metanolu.	Získa	sa	0,47	g (89 %)	základnej
zlúčeniny ako	biele kryštály,	t. t.	247	až 248	°C. 1H NMR
spektrum (DMSO-	d6, S ) : 11,89	(s,	1H) ,	7,81	(d, 1H) ,	7,73 (dd,

1H), 7,45 až 7,53 (m, 5H), 7,32 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃,J): 168,25, 155,24, 150,52, 147,95, 136,94, 135,67,

134,30 (2C), 133,03, 131,52 (2C), 130,35, 127,26, 124,28a

116,91 ppm. IČ spektrum (KBr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251,

1194, 983, 753 a 736 cm¹. HRMS - pre C_i5H_ioN₄OS vypočítané:

294,0575 nájdené: 294,0583.

Príklad 22

Syntéza 3-(1-hydroxyetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K suspenzii 3-(1-oxoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (729 mg, 3,36 mmólu) v 200 ml metanolu sa pridá hydridoboritan sodný (140 mg, 3,69 mmólu). Táto zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa 0,1 ml vody. Metanol sa odparí a zbytok sa roztrepe medzi metylacetát a 0,lM kyselinu chlorovodíkovú. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, dvakrát sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Surový zbytok sa vyčistí chromatografíou, eluciou zmesi chloroformu s metanolom. Získa sa tak 3-(1-hydroxyetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t.t. 174 až 175 °C. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, ď ) : 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H) , 7,47 (td, 1H), 7,36 (td, 1H), 5,39 (q, 1H) , 2,76 (d, 1H) a 1,84 (d, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729 a 711 cm’¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 219 (M*), 148 (M- - CH₃CH(OH)CN).

Príklad 23

Syntéza 3-karboxy-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K 6 ml roztoku IN NaOH sa pridá 3-(metoxykarbonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol (1,0 g, 4,3 mmólu) v 6 ml dioxanu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti do ukončenia reakcie. Výsledná zmes sa potom okyslí 3N HC1 na pH asi 2,0 a mieša sa pri teplote miestnosti ďalšiu 0,5 hodinu. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 60 °C po dobu 24 hodín. Výťažok 0,74 g (78 %) základnej zlúčeniny ako bezfarebnej pevnej látky, t.t. 184 až 185 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (DMSO-d_e,ď): 13,79 (široký s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr):

3435 a 1705 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 193 (M* - OH), 175 (M* - CO ).

Príklad 24

Syntéza 3-karboxyláto-1,2,4 -1iadiazolo[4,5-a]benzimidazolu sodného

K suspenzii 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (10,00 g, 45,62 mmólu) v metanole (150 ml) a vode (100 ml) sa v priebehu 1 hodiny pridá IM NaOH (45,6 ml). Po 4 hodinách sa roztok vyčistí. Metanol sa za zníženého tlaku odstráni. Vodný roztok sa extrahuje chloroformom a vodná fáza sa vysuší vymrazením. Získa sa tak základná zlúčenina (10,4 g, 95 %) ako biela pevná látka, t.t. 225 až 227 °C. ^XH NMR spektrum (DMSO-d₆,ď): 7,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO-d_e, <f ): 167,20, 161,76,

149,68, 141,84, 129,52, 126,23, 122,74, 118,37 a 116,06 ppm. IČ spektrum (KBr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443,

1334, 827 a 729 cm'¹.

Príklad 25

Príprava dihydrochloridu 3-(4-metyl-1-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Čírym roztokom 3-(4-metyl-l-pipeŕazinyl)-1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu (6,07 g, 22,21 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa 40 minút prebubláva plynný chlorovodík. Roztok sa časom zakalí. Suspenzia sa sfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak základná zlúčenina ako jemný biely prášok (7,60 g, 99 %), t.t. 252 až 253 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (DMSO-d_e a D^O, ď): 7,85 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,86 (m,

2H), 3,56 (m, 6H) a 2,91 (s, 3H) ppm. ^X3C NMR spektrum (DMSO-d_g a D₂O, ď ): 164,39, 148,80, 144,27, 126,92, 126,12, 123,41,

117,08, 113,20, 51,59, 45,87 a 42,32 ppm. IČ spektrum (KBr):

3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981 a 761 cm'^x.

Príklad 26

Príprava 2-butylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3 (2H)-ónu

2-merkaptoimidazol (24,39 g, 0,244 mólu) a butylisokyanát (48,3 g, 0,487 mólu) sa spojí v banke s guľatým dnom a zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C po dobu 30 minút, alebo tak dlho, pokiaľ reakcia nie je ukončená (podľa TLC). Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a stuhnutá hmota sa 30 minút roztiera s 50 ml hexánu. Béžová látka sa sfiltruje, premyje sa minimálnym množstvom hexánu a vysuší sa za zníženého tlaku. Získa sa tak 44,96 g (93 %) 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-tiónu ako béžové kryštály, t.t. 66 až 68 °C.

K roztoku, ktorý obsahuje 1-(butylkarbamoyl)-1,3-dihydroimidazol-2-tión (4,73 g, 23,7 mmólu), suspendovaný v 15 ml dichlórmetánu pri O °C pod atmosférou dusíka, sa po kvapkách pridá bróm (3,79 g, 23,7 mmólu) rozpustený v 15 ml dichlórmetánu. Akonáhle je pridávanie ukončené, pridáva sa trietylamín (4,81 g, 47,5 mmólu) rozpustený v 15 ml dichlórmetánu tak, aby teplota reakčnej zmesi nikdy nepresiahla 0 °C. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 0 °C ďalšie dve hodiny a potom sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zriedi sa 150 ml dichlórmetánu a premyje sa dvakrát vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa potom vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa do sucha. Získa sa tak 4,30 g (92 %) 2-butylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu ako takmer biely prášok, t.t. 142 až 143 °C. NMR spektrum (CDCl₃,ď): 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,79 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) a 0,957 (t, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1702 cm^-1.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa butylizokyanát nahradí inými vybranými izokyanátmi, sa vyrobia následujúce zlúčeniny:

2-metylimidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,

2-etylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,

2-propylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-izopropylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-pentylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,

2-hexylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-cyklohexylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón a 2-benzylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón.

Príklad 27

Syntéza 3-(l-oxoetyl)imidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu

K ochladenému roztoku 2-butylimidazo(1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (2,49 g, 12,6 mólu) v 5 ml dichlórmetánu sa prikvapká nitril kyseliny pyrohroznovej (1,74 g, 25,2 mmólu) a zmes sa nechá miešať 24 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a za zníženého tlaku sa odparí. Získa sa tak 0,662 g (31 %) 3-(l-oxoetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol52

-3(2H)-ónu ako žlto - zelené kryštály, t.t. 142 až 144 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl3,cľ): 8,23 (s, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 2,78 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136 a 730 cm^-1. Pre C6H_sN₃S0 vypočítané: 43,11 % C, 3,01 % H, 25,13 % N, nájdené: 43,11 % C, 2,91 % H, 25,27 % N.

Podobným spôsobom, ale nahradením nitrilu kyseliny pyrohroznovej benzoylkyanidom, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:

3-(oxofenylmetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, t.t. 166 až 168 °C. -H NMR spektrum (CDCl₃,í ): 8,44 (d, 2H) , 8,40 (S, 1H), 7,70 (d, 1H) a 7,58 (t, 3H) ppm.

Podobným spôsobom, ale nahradením nitrilu kyseliny pyrohroznovej iným vybraným kyanidom alebo nitrilmí, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-(1-oxopropyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,

3-(1-oxobutyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,

-(1-oxopentyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,

3-(1-oxohexyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,

3-(1-cyklopentyloxometyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón a

3-(l-oxo-2-ftalimidoetyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón.

Príklad 28

Syntéza 3-(metoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazolu

K ochladenému roztoku 2-butilimidazo[2,1-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (2,95 g, 15,0 mólu) v 25 ml dichlórmetánu sa prikvapká metylkyánforfmiát (2,54 g, 30 mmólov) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a potom sa premyje dichlórmetánom. Získa sa tak 2,18 g (80 %) 3-(metoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol ako bezfarebné kryštály, t.t. 164,5 až 165 °C. ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,11 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3440, 1737, 1527, 1253 a 1071 cm^-1. Pre

C_eH_sN₃O₂S vypočítané: 39,34 % C, 2,75 % H, 22,94 % N, nájdené:

39,41 % C, 2,51 % H, 22,94 % N.

Podobným spôsobom, ale nahradením metylkyánformiátu inými kyánformiátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-(etoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,

3-(propoxykarbonyl)imidazo(1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,

3-(butoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,

3-(izopropoxykarbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,

3-[(pentyoxy)karbonyl imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol,

3-[(cyklopentyloxy)karbonyl imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol a 3-[(benzyloxy)karbonyl)imidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol.

Príklad 29

Syntéza 3-brómimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazolu

K ochladenému roztoku 2-butylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (4,78 g, 0,0242 mólu) v 25 ml dichlórmetánu sa naraz pridá brómkyán (5,13 g, 0,0482 mólu). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, rozmieša sa na suspenziu v 10 ml metanolu a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 4,45 g (90 %) 3-brómimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazolu ako bezfarebný prášok, t.t. 220 °C (rozkl.). Hmotnostné spektrum (m/z): 205, 203 (M*). Pre C₄H₂N₃SBr.l/2H₂0 vypočítané: 22,55 % C, 1,42 % H, 19,72 % N, 3,75% O, 15,02 % S, 37,50 % Br, nájdené: 22,79 % C, 1,41 % H, 19,42 % N, 2,67 % 0, 14,61 % S, 38,20 % Br.

Podobným spôsobom, ale nahradením brómkyánu inými halogenkyánmi, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina:

3-jódidimidazo(1,2-d]-1,2,4-tiadiazol a 3-chlórimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol.

Príklad 30

Syntéza 3-metylsulfonyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K roztoku 3-metyltio-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (100 mg, 0,45 mmólu ) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá m-chlórperbenzoová kyselina (287 mg, 0,95 mmólu). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Východzí materiál sa po niekoľkých hodinách prevedie na sulfoxid. Potom sa ďalej po 18 hodinách zoxiduje na sulfón. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa chromatografuje, elúciou zmesi chloroformu s metanolom v pomere 10 : 0,1. Získa sa tak 50 mg (44 %) 3-metylsulfonyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biela pevná látka, t.t. 203 až 207 °C (rozkl.). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, í ):8,31 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 3,63 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141 a 735 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 253 (M*), 174 (M* - CH₃SO₂), 148 (M* - CH₃SO₂CN).

Príklad 31

Syntéza 3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazolu

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,30 mg, 1,17 mmólu) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách 2-pyridylpiperazin (0,54 ml, 3,51 mmólu). Zmes sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a premyje sa vodou (2 x 30 ml) a roztokom (1 x 25 ml), Organická vrstva sa vysuší nad odparí. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyčistí chromatografiou na stĺpci (elúciou zmesi 40 % etylacetátu s 60 % hexánu). Získa sa tak 0,27 g (68,5 %) bielej pevnej látky. ^XH NMR spektrum (CDC1₃,íT): 3,58 (m, 4H, 2CH₂) , 6,75 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,55 (m, 1H, pyr-H), 7,68 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 8,24 (m, 1H, pyr-H). T.t. 176 až 177,5 °C.

chloridu sodného síranom sodným a

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-pyridylpiperazínu inými piperazínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-[4-etylpiperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH

NMR spektrum (CDC1₃, J ) : 1,15 (t, 3H, CHJ, 2,55 (q, 2H, CHJ , 2,70 (široký s, 4H, 2CH_z), 3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 7,25 (m, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH) , 7,65 (d, 1H, ArH) , 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 153 až 154,5 °C.

3-[4-propylpiperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol,^XH NMR spektrum (CDCl^ď): 0,96 (t, 3H, CH_a) , 1,58 (m, 2H, CH₂) ,

2,45 (t, 2H, CH₂), 2,74 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 7,26 (t, 1H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,64 (d, 1H,

ArH), 7,77 (d, 1H, ArH). T.t. 137 až 138 °C.

-[4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzi-midazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ď ) : 2,65 (s, 1H, OH), 2,72 (t, 2H, CH₂), 2,84 (s, 4H, 2CH.J, 3,51 (s, 4H, 2CHJ, 3,70 (t, 2H, CH₂), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,66 (d, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH). T.t. 160 až 161,5 °C.

3-[4-(3-chlórfenyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, á ) : 3,37 (m, 6H, 3CH₂) , 3,54 (m, 4H, 2CH₂), 6,88 (d, 1H, ArH), 7,04 (dd, 1H, ArH), 7,10 (široký S, 1H, ArH), 7,29 (t, 1H, ArH), 7,41 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH). T.t. 218,5 až 219,5 °C.

3-[4-benzylpiperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,(T) : 2,76 (široký s, 4H, 2CH₂) , 3,49 (široký S, 4H, 2CH_a), 3,66 (s, 2H, CHJ , 7,30 až 7,50 (m, 8H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH). T.t. 110 až 112,5 °C.

3-[4-cinnamylperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1 ,<f): 2,81 (s, 4H, 2CH ), 3,32 (d, 2H, CH ), 3,51 (s, 4H, 2CH₂), 6,27 až 6,36 (m, 1H, CH), 6,60 (d, 1H, CH), 7,23 až 7,46 (m, 7H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 120 až 121,5 °C.

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, J ) : 3,42 (m, 4H, 2CH.J ,

3,55 (m, 4H, 2CH₂), 3,88 (s, 2H, NH_,), 6,92 (dd, J = 4,74 Hz,

7,69 Hz, 1H, pyr-H-4), 7,02 (dd, J = 1,57 Hz, 7,69 Hz, 1H, pyr-H-3), 7,30 (d, 1H, ArH), 7,44 (d, 1H, ArH), 7,76 (zdanlivý široký t, 2H, ArH), 7,86 (dd, J = 1,57 Hz, 4,78 Hz, 1H, pyr-H).

3-[4-(1-(4-chlórfenyl)-l-fenylmetyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazol , ^XH NMR spektrum (CDC1₃, d ) : 2,68 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,49 (Široký s, 4H, 2CHJ, 4,35 (s, 1H, CH), 7,2 až 7,5 (m, 11H, ArH), 7,59 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T.t. 172,5 až 174 °C.

Príklad 32

Syntéza 3-[2-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]- benzimidazolu (0,30 g, 1,17 mmólu) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách 2-aminopyridín (0,276 g, 2,93 mmólu). Zmes sa mieša 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100mi dichlórmetánu a premyje sa vodou (2 x 30 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa žltá pevná látka (0,26 g, 83 %). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, cf ) : 6,59 (zdanlivý s, 1H, pyr-H), 7,12 (zdanlivý široký d, 1H, pyr-H), 7,28 (t, 1H, ArH), 7,38 (t, 1H, ArH), 7,51 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,70 (d, 1H, ArH), 8,28 (d, 1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-aminopyridínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-[3-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ¹H NMR spektrum (CDC1₃, ď): 7,41 (t, 1H, ArH), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,62 (dd, 1H, pyr-H), 7,75 (d, 1H, ArH), 8,34 (d, 1H, ArH), 8,44 (m, 2H, pyr-H), 9,02 (d, 1H, pyr-H). T.t. 175 až 176 °C.

3-[2-pyridylmetylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol,^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 2,02 (s, 1H, NH) , 4,84 (d, 2H,CH_J, 7,22 až 7,56 (m, 4H, 2ArH a 2pyr-H), 7,75 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,85 (d, 1H, ArH), 8,66 (d, 1H, pyr-H). T.t. 155,5 až 157 °C.

3-[N-metyl-(2-pyridyletyl)amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<T) : 3,11 (s, 3H, CH₃) , 3,18 (t, 2H, CH₂), 3,87 (t, 2H, CH.J, 7,04 až 7,11 (m, 2H, pyr-H),

7,26 (m, 1H, ArH), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,52 (m, 1H, pyr-H), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,74 (d, 1H, ArH) a 8,41 (d, 1H, pyr-H). T.t. 105 až 107 °C.

Príklad 33

Syntéza 3-brómetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Roztok 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H) ónu (15 g, 60,65 mmólu) a brómacetonitrilu (18,19 g, 151,6 mmólu) v dichlórmetáne (150 ml) sa mieša 48 hodín. Vytvorí sa biela zrazenina. Nerozpustná biela látka sa odfiltruje. Získa sa tak 12,50 g (77 %) základnej zlúčeniny. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, cf ) : 4,79 (s, 2H, CHJ , 7,42 (t, 1H, ArH), 7,51 (t, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T.t. 242 až 244 °C.

Príklad 34

Syntéza 3-{[4-etylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazolu

1-Etylpiperazín (0,732 ml, 6,03 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (704 mg, 2,62 mmólu) v dichlórmetáne (20 ml). Táto zmes sa nechá miešač 26 hodín pri teplote miestnosti. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (150 ml) a premyje sa vodou (15 ml) a roztokom chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa prekryštalízuje z acetonitrilu (600 g, výťažok: 75,9 %). ¹H NMR spektrum (CDCl₃,rf): 1,06 ( t, 3H, CHJ, 2,39 (q, 2H, CH_z), 2,44 (m, 4H, 2CHJ , 2,70 (m, 4H, 2CHJ , 3,90 (s, 2H, CH₂), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,43 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,92 (d, 1H, ArH). T.t. 140 až 141,5 °C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 1-etylpiperazínu piperazinovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

3-{[4-propylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 0,89 (t, 3H, CHJ, 1,51 (m,

2H, CH₂) , 2,30 (t, 2H, CH.,) , 2,50 {Široký S, 4H, 2CHJ , 2,70 (S, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CH.,), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t,

1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,95 (d, 1H, ArH). T.t. 108 až 110 °C.

3-{[4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, <f ) : 2,55 (m, 6H, 2CH₂ piperazinu, CHJ , 2,70 (m, 4H, 2CH₂) , 3,61 (m, 2H, CHJ , 3,99 (S, 2H, CH₂), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 165 až 166,5 °C.

3-{[4-fenylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, Ú): 2,80 (m, 4H, 2CH.,), 3,20 (m,

4H, 2CHJ, 4,00 (S, 2H, CH.,), 6,90 (m, 3H, ArH), 7,25 (t, 4H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T.t. 197 až 197,5 °C.

3-{[4-(4-amino)fenylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, J ): 2,82 (m, 4H, 2CH₂),

3,00 (m, 4H, 2CH_a), 3,31 (s, 2H, NHJ , 4,01 (s, 2H, CH.,), 6,63 (d, 2H, ArH), 6,78 (d, 2H, ArH), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH). T.t. 199,5 až 200,5 °C.

3-{[4-benzylpiperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 2,50 (široký s, 4H, 2CH.,), 2,68 (široký s, 4H, 2CH.,), 3,49 (s, 2H, CHJ, 3,98 (s, 2H, CH₂), 7,30 (t, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T.t. 120,5 až 122 °C.

3-{[4-cinnamylpiperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ď): 2,71 (m, 4H, 2CHJ, 2,55 (m, 4H, 2CH₂), 3,14 (d, 2H, CHJ , 3,98 (s, 2H, CH₂) , 6,27 (d, 1H, CH), 6,49 (d, 1H, CH), 7,30 až 7,37 (m, 6H, ArH), 7,46 (t,

1Η, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 7,93 (d, 1H, ArH). T.t. 162 až 163 °C.

-{[4-(2-pyridyl)piperazinyl]metyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,<f) : 2,80 (m, 4H, 2CH₂),

3,60 (m, 4H, 2CH₌) , 4,00 (s, 2H, CHJ , 6,60 (m, 2H, pyr-H) ,

7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 2H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, pyr-H) a 8,18 (m, 1H, pyr-H). T.t. 214 až 214,5 °C.

3-{[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, d ): 2,82 (široký S, 4H, 2CH₂), 3,17 (široký s, 4H, 2CH₌) , 3,79 (s, 2H, NHJ,

4,07 (s, 1H, CH_a), 6,84 (m, 1H, pyr-H), 6,94 (m, 1H, pyr-H), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,50 (m, 1H, ArH), 7,79 (m, 2H, pyr-H, ArH) a 8,0 (d, 1H, ArH). T.t. 214 až 215,5 °C.

3-{[4-(4-metoxyfenyl)piperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,£): 2,80 (m, 4H, 2CH₂),

3,10 (m, 4H, 2CH_a), 3,80 (s, 3H, OCHJ, 4,10 (s, 2H, CH₂) , 6,80 (m, 4H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,30 (d,

1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T.t. 202 ažn 204,5 °C.

3-{[4-(1-(4-chlórfenyl)-1-fenylmetyl)piperazinyl]metyl}-1,2,4- tiadiazolo [4, 5-a] benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl_a, <T ) : 2,44 (široký s, 4H, 2CH₂), 2,68 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CH₂), 4,18 (S, 1H, CH), 7,20 až 7,40 (m, 10H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 82 až 84 °C.

Príklad 35

Syntéza 3-dipropylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

Dipropylamín (0,64 ml, 4,67 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,5 g, 1,87 mmólu) v dichlórmetáne (40 ml). Táto zmes sa nechá miešal 26 hodín pri teplote miestnosti. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premyje sa vodou (3 x 40 ml) a 10 % roztokom síranu sodného (15 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z acetonitrilu (370 mg, výťažok: 69 %). ¹H NMR spektrum (CDCl_a,ď): 0,82 (t, 6H, 2CH₃) , 1,50 (m, 4H, 2CHJ,

2,60 (m, 4H, 2CH₂), 4,11 (s, 2H, CH.,) , 7,31 (t, 1H, ArH) , 7,44 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,03 (d, 1H, ArH). T.t. 70,5 až 72,5 °C.

Podobným spôsobom, ale nahradením dipropylamínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-dimetylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<£): 2,41 (s, 6H, 2CHJ , 3,90 (s, 2H, CH.,),

7,32 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH) a 7,99 (d, 1H, ArH). T.t. 134 až 135,5 °C.

3-dietylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^ΧΗ NMR spektrum (CDCl₃,<f): 1,07 (t, 6H, 2CH₃), 2,73 (q, 4H, 2CH₂),

4,08 (s, 2H, CH₂), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,43 (m, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 8,04 (d, 1H, ArH). T.t. 109 až 110,5 °C.

3-dibutylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’-H NMR spektrum (CDC1₃, ú): 0,85 (m, 6H, 2CH₃), 1,26 (m, 4H, 2CH.,),

1,43 (m, 4H, 2CHJ, 2,65 (m, 4H, 2CHJ, 4,10 (s, 2H, CH.,), 7,27 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,02 (d,

1H, ArH). T.t. 72 až 72,5 °C.

3-(morfolinometyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,<f): 2,66 (m, 4H, 2CHJ , 3,71 (m, 4H, 2CHJ , 3,99 (S, 2H, CH₂), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T.t. 145 až 147 °C.

3-(imidazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ) : 6,35 (s, 2H, CH.,) , 7,48 (t, 1H, ArH), 7,54 (t, 1H, ArH), 7,72 (d, 1H, ArH), 7,84 (m, 1H, ArH, Ind-H), 8,14 (d, 1H, ArH) a 9,12 (d, 1H, ArH). T.t. 226 až 227 °C.

•3-(1,2,4-tiadiazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDC1₃,<£): 6,26 (s, 2H, CHJ, 7,39 (t, 1H,

ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH),

8,10 (s, 1H, H triazolu) a 8,83 (s, 1H, H triazolu). T.t. 204,5 až 206 °C.

Príklad 36

Syntéza 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (300 mg, 1,213 mmólu) a pyrazínkarbonitrilu (319 mg, 3,03 mmólu) v 8 ml dichlórmetánu sa mieša 36 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 0,28 g (91 %) 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ako biela pevná látka. ¹H NMR spektrum (CDC1₃, í ):

7,32 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,83 (d, 1H, ARH), 8,67 (d, 1H, ArH), 8,87 (široký d, 2H, py-H), 9,59 (s, 1H, py-H). T.t. 255 až 256,5 °C.

Príklad 37

Syntéza 4-(2-pyridyl)piperazinylkarbonyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

1,1-Karbonyldiimidazol (0,355 g, 2,19 mmólu) sa pridá k roztoku

2-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ( 0,3 g, 1,37 mmólu) v dimetylformamide (10 ml). Výsledný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa postupne zmení z bielej suspenzie na žltý roztok. K reakčnej zmesi sa pridá N-(2-pyridyl)piperazín (0,268 g, 1,64 mmólu). Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri 40 °C a potom sa ochladí. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (100 ml), premyje sa IN HC1 (40 ml) a potom 5 % NaOH (60 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak základná zlúčenina ako pevná látka (0,2 g, výťažok: 40 %). ^XH NMR spektrum (CDC1₃, S ): 3,69 (m, 2H, CHJ , 3,79 (m, 2H, CH^), 4,05 (m, 4H, 2CHJ, 6,70 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,40 až 7,60 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH) a 8,23 (m, 1H, pyr-H). T.t. 222 až 223,5 °C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 4-(2-pyridyl)piperazínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:

-{4-(benzyl)piperazinylkarbonyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,tf ): 2,72 (m, 4H, 2CH₂ ),

3,60 (s, 2H, CH_z), 3,92 (m, 4H, 2CHJ, 7,31 (t, 7H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH). T.t. 230,5 až 231,5 °C.

3-{4-metylpiperazinylkarbonyl}-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ^XH NMR spektrum (CDCl₃,í): 2,37 (s, 3H, CH₃), 2,51 (t, 2H, CH₂) , 2,60 (t, 2H, CHJ, 3,90 (t, 2H, CHJ, 3,96 (t, 2H,

CH_z), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,73 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH).

Príklad 38

Syntéza 3-(4-butylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu ,

Zmes uhličitanu draselného (700 mg, 5,06 mmólu), butylbromidu (0,43 ml, 0,4 mmólu) a 3-piperazinyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (798 mg, 3,07 mmólu) v tetrahydrofuráne (15 ml) a DMSO (2 ml) sa varí 16 hodín pod spätným chladičom. Roztok sa odparí do sucha. Zbytok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa päťkrát premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa olej. Tento olej sa zmieša s acetonitrilom a vytvorená nerozpustná pevná látka sa odfiltruje (595 mg). Táto pevná látka sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak základná zlúčenina, ktorá sa prekryštalizuje z hexánu (5:95) (440 g, 41 %). ^XH NMR spektrum (CDCl₃,cí): 0,95 (t, 3H, CH_a) , 1,30 (m, 2H, CHJ , 1,50 (m, 2H CH₂, 2,40 (t, 2H, CH₂), 2,7 (m, 4H, 2CHJ, 3,5 (m, 4H, 2CH__), 7,3 (t, 1H, ArH), 7,4 (t, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH) a 7,8 (d, 1H, ArH). T.t. 121 až 122,5 °C.

Príklad 39

Syntéza 2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)aminobenzimidazolu

A. Zmes 2-merkapto-5-nitrobenzimidazolu (10,0 g, 51,23 mmólu) a železných pilín (8,0 g, 143,23 mmólu) v etanole (80 ml) a vode (10 ml) sa varí pod spätným chladičom. Potom sa v priebehu asi 12 minút pridá po kvapkách koncentrovaná HC1 (1,2 ml). Výsledná tmavohnedá zmes sa varí ďalšiu 1,5 hodinu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí v l'ade. Reakčná zmes sa zneutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného na pH 7,0. Zmes sa zriedi etanolom (50 ml), zmieša sa s celitom (0,82 g) na suspenziu a tá sa zfiltruje vrstvou celitu. Koláč sa premyje etanolom (3 x 100 ml). Spojený filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa tak 9,2 g svetlohnedej pevnej látky. Kryštalizácia z horúcej vody poskytla 2-merkapto-5-aminobenzimidazol (6,74 g, 80 %) ako svetlohnedú pevnú látku. ^XH NMR spektrum (DMSO-De,cf) : 4,98 (široký s, 2H) , 6,40 až 6,43 (m, 2H, ArH), 6,81 až 6,85 (dt, J = 0,9 Hz, 1H, ArH), 12,06 (široký s, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO -d6, S ): 165,9 (CS), 144,9, 133,4, 123,6, 109,8, 94,4. IČ spektrum (KBr, cm'¹): 3362, 3295, 3173, 1637, 1622 a 1507.

B. Roztok 2-merkapto-5-aminobenzimidazolu (22,0 g, 133,2 mmólu) a di-(terc. butyl)diuhličitanu (30,52 g, 139,86 mmólu) v bezvodom tetrahydrofurane (200 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka.

THF sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Zbytok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa tak základná zlúčenina (28,7 g, 80 %) ako svetložltá pevná látka. ^ΧΗ NMR spektrum (DMSO-de,ď): 1,50 (s, 9H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 7,11 (dd, J = *,6 a 1,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,53 (s, 1H, Ar-H), 9,41 (Široký s, 1H), 12,41 (široký s, 2H). ¹³C NMR spektrum (DMSO-de, ď ): 167,9 (CS), 152,9 (C=0), 134,9, 132,5, 127,5, 113,3, 109,3, 99,5, 79,0 (C-O) a 28,2. IČ spektrum (KBr): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623 a 1530 cm^-1. T.t. 217,1 až 217,7 °C. Analýza - vypočítané: 54,32 % C, 5,70 % H, 15,84 % N, nájdené:

54,32 % C, 5,71 % H, 15,85 % N.

Príklad 40

Syntéza 5'-(terc. butoxykarbonyl)amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-(terc. butoxykarbonyl) amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

A. K suspenzii 2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)aminobenzimidazolu (11,46 g, 43,19 mmólu) v o-xyléne (50 ml), vopred zohriatej na 100 °C, sa injekčnou striekačkou pridá n-butilizokyanát (7,3 ml, 64,79 mmólu). Zmes sa potom zahrieva 1,5 hodiny na 145 až 150 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa hexánom (200 ml). Pevná látka sa izoluje odsaním filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak l-butylkarbonyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl)amino-benzimidazol (14,19 g, 95 %). ^ΧΗ NMR spektrum (DMSO,<n : 0,94 (t, J =

7,2 Hz, 3H) , 1,20 až 1,60 (m, 4H, 2CHJ , 1,51 (s, 9H) , 3,37 až 3,43 (m, 2H, CH^N), 7,19 až 7,23 (dd, J = 9,0 a 1,9 Hz, 1H, Ar-H), 7,64 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar-H), 9,59 (s, 1H), 10,22 (t, J = 5,4 Hz, 1H, NHCH_a). Analýza - vypočítané: 56,0 % C, 6,6 % H, 15,4 % N, nájdené: 55,8 % C, 5,7 % H, 15,3 % N.

B. Suspenzia l-butylkarbamoyl-2-merkapto-5-(terc. butoxykarbonyl} amino-benzimidazolu (12,90 g, 34,50 mmólu) v chloroforme (50 ml) sa ochladí na -5 °C. Naraz sa pridá celá dávka trietylamínu (9,9 ml, 70,79 mmólu). Výsledný číry roztok sa mieša 45 minút pri 0 °C. Potom sa v priebehu asi 1,5 hodiny prikvapká bróm (1,82 ml, 35,4 mmólu) v chloroforme (40 ml).

Po ďalších 15 minútach miešania pri 0 ° C sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa zriedi chloroformom (1,25 1). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší nad síranom sodným, sfiltruje a vo vákuu sa zahustí. Zvyšok sa v metanole (100 ml) rozmieša na suspenziu a sfiltruje sa. Takmer biela pevná látka sa izoluje a vysuší sa vo vákuu. Získajú sa tak základné zlúčeniny ako zmes v pomere asi 85 : 15 (podľa ^XH NMR spektra).

Protónové NMR spektrá, ktoré boli získané zahriatím vzoriek, pomohli k priradeniu maxím v aromatickej oblasti odpovedajúcich týmto dvom izomérom.

Izomér 1: ^LH NMR spektrum (DMSO, cf ) : 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,36 až 1,43 (q, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 1,53 (s, 3H), 1,65 až

1,73 (m, 2H, CH2), 3,73 až	3,78	(t,	J	= 6,8	Hz, 2H,	ch2n),	7,38
(d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H),	7,80	(d,	J	= 8,6	Hz, 1H,	Ar-H),	7,98
(S, 1H, Ar-H), 9,53 (s, 1H)	•
Izomér 2: ΧΗ NMR spektrum	(DMSO, S	) :	0,95	(t, J =	7,2 Hz,	3H) ,

1,36 až 1,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1,53 (s, 3H), 1,65 až 1,73 (m, 2H, CH₂), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar-H), 8,34 (S, 1H, Ar-H), 9,60 (s, 1H).

Príklad 41

Syntéza 5'-amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]-benzi midazolu a 6'-amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu

A. K suspenzii produktov z príkladu 40 časti B ( 1,0 g,

2,76 mmólu) v chloroforme (5,0 ml) sa pridá naraz celá dávka 2-kyanopyridinu (0,575 g, 5,52 mmólu). Výsledná zmes sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti.

Za zníženého tlaku sa odstráni chloroform. Zvyšok sa rozmieša s dietyléterom (10 ml) na suspenziu a táto suspenzia sa sfiltruje. Izoluje sa takmer biela pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu. Získa sa tak 0,68 g (67 %) 5'-(terc.

butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-(terc. butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-l,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu v pomere asi 1:1.

’-H NMR spektrum (CDC1₃, <T ) : 1,56 (s, 9H) , 6,67 (široký s,

1Η, NH) , 7,23 až 7,32 (m, 1H, py-H), 7,54 až 7,60 (m, 1H, Ar-H), 7,66 až 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,93 až 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H, py-H), 8,28 až 8,32 (m, 1H, py-H), 8,64 (d, J = 9,0 hz, 0,5H, Ar-H), 8,86 až 8,89 (dd, J = 4,8 a 0,9 Hz, 0,5H, py-H), 8,98 (široký d, J = 4,8 Hz, 0,5H, py-H) a 9,20 (široký s, 0,5H).

B. Suspenzia zlúčenín získaná v príklade 41 časti A (1,0 g, 2,72 mmólu) v roztoku HC1 v metanole (25 ml) sa mieša 4,5 hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa ďalších 25 ml HC1 v metanole a prchavé materiály sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozmieša na suspenziu s dietyléterom a táto suspenzia sa sfiltruje. Získajú sa tak základné zlúčeniny ako svetložlté hydrochloridové soli (0,99 g, 96,6 %) v asi 1:1 zmesi izomérov (podľa HPLC: 20mM octan amónny/acetonitril, 80/20, kolóna C18). IČ spektrum (KBr): 3419, 1611, 1551 a 1527 cm’¹. Analýza vypočítané: 41,5 % C, 3,2 % H, 18,6 % N, nájdené: 41,0 % C, 3,5 % H, 18,3 % N.

Príklad 42

Syntéza 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-L-leucyl-izoamylamidu

Uhličitan draselný (544 mg, 3,94 mmólu) sa pridá k roztoku L-leucyl-izoamylamidu (0,788 g, 3,94 mmólu) a 3-bróm-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,0 g, 3,94 mmólu) v tetrahydrofurane (15 ml). Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa varí ďalších 8 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zbytok sa roztrepe medzi etylacetát (125 ml) a vodu (15 ml). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa pevná látka, ktorá sa ďalej vyčistí chromátografiou na kolóne (10 % metanolu s chloroformom). Získa sa tak 715 mg základnej zlúčeniny. ^XH NMR spektrum (CDC1₃, ď) : 0,92 ( d, 6H, 2CHJ, 0,92 až 1,10 (dd, 6H, 2CH_a), 1,40 až 1,52 (m, 2H), 1,54 až 1,78 (m, 2H), 1,80 až 2,00 (m, 2H, CH₂), 3,34 až 3,45 (m, 2H, CH₂NH), 4,48 až 4,58 (m, 1H,

-CH od Leu), 6,56 (t, J = 5,6 Hz, 1H, NHCH.J, 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H, NHCH), 7,15 (t, J = 7,4, 1H, Ar-H), 7,34 (t, 1H, J =

8,2 Hz, Ar-H), 7,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,77 (d, 1H, J = 8,1 Hz, Ar-H). ¹³C NMR spektrum (CDCl_a,ó): 172,5 (CO-CH), 164,4 145,0, 127,8, 124,5, 121,3, 119,1, 110,2, 55,4

38,4, 38,2, 25,8, 24,9, 23,0, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (tenký film): 3241 (NH), 1660 (C=0) a 1745 cm^-1. T.t. 105 až 107 °C. Analýza - vypočítané: 61,10 % C, 7,29 % H, 18,75 % N, nájdené: 61,30 % C, 7,05 % H, 18,43 % N.

(C-S), 150,4, (CH-CO), 41,7,

Príklad 43

Syntéza[1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl]-karbonyl-L-leucyl-i zoamylamidu

1,1-Karbonyldiimidazol (1,30 g, 8,03 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,10 g, 5,02 mmólu) v dimetylformamide (DMF, 30 ml). Zmes sa zahrieva dve hodiny na 45 °C. V priebehu tejto doby sa zmes zmení na žltý roztok. Tento roztok sa ochladí na 0 °C, pridá sa leucylizoamylamid (1,21 g, 6,02 mmólu) a DMF (5 ml). Výsledná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi éterom (400 ml), éterová vrstva sa premyje 0,5M HC1 (25 ml), vodou (3 x 25 ml) a roztokom chloridu sodného (925 ml). Éterová vrstva sa -vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka (1,77 g), ktorá sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne. Získa sa tak 1,33 g požadovaného materiálu. ^XH NMR spektrum (CDCl_a, £ ): 0,90 (d, 6H, J = 6,5 Hz,

2 CH 3	) ,	1,05 (dd, 6H, 2CHa),	1,38	až 1,48	(m, 2H), 1,54	až 1,68
(m,	1H)	, 1,72 až 1,85 (m,	3H) ,	3,22 až	3,38 (m, 2H,	chznh),
4,62	až	4,78 (m, 1H, CHCO),	6,30	(t, 1H,	NH), 7,32 (t,	J = 7,3
Hz,	1H,	Ar-H), 7,45 (t, J	= 7,4	, 1H, Ar-	H), 7,75 (d, 1H, J =
8,0	Hz,	Ar-H), 7,93 (d, 1H,	J =	8,4 Hz, Ar	'-H), 8,73 (d,	1H, J =
8,3	Hz,	Nh ) . 13C NMR spektrum	(CDC13, í )	: 170,8 (COCH)	, 164,4

(CS), 155,4, 150,5, 144,1, 129,4, 125,8, 122,2, 119,1, 116,3, 52,6 (CHCO), 41,4, 38,3, 38,2, 25,8, 24,9, 22,9, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (KBr): 3295 (NH), 1651 (C=O) a 1527 cm'¹. T.t. 164 až 167 °C.

Príklad 44

Stabilita 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v kyslom prostredí

Pre sledovanie stability základnej zlúčeniny v kyslom prostredí sa táto zlúčenina rozpustí v minimálnom množstve metanolu. Výsledný roztok sa pridá k šestmolárnemu roztoku kyseliny chlorovodíkovej. 0 tejto zlúčenine bolo zistené, že je veľmi stabilná v kyseline. Po 48 hodinách miešania pri teplote miestnosti bolo celé množstvo izolované späť. Naproti tomu omeprazol za rovnakých podmienok podľahol úplnému rozkladu v priebehu niekoľkých minút. 1,2,4-tiadiazolové deriváty sú lepšie ako omeprazol ako priame činidlo zachytávajúce tiol v kyslom prostredí, pretože sú v kyseline stále.

Príklad 45

Reakcia 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s 3-merkaptopropiónovou kyselinou

K suspenzii 250 mg 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 125 ml metanolu a 38 ml O,1M kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 161 /61 3-merkaptopropiónovej kyseliny. Po úplnej degradácii východzieho materiálu sa zmes zneutralizuje na pH 6 vodným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetát sa vysuší nad bezvodným síranom horečnatým a odparí sa. Surový materiál sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak 93 mg

2-imino-2-(2-merkapto-l-bezimidazolyl)-1-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)etanónu, 65 mg 2-merkaptobenzimidazolu a 61 mg metyl-esteru 2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-2-oxooctovej kyseliny . 2-Imino-2-(2-merkapto-l-benzimidazolyl)-1-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl) etanón: NMR spektrum (CDC1₃, <$ ): 10,35 (široký s, 1H, NH alebo SH), 10,35 (široký s, 1H, NH alebo SH),

8,10 (d, 1H, J = 7 Hz, ArH), 7,80 (s, 1H, H6 pyridylové skupiny), 7,35 až 7,20 (m, 2H, 2 x ArH), 7,10 (d, 1H, J = 7,9

Hz, ArH), 3,75 (s, 3H, OCHJ, 2,60 (s, 3H, ArCH₃), 2,15 (s, 3H,

ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004 a 746 cm“^x. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, m/z) : 341 (MH*), 191 (ΜΗ* - 2-merkaptobenzimidazol). 2-Merkaptobenzimidazol: bolo zistené, že tento materiál je identický s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. (podľa ^XH NMR spektra, podľa IČ spektra a podľa TLC). Metylester 2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-2-oxooctovej kyseliny: ^XH NMR spektrum (CDCl₃,ó’): 8,45 (s, 1H, Ar-H) , 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (S, 3H, OCHJ, 2,65 (s, 3H, ArCHJ, 2,4 (s, 3H,ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm'^x. Hmotnostné spektrum (m/z): 224 (M* + H), 164 (M* - COOMe), 136 (M* - COOMe - CO).

Príklad 46

Reakcia 3-(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptanom

K roztoku 23 mg 3 -(dimetylamino)-1,2,4-tiadiazolo-(4,5-a]benzimidazolu v fenetylmerkaptánu Rozpúšťadlo sa chromatograf iou ml metanolu Po jednej minúte odparí a surový Získa sa 15 mg N^x, sa pridá 360 1 je reakcia ukončená, produkt sa vyčistí

N^x-dimetyl-2-merkapto-1benzimidazolylamidínu: ^XH NMR spektrum (DMSO-d_g,<f) : 7,3 až 7,0 (m, 4H, 4 x ArH), 3,35 (široký s, 2H, NH, SH), 2,88 (s, 6H, 2 x NCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407 a

1319 cm'^x. Hmotnostné spektrum (m/z): 220 (M*), 150 (M* Me₂NC=NH).

Príklad 47

Reakcia 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánom

K suspenzii 500 mg 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 50 ml metanolu sa pridá 790 /il fenetylmerkaptánu. Pevná látka sa okamžite rozpustí. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak 296 mg

2-merkapto-l-benzimidazolkarbonitrilu. NMR spektrum (DMSO-d_e, £ ): 12,85 (široký s, 1H, SH), 7,5 až 7,2 (m, 4H, 4 x ArH) ppm. IČ spektrum (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189 a 752 cm”¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 175 (M*), 150 (M* - CN).

Príklad 48

Reakcia 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptanom

K roztoku 23 mg 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 378 1 fenetylmerkaptánu. Po l minúte je reakcia ukončená. Ako hlavný produkt tejto reakcie bol identifikovaný metyl-2-merkapto-l-benzimidazolkarboximidát. ¹H NMR spektrum (DMSO-d_e,ď): 13,45 (široký s, 1H, SH alebo OH), 9,8 (s, 1H, NH alebo SH), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz, ArH), 7,35 až

7,2 (m, 3H, 3 x ArH), 3,05 (s, 3H, OCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193 a 735 cm”¹.

Hmotnostné spektrum (m/z): 207 (M*), 150 (M* - MeOC=NH).

Príklad 49

Reakcia 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánom

K suspenzii 26 mg 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 31 /il fenetylmerkaptánu Porovnaním 2-merkaptobenzimidazolu s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.

Príklad 50

Reakcia 3-[hydroxy(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánom

K suspenzii 25 mg 3-[hydroxy(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridil)metyl]-1,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 250 ^1 fenetylmerkaptánu. Porovnaním s autentickou vzorkou 2-merkaptobenzimidazolu získanou od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.

Príklad 51

Reakcia 3- (4-metylfenyl)sulfonyl -1,2,4-tiadiazolo[4,5-aJ-benzimidazolu s fenetylmerkaptánom

K suspenzii 31 mg 3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1,2,4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 313 /íl f enetylmerkaptánu. Porovnaním s autentickou vzorkou 2-merkaptobenzimidazolu získanej od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.

Príklad 52

Reakcia 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánom

Fenetylmerkaptán (120 /ál, 0,90 mmólu) sa pridá k suspenzii

3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (300 mg, 0,887 mmólu) v metanole (150 ml) a 0,IM kyseliny chlorovodíkovej (38 ml). Po 51 hodinách miešania zmesi pri teplote miestnosti sa zmes zneutralizuje vodným hydrogénuhličitanom sodným na pH 6 a extrahuje sa etyléterom. Éterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Surový materiál sa vyčistí chromatografiou (elučný gradient: 10 % etylacetátu s hexánom až 30 % etylacetátu s hexánom). Získa sa tak 190 mg difenetyldisulfidu (výťažok 92 % z fenetylmerkaptánu), 63 mg metylesteru 2-oxo-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)octovej kyseliny (výťažok 37,6 % zo spotrebovaného základného 1,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu), 44 mg 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo [4 , 5-a] benzimidazolu (14,6 % regenerovaného východzieho materiálu) a 2-merkaptobenzimidazol (46 mg, výťažok 40 % zo základného 1,2,4-tiadiazolof4,5-ajbenzimidazolu).

Metylester 2-oxo-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)octovej kyseliny: ^XH NMR spektrum (CDC1₃, 0 ): 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCHJ, 2,65 (s, 3H, ArCHJ , 2,4 (s, 3H, ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 224 (M* + HO), 164 (M* - COOMe), 136 (M* - COOMe -CO).

2-Merkaptobenzimidazol: bolo zistené, že tento materiál je identický s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. (podľa ^XH NMR, IČ a TLC).

Difenetyldisulfid: NMR spektrum (CDC1₃, J): 3,03 (m, 8H, 2CH₂CH₂), 7,27 (m, 6H, ArH), 7,30 (m, 4H, ArH) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃,<S): 35,79, 40,27, 126,467, 128,57, 128,67 a 140,08.

Príklad 53

Reakcia 3-(4-metyl-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s tiofenolom

Roztok dihydrochloridu 3-(4-metyl-piperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazolu (1,494 g, 4,31 mmólu) a tiofenolu (1,43 ml, 12,94 mmólu) v metanole (400 ml) a IN HC1 (120 ml) sa mieša 3,5 dňa pri teplote miestnosti. Materiál sa odparí. Získa sa pevný zvyšok, ktorý sa roztrepe medzi éter (3 x 100 ml) a vodu (20 ml). Éterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 753 mg difenylsulfidu (výťažok 53,3 %). Vodná vrstva sa zneutralizuje pridávaním 2N NaOH pri 0 °C po kvapkách a potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Dichlórmetánova vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa tak 1-[imino-(5-metyl-piperazin-l-yl)-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol ako pevná látka (1,13 g, výťažok 95,1 %) . ^XH NMR spektrum (DMSO-d6, ) : 2,19 (s, 3H, N-Me) , 2,33 (široký s, 4H, 2CH2CH2-), 3,24 (široký s, 4H, 2CH2CH2-), 7,14 až 7,23 (m, 4H, ArH). ¹³C NMR spektrum (DMSO-de,í): 44,81,

45,11, 53,59, 109,52, 110,42, 123,09, 123,89,131,47, 131,57,

149,34 (C=NH), 166,89 (CSH).

Príklad 54

Reakcia 3-benzoyl-l,2, 4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s tiofenolom

Roztok tiofenolu (1,08 g, 10,47 mmólu), 3-benzoyl-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (975 mg, 3,49 mmólu) v metanole (400 ml) a IN roztok HC1 (120 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránil metanol. Vodná zmes sa pevným hydrogénuhličitanom sodným zneutralizuje na pH 7,0 a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným. Odparením sa získa pevná látka. Tento materiál sa vyčistí chromatografiou na kolóne. Získajú sa tak nasledujúce zlúčeniny:

Difenyldisulfid (700 mg pevnej látky, Η_χ = 0,69, 10 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol podľa NMR identický s difenylsulfidom od Aldrich Chemicals. ^XH NMR spektrum (CDCl3,<f ): 7,3 až 7,35 (m, 2H, ArH), 7,35 až 7,45 (m, 4H, ArH), 7,63 až 7,68 (m, 4H, ArH) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13,£): 127,326,

127,703, 129,241 a 137,219.

2-Merkaptobenzimidazol (180 mg, výťažok 34,3 %, R_x = 0,46, 20 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol identický (podľa NMR spektra) s 2-merkaptobenzimidazolom od Aldrich Chemical.

Metylester benzoylmravenčej kyseliny (120 mg, výťažok 21 %, R = 0,57, 20 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol podľa NMR spektra identický s metylesterom benzoylmravenčej kyseliny od Aldrich Chemical. ^X3C NMR spektrum (CDC1₃,Ú ): 52,67, 128,86, 130,03, 132,44, 134,89, 164,01 (C=O), 185,98 (C=O). IČ spektrum: 1740 a 1687 cm^-1.

Príklad 55

Reakcia 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu s 2-merkaptoetanolom. Určenie hodnôt t ₂

Vypočítané množstvo 1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu (konečná koncentrácia roztoku 5.10~³M) a fenolu (118 mg, konečná koncentrácia roztoku 5.10^_3M) sa rozpustí v metanole (250 ml) v odmernej banke. 100 ml tohoto roztoku sa prenesie do čistej odmernej banky a výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti. V priebehu 60 sekúnd sa pridá 100 μ.\ 2-merkaptoetanolu špičkou injekčnej striekačky vloženou do roztoku (konečná koncentrácia roztoku l,15.10~²M). Priebeh reakcie sa sleduje HPLC (Hewlett Packard Model 1100) s PE express 3,3 cm kolónou C18 a UF detektorom (254 nm). Kolóna sa eluuje mobilnou fázou 70 % 50mM octanu amónneho a 30 % acetonitrilu.

Percento ukončenia reakcie bolo vypočítané následujúcim spôsobom:

V čase 0 zostáva nezreagovaných 100 % východiskového materiálu.

V čase t percento nezreagovaného východiskového materiálu = [h /h v čase t] / [h /h v čase vzorky vnut.stnnd. vzorky vnut.otand.

0]. 100 %. Percento nezreagovaného východiskového materiálu bolo vynesené proti stupnici času. Hodnota t ₂ je časový bod odpovedajúci 50 % nezreagovaného východiskového materiálu.

Reakcia tricyklických 1,2,4-tiadiazolov s merkaptoetanolom pri pH 7,0.

skupina Y t_x/2 pri pH = 7,0

MeO 0,31 h

Me₂N 1,5 h morfolinová 2,4 h

4-metylpiperazinylová 6,7 h

fenylová	45	h
metylová	59	h
2-pyridylová	134	h
acetylová	110	h
morfolinometylová	98	h
dimetylaminoetylová	64	h

Príklad 56

Účinok zlúčenín všeobecného vzorca I na sekréciu žalúdočnej kyseliny u potkanov

Upevnení, dospelí (140 až 240 g) potkaní samci Sprague-Dawley boli upevnení 24 hodín bez potravy, ale s vodou, a potom im bol orálne žalúdočnou sondou podaný celkový objem 1 až 1,5 ml zlúčeniny všeobecného vzorca I (300 mmolov/kg) v rôznych dňoch. Po dvoch hodinách boli potkany anestetizované kombináciou pentobarbitalu a tiopentalu, brucho bolo otvorené, vrátnik bol podviazaný a boli zavedené tracheálne, žalúdočné a periférne venózne kanyly. Žalúdky boli premývané 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného každých 10 minút po dobu 30 minút. Vody vymyté zo žalúdka boli zhromažďované v nádržkách, aby sa určila základná sekrécia kyseliny. Obsah kyseliny bol určený u každého žalúdočného vymytého roztoku spätnou titráciou na pH 7,0 pomocou 0,02M NaOH. Potom bolo do žalúdkov zavedených 5 ml 8 % peptónového jedla (pH 5,5), zmiešaného a odoberaného po 10 minútach po dobu 2 hodín. Obsah kyseliny bol určený u každej žalúdočnej vymytej vzorky obsahujúcej peptónové jedlo spätnou titráciou na pH 5,5 pomocou 0,02M NaOH.

U kontrolného riedidla (n = 6) bol obsah kyseliny stimulovaný 8 % peptónom zaznamenaný ako 160 mmólov/30 minút po 1 hodine, zatiaľ čo u potkanov, ktorým bola podaná dávka so 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolom, bola pozorovaná hladina obsahu kyseliny 20 mmólov/30 minút po 1 hodine. 7-Metoxy-3-[ (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol vykázal významnú (p<0,05) inhibíciu sekrécie kyseliny stimulovanú jedlom pri dávke 300^/t mólov/kg.

Príklad 57

Účinok zlúčenín všeobecného vzorca I na sekréciu žalúdočnej kyseliny u potkanov (štúdia závislosti na dávke)

Upevnení, dospelí (140 až 240 g) potkaní samci Spraque-Dawley boli upevnení 24 hodín bez potravy, ale s vodou, a potom im bol orálne žalúdočnou sondou podaný celkový objem 1 až 1,5 ml štyroch rôznych dávok (0,3, 3, 30 a 300/ímólov/kg) každej zlúčeniny v rôznych dňoch. Po dvoch hodinách boli potkany anestetizované kombináciou pentobarbitalu a tiopentalu, brucho bolo otvorené, vrátnik bol podviazaný a boli zavedené tracheálne, žalúdočné a periférne venózne kanyly. Žalúdky boli premývané 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného každých 10 minút po dobu 30 minút. Vody vymyté zo žalúdka boli zhromažďované v nádržkách. Obsah kyseliny bol určený u každej žalúdočnej vymytej vzorky spätnou titráciou na pH 7,0 pomocou 0,02M NaOH. Potom bolo do žalúdkov zavedených 5 ml 8 % peptónového jedla (pH 5,5), zmiešaného a odoberaného po 10 minútach po dobu 2 hodín. Obsah kyseliny bol určený u každej žalúdočnej vymytej vzorky obsahujúcej peptónové jedlo spätnou titráciou na pH 7,0 pomocou 0,02M NaOH. Po meraní základného obsahu kyseliny po dobu aspoň 30 minút bol potom v priebehu dvoch dodín intravenóznou infúziou histamínu (5 mg/kg) meraný obsah kyseliny.

Obrázok 5 ukazuje obsah žalúdočnej kyseliny (mmoly/min.) po podaní riedidla a po podaní 4 dávok 7-metoxy-3- [(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazolu (0,3, 3, 300 mmólov/kg) u anestetizovaných potkanov.

7-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol preukázal významnú (p< 0,05) inhibíciu sekrécie kyseliny stimulovanej histamínom v dávkach 3, 30 a 300/zmólov/kg.

Príklad 58

In vitro inhibícia sekrécie žalúdočnej kyseliny dihydrochloridom 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazolu

Sekrécia kyseliny bola meraná nepriamo akumuláciou slabo bázického ¹⁴C-aminopyrínu v izolovaných žalúdočných žľazách myší. Tento test sa uskutočňuje v polypropylénových Eppendorfových skúmavkách obsahujúcich 0,5 ml resuspendovaných myších žalúdočných žliaz. Skúmavky ďalej obsahujú testované liečivo, sekretagogy (napr. histamín, dibutyryl-cyklický AMP (cAMP),karbachol) a ¹⁴C-aminopyrín. Skúmavky boli inkubované 60 minút pri 37 °C a neustále rotovali. Reakcia bola zastavená odstreďovaním suspenzie žliaz po dobu 5 minút pri 1500 x g. Supernatant bol odpipetovaný. Zostala peleta obsahujúca neporušené žalúdočné žľazy. Peleta sa intenzívne premýva cez noc v 1 ml Protosolu (Amersham). Po neutralizácii kyselinou octovou a pridaním scintilačnej kvapaliny sa beta-počítačom spočíta rádioaktivita (Beckman). Množstvo rádioaktivity zachytené v pelete priamo odpovedá množstvu kyseliny, ktorá bola sekretovaná. Každý pokusný bod bol robený trikrát. V každom pokuse bola vyhodnotená energeticky nazávislá spotreba 0,lmM dinitrifenolom a bazálna sekrécia kyseliny v neprítomnosti činidla stimulujúceho sekréciu kyseliny. Tieto hodnoty boli potom odčítané od odpovedajúcich výsledkov, aby sa vypočítala základná (bazálna) sekrécia alebo sekrécia stimulovaná sekretagogmi kyseliny.

Myšie žľazy odpovedajú rozmanitým konvenčným sekretogogom a post-receptorovým mediátorom, ale nie gastrínu. Maximálna stimulácia sekrécie kyseliny sa dosiahne lmM cAMP, 0,lmM histamínom, Ο,ΙτηΜ IBMX 10/íM karbacholom, 10/tM forskolinom, 10 yUM ionoforom vápnika A23187 a 1 /íM tapsigarínom. Každý pokus bol veľakrát opakovaný a všetky výsledky sú vyjadrené ako % maximálnej stimulácie. Pre účely porovnania relatívnej aktivity zlúčenín každý pokus obsahuje pozitívnu kontrolu používajúcu omeprazol pre post-receptor/cAMP sprostredkovanej odpovede a ranitidín, ktorý inhibuje sekréciu kyseliny vyvolanú histamínom.

Dihydrochlorid 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu pri 100 /tM úplne inhibuje sekreciu kyseliny stimulovanú cAMP a histamínom. Pomocou vyššie uvedeného spôsobu bolo zistené, že hodnota ED_so tejto zlúčeniny je 50/čM.

Claims (134)

1. Imidazo[1,2-d]-tiadiazolové zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom X a Z nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR’R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo nižšiu alkylovú skupinu substituovanú hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh heterocyklický kruh, ktorý je vybraný z piperidinylového, pyrrolidinylového, morfolinylového a prolylového kruhu, tento heterocyklický kruh je prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, karboxyskupinou, amínovou skupinou, fenylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávisle vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, piperazinylovej skupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', 0C(0)0R', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R’’ alebo NHC(0)0R', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a

Y je vybraná zo (l) skupín všeobecného vzorca

- C = Ο

I ’

R7 v ktorom R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, N-substituovanú N-heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickej skupiny, nižšej alkylén-heterocyklickej skupiny, nižšej alkylén-amino-heterocyklickej skupiny, amino-(nižšej alkylén)-heterocyklickej skupiny alebo aminoheterocyklickej skupiny, heterocyklický kruh je napojený na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, cinnamylovej skupiny, nižšej alkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkyl-sulfonylovej skupiny, amidovej skupiny, alylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny prípadne substituovanej amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickej skupiny prípadne substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny s tým, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupiny NR'R'' alebo -CH^-NR'R'', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupiny ANR'R'' a AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšej 2-(alkoxykarbonyl)alkylovej skupiny, (6) atómu halogénu, (7) skupín všeobecného vzorca R®-CHOH-, v ktorom R® znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovu skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupín všeobecného vzorca R⁹-CH=NOR^xo, v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktorýkoľvek atóm uhlíka, Čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšej alkoxyskupiny, nižšej arylalkoxyskupiny, nižšej cykloalkoxyskupiny, nižšej heterocyklo-alkoxyskupiny alebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylarylsulfonylovej skupiny, nižšej alkyl-arylsulfinylovej skupiny, heterocyklo-sulfonylovej skupiny a heterocyklo-sulfinylovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupín všeobecného vzorca -C(=NOR)COOR^XX, v ktorom R^xx znamená nižšiu alkylovú skupinu, a (12) substituovanej nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a nižšej cykloalkylovej skupiny, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.

2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca

Y alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých R^x, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, piperazinylovú skupinu alebo skupiny všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R’, OC(O)OR’, OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(O)OR' alebo CONR'R'', v ktorých R' a R'' nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo NR'R'' znamená päť- alebo šesť-členný kruh pozostávajúci z

O ^xtCH2>n , kde n znamená celé číslo 4 alebo 5 a

Y je vybraná z (1) skupín všeobecného vzorca

- C = 0 I

R7 v ktorom R^{2 * * * * 7} znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, N-substituovanú N-heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickej skupiny , nižšej alkylén-aminoheterocyklickej skupiny, aminoheterocyklickej skupiny, amino-(nižšej alkyleé)-heterocyklickej skupiny alebo nižšej alkylén-heterocyklickej skupiny, heterocyklický kruh je napojený na akýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až

3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxy84 lovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkyl-sulfonylovej skupiny, amidovej skupiny, allylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny prípadne substituovanej amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickej skupiny prípadne substituovanej 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny s tým, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupiny NR'R'' alebo -CH₂-NR'R'', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupiny ANR'R'' a AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšej 2-(alkoxykarbonyl)alkylovej skupiny, (6) atómu halogénu, (7) skupín všeobecného vzorca R⁸-CHOH-, v ktorom R^a znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupín všeobecného vzorca R⁹-CH=NOR^xo, v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšej alkoxyskupiny, nižšej arylalkoxyskupiny, nižšej cykloalkoxyskupiny, nižšej heterocyklo-alkoxyskupiny alebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylarylsulfonylovej skupiny, nižšej alkyl-arylsulfinylovej skupiny, heterocyklo-sulfonylovej skupiny, heterocyklo-sulfinylovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR’, 0C(0)NR’R'', NR'(COR*), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupín všeobecného vzorca -C(=NOH)COOR^XX, v ktorom R^xx znamená nižšiu alkylovú skupinu, (12) atómu vodíka, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a nižšej cykloalkylovej skupiny, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R'', NR'(COR’), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.

3. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom každý z R¹, R², R³ a R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu.

4. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom každý z R¹, R³, R⁴ znamená atóm vodíka a R² znamená buď atóm vodíka alebo metoxyskupinu.

5. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca — C = 0

I

R7 ako bolo vyššie uvedené v nároku 2 a v ktorom R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, hydroxylovú skupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu.

6. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená prípadne substituovanú heterocyklikú skupinu.

7. Zlúčeniny podľa nároku 6, v ktorom R⁷ znamená 2-pyridylovú skupinu buď nesubstituovanú alebo substituovanú l až 3 substituentami vybranými z metylovej skupiny a metoxyskupiny.

8. Zlúčeniny podľa nároku 7, v ktorom R⁷ znamená 3,5-dimetyl-4-metoxy-2-pyridylovú skupinu.

9. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .

10. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorou je 3-[{4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazol .

11. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená prípadne substituovaný piperazín.

12. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca

R¹ R² v ktorom R³

R², RR⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, aminovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylu, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny.

13. Zlúčeniny podľa nároku 12, v ktorom G znamená 4-metylpiperazinylovú skupinu.

14. Zlúčenina podľa nároku 13, ktorou je 3-(4-metylpiperazinylkarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

15. Zlúčeniny podľa nároku 12, v ktorom R' znamená skupinu G, ktorá znamená 4-(2-pyridyl)piperazinylovú skupinu.

16. Zlúčenina podľa nároku 15, ktorou je 3-(4-(2-pyridyl)-piperazinylkarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

17. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená prípadne substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu.

18. Zlúčeniny podľa nároku 17, v ktorom R⁷ znamená fenylovú skupinu.

19. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je 3-(oxofenylmetyl)-1,2, 4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

20. Zlúčenina podľa nároku 12, ktorou je 3-(4-benzyl)piperazinylkarbonyl)-1,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazol.

21. Zlúčeniny podľa nároku 5, v ktorom R⁷ znamená hydroxylovú skupinu.

22. Zlúčenina podľa nároku 21, ktorou je 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazol.

23. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu naviazanú priamo na tiadiazolový kruh.

24. Zlúčeniny podľa nároku 23, v ktorom heterocyklická časť skupiny Y je vybraná z pyridylovej, piperazinylovej, morfolinylovej, pyrrolidinylovej a pyrazinylovej skupiny.

25. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 3-(2-pyridyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

26. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 3-(4-morfolinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

27. Zlúčenina podľa nároku 24, ktorou je 3-(1-pyrrolidinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

28. Zlúčenina podľa nároku 23, ktorou je 3-(4-acetyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

29. Zlúčenina podľa nároku 23, ktorou je 3-(2-pirazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

30. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl) amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, allylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu prípadne substituovanú amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny.

31. Zlúčeniny podľa nároku 30, v ktorom G znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu.

32. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

33. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-etyl-l-piperazinyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

34. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-propyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

35. Zlúčenina podľa nároku 31, ktorou je 3-(4-butyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

36. Zlúčenina podľa nároku 30, ktorou je 3-(4-hydroxyetyl-l-piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

37. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu.

38. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 3-(4-fenylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

39. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 3-(4-(4-metoxy-fenyl) piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

40. Zlúčenina podľa nároku 37, ktorou je 3-(4-(3-chlórfenyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

41. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená benzylovú skupinu.

42. Zlúčenina podľa nároku 41 , ktorou je 3-(4-benzylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

43. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená cinnamylovú skupinu.

44. Zlúčenina podľa nároku 43, ktorou je 3-(4-cinnamylpiperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

45. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená 2-pyridylovú skupinu.

46. Zlúčenina podľa nároku 45, ktorou je 3-(4-(2-pyridyl)piperazinyl) -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

47. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená 3-amino-2pyridylovú skupinu.

48. Zlúčenina podľa nároku 47, ktorou je 3-(4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

49. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená 2-pyrimidylovú skupinu.

50. Zlúčenina podľa nároku 49, ktorou je 3-(4-(2-pyrimidyl)-perazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

51. Zlúčenina podľa nároku 30, v ktorom G znamená (l-(4-chlórfenyl)-1-fenylmetylovú skupinu.

52. Zlúčenina podľa nároku 51, ktorou je 3-(4-(1-(4-chlórfenyl)-1-metylfenyl)piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol .

53. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú' skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami -vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, allylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu prípadne substituovanú amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny.

54. Zlúčeniny podľa nároku 53, v ktorom G znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu.

55. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-((4-etylpiperazinyl) metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

56. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-((4-propyl-l-piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

57. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-((4-butylpiperazinyl )metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

58. Zlúčenina podľa nároku 54, ktorou je 3-{(4-(2-hydroxyetyl) piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

59. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu.

60. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je 3-((4-fenylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

61. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je 3-((4-(4-metoxyfenyl) piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

62. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je 3 -((4-(4-amino)-fenylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

63. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená benzylovú skupinu.

64. Zlúčenina podľa nároku 63, ktorou je 3-((4-benzylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

65. Zlúčenina podľa nároku 53, , ktorom G znamená cinnamylovú skupinu.

66. Zlúčenina podľa nároku 65, ktorou je 3-((4-cinnamylpiperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

67. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená 2-pyridylovú skupinu.

68. Zlúčenina podľa nároku 67, ktorou je 3-((4-(2-pyridyl)-piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

69. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená 3-amino-2-pyridylovú skupinu.

70. Zlúčenina podľa nároku 69, ktorou je 3-((4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

71. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená 2-pyrimidylovú skupinu.

72. Zlúčenina podľa nároku 71, ktorou je 3-((4-(2-pyrimidyl)piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

73. Zlúčenina podľa nároku 53, v ktorom G znamená (l-(4-chlórfenyl)-1-fenylmetyl)ovú skupinu.

74. Zlúčenina podľa nároku 73, ktorou je 3-((4-(1-(4-chlórfenyl)-1-metylfenyl)piperazinyl)metyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

75. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená atóm halogénu.

76. Zlúčeniny podľa nároku 75, v ktorom Y znamená atóm brómu.

77. Zlúčenina podľa nároku 76, ktorou je 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazol.

78. Zlúčeniny podľa nároku 4, v ktorom Y znamená halogénmetylovú skupinu.

79. Zlúčenina podľa nároku 78, ktorou je 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

80. Zlúčenina podľa nároku 4, ktorou je 3-(4-metylfenylsulfonyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

81. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca

R¹

R v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a R' a R'' sú nezávislo vybrané z nižšej alkylovej skupiny, benzylovej skupiny, fenylovej skupiny a nižšej alkylovej skupiny substituovanej hydroxylovou skupinou, amínovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou alebo R' a R'' spoločne s N-skupinou, na ktorú sú napojené, tvoria prípadne substituovanú, nasýtenú heterocyklickú skupinu vybranú z morfolinylovej, piperidinylovej, pyrrolidinylovej a prolylovej skupiny a prípadné substituenty na nich sú vybrané z nižšej alkylovej skupiny, karboxyskupiny, amínovej skupiny, fenylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny.

82. Zlúčeniny podľa nároku 81, v ktorom ako R' tak R'' znamená nižšiu alkylovú skupinu.

83. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dimetylamínometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

84. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dietylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

85. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dipropylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

86. Zlúčenina podľa nároku 82, ktorou je 3-dibutylaminometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

87. Zlúčeniny podľa nároku 81, v ktorom R' a R'' s atómom dusíka, na ktorý sú napojené, tvoria štruktúru morfolinového kruhu.

88. Zlúčenina podľa nároku 87, ktorou je 3-morfolinometyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

89. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)-amínovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny.

90. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 3-fenyl-l,2,4-tiadiazolo [4,5-a]benzimidazol.

91. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 3-(2-nitrofenyl)-1,2,4 -tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

92. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 6-amino-3-fenyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

93. Zlúčenina podľa nároku 89, ktorou je 7-amino-3-fenyl-l,2,4tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

94. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená 2-pyridylú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)amínovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny.

95. Zlúčenina podľa nároku 94, ktorou je 3-(2-pyridyl)-1,2,496

-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

96. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená 2-pyrazinylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižšej alkyl)amínovej skupiny a nižšej alkoxyskupiny.

97. Zlúčenina podľa nároku 96, ktorou je 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

98. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená prípadne substituovanú aminopyridylovú skupinu.

99. Zlúčenina podľa nároku 98, ktorou je 3-[2-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

100. Zlúčenina podľa nároku 98, ktorou je 3-[3-pyridylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

101. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylén-aminopyridylovú skupinu.

102. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorou je 3-[2-pyridylmetylamino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

103. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorou je 3-[N-metyl-(2-pyridyletyl)amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

104. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená imidazolylmetylovú skupinu.

105. Zlúčenina podľa nároku 104, ktorou je 3-(imidazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

106. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom Y znamená 1,2,4-triazolylmetylovú skupinu.

107. Zlúčenina podľa nároku 106, ktorou je 3-(1,2,4-triazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.

108. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca III

-N 'N J, ( III ) a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorom R^s a R® sú nezávislo vybrané zo skupiny, ktorá nezávisle znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu alebo skupiny NR'R'', OC(O)R’, OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' a NHC(O)OR, kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo NR’R'' znamená päť- alebo šesť-členný kruh pozostávajúci zo skupiny \cH2) n ’ ^v ktorej n znamená celé číslo 4 alebo 5,

Y je vybraná z (l) skupín všeobecného vzorca _ q _ q i

R?

v ktorom R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (2) heterocyklickej skupiny alebo nižšej alkylén-heterocyklickej skupiny, heterocyklický kruh je napojený na ktorýkolvej heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný nižšou acylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkyl-sulfonylovou skupinou alebo amidovou skupinou s tým, že heterocyklickú skupina neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú 1-imidazolylovú skupinu, (3) skupiny NR'R'', v ktorej R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (4) skupiny ANR'R'' a AOR, v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (5) nižšej 2-(alkoxykarbonyl)alkylovej skupiny, (6) atómu halogénu, (7) skupín všeobecného vzorca R®-CHOH-, v ktorom R® znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek heteroatómu alebo atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (8) skupín všeobecného vzorca R^{8 9}-CH=NOR^xo, v ktorom R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený ku ktorémukoľvek atómu uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, (9) nižšej alkoxyskupiny, nižšej arylalkoxyskupiny, nižšej cykloalkoxyskupiny, nižšej heterocyklo-alkoxyskupiny alebo heterocyklo-oxyskupiny, (10) nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylarylsulfonylovej skupiny, nižšej alkyl-arylsulfinylovej skupiny, heterocyklo-sulfonylovej skupiny, heterocyklo-sulfinylovej skupiny, pripadne substituovanej 1 až 2 substituentami vybranými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, (11) skupín všeobecného vzorca -C=NOH-COOR^1:L, v ktorom R¹¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, a (12) substituovanej nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a nižšej cykloalkylovej skupiny, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentami vybranými z atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R’', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', v ktorých R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené.

109. Zlúčeniny podľa nároku 108, v ktorom ako R^s tak R⁶ znamená atóm vodíka. ¹

110. Zlúčeniny podľa nároku 109, v ktorom Y znamená skupinu

- C = 0 I

R?

/ a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu

100 alebo arylovú skupinu.

111. Zlúčenina podľa nároku 110, ktorou je 3-acetylimidazo[1,2-d]-1,2,4-tiadiazol.

112. Zlúčenina podľa nároku 110, ktorou je 3-benzoylimidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol.

113. Spôsob výroby bicyklickej alebo tricyklickej tiadiazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

Y v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR’(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R’ a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvorí päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z n

/ kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R, NR'{COR'), NHC{O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a

Y je vybraná z nižšej alkylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, 1-halogénalkylo101 vej skupiny, l,1-dihalogénalkylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R'', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, nižšej alkyltioskupiny, aryltioskupiny, nižšej arylalkyltioskupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej arylalkylsulfonylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny a skupín všeobecného vzorca CO-R⁷, v ktorom R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, arylovu skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R¹', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a skupinu ANR'R'' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, vyznačujúci sa tým, že becného vzorca IV sa zlúčenina všeo- (IV) , uvedené a R znamená v ktorom X a Z znamenajú ako je nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu, nechá zreagovať s kyanovým činidlom všeobecného vzorca Y-CN, v ktorom Y znamená ako je vyššie uvedené, v roztoku v inertnom rozpúšťadle a izoluje sa takto vyrobený produkt všeobecného vzorca I.

114. Spôsob výroby podľa nároku 113, vyznačujúci sa t ý m , ž e reakcia prebieha pri teplote od 25 do 140 °C.

115. Spôsob výroby podľa nároku 114, vyznačujúci satým, ž e sa ako rozpúšťadlo používa dichlórmetán, tetrahydrofurán, toluén alebo dimetylformamid.

102

116. Spôsob výroby podľa nároku 113, vyznačujúci sa tým, že kyanové reakčné činidlo je vybané z acetonitrilu, benzonitrilu, 2-kyanopyridinu, cyklopentylkyanidu, dibrómacetonitrilu, 6-kyanopurinu, benzoylkyanidu, acetylkyanidu a metoxykarbonylkyanidu.

117. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R¹', OC(O)R', OC(O)OR', OCfONR'R¹¹, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR* alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z (CH ) , ^ôe n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu alebo heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje odpovedajúca 3-dihalogénzlúčenina všeobecného vzorca

103

X

Hol v ktorom X, Z a R⁷ znamenajú ako je vyššie uvedené a Hal znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu.

118. Spôsob výroby podľa nároku 117, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolýza vykonáva pomocou silnej kyseliny.

119. Spôsob výroby podľa nároku 117, vyznačujúci sa tým , ž e sa hydrolýza vykonáva pomocou dusičnanu strieborného.

120. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu, alkoxyskupinu, skupinu NR’R'', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' alebo CONR'R'', kde R' a R'¹ nezávislo zanmenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu zavreté, tvorí päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na

104 imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'’, OC(O)OR', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR' kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a

R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu a heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa 2-tioéterový diazol všeobecného vzorca v ktorom R⁷, X a Z znamenajú ako je vyššie uvedené, prešmykuje oxidačným činidlom.

121. Spôsob výroby podľa nároku 120, vyznačujúci sa tým, že sa prešmyk uskutočňuje pôsobením m-chlórperbenzoovej kyseliny.

122. Spôsob prevodu zlúčením všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R, NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu tvoria päťčlenný

105 alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z (CH₂)_n, kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R¹', OC{O)R', OC(O)OR', OC(O)NR’R'', NR’(COR’), NHCÍOjNR’R’’ alebo NHC(O)OR’, kde R’ a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R'', kde R' a R'' sú nezávislo vybrané z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a alkylénovej skupiny, a skupinu ANR'R’' a AOR, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, na iné zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, ale v ktorom R⁷ sa odlišuje od R⁷ vo východzom materiály, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

a) v prípade, že skupina substituentu v polohe 3 v konečnom produkte má znamenať

- CH - OH chemické zredukovanie zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca,

b) v prípade, že 3-substituent v konečnom znamenať všeobecného produkte má

- CH = NOR¹⁰ I

R7 kde R^xo znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu, reakciu zlúčeniny vyššie uvedeného

106 všeobecného vzorca s hydroxylaminovým derivátom,

c) v prípade, že 3-substituent v konečnom produkte má znamenať skupinu COOH, alkalickú hydrolýzu zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca, v ktorom R⁷ znamená alkoxid.

123. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'', NHC(O)OR' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R¹', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z (CH₂) , kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, a Hal znamená atóm chloridu, bromidu alebo j odídu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom R znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu, s halogénkyanom vzorca Hal-CN.

107

124. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovu skupinu alebo R' a R'’ v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z '(CH2)n ' ^úe ⁿ znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R¹', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR’, kde R' a

R' ' znamenajú ako je -vyššie uvedené, a Q znamená skupinu NR'R'', AOR', ANR'R'OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, alebo heterocyklickú skupinu naviazanú priamo na tiadiazolový kruh alebo naviazanú naň prostredníctvom nižšej alkylénovej skupiny, tento heterocyklický kruh v každom prípade má jeden alebo dva heterocyklické atómy a je prípadne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, hydroxy(nižšou alkyl)ovou skupinou, fenylovou nižšou alkylovou skupinou, substituovanou nižšou alkylovou skupinou, nižšou acylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkylsulfonylovou skupinou, amínovou skupinou, skupinou, fenylovou skupinou, halogénfenylovou skupinou substituovanou halogénfenylovou skupinou amidovou

108 skupinou, benzylovou skupinou a cinnamylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca

Hal v ktorom Hal znamená chloridovú, bromidovú alebo jodidovú skupinu a m znamená celé číslo 0 alebo 1, s príslušne vybraným primárnym alebo sekundárnym amínom alebo alkoholom za prítomnosti bázy.

125. Spôsob výroby podľa nároku 124, vyznačujúci sa tým, že Hal znamená bromidovú skupinu.

126. Spôsob výroby podľa nároku 124, vyznačujúci sa tým , ž e sa ako amínové reakčné činidlo používa prípadne substituovaný piperazín.

127. Spôsob výroby podľa nároku 126, vyznačujúci sa tým, ž e sa ako prípadne substituovaný piperazín používa 4-(1-(4-chlórfenyl)-1-fenyl-metyl)piperazín.

128. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávislo znamenajú nižšiu alkylovú skupinu, atóm vodíka, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižšiu alkyl)amínovú skupinu, hydroxylovú skupinu,nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu alebo piperazinylovú skupinu a G znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6

109 atómami uhlíka) prípadne substituovanú až troma substituentami vybranými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, skupinu, fenylovú skupinu skupinou, atómom halogénu, karboxyskupiny a nižšej allylovú skupinu, benzylovú prípadne substituovanú amínovou hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di( nižšou alkyl)amínovou skupinou a heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny a di(nižšej alkyl)amínovej skupiny, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca

ΉαΙ v ktorom Hal znamená chloridovú, bromidovú alebo skupinu, s 4-substituovanou piperazínovou zlúčeninou ného vzorca jodidovú všeobec- v ktorom G znamená ako je vyššie uvedené.

129. Spôsob výroby podľa nároku 128, vyznačujúci sa tým , ž e G je vybraná z 1-fenyl-l-(4-chlórfenyl)metylovej skupiny, 2-pyridylovej skupiny a 3-amino-2-pyridylovej skupiny.

130. Spôsob výroby podľa nároku 129, vyznačujúci sa tým, že R¹, R², R³ aj R⁴ znamená atóm vodíka.

131. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca

110

N z

s :N v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'¹, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný kruh pozostávajúci z kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(O)NR'R'' alebo NHC(O)OR’, kde R' a R'¹ znamenajú ako je vyššie uvedené, a

R⁷ znamená skupinu NR'R'', AOR' alebo ANR'R'', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené alebo heterocyklickú skupinu obsahujúcu atóm dusíka naviazanú na atóm dusíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, tento heterocyklus má jeden alebo dva heterocyklické atómy a je prípadne substituovaný nižšou acylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkylsulfonylovou skupinou alebo amidovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zreagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca

111

N

Z

HOOC s príslušne vybraným amínom v prítomnosti dehydratačného činidla.

132. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca v ktorom X a Z nezávislo znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'', NHC(0)0R' alebo CONR'R'', kde R' a R'' nezávislo znamenajú atóm vodíka , nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu alebo R' a R'' v skupine NR'R'', ak sú brané spolu, tvoria päččlenný alebo šesččlenný kruh pozostávajúci z kde n znamená celé číslo 4 alebo 5, alebo

X a Z spolu dohromady znamenajú benzénový kruh napojený na imidazo-kruh a prípadne substituovaný až štyrmi substituentami nezávislo vybranými z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupiny NR'R'', OC(O)R', OC(O)OR', 0C(0)NR'R'', NR'(COR'), NHC(0)NR'R'* alebo NHC(0)OR', kde R' a R'' znamenajú ako je vyššie uvedené, n znamená celé číslo 1 alebo 2

112 a R¹² znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu alebo arylovu skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa oxidovanie odpovedajúce 3-tioéterovej zlúčeniny všeobecného vzorca stechiometrickým množstvom príslušne vybraného oxidačného činidla.

133. Spôsob výroby podľa nároku 132, vyznačujúci sa tým, ž e sa ako oxidačné činidlo používa m-chlórperbenzoová kyselina.

134. Farmaceutické prostriedky pre použitie pri liečení vredov u živočíchov, obsahujúce účinnú dávku účinnej zložky zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.