SK282758B6 - Process for scavenging thiols - Google Patents

Abstract

Thiols are trapped, and converted to disulfide compounds, by a process of reacting them with compounds containing a 1,2,4-thiadiazole ring structure carrying a substituent at position 3 of the thiadiazole ring, and being unsubstituted at position N-2. The process is useful pharmacologically, in inhibiting certain thiol-containing enzymes such as H+/K+-ATPase (the proton pump), and industrially, in selective removal of thiol compounds from gas or liquid mixtures.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Tento vynález sa týka chemických spôsobov vychytávania tiolov a selektívnej premeny tiolových zlúčenín na disulfidové zlúčeniny. Ďalej sa taktiež týka použitia niektorých tiadiazolových zlúčenín, z ktorých niektoré sú nové, ako činidiel vychytávajúcich tioly pri selektívnej reakcii s tiolmi, ktoré sa tak prevádzajú na disulfldy.The present invention relates to chemical methods for the uptake of thiols and the selective conversion of thiol compounds to disulfide compounds. Furthermore, it also relates to the use of some thiadiazole compounds, some of which are novel, as thiol scavengers in the selective reaction with thiols, thus converting them to disulfides.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Tiolové zlúčeniny existujú v mnohých chemických a biologických systémoch a v mnohých prípadoch sú nežiaducimi alebo škodlivými zlúčeninami, ktoré vyžadujú selektívne odstránenie alebo chemické prevedenie zo systému. Tiolová skupina SH (inak známa ako merkaptánová skupina alebo sírovodíková skupina) často spôsobuje, že zlúčeniny, ktoré ju obsahujú, nepríjemné zapáchajú. Minerály, ako sú napríklad ložiská minerálnych palív (napríklad nafta; prírodný plyn a uhlie) sú často znečistené zapáchajúcimi tiolovými zlúčeninami. Plynové eluáty z extrakcie a rafinácie surovej nafty, splyňovania uhlia a dolovania prírodného plynu, sú často znečistené tiolmi. Aby sa vyhovelo ekologickým štandardom, je z nich potrebné tioly odstrániť.Thiol compounds exist in many chemical and biological systems, and in many cases are undesirable or harmful compounds that require selective removal or chemical transfer from the system. The thiol group SH (otherwise known as the mercaptan group or the hydrogen sulfide group) often causes the compounds containing it to smell unpleasant. Minerals, such as mineral fuel deposits (for example, diesel; natural gas and coal) are often contaminated with stinking thiol compounds. Gas eluates from crude oil extraction and refining, coal gasification and natural gas mining are often contaminated with thiols. Thiols need to be removed from them to comply with environmental standards.

Výroba niektorých farmaceutických výrobkov, napríklad cimetidínu, ranitidínu a nizatidínu, zahŕňa použitie reakčných činidiel, ktoré obsahujú atóm síry a ktoré ako vedľajšie produkty poskytujú metylmerkaptán. Bežným spôsobom zaobchádzania s týmito produktmi je spopolnenie, čo vedie k výrobe kyseliny sírovej, ktorá je zložkou „kyslého dažďa“. V tejto súvislosti je taktiež potrebný zlepšený spôsob zachytávania tiolov.The manufacture of certain pharmaceutical products, such as cimetidine, ranitidine, and nizatidine, involves the use of sulfur-containing reagents which provide methyl mercaptan as by-products. The usual way of handling these products is to incinerate, leading to the production of sulfuric acid, which is a component of 'acid rain'. An improved method for trapping thiols is also needed in this context.

Činidlá vychytávajúce tioly sa môžu používať v diagnostických postupoch na zachytenie organických merkaptánov. Môžu sa taktiež používať ako diagnostické reakčné činidlá, napríklad pri detekcii merkaptánových skupín proteínov.Thiol scavengers can be used in diagnostic procedures to capture organic mercaptans. They can also be used as diagnostic reagents, for example in the detection of mercaptan groups of proteins.

Zvlášť dôležité v súvislosti s predloženým vynálezom je vychytávanie biochemických tiolových zlúčenín, ako sú enzýmy. Mnohé enzýmy obsahujú aktívne tiolové skupiny odvodené od ich cysteínových zvyškov. Selektívna inhibícia aktivity týchto enzýmov, reverzibilná alebo ireverzibilná, reakciou, ktorou sa modifikujú ich tiolové skupiny, v biologických systémoch môže byť teda základom terapeutického ošetrenia. Príklady týchto enzýmov sú katepsín B, papaín, H⁺/K⁺-ATPáza, enzým konvertujúci interleukín β-1 a proteíndisulfidová izomeráza (HIV).Particularly important in the context of the present invention is the uptake of biochemical thiol compounds such as enzymes. Many enzymes contain active thiol groups derived from their cysteine residues. Thus, selective inhibition of the activity of these enzymes, reversible or irreversible, by a reaction modifying their thiol groups in biological systems may thus be the basis of therapeutic treatment. Examples of these enzymes are cathepsin B, papain, H ⁺ / K ⁺ -ATPase, interleukin β-1 converting enzyme, and protein disulfide isomerase (HIV).

Katepsín B a L súvisia s mnohými ochoreniami, vrátane progresívnej degradácie chrupiek a kostí súvisiacej s artritídou. Inhibítory týchto katepsínov spôsobujú zníženie zápalu a deštrukcie kĺbov pri živočíšnych modeloch artritídy. Proteázy kalpaín I a II súvisiace s vápnikom súvisia s Alzheimerovou chorobou.Cathepsin B and L are associated with many diseases, including progressive cartilage and bone degradation associated with arthritis. Inhibitors of these cathepsins cause a reduction in inflammation and joint destruction in animal models of arthritis. Calcium-related proteases I and II are related to Alzheimer's disease.

Enzým konvertujúci interleukín B [M. Mullican a spol.: Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 1994, 2359.] je kľúčovým cieľom na objavenie liečiva vzhľadom na jeho kľúčovú rolu pri uvoľňovaní zápalového proteínu interleukínu-1 beta. Nadmerné hladiny interleukínu-1 beta sú súčasťou rôznych ochorení vrátane reumatickej artritídy, psoriázy, zápalových ochorení čriev a diabetu závislého od inzulínu. Podobne pri tiolovej proteáze mechanizmus pôsobenia zahŕňa cysteínové zvyšky v aktívnom mieste.Interleukin B converting enzyme [M. Mullican et al., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett. 1994, 2359.] is a key target for drug discovery due to its key role in the release of the inflammatory protein interleukin-1 beta. Excessive levels of interleukin-1 beta have been implicated in a variety of diseases including rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel diseases and insulin-dependent diabetes. Similarly, in a thiol protease, the mechanism of action involves cysteine residues at the active site.

Medzi navrhnuté reverzibilné inhibítory týchto enzýmov patria peptidové aldehydy, nitrily a -ketokarbonylové zlúčeniny. Medzi navrhnuté ireverzibilné inhibítory patria peptidové halogénmetylketóny, diazometylketóny, acylo xymetylketóny, ketometylsulfóniové soli, epoxidy a vinylsulfóny. Všetky tieto zlúčeniny sú známe ako inhibítory tiolovej proteázy. Nebolo zistené, že by niektorý z týchto štruktúrnych typov mal použitie ako kandidát na liečivo.Suggested reversible inhibitors of these enzymes include peptide aldehydes, nitriles and ketocarbonyl compounds. Suggested irreversible inhibitors include peptide halomethyl ketones, diazomethyl ketones, acyloxymethyl ketones, ketomethylsulfonium salts, epoxides and vinyl sulfones. All of these compounds are known as thiol protease inhibitors. It was not found that any of these structural types had use as a drug candidate.

Enzýmová žalúdočná H⁺/K⁺-ATPáza, známa taktiež ako protónová pumpa, súvisí s vývojom peptických vredov u cicavcov. Tento enzým taktiež obsahuje aktívne tiolové skupiny odvodené od ich cysteínových zvyškov. Inhibícia tohto enzýmu je jedným z primárnych podkladov liečenia peptického vredu u ľudí. Vychytávacie činidlá tiolov sa môžu používať na inhibovanie enzýmu H⁺/K⁺-ATPáza. Príkladom takejto zlúčeniny je omeprazol.The enzyme gastric H ⁺ / K ⁺ -ATPase, also known as a proton pump, is associated with the development of peptic ulcers in mammals. This enzyme also contains active thiol groups derived from their cysteine residues. Inhibition of this enzyme is one of the primary grounds for treating peptic ulcer in humans. Thiol scavengers can be used to inhibit the enzyme H ⁺ / K ⁺ -ATPase. An example of such a compound is omeprazole.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predložený vynález sa týka nového spôsobu vychytávania tiolových zlúčenín, vyznačujúceho sa tým, že sa necháva zreagovať s istými tiadiazolmi. Niektoré tiadiazoly používané podľa predloženého vynálezu sú nové chemické zlúčeniny. Iné sú známe zlúčeniny, alebo neboli predtým navrhnuté na toto použitie. Tieto zlúčeniny používané podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú štruktúrou 1,2,4-tiadiazolového kruhu, substituovaného v polohe 3, ale nesubstituovaného v polohe N-2.The present invention relates to a novel process for the uptake of thiol compounds, characterized in that it is reacted with certain thiadiazoles. Some thiadiazoles used in the present invention are novel chemical compounds. Others are known compounds or have not been previously proposed for this use. These compounds used in the present invention are characterized by the structure of the 1,2,4-thiadiazole ring substituted at the 3-position but unsubstituted at the N-2 position.

Jednou skupinou zlúčenín na použitie v spôsobe podľa vynálezu sú l,2,4-tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazoly nasledujúceho všeobecného vzorca (I)One group of compounds for use in the process of the invention are the 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazoles of the following general formula (I)

alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v ktorom R¹, R², R³ a R⁴ nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, di(nižší alkyl)amínovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca NR'R, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R, NR'(COR'), NHC(O)NR'R, NHC(O)OR' alebo CONR'R, kde R' a R sú nezávisle vybraté z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny alebo nižšej arylalkylovej skupiny, alebo R' a R v skupine NR'R tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh všeobecného vzorca nor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a di (lower alkyl) amino group or a group of the formula NR'R, OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R, NR '(COR'), NHC (O) NR'R, NHC (O) OR 'or CONR'R, wherein R' and R 'are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl or lower arylalkyl, or R' and R in NR'R form a 5- or 6-membered heterocyclic ring of formula n

<^CV-'v ktorom n znamená číslo 4 alebo 5, a ^<C 'In-W wherein n = 4 or 5, and

Y je vybratá zo:Y is selected from:

1. skupín všeobecného vzorca1. groups of the general formula

- C - O i’ v ktorom R⁷ znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, heterocyklo-oxyskupinu, heterocyklo-(nižšiu)alkylénovú skupinu, skupinu NR'R, kde R' a R sú nezávisle vybraté z atómu vodíka, nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny a nižšej arylalkylovej skupiny alebo R' a R” spoločne s atómom dusíka tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický kruh N(CH₂)_n, v ktorom n znamená číslo 4 alebo 5. a skupinu ANR'R a AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R majú uvedený význam,- C - O 1 'wherein R ⁷ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, a heterocyclic group, a heterocyclooxy group, heterocyclo- (lower) alkylene, NR'R, wherein R 'and R' are independently selected from hydrogen, lower alkyl, aryl and lower arylalkyl, or R 'and R' together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered heterocyclic ring N (CH ₂ ) _n in which n is 4 or 5. and ANR'R and AOR 'in which A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups and R' and R are as defined above,

2. heterocyklickej skupiny, nižšej alkylén-heterocyklickej skupiny, (nižšej alkyl)-(nižšej alkylénjhcterocyklickej amínovej skupiny, nižšej alkylén-amino-heterocyklickej skupiny alebo aminoheterocyklickej skupiny, heterocyklický kruh je napojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a heterocyklický kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybratými z nižšej alkylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nitroskupiny, amínovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, di(nižší alkylamínovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, a nižšej alkylovej skupiny substituovanej 1 až 3 substituentmi vybratými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej acylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, amidovej skupiny, alylovej skupiny, benzylovej skupiny, ľenylovej skupiny prípadne substituovanej amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižší alkyljamínovou skupinou, a heterocyklickej skupiny prípadne substituovanej 1 až 3 substituentmi nezávisle vybratými z nitroskupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, nižšej alkylamínovej skupiny, a di(nižší alkyljamínovej skupiny s tým, že heterocyklická skupina Y neznamená 1-imidazolylovú skupinu alebo substituovanú2. heterocyclic group, lower alkylene-heterocyclic group, (lower alkyl) - (lower alkylene) heterocyclic amino group, lower alkylene-amino-heterocyclic group or aminoheterocyclic group, the heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom, resulting in the formation of a stable structure , and the heterocyclic ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from lower alkyl, hydroxyl, nitro, amino, lower alkylamino, di (lower alkylamino, lower alkoxy, and lower alkyl substituted with 1 to 3 substituents selected from hydroxyl). a lower alkylcarbamoyl group, a phenyl group, a halophenyl group, a heterocyclic group, a carboxy group and a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, an amide group, and a phenyl group, a benzyl group, a phenyl group optionally substituted by an amino group, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkylamino group or a di (lower alkyl amino) group, and a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from nitro; hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, amino, halogen, lower alkylamino, and di (lower alkyl) amino, with the heterocyclic group Y not being 1-imidazolyl or substituted

1-imidazolylovú skupinu,1-imidazolyl group,

3. skupiny NR'R alebo skupiny -CH₂-NR'R, v ktorých R' a R majú uvedený význam,3. NR'R or -CH ₂ -NR'R groups in which R 'and R are as defined above;

4. skupiny ANR'R a AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid s 2 až 3 aminokyselinovými skupinami a R' a R majú uvedený význam,4. ANR'R and AOR 'groups, wherein A is an amino acid group or a peptide with 2 to 3 amino acid groups and R' and R are as defined above,

5. nižšej 2-(alkoxykarbonyl)alkylovej skupiny,5. a lower 2- (alkoxycarbonyl) alkyl group;

6. atómu halogénu,6. halogen atom,

7. skupín všeobecného vzorca R⁸-CHOH-, v ktorom R⁸ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklická skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry,7. R ⁸ -CHOH-, wherein R ⁸ is hydrogen, lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or heterocyclic, the heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom which results in the formation of a stable structure,

8. skupín všeobecného vzorca R⁹-C(=NOR¹⁰)-, v ktorom R¹⁰ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylovú skupinu a R⁹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, heterocyklický kruh je pripojený na ktoromkoľvek atóme uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry,8. R ⁹ -C (= NOR ¹⁰ ) -, wherein R ¹⁰ is hydrogen, lower alkyl or lower arylalkyl and R ⁹ is lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a heterocyclic group, a heterocyclic ring is attached at any carbon atom, resulting in a stable structure,

9. nižšej alkoxyskupiny nižšej arylalkoxyskupiny, nižšej cykloalkoxyskupiny, nižšej heterocyklo-alkoxyskupiny alebo heterocyklo-oxyskupiny,9. lower alkoxy of lower arylalkoxy, lower cycloalkoxy, lower heterocycloalkoxy or heterocyclooxy;

10. nižšej alkylsulfonylovej skupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, arylsulfonylovej skupiny, arylsulfinylovej skupiny, nižšej arylalkylsulfonylovej skupiny, nižšej arylalkylsulfmylovej skupiny, heterocyklo-sulfonylovej skupiny, heterocyklo-sulfinylovej skupiny, prípadne substituovanej 1 až 2 substituentmi vybratými z nižšej alkylovej skupiny, atómu halogénu, nitroskupiny, hydroxylovej sku piny, nižšej alkoxyskupiny alebo skupín všeobecného vzorca NR'R, OC(O)R', OC(O)OR', OC(O)NR'R, NR'(COR’), NHC(O)NR'R a NHC(O)OR, kde R' a R majú uvedený význam,10. lower alkylsulphonyl, lower alkylsulphinyl, arylsulphonyl, arylsulphinyl, lower arylalkylsulphonyl, lower arylalkylsulphonyl, heterocyclo-sulphonyl, heterocyclo-sulphinyl, optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of halogeno, nitro and nitro; , hydroxyl, lower alkoxy or groups of the formula NR'R, OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R, NR '(COR'), NHC (O) NR ' R and NHC (O) OR, where R 'and R are as defined above,

11. skupín všeobecného vzorca -C(=NOH)COORⁿ, v ktorom R¹¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu, a11 groups of the formula -C (= NOH) COOR ^n, wherein R ¹¹ is lower alkyl, and

12. atómu vodíka, substituovanej nižšej alkylovej skupiny, arylovej skupiny, nižšej arylalkylovej skupiny a nižšej cykloalkylovej skupiny, každá skupina je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentmi vybratými z atómu halogénu, nitroskupiny, amínovej skupiny, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylamínovej skupiny, nižšej dialkylamínovej skupiny, skupiny NR'R, OC(O)R', OC(O)OR’, OC(O)NR'R, NR'(COR'), NHC(O)NR’R a NHC(O)OR', v ktorých R' a R majú uvedený význam.12. a hydrogen atom, a substituted lower alkyl group, an aryl group, a lower arylalkyl group, and a lower cycloalkyl group, each group optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from halogen, nitro, amino, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkylamino, lower dialkylamino, NR'R, OC (O) R ', OC (O) OR', OC (O) NR'R, NR '(COR'), NHC (O) NR'R and NHC (O) OR ', wherein R' and R 'are as defined above.

Druhou skupinou zlúčenín na použitie v spôsobe podľa predloženého vynálezu sú bicyklické zlúčeniny, konkrétne imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol nasledujúceho všeobecného vzorca (II)A second group of compounds for use in the method of the present invention are bicyclic compounds, namely imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole of the following general formula (II)

Y s I N (II) , v ktorom R⁵ a R⁶ môžu mať rovnaký význam ako R¹, R², R³ a R⁴ v uvedenom všeobecnom vzorci (II) a Y má uvedený význam.Y with IN (II) wherein R ⁵ and R ⁶ may have the same meaning as R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ in said general formula (II) and Y is as defined above.

Treťou skupinou zlúčenín na použitie podľa predloženého vynálezu sú tiadiazoly substituované v polohe 3 a nesubstituované v polohe N-2 všeobecného vzorca (III)A third group of compounds for use in the present invention are thiadiazoles substituted at the 3-position and unsubstituted at the N-2 position of formula (III)

T y*T y *

Y (III), v ktorom Y má uvedený význam a T znamenáY (III), wherein Y is as defined above and T is

a) nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkylarylovú skupinu, sekundárnu alebo terciámu amínovú skupinu, aminokyselinovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu vybratú z azolovej, pyridínovej, piperidínovej, piperazínovej a morfolínovej skupiny,(a) a lower alkyl group, a lower alkylaryl group, a secondary or tertiary amino group, an amino acid group or a heterocyclic group selected from azole, pyridine, piperidine, piperazine and morpholine groups;

b) skupinu -M[-AMA-]L, kde M znamená chemickú skupinu remienkom naviazanú na tiadiazolové jadro a vybratú zo skupiny(b) the group -M [-AMA-] L, where M is a chemical group attached by a band attached to a thiadiazole core and selected from the group

OABOUT

II cII c

L znamená N-koncovú peptidovú chrániacu skupinu alebo koncovú skupinuL is an N-terminal peptide protecting group or terminal group

OABOUT

IIII

C - R' , kde R' a R majú význam už uvedený, a -AMA- znamená aminokyselinovú alebo peptidovú skupinu -[NH=CHA'-CO]_n, kde A¹ znamená akýkoľvek zo známych aminokyselinových α-substituentov a n znamená číslo od 1 do 3, aleboC-R ', where R' and R are as defined above, and -AMA- means an amino acid or peptide group - [NH = CHA'-CO] _n , wherein A ¹ is any of the known amino acid α-substituents and n is a number from 1 to 3, or

c) skupinu -NHPh alebo difenylguanidínovú skupinu vzorcac) an -NHPh group or a diphenylguanidine group of the formula

NHNH

IIII

- K - c - Ph >- K - c - Ph>

II Ph v ktorom Ph znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo amínovou skupinou.II Ph in which Ph represents a phenyl group optionally substituted by a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an amino group.

Novými monocyklickými zlúčeninami na použitie podľa predloženého vynálezu sú tiadiazoly substituované v polohe 3 a nesubstituované v polohe N-2 všeobecného vzorca (III a) tma),The novel monocyclic compounds for use in the present invention are thiadiazoles substituted at the 3-position and unsubstituted at the N-2 position of formula (IIIa) dark,

S i NS i N

Y v ktorom Y' znamená nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, amínovú skupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu alebo 1-piperazinylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou substituovanou 1 alebo 2 substituentmi vybratými z hydroxylovej skupiny, nižšej alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfenylovej skupiny, heteroeyklickej skupiny, karboxyskupiny a nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu prípadne substituovanú amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkylamínovou skupinou alebo di(nižší alkyljamínovou skupinou, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybratými z nitroskupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny alebo di(nižší alkyljamínovej skupiny, 1,1-difenylmetylovú skupinu, v ktorej obidva fenylové kruhy sú pripadne substituované atómom halogénu, amínovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alebo nižšou alkoxyskupinou, 2-pyridylovú skupinu, kde pyridylový kruh je prípadne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybratými z nitroskupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, nižšej alkoxyskupiny, nižšej alkylovej skupiny, nižšej alkylamínovej skupiny alebo di(nižší alkyljamínovej skupiny, alebo -CH₂-CO-NH-(nižšiu)alkylovú skupinu a Q znamenáY wherein Y 'represents lower alkyl, lower alkoxy, amino, carboxyl, lower alkoxycarbonyl or 1-piperazinyl optionally substituted in the 4-position by lower alkyl, lower alkyl substituted by 1 or 2 substituents selected from hydroxyl, lower alkylcarbamoyl, phenyl, halophenyl, heteroeyl, carboxy and lower alkoxycarbonyl, benzyl, phenyl optionally substituted with amino, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkyl, lower diamino (lower alkyl) , a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, amino, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino or a di (lower alkyl) amino group, a 1,1-diphenylmethyl group wherein both phenyl rings are optionally substituted with a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group, a 2-pyridyl group wherein the pyridyl ring is optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, amino, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, lower alkylamino or di (lower alkyl) amino, or -CH ₂ -CO-NH- (lower) alkyl and Q represents

a) skupinu -T[-AMA-]L, kde T znamená chemickú skupinu ramienkom naviazanú na tiadiazolové jadro a vybratú zo skupiny(a) the group -T [-AMA-] L, where T represents a chemical moiety attached to a thiadiazole nucleus and selected from the group

O HOHO HOH

II III III III I

- c -N - a - C - N- L znamená N-koncovú peptidovú chrániacu skupinu alebo koncovú skupinu- c - N - and - C - N - L represents an N-terminal peptide protecting group or a terminal group

OABOUT

IIII

- OR' , NR'R' ' a - C - R* kde R' a R majú uvedený význam, a -AMA- znamená aminokyselinovú alebo peptidovú skupinu -[NM-CHA'-CO]-,,, kde A¹ znamená akýkoľvek zo známych aminokyselinových α-substituentov a n znamená celé číslo od 1 do 3, s tým že ak Q znamená skupinu NHPh, potom Y' neznamená alkoxyskupinu, dialkylamínovú skupinu, hydroxyalkylaminovú skupinu a di(hydroxyalkyl)amínovú skupinu a ak Y' znamená piperazinylovú skupinu substituovanú v polohe 4, potom Q neznamená skupinu -T-[AMA]-L.- OR ', NR'R''and - C - R * wherein R' and R are as defined above, and -AMA- represents an amino acid or peptide group - [NM-CHA'-CO] - ,, where A ¹ represents any of the known amino acid α-substituents and n is an integer from 1 to 3, provided that when Q is NHPh then Y 'is not alkoxy, dialkylamino, hydroxyalkylamino and di (hydroxyalkyl) amino, and when Y' is piperazinyl substituted at the 4-position, then Q is not -T- [AMA] -L.

Iným aspektom predloženého vynálezu je použitie zlúčenín uvedeného všeobecného vzorca ako činidiel vychytávajúcich tiolovú skupinu pri reakcii tiolových zlúčenín s týmito činidlami za vzniku disulfidových zlúčenín. Reakcia tiolových zlúčenín prebieha v roztoku, napr. vo vodnom médiu, ako sú telesné kvapaliny, pri takých teplotách a takých ďalších príslušných podmienkach, aby sa udržali kvapalné roztoky alebo suspenzie reakčných zložiek.Another aspect of the present invention is the use of the compounds of the above formula as thiol-scavenging agents in the reaction of thiol compounds with these agents to form disulfide compounds. The reaction of the thiol compounds takes place in solution, e.g. in an aqueous medium, such as body fluids, at such temperatures and such other appropriate conditions as to maintain liquid solutions or suspensions of the reactants.

Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Obrázok 1 je ilustráciou chemickej interakcie medzi tiolovými zlúčeninami a 1,2,4-tiadiazolidovými zlúčeninami substituovanými v polohe 3 podľa predloženého vynálezu.Figure 1 is an illustration of the chemical interaction between the thiol compounds and the 1,2,4-thiadiazolide compounds substituted at the 3-position of the present invention.

Obrázok 2 je ilustráciou syntetickej cesty prípravy najvýhodnejšej zlúčeniny na použitie v spôsobe podľa predloženého vynálezu.Figure 2 is an illustration of a synthetic route for preparing the most preferred compound for use in the method of the present invention.

Obrázok 3 je grafickou prezentáciou výsledkov z uvedeného príkladu 41.Figure 3 is a graphical presentation of the results of Example 41 above.

Opis výhodných uskutočneníDescription of preferred embodiments

Výhodné zlúčeniny používané vo farmaceutických spôsoboch podľa predloženého vynálezu, t. j. pri inhibicii enzýmu protónovej pumpy reakciou jeho merkaptánovej skupiny, majú špecifikáciu pre merkaptánovú funkčnú skupinu, ako bolo ukázané na skutočnosti, že imidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazolové jadro týchto zlúčenín má obmedzenú alebo nemá žiadnu reaktivitu proti iným nukleofilom prítomným in vivo, ako sú amíny a hydroxidový alebo jodidový ión. V chemických modelových systémoch je zvlášť heterocyklický kruh l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu nereaktívny proti týmto nukleofilom.Preferred compounds used in the pharmaceutical methods of the present invention, i. j. when inhibiting the proton pump enzyme by reacting its mercaptan group, they have a specification for the mercaptan functional group, as shown by the fact that the imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole core of these compounds has limited or no reactivity against other nucleophiles present in vivo, such as amines and hydroxide or iodide ion. In chemical model systems, in particular, the heterocyclic ring of 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole is non-reactive against these nucleophiles.

Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) na použitie v spôsoboch podľa vynálezu sú tie, v ktorých R³ a R⁶ znamenajú atóm vodíka a Y znamená skupinu R⁷CO, kde R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, atóm vodíka alebo 2-pyridylovú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybratými z metylovej skupiny a metoxyskupiny.Particularly preferred compounds of formula (I) and (II) for use in the methods of the invention are those in which R ³ and R ⁶ are hydrogen and Y is R ⁷ CO, wherein R ⁷ is lower alkyl, aryl, a hydrogen atom or a 2-pyridyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from methyl and methoxy.

Zvlášť zaujímavou a výhodnou skupinou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú tie, ktoré majú aminokyselinové alebo peptidové bočné reťazce. Tieto zlúčeniny môžu znamenať mono-, di- alebo tri-cyklické zlúčeniny podľa vynálezu. Aminokyselinové alebo peptidové bočné reťazce môžu byť pripojené na bicyklické alebo tricyklické jadro v polohe 3 tiadiazolového kruhu (skupina Y). Pri monocyklických zlúčeninách môžu byť takéto bočné reťazce pripojené v polohe 3 alebo 5.A particularly interesting and preferred class of compounds of the present invention are those having amino acid or peptide side chains. These compounds may be mono-, di- or tricyclic compounds of the invention. The amino acid or peptide side chains may be attached to the bicyclic or tricyclic nucleus at position 3 of the thiadiazole ring (group Y). For monocyclic compounds, such side chains may be attached at the 3 or 5 position.

Použitie aminokyselinových alebo peptidových skupín ako bočných reťazcov v monocyklických zlúčeninách používaných podľa predloženého vynálezu, zvlášť vtedy, ak sú na jadro pripojené v polohe 5, umožňuje výber príslušnej skupiny, ktorá má väzbovú afinitu k enzýmu, ktorý je inhibovaný touto zlúčeninou. Navyše, väzbovú afinitu možno upraviť príslušným výberom tejto bočnej skupiny, takže zlúčenina sa viaže na enzým v mieste na proteínovom reťazci enzýmu priľahlom k tiolovej skupine enzýmu, ktorý je zlúčeninou napadnutý. Ako je uvedené a ilustrované na obrázku 1 pripojených výkresov, je to zoskupenie -S-N=Czlúčenín podľa vynálezu, aktivované príslušne vybranou skupinou Y, ktorc jc nástrojom pri atakovaní tiolovej zlúčeniny za vzniku disulfidu. Prítomnosť príslušne vybratého enzýmu viažuceho alebo rozpoznávajúceho skupinu ako bočný reťazec na zlúčenine v polohe vzdialenej od skupiny -S-N=C- umožňuje túto zlúčeninu vyhľadať a naviazať na vybratý enzým, aby sa zvýšil chemický atak tiolovej skupiny enzýmu. Zlúčeniny tejto povahy podľa vynálezu sú teda vysoko selektívne v ich ataku špecifického vybratého enzýmu a sú oveľa menej reaktívne proti iným tiolom, s ktorými sa môžu stretnúť, vzhľadom na prítomnosť rozpoznávajúcej vedľajšej skupiny.The use of amino acid or peptide groups as side chains in the monocyclic compounds used in the present invention, especially when attached to the nucleus at position 5, allows selection of the appropriate group having binding affinity for the enzyme which is inhibited by the compound. In addition, the binding affinity can be adjusted by appropriately selecting this side group so that the compound binds to the enzyme at a site on the protein chain of the enzyme adjacent to the thiol group of the enzyme being attacked by the compound. As shown and illustrated in Figure 1 of the accompanying drawings, it is a group of -S-N = C compounds of the invention, activated by an appropriately selected group Y, which is a tool to attack a thiol compound to form a disulfide. The presence of an appropriately selected enzyme binding or recognition group as a side chain on the compound at a position remote from the -S-N = C- group allows the compound to be screened and bound to the selected enzyme to increase the chemical attack of the thiol group of the enzyme. Thus, compounds of this nature according to the invention are highly selective in their attack of a specific enzyme of choice and are much less reactive against other thiols they may encounter due to the presence of a recognizing side group.

Špecifický príklad tejto vedľajšej skupiny obsahuje aminokyselinovú skupinu leucylizoamylamidu vzorcaA specific example of this sub-group comprises the amino acid group of the leucylisoamyl amide of formula

Táto skupina je rozpoznávajúcou sekvenciou pre katepsín B a papaín pri umiestnení vedľa -SH skupiny, Zlúčenina, ako je 3-metoxy-5-amino-l,2,4-tiadiazol, nesúca túto bočnú skupinu naviazanú jej 5-amínovou skupinou, je teda dobrým inhibítorom katepsínu L, katepsínu B a papaínu.This group is the recognition sequence for cathepsin B and papain when positioned next to the -SH group. A compound such as 3-methoxy-5-amino-1,2,4-thiadiazole bearing this side group bound by its 5-amino group is thus a good inhibitor of cathepsin L, cathepsin B and papain.

Peptidové rozpoznávajúce sekvencie katepsínu B a L môžu byť definované nasledovne (uvedené napojenie v polohe 5 1,2,4-tiadiazolu podľa predloženého vynálezu):The cathepsin B and L peptide recognition sequences can be defined as follows (said attachment at position 5 of the 1,2,4-thiadiazole of the present invention):

v ktorých Y má význam uvedený skôr, skupina “^HH ~ CH - CO v každom prípade znamená aminokyselinovú skupinu, takže A) znamená α-skupinu známej aminokyseliny, PG znamená N-chrániacu skupinu vybratú z heterocyklokarbonylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbobenzyloxyskupiny a terc-butoxyskupiny, B₂ znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu prípadne substituovanú amínovou skupinou, guanidínovou skupinou alebo N,N-di(nižší alkyl)guanidínovou skupinou a n znamená číslo 1 alebo 2.in which Y is as defined above, the group " ^HH -CH-CO in each case represents an amino acid group, so A) represents the α-group of a known amino acid, PG represents an N-protecting group selected from heterocyclocarbonyl, benzoyl, carbobenzyloxy and tert- B ₂ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted by an amino group, a guanidine group or an N, N-di (lower alkyl) guanidine group and n is 1 or 2.

Rovnaká skupina sa môže používať v bi- a tri-cyklických zlúčeninách podľa predloženého vynálezu. Výhodnou skupinou -NH-CHApCO je leucylová skupina. Výhodnou skupinou B_z je atóm vodíka, izoamylová skupina alebo 4-guanidínová skupina. Výhodnou skupinou PG je karbobenzyloxyskupina. Výhodnou skupinou (CO-CHA,-NH)_n je dipeptidová fenylalanyl-alanylová skupina.The same group can be used in the bi- and tricyclic compounds of the present invention. A preferred -NH-CHApCO group is a leucyl group. A preferred group B _z is a hydrogen atom, an isoamyl group or a 4-guanidine group. A preferred PG group is carbobenzyloxy. A preferred group (CO-CHA, -NH) _n is a dipeptide phenylalanyl-alanyl group.

Na inhibíciu enzýmu konvertujúceho interleukín β-l je rozpoznávajúcim bočným reťazcom ako zlúčeniny podľa predloženého vynálezu výhodne tripeptid, napr. bočný reťazec všeobecného vzorcaFor inhibiting interleukin β-1 converting enzyme, the recognition side chain as the compounds of the present invention is preferably a tripeptide, e.g. side chain of formula

v ktorom -(CO-CHA_rNH)- znamená skupinu -valinyl-alaninyl-aspartyl- a PG znamená karbobenzyloxyskupinu, výhodne pripojenú v polohe vzdialenej od zoskupenia -S-N=C-, napr. v polohe 5 monocyklického tiadiazolu podľa vynálezu.wherein - (CHA-CO _-NH) - group is -valinyl-alaninyl-aspartyl- and PG is carbobenzyloxy, preferably attached to a position spaced from the array SN = C, e.g. at position 5 of the monocyclic thiadiazole of the invention.

Medzi ďalšie špecificky výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (III) podľa predloženého vynálezu patria zlúčeniny, v ktorých T znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptidovú skupinu, napr. zlúčeniny všeobecného vzorcaOther particularly preferred compounds of formula (III) of the present invention include those wherein T is an amino acid group or a peptide group, e.g. compounds of formula

všeobecného vzorcaof the general formula

všeobecného vzorca ^CH\ ° z^s~ttof the formula ^CH 1 O 2 ^{with m}

ČH-CHj-CHj-NH-C-CH-NH-C-NH-^ SCH-CH3-CH3-NH-C-CH-NH-C-NH-

CHý CHj O ^V CHý CHj O ^V

CHjCH

CH CH/ CHj zvlášť, ak Y znamená skupinu OCH₃, všeobecného vzorca ⁰ í? MeO-C - NH - CH - C - NH iCH CH / CH particular, when Y is OCH _3, of the formula ⁰ s? MeO-C-NH-CH-C-NH i

CHj'CH '

CH CHj zlúčeniny, v ktorých W znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptidovú skupinu všeobecného vzorca AOR' alebo ANR'R, napr. zlúčeniny všeobecného vzorcaCH CH 3 compounds wherein W is an amino acid group or a peptide group of the formula AOR 'or ANR'R, e.g. compounds of formula

a všeobecného vzorcaand formula

Všetky zlúčeniny používané v spôsobe podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú tým, že obsahujú 1,2,4-tiadiazolovú kruhovú štruktúru substituovanú v polohe 3 a nesubstituovanú v polohe N-2, schopnú chemicky reagovať s tiolmi za štiepenia S-N väzby v polohe 1, 2. Za predpokladu, že sú tieto vlastnosti zachované, môže byť rozsah skupín a substituentov v polohe 4 a 5 tiadiazolového jadra veľmi široký bez vážneho vplyvu na túto podstatnú chemickú reaktivitu zlúčenín.All compounds used in the process of the present invention are characterized in that they contain a 1,2,4-thiadiazole ring structure substituted at the 3-position and unsubstituted at the N-2 position, capable of chemically reacting with thiols to cleave the SN bond at the 1,2-position. Assuming these properties are maintained, the range of groups and substituents at the 4 and 5 positions of the thiadiazole nucleus can be very broad without seriously affecting this substantial chemical reactivity of the compounds.

Ako sa tu používa označenie:As used here:

Pojem „nižšia skupina“, ako sa používa napríklad pri nižšej alkylovej skupine, znamená skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka. Pojem „nižšia alkylová skupina“, znamená jednoväzobnú skupinu s rovnakým alebo rozvetveným reťazcom zloženú len z atómu uhlíka a vodíka, neobsahujúcu nenasýtenú väzbu a majúcu 1 až 8 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, n-propyl, 1 -metyletyl(izo-propyl), n-butyl, 1,1-dimetyletyl(t-butyl).The term "lower group", as used, for example, in a lower alkyl group, means a group having 1 to 8 carbon atoms. The term "lower alkyl" means a monovalent group with the same or branched chain consisting only of a carbon and hydrogen atom, not containing an unsaturated bond and having 1 to 8 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl (isopropyl) ), n-butyl, 1,1-dimethylethyl (t-butyl).

Pojem „nižšia cykloalkylovú skupina“ znamená cyklický uhľovodíkový zvyšok zložený len z atómov uhlíka a vodíka, neobsahujúci nenasýtenú väzbu a majúci 3 až 8 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl.The term "lower cycloalkyl" means a cyclic hydrocarbon radical consisting only of carbon and hydrogen atoms, not containing an unsaturated bond and having 3 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl.

Pojem „nižšia alkoxyskupina“ znamená zvyšok vzorca -O- [nižší alkyl], pričom je nižší alkyl definovaný skôr, napríklad metoxy, etoxy, n-propoxy, 1 -metyletoxy, n-buto-xy, t-butoxy.The term "lower alkoxy" means a radical of the formula -O- [lower alkyl], wherein lower alkyl is as previously defined, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, 1-methylethoxy, n-butoxy, t-butoxy.

Pojem „nižšia alkenylová skupina“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nenasýtený uhľovodíkový reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, ale zahrnujúci bez obmedzenia na uvedené skupiny, ako je vinyl, alyl, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, izobutenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, izoprenyl, 1- hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, cis-2-pentenyl, trans-2-pentenyl, 3-metyl-l-butenyl, 2-metyl-2-butenyl a 2,3-dimetyl-2-butenyl.The term "lower alkenyl" means a branched or unbranched unsaturated hydrocarbon chain of 2 to 6 carbon atoms, but includes, but is not limited to, such groups as vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, isoprenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, cis-2-butenyl, trans-2-butenyl, cis-2-pentenyl, trans-2- pentenyl, 3-methyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl and 2,3-dimethyl-2-butenyl.

Pojem „nižšia alkinylová skupina“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený nenasýtený uhľovodíkový reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, ktorý obsahuje trojitú väzbu uhlík-uhlik, ale zahrnujúci bez obmedzenia na uvedené skupiny, ako je acetylén, propin, 1-butin, 1-pentin, 1-hexin,The term "lower alkynyl" means a branched or unbranched unsaturated hydrocarbon chain of 2 to 8 carbon atoms containing a carbon-carbon triple bond, but including, but not limited to, such groups as acetylene, propyne, 1-butine, 1-pentine, 1-hexyne,

2-butin, 2-pentin, 3- metyl-1-butin, 2-hexin, 3-hexin, a 3,3-dimetyl-1-butin.2-butyne, 2-pentine, 3-methyl-1-butine, 2-hexine, 3-hexine, and 3,3-dimethyl-1-butine.

„Aminoskupina“ znamená skupinu -NH₂."Amino" means -NH ₂ .

Pojem „nižšia alkylamínová skupina“ znamená aminovú skupinu substituovanú nižšou alkylovou skupinou, ktorá je už definovaná. Príkladom nižšej alkylamínovej skupiny je metylamino, etylamino a n-butyl-amino.The term "lower alkylamino" means an amino group substituted with a lower alkyl group as defined above. Examples of lower alkylamino are methylamino, ethylamino and n-butylamino.

Pojem „nižšia dialkylamínová skupina“ znamená amínovú skupinu substituovanú dvoma nižšími alkylovými skupinami. Príkladom „nižšej dialkylamínovej skupiny“ sú dimetylamino, dipropylamino a metyletylamino.The term "lower dialkylamino" means an amino group substituted with two lower alkyl groups. Examples of the "lower dialkylamino group" are dimethylamino, dipropylamino and methylethylamino.

Pojem „nižšia alkylkarbamoylová skupina“ znamená zvyšok vzorca C(O)NH- [nižší alkyl], pričom je nižší alkyl definovaný skôr.The term "lower alkylcarbamoyl" means a radical of formula C (O) NH- [lower alkyl], wherein lower alkyl is as defined above.

Pojem „arylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá prípadne nesie jeden alebo viac substituentov vybratých z alkylovej skupiny, alkoxyskupiny, atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, amínovej skupiny a podobných, ako je fenylovú skupina, p-tolylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 4-(terc-butoxy)fenylová skupina, 4-fluórfenylová skupina, 4-chlórfenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-nafiylová skupina a podobné skupiny.The term "aryl", alone or in combination, means a phenyl or naphthyl group which optionally bears one or more substituents selected from an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group and the like such as a phenyl, p-tolyl group. group, 4-methoxyphenyl, 4- (tert-butoxy) phenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-hydroxyphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.

Pojem „arylalkoxykarbonylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca -C(O)-O-arylalkylová skupina, v ktorej pojem „arylalkylová skupina“ má uvedený význam. Príkladom arylalkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.The term "arylalkoxycarbonyl", alone or in combination, means a group of the formula -C (O) -O-arylalkyl, in which the term "arylalkyl" has the meaning given above. An example of an arylalkoxycarbonyl group is a benzyloxycarbonyl group.

Pojem „arylalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu, v ktorej je jeden atóm vodíka nahradený arylovou skupinou, ako je benzylovú, fenyletylová a podobné skupiny.The term "arylalkyl" means an alkyl group in which one hydrogen atom is replaced by an aryl group such as benzyl, phenylethyl, and the like.

Pojem „cykloalkylkarbonylovú skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od monocyklickej alebo rozvetvenej cykloalkúnkarboxylovej kyseliny, ako je cyklopropánkarbonylovú skupina, cyklohexánkarbonylová skupina, adamantánkarbonylovú skupina a podobne, alebo od monocyklickej cykloalkúnkarboxylovej kyseliny s pripojeným benzénovým kruhom, ktorú je prípadne substituovaná napríklad alkylamínovou skupinou, ako je 1,2,3,4-tetrahydroThe term "cycloalkylcarbonyl" means an acyl group derived from a monocyclic or branched cycloalkanecarboxylic acid, such as cyclopropanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, adamantanecarbonyl, and the like, or from a monocyclic cycloalkunecarboxylic acid optionally substituted with a benzyl group, optionally substituted with a benzyl group, , 2,3,4-tetrahydro

-2-naftoylová a 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2naftoylová skupina.-2-naphthoyl and 2-acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl.

Pojem „arylalkanoylovú skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od arylovou skupinou substituovanej alkúnkarboxylovej kyseliny, ako je fenylacetylovú skupina,The term "arylalkanoyl" means an acyl group derived from an aryl-substituted alkanecarboxylic acid, such as a phenylacetyl group,

3- fenylpropionylovú skupina, hydroxycinamoylovú skupina, 4-fenylbutyrylovú skupina, (2-naftyl)acetylová skupina,3-phenylpropionyl, hydroxycinamoyl, 4-phenylbutyryl, (2-naphthyl) acetyl,

4- chlórhydrocinamoylová skupina, 4-aminohydrocinamoylovú skupina, 4-metoxyhydrocinamoylovú skupina a podobné.4-chlorohydrocinamoyl, 4-aminohydrocinamoyl, 4-methoxyhydrocinamoyl and the like.

Pojem „aroylovú skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od aromatickej karboxylovej kyseliny. Medzi príklady týchto skupín patrí aromatickú karboxylovú kyselina, prípadne substituovanú benzoová alebo naftoovú kyselina, ako je benzoylovú skupina, 4-chlórbenzoylovú skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, 4-[(benzoyloxy)karbonyl]benzoylovú skupina, 1-naftoylovú skupina, 2-naftoylová skupina, 6-karboxynaftoylovú skupina, 6-[(benzyloxy)karbonyl-2-naftoylovú skupina, 3-benzyloxy-2-naftoylová skupina, 3-hydroxy-2-naftoylovú skupina, 3-[(benzyloxy)formamid]-2-naftoylovú skupina a podobné.The term "aroyl" refers to an acyl group derived from an aromatic carboxylic acid. Examples of such groups include an aromatic carboxylic acid, optionally substituted benzoic or naphthoic acid, such as benzoyl, 4-chlorobenzoyl, 4-carboxybenzoyl, 4 - [(benzoyloxy) carbonyl] benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoylic 6-carboxynaphthyl, 6 - [(benzyloxy) carbonyl-2-naphthoyl, 3-benzyloxy-2-naphthoyl, 3-hydroxy-2-naphthoyl, 3 - [(benzyloxy) formamide] -2-naphthoyl group and the like.

Pojem „heterocyklickú skupina“, ako je tu používaný, okrem toho, kde je uvedené inak, znamená stabilný 5- až 7-členný mono- alebo bi-cyklický alebo stabilný 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý buď je nasýtený alebo nie je nasýtený a ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až tri heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom heteroatómy dusíka a síry môžu byť pripadne oxidované a atóm dusíka môže byť pripadne kvartemizovaný. Tento pojem zahŕňa akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z uvedených heterocyklických kruhov pripojený na benzénový kruh. Heterocyklický kruh môže byť pripojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm vodíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry. Medzi príklady týchto heterocyklických prvkov, obvykle známych ako heterocyklickú skupina, patrí piperidinylovú, piperazinylová, 2-oxopiperazinylová, 2-oxopiperidinylovú, 2-oxopyrolidinylovú, 2-oxoazepinylová, pyrolová, 4-piperidonylová, pyrolidinylovú, pyrazolylovú, pyrazolidinylová, imidazolylovú, imidazolinylovú, imidazolidinylovú, pyridylovú, pyrazinylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, oxazolidinylovú, izoxazolylovú, izoxazolidinylová, morfolinylová, tiazolylová, tiazolidinylová, izotiazolylovú, chinuklidinylovú, izotiazolidinylovú, indolylovú, chinolinylovú, izochinolinylovú, benzimidazolylovú, tiadiazolylovú, benzopyranylovú, benzotiazolylovú, benzoxazolylová, furylovú, tetrahydrofurylovú, tetrahydropyranylovú, tienylovú, benzotienylová, tetrahydrochinolinylovú (napr. l,2,3,4-tetrahydro-2-chnolinylovú skupina atď.), 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylovú (napr. 1,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-izochinolylová skupina atď.), chinoxalinylová, -karbolinylová, 2-benzofuránkarbonylová, tiamorfolinylová, tiamorfolinyl-sulfoxidová, tiamorfolinyl-sulfónovú, oxadiazolylová a podobnú skupina. Heterocyklický kruh môže byť substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka alebo heteroatóme, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry.The term "heterocyclic group" as used herein, except where otherwise noted, means a stable 5- to 7-membered mono- or bi-cyclic or stable 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic ring, which is either saturated or it is unsaturated and contains carbon atoms and one to three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms may optionally be oxidized and the nitrogen atom may optionally be quaternized. The term includes any bicyclic group in which any of said heterocyclic rings is attached to the benzene ring. The heterocyclic ring may be attached to any heteroatom or hydrogen atom which results in the formation of a stable structure. Examples of such heterocyclic elements, commonly known as the heterocyclic group, include piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-oxoazepinyl, pyrrole, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, imidazolidinyl, imrazolidinyl, imidazolidinyl , pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, quinuclidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl , benzothienyl, tetrahydroquinolinyl (e.g., 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinolinyl, etc.), 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl (e.g., 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo) -isoquinolyl group, etc.), quinoxalinyl , -Karbolinylová, 2-benzofuránkarbonylová, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, oxadiazolyl and the like. The heterocyclic ring may be substituted at one or more carbon atoms or heteroatom, resulting in the formation of a stable structure.

„Aminokyselinové skupiny“ znamenajú akékoľvek prirodzene sa vyskytujúce α-, β- a gama-aminokarboxylové kyseliny vrátane ich D a L optických izomérov a ich racemických zmesí a N-(nižší alkyl)- a N-fenyl-(nižší alkyl)-deriváty týchto aminokyselín. Aminokyselinová skupina je naviazanú atómom dusíka aminokyseliny. Prirodzene sa vyskytujúce aminokyseliny, ktoré môžu byť inkorporované do predloženého vynálezu, zahŕňajú, ale bez obmedzenia na ne, alanin, arginín, asparagín, kyselinu aspartovú, cysteín, cystín, kyselinu glutámovú, glutamín, glycín, histidín, izo leucín, lcucín, lyzín, metionin, omitín, fenylalanín, prolín, serín, treonín, tyroxín, tryptofán, tyrozín, valín, -alanín a gama-aminomaslovú kyselinu. Medzi výhodné aminokyselinové štruktúry patri prolin, leucín, fenylalanín, izoleucin, alanín, gama-aminomaslová kyselina, valín, glycin a fenylglycín."Amino acid groups" means any naturally occurring α-, β- and gamma-aminocarboxylic acids including their D and L optical isomers and their racemic mixtures, and the N- (lower alkyl) and N-phenyl- (lower alkyl) derivatives of these amino acids. The amino acid group is bound by the nitrogen atom of the amino acid. Naturally occurring amino acids that can be incorporated into the present invention include, but are not limited to, alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, cystine, glutamic acid, glutamine, glycine, histidine, iso leucine, lcucin, lysine, methionine, omitin, phenylalanine, proline, serine, threonine, thyroxine, tryptophan, tyrosine, valine, -alanine and gamma-aminobutyric acid. Preferred amino acid structures include proline, leucine, phenylalanine, isoleucine, alanine, gamma-aminobutyric acid, valine, glycine and phenylglycine.

Všetky α-aminokyseliny, okrem glycínu, obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka. Výsledkom je, že sú opticky aktívne a že existujú buď v D alebo L forme ako racemická zmes. Niektoré z týchto zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa teda môžu vyrábať v opticky aktívnej forme alebo ako racemické zmesi tu nárokovaných zlúčenín.All α-amino acids, except glycine, contain at least one asymmetric carbon atom. As a result, they are optically active and exist either in D or L form as a racemic mixture. Thus, some of the compounds of the present invention can be produced in optically active form or as racemic mixtures of the compounds claimed herein.

Pojem „A“, kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptidovú skupinu 2 až 3 aminokyselín, označuje aminokyselinový alebo peptidový diradikál začínajúci skupinou HN- na ľavej strane A a ukončený skupinou -C(O) na pravej strane. Napríklad aminokyselina glycin sa skracuje HAOH, kde A znamená skupinu HN-CH₂-C(O).The term "A", wherein A represents an amino acid group or a peptide group of 2 to 3 amino acids, refers to an amino acid or peptide diradical beginning with HN- on the left side of A and terminated with -C (O) on the right side. For example, the amino acid glycine is abbreviated HAOH, where A is HN-CH ₂ -C (O).

Pojem „aryloxyalkanoylová skupina“ znamená acylovú skupinu všeobecného vzorca aryl-O-alkanoylová skupina.The term "aryloxyalkanoyl" means an acyl group of the general formula aryl-O-alkanoyl.

Pojem „heterocyklo-oxykarbonylová skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od heterocyklo-O-CO-skupiny, v ktorej heterocyklická skupina má uvedený význam.The term "heterocyclooxycarbonyl" means an acyl group derived from a heterocyclo-O-CO-group in which the heterocyclic group is as defined herein.

Pojem „heterocyklo-alkanoylová skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od heterocyklo-(substituovaný alkánjkarboxylovej kyseliny, v ktorej heterocyklická skupina má uvedený význam.The term "heterocycloalkanoyl" means an acyl group derived from a heterocyclo- (substituted alkane) carboxylic acid in which the heterocyclic group is as defined herein.

Pojem „heterocyklo-alkoxykarbonylová skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od skupiny (heterocyklickou skupinou substituovaný alkyl)-O-COOH, kde heterocyklická skupina má uvedený význam.The term "heterocycloalkoxycarbonyl" means an acyl group derived from (heterocyclic-substituted alkyl) -O-COOH, wherein the heterocyclic group is as defined herein.

Pojem „aminoalkanoylová skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od amínovou skupinou substituované alkánkarboxylové kyseliny, v ktorých amínová skupina môže znamenať primárnu, sekundárnu alebo terciámu amínovú skupinu obsahujúcu substituenty vybraté z atómu vodíka, alkylovej skupiny, arylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, cykloalkylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny a podobných.The term "aminoalkanoyl" means an acyl group derived from an amino-substituted alkanecarboxylic acid in which the amino group may be a primary, secondary or tertiary amine group containing substituents selected from hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl and the like.

„Farmaceutický prijateľné netoxické soli“ znamená farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré si zachovávajú biologickú aktivitu pôvodných zlúčenín a nie sú biologicky alebo inak nežiaduce (napr. tieto soli sú stabilné). Zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu vytvoriť soli týchto dvoch typov:"Pharmaceutically acceptable non-toxic salts" means pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention that retain the biological activity of the parent compounds and are not biologically or otherwise undesirable (e.g., these salts are stable). Salts of the following two types can be formed from the compounds of this invention:

1. soli anorganických a organických zásad zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú funkčnú skupinu karboxylovej kyseliny,1. salts of inorganic and organic bases of compounds of formula (I) having a carboxylic acid functional group;

2. adičné soli kyselín, ktoré sa môžu vytvoriť na amínovej funkčnej skupine mnohých zlúčenín podľa tohto vynálezu.2. acid addition salts which may be formed on the amine function of many of the compounds of the invention.

Medzi farmaceutický prijateľné soli odvodené od anorganických zásad patria sodné, draselné, lítne, amónne, vápenaté, horečnaté, železnaté, zinočnaté, meďnaté, mangánaté, hlinité, železité, mangánité a podobné soli. Zvlášť výhodné sú amónne, draselné, sodné, vápenaté a horečnaté soli. Medzi farmaceutický prijateľné, netoxické soli odvodené od organických zásad patria soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, substituovaných amínov vrátane prirodzene sa vyskytujúcich substituovaných amínov, cyklických amínov a zásadových ionexových živíc. Príkladmi týchto solí sú izopropylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, tripropylamín, etanolamín, 2-dimetylaminoetanol, trometamín, dicyklohexamín, lyzín, arginín, histidín, kafeín, prokaín, hydrabramín, cholín, betaín, etyléndiamín, glukozamín, metylglukamín, teobromín, puríny, piperazín, piperidín, N-etylpiperidín, polyamínové ži vice a podobné. Zvlášť výhodnými organickými netoxickými zásadami sú izopropylamín, dietylamín, etanolamín, piperidín, trometamín, dicyklohexylamín, cholín a kafeín.Pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic bases include sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, ferrous, zinc, copper, manganese, aluminum, ferric, manganese, and the like. Particularly preferred are the ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. Pharmaceutically acceptable, non-toxic salts derived from organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins. Examples of such salts are isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, trometamine, dicyclohexamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabramine, choline, methyl, glucosamine, ethylenediamine, ethylenediamine. piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins and the like. Particularly preferred organic non-toxic bases are isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, piperidine, tromethamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sa vyrábajú s takými anorganickým kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, a organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina jablčná, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina škoricová, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobné.Pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared with such inorganic acids as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.

Pojem „živočíchy“ znamená ľudia rovnako ako ostatné živočíšne druhy, zvlášť cicavce (napr. psy, mačky, kone, dobyťok, prasatá atď.), plazy, ryby, hmyz a hlísty.The term 'animals' means humans as well as other animal species, especially mammals (eg dogs, cats, horses, cattle, pigs, etc.), reptiles, fish, insects and nematodes.

Niektoré špecifické, najvýhodnejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nasledujúce:Some specific, most preferred compounds of the present invention are as follows:

-(1 -oxoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca- (1-oxoethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

^O CH, ^O CH,

3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(2-pyridyl)-l ,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (2-pyridyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

OSOS

OABOUT

N—'N '

M·M ·

3-(4-morfolínyl)-l ,2,4-tiadiazoIo[4,5-a]benzimidazoi nasledujúceho chemického vzorca3- (4-morpholinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(l-pyrolidinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (1-pyrrolidinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3-Bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

NN

Brbr

3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

O=CO-C

Phph

3-(4-acetyl-1 -piperazinyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4-Acetyl-1-piperazinyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]-benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- [4- (3-Amino-2-pyridyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-(4-(2-pyridyl)piperazinyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4- (2-pyridyl) piperazinyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

(Na)(On the)

7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

OCH,OCH

3-(4-metylfenylsulfonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- (4-methylphenylsulfonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

o=s=os = o = o

-(1 -oxoetyljimidazo [ 1,2-d] -1,2,4-tiadiazol nasledujúceho chemického vzorca- (1-oxoethyljimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole of the following chemical formula

o=c CHjo = c CH3

3-(oxofenylmetyl)imidazo[l ,2-d]-1,2,4-tiadiazol nasledujúceho chemického vzorca3- (Oxophenylmethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole of the following chemical formula

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinylmetyl]-l ,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- [4- (3-amino-2-pyridyl) piperazinylmethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl-metyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca3- [4- (2-pyridyl) piperazinylmethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

- {[4-( 1 -(4-chlórfenyl)-1 -fény lmetyljpiperaziny ljmetyl} -l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol nasledujúceho chemického vzorca- {[4- (1- (4-Chloro-phenyl) -1-phenylmethyl] -piperazines} -methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole of the following chemical formula

(3-metoxy-l,2,4-tiadiazol-5-yl)karbamoyl-L-leucylizoamylamid nasledujúceho chemického vzorca(3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl) carbamoyl-L-leucylisoamylamide of the following chemical formula

5-[karbobenzyloxy-L-fenylalanyl-L-alanínamido]-3-meto· xy-l,2,4-tiadiazol nasledujúceho chemického vzorca5- [carbobenzyloxy-L-phenylalanyl-L-alaninamido] -3-methoxy-1,2,4-thiadiazole of the following chemical formula

PhCH^Ph ^

OM·OM ·

Predložený vynález poskytuje syntetické spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu. Niektoré z týchto spôsobov zahŕňajú prevedenie jednej zlúčeniny podľa vynálezu na inú, odlišnú zlúčeninu. Výber spôsobu závisí z väčšej časti od žiadanej skupiny Y, t. j. od substituenta v polohe 3 konečnej zlúčeniny.The present invention provides synthetic methods for making the compounds of the invention. Some of these methods involve converting one compound of the invention to another, different compound. The choice of method depends largely on the desired group Y, i. j. from the substituent at the 3-position of the final compound.

V imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazolových zlúčeninách a zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) opísaných v týchto spôsoboch X a Z znamenajú R⁵ alebo R⁶, alebo spoločne znamenajú benzénový kruh pripojený na imidazokruh, pripadne substituovaný R¹, R², R³ a R⁴.In the imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole compounds and compounds of formula (IV) described in these methods, X and Z are R ⁵ or R ⁶ , or together are a benzene ring attached to an imidazocycle, optionally substituted R ^1, R ^2, R ³ and R ^4th

Podľa prvého spôsobu, ktorý je použiteľný pre bi- alebo tri-cyklické zlúčeniny, zodpovedajúca 3-oxozlúčenina všeobecného vzorca (V) (nižšie), nesúca nižší alkylový alebo nižší arylalkylový substituent v polohe 2, sa nechá zreagovať s YCN v inertnom rozpúšťadle. Tento spôsob jc vhodný pre zlúčeniny, v ktorých Y znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, 1-halogénalkylovú skupinu, 1,1-dihalogénalkylovú skupinu, heterocyklickú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu. Reakcia môže byť znázornená nasledujúcim spôsobom:According to a first method applicable to the bi- or tricyclic compounds, the corresponding 3-oxo compound of formula (V) (below), bearing a lower alkyl or lower arylalkyl substituent at the 2-position, is reacted with YCN in an inert solvent. This method is suitable for compounds wherein Y is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, 1-haloalkyl, 1,1-dihaloalkyl, heterocyclic, lower alkylsulfonyl or arylsulfonyl. The reaction can be illustrated as follows:

<v><In>

Príslušné nitrilové zlúčeniny YCN, v ktorých Y znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, 1-halogénalkylovú skupinu, 1,1-dihalogénalkylovú skupinu, nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, sú väčšinou komerčne dostupné, napr. od Aldrich Chemical Co. Môžu sa taktiež vyrábať spôsobmi známymi z oblasti techniky (pozri napríklad kapitola 17 v Organic Functional Group Preparation, diel I, od Sandlera a Káro, Academic Press, 1983). Niektoré typické príklady sú acetonitril, benzonitril, 2-kyanopyridín, cyklopentylkyanid, dibrómacetonitril, 6-kyanopurín a p-toluénsulfonylkyanid. Reakcia normálne prebieha za zvýšenej teploty, medzi 70 až 140 °C v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén a dimetylformamid, počas 6 až 24 hodín, výhodne 16 hodín. V niektorých prípadoch sa ako rozpúšťadlo používa zlúčenina všeobecného vzorca YCN. Produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi.The corresponding YCN nitrile compounds in which Y is lower alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, 1-haloalkyl, 1,1-dihaloalkyl, lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl or heterocyclic are, for example, commercially available. . av Aldrich Chemical Co. They can also be produced by methods known in the art (see, for example, Chapter 17 of the Organic Functional Group Preparation, Volume I, by Sandler and Kara, Academic Press, 1983). Some typical examples are acetonitrile, benzonitrile, 2-cyanopyridine, cyclopentyl cyanide, dibromoacetonitrile, 6-cyanopurine and p-toluenesulfonyl cyanide. The reaction normally proceeds at elevated temperature, between 70 to 140 ° C in an inert solvent such as toluene and dimethylformamide, for 6 to 24 hours, preferably 16 hours. In some cases, the compound of formula YCN is used as the solvent. The product is isolated by conventional means.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), t. j. bicyklické a tricyklické zlúčeniny, v ktorých Y znamená amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu alebo tioalkylovú skupinu, sa môžu vyrábať taktiež použitím zlúčenín všeobecného vzorca YCN, v ktorom Y znamená amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu alebo nižšiu tioalkylovú skupinu. Príkladmi zlúčeniny všeobecného vzorca YCN tejto kategórie sú kyánamid, 1-piperidínkarbonitril a metyltiokyanát, ktoré sú komerčne dostupné. Zlúčeniny všeobecného vzorca YCN sa môžu taktiež syntetizovať z brómkyánu podľa postupov uvedených v literatúre (pozri strana 174, Fieser a Fieser: Reagents in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967).Compounds of formula (I) and (II), i. j. bicyclic and tricyclic compounds wherein Y is amino, lower alkylamino, lower dialkylamino or thioalkyl may also be produced using compounds of formula YCN wherein Y is amino, lower alkylamino, lower dialkylamino or lower thioalkyl group. Examples of compounds of formula YCN in this category are cyanamide, 1-piperidinecarbonitrile and methylthiocyanate, which are commercially available. Compounds of formula YCN can also be synthesized from cyanogen bromide according to literature procedures (see page 174, Fieser and Fieser: Reagents in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1967).

2-Alkyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-óny všeobecného vzorca (V) sa vyrábajú z alkylizokyanátu a 2-merkaptobenzimidazolu podľa postupu Martina a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311. 2-Alkylimidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-óny všeobecného vzorca (V) sa vyrábajú z alkylizokyanátov a 2-merkaptoimidazolu podľa postupu Tittlebacha a spol.: J. Prakt. Chem. 1988, 330, 338 až 348. 2-Merkaptobenzimidazoly sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu vyrábať spôsobmi dobre známymi z oblasti techniky alebo ľahko dostupnými z literatúry. Medzi komerčne dostupné 2-merkaptobenzimidazoly patrí 5-metyl-2-merkaptobenzimidazol, 5-metoxy-2-merkaptobenzimidazol a 5-chlór-2-merkaptobenzimidazol. Vhodné 2-merkaptobenzimidazoly, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu vyrábať známymi spôsobmi. Medzi preparatívne spôsoby patria spôsoby, ktoré opisujú: Billeter a spol.: Chem. Ber. 1887, 20, 231, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 569, Futaki a spol.; J. Pharm. Soc. Jap. 1954, 74 ,1365, a Bucknall a spol.: Náture 1967, 213,1099.2-Alkyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -ones of formula (V) are prepared from alkyl isocyanate and 2-mercaptobenzimidazole according to the method of Martin et al., Tetrahedron 1983, 39 2311. 2-Alkylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -ones of formula (V) are prepared from alkyl isocyanates and 2-mercaptoimidazole according to the procedure of Tittlebach et al., J. Pract. Chem. 1988, 330, 338-34. 2-Mercaptobenzimidazoles are either commercially available or can be produced by methods well known in the art or readily available from the literature. Commercially available 2-mercaptobenzimidazoles include 5-methyl-2-mercaptobenzimidazole, 5-methoxy-2-mercaptobenzimidazole and 5-chloro-2-mercaptobenzimidazole. Suitable 2-mercaptobenzimidazoles, which are not commercially available, can be produced by known methods. Preparative methods include those described by: Billeter et al., Chem. Ber. 1887, 20,231, Org. Synth., Coll. Vol. 4, 569, Futaki et al .; J. Pharm. Soc. Jap. 1954, 74, 1365, and Bucknall et al., Nature 1967, 213, 1099.

V druhom podobnom spôsobe, aplikovateľnom na prípravu bicyklických a tricyklických zlúčenín, v ktorých skupina Y v konečnej zlúčenine znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená nižšiu alkylovú skupinu, arylovú skupinu, nižšiu arylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu, heterocyklickú skupinu, kde heterocyklický kruh je pripojený na ktorýkoľvek heteroatóm alebo atóm uhlíka, čo vedie k vytvoreniu stabilnej štruktúry, a skupinu NR'R, ANR'R” alebo AOR', v ktorých A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových skupín a R' a R majú uvedený význam, sa zlúčenina všeobecného vzorcaIn a second similar method, applicable to the preparation of bicyclic and tricyclic compounds wherein Y in the final compound is R ⁷ -C = O and R ⁷ is lower alkyl, aryl, lower arylalkyl, lower cycloalkyl, lower alkoxy, an amino group, a lower alkylamino group, a lower dialkylamino group, a heterocyclic group wherein the heterocyclic ring is attached to any heteroatom or carbon atom resulting in the formation of a stable structure, and a NR'R, ANR'R "or AOR 'group in which A is an amino acid group or a peptide of 2 to 3 amino acid groups, and R 'and R are as defined herein, with a compound of formula

CN-C=O nechá reagovať so zodpovedajúcou 3-oxo-zlúčeninou nesúcou nižší alkylový alebo nižší arylalkylový substituent v polohe 2, t. j. zlúčeninu všeobecného vzorca (V) použitú v prvom uvedenom spôsobe, tedaCN-C = O is reacted with the corresponding 3-oxo-compound bearing a lower alkyl or lower arylalkyl substituent at the 2-position, i.e. the C-C = O. j. the compound of formula (V) used in the first process, i.e.

(V)(IN)

Táto reakcia sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid. Reakcia prebieha za laboratórnej teploty počas 3 až 48 hodín, obvykle asi 6 hodín. Výsledná pevná látka sa potom izoluje konvenčnými spôsobmi.This reaction may be carried out in an inert solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran or dimethylformamide. The reaction proceeds at room temperature for 3 to 48 hours, usually about 6 hours. The resulting solid is then isolated by conventional means.

Väčšina kyánketónov, kyánesterových derivátov všeobecného vzorca (VI), je komerčne dostupná. Kyánketónové deriváty používané v tomto vynáleze sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu vyrábať spôsobmi známymi v oblasti techniky. Medzi komerčne dostupné kyánketóny patria benzoylkyanid, acetylkyanid a metoxykarbonylkyanid. Zoznam komerčne dostupných kyanidových derivátov je prístupný (Chem. Sources, USA, 24. vydanie, 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). Príslušné kyánketóny, kyánestery, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu ľahko vyrobiť spôsobmi známymi v oblasti techniky, ako sú spôsoby, ktoré sú opísané v: Mathieu a spol.: Formation of C-C Bonds, diel I, str. 456 až 457, George Thieme Verlag, 1973, Stuttgart. Medzi ďalšie vhodné spôsoby patria spôsoby opísané Koenigom a spol.: Tetr. Lett. 1974, 2275, a Andoom a spol.: Synthesis 1983, 637. Tieto spôsoby zahŕňajú reakciu chloridu kyseliny s kyanidom meďným alebo kyanidom draselným.Most cyanketones, cyanester derivatives of formula (VI), are commercially available. The cyanoketone derivatives used in this invention are either commercially available or can be produced by methods known in the art. Commercially available cyanoketones include benzoyl cyanide, acetyl cyanide, and methoxycarbonyl cyanide. A list of commercially available cyanide derivatives is available (Chem. Sources, USA, 24th edition, 1983, Directories Publishing Company Inc., Ormont Beach, Fla.). Appropriate cyanoketones, cyanesters not commercially available, can be readily prepared by methods known in the art, such as those described in: Mathieu et al., Formation of C-C Bonds, Vol. I, p. 456-457, George Thieme Verlag, 1973, Stuttgart. Other suitable methods include those described by Koenig et al., Tetr. Lett. 1974, 2275, and Andoom et al., Synthesis 1983, 637. These methods include the reaction of an acid chloride with cuprous cyanide or potassium cyanide.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O, v ktorej R⁷ má význam uvedený skôr, sa môžu vyrábať taktiež hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C(Hal)₂, kde Hal znamená atóm halogénu. Takáto hydrolýza sa môže uskutočňovať v silno kyslom prostredí alebo vo vodnom dusičnane striebornom a možno ju znázorniť takto:Compounds of formula (I) in which Y represents a group R ⁷ -C = O in which R ⁷ is as defined above may also be prepared by hydrolysis of compounds of formula (I) in which Y represents a group R ⁷ -C ( Hal) ₂ , wherein Hal represents a halogen atom. Such hydrolysis may be carried out in a strongly acidic medium or in aqueous silver nitrate and may be illustrated as follows:

Hal—f—Hal RľHal — f — Hal Rl

Tretí spôsob výroby imidazolových a benzimidazolových produktov so skupinami Y ako v opísanom druhom spôsobe zahŕňa ako konečný stupeň zreagovanie 2-tioéter-diazolovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s m-chlórperbenzoovou kyselinou (MCPBA) v inertnom rozpúšťadle. Dochádza tak ku cyklizácii za vzniku 1,2,4-tiadiazolového kruhu. Tento spôsob možno znázorniť nasledujúcim spôsobom:A third process for the preparation of imidazole and benzimidazole products with Y groups as described in the second process comprises, as a final step, reacting the 2-thioether-diazole compound of formula (VI) with m-chloroperbenzoic acid (MCPBA) in an inert solvent. This results in cyclization to form the 1,2,4-thiadiazole ring. This can be illustrated as follows:

(VI)(VI)

Brómheterocyklo-acetonitrilový derivát všeobecného vzorca (VII) sa môže nechať zreagovať s 2-merkaptobenzimidazolom všeobecného vzorca (VIII) v zásade za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (VI). Príklady týchto zásad sú hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Reakcia prebieha v zmesi vody a alkoholu za laboratórnej teploty počas asi 1 až 16 hodín, výhodne 8 hodín. Konvenčnými spôsobmi sa ako produkt izoluje zlúčenina všeobecného vzorca (VI).The bromo-heterocycloacetonitrile derivative of formula (VII) can be reacted with a 2-mercaptobenzimidazole of formula (VIII) in principle to give a compound of formula (VI). Examples of such bases are sodium hydroxide or potassium hydroxide. The reaction is carried out in a mixture of water and alcohol at room temperature for about 1 to 16 hours, preferably 8 hours. The compound of formula (VI) is isolated as a product by conventional means.

Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) reaguje s m-chlórperbenzoovou kyselinou v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O. Reakcia prebieha za laboratórnej teploty počas asi až 8 hodín, výhodne 3 hodiny. Produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi.The compound of formula (VI) is reacted with m-chloroperbenzoic acid in an inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane. This gives a compound of formula (I) wherein Y is R ⁷ -C =O. The reaction proceeds at room temperature for about up to 8 hours, preferably 3 hours. The product is isolated by conventional means.

Brómheterocyklo-acetonitrilový derivát všeobecného vzorca (Vil) sa vyrobí reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (X) s N-brómsukcínimidom v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrachlórmetán.The bromo-heterocycloacetonitrile derivative of formula (VII) is prepared by reacting a compound of formula (X) with N-bromosuccinimide in an inert solvent such as carbon tetrachloride.

Štvrtý spôsob ako východiskový materiál používa zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) a derivatizuje ju na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu -CHOH-R⁷ (zlúčenina všeobecného vzorca (IB)) alebo -C=NOH-R⁷ (zlúčenina všeobecného vzorca (IC)) alebo -COOH (zlúčenina všeobecného vzorca (ID)), teda:The fourth method uses a compound of formula (IA) as a starting material and derivatises it to a compound of formula (I) wherein Y is -CHOH-R ⁷ (a compound of formula (IB)) or -C = NOH-R ⁷ ( compound of formula (IC)) or -COOH (compound of formula (ID)), i.e.:

(ID) ·** (IC)(ID) ** ** (IC)

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IB) sa môžu vyrábať redukciou zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (IA), v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O, pôsobením hydridoboritanu sodného alebo kyánhydridoboritanu sodného v alkohole. Zlúčenina všeobecného vzorca (IB) sa izoluje konvenčnými spôsobmi.Compounds of formula (IB) may be prepared by reduction of the corresponding compounds of formula (IA) in which Y is R ⁷ -C =O by treatment with sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in an alcohol. The compound of formula (IB) is isolated by conventional methods.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IC) sa môžu vyrábať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O, s hydroxylamínovými derivátmi. Medzi príklady hydroxylamínov patrí hydroxylamín, metoxylamín, etoxylamín a benzyloxyamín. Konverzia ketónu na oxím je dobre dokumentovaná v oblasti techniky (pozri napríklad Sandler a Káro: Organic Functional Group Preparations, 1989, diel III, kapitola 11).Compounds of formula (IC) may be prepared by reacting a compound of formula (I) wherein Y is R ⁷ -C =O with hydroxylamine derivatives. Examples of hydroxylamines include hydroxylamine, methoxylamine, ethoxylamine and benzyloxyamine. The conversion of ketone to oxime is well documented in the art (see, for example, Sandler and Kara: Organic Functional Group Preparations, 1989, Volume III, Chapter 11).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ID), v ktorých R⁷ znamená hydroxylovú skupinu, sa môžu vyrábať zásadovou hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená nižšiu alkoxyskuginu. Reakcia sa uskutočňuje v 1 M hydroxide sodnom za laboratórnej teploty v zmesi vody a organického rozpúšťadla, ako je metanol, etanol, 1,4-dioxán alebo acetonitril. Tento produkt sa izoluje konvenčnými spôsobmi po neutralizácii zásady zriedenou kyselinou.Compounds of formula (ID) in which R ⁷ is a hydroxyl group can be prepared by base hydrolysis of compounds of formula (I) in which Y is a group R ⁷ -C = O and R ⁷ is a lower alkoxycupine. The reaction is carried out in 1 M sodium hydroxide at room temperature in a mixture of water and an organic solvent such as methanol, ethanol, 1,4-dioxane or acetonitrile. This product is isolated by conventional methods after neutralization of the base with dilute acid.

Piaty spôsob, ktorý je použiteľný na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) podľa vynálezu, v ktorých Y znamená atóm halogénu, používa rovnakú východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (V), aká je používaná v prvom a v druhom spôsobe, a nechajú zreagovať s halogénkyánom, teda:The fifth method, which is useful for the preparation of the compounds of formula (I) and (II) according to the invention, in which Y is a halogen atom, uses the same starting compound of formula (V) as used in the first and second processes and reacts with halocyanate, ie:

(V)(IN)

Táto reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle. Zlúčenina sa izoluje konvenčnými spôsobmi.This reaction is carried out in an inert solvent. The compound is isolated by conventional methods.

SK 282758 Β6SK 282758 Β6

Šiesty spôsob ako východiskové materiály používa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), v ktorých Y znamená atóm halogénu, napr. zlúčeniny pripraviteľné podľa uvedeného piateho spôsobu, a nechá sa zreagovať s primárnym alebo sekundárnym amínom alebo s alkoholom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu NR’R, AOR', ANR'R alebo OR' . R' a R” majú uvedený význam. Tento spôsob prebieha najlepšie vtedy, keď Y vo východiskovom materiáli znamená atóm brómu. Možno ho teda znázorniť takto:The sixth method uses as starting materials compounds of formulas (I) and (II) wherein Y is a halogen atom, e.g. compounds prepared according to said fifth method, and reacted with a primary or secondary amine or an alcohol to give a compound of formula (I) wherein Y is NR'R, AOR ', ANR'R or OR'. R 'and R' are as defined above. This process is best when Y in the starting material represents a bromine atom. It can therefore be represented as follows:

Nukleofíly, ako sú nižšie alkoxidy, aryloxidy, nižšie arylalkoxidy, nižšie cykloalkoxidy, amoniak, nižšie alkylamíny, nižšie dialkylamíny, heterocyklické amíny, HNR'R, HANR'R a HAOR', v ktorých A znamená aminokyselinový zvyšok alebo peptid 2 až 3 aminokyselinových zvyškov, reagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená atóm brómu, v inertnom rozpúšťadle za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (1), v ktorom Y znamená nižšiu alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nižšiu arylalkoxyskupinu, nižšiu cykloalkoxyskupinu, amínovú skupinu, nižšiu alkylamínovú skupinu, nižšiu dialkylamínovú skupinu, skupinu NR'R, ANR'R alebo skupinu AOR', kde A znamená aminokyselinovú skupinu alebo peptidovú skupinu 2 až 3 aminokyselinových skupín.Nucleophiles such as lower alkoxides, aryloxides, lower arylalkoxides, lower cycloalkoxides, ammonia, lower alkylamines, lower dialkylamines, heterocyclic amines, HNR'R, HANR'R and HAOR ', wherein A is an amino acid residue or a peptide of 2 to 3 amino acid residues , react with compounds of formula (I) wherein Y is bromine in an inert solvent to form compounds of formula (1) wherein Y is lower alkoxy, aryloxy, lower arylalkoxy, lower cycloalkoxy, amino, lower alkylamino , a lower dialkylamino group, an NR'R, ANR'R or AOR 'group, wherein A is an amino acid group or a peptide group of 2 to 3 amino acid groups.

Siedmy spôsob ako východiskové materiály používa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) podľa vynálezu, v ktorých Y znamená skupinu COOH (pripraviteľnú podľa uvedeného štvrtého spôsobu), a nechá ich zreagovať s amínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu CO-R⁷, v ktorej R⁷ znamená skupinu NR'R, AOR' alebo ANR'R, teda:The seventh method uses the compounds of formula (I) and (II) of the invention in which Y is COOH (obtainable according to the fourth method) as starting materials and reacts with an amine to form a compound of formula (I) in which Y is CO-R ⁷ , wherein R ⁷ is NR'R, AOR 'or ANR'R, ie:

Týmto spôsobom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), v ktorom Y znamená skupinu R⁷-C=O a R⁷ znamená skupinu NR’R, AOR' alebo ANR'R, vyrábať reakciou zlúčeniny typu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y znamená skupinu COOH, s amidom aminokyseliny všeobecného vzorca HANR'R, amínmi všeobecného vzorca HNRR alebo estermi aminokyselín všeobecného vzorca HAOR' v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid (EDCI) a hydroxybenzotriazol, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo dichlórmetán.In this way, compounds of formula (I) and (II) wherein Y is R ⁷ -C = O and R ⁷ is NR'R, AOR 'or ANR'R can be produced by reaction of a carboxylic acid compound of the formula (I) wherein Y is COOH, with an amino acid amide of formula HANR'R, amines of formula HNRR or amino acid esters of formula HAOR 'in the presence of a dehydrating agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethyl- carbodiimide (EDCI) and hydroxybenzotriazole, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane.

Ôsmy spôsob použiteľný na prípravu zlúčenín, v ktorých Y znamená nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heterocyklo-sulfonylovú skupinu, nižšiu arylalkylsulfonylovú skupinu, nižšiu alkylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu; heterocyklo-sulfinylovú skupinu alebo nižšiu arylalkylsulfinylovú skupinu, zahŕňa reakciu zodpovedajúcej tioéterovej zlúčeniny s vopred stanoveným stechiometrickým množstvom oxidačného činidla, teda:The eighth method useful for the preparation of compounds wherein Y is lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclo-sulfonyl, lower arylalkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, arylsulfinyl; a heterocyclo-sulfinyl group or a lower arylalkylsulfinyl group, comprises reacting the corresponding thioether compound with a predetermined stoichiometric amount of the oxidizing agent, i.e.:

kde n znamená celé číslo 1 alebo 2. Výhodným oxidačným činidlom na použitie podľa tohto spôsobu je m-chlórperbenzoová kyselina (MCPBA), ale existuje veľa ďalších vhodných oxidačných činidiel.wherein n is an integer of 1 or 2. The preferred oxidizing agent for use in this method is m-chloroperbenzoic acid (MCPBA), but there are many other suitable oxidizing agents.

Jedným z výhodných spôsobov podľa vynálezu je inhibícia enzýmu, in vitro alebo in vivo, a špecificky inhibícia enzýmu H⁺/K⁺-ATPázy protónovej pumpy tak, aby sa liečili žalúdočné vredy u človeka. Hlavný rozvoj v liečení peptických vredov bol realizovaný zavedením inhibítorov H⁺/K⁺-ATPázy. Enzým H⁺/K⁺-ATPáza, ktorý je známy taktiež ako protónová pumpa, je umiestnený v membráne žalúdočných parietálnych buniek a je zodpovedný za prenos protónov z krvi do lúmenu, čo ďalej vedie k zníženiu pH obsahov žalúdka a to vedie k zhoršeniu peptických vredov. Účinnosť spôsobu podľa predloženého vynálezu vo vychytávaní tohto enzýmu a teda získania prostriedkov na liečenie peptických vredov je demonštrovaná na špecifických ďalej uvedených príkladoch. Spôsoby podľa predloženého vynálezu sú však aplikovateľné na rozmanité iné chemické systémy vychytávajúce tioly, tak biochemické (enzymatické), ako aj priemyselné, ako je uvedené v súvislosti s ich reaktivitou s fenetylmerkaptánom.One preferred method of the invention is to inhibit the enzyme, in vitro or in vivo, and specifically to inhibit the proton pump H ⁺ / K ⁺ -ATPase enzyme to treat gastric ulcers in a human. The major development in the treatment of peptic ulcers has been realized by the introduction of H ⁺ / K ⁺ -ATPase inhibitors. The enzyme H ⁺ / K ⁺ -ATPase, also known as a proton pump, is located in the gastric parietal cell membrane and is responsible for the transfer of protons from the blood to the lumen, further leading to a decrease in the pH of the stomach contents and leading to deterioration of peptic ulcers. . The efficacy of the method of the present invention in the uptake of this enzyme and thus in the provision of compositions for the treatment of peptic ulcers is demonstrated in the specific examples below. However, the methods of the present invention are applicable to a variety of other thiol-scavenging chemical systems, both biochemical (enzymatic) and industrial, as outlined in their reactivity with phenethylmercaptan.

Keďže tiadiazolové zlúčeniny vychytávajú zlúčeniny obsahujúce tiolovú skupinu tvorbou väzby S-S, môžu byť modifikátormi cysteínovej skupiny SH. Činidlá vychytávajúce tiolovú skupinu sa môžu teda používať ako afinitné značky v chemickej modifikácii cysteínových skupín na enzýme. Pretože tieto zlúčeniny môžu fungovať ako afinitné značky na enzýmoch obsahujúcich cysteínové skupiny, sú užitočnými inhibítormi mnohých fyziologických enzýmov, ako je katepsín B, papaín, enzým konvertujúci intcrleukín β-l a izomeráza disulfidu proteínu (HIV) a taktiež H7K⁺-ATPáza. Pretože enzýmové cesty sú zahrnuté v rôznych fyziologických stavoch a stavoch ochorenia, zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú potenciálne terapeutické použitie.Since thiadiazole compounds capture the thiol group containing compounds by forming an SS bond, they may be modifiers of the cysteine group SH. Thus, thiol-scavenging agents can be used as affinity labels in the chemical modification of cysteine groups on the enzyme. Since these compounds may function as affinity labels on enzymes containing cysteine groups, they are useful inhibitors of many physiological enzymes, such as cathepsin B, papain, the enzyme intcrleukin β-1α disulfide protein isomerase (HIV) and also H7K ⁺ -ATPase. Since enzyme pathways are involved in various physiological and disease states, the compounds of the invention have potential therapeutic use.

Činidlá vychytávajúce tiolovú skupinu môžu reagovať taktiež s cysteinovou skupinou na enzýmoch a proteínoch a tak meniť biochemické vlastnosti tohto enzýmu. Činidlá vychytávajúce tiolovú skupinu môžu byť užitočnými stabilizátormi a zosilňovačmi enzýmov obsahujúcich cysteínovú skupinu. Príkladmi niektorých týchto terapeuticky dôležitých enzýmov sú PC1 konvertáza, furín, (pozri O'Rabilly S. a spol.: New England Joumal of Medicíne 1995, 23, 1386 až 1390). PC1 je konvertáza zodpovedná za opracovanie proglukanónu na peptid GLP-1. Regulátory GLP-1 môžu byť užitočnými terapeutickými činidlami na liečenie cukrovky a obezity. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú činidlá vychytávajúce tiolovú skupinu a môžu sa používať ako stabilizátor}' a zosilňovače enzýmov obsahujúcich cysteín.Thiol-scavenging agents can also react with the cysteine group on enzymes and proteins, thus altering the biochemical properties of the enzyme. Thiol-scavenging agents can be useful stabilizers and enhancers of cysteine-containing enzymes. Examples of some of these therapeutically important enzymes are PC1 convertase, furin, (see O'Rabilly S. et al., New England Joumal of Medicine 1995, 23, 1386-1390). PC1 is the convertase responsible for processing proglucanone to the GLP-1 peptide. GLP-1 regulators may be useful therapeutic agents for the treatment of diabetes and obesity. The compounds of the present invention are thiol-scavenging agents and can be used as stabilizers and enhancers of cysteine-containing enzymes.

Reaktivita zlúčenín v spôsobe podľa vynálezu môže byť ilustrovane ich reakciou s fenetylmerkaptánom. Táto reakcia je všeobecne ilustrovaná na obrázku 1 sprievodných výkresov, kde R tiolového reakčného činidla znamená fenetylovú skupinu. Navyše, na základe poznatkov z oblasti techniky [Im a spol.: J. Biol. Chem. 1985, 260, 4591; Sturm. a spol.: J. Org. Chem. 1987, 52, 4573; Lorentzon a spol.: Biochim. Biophys. Acta 1985, 817, 25] je fenetylmerkaptán užitočným modelom pri H⁺/K⁺-ATPáze na skúmanie reaktivity zlúčenín s tiolovou skupinou (tiolovými skupinami) enzýmu. Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reagujú s fenetylmerkaptánom (RSH = = PhCH₂CH_;SH, obr. 1) v inertnom rozpúšťadle, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI). Zlúčenina všeobecného vzorca (XI) reaguje s ďalším mólom fenetylmerkaptánu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), ktorá sa rozkladá za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (XIII) a (XIV).The reactivity of the compounds in the process of the invention may be illustrated by their reaction with phenethyl mercaptan. This reaction is generally illustrated in Figure 1 of the accompanying drawings, wherein R of the thiol reagent is a phenethyl group. In addition, based on the knowledge of the art [Im et al .: J. Biol. Chem. 1985, 260, 4591; Sturm. et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 4573; Lorentzon et al., Biochim. Biophys. Acta 1985, 817, 25] is a phenethylmercaptan useful model in H ⁺ / K ⁺ -ATPase to investigate the reactivity of compounds with the thiol group (s) of the enzyme. Compounds of formula (I) were found to react with phenethylmercaptan (RSH = = PhCH ₂ CH _; SH, Fig. 1) in an inert solvent to give a compound of formula (XI). The compound of formula (XI) is reacted with another mole of phenethylmercaptan to give a compound of formula (XII) which decomposes to give compounds of formula (XIII) and (XIV).

Minimálne dva moly fenetylmerkaptánu na 1 mól substrátu je potrebných na uskutočnenie otvorenia kruhu 1,2,4tiadiazolo-[4,5a]benzimidazolov za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XII). Všeobecne platí, že reakcia, pri ktorej sa otvára kruh, je pomalá s dvoma mólmi fenetylmerkaptánu. Reakčná rýchlosť sa rýchlo zvýši, ak sa použije veľký nadbytok fenetylmerkaptánu (napríklad dvadsaťpäťnásobok). Bolo zistené, že zlúčeniny použité v predloženom vynáleze rýchlo reagujú s fenetylmerkaptánom podľa postupu uvedeného na obrázku 1. Disulfid nemohol byť izolovaný, pretože bolo zistené, že rýchlo reaguje s druhým merkaptánom za vzniku disulfidu fenetylmerkaptánu a ilustrovaného medziproduktu. Táto degradácia medziproduktu so zachyteným tiolom za vzniku disulfidu bola pozorovaná taktiež pri chemickom modeli H⁺/K⁺-ATPázy (Lindberg a spol.: J. Med. Chem. 1986, 29, 1329). Je potrebné poznamenať, že v skutočnom enzýme by k druhému stupňu, ktorý zahŕňa atak ďalšej tiolovej skupiny, nedošlo kvôli sférickým faktorom zabraňujúcim prístupu týchto dvoch enzýmov, alebo by tento stupeň viedol k tvorbe disulfidovej väzby v tom prípade, ak by bola prítomná iná blízka tiolová skupina. V obidvoch prípadoch by to viedlo k inhibícii enzýmu.A minimum of two moles of phenethyl mercaptan per mole of substrate is required to effect ring opening of 1,2,4-thiaziazolo [4,5a] benzimidazoles to give a compound of formula (XII). In general, the ring opening reaction is slow with two moles of phenethyl mercaptan. The reaction rate is rapidly increased when a large excess of phenethyl mercaptan (e.g., twenty-five times) is used. It was found that the compounds used in the present invention react rapidly with phenethyl mercaptan according to the procedure shown in Figure 1. The disulfide could not be isolated because it was found to react rapidly with the second mercaptan to form the phenethyl mercaptan disulfide and the illustrated intermediate. This degradation of the thiol-trapped intermediate to form a disulfide was also observed in the H ⁺ / K ⁺ -ATPase chemical model (Lindberg et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 1329). It should be noted that in the actual enzyme, the second step, which involves the attack of another thiol group, would not occur due to spherical factors preventing the access of the two enzymes, or would result in disulfide bond formation if another nearby thiol was present. group. In both cases, this would lead to inhibition of the enzyme.

Podľa predloženého vynálezu bolo zistené, že zlúčenina, ako sú 3-metoxy-5-amino-l,2,4-tiadiazoly, reaguje s benzylmerkaptánom v organickom rozpúšťadle, ako je metanol, za vzniku 3-tiokarbamoyl-metoxyizomočoviny:According to the present invention, it has been found that a compound such as 3-methoxy-5-amino-1,2,4-thiadiazoles reacts with benzyl mercaptan in an organic solvent such as methanol to give 3-thiocarbamoylmethoxyisourea:

Iné 1,2,4-tiadiazoly, ako je 3-metyl-5-dibenzylamino-1,2,4-tiadiazol, 3-metyl-5-benzylamino-l,2,4-tiadiazol a 3,5-di(3-pyridyl)-l,2,4-tiadiazol, za podobných podmienok s benzylmerkaptánom nereagujú. Chemická aktivita monocyklického 1,2,4-tiadiazolu, ako činidla vychytávajúceho tiolovú skupinu, závisí od substituenta v polohe 3 a 5 cyklického systému.Other 1,2,4-thiadiazoles such as 3-methyl-5-dibenzylamino-1,2,4-thiadiazole, 3-methyl-5-benzylamino-1,2,4-thiadiazole and 3,5-di (3 (pyridyl) -1,2,4-thiadiazole, do not react with benzyl mercaptan under similar conditions. The chemical activity of monocyclic 1,2,4-thiadiazole as a thiol scavenger depends on the substituent at the 3 and 5 position of the cyclic system.

l,2,4-Tiadiazolo-[4,5-a]benzimidazolové deriváty podliehajú podobnej reakcii a merkaptánmi1,2,4-Thiadiazolo- [4,5-a] benzimidazole derivatives undergo similar reaction and mercaptans

Ak RSH znamená tiofenol, možno izolovať výsledný Ph-S-S-Ph dimér. Táto reakcia je všeobecná taktiež pre rôzne 1,2,4-bicyklické a tricyklické 1,2,4-tiadiazoly s rôznym substituentom v polohe 3 heterocyklu.When RSH is thiophenol, the resulting Ph-S-S-Ph dimer can be isolated. This reaction is also general for various 1,2,4-bicyclic and tricyclic 1,2,4-thiadiazoles with different substituents at the 3-position of the heterocycle.

Výhodné zlúčeniny používané v spôsoboch podľa tohto vynálezu sú heterocykly s molekulovou hmotnosťou menšou ako 440. Spektrum log P týchto molekúl, t. j. roztrepávajúci koeficient medzi oktanol a vodu, sa pohybuje medzi 0,5 a 4,0, čo zahŕňa rozsah lipofilnosti väčšiny známych liečiv. To sú dôležité faktory pri vývoji terapeutických činidiel a odrážajú skutočnosť, že jednotlivé analógy môžu mať potenciálne použitie ako terapeutické činidlá pri ochoreniach, pri ktorých potenciálnym riešením liečenia ochorenia je inhibícia enzýmov obsahujúcich tiolovú skupinu.Preferred compounds used in the methods of the invention are heterocycles having a molecular weight of less than 440. The log P spectrum of these molecules, i. j. the shaking coefficient between octanol and water is between 0.5 and 4.0, which includes the range of lipophilicity of most known drugs. These are important factors in the development of therapeutic agents and reflect the fact that individual analogs may have potential use as therapeutic agents in diseases in which inhibition of thiol-group-containing enzymes is a potential solution for treating the disease.

Špecifickosť zlúčenín používaných v spôsoboch podľa predloženého vynálezu pre merkaptánovú funkčnú skupinu je preukázaná na skutočnosti, že tieto zlúčeniny majú obmedzenú alebo nemajú žiadnu reaktivitu proti iným nukleofilom prítomným in vivo, ako sú amíny, hydroxidové alebo jodidovč ióny. V chemických modelových systémoch je heterocyklický kruh l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu nereaktívny proti týmto nukleofilom.The specificity of the compounds used in the methods of the present invention for the mercaptan functional group is demonstrated by the fact that these compounds have limited or no reactivity against other nucleophiles present in vivo, such as amines, hydroxide or iodide ions. In chemical model systems, the heterocyclic ring of 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole is non-reactive against these nucleophiles.

Jednou špecifickou, výhodnou zlúčeninou na použitie v spôsoboch podľa predloženého vynálezu je 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol. Táto molekula nesie elektroatraktívnu skupinu v polohe 3 heterocyklického kruhu. Má obmedzenú rozpustnosť vo vode. Jej štruktúra bola dokázaná rontgen-štruktúmou analýzou. *H a ^l3C NMR spektroskopia, IČ spektrá, hmotnostná spektrometria a elementárna analýza poskytujú ďalší možný dôkaz chemickej identity tejto zlúčeniny. Ďalšie špecifické podrobnosti jej prípravy, charakterizácie a vlastností sú uvedené v ďalej uvedených špecifických príkladoch. Táto zlúčenina je aktívna pri potláčaní sekrécie žalúdočnej kyseliny pri zvieracom modeli.One specific, preferred compound for use in the methods of the present invention is 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole. This molecule carries an electroattractive group at the 3-position of the heterocyclic ring. It has limited solubility in water. Its structure was proved by X-ray analysis. 1 H and ¹³ C NMR spectroscopy, IR spectra, mass spectrometry, and elemental analysis provide further possible evidence of the chemical identity of this compound. Further specific details of its preparation, characterization and properties are set forth in the specific examples below. This compound is active in suppressing gastric acid secretion in an animal model.

Na liečenie peptických vredov sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu podávať orálne, miestne alebo parenterálne vo forme dávkových jednotiek, ktorc obsahujú konvenčné, netoxické, farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans a riedidlá. Pojem parenterálny, ako je tu používaný, zahŕňa techniky subkutánnej injekcie alebo infúzie. Popri liečení teplokrvných zvierat, ako sú myši, potkany, kone, dobytok, ovce, psy, mačky atď., sú tieto zlúčeniny účinné pri liečení ľudí.For the treatment of peptic ulcers, the compounds of the invention may be administered orally, topically or parenterally in dosage unit formulations containing conventional, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and diluents. The term parenteral as used herein includes subcutaneous injection or infusion techniques. In addition to treating warm-blooded animals such as mice, rats, horses, cattle, sheep, dogs, cats, etc., the compounds are effective in treating humans.

Pri prostriedkoch patria medzi konvenčné, netoxické, pevné nosiče, ktoré sa môžu používať, napríklad manitol, laktóza, škrob, stearát horečnatý, sodná soľ sacharínu, mastenec, celulóza, glukóza, sacharóza, uhličitan horečnatý a podobné, všetky farmaceutickej čistoty. Účinná zlúčenina, ako je uvedená, sa môže pripravovať ako kvapalné farmaceutický prijateľné prípravky, napríklad sa môže pripraviť rozpustením, dispergovaním atď. uvedenej účinnej zlúčeniny a prípadných farmaceutických adjuvans v nosiči, ako je napríklad voda, soľný roztok, vodná dextróza, glycerol, etanol a podobné, takže sa vytvorí roztok alebo suspenzia. Ak je to žiaduce, farmaceutický prípravok, ktorý sa má podávať, môže obsahovať taktiež menšie množstvo netoxických pomocných látok, ako sú zmáčacie alebo emulgačné činidlá a podobné činidlá, napríklad octan sodný, monolaurát sorbitanu, trietanolamín-acetát sodný, oleát trietaloamínu atď. Spôsoby výroby týchto dávkových foriem sú známe alebo budú zrejmé odborníkom z oblasti techniky: napríklad pozri Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. vydanie, 1975. Zloženie prípravku, ktorý sa má podávať, bude v každom prípade obsahovať také množstvo účinnej zlúčeniny (účin ných zlúčenín), ktoré je účinné na zmiernenie príznakov u subjektu, ktorý je liečený.The compositions include conventional, nontoxic, solid carriers which may be used, for example, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, sucrose, magnesium carbonate and the like, all of pharmaceutical purity. The active compound as mentioned above can be prepared as liquid pharmaceutically acceptable preparations, for example it can be prepared by dissolving, dispersing, etc. said active compound and optional pharmaceutical adjuvants in a carrier, such as water, saline, aqueous dextrose, glycerol, ethanol, and the like, to form a solution or suspension. If desired, the pharmaceutical composition to be administered may also contain minor amounts of non-toxic excipients such as wetting or emulsifying agents and the like, for example, sodium acetate, sorbitan monolaurate, sodium triethanolamine acetate, triethalolamine oleate, and the like. Methods for making these dosage forms are known or will be apparent to those skilled in the art: for example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th edition, 1975. The composition of the formulation to be administered will in any event contain such the amount of active compound (s) that is effective to alleviate symptoms in the subject being treated.

Farmaceutické prípravky obsahujúce účinnú zložku môžu existovať vo forme vhodnej na orálne použitie, napríklad ako tablety, pilulky, pastilky, vodné alebo olejové suspenzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, emulzie, tvrdé a mäkké kapsuly alebo sirupy, alebo elixíry. Prípravky, ktoré sa majú používať orálne, sa môžu vyrábať akýmkoľvek spôsobom známym v oblasti techniky výroby farmaceutických prípravkov. Takéto prípravky obsahujú jedno alebo viac činidiel zo skupiny skladajúcej sa zo sladiacich činidiel, ochucovacích činidiel, farbiacich činidiel a ochranných činidiel, aby sa získali farmaceutický príjemné a chutné prípravky. Tablety obsahujú účinnú zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipiens, ktoré sú vhodné na výrobu tablety. Excipiens môžu znamenať napríklad inertné riedidlá, ako je fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo kyselinu algínovú, väzbové činidlá, napríklad škrob, želatínu alebo arabskú gumu, a mazacie činidlá, napríklad stearát horečnatý, kyselinu stearovú alebo mastenec. Tablety môžu byť potiahnuté známymi spôsobmi, aby sa oneskorila dezintegrácia a absorpcia v gastrointestinálnom trakte a aby sa tak dosiahlo trvalé pôsobenie po dlhý čas. Môže sa použiť monostearát alebo glyceryl-distearát.Pharmaceutical compositions containing the active ingredient may exist in a form suitable for oral use, for example, as tablets, pills, lozenges, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard and soft capsules or syrups, or elixirs. The formulations to be used orally may be manufactured by any method known in the art of pharmaceutical formulation. Such formulations comprise one or more agents selected from the group consisting of sweetening agents, flavoring agents, coloring agents and preservatives to provide pharmaceutically acceptable and palatable preparations. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of a tablet. Excipients may be, for example, inert diluents, such as calcium phosphate or sodium phosphate, granulating and disintegrating agents, for example corn starch or alginic acid, binding agents, for example starch, gelatin or acacia, and lubricating agents, for example magnesium stearate, stearic acid or talc . The tablets may be coated by known methods to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby achieve a sustained action over a long period of time. Monostearate or glyceryl distearate may be used.

Prípravky na orálne použitie môžu existovať taktiež ako kapsuly z tvrdej želatíny, v ktorých sú účinné zložky zmiešané s inertným pevným riedidlom, napríklad fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom, alebo ako kapsuly z mäkkej želatíny, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.Oral formulations may also exist as hard gelatin capsules in which the active ingredients are mixed with an inert solid diluent, for example calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Vodné suspenzie obsahujú účinné materiály v zmesi s excipiens vhodným na výrobu vodných prípravkov. Týmito excipiens sú suspendačné činidlá, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, živice, a arabská guma, dispergačnými alebo zmáčacími činidlami môžu byť prirodzene sa vyskytujúci fosforečnan, napríklad lecitín, kondenzačné produkty alkénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylén-stearát, kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekatyl-enoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad monooleát polyetylénsorbitanu. Vodné suspenzie môžu obsahovať taktiež jedno alebo viac ochranných činidiel, napríklad etyl-, propyl- alebo p-hydroxybenzoát, a jedno alebo viac farbiacich činidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.Aqueous suspensions contain the active materials in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous preparations. These excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gums, and acacia, the dispersing or wetting agents may be naturally occurring phosphate, for example lecithin, polyoxyethylene oxide condensation products, stearate, condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, for example heptadecatyl-enoxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, propyl or p-hydroxybenzoate, and one or more coloring agents, such as sucrose or saccharin.

Olejové suspenzie sa môžu pripravovať suspendovaním účinnej zložky v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo kokosovom oleji, alebo v minerálnom oleji, ako je kvapalný parafín. 0lejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovacie činidlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. Sladiace činidlá, ako sú skôr uvedené sladiace činidlá, a ochucovacie činidlá sa môžu pridávať tak, aby sa získal chutný orálny prípravok. Tieto prostriedky môžu byť chránené pridaním antioxidačného činidla, ako je kyselina askorbová.Oily suspensions may be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in a mineral oil such as liquid paraffin. Oil suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as the foregoing sweetening agents and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be protected by the addition of an antioxidant such as ascorbic acid.

Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na výrobu vodných suspenzií pridaním vody poskytujú účinnú zložku v zmesi s dispergačným alebo zmáčacím činidlom, suspendačným činidlom a jedným alebo viacerými ochrannými činidlami. Príklady vhodných dispergačných alebo zmáčacích a suspendačných činidiel sú už uvedené činidlá. Môžu byť prítomné taktiež ďalšie činidlá, napríklad sladiace, ochucovacie a farbiace činidlá.Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting and suspending agents are those already mentioned. Other agents, for example, sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.

Farmaceutický prípravok podľa vynálezu môže existovať taktiež vo forme emulzií oleja vo vode. Táto olejová fáza môže znamenať rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín, alebo ich zmesi. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce fosforečnany, estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad monooleát sorbitanu, a kondenzačné produkty uvedených čiastočných csterov s etvlénoxidom, napríklad monooleát polyoxyetylénsorbitanu. Emulzia môže obsahovať taktiež sladiace a ochucovacie činidlá.The pharmaceutical composition of the invention may also exist in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures thereof. Suitable emulsifying agents may be naturally occurring phosphates, fatty acid esters and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of said partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsion may also contain sweetening and flavoring agents.

Sirupy a elixíry sa môžu pripravovať so sladiacimi činidlami, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Tieto prípravky môžu obsahovať taktiež upokojujúce látky, ochranné, ochucovacie a farbiace činidlá. Farmaceutické prípravky sa môžu vyrábať spôsobmi známymi z oblasti techniky použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacích a suspendačných činidiel, ktoré boli uvedené. Sterilné injektovateľné prípravky môžu existovať taktiež ako sterilný injektovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu používať, patrí voda, Ringerove roztoky a izotonický roztok chloridu sodného. Ako rozpúšťadlo alebo ako suspendačné prostredie sa konvenčné používajú taktiež netuhnúce oleje. Na tento účel sa môže použiť akákoľvek zmes netuhnúceho oleja, vrátane syntetických mono- alebo di-glyceridov. V týchto prípravkoch alebo injektovateľných prípravkoch sa používajú taktiež mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.Syrups and elixirs may be prepared with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. These preparations may also contain soothing agents, preservatives, flavoring and coloring agents. The pharmaceutical preparations may be prepared by methods known in the art using the appropriate dispersing or wetting and suspending agents which have been mentioned. Sterile injectable preparations may also exist as a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic, parenterally acceptable diluent or solvent, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Acceptable diluents and solvents that may be used include water, Ringer's solutions and isotonic sodium chloride solution. Non-solidifying oils are also conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose any bland fixed oil may be employed including synthetic mono- or di-glycerides. Fatty acids such as oleic acid are also used in these or injectable preparations.

Parenterálne podávanie je obvykle injekčné, buď subkutánne, intramuskulárne alebo intravenózne. Injektovateľné prípravky sa môžu vyrábať v konvenčných formách, buď ako kvapalné roztoky alebo suspenzia v kvapaline pred podaním injekciou, alebo ako emulzie. Vhodnými excipiens sú napríklad voda, soľný roztok, dextróza, glycerol, etanol alebo podobné. Ak je to žiaduce, farmaceutické prípravky, ktoré sa majú podávat, môžu obsahovať taktiež menšie množstvo netoxickej pomocnej látky, ako sú zmáčacie alebo emulgačné činidlá, pufre na úpravu pH a podobné, ako je napríklad octan sodný, monolaurát sorbitanu, oleát trietanolamínu atď.Parenteral administration is usually by injection, either subcutaneously, intramuscularly or intravenously. Injectable preparations may be made in conventional forms, either as liquid solutions or suspensions in liquid prior to injection, or as emulsions. Suitable excipients are, for example, water, saline, dextrose, glycerol, ethanol or the like. If desired, the pharmaceutical compositions to be administered may also contain minor amounts of nontoxic excipients such as wetting or emulsifying agents, pH buffering agents and the like such as sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, and the like.

Množstvo účinnej zložky, ktoré sa môže kombinovať s nosnými materiálmi pri výrobe jednotlivej dávkovej formy, sa bude meniť podľa ošetrovaného hostiteľa. Príslušný spôsob podávania ľuďom môže zahŕňať 0,5 mg až 5 g účinného činidla v zmesi s príslušným a obvyklým množstvom nosného materiálu, ktoré sa bude pohybovať od asi 5 do asi 95 % z celkového prípravku. Jednotkové dávkové formy budú všeobecne obsahovať od asi 1 mg do asi 500 mg účinnej zložky.The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated. A particular route of administration to humans may include 0.5 mg to 5 g of active agent in admixture with an appropriate and conventional amount of carrier material, which will range from about 5 to about 95% of the total formulation. Unit dosage forms will generally contain from about 1 mg to about 500 mg of the active ingredient.

Tomu je však potrebné rozumieť tak, že toto špecifické dávkové množstvo pre akéhokoľvek príslušného pacienta bude závisieť od rozmanitých faktorov zahŕňajúcich účinnosť použitej špecifickej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, všeobecný zdravotný stav, pohlavie, diétu, čas podávania, kombináciu liečiv a intenzitu príslušného ochorenia podliehajúceho terapii.However, it is to be understood that this specific dosage amount for any particular patient will depend on a variety of factors including the efficacy of the specific compound employed, age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, drug combination and intensity of the underlying disease. therapy.

Tento vynález je ďalej opísaný a ilustrovaný nasledujúcimi špecifickými príkladmi.The invention is further described and illustrated by the following specific examples.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

V ýroba bróm(2-pyridyl)acetonitriluProduction of bromo (2-pyridyl) acetonitrile

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (12,0 g, 0,10 mólu) v 150 ml tetrachlórmetánu sa pridá 18,1 g N-brómsukcínimidu (0,10 mólu) za laboratórnej teploty. Táto zmes sa varíTo a solution of (2-pyridyl) acetonitrile (12.0 g, 0.10 mol) in 150 mL of carbon tetrachloride was added 18.1 g of N-bromosuccinimide (0.10 mol) at room temperature. This mixture is boiled

1,5 hodiny pod spätným chladičom. Výsledná zrazenina sa odstráni odfiltrovaním a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstráni. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z hexánu. Získa sa tak 18,6 g (94 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme červených kryštálov, 1.1. 62 až 64 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 8,67 (d, IH), 7,97 (t, IH), 7,70 (d, IH), 7,51 (td, IH), 5,60 (s, IH) ppm, IČ spektrum(KBr): 3064,2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051 a 993 cm¹. Hmotnostne spektrum (m/z): 196, 198 (M⁺), 117 (M⁴ - Br). HRMS pre C7H₅BrN₂ vypočítané: 195,9630, nájdené: 195,9645.1.5 hours under reflux. The resulting precipitate was removed by filtration and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product is recrystallized from hexane. There was thus obtained 18.6 g (94%) of the title compound as red crystals, m.p. Mp 62-64 ° C. 1 H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ , δ): 8.67 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (td, 1H), 5 60 (s, 1H) ppm, IR (KBr): 3064.2972, 1712, 1587, 1470, 1439, 1051 and 993 cm ^{@ -1} . Mass spectrum (m / z): 196, 198 (M ⁺ ), 117 (M ⁴ -Br). HRMS calcd for C ₇ H ₅ BrN ₂ 195.9630, found 195.9645.

Ak sa postupuje podobným spôsobom, vyrobí sa nasledujúca zlúčenina: bróm(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyljacetonitril: 1.1. 56 až 57 °C. ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,31 (s, IH), 5,67 (s, IH), 3,81 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃,Ô): 164,84, 150,19, 149,56, 128,28, 125,59, 115,49, 60,135, 27,99, 13,51, 11,05 ppm. IČ spektrum (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997 a 791 cm’¹. Hmotnostne spektrum (m/z): 255, 257 (MH⁴), 175 (M⁴ - Br).Following a similar procedure, the following compound was prepared: bromo (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetonitrile: mp 56-57 ° C 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 8.31 ( s, IH), 5.67 (s, IH), 3.81 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) ppm. ¹³ C NMR (CDC1 _3, 164.84, 150.19, 149.56, 128.28, 125.59, 115.49, 60.135, 27.99, 13.51, 11.05 ppm IR (KBr): 3415, 2988, 2210, 1568, 1472, 1255, 997 and 791 cm ^'1. MS (m / z): 255, 257 (MH ^4), 175 ⁽⁴ m - Br).

Príklad 2Example 2

Syntéza [(2-benzimidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitriluSynthesis of [(2-benzimidazolyl) thio] (2-pyridyl) acetonitrile

Zmes 2-merkaptobenzimidazolu (0,30 g, 3,0 mmólu), bróm-(2-pyridyl)acetonitrilu (0,59 g, 3,0 mmólu) a uhličitanu draselného (0,37 g, 3,0 mmólu) v 50 ml suchého N,N-dimetylformamidu sa zahrieva 6 hodín na 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpusti v etylacetáte, premyje sa vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým. Odparením sa získa pevný produkt. Tento surový produkt sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia 100 % etylacetátu). Získa sa 60 mg (10 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky, 1.1.166 až 167 °C. ^lH NMR spektrum (DMSO-d₆, ): 9,3 (m, IH), 8,65 (m, 2H), 8,32 (m, IH), 7,78 (široký s; 2H) ppm. IČ spektrum: 2026, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179 a 740 cm’¹.A mixture of 2-mercaptobenzimidazole (0.30 g, 3.0 mmol), bromo- (2-pyridyl) acetonitrile (0.59 g, 3.0 mmol) and potassium carbonate (0.37 g, 3.0 mmol) in 50 ml of dry N, N-dimethylformamide are heated at 60 ° C for 6 hours. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and then with saturated sodium chloride solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate. Evaporation gave a solid product. This crude product was further purified by silica gel column chromatography (eluting with 100% ethyl acetate). 60 mg (10%) of the title compound are obtained as a solid, m.p. ¹ H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ ): 9.3 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 7.78 (broad s, 2H) ppm. IR: 2026, 1512, 1465, 1432, 1357, 1179, and 740 cm @ ^-1 .

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-merkaptobenzimidazolu 2-merkaptoimidazolom, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina: [(2-imidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitril: t. t. 203 až 204 °C (rozkl.). 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,51 (d, IH), 7,65 (t, IH), 7,36 (d, 2H), 7,12 (d, IH), 7,03 (dd,lH), 6,33 (široký s, 2H) ppm. ^I3C NMR spektrum (CDClj, δ): 154,08, 148,23, 145,76, 136,84, 134,95, 134,43, 119,15, 118,40, 109,32, 95,15 ppm. IČ spektrum (KBr): 3344, 3225,2205, 1643,1493, 1485 a 1427 cm’¹.In a similar manner, but substituting 2-mercaptoimidazole for 2-mercaptobenzimidazole, the following compound was prepared: [(2-imidazolyl) thio] (2-pyridyl) acetonitrile: mp 203-204 ° C (dec.). 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 8.51 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.33 (broad s, 2H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3, δ): 154.08, 148.23, 145.76, 136.84, 134.95, 134.43, 119.15, 118.40, 109.32, 95.15 ppm . IR (KBr): 3344, 3225, 2020, 1643, 1493, 1485 and 1427 cm @ ^-1 .

Príklad 3Example 3

Syntéza [(5-metoxy-2-benzimidazolyl)tio](4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)acetonitriIuSynthesis of [(5-methoxy-2-benzimidazolyl) thio] (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetonitrile

K roztoku 2-merkapto-5-metoxybenzimidazolu (15,1 g, 0,14 mólu) rozpusteného v 40 ml 8,4 % hydroxidu sodného sa pridá 170 ml metanolu a bróm(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)acetonitril (21,4 g, 0,11 mólu) za laboratórnej teploty. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom 1 hodinu pod atmosférou dusíka. Výsledná zrazenina sa odstráni odfiltrovaním a metanol sa odparí. Získaný zvyšok sa extrahuje chloroformom. Chloroform sa trikrát premyje vodou a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt prekryštalizuje z dietyléteru.To a solution of 2-mercapto-5-methoxybenzimidazole (15.1 g, 0.14 mol) dissolved in 40 mL of 8.4% sodium hydroxide was added 170 mL of methanol and bromine (4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridyl) acetonitrile (21.4 g, 0.11 mol) at room temperature. The mixture was heated under reflux for 1 hour under a nitrogen atmosphere. The resulting precipitate was removed by filtration and the methanol was evaporated. The residue is extracted with chloroform. The chloroform was washed three times with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, the crude product is recrystallized from diethyl ether.

Získa sa tak 22,6 g (90 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltkastých kryštálikov, 1.1. 193 až 197 °C. ’H NMR spektrum (CDC1₃, ô): 8,25 (s, IH), 7,65 (dd, IH), 7,30 (m, IH), 6,90 (m, IH), 6,30 (široký s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,50 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H) ppm.This afforded 22.6 g (90%) of the title compound as yellowish crystals, m.p. Mp 193-197 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 8.25 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.30 (broad s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm.

Príklad 4Example 4

Syntéza 3-[oxo(2-pyridyl)metyl]imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazoluSynthesis of 3- [oxo (2-pyridyl) methyl] imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole

K roztoku [(2-imidazolyl)tio](2-pyridyl)acetonitrilu (30 mg, 0,14 mmólu) v 5 ml chloroformu sa po častiach pridá 0,12 g 60 % m-chlórperbenzoovej kyseliny (0,42 mmólu). Zmes sa mieša za laboratórnej teploty počas 10 hodín. Výsledná zmes sa premyje vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa potom spracuje s aktívnym uhlím a odfiltruje. Získa sa tak surový produkt. Chromatografiou na silikagéli (elúcia 100 % etylacetátu) sa získa 22 g (84 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltkastej pevnej látky, t. t. 147 až 148 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 8, 87 (d, IH), 8,30 (m, 2H), 7,95 (m, IH), 7,57 (m, IH), 7,52 (m, IH) ppm. IČ spektrum (KBr): 1700 a 1660 cm¹. Hmotnostne spektrum (m/z): 230 (M⁴). HRMS - pre C₁₀H_sN₄OS vypočítané 230,0262, nájdené: 230,0267.To a solution of [(2-imidazolyl) thio] (2-pyridyl) acetonitrile (30 mg, 0.14 mmol) in 5 mL of chloroform was added portionwise 0.12 g of 60% m-chloroperbenzoic acid (0.42 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The resulting mixture was washed with water and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is then treated with activated carbon and filtered off. A crude product is obtained. Chromatography on silica gel (eluting with 100% ethyl acetate) afforded 22 g (84%) of the title compound as a yellowish solid, mp 147-148 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.77 (d, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 ( m, 1H) ppm. IR (KBr): 1700 and 1660 cm ^{@ -1} . MS (m / z): 230 (M ^4). HRMS - for C ₁₀ H _{N 4} OS Calcd 230.0262, found: 230.0267.

Príklad 5Example 5

Syntéza 7-metoxy-3 - [(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 6-methoxy-3 - [( 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -l, 2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole

K roztoku [(5-metoxy-2-benzimidazolyl)tio](4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)acetonitrilu (5,31 g, 15 mmólov) v 400 ml chloroformu sa počas jednej hodiny pri teplote 0 až 5 °C prikvapká 60 % m-chlórperbenzoová kyselina (8,62 g, 30 mmólov) rozpustené v 100 ml chloroformu. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša jednu hodinu za laboratórnej teploty. Výsledná zmes sa potom premyje vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak surový produkt. Chromatografiou na silikagéli (elúcia etylacetátom s hexánom v pomere 1 : 1) sa získa 0,828 g (10 %) 7-metoxy-3-((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme žltkastej pevnej látky a 0,828 g (10 g) 6-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme pevnej látky.To a solution of [(5-methoxy-2-benzimidazolyl) thio] (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetonitrile (5.31 g, 15 mmol) in 400 mL of chloroform was stirred at 0 ° C for 1 h. 60% m-chloroperbenzoic acid (8.62 g, 30 mmol) dissolved in 100 mL chloroform was added dropwise to 5 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for one hour. The resulting mixture was then washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated. A crude product is obtained. Silica gel chromatography (eluting with ethyl acetate / hexane 1: 1) afforded 0.828 g (10%) of 7-methoxy-3 - ((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2 4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole as a yellowish solid and 0.828 g (10 g) of 6-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1 2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole as a solid.

7-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t. t. 170 až 171 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d_s, δ): 8,34 (s, IH), 7,86 (d, IH), 7,29 (d, IH), 6,93 (dd, IH), 3,84 (s, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 a 1654 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 369 (M⁴ + 1).7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: mp 170-171 ° C. H NMR Spectrum (DMSO-d _s, δ): 8.34 (s, IH), 7.86 (d, IH), 7.29 (d, IH), 6.93 (dd, IH), 3 84 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 1684 and 1654 cm @ ^-1 . MS (m / z): 369 (M + 1 ^4).

6-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: t. t. 196 až 197 °C. ’H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 8,34 (s, IH),6-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: mp 196-197 ° C. 1 H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ , δ): 8.34 (s, 1H),

7,67 (d, IH), 7,34 (d, IH), 7,10 (dd, IH), 3,84 (s, 3H), 3,74 (s, 3 H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1684 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 369 (M⁴ + I).7.67 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.44 (s) s, 3H), 2.31 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 1684 cm ^{@ -1} . MS (m / z): 369 (M + I ^4).

Príklad 6Example 6

Syntéza dibróm(2-pyridyl)acetonitriluSynthesis of dibromo (2-pyridyl) acetonitrile

K roztoku (2-pyridyl)acetonitrilu (6,0 g, 50,8 mmólu) v 120 ml tetrachlórmetánu sa pridá N-brómsukcínimid (18,5 g, 104 mmóly) za laboratórnej teploty. Výsledná zmes sa zahrieva 22 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa zrazenina odfiltruje. Tetrachlórmetán sa odparí. Získa sa tak 13,5 g (96 %) dibróm(2-pyridyl)acetonitrilu vo forme tmavohnedej pevnej látky, t. t. 59 až 61 °C. ’H NMR spek trum (CDClj, δ) 8,62 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,35 (dt, IH), ppm. ^I3C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 155,23, 148,94,138,24,125,38,120,55, 115,81, 30,81 ppm. HRMS pre C₇H₄N2Br₂ vypočítané: 273,8741, nájdené: 273,8730.To a solution of (2-pyridyl) acetonitrile (6.0 g, 50.8 mmol) in 120 mL of carbon tetrachloride was added N-bromosuccinimide (18.5 g, 104 mmol) at room temperature. The resulting mixture was refluxed for 22 hours. After cooling, the precipitate was filtered off. The carbon tetrachloride was evaporated. There was thus obtained 13.5 g (96%) of dibromo (2-pyridyl) acetonitrile as a dark brown solid, mp 59-61 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ) 8.62 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.35 (dt, 1H), ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 155.23, 148.94, 138.24, 125.38, 120.55, 115.81, 30.81 ppm. HRMS calcd for C ₇ H ₄ N ₂ Br ₂ 273.8741, found 273.8730.

Príklad 7Example 7

Syntéza 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónuSynthesis of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one

Zmes 2-merkaptobenzimidazolu (29,30 g, 0,195 mólu) a butylizokyanátu (48,3 ml, 0,33 mmólu) v 500 ml banke s guľatým dnom vybavenej chladičom sa zahrieva 45 minút v olejovom kúpeli na teplotu 130 až 140 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa pevná látka odfiltruje, premyje sa hexánom a vo vákuu sa vysuší. Získa sa tak 43,48 g (89 %) l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydrobenzimidazol-2-tiónu vo forme bielych kryštálov, t. t. 179 až 180 °C.A mixture of 2-mercaptobenzimidazole (29.30 g, 0.195 mole) and butyl isocyanate (48.3 mL, 0.33 mmol) in a 500 mL round bottom flask equipped with a condenser was heated in an oil bath at 130-140 ° C for 45 min. After cooling the reaction mixture to room temperature, the solid was filtered off, washed with hexane and dried in vacuo. 43.48 g (89%) of 1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione are obtained in the form of white crystals, m.p. t. Mp 179-180 ° C.

K roztoku l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydrobenzimidazol-2-tiónu (39,89 g, 0,16 mólu) v 250 ml chloroformu sa pri 0 °C pridá 25,57 g (0,16 mólu) brómu v 110 ml chloroformu. Potom, keď je pridávanie ukončené, sa k reakčnej zmesi prikvapká trietylamín (44,6 ml, 0,32 mólu) v 80 ml chloroformu. Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny pri 0 “C. Potom sa mieša 14 hodín za laboratórnej teploty. Výsledná zmes sa premyje najskôr vodou a potom 10 % roztokom síranu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak surový produkt. Rekryštalizáciou z metanolu sa získa 27,10 g (69 % 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu vo forme bezfarebných kryštálov, t. t. 153 až 154 °C [literatúra (Martin a spol.: Tetrahedron 1983, 39, 2311.): 156 až 157 °CJ.To a solution of 1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione (39.89 g, 0.16 mol) in 250 mL chloroform at 0 ° C was added 25.57 g (0.16 mol) bromine in 110 ml of chloroform. After the addition was complete, triethylamine (44.6 mL, 0.32 mol) in 80 mL of chloroform was added dropwise to the reaction mixture. The mixture was stirred for an additional 4 hours at 0 ° C. It is then stirred at room temperature for 14 hours. The resulting mixture was washed first with water and then with 10% sodium sulfate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. A crude product is obtained. Recrystallization from methanol gave 27.10 g (69% of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one as colorless crystals, mp 153-154 ° C [ literature (Martin et al., Tetrahedron 1983, 39, 2311.): 156-157 ° C.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa butylizokyanát nahradí inými alkylizokyanátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 2-etyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón, 2-izopropyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón, 2-metyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón, 2-fenyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón a 2-benzyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón.In a similar manner, but substituting butyl alkyl isocyanate with other alkyl isocyanates, the following compounds were prepared: 2-ethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one, 2-isopropyl- 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one, 2-methyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one, 2-phenyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one and 2-benzyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) ) -one.

Príklad 8Example 8

Syntéza 3-[dibróm(2-pyridyl)metylJ-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]-benzimidazoluSynthesis of 3- [dibromo (2-pyridyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (2,0 g, 8,1 mmólu) a dibróm(2-pyridyl)acetonitrilu (4,91 g, 17,8 mmólu) v 50 ml dichlórmetánu sa zahrieva 16 hodín do varu pod spätným chladičom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zrazenina odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a vysuší sa. Získa sa tak 2,76 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledohnedej pevnej látky, 1.1. 195 °C (rozkl.). ‘H NMR spektrum (CDClj. δ): 8,25 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,92 (s 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDClj,δ): 166,08, 157,95, 150,34, 148,28, 147,71, 138,31, 128,76, 124,79, 124,58, 122,94, 121,68, 119,49, 113,97 a 54,37 ppm. HRMS - pre C₁₄H₈Br₂N₄S vypočítané: 421,8836, nájdené: 421,8850.A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (2.0 g, 8.1 mmol) and dibromo (2-pyridyl) acetonitrile (4.91) g (17.8 mmol) in 50 ml of dichloromethane is heated under reflux for 16 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off, washed with dichloromethane and dried. Thus, 2.76 g (80%) of the title compound are obtained as a pale brown solid, m.p. 195 ° C (dec.). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.25 (m, 2H), 7.96 (dt, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.95 ( t, 1H), 6.92 (s 1H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl 3, δ): 166.08, 157.95, 150.34, 148.28, 147.71, 138.31, 128.76, 124.79, 124.58, 122.94, 121.68, 119.49, 113.97 and 54.37 ppm. HRMS calcd for C ₁₄ H ₈ Br ₂ N ₄ S: 421.8836, found: 421.8850.

Príklad 9Example 9

Syntéza 3-(oxofenylmetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (6,0 g, 24,3 mmólu) a benzoylkyanidu (6,36 g,A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (6.0 g, 24.3 mmol) and benzoyl cyanide (6.36 g,

48,5 mmólu) v 80 ml dichlórmetánu sa mieša za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Surový produkt sa prekryštalizuje z acetónu.48.5 mmol) in 80 ml of dichloromethane is stirred at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. The crude product was recrystallized from acetone.

Získa sa tak 6,48 g (96 %) 3-(oxofenylmetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme žltých kryštálov, 1.1. 190 až 191 °C. 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,35 (d, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,36 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, δ): 180,86, 163,69, 150,82, 146,70, 134,79, 134,34, 131,22 (2C), 129,46 (2C), 128,74, 125,82, 122,27, 119,49 a 115,23 ppm. IČ spektrum (KBr): 1671 cm^-1. HRMS - pre C|5H₉N₃OS vypočítané: 279,0466, nájdené: 279,0475. Pre C₁₅H₉N₃OS vypočítané: 64,50 % C, 3,25 % H, 15,04 % N, nájdené: 63,93 % C, 3,10 % H, 14,53 % N.There was thus obtained 6.48 g (96%) of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole as yellow crystals, m.p. Mp 190-191 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.35 (d, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (t, 2H), 7.50 ( t, 1H), 7.36 (t, 1H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3, δ): 180.86, 163.69, 150.82, 146.70, 134.79, 134.34, 131.22 (2C), 129.46 (2C), 128, 74, 125.82, 122.27, 119.49 and 115.23 ppm. IR (KBr): 1671 cm @ ^-1 . HRMS calcd for C 15 H ₉ N ₃ OS 279.0466, found 279.0475. For C ₁₅ H ₉ N ₃ OS Calculated: 64.50% C, 3.25% H, 15.04% N Found: 63.93% C, 3.10% H, 14.53% N.

Podobným spôsobom, v prípade že sa benzoylkyanid nahradí nitrilom odvodeným od kyseliny pyrohroznovej, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina: 3-(l-oxoetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]bcnzimidazol, t. t. 180 až 181 °C. 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,70 (d, 1H),In a similar manner, when the benzoyl cyanide is replaced with pyruvic acid nitrile, the following compound is prepared: 3- (1-oxoethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, m.p. t. Mp 180-181 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.70 (d, 1H),

7,80 (d, 1H); 7,50 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 2,83 (s, 3H). ¹³C NMR spektrum (CDClj, δ): 187,02, 164,15, 150,69, 147,78, 129,63, 125,82, 122,26, 119,27, 115,94 a 26,74 ppm. IČ spektrum (KBr): 1703 cm¹. HRMS - pre C|₀H₇NjOS vypočítané: 217,0310, nájdené: 217,0318. Pre C₁₀H₇N₃OS vypočítané: 55,29 % C, 3,25 % H, 19,34 % N. nájdené: 55,31 % C, 3,29 % H, 19,46 % N.7.80 (d, IH); 7.50 (t, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 2.83 (s, 3H). ¹³ C NMR (CDCl 3, δ): 187.02, 164.15, 150.69, 147.78, 129.63, 125.82, 122.26, 119.27, 115.94 and 26.74 ppm . IR (KBr) 1703 cm ^{@ -1} . HRMS - for C | ₀ H ₇ NjOS Calculated: 217.0310, Found: 217.0318. For C ₁₀ H ₇ N ₃ OS calculated: 55.29% C, 3.25% H, 19.34% N. found: 55.31% C, 3.29% H, 19.46% N.

Podobným spôsobom, v prípade že sa benzoylkyanid nahradí inými kyanidmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-(l-oxopropyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-(l-oxobutyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]ben7.imidazol, 3-( 1 -οχο-2-fenyletyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-(cyklopentyloxometyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol aIn a similar way, when the benzoyl cyanide is replaced with other cyanides, the following compounds are prepared: 3- (1-oxopropyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3- (1-oxobutyl) -1 2,4-thiadiazolo [4,5-a] ben7.imidazole, 3- (1-iso-2-phenylethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3- (cyclopentyloxomethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole a

3-( 1 -oxo-2-ňalimidoetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.3- (1-oxo-2-imidoethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole.

Príklad 10Example 10

Syntéza 3-metyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-methyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

2-Butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ón (1,00 g, 4,04 mmólu) sa varí 18 hodín v 100 ml acetonitrilu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparí. Zvyšok sa «kryštalizuje z metanolu. Získa sa tak 0,671 g (88 %) zlúčeniny uvedenej v názve, 1.1. 192 až 193 °C. ‘H NMR spektrum (CDC1₃,Ô): 7,81 (dm, 2H), 7,47 (td, 1H), 7,34 (td, 1H), 2,92 (s, 311) ppm. IČ spektrum (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756 a 745 cm’'. Hmotnostná spektrum (m/z): 185 (M⁺), 148 (M⁺ - CH₃CN).2-Butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (1.00 g, 4.04 mmol) was refluxed in 100 mL acetonitrile for 18 h. The solvent was then evaporated. The residue was crystallized from methanol. Thus, 0.671 g (88%) of the title compound are obtained, m.p. Mp 192-193 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 7.81 (dm, 2H), 7.47 (td, 1H), 7.34 (td, 1H), 2.92 (s, 311) ppm. IR (KBr): 1564, 1481, 1453, 1430, 1304, 1208, 756, and 745 cm @ -1. Mass Spectrum (m / z): 185 (M ^+), 148 (M ⁺ - CH ₃ CN).

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa acetonitril nahradí inými alkylnitrilmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-etyl-l ,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-izopropyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a 3-(2-metylpropyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol.In a similar manner, but substituting acetonitrile with other alkyl nitriles, the following compounds were prepared: 3-ethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3-isopropyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 3- (2-methylpropyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole.

Príklad 11Example 11

Syntéza 3-[4-(metoxykarbonyl)fenyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazoluSynthesis of 3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (0,3 g, 1,2 mmólu) a metylesteru 4-kyánbenzoovej kyseliny (0,41 g, 2,5 mmólu) v 7 ml dichlórmetánu sa zahrieva 20 hodín pod spätným chladičom. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 0,16 g (48 g) 3-[4-(metoxykarbonyl)fenyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu vo forme bielej pevnej látky, t. t. 204 až 206 °C. 'H NMR spektrum (CDClj, Ô): 8, 33 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 4,02 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDClj, δ): 165,96, 165,30, 151,08, 149,10, 133,16, 132,55, 130,24 (2C), 128,69 (3C), 125,34, 121,58, 119,96, 112,01 a 52,56 ppm. IČ spektrum (KBr): 1729, 1508, 1448, 1275 a 733 cm¹. HRMS - pre C₁₆H_nNjO₂S vypočítané: 309,0572, nájdené: 309,05719.A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (0.3 g, 1.2 mmol) and 4-cyanobenzoic acid methyl ester (0.41 g, 2.5 mmol) in 7 ml of dichloromethane was heated under reflux for 20 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 3- [4- (methoxycarbonyl) phenyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.16 g, 48 g) as a white solid, mp 204-206 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.33 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.20 (d, 2H) t, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3, δ): 165.96, 165.30, 151.08, 149.10, 133.16, 132.55, 130.24 (2C), 128.69 (3C), 125, 34, 121.58, 119.96, 112.01 and 52.56 ppm. IR (KBr): 1729, 1508, 1448, 1275 and 733 cm ^{@ -1} . HRMS calcd for C ₁₆ H 11 _{N 2} O ₂ S 309.0572, found 309.05719.

Príklad 12Example 12

Syntéza 3-(4-metylfenylsulfonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (4-methylphenylsulfonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (10,0 g, 40,4 mmólu) a p-toluénsulfonylkyanidu (14,7 g, 81,0 mmólu) v 120 ml dichlórmetánu sa mieša 20 hodín za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 12,2 g (91 %) 3-(4-metylfenylsulfonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bieleho prášku, 1.1. 231 až 234 °C. 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,56 až 7,44 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃,5): 163,72, 150,38, 147,97, 147,54, 132,48, 130,30 (2C), 129,97 (2C), 128,49, 126,14, 123,06, 119,70, 114,67 a 21,93 ppm. IC spektrum (KHr): 1592, 1525, 1444, 1337, 1151, 1081 a 735 cm'¹. HRMS - pre CjjHuNjOjSz vypočítané: 329,0293, nájdené: 329,0300. Pre CuHuNjOjSj vypočítané: 54,70 % C, 3,37 % H, 12,76 % N, nájdené: 54,29 % C, 3,14 % H, 14,59 % N.A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (10.0 g, 40.4 mmol) and p-toluenesulfonyl cyanide (14.7 g, 81%), (0 mmol) in 120 ml of dichloromethane is stirred for 20 hours at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 12.2 g (91%) of 3- (4-methylphenylsulfonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole as a white powder, m.p. Mp 231-234 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 8.53 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl ₃ , δ): 163.72, 150.38, 147.97, 147.54, 132.48, 130.30 (2C), 129.97 (2C), 128.49, 126 , 14, 123.06, 119.70, 114.67 and 21.93 ppm. IC spectrum (KHr): 1592, 1525, 1444, 1337, 1151, 1081 and 735 cm @ ^-1 . HRMS calcd for C 31 H 30 N 3 O 5 S 2: 329.0293, found: 329.0300. H, 3.37; N, 12.76. Found: C, 54.29; H, 3.14; N, 14.59.

Príklad 13Example 13

Syntéza 3-(metoxykarbonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (methoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (4,0 g, 16,2 mmólu) a metylkyánformiátu (2,75 g, 32,4 mmólu) v 30 ml dichlórmetánu sa mieša 21 hodín za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 3,36 g (84 %) 3-(metoxykarbonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bezfarebnej pevnej látky, t. t. 208 až 209 °C. 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,61 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDCIj, δ): 164,02, 156,51, 150,67, 140,89, 129,34, 125,93, 122,41, 119,48, 115,41 a 54,04 ppm. IČ spektrum (KBr): 1733 cm'¹. HRMS - pre C|₀H₇N₃O2S vypočítané: 233,0259, nájdené: 233,0262. Pre C_]0H₇N₃O₂S vypočítané:A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (4.0 g, 16.2 mmol) and methyl cyanoformate (2.75 g, 32.4 mmol) ) in 30 ml of dichloromethane is stirred for 21 hours at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 3.36 g (84%) of 3- (methoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole as a colorless solid, mp 208-209 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 8.61 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 4.17 (s, 3H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3, δ): 164.02, 156.51, 150.67, 140.89, 129.34, 125.93, 122.41, 119.48, 115.41 and 54.04 ppm . IR (KBr): 1733 cm @ ^-1 . HRMS - for C | ₀ H ₇ N ₃ O2S Calcd: 233.0259, Found: 233.0262. For C ₁₀ H ₇ N ₃ O ₂ S calculated:

51,50 % C, 3,02 % H, 18,02 % N, nájdené: 51,41 % C, 2,89% H, 18,16% N.% C, 51.51;% H, 2.82;% N, 18.02.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa metylkyánformiát nahradí inými kyánformiátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but replacing methyl cyanoformate with other cyanoformates, the following compounds were prepared:

-(etoxykarbonyl)-1,2,4-ti ad iazol o [4,5 -ajbenzimidazol, 3-(butoxykarbonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-(izopropoxykarbonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-[(benzyloxy)karbonyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a- (ethoxycarbonyl) -1,2,4-thiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3- (butoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3- (isopropoxycarbonyl) - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3 - [(benzyloxy) carbonyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and

3-[(cyklopentyloxy)karbonyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.3 - [(cyclopentyloxy) carbonyl] -l, 2,4-thiadiazole [4,5- a] benzimidazole.

Príklad 14Example 14

Syntéza 3-(2-pyridyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (2-pyridyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (15,0 g, 60,7 mmólu) a kyánpyridínu (13,3 g, 0,13 mmólu) v 150 ml dichlórmetánu sa mieša 72 hodín za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 10,4 g (68 %) 3-(2-pyridyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bielej pevnej látky, t. t. 173 až 174 °C. ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,90 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (t, 1H),A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (15.0 g, 60.7 mmol) and cyanopyridine (13.3 g, 0.13 mmol) ) in 150 ml of dichloromethane is stirred for 72 hours at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 3- (2-pyridyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (10.4 g, 68%) as a white solid, mp 173-174 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 8.90 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.99 (t, 1H),

7,80 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,37 (t, 1H) ppm. ^I3C NMR spektrum (CDC13, δ): 166,10, 151,09, 150,11, 148,74, 147,73, 137,38, 130,50, 125,85, 125,24, 124,52, 121,41, 119,11 a 116,33 ppm. IČ spektrum (KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446 a 727 cm·¹. HRMS - pre C|3H₈N₄S vypočítané: 252,0470, nájdené: 252,0882.7.80 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.37 (t, 1H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3, δ): 166.10, 151.09, 150.11, 148.74, 147.73, 137.38, 130.50, 125.85, 125.24, 124.52, 121.41, 119.11 and 116.33 ppm. IR (KBr): 3419, 3054, 1611, 1587, 1501, 1463, 1446, and 727 cm ^{@ -1} . HRMS calcd for C 13 H ₈ N ₄ S 252.0470, found 252.0882.

Pre C₁₃H₈N₄S vypočítané: 61,89 % C, 3,20 % H, 22,21 % N, nájdené: 61,48 % C, 3,30 % H, 22,24 % N.For C ₁₃ H ₈ N ₄ S calculated: C 61.89, H 3.20, N 22.21. Found: C 61.48, H 3.30, N 22.24.

Príklad 15Example 15

Syntéza 3-amino-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-amino-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]-benzimidazol-3(2H)-ónu (2,0 g, 8,08 mmólu) v 25 ml dichlórmetánu sa pridá kyanid (0,728 g, 12,6 mmólu) v jednej dávke a zmes sa mieša 48 hodín za laboratórnej teploty. Výsledná zrazenina sa odfiltruje, rozmieša sa na suspenzii s metanolom a potom sa premyje dichlórmetánom. Získa sa tak 1,01 g (66 %) 3-amino-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bezfarebných kryštálikov, t. t. 255 až 256 °C. ‘H NMR spektrum (DMSO-d₆,ô): 8,23 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,32 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207 a 810 cm’¹. HRMS - pre C₈H₆N₄S vypočítané: 190,0313, nájdené: 190,0293. Pre C₈H₆N₄S vypočítané: 50,51 % C, 3,18 % H, 29,45 % N, nájdené: 50,26 % C, 3,26 % H, 29,38 % N.To a cooled solution of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (2.0 g, 8.08 mmol) in 25 mL of dichloromethane was added cyanide (0.728). g, 12.6 mmol) in one portion and the mixture is stirred at room temperature for 48 hours. The resulting precipitate was filtered off, slurried with methanol and then washed with dichloromethane. Thus, 1.01 g (66%) of 3-amino-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole are obtained in the form of colorless crystals, mp 255-256 ° C. 1 H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ , δ): 8.23 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.54 (s, 2H), 7 32 (t, 1 H) ppm. IR (KBr): 3302, 3151, 1661, 1577, 1487, 1473, 1251, 1207, and 810 cm ^-1 . HRMS calculated for C ₈ H ₆ N ₄ S 190.0313, found 190.0293. For C ₈ H ₆ N ₄ S Calculated: 50.51% C, 3.18% H, 29.45% N Found: 50.26% C, 3.26% H, 29.38% N.

Príklad 16Example 16

Syntéza 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (5,0 g, 20,2 mmólu) a brómkyánu (4,28 g, 40,4 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa mieša 26 hodín za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 4,18 g (81 %) 3-bróm-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bieleho prášku, t. t. 189 až 190 °C. 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 8,23 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (d, 1H) ppm. ^I3C NMR spektrum (CDC13 s DMSO-d6 v pomere 1 : 1, δ): 162,78, 149,67, 129,22, 125,53, 122,25, 119,48, 117,25, 111,27 ppm. IČ spektrum (KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757 a 701 cm¹. HRMS - pre C8H₄N₃SBr vypočítané: 252,9309, nájdené: 252,9307. Pre C₈H₄N₃SBr vypočítané: 37,81 % C, 1,59 % H, 16,54 % N, nájdené: 37,44 % C, 1,33 % H, 16,57% N.A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (5.0 g, 20.2 mmol) and cyanogen bromide (4.28 g, 40.4 mmol) ) in 100 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 26 hours. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (4.18 g, 81%) as a white powder, mp 189-190 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 8.23 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (d, 1H) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3 with DMSO-d6 1: 1, δ): 162.78, 149.67, 129.22, 125.53, 122.25, 119.48, 117.25, 111.27 ppm. IR (KBr): 3025, 2925, 1601, 1493, 1451, 1028, 757, and 701 cm ^{@ -1} . HRMS calcd for C ₈ H ₄ N ₃ SBr 252.9309, found 252.9307. For C ₈ H ₄ N ₃ SBr calculated: C 37.81, H 1.59, N 16.54. Found: C 37.44, H 1.33, N 16.57.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa brómkyán nahradí inými halogénmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-jód-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a 3-chlór-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.In a similar manner, but substituting cyanogen bromides with other halogens, the following compounds were prepared: 3-iodo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 3-chloro-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole.

Príklad 17Example 17

Syntéza 3-|oxo(2-pyridyl)metyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- | oxo (2-pyridyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K roztoku 3-[dibróm(2-pyridyl)metyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (2,02 g, 4,76 mmólu) v 75 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok dusičnanu strieborného (0,890 g, 5,24 mmólu) v 75 ml vody. Suspenzia sa mieša 2 dni a potom sa zalkalizuje vodným hydrogenuhličitanom sodným na pH 6. Po pridaní 1 ml nasýteného vodného chloridu sodného sa zmes prefiltruje celitom a celit sa premyje etylacetátom. Po extrakcii vodou sa etylacetát vysuší a odparí. Získa sa surový zvyšok, ktorý sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou, elúcia zmesí chloroformu s metanolom v pomere 1:1. Získa sa tak 1,05 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltej pevnej látky, 1.1. 182 až 186 °C (rozkl.). ’H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 8,85 (m, 1H), 8,31 (dt, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,01 (td, 1H), 7,83 (d, 1H),To a solution of 3- [dibromo (2-pyridyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (2.02 g, 4.76 mmol) in 75 mL of tetrahydrofuran was added a solution of silver nitrate ( 0.890 g, 5.24 mmol) in 75 mL of water. The suspension was stirred for 2 days and then basified to pH 6 with aqueous sodium bicarbonate. After addition of 1 ml of saturated aqueous sodium chloride, the mixture was filtered through celite and the celite was washed with ethyl acetate. After extraction with water, the ethyl acetate is dried and evaporated. The crude residue was purified by flash chromatography, eluting with 1: 1 chloroform: methanol. There was thus obtained 1.05 g (78%) of the title compound as a yellow solid, m.p. M.p. 182-186 ° C (dec.). 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 8.85 (m, 1H), 8.31 (dt, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.01 (td, 1H), 7.83 (d, 1 H),

7,63 (ddd, 1H), 7,50 (ddd, 1H), 7,35 (ddd, 1H) ppm. IČ spektrum (film): 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879 a 733 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 280 (M⁺), 148 (M⁺-(2-pyridyl) C (O) CN).7.63 (ddd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.35 (ddd, 1H) ppm. IR (film): 1673, 1511, 1444, 1235, 1057, 879, and 733 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 280 (M &lt; ^{+ &gt;} ), 148 (M &lt; ^{+ &gt;} - (2-pyridyl) C (O) CN).

Príklad 18Example 18

Syntéza 3-[bis(etoxykarbonyl)metyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazoluSynthesis of 3- [bis (ethoxycarbonyl) methyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,2 g, 0,78 mmólu), dietylmalonátu (0,15 g, 0,94 mmólu) a trietylamínu (0,13 ml, 0,94 mmólu) v 8 ml tetrahydrofuránu sa varí 36 hodín pod spätným chladičom v atmosfére dusíka. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje sa vodou a 10 % vodným síranom sodným. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa vyčisti veľmi rýchlou chromatografiou (35 % etylacetátu so 65 % hexánu). Získa sa 0,14 g (54 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja. 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 9,48 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,34 až 7,31 (m, 2H), 4,39 (q, 4H), 1,35 (t, 6H) ppm. IČ spektrum (film): 1748 cm'¹. HRMS - pre 0₁₅Η₁₅Ν₃0₄8 vypočítané: 333,0783, nájdené: 333,0794.A mixture of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.2 g, 0.78 mmol), diethyl malonate (0.15 g, 0.94 mmol) and triethylamine (0.13) ml (0.94 mmol) in 8 ml tetrahydrofuran was refluxed for 36 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and 10% aqueous sodium sulfate. The organic layer was dried over magnesium sulfate. The crude product was purified by flash chromatography (35% ethyl acetate with 65% hexane). This afforded 0.14 g (54%) of the title compound as a yellow oil. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 9.48 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 4.39 (q, 4H), 1.35 (t, 6H) ppm. IR (film): 1748 cm @ ^-1 . HRMS calcd for 333-1783, found: 333.0794 for 0 ₁₅ Η ₁₅ Ν ₃ 0 ₄ 8.

Príklad 19Example 19

Syntéza 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenej zmesi 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (4,55 g, 17,9 mmólu) v 50 ml metanolu sa naraz pridá metoxid sodný (0,967 g, 17,9 mmólu). Zmes sa mieša 4 hodiny za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu dosucha. Zvyšok sa vytrepe do etylacetátu a premyje sa vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odfiltruje a odparí. Získa sa tak 3,64 g (94 %) 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bezfarebných kryštálov, t. t. 172 až 175 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 7,83 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 4,32 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 163,2, 150,3, 148,1, 128,2, 124,9, 121,8, 119,2, 111,7 aTo a cooled mixture of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (4.55 g, 17.9 mmol) in 50 mL of methanol was added sodium methoxide (0.967 g, 17.9 mmol) in one portion. ). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. There was thus obtained 3.64 g (94%) of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole as colorless crystals, mp 172-175 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 4.32 ( s, 3H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 163.2, 150.3, 148.1, 128.2, 124.9, 121.8, 119.2, 111.7 and

57.5 ppm. IČ spektrum (KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083, a 755 cnť¹. Pre C₉H₇N₃OS vypočítané: 52,67 % C, 3,44 % H, 20,49 % N, nájdené: 52,28 % C, 3,36 % H, 20,45 % N.57.5 ppm. IR (KBr): 3418, 2942, 1595, 1492, 1404, 1275, 1255, 1206, 1083, and 755 cm ^-1 . For C ₉ H ₇ N ₃ OS Calculated: 52.67% C, 3.44% H, 20.49% N Found: 52.28% C, 3.36% H, 20.45% N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa metoxid sodný nahradí inými alkyloxidmi kovu, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting sodium methoxide with other metal alkyloxides, the following compounds were prepared:

3-etoxy-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-propoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-izopropoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-butoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 3-terc-butoxy-l ,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol a 3-(cyklopentyloxy)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.3-ethoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3-propoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3-isopropoxy-1,2,4- thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3-butoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 3-tert-butoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole; and 3- (cyclopentyloxy) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole.

Príklad 20Example 20

Syntéza 3-(dimetylamino)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu (15,44 g, 0,0603 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridá dimetylamín (40 % roztok vo vode) (5,44 g, 0,121 mmólu). Reakčná zmes sa nechá miešať 16 hodín za laboratórnej teploty. Potom sa zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodou, vysuší nad síranom sodným a vo vákuu sa odparí. Získa sa tak 10,47 g (80 %) 3-(dimetylamino)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 102 až 104 °C. ’H NMR spektrum (CDClj,δ): 7,74 (t, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,06 (s, 6H) ppm. Pre CioH_]oN₄S vypočítané: 55,03 % C, 4,62 % H, 25,69 % N, nájdené: 54,53 % C, 4,90 % H,To a cooled solution of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (15.44 g, 0.0603 mmol) in 100 mL of dichloromethane was added dropwise dimethylamine (40% solution in water) (5 mL). 44 g, 0.121 mmol). The reaction mixture was allowed to stir at room temperature for 16 hours. It is then diluted with dichloromethane, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in vacuo. Thus 10.47 g (80%) of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole are obtained in the form of colorless crystals, m.p. Mp 102-104 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 7.74 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.06 (s, 6H) ppm. For _CioH] with _{a 4} N Found: 55.03% C, 4.62% H, 25.69% N Found: 54.53% C, 4.90% H,

25,50 % N.25.50% N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa dimetylamín nahradí inými amínmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-(etylamino)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t. t.In a similar manner, but substituting dimethylamine with other amines, the following compounds were prepared: 3- (ethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, m.p. t.

164.5 až 165 °C (rozkl.). 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ):164.5-165 ° C (dec.). 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ):

7,78 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 3,68 (q, 2H), 1,45 (t,3H)ppm.7.78 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (t, 1H), 3.68 (q, 2H), 1.45 (t , 3H).

3-(l-pyrolyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t. t. 118 až 119 °C. 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 7,77 (t, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 3,71 (m, 4H), 2,07 (m, 4H) ppm.3- (1-pyrrolyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, m.p. t. Mp 118-119 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 7.77 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.07 ( m, 4H) ppm.

3-(4-morfolinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t. t. 140 až 142 °C (rozkl.). 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 7,78 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,99 (m, 4H), 3,48 (m, 4H) ppm.3- (4-morpholinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, m.p. t. M.p. 140-142 ° C (dec.). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 3.99 ( m, 4H), 3.48 (m, 4H) ppm.

3-(l-piperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t. t. 116 až 118 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 7,76 (d, 1H),3- (1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, m.p. t. Mp 116-118 ° C. H 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 7.76 (d, 1H),

7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,15 (t, 4H), 2,00 (široký s, 2H) ppm.7.63 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.15 (t, 4H), 2.00 (broad) s, 2H) ppm.

3-(4-metyl-1 -piperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 1.1. 158 až 158,5 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ):3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, m.p. Mp 158-158.5 ° C. 'H NMR spectrum (CDCl3, δ):

7,77 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 3,49 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,43 (s, 3H) ppm.7.77 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 3.49 (m, 4H), 2.70 (m) (4H), 2.43 (s, 3H) ppm.

3-[[2-(metoxykarbonyl)metyl]amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol, t. t. 196 až 197 °C. Pre C_hH₁₀N₄O₂S vypočítané: 50,37 % C, 3,84 % H, 21,36 % N, nájdené: 50,13 % C, 3,96 % H, 21,26 % N.3 - [[2- (methoxycarbonyl) methyl] amino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, mp 196-197 ° C. Found _C, H ₁₀ N ₄ O ₂ S Calculated: 50.37% C, 3.84% H, 21.36% N Found: 50.13% C, 3.96% H, 21.26% N.

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa dimetylamín nahradí inými nukleofilnými amínmi, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina: 3-(metylamino)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol.In a similar manner, but substituting dimethylamine with other nucleophilic amines, the following compound was prepared: 3- (methylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole.

Príklad 21Example 21

Syntéza 3-[(hydroxyimino)fenylmetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3 - [(hydroxyimino) phenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K roztoku 0,5 g (1,79 mmólu) 3-(oxofenylmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 7 ml etanolu sa pridá 0,5 ml (6,46 mmólu) pyridínu a 0,5 g (7,2 mmólu) hydrochloridu hydroxylamínu. Zmes sa varí cez noc pod spätným chladičom. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa metanolom a dichlórmetánom. Získa sa tak surový produkt, ktorý sa prekryštalizuje z metanolu. Získa sa 0,47 g (89 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov, t. t. 247 °C. 'H NMR spektrum (DMSO-d₆. δ): 11,89 (s, 1H),To a solution of 0.5 g (1.79 mmol) of 3- (oxophenylmethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 7 ml of ethanol is added 0.5 ml (6.46 mmol) of pyridine and 0.5 g (7.2 mmol) of hydroxylamine hydrochloride The mixture was refluxed overnight, the precipitate was filtered off and washed with methanol and dichloromethane to give a crude product which was recrystallized from methanol to give 0.47 g. (89%) of the title compound as white crystals, mp 247 ° C. 1 H NMR spectrum (DMSO-d ₆ , δ): 11.89 (s, 1H),

7,81 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,45 až 7,53 (m, 5H), 7,32 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (CDC13, δ): 168,25, 155,24, 150,52, 147,95, 136,94, 135,67, 134,30 (2C), 133,03, 131,52 (2C), 130,35, 127,26, 124,28 a 116,91 ppm. IČ spektrum (KHr): 2731, 1549,1475, 1450, 1251, 1194, 983, 753 a 736 cm'¹. HRMS - pre Ci5H₁₍₎N₄OS vypočítané: 294,0575, nájdené: 294,0583.7.81 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.32 (t, 1H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (CDCl 3, δ): 168.25, 155.24, 150.52, 147.95, 136.94, 135.67, 134.30 (2C), 133.03, 131.52 (2C) ), 130.35, 127.26, 124.28 and 116.91 ppm. IR (KHr): 2731, 1549, 1475, 1450, 1251, 1194, 983, 753 and 736 cm @ ^-1 . HRMS - for Ci5H _{1 ()} N ₄ OS Calcd: 294.0575, Found: 294.0583.

Príklad 22Example 22

Syntéza 3-(l-hydroxyetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (1-hydroxyethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K suspenzii 3-(l-oxoetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (729 mg, 3,36 mmólu) v 200 ml metanolu sa pridá hydroboritan sodný (140 mg, 3,69 mmólu). Táto zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa 0,1 ml vody. Metanol sa odparí a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a 0,1 M kyselinu chlorovodíkovú. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, premyjú sa dvakrát roztokom chloridu sodného, vysušia a odparia. Surový zvyšok sa vyčistí chromatografiou, elúcia zmesí chloroformu s metanolom. Získa sa tak 3-(l-hydroxyetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, t. t. 174 až 175 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,47 (td, 1H), 7,36 (td, 1H),To a suspension of 3- (1-oxoethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (729 mg, 3.36 mmol) in 200 mL of methanol was added sodium borohydride (140 mg, 3.69 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes, 0.1 ml of water was added, the methanol was evaporated and the residue was partitioned between ethyl acetate and 0.1 M hydrochloric acid, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, washed twice with brine. The crude residue was purified by chromatography eluting with chloroform / methanol to give 3- (1-hydroxyethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, mp 174-175 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.36 (td, 1H),

SK 282758 Β6SK 282758 Β6

5,39 (q, 1H), 2,76 (d, 1H) a 1,84 (d, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729 a 711 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 219 (M⁺), 148 (M* - CH₃CH(OH)CN).5.39 (q, 1H), 2.76 (d, 1H) and 1.84 (d, 3H) ppm. IR (KBr): 3136, 1544, 1494, 1478, 1451, 1374, 1250, 1200, 1123, 1103, 1093, 752, 729, and 711 cm ^{@ -1} . MS (m / z): 219 (M ^+), 148 (M + - _CH3 CH (OH) CN).

Príklad 23Example 23

Syntéza 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K 6 ml roztoku IN NaOH sa pridá 3-(metoxykarbonyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol (1,0 g, 4,3 mmólu) v 6 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša za laboratórnej teploty do ukončenia reakcie. Výsledná zmes sa potom okyslí 3N HC1 na pH približne 2,0 a mieša sa za laboratórnej teploty ďalšiu 0,5 hodinu. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu pri 60 ° C počas 24 hodín. Výťažok 0,74 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky, 1.1. 184 až 185 °C (rozkl.). 'H NMR spektrum (DMSO-d₆, ô): 13,79 (široký s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (t, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3435 a 1705 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 193 (M⁺ - OH), 175 (M* - CO₂).To 6 mL of 1 N NaOH solution was added 3- (methoxycarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (1.0 g, 4.3 mmol) in 6 mL dioxane. The reaction mixture was stirred at room temperature until completion of the reaction. The resulting mixture was then acidified with 3N HCl to a pH of about 2.0 and stirred at room temperature for an additional 0.5 hour. The solid was filtered, washed with water and dried under vacuum at 60 ° C for 24 hours. Yield 0.74 g (78%) of the title compound as a colorless solid, m.p. Mp 184-185 ° C (dec.). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ , δ): 13.79 (broad s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.40 (t, 1 H) ppm. IR (KBr) 3435 and 1705 cm @ ^-1 . MS (m / z): 193 (M ⁺ - OH), 175 (M - CO _2).

Príklad 24Example 24

Syntéza sodnej soli 3-karboxyláto-l,2,4-tiadiazolo[4,5-aJbenzimidazoluSynthesis of 3-carboxylate-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole sodium salt

K suspenzii 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (10,00 g, 45,62 mmólu) v metanole (150 ml) a vode (100 ml) sa počas 1 hodiny pridá 1 M NaOH (45,6 ml). Po 4 hodinách sa roztok vyjasní. Metanol sa za zníženého tlaku odstráni. Vodný roztok sa extrahuje chloroformom a vodná fáza sa vysuší vymrazením. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (10,4 g, 95 %) vo forme bielej pevnej látky, t. t. 225 až 227 °C. ‘H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ):To a suspension of 3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (10.00 g, 45.62 mmol) in methanol (150 mL) and water (100 mL) was added 1 h. M NaOH (45.6 mL). After 4 hours the solution became clear. The methanol was removed under reduced pressure. The aqueous solution is extracted with chloroform and the aqueous phase is freeze-dried. There was thus obtained the title compound (10.4 g, 95%) as a white solid, mp 225-227 ° C. 1 H NMR spectrum (DMSO-d ₆ , δ):

7,68 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,80 (t, 1H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO-d₆,ó): 167,20, 161,76, 149,68, 148,84, 129,52, 126,23, 122,74, 118,37 a 116,06 ppm. IČ spektrum (KHr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827 a 729 cm'¹.7.68 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.80 (t, 1H) ppm. ¹³ C NMR (DMSO-d ₆ , δ): 167.20, 161.76, 149.68, 148.84, 129.52, 126.23, 122.74, 118.37 and 116.06 ppm. IR (KHr): 3395, 3243, 1663, 1641, 1522, 1443, 1334, 827 and 729 cm @ ^-1 .

Príklad 25Example 25

Príprava dihydrochloridu 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluPreparation of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride

Čírym roztokom 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (6,07 g, 22,21 mmólu) v 100 ml dichlórmetánu sa 40 minút prebubláva plynný chlorovodík. Roztok sa časom zakalí. Suspenzia sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme jemného bieleho prášku (7,60 g, 99 %), 1.1. 252 °C (rozkl.). ‘H NMR spektrum (DMSO-d₆ a D₂O, δ): 7,85 (d, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 6H) a 2,91 (s, 3H) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO-d₆ a D₂O, δ): 164,39, 148,80, 144,27, 126,92, 126,12, 123,41, 117,08, 113,20, 51,59, 45,87 a 42,32 ppm. IČ spektrum (KBr): 3420, 1606, 1571,1475, 1461, 1225, 981 a 761 cm’¹.A clear solution of 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (6.07 g, 22.21 mmol) in 100 mL dichloromethane was bubbled with hydrogen chloride gas for 40 min. . The solution becomes cloudy over time. The suspension is filtered and dried under vacuum. Obtained the title compound as a fine white powder (7.60 g, 99%), m.p. 252 ° C (dec.). 1 H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ and D ₂ O, δ): 7.85 (d, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.56 (m, 6H) and 2.91 (s, 3H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (DMSO-d ₆ and D ₂ O, δ): 164.39, 148.80, 144.27, 126.92, 126.12, 123.41, 117.08, 113.20, 51 , 59, 45.87 and 42.32 ppm. IR (KBr): 3420, 1606, 1571, 1475, 1461, 1225, 981 and 761 cm @ ^-1 .

Príklad 26Example 26

Príprava 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónuPreparation of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one

2-Merkaptoimidazol (24,39 g, 0,244 mólu) a butylizokyanát (48,6 g, 0,487 mólu) sa spoja v banke s guľatým dnom a zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 30 minút alebo tak dlho, pokým nie je reakcia ukončená (podľa TLC). Reakčná zmes sa potom ochladí na laboratórnu teplotu a stuhnutá hmota sa 30 minút rozotiera s 50 ml hexánu. Béžová látka sa odfiltruje, premyje sa minimálnym množstvom hexánu a vysuší sa za zníženého tlaku. Získa sa tak 44,96 g (93 %) l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydroimidazol-2-tiónu vo forme béžových kryštálov, 1.1. 66 až 68 °C.2-Mercaptoimidazole (24.39 g, 0.244 mole) and butyl isocyanate (48.6 g, 0.487 mole) were combined in a round bottom flask and heated to 50 ° C for 30 minutes or until reaction was complete. terminated (according to TLC). The reaction mixture is then cooled to room temperature and the solidified is triturated with 50 ml of hexane for 30 minutes. The beige material was filtered off, washed with a minimum amount of hexane and dried under reduced pressure. There was obtained 44.96 g (93%) of 1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione as beige crystals, m.p. Mp 66-68 ° C.

K roztoku, ktorý obsahuje l-(butylkarbamoyl)-l,3-dihydroimidazol-2-tión (4,73 g, 23,7 mmólu), suspendovaný v 15 ml dichlórmetánu pri 0 °C pod atmosférou dusíka, sa po kvapkách pridá bróm (3,79 g, 23,7 mmólu) rozpustený v 15 ml dichlórmetánu. Okamžite, ako je pridávanie ukončené, pridáva sa trietylamín (4,81 g, 47,5 mmólu) rozpustený v 15 ml dichlórmetánu tak, aby teplota reakčnej zmesi nikdy nepresiahla 0 °C. Reakčná zmes sa udržuje na teplote 0 °C ďalšie dve hodiny a potom sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty. Zriedi sa 150 ml dichlórmetánu a premyje sa dvakrát vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa potom vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa dosucha. Získa sa tak 4,30 g (92 %) 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu vo forme takmer bieleho prášku, t. t. 142 až 143 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,79 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) a 0,957 (t, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1702 cm'¹.To a solution containing 1- (butylcarbamoyl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione (4.73 g, 23.7 mmol), suspended in 15 mL of dichloromethane at 0 ° C under nitrogen, bromine is added dropwise. (3.79 g, 23.7 mmol) dissolved in 15 mL of dichloromethane. As soon as the addition is complete, triethylamine (4.81 g, 47.5 mmol) dissolved in 15 mL of dichloromethane is added such that the temperature of the reaction mixture never exceeds 0 ° C. The reaction mixture was maintained at 0 ° C for an additional two hours and then stirred at room temperature for 16 hours. It is diluted with 150 ml of dichloromethane and washed twice with water and once with saturated sodium chloride solution. The organic layer was then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. There was thus obtained 4.30 g (92%) of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one as an off-white powder, mp 142-143 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 7.40 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.79 (t, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.40 ( m, 2H) and 0.957 (t, 3H) ppm. IR (KBr) 1702 cm @ ^-1 .

Podobným spôsobom, ale s tým, že sa butylizokyanát nahradí inými vybratými izokyanátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting butyl isocyanate with other selected isocyanates, the following compounds were prepared:

2-metylimidazo[ 1,2-d] -1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-etylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-propylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-izopropylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-pentyl imidazo [1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-hexylimidazo[ 1,2-d] -1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 2-cyklohexylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón a2-methylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, 2-ethylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) - O, 2-propylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, 2-isopropylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) ) -one, 2-pentyl imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, 2-hexylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole- 3 (2H) -one, 2-cyclohexylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, and

2- benzylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón.2-Benzylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one.

Príklad 27Example 27

Syntéza 3-(l-oxoetyl) imidazo [l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónuSynthesis of 3- (1-oxoethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one

K ochladenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (2,49 g, 12,6 mmólu) v 5 ml dichlórmetánu sa prikvapká nitril kyseliny pyrohroznovej (1,74 g, 25,2 mmólu) a zmes sa nechá miešať 24 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dichlórmetánom a za zníženého tlaku sa odparí. Získa sa tak 0,662 g (31 %) 3-(l-oxoetyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu vo forme žltozelených kryštálov, 1.1. 142 až 144 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,23 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,78 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136 a 730 cm’¹. Pre C₆H₅N₃SO vypočítané: 43,11 % C, 3,01 % H, 25,13 % N, nájdené: 43,11 % C, 2,91 %H, 25,27% N.To a cooled solution of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one (2.49 g, 12.6 mmol) in 5 mL of dichloromethane was added dropwise pyruvic nitrile (1). (74 g, 25.2 mmol) and allowed to stir for 24 hours. The precipitate was filtered off, washed with dichloromethane and evaporated under reduced pressure. 0.662 g (31%) of 3- (1-oxoethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one is obtained in the form of yellow-green crystals, m.p. M.p. 142-144 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.23 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.78 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 3436, 3168, 3106, 1516, 1408, 1363, 1229, 1136, and 730 cm @ ^-1 . For C ₆ H ₅ SO ₃ N Found: 43.11% C, 3.01% H, 25.13% N Found: 43.11% C, 2.91% H, 25.27% N.

Podobným spôsobom, ale nahradením nitrilu pyrohroznovej kyseliny benzoylkyanidom, sa vyrobí nasledujúca zlúčenina: 3-( 1 -oxofenylmetyl)imidazo[ 1,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, t. t. 166 až 168 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,44 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 7,70 (d, 1H) a 7,58 (t, 3H) ppm.In a similar manner, but substituting benzoyl cyanide for pyruvic nitrile, the following compound was prepared: 3- (1-oxophenylmethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, m.p. t. Mp 166-168 ° C. 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 8.44 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), and 7.58 (t, 3H) ppm.

Podobným spôsobom, ale nahradením nitrilu pyrohroznovej kyseliny iným vybratým kyanidom alebo nitrilmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar way, but substituting pyruvic acid nitrile with another selected cyanide or nitriles, the following compounds were produced:

-(1 -oxopropyljimidazo [ 1,2-d] -1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón,- (1-oxopropyljimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one),

3- (l-oxobutyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 3-(l-oxopentyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 3-( 1 -oxohexyl)imidazo[ 1,2-d] -1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón, 3-(cyklopentyloxometyl)imidazo[l ,2-d]-1,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón a 3-(l-oxo-2-ftalimidoetyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ón.3- (1-oxobutyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, 3- (1-oxopentyl) imidazo [1,2-d] -1,2 4-thiadiazol-3 (2H) -one, 3- (1-oxohexyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one, 3- (cyclopentyloxomethyl) imidazo [ 1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one and 3- (1-oxo-2-phthalimidoethyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole- 3 (2H) -one.

Príklad 28 Syntéza 3 -(metoxykarbonyljimidazo [ 1,2-d]-1,2,4-tiadiazoluExample 28 Synthesis of 3- (methoxycarbonyljimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole)

K ochladenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (2,95 g, 15,0 mmólu) v 25 ml dichlórmetánu sa prikvapká metylkyánformiát (2,54 g, 30 mmólov) a zmes sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje a potom sa premyje dichlórmetánom. Získa sa tak 2,18 g (80 %) 3-(metoxykarbonyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazolu vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 164,5 až 165 °C. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,13 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,11 (s, 3H) ppm. IČ spektrum (KBr): 3440, 1737, 1527, 1253 a 1071 cm·¹. Pre C₆H₅N₃O₂S vypočítané: 39,34 % C, 2,75 % H, 22,94 % N, nájdené: 39,41 % C, 2,51 % H, 22,94 % N.To a cooled solution of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one (2.95 g, 15.0 mmol) in 25 mL of dichloromethane was added dropwise methyl cyanoformate (2.54). g, 30 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate was filtered off and then washed with dichloromethane. 2.18 g (80%) of 3- (methoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole are obtained in the form of colorless crystals, m.p. 164.5-165 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.13 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.11 (s, 3H) ppm. IR (KBr): 3440, 1737, 1527, 1253, and 1071 cm ^{@ -1} . For C ₆ H ₅ N ₃ O ₂ S calculated: 39.34% C, 2.75% H, 22.94% N, found: 39.41% C, 2.51% H, 22.94% N.

Podobným spôsobom, ale nahradením metylkyánformiátu inými kyánformiátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-(etoxykarbonyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol, 3-(propoxykarbonyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol, 3-(butoxykarbonyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol, 3-(izopropoxykarbonyl)imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol, 3-[(pentyloxy)karbonyl)]imidazo[l ,2-d]-1,2,4-tiadiazol, 3-[(cyklopentyloxy)karbonyl)]imidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol aIn a similar way, but replacing methyl cyanoformate with other cyanoformates, the following compounds were prepared: 3- (ethoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole, 3- (propoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] - 1,2,4-thiadiazole, 3- (butoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole, 3- (isopropoxycarbonyl) imidazo [1,2-d] -1,2,4- thiadiazole, 3 - [(pentyloxy) carbonyl)] imidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole, 3 - [(cyclopentyloxy) carbonyl)] imidazo [1,2-d] -1,2, 4-Thiadiazole a

3-[(benzyloxy)karbonyl)]imidazo[ 1,2-d]-1,2,4-tiadiazol.3 - [(benzyloxy) carbonyl)] imidazo [1,2- d] -1,2,4-thiadiazole.

Príklad 29Example 29

Syntéza 3-brómimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazoluSynthesis of 3-bromoimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole

K ochladenému roztoku 2-butylimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol-3(2H)-ónu (4,78 g, 0,0242 mmólu) v 25 ml dichlórmetánu sa naraz pridá brómkyán (5,13 g, 0,0482 mmólu). Zmes sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje, rozmieša sa na suspenziu v 10 ml metanolu a premyje dichlórmetánom. Získa sa tak 4,45 g (90 %) 3-brómimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazolu vo forme bezfarebného prášku, t. t. 220 °C (rozkl.). Hmotnostné spektrum (m/z) : 205, 203 (M⁺). Pre C₄H₂NjSBr.l/2H₂O vypočítané: 22,55 % C, 1,42 % H, 19,72 % N, 3,75 % O, 15,02 % S,To a cooled solution of 2-butylimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazol-3 (2H) -one (4.78 g, 0.0242 mmol) in 25 mL of dichloromethane was added cyanogen bromide (5 mL) in one portion. 13 g, 0.0482 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The precipitate is filtered off, suspended in 10 ml of methanol and washed with dichloromethane. There was thus obtained 3.45 g (90%) of 3-bromoimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole as a colorless powder, mp 220 ° C (dec.). Mass spectrum (m / z): 205, 203 (M &lt; ^{+ &gt;} ). For C ₄ H ₂ NjSBr.l / 2H ₂ O Calculated: 22.55% C, 1.42% H, 19.72% N, 3.75% H, 15.02% N,

37,50 % Hr, nájdené: 22,79 % C, 1,41 % H, 19,42 % N,37.50% H, found: C, 22.79; H, 1.41; N, 19.42.

2,67 % O, 14,61 % S, 38,20 % Br.2.67% O, 14.61% S, 38.20% Br.

Podobným spôsobom, ale nahradením brómkyánu inými halogénkyánmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-jódimidazo[l ,2-d]-1,2,4-tiadiazol a 3-chlórimidazo[l,2-d]-l,2,4-tiadiazol.In a similar way, but substituting cyanogen bromide with other halocyanates, the following compounds were prepared: 3-iodoimidazo [1,2-d] -1,2,4-thiadiazole and 3-chloroimidazo [1,2-d] -1,2,4- thiadiazole.

Príklad 30Example 30

Syntéza 3-metylsulfonyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K roztoku 3-metyltio-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (100 mg, 0,45 mmólu) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá m-chlórperbenzoová kyselina (287 mg, 0,95 mmólu). Zmes sa mieša za laboratórnej teploty. Východiskový materiál sa po niekoľkých hodinách prevedie na disulfid. Potom sa ďalej po 18 hodinách zoxiduje na sulfón. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa chromatografuje, elúcia zmesí chloroformu s metanolom v pomere 10 : 0,1. Získa sa tak 50 mg (44 %) 3-metyIsulfonyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme pevnej látky, t. t. 203 až 207 °C (rozkl.). Ή NMR spektrum (CDClj, δ): 8,31 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (ddd, 1H), 7,43 (td, 1H), 3,63 (s, 1H) ppm. IČ spektrum (KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141 a 735 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z) : 253 (M⁺), 174 (M⁺ - CHjSO2), 148 (M⁺ - CH3SO₂CN).To a solution of 3-methylthio-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (100 mg, 0.45 mmol) in 10 mL of dichloromethane was added m-chloroperbenzoic acid (287 mg, 0.95 mmol). The mixture was stirred at room temperature. The starting material is converted to the disulfide after a few hours. It is then further oxidized to sulfone after 18 hours. The solvent was then evaporated and the residue was chromatographed, eluting with 10: 0.1 chloroform: methanol. There was thus obtained 3-methylsulfonyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (50 mg, 44%) as a solid, mp 203-207 ° C (dec.). Ή NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.31 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.43 (td, 1H), 3.63 (s) (1H) ppm. IR (KBr): 1530, 1487, 1444, 1324, 1315, 1193, 1147, 1141 and 735 cm ^{@ -1} . Mass spectrum (m / z): 253 (M ⁺ ), 174 (M ⁺ - CH 3 SO 2), 148 (M ⁺ - CH ₃ SO ₂ CN).

Príklad 31Example 31

Syntéza 3-[4-(2-pyridyl)piperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazoluSynthesis of 3- [4- (2-pyridyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu (0,30 mg, 1,17 mmólu) v 10 ml dichlór metánu sa pridá po kvapkách 2-pyridylpiperazín (0,54 ml, 3,51 mmólu). Zmes sa mieša 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a premyje sa vodou (2 x 30 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa žltý olej, ktorý sa vyčisti chromatografiou na stĺpci (elúcia zmesí 40 % etylacetátu so 60 % hexánom). Získa sa tak 0,27 g (68,5 %) bielej pevnej látky. ’H NMR spektrum (CDC1₃;ó): 3,58 (m, 4H, 2CH₂), 3,58 (m, 4H, 2CH₂), 6,75 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,55 (m, 1H, pyr-H), 7,68 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 8,24 (m, 1H, pyr-H). T. t. 176 až 177,5 °C.To a cooled solution of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.30 mg, 1.17 mmol) in 10 mL of dichloromethane was added dropwise 2-pyridylpiperazine (0.54 mL, 3 mL). , 51 mmol). The mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with 100 mL of dichloromethane and washed with water (2 x 30 mL) and brine (1 x 25 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. A yellow oil was obtained which was purified by column chromatography (elution with 40% ethyl acetate / 60% hexane). There was thus obtained 0.27 g (68.5%) of a white solid. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ ; δ): 3.58 (m, 4H, 2CH ₂ ), 3.58 (m, 4H, 2CH ₂ ), 6.75 (m, 2H, pyr-H), 7, 30 (t, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.55 (m, 1H, pyr-H), 7.68 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH) and 8.24 (m, 1H, pyr-H). T. t. 176-177.5 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-pyridylpiperazínu inými piperazínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-[4-etylpiperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 'H NMR spektrum (CDCl₃,d ): 1,15 (t, 3H, CHJ, 2,55 (q, 2H, CHJ, 2,70 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,49 (široký s, 4H, 2CHJ, 7,25 (m, 1H, ArH), 7,40 (m, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArII). T. t. 153 až 154,5 °C;In a similar manner, but substituting 2-pyridylpiperazine for other piperazine derivatives, the following compounds were prepared: 3- [4-ethylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl ₃ , d) ): 1.15 (t, 3H, CH ₃ , 2.55 (q, 2H, CH ₃ , 2.70 (broad s, 4H, ₂ CH ₂ )), 3.49 (broad s, 4H, 2 CH 3, 7.25 (broad s) m, 1H, ArH), 7.40 (m, 1H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArII), mp 153-154.5 ° C;

3-[4-propylpiperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 0,96 (t, 3H, CHj), 1,58 (m, 2H, CHJ, 2,45 (t, 2H, CHJ, 2,74 (široký s, 4H, 2CH₂),3- [4-propylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 0.96 (t, 3H, CH 3), 1.58 (m 2H, CHJ, 2.45 (t, 2H, CHJ, 2.74 (br s, 4H, 2CH2 ₎ ),

3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 7,26 (t, 1H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH). T. t. 137 až 138 °C;3.49 (br s, 4H, ₂ CH2), 7.26 (t, 1 H, Ar H), 7.30 (t, 1 H, Ar H), 7.64 (d, 1 H, Ar H), 7.77 ( d, 1H, ArH). T. t. 137-138 ° C;

-[4-(2-hydroxyetyl)pipcrazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5 -a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,65 (s, 1H, OH), 2,72 (t, 2H, CHJ, 2,84 (s, 4H, 2CH₂), 3,51 (s, 4H, 2CHJ, 3,70 (t, 2H, CHJ, 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,66 (d, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH). T. t. 160 až 161,5 °C;- [4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.65 (s, 1H, OH), 2.72 (t, 2H, CH ₃ , 2.84 (s, 4H, ₂ CH ₂ ), 3.51 (s, 4H, 2 CH 3, 3.70 (t, 2H, CH ₃ ), 7.31 (t, 1 H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.66 (d, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), mp 160-161.5 ° C;

3-[4-(3-chlórfenyl)piperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,37 (m, 6H, 3CHJ, 3,54 (m, 4H, 2CH₂), 6,88 (d, J H, ArH), 7,04 (dd, 1H, ArH),7,10 (široký s, 1H, ArH), 7,29 (t, 1H, ArH), 7,41 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH), 7,82 (d, 1H, ArH). T. t. 218,5 až 219,5 °C;3- [4- (3-chlorophenyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 3.37 (m, 6H, 3CHJ, 3.54 (m, 4H, ₂ CH2), 6.88 (d, J H, Ar H), 7.04 (dd, 1 H, Ar H), 7.10 (br s, 1 H, Ar H), 7.29 ( t, 1H, ArH), 7.41 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH) Mp 218.5-219.5 ° C;

3-[4-benzylpiperazinyl]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 2,78 (široký s, 4H, 2CHJ,3- [4-benzylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 2.78 (broad s, 4H, 2CHJ,

3,49 (široký s, 4H, 2CH₂), 3,66 (s, 2H, CHJ, 7,30 až 7,50 (m, 8H, ArH), 7,64 (d, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH). T. t. 110 až 112,5 °C;3.49 (br s, 4H, ₂ CH2), 3.66 (s, 2H, CHU, 7.30 7.50 (m, 8H, Ar H), 7.64 (d, 1 H, Ar H), 7 78 (d, 1H, ArH) mp 110-112.5 ° C;

3-[4-cinamylpiperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDCl₃,ô): 2,81 (s, 4H, 2CHJ,3- [4-cinamylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.81 (s, 4H, 2CHJ,

3,32 (d, 2H, CHJ, 3,51 (s, 4H, 2CHJ, 6,27 až 6,36 (m, 1H, CH), 6,60 (d, 1H, CH), 7,23 až 7,46 (m, 7H, ArH), 7,65 (d, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T. t. 120 až 121,5 °C;3.32 (d, 2H, CH 3), 3.51 (s, 4H, 2 CH 3), 6.27-6.36 (m, 1 H, CH), 6.60 (d, 1 H, CH), 7.23-7 7.46 (m, 7H, ArH), 7.65 (d, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH) mp 120-121.5 ° C;

3-[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, *H NMR spektrum (CDClj, δ): 3,42 (m, 4H, 2CHJ, 3,55 (m, 4H, 2CHJ, 3,88 (s, 2H, NHJ, 6,92 (dd, J = 4,74 Hz, 7,69 Hz, 1H, pyr-H-4), 7,02 (dd, J = 1,57 Hz, 7,69 Hz, 1H, pyr-H-3), 7,30 (d, 1H, ArH), 7,44 (d, 1H, ArH), 7,76 (zdanlivý široký t, 2H, ArH), 7,86 (dd, J = 1,57 Hz, 4,78 Hz, 1H, pyr-H). T. t. 176 až 177,5 °C;3- [4- (3-amino-2-pyridyl) piperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 3.42 (m, 4H) 2CHJ, 3.55 (m, 4H, 2CHJ, 3.88 (s, 2H, NHJ, 6.92 (dd, J = 4.74 Hz, 7.69 Hz, 1H, pyr-H-4)), 7.02 (dd, J = 1.57 Hz, 7.69 Hz, 1H, pyr-H-3), 7.30 (d, 1H, ArH), 7.44 (d, 1H, ArH), 7 76 (apparent broad t, 2H, ArH), 7.86 (dd, J = 1.57 Hz, 4.78 Hz, 1H, pyr-H) mp 176-177.5 ° C;

3-[4-(l-(4-chlórfenyl)-l-fenylmetylpiperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ‘H NMR spektrum (CDCl₃,ô):3- [4- (1- (4-chlorophenyl) -1-phenylmethylpiperazinyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ):

2,68 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,49 (široký s, 4H, 2CHJ, 4,35 (s, 1H, CH), 7,2 až 7,5 (m, 11H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH). T. t. 172,5 až 174 °C;2.68 (broad s, 4H, 2CHJ, 3.49 (broad s, 4H, 2CHJ, 4.35 (s, 1H, CH)), 7.2 to 7.5 (m, 11H, ArH), 7, 79 (d, 1H, ArH) mp 172.5-174 ° C;

Príklad 32Example 32

Syntéza 3-[2-pyridylamino]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- [2-pyridylamino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

K ochladenému roztoku 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu (0,30 mg, 1,17 mmólu) v 15 ml dichlórmetánu sa pridá po kvapkách 2-aminopyridín (0,276 g,To a cooled solution of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.30 mg, 1.17 mmol) in 15 mL of dichloromethane was added dropwise 2-aminopyridine (0.276 g,

2.93 mmólu). Zmes sa mieša 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 100 ml dichlórmetánu a premyje sa vodou (2 x 30 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 25 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa žltá pevná látka (0,26 g, 83 %). ’H NMR spektrum (CDC1₃, S): 6,59 (zdanlivý s, 1H, pyr-H), 7,12 (zdanlivý široký d, 1H, pyr-H), 7,28 (t, 1H, ArH), 7,38 (t, 1H, ArH), 7,51 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,70 (d, 1H, ArH), 8,28 (d, 1H, pyr-H). T. t.2.93 mmol). The mixture was stirred for 48 hours. The reaction mixture was diluted with 100 mL of dichloromethane and washed with water (2 x 30 mL) and brine (1 x 25 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. Obtained as a yellow solid (0.26 g, 83%). 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 6.59 (apparent s, 1H, pyr-H), 7.12 (apparent broad d, 1H, pyr-H), 7.28 (t, 1H, ArH) 7.38 (t, 1H, ArH), 7.51 (m, 2H, ArH and pyr-H), 7.70 (d, 1H, ArH), 8.28 (d, 1H, pyr-H) . T. t.

155.5 až 157 °C.155.5-157 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 2-aminopyridínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-[3-pyridylamino]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 7,41 (t, 1H, ArH); 7,48 (t, 1H, ArH), 7,62 (dd, 1H, pyr-H), 7,75 (d, 1H; ArH), 8,34 (d, 1H, ArH), 8,44 (m, 2H, pyr-H), 9,02 (d, 1H, pyr-H). T. t. 175 až 176 °C;In a similar way, but substituting 2-aminopyridine for other amine derivatives, the following compounds were prepared: 3- [3-pyridylamino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ) 7.41 (t, 1H, Ar H); 7.48 (t, 1H, ArH), 7.62 (dd, 1H, pyr-H), 7.75 (d, 1H, ArH), 8.34 (d, 1H, ArH), 8.44 ( m, 2H, pyr-H), 9.02 (d, 1H, pyr-H). T. t. 175-176 ° C;

3-[2-pyridylmetyl amino]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-albenzimidazol, ‘H NMR spektrum (CDClj,δ): 2,02 (s, 1H, NH), 4,84 (d, 2H, CHJ, 7,22 až 7,56 (m, 4H, 2ArH a 2pyr-H), 7,75 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,85 (d, 1H, ArH), 8,66 (d, 1H, pyrH). T. t. 155,5 až 157 °C;3- [2-pyridylmethyl amino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-albenzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 2.02 (s, 1H, NH), 4.84 (d, 2H, CHJ, 7.22-7.56 (m, 4H, 2ArH and 2pyr-H), 7.75 (m, 2H, ArH and pyr-H), 7.85 (d, 1H, ArH), 8 66 (d, 1H, pyrH) mp 155.5-157 ° C;

3-[N-metyl-(2-pyridyletyl)amino]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,11 (s, 3H, CHJ, 3,18 (t, 2H, CHJ, 3,87 (t, 2H, CH₂), 7,04 až 7,11 (m, 2H, pyr-H), 7,26 (m, 1H, ArH), 7,40 (t, 1H, ArH), 7,52 (m, 1H, pyr-H), 7,63 (d, 1H, ArH), 7,74 (d, 1H, ArH) a3- [N-methyl- (2-pyridylethyl) amino] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 3.11 (s, 3H, CHJ, 3.18 (t, 2H, CHJ, 3.87 (t, 2H, _CH2), 7.04 to 7.11 (m, 2H, Pyr-H), 7.26 (m, 1 H, Ar ), 7.40 (t, 1H, ArH), 7.52 (m, 1H, pyr-H), 7.63 (d, 1H, ArH), 7.74 (d, 1H, ArH) and

8.41 (d, 1H pyr-H). T. t. 105 až 107 °C.8.41 (d, 1H, pyr-H). T. t. 105-107 ° C.

Príklad 33Example 33

Syntéza 3-brómetyl-l, 2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-bromomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Roztok 2-butyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3(2H)-ónu (15 g, 60,5 mmólu) a brómacetonitrilu (18,19 g,A solution of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (15 g, 60.5 mmol) and bromoacetonitrile (18.19 g,

151.6 mmólu) v dichlórmetáne (150 ml) sa mieša 48 hodín. Vytvorí sa biela zrazenina. Nerozpustná biela látka sa odfiltruje. Získa sa tak 12,50 g (77 %) zlúčeniny uvedenej v názve. ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 4,79 (s, 2H, CH₂),151.6 mmol) in dichloromethane (150 mL) was stirred for 48 hours. A white precipitate is formed. The insoluble white material was filtered off. Thus, 12.50 g (77%) of the title compound are obtained. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 4.79 (s, 2H, CH ₂ ),

7.42 (t, 1H, ArH), 7,51 (t, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, ArH) a7.42 (t, 1H, ArH), 7.51 (t, 1H, ArH), 7.84 (d, 1H, ArH) and

7.94 (d, 1H, ArH). T. t. 242 až 244 °C.7.94 (d, 1 H, ArH). T. t. Mp 242-244 ° C.

Príklad 34Example 34

Syntéza 3-{[4-etylpiperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazoluSynthesis of 3 - {[4-ethylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

1-Etylpiperazín (0,732 ml, 6,03 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (704 mg, 2,62 mmólu) v dichlórmetáne (20 ml). Táto zmes sa nechá miešať 26 hodín za laboratórnej teploty. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (150 ml) a premyje sa vodou (15 ml) a roztokom chloridu sodného (15 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z acetonitrilu (600 g, výťažok: 75,9 %). ’H NMR spektrum (CDClj,δ): 1,06 (t, 3H, CH₃), 2,39 (q, 2H, CHJ, 2,44 (m, 4H, 2CHJ, 2,70 (m, 4H, 2CH₂), 3,90 (s, 2H, CHJ, 7,31 (t, 1H, ArH), 7,43 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,92 (d, 1H, ArH). T. t. 140 až 141,5 °C.1-Ethylpiperazine (0.732 mL, 6.03 mmol) was added to a suspension of 3-bromomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (704 mg, 2.62 mmol) in dichloromethane (20 mL) . This mixture was allowed to stir at room temperature for 26 hours. The material was diluted with dichloromethane (150 mL) and washed with water (15 mL) and brine (15 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. This gave a solid which was recrystallized from acetonitrile (600 g, yield: 75.9%). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 1.06 (t, 3H, CH ₃ ), 2.39 (q, 2H, CH ₃ , 2.44 (m, 4H, 2 CH ₃ ), 2.70 (m, 4H, CH ₂ CH _2), 3.90 (s, 2H, CHJ, 7.31 (t, 1 H, Ar H), 7.43 (t, 1 H, Ar H), 7.78 (d, 1 H, Ar-H) and 7.92 (d, 1H, ArH) mp 140-141.5 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 1-etylpiperazínu piperazínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny:In a similar manner, but substituting piperazine derivatives for 1-ethylpiperazine, the following compounds were prepared:

3-{[4-propylpiperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,89 (t, 3H, CH₃), 1,51 (m, 2H, CHJ, 2,30 (t, 2H, CHJ, 2,50 (široký s, 4H, 2CHJ, 2,70 (s, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CHJ, 7,32 (t, 1H, ArH), 7, 45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,95 (d, 1H, ArH). T. t. 108 až 110 °C;3 - {[4-propylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (t, 3H, CH ₃ ), 1.51 (m, 2H, CH ₃ ), 2.30 (t, 2H, CH ₃ , 2.50 (broad s, 4H, ₂ CH ₃ ), 2.70 (s, 4H, ₂ CH ₂ ), 3.99 (s, 2H CH3, 7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH) and 7.95 (d, 1H, ArH). 108-110 ° C;

3- {[4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl]metyl} -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,55 (m, 6H, 2CH₂ piperazínu, CHJ, 2,70 (m, 4H, 2CHJ, 3,61 (m, 2H, CHJ, 3,99 (s, 2H, CHJ, 7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T. t. 165 až 166,5 °C;3 - {[4- (2-hydroxyethyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.55 (m, 6H) 2CH ₂ piperazine, CHJ, 2.70 (m, 4H, 2CHJ, 3.61 (m, 2H, CHJ, 3.99 (s, 2H, CHJ, 7.32 (t, 1H, ArH)), 7, 45 (t, 1H, ArH), 7.78 (d, 1H, ArH) and 7.91 (d, 1H, ArH) mp 165-166.5 ° C;

3-{[4-fenylpiperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazoIo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,80 (m, 4H, 2CHJ, 3,20 (m, 4H, 2CHJ, 4,00 (s, 2H, CHJ, 6,90 (m, 3H, ArH), 7,25 (t, 4H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T. t. 197 až 197,5 °C;3 - {[4-phenylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.80 (m, 4H, 2CH 3, 3, 20 (m, 4H, 2CHJ), 4.00 (s, 2H, CHJ), 6.90 (m, 3H, ArH), 7.25 (t, 4H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH) 7.80 (d, 1H, ArH) and 8.00 (d, 1H, ArH) mp 197-197.5 ° C;

3-{[4-(4-amino)fenylpiperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,82 (m, 4H, 2CHJ, 3,00 (m, 4H, 2CHJ, 3,31 (s, 2H, NHJ, 4,01 (s, 2H, CHJ, 6,63 (d, 2H, ArH), 6,78 (d, 2H, ArH),3 - {[4- (4-amino) phenylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.82 (m, 4H) 2CHJ, 3.00 (m, 4H, 2CHJ, 3.31 (s, 2H, NHJ, 4.01 (s, 2H, CHJ), 6.63 (d, 2H, ArH), 6.78 (d, 2H, ArH),

7,32 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7, 80 (d, 1H, ArH) a7.32 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, ArH), 7.70 (d, 1H, ArH) and

7.98 (d, 1H, ArH). T. t. 199,5 až 200,5 °C;7.98 (d, 1 H, ArH). T. t. 199.5 - 200.5 ° C;

3- {[4-benzylpiperazinyl]metyl) -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,50 (široký s, 4H, 2CHJ, 2,68 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,49 (s, 2H, CHJ,3 - {[4-benzylpiperazinyl] methyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.50 (broad s, 4H, 2CHJ, 2) 68 (broad s, 4H, 2CHJ, 3.49 (s, 2H, CHJ,

3.98 (s, 2H, CHJ, 7,30 (t, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH),3.98 (s, 2H, CH2), 7.30 (t, 6H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH),

7,79 (d, 1H, ArH) a 7,94 (d, 1H, ArH). T. t. 120,5 až 122 °C;7.79 (d, 1H, ArH) and 7.94 (d, 1H, ArH). T. t. 120.5-122 ° C;

3-{[4-cinamylpiperazinyl]metyl}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol, ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 2,71 (m, 4H, 2CHJ, 2,55 (m, 4H, 2CHJ, 3,14 (d, 2H, CHJ, 3,98 (s, 2H, CHJ, 6,27 (d, 1H, CH), 6,49 (d, 1H, CH), 7,30 až 7,37 (m, 6H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 7,93 (d, 1H, ArH). T. t. 162 až 163 °C;3 - {[4-cinamylpiperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 2.71 (m, 4H, 2CHJ, 2.55 (m) 4H, 2CHJ, 3.14 (d, 2H, CHJ), 3.98 (s, 2H, CHJ, 6.27 (d, 1H, CH), 6.49 (d, 1H, CH), 7.30 to 7.37 (m, 6H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH) and 7.93 (d, 1H, ArH). up to 163 ° C;

- {[4-(2-pyridyl)piperazinyl]metyl} -1,2,4-tiadiazolo[4,5 -ajbenzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,80 (m, 4H, 2CHJ, 3,60 (m, 4H, 2CHJ, 4,00 (s, 2H, CHJ, 6,60 (m, 2H, pyr-H), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 2H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 7,98 (d, 1H, pyr-H) a 8,18 (m, 1H, pyr-H). T. t. 214 až214,5 °C;- {[4- (2-pyridyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.80 (m, 4H, 2CHJ, 3.60 (m, 4H, 2CHJ), 4.00 (s, 2H, CHJ, 6.60 (m, 2H, pyr-H), 7.31 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 2H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 7.98 (d, 1H, pyr-H) and 8.18 (m, 1H, pyr-H), mp 214-214.5 C;

- {[4-(3-amino-2-pyridyl)piperazinyl]metyl} -1,2,4-ti adiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDClj, δ):- {[4- (3-amino-2-pyridyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ):

2,82 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,17 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,79 (s, 2H, NHJ, 4,07 (s, 1H, CHJ, 6,84 (m, 1H, pyr-H), 6,94 (m, 1H, pyr-H), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,50 (m, 1H, ArH),2.82 (broad s, 4H, 2CHJ, 3.17 (broad s, 4H, 2CHJ, 3.79 (s, 2H, NHJ), 4.07 (s, 1H, CHJ), 6.84 (m, 1H, pyr-H), 6.94 (m, 1H, pyr-H), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.50 (m, 1H, ArH),

7,79 (m, 2H, pyr-H, ArH) a 8,0 (d, 1H, ArH). T. t. 214 až7.79 (m, 2H, pyr-H, ArH) and 8.0 (d, 1H, ArH). T. t. 214 až

215,5 °C;215.5 ° C;

- {[4-(4-mctoxyfenyl)piperazinyl]metyl} -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDC1₃,ô): 2,80 (m, 4H, 2CHJ, 3,10 (m, 4H, 2CHJ, 3,80 (s, 3H, OCHJ, 4,10 (s, 2H, CHJ, 6,80 (m, 4H, ArH), 7,30 (t, 1H, ArH),- {[4- (4-methoxyphenyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.80 (m, 4H, 2CHJ, 3.10 (m, 4H, 2CHJ, 3.80 (s, 3H, OCHJ), 4.10 (s, 2H, CHJ, 6.80 (m, 4H, ArH)), 7.30 (t, 1H , ArH),

7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 8,00 (d, 1H, ArH). T. t. 202 až 204,5 °C;7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH) and 8.00 (d, 1H, ArH). T. t. 202-204.5 ° C;

3-{[4-(l-(4-chlórfenyl)-l-fenylmetyl)piperazinyl]metyI}-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, ’H NMR spektrum (CDClj, 2,44 (široký s, 4H, 2CHJ, 2,68 (široký s, 4H, 2CHJ, 3,99 (s, 2H, CHJ, 4,18 (s, 1H, CH), 7,20 až 7,40 (m, 10H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T. t. 82 až 84 °C.3 - {[4- (1- (4-chlorophenyl) -1-phenylmethyl) piperazinyl] methyl} -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, 2.44) (broad s, 4H, 2CHJ, 2.68 (broad s, 4H, 2CHJ, 3.99 (s, 2H, CHJ, 4.18 (s, 1H, CH)), 7.20-7.40 (m, 10H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.79 (d, 1H, ArH) and 7.91 (d, 1H, ArH), mp 82-84 ° C.

Príklad 35Example 35

Syntéza 3-dipropylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3-dipropylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Dipropylamín (0,64 ml, 4,67 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-brómmetyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,5 g, 1,87 mmólu) v dichlórmetáne (40 ml). Táto zmes sa nechá miešať 26 hodín za laboratórnej teploty. Materiál sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a premyje sa vodou (3 x x 40 ml) a 10 % roztokom síranu sodného (15 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje z acetonitrilu (370 mg, výťažok: 69 %). 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,82 (t, 6H, 2CH₃), 1,50 (m, 4H, 2CH₂), 2,60 (m, 4H, 2CH₂), 4,11 (s, 2H, CH₂), 7,31 (t, 1H, ArH), 7,44 Et, 1H, ArH), 7,78 (d, 1H, ArH) a 8,03 (d, 1H, ArH). T. t. 70,5 ažDipropylamine (0.64 mL, 4.67 mmol) was added to a suspension of 3-bromomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (0.5 g, 1.87 mmol) in dichloromethane (40 mL). ml). This mixture was allowed to stir at room temperature for 26 hours. The material was diluted with dichloromethane (100 mL) and washed with water (3 x 40 mL) and 10% sodium sulfate (15 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. There was thus obtained a solid which was recrystallized from acetonitrile (370 mg, yield: 69%). 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.82 (t, 6H, 2CH ₃ ), 1.50 (m, 4H, 2CH ₂ ), 2.60 (m, 4H, 2CH ₂ ), 4.11 (s, 2H, _CH2), 7.31 (t, 1 H, Ar H), 7.44 Et, 1 H, Ar H), 7.78 (d, 1 H, Ar-H) and 8.03 (d, 1 H, Ar H ). T. t. 70.5 to

72,5 °C.72.5 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením dipropylamínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-dimetylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimi-dazol, 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 2,41 (s, 6H, 2CII₃), 3,90 (s, 2H, CH₂), 7,32 (t, 1H, ArH), 7,44 (t, 1H, ArH), 7,76 (d, 1H, ArH) a 7,99 (d, 1H, ArH). T. 1.134 až 135,5 °C;In a similar way, but substituting dipropylamine for other amine derivatives, the following compounds were prepared: 3-dimethylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl 3, δ): 2.41 (s, 6 H, 2CII _3), 3.90 (s, 2H, _CH2), 7.32 (t, 1 H, Ar H), 7.44 (t, 1 H, Ar H), 7.76 (d, 1 H (ArH) and 7.99 (d, 1H, ArH). Mp 1.134-135.5 ° C;

3-dietylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 'H NMR spektrum (CDClj,δ): 1,07 (t, 6H, 2CH₃), 2,73 (q, 4H, 2CH₂), 4,08 (s, 2H, CH₂), 7,30 (m, 1H, ArH), 7,43 (m, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, ArH) a 8,04 (d, 1H, ArH). T. t. 109 až 110,5 °C;3-diethylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 1.07 (t, 6H, 2CH ₃ ), 2.73 (q, 4H, 2CH ₂ ), 4.08 (s, 2H, CH ₂ ), 7.30 (m, 1H, ArH), 7.43 (m, 1H, ArH), 7.77 (d, 1H, ArH) and 8 04 (d, 1H, ArH). T. t. 109-110.5 ° C;

3-dibutylaminometyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, Ή NMR spektrum (CDClj, δ): 0,85 (m, 6H, 2CH₃), 1,26 (m, 4H; 2CH₂), 1,43 (m, 4H, 2CH₂), 2,65 (m, 4H, 2CH₂), 4,10 (s, 2H, CH₂), 7,27 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH),3-Dibutylaminomethyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 0.85 (m, 6H, 2CH ₃ ), 1.26 (m, 4H; 2CH) ₂ ), 1.43 (m, 4H, 2CH ₂ ), 2.65 (m, 4H, 2CH ₂ ), 4.10 (s, 2H, CH ₂ ), 7.27 (t, 1H, ArH), 7.45 (t, 1H, Ar H),

7,78 (d, 1H ArH) a 8,02 (d, 1H, ArH). T. t. 72 až 72,5 °C;7.78 (d, 1H, ArH) and 8.02 (d, 1H, ArH). T. t. 72-72.5 ° C;

3-(morfblinometyl)-l,2,4-tiadiazolo(4,5-a]benzimidazol, 'H NMR spektrum (CDClj, δ): 2,66 (m, 4H, 2CH₂), 3,71 (m, 4H, 2CH₂), 3,99 (s, 2H, CH₂), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,45 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,91 (d, 1H, ArH). T. t. 145 až 147 °C;3- (morpholinomethyl) -1,2,4-thiadiazolo (4,5-a) benzimidazole, 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 2.66 (m, 4H, 2CH ₂ ), 3.71 (m, 4H, ₂ CH2), 3.99 (s, 2H, _CH2), 7.33 (t, 1 H, Ar H), 7.45 (t, 1 H, Ar H), 7.80 (d, 1 H, Ar-H) and 7.91 (d, 1H, ArH) mp 145-147 ° C;

3-(imidazolylmetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 'H NMR spektrum (CDClj, Ô): 6,35 (s, 2H, CH₂), 7,48 (t, 1H, ArH), 7,54 (t, 1H, ArH), 7,72 (d, 1H, ArH), 7,84 (m, 1H, ArH, Ind-H), 8,14 (d, 1H, ArH) a 9,12 (d, 1H, ArH). T. t. 226 až 227 °C;3- (imidazolylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 6.35 (s, 2H, CH ₂ ), 7.48 (t, 1H, ArH), 7.54 (t, 1H, ArH), 7.72 (d, 1H, ArH), 7.84 (m, 1H, ArH, Ind-H), 8.14 (d, 1H, ArH) and 9.12 (d, 1H, ArH). T. t. Mp 226-227 ° C;

3-( 1,2,4-triazolylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, Ή NMR spektrum (CDClj, δ): 6,26 (s, 2H, CH₂), 7,39 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,04 (d, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H, H triazolu) a 8,83 (s, 1H, H triazolu). T. t. 204,5 až 206 °C.3- (1,2,4-triazolylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl 3, δ): 6.26 (s, 2H, CH ₂ ), 7 39 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.04 (d, 1H, ArH), 8.10 (s, 1H H, triazole) and 8.83 (s, 1H, H of triazole). T. t. 204.5-206 ° C.

Príklad 36Example 36

Syntéza 3-(2-pyrazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (2-pyrazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes 2-butyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu-3(2H)-ónu (300 mg, 1,213 mmólu) a pyrazínkarbonitrilu (319 mg, 3,03 mmólu) v 8 ml dichlórmetánu sa mieša 36 hodín za laboratórnej teploty. Zrazenina sa odfiltruje a premyje sa dichlórmetánom. Získa sa tak 0,28 g (91 %) 3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ):A mixture of 2-butyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3 (2H) -one (300 mg, 1.213 mmol) and pyrazinecarbonitrile (319 mg, 3.03 mmol) in 8 mL of dichloromethane was added. Stir for 36 hours at room temperature. The precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. There was thus obtained 3- (2-pyrazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (0.28 g, 91%) as a white solid. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ):

7,32 (t, 1H, ArH), 7,50 (t, 1H, ArH), 7,83 (d, 1H, ArH),7.32 (t, 1H, ArH), 7.50 (t, 1H, ArH), 7.83 (d, 1H, ArH),

8,67 (d, 1H, ArH), 8,87 (široký d, 2H, py-H), 9,59 (s, 1H, py-H). T. t. 255 až 256,5 °C.8.67 (d, 1H, Ar-H), 8.87 (broad d, 2H, py-H), 9.59 (s, 1H, py-H). T. t. 255-256.5 ° C.

Príklad 37Example 37

Syntéza 4-(2-pyridyl)piperazinylkarbonyl-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 4- (2-pyridyl) piperazinylcarbonyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

1,1-Karbonyldiimidazol (0,355 g, 2,19 mmólu) sa pridá k roztoku 2-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,3 g, 1,37 mmólu) v dimetylformamide (10 ml). Výsledný roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa postupne zmení z bielej suspenzie na žltý roztok. K reakčnej zmesi sa pridá N-(2-pyridyl)piperazín (0,268 g,1,1-Carbonyldiimidazole (0.355 g, 2.19 mmol) was added to a solution of 2-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.3 g, 1.37 mmol) in dimethylformamide (10 mL). The resulting solution was stirred at 40 ° C for 2 hours. The reaction mixture gradually changed from a white suspension to a yellow solution. To the reaction mixture was added N- (2-pyridyl) piperazine (0.268 g,

1,64 mmólu). Výsledná zmes sa mieša 3 hodiny pri 40 °C a potom sa ochladí. Tento materiál sa zriedi dichlórmetánom (100 ml), premyje sa IN KC1 (40 ml) a potom 5 % NaOH (60 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme pevnej látky (0,2 g, výťažok: 40 %). ‘H NMR spektrum (CDClj,δ): 3,69 (m, 2H, CH₂), 3,79 (m, 2H, CH₂), 4,05 (m, 4H; 2CH₂), 6,70 (m, 2H, pyr-H), 7,30 (t, 1H, ArH), 7,40 až 7,60 (m, 2H, ArH a pyr-H), 7,80 (d, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, ArH) a 8,23 (m, 1H, pyr-H) ppm. T. t. 222 až 223,5 °C.1.64 mmol). The resulting mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours and then cooled. This material was diluted with dichloromethane (100 mL), washed with 1 N KCl (40 mL) and then with 5% NaOH (60 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. There was thus obtained the title compound as a solid (0.2 g, yield: 40%). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 3.69 (m, 2H, CH ₂ ), 3.79 (m, 2H, CH ₂ ), 4.05 (m, 4H; 2CH ₂ ), 6.70 ( m, 2H, pyr-H), 7.30 (t, 1H, ArH), 7.40 to 7.60 (m, 2H, ArH and pyr-H), 7.80 (d, 1H, ArH), 8.00 (d, 1H, ArH) and 8.23 (m, 1H, pyr-H) ppm. T. t. Mp 222-223.5 ° C.

Podobným spôsobom, ale nahradením 4-(2-pyridyl)piperazínu inými amínovými derivátmi, sa vyrobia nasledujúce zlúčeniny: 3-{4-(benzyl)piperazinylkarbonyl}-l,2,4-tiadazolo[4,5-a]benzimidazol, *H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,72 (m, 4H, 2CH₂), 3,60 (s, 2H, CH₂), 3,92 (m, 4H, 2CH₂), 7,31 (t, 7H, ArH), 7,46 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH) ppm. T. t. 230,5 až 231,5 °C;In a similar way, but substituting 4- (2-pyridyl) piperazine for other amine derivatives, the following compounds were prepared: 3- {4- (benzyl) piperazinylcarbonyl} -1,2,4-thiadazolo [4,5-a] benzimidazole, * 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 2.72 (m, 4H, 2CH ₂ ), 3.60 (s, 2H, CH ₂ ), 3.92 (m, 4H, 2CH ₂ ), 7.31 ( t, 7H, ArH), 7.46 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH) and 7.98 (d, 1H, ArH) ppm. T. t. 230.5-231.5 ° C;

3- (4-metylpiperazinylkarbonyl} -1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol, 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,37 (s, 3H, CII₃),3- (4-methylpiperazinylcarbonyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole, 1 H NMR (CDCl ₃ , δ): 2.37 (s, 3H, CII ₃ ),

2,51 (t, 2H, CH₂), 2,60 (t, 2H, CH₂), 3,90 (t, 2H, CH₂), 3,96 (t, 2H, CH₂), 7,33 (t, 1H, ArH), 7,73 (t, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, ArH) a 7,98 (d, 1H, ArH) ppm.2.51 (t, 2H, _CH2), 2.60 (t, 2H, _CH2), 3.90 (t, 2H, _CH2), 3.96 (t, 2H, CH _2), 7, 33 (t, 1H, ArH), 7.73 (t, 1H, ArH), 7.80 (d, 1H, ArH) and 7.98 (d, 1H, ArH) ppm.

Príklad 38Example 38

Syntéza 3-(4-butylpiperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazoluSynthesis of 3- (4-butylpiperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

Zmes uhličitanu draselného (700 mg, 5,06 mmólu), butylbromidu (0,43 ml, 0,4 mmólu) a 3-piperazinyl-l,2,4-tíadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (798 mg, 3,07 mmólu) v tetrahydrofuráne (15 ml) a DMSO (2 ml) sa varí 16 hodín pod spätným chladičom. Tento roztok sa odparí dosucha. Zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa päťkrát premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa olej. Tento olej sa zmieša s acetonitrilom a vytvorená nerozpustná pevná látka sa odfiltruje (595 mg). Táto pevná látka sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa prekryštalizuje z hexánu (5 : 95) (440 g, 41 %). ‘H NMR spektrum (CDClj, δ): 0,95 (t, 3H, CH_}), 1,30 (m, 2H, CH₂),A mixture of potassium carbonate (700 mg, 5.06 mmol), butyl bromide (0.43 mL, 0.4 mmol) and 3-piperazinyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (798 mg, 3 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL) and DMSO (2 mL) was heated at reflux for 16 h. This solution was evaporated to dryness. The residue was partitioned between dichloromethane and water. The organic layer was washed five times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. An oil is obtained. This oil was treated with acetonitrile and the insoluble solid formed was filtered off (595 mg). This solid was purified by chromatography. There was thus obtained the title compound which was recrystallized from hexane (5:95) (440 g, 41%). H NMR (CDCl, δ): 0.95 (t, 3H, _C}), 1.30 (m, 2H, _CH2),

1,50 (m, 2H, CH₂), 2,40 (t, 2H, CH₂), 2,7 (m, 4H, 2CH₂),1.50 (m, 2H, _CH2), 2.40 (t, 2H, _CH2), 2.7 (m, 4H, ₂ CH2),

3.5 (m, 4H, 2CH₂), 7,3 (t, 1H, ArH), 7,4 (t, 1H, ArH), 7,65(d, 1H, ArH) a 7,8 (d, 1H, ArH) ppm. T. t. 121 až3.5 (m, 4H, ₂ CH2), 7.3 (t, 1 H, Ar H), 7.4 (t, 1 H, Ar H), 7.65 (d, 1 H, Ar H), 7.8 (d, 1 H (ArH) ppm. T. t. 121 to

122.5 °C.122.5 ° C.

Príklad 39Example 39

Syntéza 2-merkapto-5-(tcrc-butoxykarbonyl)aminobcnzimidazoluSynthesis of 2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl) aminobenzimidazole

A. Zmes 2-merkapto-5-nitrobenzimidazolu (10,0 g, 51,23 mmólu) a železných pilín (8,0 g, 143,24 mmólu) v etanole (80 ml) a vode (10 ml) sa varí pod spätným chladičom. Potom sa počas asi 12 minút pridá po kvapkách koncentrovaná HCI (1,2 ml). Výsledná tmavohnedá zmes sa varí ďalších 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa ochladí v ľade. Reakčná zmes sa zneutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na pH 7,0. Zmes sa zriedi etanolom (50 ml), zmieša sa s celitom (0,82 g) na suspenziu a táto sa prefiltruje vrstvou celitu. Koláč sa premyje etanolom (3 x 100 ml). Spojený filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa tak 9,2 g bledohnedej pevnej látky. Kryštalizácia z horúcej vody poskytla 2-merkapto-5-aminobenzimidazol (6,74 g, 80 %) vo forme bledohnedej pevnej látky. 'H NMR spektrum (DMSO, δ): 4,98 (široký s, 2H), 6,40 ažA. A mixture of 2-mercapto-5-nitrobenzimidazole (10.0 g, 51.23 mmol) and iron filings (8.0 g, 143.24 mmol) in ethanol (80 mL) and water (10 mL) was boiled under reflux condenser. Concentrated HCl (1.2 mL) was then added dropwise over about 12 minutes. The resulting dark brown mixture was refluxed for an additional 1.5 hours. It is then cooled in ice. The reaction mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution to pH 7.0. The mixture was diluted with ethanol (50 mL), treated with celite (0.82 g) to a suspension and filtered through a pad of celite. The cake was washed with ethanol (3 x 100 mL). The combined filtrate was concentrated in vacuo. There was obtained 9.2 g of a pale brown solid. Crystallization from hot water gave 2-mercapto-5-aminobenzimidazole (6.74 g, 80%) as a pale brown solid. @ 1 H NMR Spectrum (DMSO, .delta.): 4.98 (br s, 2H), 6.40-1

6,43 (m, 2H, ArH), 6,81 až 6,85 (d, J = 9,0 Hz, IH, ArH), 12,06 (široký s, IH) ppm. ¹³C NMR spektrum (DMSO,δ): 165,9 (CS), 144,9, 133,4, 123,6, 109,8, 94,4. IČ spektrum (KBr, cm¹): 3362, 3295,3173, 1637,1622 a 1507.6.43 (m, 2H, ArH), 6.81-6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H, ArH), 12.06 (broad s, 1H) ppm. ¹³ C NMR spectrum (DMSO, δ): 165.9 (CS), 144.9, 133.4, 123.6, 109.8, 94.4. IR (KBr, cm &^lt; -1 ^&gt; ): 3362, 3295.3173, 1637.1622 and 1507.

B. Roztok 2-merkapto-5-aminobenzimidazolu (22,0 g, 133,2 mmólu) a di(terc-butyl)diuhličitanu (30,52 g, 139,86 mmólu) v bezvodom tetrahydrofuráne (200 ml) sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty pod atmosférou dusíka.B. A solution of 2-mercapto-5-aminobenzimidazole (22.0 g, 133.2 mmol) and di (tert-butyl) dicarbonate (30.52 g, 139.86 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (200 mL) was stirred for 16 min. hours at room temperature under a nitrogen atmosphere.

THP sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa tak zlúčenina uvcdená v názve (28,7 g, 80 %) vo forme bledožltej pevnej látky. 'H NMR spektrum (DMSO, δ): 1,50 (s, 9H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar-H), 7, 11 (dd, J = 8,6 a 1,8 Hz, IH, ArH), 7,53 (s, IH, Ar-H), 9,41 (široký s, IH), 12,41 (široký s, 2H). ^I3C NMR spektrum (DMSO, δ): 167,9 (CS), 152,9 (C=O), 134,9, 132,5,127,5,113,3,109,3, 99,5, 79,0 (C-0) a 28,2. IČ spektrum (KBr): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623 a 1530. Analýza - vypočítané: 54,32 % C, 5,70 % H, 15,84 % N, nájdené: 54,32 % C, 5,71 % H, 15,85 %N.THP was removed by evaporation under reduced pressure. The residue was recrystallized from acetonitrile. This afforded the title compound (28.7 g, 80%) as a pale yellow solid. 1 H NMR Spectrum (DMSO, δ): 1.50 (s, 9H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (dd, J = 8.6) and 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.53 (s, 1H, Ar-H), 9.41 (broad s, 1H), 12.41 (broad s, 2H). ¹³ C NMR (DMSO, δ): 167.9 (CS), 152.9 (C = O), 134.9, 132.5, 127.5, 113.3, 109.3, 99.5, 79.0 (C- 0) and 28.2. IR (KBr): 3300, 3127, 1724, 1706, 1623 and 1530. Anal. Calcd: C, 54.32; H, 5.70; N, 15.84. Found: C, 54.32; 71% H, 15.85% N.

Príklad 40Example 40

Syntéza 5'-(terc-butoxykarbonyl)amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-(terc-butoxykarbonyl)amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a] benzimidazoluSynthesis of 5 '- (tert-butoxycarbonyl) amino-2-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 6' - (tert-butoxycarbonyl) amino -2-Butyl-3-oxo-2,3-dihydro-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole

A. K suspenzii 2-merkapto-5-(terc-butoxykarbonyl)aminobenzimidazolu (11,46 g, 43,19 mmólu) v o-xyléne (50 ml), vopred zahriatej na 100 °C, sa injekčnou striekačkou pridá butylizokyanát (7,3 ml, 64,78 mmólu). Zmes sa potom zahrieva 1,5 hodiny na 145 až 150 °C, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu a zriedi sa hexánom (200 ml). Pevná látka sa izoluje odstátím filtráciou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak l-butylkarbonyl-2-merkapto-5-(terc-butoxykarbonyl)aminobenzimidazol (14,19 g, 95 %). 'H NMR spektrum (DMSO. δ): 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 až 1,60 (m, 4H, 2CH₂), 1,51 (s, 9H), 3,37 až 3,43 (m, 2H, CH₂N), 7,19 až 7,23 (dd, J = 9,0 a 1,9 Hz, IH, Ar-H), 7,64 (s, IH), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, IH, Ar-H), 9,59 (s, IH), 10,22 (t, J = 5,4 Hz, IH, NHCH₂). Analýza - vypočítané: 56,0 % C, 6,6 % H, 15,4 %N, nájdené: 55,8 % C, 5,7 % H, 15,3 % N.A. To a suspension of 2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl) aminobenzimidazole (11.46 g, 43.19 mmol) in o-xylene (50 mL), pre-heated to 100 ° C, was added butyl isocyanate (7) via syringe. , 3 ml, 64.78 mmol). The mixture was then heated at 145-150 ° C for 1.5 hours, then cooled to room temperature and diluted with hexane (200 mL). The solid was collected by filtration and dried in vacuo. There was thus obtained 1-butylcarbonyl-2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl) aminobenzimidazole (14.19 g, 95%). 1 H NMR Spectrum (DMSOd 6): 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.60 (m, 4H, 2CH ₂ ), 1.51 (s, 9H) , 3.37 to 3.43 (m, 2H, _CH2 N), 7.19 to 7.23 (dd, J = 9.0 and 1.9 Hz, H, Ar-H), 7.64 ( s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 9.59 (s, 1H), 10.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H, NHCH) ₂ ). Analysis - Calculated: C 56.0%, H 6.6%, N 15.4%, Found: C 55.8%, H 5.7%, N 15.3%.

B. Suspenzia l-butylkarbamoyl-2-merkapto-5-(terc-butoxykarbonyljamino-benzimidazolu (12,90 g, 34,50 mmólu) v chloroforme (50 ml) sa ochladí na -5 °C. Naraz sa pridá celá dávka trietylamínu (9,9 ml, 70,79 mmólu). Výsledný číry roztok sa mieša 45 minút pri 0 °C. Potom sa počas asiB. A suspension of 1-butylcarbamoyl-2-mercapto-5- (tert-butoxycarbonyl) amino-benzimidazole (12.90 g, 34.50 mmol) in chloroform (50 mL) was cooled to -5 ° C. A whole portion of triethylamine was added at once. (9.9 mL, 70.79 mmol) The resulting clear solution was stirred at 0 ° C for 45 min.

1,5 hodiny prikvapká bróm (1,82 ml, 35,4 mmólu) v chloroforme (40 ml).Bromine (1.82 mL, 35.4 mmol) in chloroform (40 mL) was added dropwise over 1.5 hours.

Po ďalších 15 minútach miešania pri 0 °C sa zmes nechá ohriať na laboratórnu teplotu a potom sa zriedi chloroformom (1,25 1). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (2 x 100 ml), vysuší sa nad síranom sodným, odfiltruje sa a vo vákuu sa zahusti. Zvyšok sa v metanole (100 ml) rozmieša na suspenziu a odfiltruje sa. Takmer biela pevná látka sa izoluje a vysuší sa vo vákuu. Získajú sa tak zlúčeniny uvedené v názve vo forme zmesi v pomere približne 85 : 15 (podľa *H NMR spektra).After stirring for an additional 15 minutes at 0 ° C, the mixture was allowed to warm to room temperature and then diluted with chloroform (1.25 L). The organic phase was washed with brine (2 x 100 mL), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was slurried in methanol (100 mL) and filtered. The off-white solid was collected and dried under vacuum. This affords the title compounds as a mixture in a ratio of approximately 85: 15 (by 1 H NMR spectrum).

Protónové NMR spektrá, ktoré boli získané zahriatím vzoriek, pomohli k priradeniu maxím v aromatickej oblasti zodpovedajúcich týmto dvom izomérom.The proton NMR spectra obtained by heating the samples helped to assign the maxima in the aromatic region corresponding to the two isomers.

Izomér 1: ‘H NMR spektrum (DMSO, δ): 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 až 1,43 (q, J = 6,8 Hz. 2H, CH₂N), 1,53 (s, 3H), 1,65 až 1,73 (m, 2H, CH₂), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, IH, Ar-II), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar-H), 7,98 (s, IH, Ar-H), 9,53 (s, IH).Isomer 1: 1 H NMR spectrum (DMSO, δ): 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 to 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH ₂₎ N), 1.53 (s, 3H), 1.65 to 1.73 (m, 2H, _CH2), 3.73 to 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H, _CH2 N 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar-II), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.98 (s, IH, Ar-H), 9.53 (s, 1H).

Izomér 2: ’H NMR spektrum (DMSO, δ): 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 až 1,43 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1,53 (s, 3H), 1,65 až 1,73 (m, 2H, CH₂), 3,73 až 3,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H, CH₂N), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, IH, Ar-H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, IH, Ar-H), 8,34 (s, IH, Ar-H), 9,60 (s, IH).Isomer 2: 1 H NMR spectrum (DMSO, δ): 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 to 1.43 (q, J = 7.4 Hz, 2H, CH _{2) CH3),} 1.53 (s, 3H), 1.65 to 1.73 (m, 2H, _CH2), 3.73 to 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H, _CH2 N), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H, Ar-H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ar-H), 8.34 (s, 1H , Ar-H), 9.60 (s, 1H).

Príklad 41Example 41

Syntéza 5'-amino-[3-(2-pyridyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-amino-[3-(2-pyridyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazoluSynthesis of 5'-amino- [3- (2-pyridyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 6'-amino- [3- (2-pyridyl)] - 1,2 , 4-thiadiazole [4,5- ajbenzimidazolu

A. K suspenzii produktov z časti B príkladu 40 (1,0 g, 2,76 mmólov) v chloroforme (5,0 ml) sa naraz pridá celá dávka 2-kyanopyridínu (0,575 g, 5,52 mmólu). Výsledná zmes sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty.A. To a suspension of the products of Part B of Example 40 (1.0 g, 2.76 mmol) in chloroform (5.0 mL) was added all 2-cyanopyridine (0.575 g, 5.52 mmol) in one portion. The resulting mixture was refluxed for 5 hours. It is then stirred for 16 hours at room temperature.

Za zníženého tlaku sa odstráni chloroform. Zvyšok sa rozmieša s dietyléterom (10 ml) na suspenziu a táto suspenzia sa odfiltruje, Izoluje sa takmer biela pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu. Získa sa tak 0,68 g (67 %) 5'-(terc-butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu a 6'-(terc-butoxykarbonyl)amino-[3-(2-pyridyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v pomere približne 1:1.The chloroform was removed under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether (10 mL) to a suspension and the suspension was filtered off. An off-white solid was isolated and dried in vacuo. 0.68 g (67%) of 5 '- (tert-butoxycarbonyl) amino- [3- (2-pyridyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole and 6'- (tert-butoxycarbonyl) amino- [3- (2-pyridyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in a ratio of about 1: 1.

‘H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 1,56 (s, 9H), 6,67 (široký s, 'H, NH), 7,23 až 7,32 (m, IH, py-H), 7,54 až 7,60 (m, IH, Ar-H), 7,66 až 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,79 (d, J = = 1,9 Hz, 0,5H, Ar-H), 7,93 až 7,98 (t, J = 8,0 Hz, IH, pyH), 8,28 až 8,32 (m, IH, py-H), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H, Ar-H), 8,86 až 8,89 (dd, J = 4,8 a 0,9 Hz, 0,5H, py-H), 8,98 (široký d, J = 4,8 Hz, 0,5H, py-H) a 9,20 (široký s, 0.5H).1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 1.56 (s, 9H), 6.67 (broad s, 1H, NH), 7.23-7.32 (m, 1H, py-H), 7.54 to 7.60 (m, 1H, Ar-H), 7.66 to 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H, Ar-H), 7.79 (d, J = = 1.9 Hz, 0.5H, Ar-H), 7.93 to 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H, pyH), 8.28 to 8.32 (m, 1H, py-H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 0.5H, Ar-H), 8.86 to 8.89 (dd, J = 4.8 and 0.9 Hz, 0, 5H, py-H), 8.98 (broad d, J = 4.8 Hz, 0.5H, py-H) and 9.20 (broad s, 0.5H).

B. Suspenzia zlúčenín získaná v časti A príkladu 41 (1,0 g, 2,72 mmólu) v roztoku HC1 v metanole (25 ml) sa mieša 4,5 hodiny za laboratórnej teploty. Pridá sa ďalších 25 ml HC1 v metanole a prchavé látky sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa rozmieša na suspenzii s dietyléterom. Filtráciou sa získajú zlúčeniny uvedené v názve vo forme bledožltej hydrochloridovej soli (0,99 g, 96,6 %) v približne 1 : 1 zmesi izomérov (podľa HPLC: 20 mM octan amónny/acetonitril, 8(1/20, kolóna C18. IČ spektrum (KBr): 3419, 1611, 1551 a 1527 cm'¹. Analýza - vypočítané:B. A suspension of the compounds obtained in Part A of Example 41 (1.0 g, 2.72 mmol) in a solution of HCl in methanol (25 mL) was stirred at room temperature for 4.5 hours. An additional 25 mL of HCl in methanol was added and the volatiles were removed in vacuo. The residue is slurried with diethyl ether. Filtration gave the title compounds as a pale yellow hydrochloride salt (0.99 g, 96.6%) in an approximately 1: 1 mixture of isomers (by HPLC: 20 mM ammonium acetate / acetonitrile, δ (1/20, C18 column). IR (KBr): 3419, 1611, 1551, and 1527 cm @ ^-1 .

41,5 % C, 3,2 % H, 18,6 % N, nájdené: 41,0 % C, 3,5 % H, 18,3 %N.Found: C, 41.0; H, 3.5; N, 18.3.

Príklad 42Example 42

Syntéza l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-L-leucyl-izoamylamiduSynthesis of 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3-yl-L-leucyl-isoamylamide

Uhličitan draselný (544 mg, 3,94 mmólu) sa pridá k roztoku L-leucyl-izoamylamidu (0,788 g, 3,94 mmólu) a 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,0 g, 3,94 mmólu) v tetrahydrofuráne (15 ml). Zmes sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty a potom sa varí ďalších 8 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí dosucha. Zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát (125 ml) a vodu (15 ml). Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa pevná látka, ktorá sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne (10 % metanolu s chloroformom). Získa sa tak 715 mg zlúčeniny uvedenej v názve. 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,92 (d, 6H, 2CH₃), 0,92 až 1,10 (dd, 6H,Potassium carbonate (544 mg, 3.94 mmol) was added to a solution of L-leucyl-isoamylamide (0.788 g, 3.94 mmol) and 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole ( 1.0 g, 3.94 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then refluxed for an additional 8 hours. The solvent was evaporated to dryness. The residue was partitioned between ethyl acetate (125 mL) and water (15 mL). The organic phase is washed with brine (10 ml), dried over sodium sulphate and evaporated. A solid was obtained which was further purified by column chromatography (10% methanol with chloroform). There was thus obtained 715 mg of the title compound. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.92 (d, 6H, 2CH ₃ ), 0.92 to 1.10 (dd, 6H,

2CH₃), 1,40 až 1,52 (m, 211), 1,54 až 1,78 (m, 2H), 1,80 až 2,00 (m, 2H, CH₂), 3,34 až 3,45 (m, 2H, CH₂NH), 4,48 až 4,58 (m, IH, -CH od Leu), 6,56 (t, J = 5,6 Hz, IH, NHCH₂), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, IH, NHCH), 7,15 (t, J = = 7,4 Hz, IH, Ar-H), 7,34 (t, IH, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,64 (d, IH, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,77 (d, IH, J = 8, 1 Hz, Ar-H). ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 172,5 (CO-NH), 164,4 (C-S), 150,4, 145,0, 127,8, 124,5, 121,3, 119,1, 110,2, 55,4 (CH-CO), 41,7, 38,4, 38,2, 25,8, 24,9, 23,0, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (tenký film): 3241 (NH), 1660 (C=O) a 1574 cm'¹. T. t. 105 až 107 °C. Analýza - vypočítané: 61,10 % C, 7,29 % H, 18,75 % N, nájdené: 61,30 % C, 7,05 % H, 18,43% N.2CH ₃ ), 1.40 to 1.52 (m, 2H), 1.54 to 1.78 (m, 2H), 1.80 to 2.00 (m, 2H, CH ₂ ) 3.45 (m, 2H, _CH2 NH), 4.48 4.58 (m, IH, -CH of leu), 6.56 (t, J = 5.6 Hz, IH, NH CH _2), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H, NHCH), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.34 (t, 1H, J = 8) 2 Hz, Ar-H), 7.64 (d, 1H, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.77 (d, 1H, J = 8.1 Hz, Ar-H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ , δ): 172.5 (CO-NH), 164.4 (CS), 150.4, 145.0, 127.8, 124.5, 121.3, 119.1 , 110.2, 55.4 (CH-CO), 41.7, 38.4, 38.2, 25.8, 24.9, 23.0, 22.4 and 22.1. IR (thin film): 3241 (NH), 1660 (C = O), and 1574 cm @ ^-1 . T. t. 105-107 ° C. Analysis - Calculated: C 61.10, H 7.29, N 18.75, Found: C 61.30, H 7.05, N 18.43.

Príklad 43Example 43

Syntéza {1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl}-karbonyl-L-leucyl-izoamylamiduSynthesis of {1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3-yl} -carbonyl-L-leucyl-isoamylamide

1,1-Karbonyldiimidazol (1,30 g, 8,03 mmólu) sa pridá k suspenzií 3-karboxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,10 g, 5,02 mmólu) v dimetylformamide (DMF; 30 ml). Zmes sa zahrieva dve hodiny na 45 °C. Počas tohto času sa zmes prevedie na žltý roztok. Tento roztok sa ochladí na 0 °C, pridá sa leucylizoamylamid (1,21 g, 6,02 mmólu) a DMF (5 ml). Výsledná zmes sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty. Zmes sa zriedi éterom (400 ml), éterová vrstva sa premyje 0,5 M HC1 (25 ml), vodou (3 x 25 ml) a roztokom chloridu sodného (925 ml). Éterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka (1,77 g), ktorá sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne. Získa sa tak 1,33 g žiadaného materiálu. 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 0,90 (d, 6H, J = 6,5 Hz, 2CH₃), 1,05 (dd, 6H, 2CH₃), 1,38 až 1,48 (m, 2H), 1,54 až 1,68 (m, IH), 1,72 až 1,85 (m, 3H), 3,22 až 3,38 (m, 2H, CH₂NH). 4,62 až 4,78 (m, IH, CHCO), 6,30 (t, IH, NH), 7,32 (d, J = 7, 3 Hz, IH, Ar-H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, IH, Ar-H), 7,75 (d, IH, J = 8,0 Hz, Ar-H), 7,93 (d, IH, J = 8,4 Hz, Ar-H), 8,73 (d, IH, J = 8,3 Hz, NH). ^,3C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 170,8 (COCH), 164,4 (CS), 155,4, 150,5, 144,1, 124,9, 125,8, 122,2, 119,1, 116,31,1-Carbonyldiimidazole (1.30 g, 8.03 mmol) was added to suspensions of 3-carboxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (1.10 g, 5.02 mmol) in dimethylformamide (DMF; 30 mL). The mixture was heated at 45 ° C for two hours. During this time, the mixture becomes a yellow solution. This solution was cooled to 0 ° C, leucylisoamylamide (1.21 g, 6.02 mmol) and DMF (5 mL) were added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with ether (400 mL), washed with 0.5 M HCl (25 mL), water (3 x 25 mL) and brine (925 mL). The ether layer was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. A solid (1.77 g) was obtained, which was further purified by column chromatography. Thus 1.33 g of the desired material are obtained. 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.90 (d, 6H, J = 6.5 Hz, 2CH ₃ ), 1.05 (dd, 6H, 2CH ₃ ), 1.38-1.48 ( m, 2H), 1.54 1.68 (m, IH), 1.72 1.85 (m, 3H), 3.22 to 3.38 (m, 2H, _CH2 NH). 4.62-4.78 (m, 1H, CHCO), 6.30 (t, 1H, NH), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.45 ( t, J = 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz) (Ar-H), 8.73 (d, 1H, J = 8.3 Hz, NH). ¹³ C NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 170.8 (COCH), 164.4 (CS), 155.4, 150.5, 144.1, 124.9, 125.8, 122.2, 119.1, 116.3

52,6 (CHCO), 41,4, 38,3, 38,2, 25,8, 24,9, 22,9, 22,4 a 22,1. IČ spektrum (KBr): 3295 (NH), 1651 (C=O) a 1574 cm''. T. t. 164 až 167 °C.52.6 (CHCO), 41.4, 38.3, 38.2, 25.8, 24.9, 22.9, 22.4 and 22.1. IR (KBr): 3295 (NH), 1651 (C = O), and 1574 cm @ -1. T. t. Mp 164-167 ° C.

Príklad 44Example 44

Syntéza 5-amino-3-metoxy-l,2,4-tiadiazoluSynthesis of 5-amino-3-methoxy-1,2,4-thiadiazole

Tento materiál sa vyrobí postupom podľa J. Goeredelera a spol.: Chem. Her. 1995, 88, 843. Kyánamid (5,77 g,This material is prepared according to the method of J. Goeredeler et al., Chem. Her. 1995, 88, 843. Cyanamide (5.77 g,

13,78 mmólu) sa pomaly pridáva k roztoku HCI (5,77 g) v metanole (100 ml). Výsledná zmes sa mieša 3 dni za laboratórnej teploty. Zvyšok sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa tak hydrochlorid metylizomočoviny (15,16 g). K roztoku hydrochloridu metylizomočoviny (12,63 g, 0,114 mmólu) vo vode (75 ml) sa pri 0 °C počas 30 minút pridá po kvapkách roztok chlómanu sodného (0,769 M, 149 ml). Po 1,5 hodiny sa roztok nasýti chloridom sodným a extrahuje sa éterom (3 x 700 ml). Spojená éterická vrstva sa vysuší nad síranom sodným. Odparením sa získa N-chlórmetylizomočovina (10,26 g, výťažok 83 %). K roztoku N-chlórizomočoviny (10,26 g, 94,5 mmólu) v metanole (200 ml) sa pridá KSCN (9,19 g, 94,5 mmólu). Po 16 hodinách sa nerozpustný zvyšok odfiltruje a premyje sa metanolom. Spojený filtrát sa odparí. Získa sa tak pevná látka, ktorá sa vyčistí chromatografiou na kolóne (gradientová elúcia: 5 až 7 % metanolu s chloroformom). Izolovaná pevná látka sa prekryštalizuje z toluénu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (3,14 g).13.78 mmol) was slowly added to a solution of HCl (5.77 g) in methanol (100 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 days. The residue was evaporated under reduced pressure. There was thus obtained methylisourea hydrochloride (15.16 g). To a solution of methylisourea hydrochloride (12.63 g, 0.114 mmol) in water (75 mL) at 0 ° C was added dropwise sodium hypochlorite solution (0.769 M, 149 mL) over 30 min. After 1.5 h, the solution was saturated with sodium chloride and extracted with ether (3 x 700 mL). The combined ether layer was dried over sodium sulfate. Evaporation gave N-chloromethylisourea (10.26 g, 83% yield). To a solution of N-chloroisourea (10.26 g, 94.5 mmol) in methanol (200 mL) was added KSCN (9.19 g, 94.5 mmol). After 16 hours, the insoluble residue was filtered off and washed with methanol. The combined filtrate was evaporated. This gave a solid which was purified by column chromatography (gradient elution: 5-7% methanol with chloroform). The isolated solid was recrystallized from toluene. There was thus obtained the title compound (3.14 g).

Príklad 45Example 45

Syntéza 5- {3-metoxy-1,2,4-tiadiazoly 1} karbamoy lizoleucylizoamylamiduSynthesis of 5- {3-methoxy-1,2,4-thiadiazolyl} carbamoylisoleucylisoamylamide

Roztok 5-amino-3-metoxy-l,2,4-tiadiazolu (1,0 g,A solution of 5-amino-3-methoxy-1,2,4-thiadiazole (1.0 g,

7,67 mmólu) v THF (20 ml) sa prikvapká k roztoku trifosgénu (0,837 g, 2,82 mmólu) a dipropylamínu (1,08 g, 8,35 mmólu) pri 15 °C. Výsledný roztok sa mieša 1 hodinu za laboratórnej teploty. Počas 15 minút sa pridá roztok leucylizoamylamidu (1,53 g, 7,62 mmólu) v dichlórmetáne (15 ml). Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo za zníženého tlaku odstráni. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (500 ml). Tento materiál sa premyje roztokom síranu amónneho (10 %, 50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa olej, ktorý sa vyčistí chromatografiou na kolóne (1,5 % metanolu s chloroformom). Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve (469 mg, výťažok 17 %). 'H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0, 86 (d, 6H, J = 6, 55 Hz, 2CH₃), 0,93 (dd, 6H, 2CH₃), 1,34 (m, 2H), 1,53 až 1,73 (m, 4H, CH₂ skupiny Leu, CH₂ izoamylovej skupiny), 3,17 až 3,33 (m, 2H, CH₂NH), 4,10 (s, 3H, OCHj), 6,58 (t, IH, J = 5,4 Hz, NHCHj), 6,70 (d, IH, J = 8,6 Hz, NHCH), 12,6 (široký s, IH, NHCO). ¹³C NMR spektrum (CDC1₃, δ): 178,1 (C-OCH₃), 171,7 (CH-C=O), 166,0 (C-S), 153,9 (N-CO-N),7.67 mmol) in THF (20 mL) was added dropwise to a solution of triphosgene (0.837 g, 2.82 mmol) and dipropylamine (1.08 g, 8.35 mmol) at 15 ° C. The resulting solution was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of leucylisoamyl amide (1.53 g, 7.62 mmol) in dichloromethane (15 mL) was added over 15 minutes. After 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate (500 mL). This material was washed with ammonium sulfate solution (10%, 50 mL) and brine (50 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. An oil was obtained which was purified by column chromatography (1.5% methanol with chloroform). There was thus obtained the title compound (469 mg, 17% yield). 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 0.86 (d, 6H, J = 6.55 Hz, 2CH ₃ ), 0.93 (dd, 6H, 2CH ₃ ), 1.34 (m, 2H) , 1.53 to 1.73 (m, 4H, _CH2 of Leu, _CH2 of isoamyl), 3.17 to 3.33 (m, 2H, _CH2 NH), 4.10 (s, 3H, OCH 6.58 (t, 1H, J = 5.4 Hz, NHCH3), 6.70 (d, 1H, J = 8.6 Hz, NHCH), 12.6 (broad s, 1H, NHCO). ¹³ C NMR (CDCl ₃ , δ): 178.1 (C-OCH ₃ ), 171.7 (CH-C = O), 166.0 (CS), 153.9 (N-CO-N),

56,6 (CHjO), 52,7 (CH-O), 41,9, 38,2, 38,0, 25,8, 24,7, 22,8, 22,4, 22,3 a 22,2. IČ spektrum (KBr): 3359 (NH), 1701 (C=O), 1680,1645 a 1554 cm¹. T. 1.169 až 172 °C.56.6 (CH3), 52.7 (CH-O), 41.9, 38.2, 38.0, 25.8, 24.7, 22.8, 22.4, 22.3 and 22, second IR (KBr): 3359 (NH), 1701 (C = O), 1680, 1645, and 1554 cm ^{@ -1} . Mp 1.169-172 ° C.

Príklad 46Example 46

Syntéza 5-{benzyloxykarbonyl-L-fenylalanyl-L-alanínamido} -3-metoxy-1,2,4-tiadiazoluSynthesis of 5- {benzyloxycarbonyl-L-phenylalanyl-L-alaninido} -3-methoxy-1,2,4-thiadiazole

Pri 0 °C sa EDCI (300 mg, 1,62 mmólu) pridá k roztoku HOBt (131 mg, 0,97 mmólu) a karbobenzyloxy-L-fenylalanyl-L-alanínu (300 mg, 0,81 mmólu) v DMF (2 ml). Po 25 minútach sa pridá 5-amino-3-metoxy-1,2,4-tiadiazol (140 mg, 1,05 mmólu) a roztok sa mieša 2 dni za laboratórnej teploty. Materiál sa odparí dosucha a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa olej, ktorý' sa schromatografuje (10 % metanolu s dichlórmetánom). Získa sa 90 mg pevného materiálu. Táto pevná látka sa ďalej čisti chromatografiou na silnej vrstve silikagélu (5 % metanolu s dichlórmetánom). Získa sa tak 30 mg zlúčeniny uvedenej v názve. 'H NMR spektrum (MeOD, δ): 1,42 (d, 3H, CH₃),At 0 ° C, EDCI (300 mg, 1.62 mmol) was added to a solution of HOBt (131 mg, 0.97 mmol) and carbobenzyloxy-L-phenylalanyl-L-alanine (300 mg, 0.81 mmol) in DMF ( 2 ml). After 25 minutes, 5-amino-3-methoxy-1,2,4-thiadiazole (140 mg, 1.05 mmol) was added and the solution was stirred at room temperature for 2 days. The material was evaporated to dryness and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. An oil is obtained which is chromatographed (10% methanol with dichloromethane). 90 mg of solid material are obtained. This solid was further purified by silica gel thick layer chromatography (5% methanol with dichloromethane). There was thus obtained 30 mg of the title compound. 1 H NMR Spectrum (MeOD, δ): 1.42 (d, 3H, CH ₃ ),

2,80 až 2,95 (dd, IH, CH₂ fenylovej skupiny), 3,08 až 3,18 (dd, IH, CH₂ fenylovej skupiny), 3,99 (s, 3H, CH₃O), 4,45 (dd, IH, α-CH fenylovej skupiny), 4,58 (q, IH, -CH skupiny ala), 5,05 (s, 2H, OCH), 7,10 až 7,40 (m, 10H, Ar-H. ¹³C NMR spektrum (MeOD, δ): 177,3 (COCH₃), 174,4 (CO), 174,2 (CO), 169,5 (CS), 158,3 (CO₂), 138,2, 138,1, 130,4, 129,4, 128,9, 128,8, 128,7, 127,8, 127,7, 67,7 (OCH₂), 57,6 (CHCH₂), 57,1 (CH₃O), 39,0 (CH₂CH), 17,2 (CH₃CH).2.80 to 2.95 (dd, 1H, CH ₂ phenyl), 3.08 to 3.18 (dd, 1H, CH ₂ phenyl), 3.99 (s, 3H, CH ₃ O), 4 45 (dd, 1H, α-CH of the phenyl group), 4.58 (q, 1H, -CH of the ala group), 5.05 (s, 2H, OCH), 7.10 to 7.40 (m, 10H) ¹³ C NMR Spectrum (MeOD, δ): 177.3 (COCH ₃ ), 174.4 (CO), 174.2 (CO), 169.5 (CS), 158.3 (CO _2). ), 138.2, 138.1, 130.4, 129.4, 128.9, 128.8, 128.7, 127.8, 127.7, 67.7 (OCH ₂ ), 57.6 ( CHCH ₂ ), 57.1 (CH ₃ O), 39.0 (CH ₂ CH), 17.2 (CH ₃ CH).

Príklad 47Example 47

Syntéza N-[3-(4-metyl-piperazinyl)-[l,2,4]tiadiazol-5-yl]-N-fenyl-benzamidínuSynthesis of N- [3- (4-methyl-piperazinyl) - [1,2,4] thiadiazol-5-yl] -N-phenyl-benzamidine

5-Kyánimino-4,5-dihydro-3,4-difenyl-l,2,4-difenyl-l,2,4-tiadiazol sa vyrobí postupom podľa H. Sonnenscheina a spol.: Liebigs Ann. Chem. 1992, 287 až 289. 1-Metylpiperazín (0,152 ml, 1,375 mmólu) sa pridá k roztoku 5-kyánimino-4,5-dihydro-3,4-difenyl-l,2,4-tiadiazolu (153 mg, 0,55 mmólu) v dioxáne (3 ml). Zmes sa mieša za laboratórnej teploty 3 dni. TLC (35 g etylacetátu s hexánom) ukazuje, že reakcia je ukončená. Vytvorená biela pevná látka sa odfiltruje a potom sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu s hexánom v pomere 1 : 9. Získa sa tak 97 mg zlú5-Cyanimino-4,5-dihydro-3,4-diphenyl-1,2,4-diphenyl-1,2,4-thiadiazole was prepared according to the procedure of H. Sonnenschein et al., Liebigs Ann. Chem. 1992, 287-289. 1-Methylpiperazine (0.152 mL, 1.375 mmol) was added to a solution of 5-cyanimino-4,5-dihydro-3,4-diphenyl-1,2,4-thiadiazole (153 mg, 0.55 mmol) in dioxane (3 mL). The mixture was stirred at room temperature for 3 days. TLC (35 g of ethyl acetate with hexane) shows that the reaction is complete. The white solid formed is filtered off and then recrystallized from dichloromethane / hexane (1: 9) to give 97 mg of a white solid.

Ceniny uvedenej v názve, ktorá sa ďalej vyčistí chromatografiou na kolóne (10 % metanolu s dichlórmetánom). ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 2,3 (s, 3H, OMe), 2,4 (m, 4H, 2CH₂), 3,5 (m, 4H, 2CH₂), 7,15 až 7,25 (m, 10H, Ar-H),The title product, which is further purified by column chromatography (10% methanol with dichloromethane). 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 2.3 (s, 3H, OMe), 2.4 (m, 4H, 2CH ₂ ), 3.5 (m, 4H, 2CH ₂ ), 7.15- 7.25 (m, 10H, Ar-H);

8,51 (s, 1H, NH). T. t. 152,5 až 152,7 °C.8.51 (s, 1H, NH). T. t. 152.5-152.7 ° C.

Príklad 48Example 48

Stabilita 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v kyslom prostredíStability of 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in acidic environment

Na sledovanie stability zlúčeniny uvedenej v názve v kyslom prostredí sa táto zlúčenina rozpustí v minimálnom množstve metanolu. Výsledný roztok sa pridá k šesťmolárnemu roztoku kyseliny chlorovodíkovej. O tejto zlúčenine bolo zistené, že je veľmi stabilná v kyseline. Po 48 hodinách miešania za laboratórnej teploty bola úplne regenerovaná. Naproti tomu omeprazol za rovnakých podmienok podľahol úplnému rozkladu počas niekoľkých minút. 1,2,4-Tiadiazolové deriváty ako priame činidlo zachytávajúce tiol sú lepšie ako omeprazol v kyslom prostredí, pretože sú v kyseline stále.To monitor the stability of the title compound in an acidic medium, it is dissolved in a minimum amount of methanol. The resulting solution was added to a six molar hydrochloric acid solution. This compound was found to be very stable in acid. After 48 hours of stirring at room temperature, it was completely regenerated. In contrast, omeprazole underwent complete decomposition in a few minutes under the same conditions. 1,2,4-Thiadiazole derivatives as a direct thiol scavenger are better than omeprazole in an acidic environment because they are stable in acid.

Príklad 49Example 49

Reakcia 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometylJ-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s 3-merkaptopropiónovou kyselinouReaction of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with 3-mercaptopropionic acid

K suspenzii 250 mg 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 125 ml metanolu a 38 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej sa pridá 161 μΐ 3-merkaptopropiónovej kyseliny. Po úplnej degradácii východiskového materiálu sa zmes zneutralizuje na pH 6 vodným hydrogenuhličitanom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetát sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa. Surový materiál sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak 93 mg 2-imino-2-(2-merkapto-1 -benzimidazolyl)-1 -(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)etanónu, 65 mg 2-merkaptobenzimidazolu a 61 mg metylesteru 2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-2-oxooctovej kyseliny. 2-Imino-2-(2-merkapto-l -benzimidazolyl)-1-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)etanón: 'H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 10,55 (široký s, 1H, NH alebo SH), 10,35 (široký s, 1H, NH alebo SH), 8,10 (d, 1H J = 7 Hz, ArH),To a suspension of 250 mg of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 125 ml of methanol and 38 ml of 0.1 M hydrochloric acid is added 161 μΐ of 3-mercaptopropionic acid. After complete degradation of the starting material, the mixture was neutralized to pH 6 with aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The crude material is purified by chromatography. 93 mg of 2-imino-2- (2-mercapto-1-benzimidazolyl) -1- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) ethanone, 65 mg of 2-mercaptobenzimidazole and 61 mg of methyl ester 2 are obtained. - (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) -2-oxoacetic acid. 2-Imino-2- (2-mercapto-1-benzimidazolyl) -1- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) ethanone: 1 H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 10.55 ( broad s, 1H, NH or SH), 10.35 (broad s, 1H, NH or SH), 8.10 (d, 1H J = 7 Hz, ArH),

7,80 (s, 1H, H6 pyridylovej skupiny), 7,35 až 7,20 (m, 2H, 2 x ArH), 7,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ArH), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 2,60 (s, 3H, ArCH₃), 2,15 (s, 3H, ArCHj) ppm. IČ spektrum (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004 a 746 cm’¹. Hmotnostné spektrum (elektrosprej, m/z): 341 (MH⁺), 191 (MH⁺ - 2-merkaptobcnzimidazol). 2-Merkaptobenzimidazol: bolo zistené, že tento materiál je identický s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. (podľa 'H NMR spektra, podľa IČ spektra a podľa TLC). Metylester 2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-2-oxooctovej kyseliny: *H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,45 (s, 1H, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCHj), 2,65 (s, 3H, ArCHj), 2,4 (s, 3H, ArCHj) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm^-1. Hmotnostné spektrum (m/z): 224 (M⁺ + H), 164 (M⁺ - COOMc), 136 (M* - COOMe - CO).7.80 (s, 1H, pyridyl H6), 7.35-7.20 (m, 2H, 2 * ArH), 7.10 (d, 1H, J = 7.9 Hz, ArH), 3, 75 (s, 3H, _OCH3), 2.60 (s, 3 H, Ar _3), 2.15 (s, 3 H, ArCHj) ppm. IR (KBr): 3262, 1691, 1635, 1502, 1458, 1396, 1328, 1272, 1247, 1004, and 746 cm @ ^-1 . Mass spectrum (electrospray, m / z): 341 (MH ⁺ ), 191 (MH ⁺ -2-mercaptobenzimidazole). 2-Mercaptobenzimidazole: this material was found to be identical to an authentic sample obtained from Aldrich Chemical Co. (by 1 H NMR, by IR and TLC). 2- (4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) -2-oxoacetic acid methyl ester: 1 H NMR spectrum (CDCl 3, δ): 8.45 (s, 1H, ArH), 4.1 (s , 3H, _OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH), 2.65 (s, 3 H, ArCHj), 2.4 (s, 3H, ArCHj) ppm. IR (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, and 740 cm ^{@ -1} . Mass spectrum (m / z): 224 (M ^{@ +} + H), 164 (M ^{@ +} - COOMc), 136 (M @ + - COOMe - CO).

Príklad 50 Reakcia 3-(dimetylamino)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomExample 50 Reaction of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K roztoku 23 mg 3-(dimetylamino)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 360 μΐ fenetylmerkaptánu. Po jednej minúte je reakcia ukončená. Rozpúšťadlo sa odparí a surový produkt sa vyčistí chro matografiou. Získa sa 15 mg N',N^I-dimetyl-2-merkapto-l-benzimidazolylamidínu: *H NMR spektrum (DMSO-d6, δ): 7,3 až 7,0 (m, 4H, 4 x ArH), 3,35 (široký s, 2H, NH, SH), 2,88 (s, 6H, 2 x NCH3) ppm. IČ spektrum (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407 a 1319 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 220 (M⁺), 150 (M⁺ - Me2NC=NH).To a solution of 23 mg of 3- (dimethylamino) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 ml of methanol is added 360 μΐ of phenethyl mercaptan. After one minute the reaction is complete. The solvent was evaporated and the crude product was purified by chromatography. To give 15 mg of N, ^{N-dimethyl-I,} 2-mercapto-l-benzimidazolylamidínu: H NMR (DMSO-d 6, δ): 7.3 to 7.0 (m, 4H, 4 x Ar H), 3 35 (broad s, 2H, NH, SH), 2.88 (s, 6H, 2 x NCH 3) ppm. IR (KBr): 3210, 1641, 1475, 1452, 1407 and 1319 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 220 (M &lt; ^{+ &gt;} ), 150 (M &lt; ^{+ &gt;} - Me2NC = NH).

Príklad 51Example 51

Reakcia 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K suspenzii 500 mg 3-bróm-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazolu v 50 ml metanolu sa pridá 790 μΐ fenetylmerkaptánu. Pevná látka sa okamžite rozpustí. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak 296 mg 2-merkapto-l-benzimidazolkarbonitrilu. 'H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 12,85 (široký s, 1H, SH), 7,5 až 7,2 (m, 4H, 4 x ArH) ppm. IČ spektrum (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189 a 752 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 175 (M⁺), 150 (M⁺ -CN).To a suspension of 500 mg of 3-bromo-1,2,4-thiadiazolo [4,5-iodobenzimidazole in 50 ml of methanol is added 790 μΐ of phenethyl mercaptan. The solid dissolved immediately. After completion of the reaction, the solvent was evaporated and the residue was purified by chromatography. 296 mg of 2-mercapto-1-benzimidazolecarbonitrile are obtained. 1 H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ , δ): 12.85 (br s, 1H, SH), 7.5-7.2 (m, 4H, 4 x ArH) ppm. IR (KBr): 2259, 1509, 1459, 1303, 1189 and 752 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 175 (M &lt; ^{+ &gt;} ), 150 (M &lt; ⁺ &gt; -CN).

Príklad 52Example 52

Reakcia 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K roztoku 23 mg 3-metoxy-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 376 μΐ fenetylmerkaptánu. Po jednej minúte je reakcia ukončená. Ako hlavný produkt tejto reakcie bol identifikovaný metyl-2-merkapto-1-benzimidazolkarboximidát. 'H NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 13,45 (široký s, 1H, SH alebo OH), 9,8 (s, 1H, NH alebo SH), 7,7 (d, 1H, J 8 Hz, ArH), 7,35 až 7,2 (m, 3H, 3 x ArH) 3,95 (s, 3H, OCH) ppm. IČ spektrum (KBr): 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193 a 735 cm'¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 207 (M⁺), 150 (M⁺ - MeOC=NH).To a solution of 23 mg of 3-methoxy-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 ml of methanol is added 376 μΐ of phenethyl mercaptan. After one minute the reaction is complete. Methyl 2-mercapto-1-benzimidazolecarboximidate was identified as the main product of this reaction. 1 H NMR Spectrum (DMSO-d ₆ , δ): 13.45 (broad s, 1H, SH or OH), 9.8 (s, 1H, NH or SH), 7.7 (d, 1H, J 8) Hz, ArH), 7.35-7.2 (m, 3H, 3 * ArH) 3.95 (s, 3H, OCH) ppm. IR (KBr) 3437, 3095, 1679, 1450, 1440, 1376, 1193 and 735 cm @ ^-1 . Mass spectrum (m / z): 207 (M &lt; ^{+ &gt;} ), 150 (M &lt; ^{+ &gt;} - MeOC = NH).

Príklad 53Example 53

Reakcia 3-(oxofenylmetyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K suspenzii 26 mg 3-(oxofenylmetyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 31 μΐ fenetylmerkaptánu. Porovnaním 2-merkaptobenzimidazolu s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-mcrkaptobenzimidazol.To a suspension of 26 mg of 3- (oxophenylmethyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 ml of methanol is added 31 μΐ of phenethyl mercaptan. Comparing 2-mercaptobenzimidazole to an authentic sample obtained from Aldrich Chemical Co. the substrate was found to undergo complete conversion to 2-mercaptobenzimidazole.

Príklad 54Example 54

Reakcia 3-[hydroxy(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3- [hydroxy (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K suspenzii 25 mg 3-[hydroxy(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 250 pi fenetylmerkaptánu. Porovnaním s autentickou vzorkou 2-merkaptobenzimidazolu získanou od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.To a suspension of 25 mg of 3- [hydroxy (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 ml of methanol is added 250 µl phenethyl mercaptan. Comparison with an authentic sample of 2-mercaptobenzimidazole obtained from Aldrich Chemical Co. the substrate was found to undergo complete conversion to 2-mercaptobenzimidazole.

Príklad 55Example 55

Reakcia 3-[(4-metylfenyl) sulfonyl]-l,2,4-tiadiazolo [4,5-ajbenzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethylmercaptan

K suspenzii 31 mg 3-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu v 10 ml metanolu sa pridá 313 μΐ fenetylmerkaptánu. Porovnaním s autentickou vzorkou 2-merkaptobenzimidazolu získanou od Aldrich Chemical Co. bolo zistené, že substrát podlieha úplnej konverzii na 2-merkaptobenzimidazol.To a suspension of 31 mg of 3 - [(4-methylphenyl) sulfonyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in 10 ml of methanol was added 313 μΐ of phenethyl mercaptan. Comparison with an authentic sample of 2-mercaptobenzimidazole obtained from Aldrich Chemical Co. the substrate was found to undergo complete conversion to 2-mercaptobenzimidazole.

Príklad 56Example 56

Reakcia 5-amino-3-metoxy-l,2,4-tiadiazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 5-amino-3-methoxy-1,2,4-thiadiazole with phenethylmercaptan

K roztoku 250 mg 5-ammo-3-metoxy-l,2,4-tiadiazolu v 10 ml metanolu sa pridá 1,3 ml fenetylmerkaptánu. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odparí. Surový materiál sa vyčistí chromatografiou. Získa sa tak 236 mg 3-karbamoylizomočoviny. Štruktúra tejto zlúčeniny bola potvrdená rontgenovou analýzou. ’H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 10 (široký s, 1, NH), 6,55 (široký d, 2H, NH₂), 5,55 (široký s, IH, NH), 3,75 (s, 3H, OCH₃) ppm (v roztoku môže táto zlúčenina existovať v tautomérnej forme 1-tiokarbamoylizomočoviny, takže v NMR spektre poskytuje 1 NH₂ a 2 NH). IČ spektrum (KBr): 3240, 3282, 3266, 3169, 1626, 1601, 1519, 1465, 1411, 1380 a 1098 cm’. Hmotnostné spektrum (m/z): 133 (M⁺), 117 (M⁺ - NH₂). 100 (M⁺ - SH).To a solution of 250 mg of 5-amino-3-methoxy-1,2,4-thiadiazole in 10 ml of methanol was added 1.3 ml of phenethyl mercaptan. After completion of the reaction, the solvent was evaporated. The crude material is purified by chromatography. 236 mg of 3-carbamoylisourea are obtained. The structure of this compound was confirmed by X-ray analysis. 1 H NMR spectrum (CDCl ₃ , δ): 10 (broad s, 1, NH), 6.55 (broad d, 2H, NH ₂ ), 5.55 (broad s, 1H, NH), 3.75 ( s, 3H, OCH ₃ ) ppm (in solution, this compound may exist in the tautomeric form of 1-thiocarbamoyl isourea, thus giving 1 NH ₂ and 2 NH in the NMR spectrum). IR (KBr): 3240, 3282, 3266, 3169, 1626, 1601, 1519, 1465, 1411, 1380, and 1098 cm @ -1. MS (m / z): 133 (M ^+), 117 (M ⁺ - _NH2). 100 (M &lt; ^{+ &gt;} - SH).

Príklad 57Example 57

Reakcia 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s fenetylmerkaptánomReaction of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with phenethyl mercaptan

Fenetylmerkaptán (120 μΐ, 0,90 mmólu) sa pridá k suspenzii 3-[(4-4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (300 mg, 0,887 mmólu) v metanole (150 ml) a 0,1 M kyseline chlorovodíkovej (38 ml). Po 51 hodinách miešania zmesi za laboratórnej teploty sa zmes zneutralizuje vodným hydrogenuhličitanom sodným na pH 6 a extrahuje sa etyléterom. Eterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Surový materiál sa vyčistí chromatografiou (elučný gradient: 10 % etylacetátu s hexánom až 30 % etylacetátu s hexánom). Získa sa tak 110 mg difenetyldisulfidu (výťažok 92 % z fenetylmerkaptánu), 63 mg metylesteru 2-oxo-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)octovej kyseliny (výťažok 37,6 % zo spotrebovaného v názve uvedeného l,2,4-tiadiazol[4,5-ajbenzimidazolu), 44 mg 3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl)]-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (14,6 % regenerovaného východiskového materiálu) a 2-merkaptobenzimidazol (46 mg, výťažok 40 % z v názve uvedeného 1,2,4-tiadiazol[4,5-a]benzimidazolu).Phenethyl mercaptan (120 μΐ, 0.90 mmol) is added to a suspension of 3 - [(4-4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole (300 mg, 0.887 mmol) in methanol (150 mL) and 0.1 M hydrochloric acid (38 mL). After stirring the mixture for 51 hours at room temperature, the mixture was neutralized with aqueous sodium bicarbonate to pH 6 and extracted with ethyl ether. The ether layer was dried over sodium sulfate and evaporated. The crude material was purified by chromatography (gradient elution: 10% ethyl acetate with hexane to 30% ethyl acetate with hexane). 110 mg of diphenethyldisulphide (92% yield from phenethylmercaptan), 63 mg of 2-oxo-2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetic acid methyl ester (yield 37.6% of the title product) are obtained. of said 1,2,4-thiadiazolo [4,5-iodobenzimidazole], 44 mg of 3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4, 5-a] benzimidazole (14.6% recovered starting material) and 2-mercaptobenzimidazole (46 mg, 40% yield in the title 1,2,4-thiadiazole [4,5-a] benzimidazole).

Metylester 2-oxo-2-(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)octovej kyseliny: ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 8,45 (s, IH, ArH), 4,1 (s, 3H, OCH₃), 3,85 (s, 3H, OCH₃), 2,65 (s, 3H, ArCH₃), 2,4 (s, 3H, ArCH₃) ppm. IČ spektrum (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004 a 740 cm¹. Hmotnostné spektrum (m/z): 224 (M⁺ + HO), 164 (M⁺ - COOMe), 136 (M⁺ - COOMe - CO).2-Oxo-2- (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) acetic acid methyl ester: 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 8.45 (s, 1H, ArH), 4.1 ( s, 3H, _OCH3), 3.85 (s, 3H, _OCH3), 2.65 (s, 3 H, Ar _3), 2.4 (s, 3H, Ar ₃₎ ppm. IR (KBr): 1747, 1703, 1468, 1394, 1310, 1242, 1206, 1120, 1004, and 740 cm ^{@ -1} . Mass spectrum (m / z): 224 (M ^{@ +} + HO), 164 (M ^{@ +} - COOMe), 136 (M ^{@ +} - COOMe - CO).

2-Merkaptobenzimidazol: bolo zistené, že tento materiál je identický s autentickou vzorkou získanou od Aldrich Chemical Co. (podľa ‘H NMR, IČ a TLC).2-Mercaptobenzimidazole: this material was found to be identical to an authentic sample obtained from Aldrich Chemical Co. (by 1 H NMR, IR and TLC).

Difenetyldisulfíd: ’H NMR spektrum (CDC1₃, δ): 3,03 (m, 8H, 2CH₂CH₂), 7,27 (m, 6H, ArH), 7,30 (m, 4H, ArH) ppm. ’³C NMR spektrum (CDClj, δ): 35,79, 40,27, 126,46, 128,57 128,67 a 140,08.Diphenethyldisulfide: 1 H NMR Spectrum (CDCl ₃ , δ): 3.03 (m, 8H, 2CH ₂ CH ₂ ), 7.27 (m, 6H, ArH), 7.30 (m, 4H, ArH) ppm. ^'3 C NMR (CDCl, δ): 35.79, 40.27, 126.46, 128.57 128.67 and 140.08.

Príklad 58Example 58

Reakcia 3-(4-metyl-piperazinyl)-l ,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s tiofenolomReaction of 3- (4-methyl-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with thiophenol

Roztok dihydrochloridu 3-(4-metylpiperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (1,494 g, 4,31 mmólu) a tiofenolu (1,43 ml, 12,94 mmólu) v metanole (400 ml) a IN HCI (120 ml) sa mieša 3,5 dňa za laboratórnej teploty. Materiál sa odparí. Získa sa pevný zvyšok, ktorý sa roztrepe medzi éter (3 x 100 ml) a vodu (20 ml). Éterová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 753 mg difenylsulftdu (výťažok 53,3 %). Vodná vrstva sa zneutralizuje pridávaním 2N NaOH pri 0 °C po kvapkách a potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Dichlórmetánová vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa. Získa sa tak l-[l-imino-(5-metyl-piperazin-l-yl)-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol vo forme pevnej látky (1,13 g, výťažok 95,1 %). ’H NMR spektrum (DMSO-d_f„ δ): 2,19 (s, 3H, N-Me), 2,33 (široký s, 4H, 2CH₂CH₂-), 3,24 (široký s, 4H, 2CH₂CH₂-), 7,14 až 7,23 (m, 4H, ArH. ^I3C NMR spektrum (DMSO-d₆, δ)): 44,81, 45,11, 53,59, 109,52, 110,42, 123,09, 123,89, 131,47, 131,57, 149,34 (C=NH), 166,89 (CSH).A solution of 3- (4-methylpiperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride (1.444 g, 4.31 mmol) and thiophenol (1.43 mL, 12.94 mmol) in methanol ( 400 mL) and 1N HCl (120 mL) was stirred for 3.5 days at room temperature. The material was evaporated. A solid residue was obtained which was partitioned between ether (3 x 100 mL) and water (20 mL). The ether layer was dried over sodium sulfate and the solvent was evaporated. 753 mg of diphenylsulfide are obtained (yield 53.3%). The aqueous layer was neutralized by dropwise addition of 2N NaOH at 0 ° C and then extracted with dichloromethane (3 x 100 mL). The dichloromethane layer was dried over sodium sulfate and evaporated. There was thus obtained 1- [1-imino- (5-methyl-piperazin-1-yl) -methyl-1H-benzimidazole-2-thiol as a solid (1.13 g, yield 95.1%). H NMR Spectrum (DMSO-d _f 'δ): 2.19 (s, 3H, N-Me), 2.33 (br s, 4H, CH ₂ CH ₂ CH ₂ -), 3.24 (br s, 4 H , 2 CH ₂ CH ₂ -), 7.14 to 7.23 (m, 4H, Ar H. ^I3 C NMR _(DMSO-d6, δ)): 44.81, 45.11, 53.59, 109, 52, 110.42, 123.09, 123.89, 131.47, 131.57, 149.34 (C = NH), 166.89 (CSH).

Príklad 59Example 59

Reakcia 3-benzoyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu s tiofenolomReaction of 3-benzoyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole with thiophenol

Roztok tiofenolu (1,08 ml, 10,47 mmólu), 3-benzoyl-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (975 mg, 3,49 mmólu) v metanole (400 ml) a IN roztok HCI (120 ml) sa mieša 16 hodín za laboratórnej teploty. Roztok sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránil metanol. Vodná zmes sa pevným hydrogenuhličitanom sodným zneutralizuje na pH 7,0 a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným. Odparením sa získa pevná látka. Tento materiál sa vyčistí chromatografiou na kolóne. Získajú sa tak nasledujúce zlúčeniny:A solution of thiophenol (1.08 mL, 10.47 mmol), 3-benzoyl-1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (975 mg, 3.49 mmol) in methanol (400 mL) and 1N HCl solution (120 mL) was stirred at room temperature for 16 h. The solution was evaporated under reduced pressure to remove methanol. The aqueous mixture was neutralized to pH 7.0 with solid sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate. Evaporation gave a solid. This material was purified by column chromatography. The following compounds are thus obtained:

Difenyldisulfid: (700 mg pevnej látky, R¹ = 0,69, 10 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol podľa NMR identický s difenylsulftdom od Aldrich Chemical. ’H NMR spektrum (CDClj, δ): 7,3 až 7,35 (m, 2H, ArH), 7,35 až 7,45 (m, 4H, ArH), 7,63 až 7,68 (m, 4H, ArH) ppm. ^I3C NMR spektrum (CDClj, δ): 127,326, 127,703, 129,241 a 137,219.Diphenyldisulfide: (700 mg solid, R ¹ = 0.69, 10% ethyl acetate with hexane), which by NMR was identical to diphenyl sulfide from Aldrich Chemical. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ): 7.3-7.35 (m, 2H, ArH), 7.35-7.45 (m, 4H, ArH), 7.63-7.68 (m, 4H, ArH) ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3, δ): 127.326, 127.703, 129.241 and 137.219.

2-Merkaptobenzimidazol (180 mg, výťažok 34,3 %, R’ = = 0,46, 20 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol identický (podľa NMR spektra) s 2-merkaptobenzimidazolom od Aldrich Chemical.2-Mercaptobenzimidazole (180 mg, 34.3% yield, R '= 0.46, 20% ethyl acetate with hexane) which was identical (by NMR spectrum) to 2-mercaptobenzimidazole from Aldrich Chemical.

Metylester benzoyl mravčej kyseliny (120 mg, výťažok 21 %, R’ = 0,57, 20 % etylacetátu s hexánom), ktorý bol podľa NMR spektra identický s metylesterom benzoylmravčej kyseliny od Aldrich Chemical. ³C NMR spektrum (CDClj, δ): 52,67, 128,86, 130,03, 132,44, 134,89, 164,01 (C=O), 185,98 (C=O). IČ spektrum: 1740 s 1687 cm ’.Benzoyl formic acid methyl ester (120 mg, 21% yield, R '= 0.57, 20% ethyl acetate with hexane), which was identical to methyl benzoyl formate from Aldrich Chemical according to NMR spectrum. ³ C NMR spectrum (CDCl 3, δ): 52.67, 128.86, 130.03, 132.44, 134.89, 164.01 (C = O), 185.98 (C = O). IR: 1740 with 1687 cm @ -1.

Príklad 60Example 60

Reakcia l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu s 2-merkaptoetanolom. Stanovenie hodnôt ti/₂ Reaction of the 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole derivative with 2-mercaptoethanol. Determination of t _1/2 values

Vypočítané množstvo l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolového derivátu (konečná koncentrácia roztoku 5 . 10'³ M) a fenolu (118 mg, konečná koncentrácia roztoku 5 . 10‘³ M) sa rozpusti v metanole (250 ml) v odmemej banke. 100 ml tohto roztoku sa prenesie do čistej odmemej banky a výsledný roztok sa mieša za laboratórnej teploty. Počas 60 sekúnd sa pridá 100 μΐ 2-merkaptoetanolu špičkou injekčnej striekačky vloženou do roztoku (konečná koncentrácia roztoku 1,15 . 10'² M). Priebeh reakcie sa sleduje HPLC (Hewlett Packard Model 1100) s PE express 3,3 cm kolónou C18 a UF detektorom nastaveným na 254 nm. Kolóna sa eluuje mobilnou fázou 70 % 50 mM octanu amónneho a 30 % acetonitrilu.The calculated amount of 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole derivative (final concentration of 5 × 10 ^-3 M) and phenol (118 mg, final concentration of 5 × 10 ^-3 M) is dissolved in methanol ( 250 ml) in a measuring flask. Transfer 100 ml of this solution to a clean measuring flask and stir the resulting solution at room temperature. Add 100 μΐ of 2-mercaptoethanol over 60 seconds with the tip of the syringe inserted into the solution (final solution concentration 1.15, 10 ^-2 M). The progress of the reaction was monitored by HPLC (Hewlett Packard Model 1100) with a PE express 3.3 cm C18 column and a UV detector set at 254 nm. The column is eluted with 70% 50 mM ammonium acetate and 30% acetonitrile mobile phase.

Percento ukončenia reakcie bolo vypočítané nasledujúcim spôsobom:The percent completion of the reaction was calculated as follows:

V čase 0 zostáva nezreagovaných 100 % východiskového materiálu.At time 0, 100% of the starting material remained unreacted.

V čase t percento nezreagovaného východiskového materiálu v čase tj/Qi™^™^ v čase 0] . 100 %.At time t, the percentage of unreacted starting material at time t 1 (Q 1) 2 at time 0]. 100%.

Percento nezreagovaného východiskového materiálu bolo vynesené oproti stupnici času. Hodnota t_1/2 je časový bod zodpovedajúci 50 % nezreagovaného východiskového materiálu.The percentage of unreacted starting material was plotted against the time scale. T _1/2 is the time point corresponding to 50% of unreacted starting material.

Reakcia tricyklických 1,2,4-tiadiazolov s merkaptoetanolom pri pH 7,0Reaction of tricyclic 1,2,4-thiadiazoles with mercaptoethanol at pH 7.0

skupina Y group Y T_kZa pri pH - 7,0T _kZa at pH - 7.0 MeO MeO 0.31 h 0.31 h Me_aNMe _and N l.S h l.S h morfolinová morpholino 2.4 h 2.4 h 4-metylpiperasinylová 4-metylpiperasinylová 6.7 h 6.7 h fenylová phenyl 45 h 45 h metylová methyl 59 h 59 h 2-pyridylová 2-pyridyl 134 h 134 h acetylová acetyl 110 h 110 h moríolinometylová moríolinometylová 98 h 98 h dimetylaninoetylová dimetylaninoetylová 64 h 64 h

Príklad 61Example 61

Účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na sekréciu žalúdočnej kyseliny u potkanovEffect of compounds of formula (I) on gastric acid secretion in rats

Upevnené, dospelé (140 až 240 g) potkanie samce Sprague-Dawley boli držané 24 hodín bez potravy, ale s vodou. Potom im bol orálne žalúdočnou sondou podaný celkový objem 1 až 1,5 ml zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (300 mólov/kg) v rôznych dňoch. Po dvoch hodinách boli potkany anestetizované kombináciou pentobarbitalu a tiopentalu, brucho bolo otvorené, vrátnik bol podviazaný a boli zavedené tracheálne, žalúdočné a periférne venózne kanyly. Žalúdky boli premývané 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného každých 10 minút počas 30 minút. Kvapaliny vymyté zo žalúdka boli zhromažďované v nádržkách, aby sa stanovila základná sekrécia kyseliny. Obsah kyseliny bol stanovený pri každej žalúdočnej vymytej vzorke spätnou titráciou pomocou 0,02 M NaOH na pH 7,0. Potom bolo do žalúdkov zavedených 5 ml 8 % peptónového jedla (pH 5,5), zmiešaného a odoberaného po 10 minútach počas 2 hodín. Pri každej žalúdočnej vymytej vzorke obsahujúcej peptónové jedlo bol obsah kyseliny stanovený spätnou titráciou pomocou 0,02 M NaOH na pH 5,5.Fixed, adult (140-240 g) male Sprague-Dawley rats were kept for 24 hours without food but with water. They were then orally administered by gavage with a total volume of 1-1.5 ml of the compound of formula (I) (300 moles / kg) on different days. After two hours, the rats were anesthetized with a combination of pentobarbital and thiopental, the abdomen was opened, the pylorus was ligated, and tracheal, gastric and peripheral venous cannulas were inserted. The stomachs were washed with 10 ml of 0.9% sodium chloride solution every 10 minutes for 30 minutes. Fluids washed out of the stomach were collected in reservoirs to determine basic acid secretion. The acid content was determined for each gastric eluted sample by back titration with 0.02 M NaOH to pH 7.0. Then, 5 ml of 8% peptone meal (pH 5.5) was mixed into the stomach, mixed and harvested after 10 minutes for 2 hours. For each gastric eluted sample containing the peptone meal, the acid content was determined by back titration with 0.02 M NaOH to pH 5.5.

Pri kontrolnom riedidle (n = 6) bol po 1 hodine obsah kyseliny stimulovaný 8 % peptónom zaznamenaný ako 160 mmólov/30 minút, zatiaľ čo u potkanov, ktorým bola podaná dávka so 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl)J-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolom, bola pozorovaná hladina obsahu kyseliny 20 pmmólov/30 minút po 1 hodine. 7-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimctyl-2-pyridyl)oxometyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-ajbenzimidazol dokázal významnú (p < 0,05) inhibíciu sekrécie kyseliny stimulovanej jedlom pri dávke 300 pmólov/kg.At the control diluent (n = 6), the acid content stimulated with 8% peptone was recorded as 160 mmol / 30 minutes after 1 hour, whereas in rats dosed with 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5- a] benzimidazole, an acid content level of 20 µmoles / 30 minutes after 1 hour was observed. 7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole showed significant (p <0.05) inhibition of secretion food stimulated acid at a dose of 300 pmoles / kg.

Príklad 62 Účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na sekréciu žalúdočnej kyseliny u potkanov (štúdie v závislosti od dávky)Example 62 Effect of compounds of formula (I) on gastric acid secretion in rats (dose-dependent studies)

Upevnené, dospelé (140 až 240 g) potkanie samce Sprague-Dawley boli držané 24 hodín bez potravy, ale s vodou. Potom im bol orálne žalúdočnou sondou podaný celkový objem 1 až 1,5 ml štyroch rôznych dávok (0,3, 3,30 a 300 pmólov/kg) každej zlúčeniny v rôznych dňoch. Po dvoch hodinách boli potkany anestetizované kombináciou pentobarbitalu a tiopentalu, brucho bolo otvorené, vrátnik bol podviazaný a boli zavedené tracheálne, žalúdočné a periférne venózne kanyly. Žalúdky boli premývané 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného každých 10 minút počas 30 minút. Kvapaliny vymyté zo žalúdka boli zhromažďované v nádržkách. Obsah kyseliny bol stanovený pri každej žalúdočnej vymytej vzorke spätnou titráciou pomocou 0,02 M NaOH na pH 7,0. Potom bolo do žalúdkov zavedených 5 ml 8 % peptónového jedla (pH 5,5), zmiešaného a odoberaného každých 10 minút počas 2 hodín. Obsah kyseliny bol stanovený pri každej žalúdočnej vymytej vzorke obsahujúcej peptónové jedlo spätnou titráciou pomocou 0,02 M NaOH na pH 7,0. Po meraní základného obsahu kyseliny počas aspoň 30 minút bol potom počas dvoch hodín intravenóznej infúzie histamínu (5 mg/kg) meraný obsah kyseliny.Fixed, adult (140-240 g) male Sprague-Dawley rats were kept for 24 hours without food but with water. They were then orally administered by gavage with a total volume of 1-1.5 ml of four different doses (0.3, 3.30 and 300 pmoles / kg) of each compound on different days. After two hours, the rats were anesthetized with a combination of pentobarbital and thiopental, the abdomen was opened, the pylorus was ligated, and tracheal, gastric and peripheral venous cannulas were inserted. The stomachs were washed with 10 ml of 0.9% sodium chloride solution every 10 minutes for 30 minutes. Liquids washed out of the stomach were collected in reservoirs. The acid content was determined for each gastric eluted sample by back titration with 0.02 M NaOH to pH 7.0. Then 5 ml of 8% peptone meal (pH 5.5) was mixed into the stomach, mixed and withdrawn every 10 minutes for 2 hours. The acid content was determined for each gastric eluted sample containing the peptone meal by back titration with 0.02 M NaOH to pH 7.0. After measuring the basal acid content for at least 30 minutes, the acid content was measured over a two hour intravenous infusion of histamine (5 mg / kg).

Obrázok 3 ukazuje obsah žalúdočnej kyseliny (mmóly/min) po podaní riedidla a po podaní 4 kvapiek 7-metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu (0,3, 3, 30 a 300 mmólov/kg) u anestetizovaných potkanov.Figure 3 shows the stomach acid content (mmol / min) after dilution and 4 drops of 7-methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl)] - 1,2,4 -thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole (0.3, 3, 30 and 300 mmol / kg) in anesthetized rats.

7-Metoxy-3-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)oxometyl)]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol v dávkach 3, 30 a 300 pmólov/kg dokázal významnú (p < 0,05) inhibíciu sekrécie kyseliny stimulovanej histamínom.7-Methoxy-3 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) oxomethyl)] - 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole in doses of 3, 30 and 300 pmoles) kg showed significant (p <0.05) inhibition of histamine-stimulated acid secretion.

Príklad 63Example 63

In vitro inhibícia sekrécie žalúdočnej kyseliny dihydrochloridom 3-(4-metyl-1 -piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]-benzimidazoluIn vitro inhibition of gastric acid secretion by 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride

Sekrécia kyseliny bola meraná nepriamo akumuláciou slabo zásaditého ’⁴C-aminopyrínu v izolovaných žalúdočných žľazách myší. Tento test sa uskutočňuje v polypropylénových Eppendorfových skúmavkách, ktoré obsahujú 0,5 ml resuspendovaných myšacích žliaz. Skúmavky ďalej obsahujú testované liečivo, sekrétagógy kyselín, (napr. histamín, dibutyryl-cyklický AMP (cAMP), karbachol) a ^l4C-aminopyrín. Skúmavky boli inkubované 60 minút pri 37 °C a neustále rotované. Reakcia bola zastavená odstreďovaním suspenzie žliaz počas 5 minút pri 1500 x g. Supernatant bol odpipetovaný. Zostala peleta obsahujúca neporušené žalúdočné žľazy. Peleta sa intenzívne premýva cez noc v 1 ml Protosólu (Amersham). Po neutralizácii kyselinou octovou a pridaní scintilačnej kvapaliny sa beta-počítačom (Beckman) spočíta rádioaktivita. Množstvo rádioaktivity zachytené v pelete priamo zodpovedá množstvu kyseliny, ktorá bola sekrétovaná. Každý pokusný bod bol uskutočnený trikrát. V každom pokuse bola vyhodnotená energicky nezávislá spotreba 0,1 mM dinitrofenolom a bazálna sekrécia kyseliny v neprítomnosti činidla stimulujúceho sekréciu kyseliny. Tieto hodnoty boli potom odpočítané od zodpovedajúcich výsledkov, aby sa vypočítala základná (bazálna) sekrécia kyselín alebo sekrécia kyselín stimulovaná sekrétagógmi kyselín.Acid secretion was measured indirectly by accumulation of weakly basic ⁴ C-aminopyrine in isolated gastric glands of mice. This test is performed in polypropylene Eppendorf tubes containing 0.5 ml of resuspended mouse glands. The tubes further contain test drug, acid secretagogues (e.g., histamine, dibutyryl-cyclic AMP (cAMP), carbachol) and ¹⁴ C-aminopyrine. The tubes were incubated for 60 minutes at 37 ° C and rotated continuously. The reaction was stopped by centrifuging the gland suspension for 5 minutes at 1500 x g. The supernatant was pipetted off. A pellet containing intact stomach glands remained. The pellet is washed vigorously overnight in 1 ml of Protosole (Amersham). After neutralization with acetic acid and addition of scintillation fluid, the radioactivity is counted by a beta counter (Beckman). The amount of radioactivity trapped in the pellet directly corresponds to the amount of acid that has been secreted. Each test point was performed in triplicate. In each experiment, energetically independent consumption of 0.1 mM dinitrophenol and basal acid secretion were evaluated in the absence of acid secretion stimulating agent. These values were then subtracted from the corresponding results to calculate basal (basal) acid secretion or acid secretion stimulated by acid secretagogues.

Myšacie žľazy zodpovedajú rozmanitým konvenčným sekrétagógom a post-receptorovým mediátorom, ale nie gastrínu. Maximálna stimulácia sekrécie kyseliny sa dosiahne 1 mM cAMP, 0,1 mM histamínom, 0,1 mM IBMX, 10 μΜ karbacholom, 10 pM forskolínom, 10pM ionoforom vápnika A23187 a lpM tapsigarínom. Každý pokus bol niekoľkokrát opakovaný a všetky výsledky sú vyjadrené ako % maximálnej stimulácie. Na účely porovnania relatívnej aktivity zlúčenín obsahuje každý pokus pozitívne kon troly používajúce omeprazol pre post-receptor/cAMP sprostredkované odpovede a ranitidín, ktorý inhibuje sekréciu kyseliny vyvolanú histamínom.Mouse glands correspond to a variety of conventional secretagogues and post-receptor mediators, but not gastrin. Maximum stimulation of acid secretion is achieved with 1 mM cAMP, 0.1 mM histamine, 0.1 mM IBMX, 10 µΜ carbachol, 10 µM forskolin, 10 µM calcium ionophore A23187, and 1 µM tapsigarin. Each experiment was repeated several times and all results are expressed as% of maximum stimulation. For the purpose of comparing the relative activity of the compounds, each experiment contains positive controls using omeprazole for post-receptor / cAMP mediated responses and ranitidine, which inhibits histamine-induced acid secretion.

Dihydrochlorid 3 -(4-metyl-1 -piperazinyl)-1,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolu pri 100 μΜ úplne inhibuje sekréciu kyseliny stimulovanú cAMP a histamínom. Pomocou uvedeného spôsobu bolo zistené, že hodnota ED₅₀ tejto zlúčeniny je 50 pM.3- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole dihydrochloride completely inhibits cAMP and histamine-stimulated acid secretion at 100 μΜ. By the above method it was found that the ED ₅₀ of the compound was 50 pM.

Príklad 64Example 64

Inhibícia katepsínu B, katepsínu L a papaínu 1,2,4-tiadiazolmi a l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazolovými derivátmi; enzýmové analýzy a kinetické meraniaInhibition of cathepsin B, cathepsin L and papain by 1,2,4-thiadiazoles and 1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole derivatives; enzyme analyzes and kinetic measurements

Podmienky pre uvedené pokusy možno nájsť v nasledujúcich odkazoch: Menard R. a spol.: Biochemistry 1990, 29, 6706 až 6713, Fox a spol.: Biochemistry 1992, 31, 12571 až 12576 a Cannoa E. a spol.: Hiochemistry 1996, 35, 8149 až 8157. Typický pokus sa skladal z takej vybratej koncentrácie inhibítora, aby sa maximálna inhibícia dosiahla za menej ako dve hodiny, sledovanie úplnej krivky priebehu (t. j. fluorescencie oproti času) a analýzy dát. Analýza poskytla dva parametre: % inhibície, hneď ako bol dosiahnutý stabilný stav, a rýchlostnú konštantu, ktorá predstavuje rýchlosť, ktorou sa tento stabilný stav dosiahne. Enzýmová aktivita sa typicky znižuje s časom, pokým sa nedosiahne maximálna hladina inhibície (t. j. stabilný stav), keď enzýmová aktivita zostáva konštantná. Pretože v stabilnom stave by ešte bolo možné detegovať významné hodnoty aktivity (t. j. inhibícia nie je kompletná), boli údaje upravené podľa rovnice (1), ktorá sa normálne používa pre pomaly sa viažuce reverzibilné inhibitory (v_t - v_o) . [1 - e^obst'] [PJ - v_o.t * ---------------------------- (1) % Inhibície (1 - v₁/v_o).100 (2)The conditions for these experiments can be found in the following references: Menard R. et al., Biochemistry 1990, 29, 6706-6713, Fox et al., Biochemistry 1992, 31, 12571-12576, and Cannoa E. et al., Hiochemistry 1996, 35, 8149-8157. A typical experiment consisted of a selected inhibitor concentration such that maximal inhibition was achieved in less than two hours, monitoring of a complete curve (ie fluorescence versus time), and data analysis. The analysis gave two parameters:% inhibition once the steady state was reached and a rate constant that represents the rate at which this steady state was reached. Enzyme activity typically decreases with time until the maximum level of inhibition (ie, steady state) is reached, when the enzyme activity remains constant. Since significant activity values (ie inhibition is not complete) could still be detected at steady state, the data were adjusted according to equation (1), which is normally used for slow-binding reversible inhibitors (in _t - v _o ). [1 - e ^ Obst '] [PJ - in _the .t * ---------------------------- (1)% Inhibition ( 1 - in ₁ / in _o .100 (2)

V tejto reakcii [P] znamená koncentráciu produktu (získanú zo zistenej fluorescencie), k_abs znamená rýchlostnú konštantu prvého radu na dosiahnutie stabilného stavu, v₀ znamená počiatočnú rýchlosť, ktorá zodpovedá rýchlosti v neprítomnosti inhibítora, a v; znamená rýchlosť inhibovaného enzýmu v stabilnom stave. % inhibície bolo získané použitím rovnice (2), kde rýchlosť odmeraná v neprítomnosti inhibítora sa použila ako v₀. Príklad jednoduchého mechanizmu tohto procesu je uvedený ďalej:In this reaction, [P] means the concentration of the product (obtained from the detected fluorescence), k _abs means the first-order rate constant to achieve a stable state, v ₀ means the initial rate that corresponds to the rate in the absence of inhibitor, av; means the rate of inhibited enzyme in a stable state. % inhibition was obtained using equation (2), wherein the rate measured in the absence of inhibitor was used as in ₀ . An example of a simple mechanism for this process is given below:

k ona horse

E + I ¹ ť*· EIE + I ¹ · EI

Pre tento mechanizmus by hodnota k_obs stanovená experimentálne zodpovedala hobshon [>nh] + k_off For this mechanism, the k _obs value determined experimentally would correspond to hobshon [> nh] + k _off

Hodnota k_abs sa mení s koncentráciou inhibítora. Hodnota k_off je často oveľa menšia ako k_on[inh] a k/_obs[inh] možno použiť ako približnú k_on. Tento postup je použitý v tejto štúdii. Výsledky sú uvedené ďalej:The k _abs value varies with the concentration of inhibitor. The value of k _o ff is often much smaller than k _on [inh] and / _obs [inh] can be used as approximate k _on . This procedure is used in this study. The results are shown below:

3-[4-metylpiperazinyl)-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: katepsín L: 98 % inhibícia pri 200 μΜ [inhibítor]; k^j/fnh] = 24M'¹s^l, katepsín B: 68 % inhibícia pri 200 μΜ [inhibítor]; k_cbs/[inh] = 19 M’s’¹.3- [4-methylpiperazinyl) -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: cathepsin L: 98% inhibition at 200 μΜ [inhibitor]; k ^ j / fnh] = 24M ^-1 s ¹ , cathepsin B: 68% inhibition at 200 μΜ [inhibitor]; k _cbs / [inh] = 19 M's ^-1 .

papaín: 99 % inhibícia pri 200 pM [inhibítor]: k_obs/[inh] = 28 M-'s'¹.papain: 99% inhibition at 200 µM [inhibitor]: k _obs / [inh] = 28 M ^{-1 s -1} .

sodná soľ l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-karboxylovej kyseliny:1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3-yl-carboxylic acid sodium salt:

katepsín L: 98 % inhibícia pri 50 pM [inhibítor]; ko^finh] = 184 M-'s’¹, katepsín B: 85 % inhibícia pri 200 μΜ [inhibítor]; k_obs/[inh] = 34 NT’s'¹, papaín: 99,6 % inhibícia pri 200 μΜ [inhibítor]; k_obs/[inh] = 131 M's'.cathepsin L: 98% inhibition at 50 pM [inhibitor]; co-finh] = 184 M-ss ¹ , cathepsin B: 85% inhibition at 200 μΜ [inhibitor]; k _obs / [inh] = 34 NT's ^-1 , papain: 99.6% inhibition at 200 μΜ [inhibitor]; k _obs / [inh] = 131M's.

3-[2-pyridylkarbonyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: katepsín L: 99 % inhibícia pri 200 pM [inhibítor];3- [2-pyridylcarbonyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: cathepsin L: 99% inhibition at 200 µM [inhibitor];

k_obs/[inh] = 68 M 's’¹ katepsín B: 58 % inhibícia pri 200 μΜ [inhibítor];k _obs / [inh] = 68 M ^-1 s ¹ cathepsin B: 58% inhibition at 200 μΜ [inhibitor];

k_obs/[inh] = 15 M’'s^-1.k _obs / [inh] = 15 M ' s ^-1 .

papaín: 79 % inhibícia pri 1 pM [inhibítor]; k_obs/[inh] = 2479 M 's’¹ papain: 79% inhibition at 1 µM [inhibitor]; k _obs / [inh] = 2479 M 's ^-1

3-[N-morfolinometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: katepsín L: 80 % inhibícia pri 200 pM [inhibítor];3- [N-morpholinomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: cathepsin L: 80% inhibition at 200 µM [inhibitor];

W[inh] = 7 M's’¹.W [inh] = 7 M's ^-1 .

katepsín B: 60 % inhibícia pri 200 μΜ [inhibítor];cathepsin B: 60% inhibition at 200 μΜ [inhibitor];

Wtinh] = 8 Vľ's’ , papaín: 92 % inhibícia pri 200 pM [inhibítor]; k_ubs/[inh] = 7 MV.Wtinh] = 8 µ ', papain: 92% inhibition at 200 µM [inhibitor]; k _ubs / [inh] = _7MV .

metylester l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl-L-prolínu: katepsín L: 99 % inhibícia pri 10 μΜ [inhibítor];1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazol-3-yl-L-proline methyl ester: cathepsin L: 99% inhibition at 10 μΜ [inhibitor];

k,,_bs/[inh] = 1050 M^s'¹, katepsín B: 88 % inhibícia pri 10 μΜ [inhibítor];k ,, _bs / [inh] = 1050 M ^ s ^-1 , cathepsin B: 88% inhibition at 10 μΜ [inhibitor];

k_obs/[inh] = 626 M^s'¹, papaín: 97 % inhibícia pri 200 μΜ [inhibítor]; k„_bs/[mh] = 356 M-'s’¹.k _obs / [inh] = 626 M ^ s ^-1 , papain: 97% inhibition at 200 μΜ [inhibitor]; k ' _bs / [mh] = 356 M-1s ^-1 .

3-[2-(N-morfolino)etoxy]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: katepsín L: 99 % inhibícia pri 25 μΜ [inhibítor];3- [2- (N-morpholino) ethoxy] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: cathepsin L: 99% inhibition at 25 μΜ [inhibitor];

k_obs/[inh] = 356 katepsín B: 91 % inhibícia pri 50 μΜ [inhibítor];k _obs / [inh] = 356 cathepsin B: 91% inhibition at 50 μΜ [inhibitor];

k_obs/[inh] = 107 M^s'¹.k _obs / [inh] = 107 M ^ s ^-1 .

papaín: 99,6 % inhibícia pri 0,66 μΜ [inhibítor]; k_obs/[inh] 5560 M^’s'¹.papain: 99.6% inhibition at 0.66 μΜ [inhibitor]; k _obs / [inh] 5560 M @ ^-1 .

{l,2,4-tiadazolo[4,5-a]benzimidazol-3-yl}-karbonyl-L-lcucyl-izoamylamid:{L, 2,4-tiadazolo [4,5-a] benzimidazole-3-yl} carbonyl-L-lcucyl-izoamylamid:

katepsín L: 93 % inhibícia pri 5 μΜ [inhibítor]; k„_te/[inh] = 307 M-'s'¹, papaín: 95 % inhibícia pri 5 μΜ [inhibítor]; k_obs/[inh] = 500 M-'s’¹.cathepsin L: 93% inhibition at 5 μΜ [inhibitor]; k ' _te / [inh] = 307 M-ss ¹ , papain: 95% inhibition at 5 μΜ [inhibitor]; k _obs / [inh] = 500 M ^-1 's ^-1 .

5-{3-metoxy-l,2,4-tiadiazolyl}karbamoyl-izoleucyl-izoamylamid:5- {3-methoxy-l, 2,4-thiadiazolyl} carbamoyl-isoleucyl-izoamylamid:

katepsín L: 99 % inhibícia pri 5 μΜ [inhibítor]; k_obs/[inh] = 3482 MV, katepsín B: 56 % inhibícia pri 5 μΜ [inhibítor]; ko_bs/[inh] = 1062 M’¹ s’¹, papaín: 97 % inhibícia pri 1 μΜ [inhibítor]; k_obs/[inh] = 3896 M-'s’¹.cathepsin L: 99% inhibition at 5 μΜ [inhibitor]; k _obs / [inh] = 3482 MV, cathepsin B: 56% inhibition at 5 μΜ [inhibitor]; ko _bs / [inh] = 1062 M ^-1 s ^-1 , papain: 97% inhibition at 1 μΜ [inhibitor]; k _obs / [inh] = 3896 M @ ^-1 .

Príklad 65Example 65

Stanovenie kryštálovej štruktúry komplexu inhibítora enzýmu 5-{3-metoxy-l,2,4-tiadiazolyl}karbamoyl-izoleucyl-izoamylamidu (T11AA) s papaínom a aktinidínom: komplex TI 1 AA/papaín a komplex TI lAA/aktinidínDetermination of crystal structure of 5- (3-methoxy-1,2,4-thiadiazolyl} carbamoyl-isoleucyl-isoamylamide (T11AA) enzyme inhibitor complex with papain and actinidine: TI 1 AA / papain complex and T1AA / actinidine complex

Vyčistený papaín bol získaný komerčne. Vyčistený aktinidín bol získaný vodnou extrakciou homogenizovaného ovocia kivi a nasledujúcou frakcionáciou síranom amónnym a chromatografiou na ionexe DEAE. Reakcia aktinidín/THAA a papaín/THAA prebiehali podľa rovnakého postupu. Merkaptoproteíny boli izolované afinitnou chromatografiou na ortuťovej agaróze aktivovanej -merkaptoetanolom. Proteiny boli eluované ako deriváty viazané na ortuť. Proteiny viazané na ortuť (v koncentrácii 0,1 % (hmotn. k obj.)) boli inkubované s osemnásobným molárnym nadbytkom T11AA a EDTA pri pH 7,5. Papaín/Tl 1AA bol znova rozpustený na koncentráciu 2,5 % (hmotn. k obj.) v 67 % zmesi metanolu s etanolom (2 : 1), 76 mM NaCl a 1 mM A100-73.Purified papain was obtained commercially. Purified actinidine was obtained by aqueous extraction of homogenized kiwi fruit followed by ammonium sulfate fractionation and DEAE ion exchange chromatography. The actinidine / THAA and papain / THAA reactions followed the same procedure. Mercaptoproteins were isolated by mercaptoethanol-activated mercury agarose affinity chromatography. Proteins were eluted as mercury-bound derivatives. Mercury-bound proteins (at 0.1% (w / v)) were incubated with an eight-fold molar excess of T11AA and EDTA at pH 7.5. Papain / T11AA was redissolved to a concentration of 2.5% (w / v) in 67% methanol: ethanol (2: 1), 76 mM NaCl and 1 mM A100-73.

Kryštály papaín/THAA sa nechali rásť spôsobom plynnej difúzie medzi kvapkami (kvapka na podložke). Časť papaín/Tl 1AA bola inkubovaná nad zásobníkom obsahujúcim 67 % zmes (2:1) metanol/etanol a 0,1 M etanolamínový pufer, pH 9,3, pri 23 °C. Veľké jednotlivé kryštály vyrástli počas 4 až 6 týždňov.The papain / THAA crystals were grown by gaseous diffusion between droplets (droplet on the support). A portion of papain / T11AA was incubated over a container containing 67% (2: 1) methanol / ethanol and 0.1 M ethanolamine buffer, pH 9.3, at 23 ° C. Large individual crystals grew within 4 to 6 weeks.

Aktinidín/Tl 1AA bol opäť rozpustený na 0,5 % (hmotn. k obj.) koncentráciu v 20 mM MES pufri, pH 6,0, a 0,5 mM T11AA. Kryštály aktinidín/THAA sa ponechali rásť spôsobom plynnej difúzie medzi kvapkami (technika visiaceho zárodku). Nad zásobníkom pri 4 °C bola inkubovaná zmes (1:1) aktinidín/Tl 1AA a roztoku zásobníka, ktorý obsahoval 20 mM MES pufer, pH 6,0 a 1,4 M síran amónny. Počas 7 až 10 dní vyrástli veľké jednotlivé kryštály.Actinidine / T11AA was redissolved at 0.5% (w / v) concentration in 20 mM MES buffer, pH 6.0, and 0.5 mM T11AA. Actinidine / THAA crystals were allowed to grow by gaseous diffusion between droplets (hanging nucleation technique). Above the reservoir at 4 ° C, a mixture of (1: 1) actinidine / Tl 1AA and a reservoir solution containing 20 mM MES buffer, pH 6.0 and 1.4 M ammonium sulfate was incubated. Over 7 to 10 days, large individual crystals grew.

Tieto kryštály boli pripevnené voskom do sklenených kapilár, ktoré obsahujú materský lúh. Údaje boli získané z detektora Siemens Multi-wire Detector namontovaného na generátor Rigaku RU200 X-ray Generátor. Pre jeden kryštál papaín/Tl 1AA boli získané tri rady údajov a pre dva kryštály aktinidín/Tl 1AA boli získané dva rady údajov. Na redukciu údajov bol použitý XDS. Príslušné rady údajov boli vynesené spoločne. Proteínové kryštály mali nasledujúce rozmery jednotlivej bunky:These crystals were wax-attached to glass capillaries containing mother liquor. Data was obtained from a Siemens Multi-wire Detector mounted on a Rigaku RU200 X-ray Generator. Three series of data were obtained for one papain / T11AA crystal and two series of data were obtained for two actinidine / T11AA crystals. XDS was used to reduce data. The relevant data series were jointly plotted. Protein crystals had the following single cell dimensions:

Pre papaín/Tl 1AA: a = 4,29 nm, b = 4,99 nm, c = 9,57 nm, B = 90.For papain / T11AA: a = 4.29 nm, b = 4.99 nm, c = 9.57 nm, B = 90.

Pre aktinidín/Tl 1AA: a = 0,39 nm, b = 7,79 nm, c = 8,14 nm, β = 90.For actinidine / T11AA: a = 0.39 nm, b = 7.79 nm, c = 8.14 nm, β = 90.

Obidva kryštály patrili do priestorovej skupiny P2₁2₁2₁. Získané údaje pre papaín/Tl 1AA boli úplné na riešenie 0,22 nm (60 % úplnosť pre 0,2 nm) s celkovou Rsym = 8,8 %. Aktinidínové údaje boli úplné na riešenie 0,27 nm s celkovou Rsym = 10 %. Pre štruktúrne zjednodušenie bol použitý XPLOR. 65 molekúl vody bolo vmodelovaných do štruktúry papaín/Tl 1 AA. Pre papaín/Tl 1AA R_cryst = 18,4 % a Rfŕee = 20,4 %. Pre aktinidín/THAA R^, = 20,5 % a R_free = 24,4%.Both crystals belonged to the spatial group P2 ₁ 2 ₁ 2 ₁ . The data obtained for papain / T11AA was complete to address 0.22 nm (60% completeness for 0.2 nm) with a total Rsym = 8.8%. Actinidine data was complete to address 0.27 nm with a total Rsym = 10%. XPLOR was used for structural simplification. 65 water molecules were modeled into the papain / Tl 1 AA structure. For papain / _T11AA, R _cryst = 18.4% and Rfree = 20.4%. For actinidine / THAA Rf = 20.5% and R _free = 24.4%.

Mapy elektronických hustôt pre komplexy papaín/Tl 1AA a aktinidín/THAA vykazovali kontinuálnu elektrónovú hustotu vychádzajúcu z ich príslušných katalytických cysteinových skupín (Cys25). To dokazuje, že TI 1 AA reaguje kovalentne s papaínom a aktinidínom za vzniku komplexov proteín/inhibitor. T11AA bol úplne modelovaný v aktívnom mieste papaínu, zatiaľ čo čiastočný model T11AA bol úplne modelovaný v aktívnom mieste papaínu, pričom bol získaný čiastočný model TI 1AA v aktívnom mieste aktinidínu.Electronic density maps for the papain / T11AA and actinidine / THAA complexes showed a continuous electron density based on their respective catalytic cysteine groups (Cys25). This demonstrates that T11A AA covalently reacts with papain and actinidine to form protein / inhibitor complexes. T11AA was fully modeled at the papain active site, while the partial model of T11AA was fully modeled at the papain active site, obtaining a partial model of T11AA at the actinidine active site.

Kinetické údaje ukázali úplnú inhibíciu enzymatickej aktivity v prostriedku aktinidín/THAA a pri opätovnom rozpustení kryštálov aktinidín/Tl 1AA.Kinetic data showed complete inhibition of enzymatic activity in the actinidine / THAA formulation and re-dissolution of actinidine / T11AA crystals.

Príklad 66Example 66

Test inhibície žalúdočného ATP-ázového enzýmuGastric ATPase enzyme inhibition assay

Použitým enzýmom bola hog H⁺/K⁺ ATP-áza (Sachs a spol.: J. Biol. Chem. 1976, 251, 7690 až 7698.). Bol použitý upravený postup, ktorý opísali Yoda A. a Hokin L. E.: Biochem. Res. Commun. 1970, 800 až 884. Meria sa ATP hydrolýza stimulovaná draslíkom používajúca hog žalúdočné mechúriky, prípravok obohatený H⁺/K⁺ATP-ázou.The enzyme used was hog H ⁺ / K ⁺ ATPase (Sachs et al., J. Biol. Chem. 1976, 251, 7690-7698). The modified procedure described by Yoda A. and Hokin LE: Biochem was used. Res. Commun. 1970, 800-884. Potassium-stimulated ATP hydrolysis using gastric bladder hog, a composition enriched in H ⁺ / K ⁺ ATPase, is measured.

Rozdiel medzi aktivitou v prítomnosti Mg⁴⁴ a prítomnosti Mg⁺⁺ a K⁺ bol zobraný ako enzýmová aktivita. Nigericín, K⁺ ionofór, je taktiež prítomný v (+)K^ inkubačnej zmesi, aby poskytol prístup K⁺ k vnútorným mechúrikom. Aktivita hydrolýzy sa meria kvantitatívnou analýzou fosfomolybdénového komplexu. Tento komplex má maximálnu optickú hustotu pri 320 nm. Optická hustota mnohých liečiv použitých na inhibíciu H⁺/K⁺ ATP-ázy interferuje s touto vlnovou dĺžkou. Bola teda použitá modifikácia tohto testu, pri ktorej bol fosfomolybdénový komplex zredukovaný Fiskeho a Subbarowovým redukčným činidlom (1-amino-2-naftol-4-sírová kyselina plus siričitan sodný). To posunie optickú hustotu od 3 do 20 nm pre oxidovaný fosfomolybdénový komplex na 600 až 700 nm. Táto modifikácia má ďalšiu výhodu, pretože poskytuje prostriedky na automatický test, ak sa testuje viac vzoriek. V tejto modifikácii bola optická hustota testovaných zmesí odčítaná pri 700 nm.The difference between the activity in the presence of Mg ⁴⁴ and the presence of Mg ⁺⁺ and K ⁺ was taken as the enzyme activity. Nigericin, the K ⁺ ionophore, is also present in the (+) K 2 incubation mixture to provide K ⁺ access to the inner bladders. Hydrolysis activity is measured by quantitative analysis of the phosphomolybdenum complex. This complex has a maximum optical density at 320 nm. The optical density of many drugs used to inhibit H ⁺ / K ⁺ ATPase interferes with this wavelength. Thus, a modification of this assay was used in which the phosphomolybdenum complex was reduced by Fiske and Subbarow reducing agent (1-amino-2-naphthol-4-sulfuric acid plus sodium sulfite). This shifts the optical density from 3 to 20 nm for the oxidized phosphomolybdenum complex to 600 to 700 nm. This modification has the additional advantage of providing means for automatic testing when multiple samples are tested. In this modification, the optical density of the test mixtures was read at 700 nm.

Základné Mg“ hodnoty sú merané v 2 ml MgCl₂, 2 mM Na₂ATP a 40mM Pipes-tris, pH 6 až 10. Pridá sa 20 mM KC1 a 10 pg/ml nigericínu, aby sa stanovil rozsah stimulácie K“. Potom sa pridajú testované zlúčeniny alebo riedidlo. Potom sa pridá enzým (10 μΐ/ml), aby sa iniciovala reakcia. Konečný objem bol 206 μΐ. Protokol týchto testov je uvedený ďalej.Baseline Mg 'values are measured in 2 ml MgCl ₂ , 2 mM Na ₂ ATP and 40 mM Pipes-tris, pH 6-10. 20 mM KCl and 10 µg / ml nigericin are added to determine the extent of K 1 stimulation. Test compounds or diluent are then added. Enzyme (10 μΐ / ml) is then added to initiate the reaction. The final volume was 206 μΐ. A protocol of these tests is given below.

objem na jamku volume per well reakčné činidlo“ reagent ' Mg* samotný Mg * alone K* plus nigericín K * plus nigericin ΙΟΟπΜ Pipes-ľrie, pH 6,1 ΜπΜ Pipes, pH 6.1 00 μίΐ 00 μίΐ 80/tl 80 / tl 20nN MgCl_a 20nN MgCl _a 20 /*1 20 / * 1 20 /1 20/1 200tnM KC1 200tnM KC1 (-) (-) 20 /1 20/1 nigericín (200/,1/ml) nigericin (200 /, 1 / ml) lO/il lO / l 10 /1 10/1 voda, riedidlo alebo roztok water, diluent or solution 20 /*1 20 / * 1 (-) (-) obsahujúci testovanú látku containing the test substance 20nM ATP“ 20nM ATP " 20/x.l 20 / x.l 20/1 20/1 enzým® enzým® 20/1 20/1 20 /1 20/1

a) Na zníženie počtu pridávaní sa roztoky soli a vody môžu spojiť ako jediné pridanie. Ďalšie zníženie počtu pridávaní možno dosiahnuť použitím enzýmu, ku ktorému sa pridá nigericín (konečná koncentrácia po pridaní enzýmu 10 μπι/ml).(a) To reduce the number of additions, salt and water solutions may be combined as a single add. A further reduction in the number of additions can be achieved by using an enzyme to which nigericin is added (final concentration after enzyme addition of 10 μπι / ml).

b) ATP sa musí pripraviť v ľadom ochladenej destilovanej vode bezprostredne po pridaní.(b) ATP must be prepared in ice-cold distilled water immediately after addition.

c) Enzým musí byť roztavený a zriedený v pufri bezprostredne pred pridaním.c) The enzyme must be melted and diluted in buffer immediately prior to addition.

Na testy boli použité prázdne pokusy (vodné kontroly) a fosforečnanové štandardy (200 μΐ): 0,005, 0,01, 0,25, 0,050, 0,075, 0,1 ... 0,5 mM štandardy. Poradie pridávaní reakčných činidiel obvykle prebieha, ako je uvedené. Môže byť však výhodné pridať buď enzým pred ATP, ak je dôležité poskytnúť čas na predinkubáciu s testovanými zlúčeninami. Doby pridania posledného reakčného činidla sú stanovené tak, aby sa dosiahla jednotná doba testu.Blank tests (water controls) and phosphate standards (200 μΐ) were used for the tests: 0.005, 0.01, 0.25, 0.050, 0.075, 0.1 ... 0.5 mM standards. The order of addition of the reagents usually proceeds as indicated. However, it may be advantageous to add either enzyme prior to ATP if it is important to allow time for preincubation with the test compounds. The addition times of the last reagent are determined to achieve a uniform assay time.

Reakcia prebieha 30 minút až 1 hodinu. Reakcia sa zastaví pridaním 50 μΐ roztoku pripraveného pridaním 4 objemov 2,5 M kyseliny sírovej a jedného objemu 1,25 % (hmotn. k obj.) Fiskeho a Subbarowovho reakčného činidla. Farba sa nechá vyvíjať 10 minút za laboratórnej teploty.The reaction is allowed to proceed for 30 minutes to 1 hour. The reaction is stopped by adding 50 μΐ of a solution prepared by adding 4 volumes of 2.5 M sulfuric acid and one volume of 1.25% (w / v) Fiske and Subbarow reagents. The color is allowed to develop for 10 minutes at room temperature.

Stanoví sa optická hustota pri 700 nm. V prípade, že sa vytvorí biela zrazenina, sa na stanovenie enzýmovej aktivity môže použiť číry supematant (po zmiešaní a usadení).The optical density at 700 nm is determined. If a white precipitate is formed, a clear supernatant (after mixing and settling) can be used to determine the enzyme activity.

3-[4-Metylpiperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: EC_S0 = 2,10’⁶ M.3- [4-methylpiperazinyl] -l, 2,4-thiadiazole [4,5- a] benzimidazole: EC 2.10 = _S0 ^"6 M.

3-[Piperazinyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: EC₅₀ = = l,10’⁶M.3- [piperazinyl] -l, 2,4-thiadiazole [4,5- a] benzimidazole: EC = ₅₀ L = 10 ^"6 M.

3-[N-Morfolinometyl]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol: EC_5O = 2,IO⁷ M.3- [N-Morpholinomethyl] -1,2,4-thiadiazolo [4,5-a] benzimidazole: EC ₅₀ = 2.20 ⁷ M.

3-[2-(N-Morfolino)etylamino]-l,2,4-tiadiazolo[4,5-a]benzimidazol:3- [2- (N-Morpholino) ethylamino] -l, 2,4-thiadiazole [4,5- a] benzimidazole:

EC₅₀ = 2,10’⁷ M.EC ₅₀ = 2.10 ' ⁷ M.

padne substituovaný 1 až 3 substituentmi vybratými z nitroskupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, C,-C₈ alkoxyskupiny, C]-C₈ alkylovej skupiny, C_rC₈ alkylamínovej skupiny alebo di(C_rC₈ alkyl)amínovej skupiny, alebo -CH₂-CO-NH-(C|-C₈)-alkylovú skupinu.falls substituted with 1 to 3 substituents selected from nitro, amino, halogen, hydroxy, C, -C ₈ alkoxy, C] -C ₈ alkyl, C _r C ₈ alkylamino group or a di (C _r -C ₈ alkyl) amine or -CH ₂ -CO-NH- (C 1 -C ₈ ) -alkyl.

2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorom Q znamená aminokyselinovú skupinu všeobecného vzorca aCompounds according to claim 1, in which Q represents an amino acid group of the general formula a

i , —NH - CO - NH - C H-CO - NH-B*i, —NH-CO-NH-CH-CO-NH-B *

A' ¹ 2 — CO-NH-CH-CO-NH-B² A ' ¹ 2 - CO - NH - CH - CO - NH - B ²

COOB² COOB ²

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY aleboOr patent claims 1. 3,5-Disubstituované 1,1. 3,5-Disubstituted 1, 2,4-tiadiazolové zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom Q znamená skupinu -T[-AMA-]L, v ktorej T znamená vloženú skupinu naviazanú na tiadiazolové jadro a vybratú zo skupiny v ktorých PG znamená chrániacu skupinu na N-konci, ktorá je vybratá z heterocyklokarbonylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbobenzyloxyskupiny a terc-butoxyskupiny, A¹ znamená C,-C8 alkylovú skupinu, B² znamená C|-Cs alkylovú skupinu prípadne substituovanú aminovou skupinou, guanidínovou skupinou alebo N, N-di(C|-C₈ alkyl)guanidínovou skupinou a n znamená číslo 1 alebo 2.2,4-thiadiazole compounds of the general formula wherein Q represents a group -T [-AMA-] L, in which T represents an inserted group attached to the thiadiazole core and selected from the group in which PG represents a protecting group at the N-terminus which is selected from heterocyclocarbonyl, benzoyl, carbobenzyloxy and tert-butoxy, A ¹ is C 1 -C 8 alkyl, B ² is C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with amino, guanidine or N, N-di (C 1 -C 8) _And n is 1 or 2. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorom j c skupina Y' vybratá z C|-C₈ alkylovej skupiny, C_rC₈ alkoxyskupiny, amínovej skupiny, karboxylovej skupiny a Ci-C₈ alkoxykarbonylovej skupiny.Compounds according to claim 2, wherein Y 'is selected from a C 1 -C ₈ alkyl group, _a C ₁ -C ₈ alkoxy group, an amino group, a carboxyl group, and a C 1 -C ₈ alkoxycarbonyl group. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá znamenáA compound according to claim 1 which is I HI H L znamená chrániacu skupinu peptidu na N-konci alebo koncovú skupinuL represents a peptide protecting group at the N-terminus or terminal group OR', NR'R, - C=0OR ', NR'R, -C = O I R¹ kde R’ a R majú uvedený význam pre skupinu Y¹ a -AMAznamená aminokyselinovú alebo peptidovú skupinu -[NH-CHA'-CO]_n-, kde A¹ znamená aminokyselinový a -substituent a n znamená celé číslo od 1 do 3, aIR ¹ wherein R ¹ and R 2 are as defined for Y ¹ and -AM stands for amino acid or peptide group - [NH-CHA'-CO] _n -, wherein A ¹ represents amino acid and -substituted and n represents an integer from 1 to 3, and Y' znamená C|-C₈ alkylovú skupinu, C,-C₈ alkoxyskupinu, amínovú skupinu, karboxylovú skupinu, C^Cg alkoxykarbonylovú skupinu, C_rC₈ alkylovú skupinu substituovanú 1 alebo 2 substituentmi vybratými z hydroxylovej skupiny, C,-C₃ alkylkarbamoylovej skupiny, fenylovej skupiny, halogénfcnylovcj skupiny, heterocyklickej skupiny, karboxyskupiny a C_rC_g alkoxykarbonylovej skupiny, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu prípadne substituovanú amínovou skupinou, atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, Cj-Cg alkoxyskupinou, C|-C₈ alkylovou skupinou, C_rC₈ alkylaminovou skupinou alebo di(C_rC₈ alkyl) aminovou skupinou, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú 1 až 3 substituentmi vybratými z nitroskupiny, amínovej skupiny, atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, C_rC_s alkoxyskupiny, C|-C_g alkylovej skupiny, C_rC₈ alkylamínovej skupiny alebo di(C[-C₈ alkyl)amínovej skupiny, 1,1difenylmetylovú skupinu, v ktorej obidva fenylové kruhy sú prípadne substituované atómom halogénu, aminovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alebo C]-C₈ alkoxyskupinou, 2-pyridylovú skupinu, kde pyridylový kruh je prí-Y is C | _-C8 alkyl, C, -C ₈ alkoxy, amino, carboxyl, C ^ -C alkoxycarbonyl, C _r -C ₈ alkyl group substituted with 1 or 2 substituents selected from hydroxy, C, -C ₃ carbamoyl group, phenyl group, halogénfcnylovcj, heterocyclic, carboxy and C _r C _g alkoxycarbonyl group, a benzyl group, a phenyl group optionally substituted by amino, halogen, hydroxy, C -C alkoxy, C | -C ₈ alkyl group, C _r -C ₈ alkylamino or di (C ₈ alkyl _r) amino, a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from nitro, amino, halogen, hydroxy, C _r C _s alkoxy, C | -C _alkyl groups, C _r -C ₈ alkylamino group or di _([C8 alkyl) amino, 1,1difenylmetylovú group wherein two phenyl rings are optionally substituted with a halogen atom, an amino group, a hydroxyl group, or a C 1 -C ₈ alkoxy group, a 2-pyridyl group, wherein the pyridyl ring is an 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá znamenáA compound according to claim 1 which is OCHjPhOCHjPh 3 výkresy3 drawings 1/31/3 RSHRSH .......—y—.......- y- Obr. 1Fig. 1 RSH (XI)RSH (XI) Obr. 2Fig. 2 3/3 obdobie po 10 minútach bazálny histamín ( 5 mg/kg/h, i. v.Basal histamine (5 mg / kg / h, i.v. (....... ¹ i¹ · ” I / ’ ’ . un fN cn uo m O množstvo kyseliny (mmólov/10minút)(....... ¹ i ¹ · "I / ''. Un fN cn uo m 0 acid (mmol / 10min) Obr. 3Fig. 3