SK108899A3

SK108899A3 - Compounds and method for preparing substituted 4-phenyl-4- -cyanocyclohexanoic acids

Info

Publication number: SK108899A3
Application number: SK1088-99A
Authority: SK
Inventors: Andrew Allen; Ann M Diederich; Li Liu; Wilford Mendelson; Kevin Webb
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1997-02-12
Filing date: 1998-02-12
Publication date: 2000-01-18
Also published as: NO993863L; BG63541B1; DK1023279T3; DE69831022T2; PT1023279E; UA58533C2; WO1998034584A2; TW442455B; SI1295869T1; EP1023279A2; UY24882A1; DE69813596D1; CN1301982C; ID23527A; KR20000070927A; CN1246855A; BR9808637A; UY25127A1; TR199901920T2; ES2280008T3

Description

Oblasť techniky

Tento vynález zahŕňa medziprodukty a syntetický spôsob prípravy kyseliny 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexánovej a jej analógov. Táto kyselina a jej menované analógy sú selektívne pri inhibícii katalytického miesta vo fosfodiesterázovom izoenzýme označenom IV (ďalej PDE IV), preto sa používajú na liečbu mnohých ochorení, ktoré možno zmierniť ovplyvňovaním enzýmu PDE IV a jeho podtypov.

Doterajší stav techniky

Astma priedušiek je komplexné, mnohofaktorové ochorenie, ktoré sa vyznačuje zvratným zužovaním dýchacích ciest a hyperreaktívnosťou respiračného traktu na vonkajšie podnety.

Hľadanie nových liečebných prostriedkov pre astmu je sťažené skutočnosťou, že vznik ochorenia je zapríčinený mnohými mediátormi. Zdá sa preto nepravdepodobné, že by vylúčenie účinkov jediného mediátora malo podstatný vplyv na všetky tri zložky chronickej astmy. Alternatívou k „mediátorovému prístupu je regulácia aktivity buniek zodpovedných za patofyziológiu ochorenia.

Jedným zo spôsobov je zvýšenie hladín cAMP (cyklického adenozín 3'5’monofosfátu). Bolo zistené, že cyklický AMP je druhým mediátorom, ktorý sprostredkuje biologické reakcie na široké spektrum hormónov, neurotransmitterov a liečiv; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17 až 29, 1973]. Ak sa vhodný agonista naviaže na špecifické receptory bunkového povrchu, aktivuje sa adenylátcykláza, ktorá zvýšenou rýchlosťou prekonvertuje Mg²⁺-ATP na cAMP.

Cyklický AMP moduluje aktivitu väčšiny, ak nie všetkých, buniek prispievajú-2cich k patofýziológii vonkajšej (alergickej) astmy. Zvýšenie cAMP ako také by prinieslo pozitívne účinky, ako je napríklad: 1) uvoľnenie hladkého svalstva dýchacích ciest, 2) inhibícia uvoľňovania mediátora žírnych buniek, 3) potlačenie degranulácie neutrofilov, 4) inhibícia degranulácie bazofilov, a 5) inhibícia aktivovania monocytov a makrofágov. Preto zlúčeniny, ktoré aktivujú adenylátcyklázu alebo inhibujú fosfodiesterázu, by mali byť účinné pri potláčaní nevhodnej aktivácie hladkého svalstva dýchacích ciest a rôznych zápalových buniek. Hlavným bunkovým mechanizmom inaktivácie cAMP je hydrolýza 3’-fosfodiesterickej väzby jedným alebo viacerými zo skupiny izoenzýmov, ktoré sú označované ako cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE).

Zistilo sa teraz, že istý cyklický nukleotidový fosfodiesterázový (PDE) izoenzým, PDE IV, je zodpovedný za odbúravanie cAMP v hladkom svalstve dýchacích ciest a v zápalových bunkách [Torphy, „Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents,,, v New Drugs for Asthma, Barnes, editor. IBC Technical Services Ltd, 1989]. Výskumy ukazujú, že inhibícia tohto enzýmu spôsobuje nielen uvoľnenie sladkého svalstva dýchacích ciest, ale aj potláča degranuláciu žírnych buniek, bazofilov a neutrofilov spolu aj s inhibíciou aktivácie monocytov a neutrofilov. Okrem toho pozitívne účinky inhibitorov PDE IV sa výrazne potencujú, ak aktivita adenylátcyklázy v cieľových bunkách sa vhodnými hormónmi alebo autokoidmi zvýši, ako by to bolo v prípade in vivo. Preto inhibítory PDE IV by boli účinné v astmatických pľúcach, kde hladiny prostaglandínu E2 a prostacyklínu (aktivátorov adenylátcyklázy) sú zvýšené. Takéto zlúčeniny by poskytli jedinečný prístup k farmakoterapii astmy priedušiek a znamenali by výrazné terapeutické výhody v porovnaní s prostriedkami, ktoré sú s súčasnej dobe na trhu.

Spôsob a medziprodukty tohto vynálezu poskytujú prostriedok na prípravu určitých 4-substituovaných-4-(3,4-disubstituovanýchfenyl)cyklohexánových kyselín, ktoré sú užitočné v liečbe astmy a iných ochorení, ktoré možno zmierniť ovplyvnením enzýmu PDE IV a jeho podtypov. Finálne produkty osobitného záujmu sú podrobne opísané v U.S. patente 5,552,483 prijatého 3. septembra 1996. Informácie a údaje uvádzané v tom patente, pokiaľ sú to informácie a údaje potrebné pre pocho-3penie tohto vynálezu, a celkove pre praktické použitie tohto vynálezu, sú tu referenčné začlenené.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexánových kyselín všeobecného vzorca I

kde

R¹ je -(CR⁴R⁵)nC(O)O(CR⁴R⁵)mR®, -(CR⁴R⁵)nC(O)NR⁴(CR⁴R⁵)mR⁶, -(CR⁴R⁵)nO(CR⁴R⁵)mR®, alebo -(CR⁴R⁵)_rR⁶, kde alkylové časti môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi;

m je 0 až 2;

n je 1 až 4;

r je 0 až 6;

R⁴ a R⁵ je nezávisle na sebe vodík alebo C^alkyl;

R® je vodík, metyl, hydroxyl, aryl, halogénom substituovaný aryl, aryloxyC^alkyl, halogénom substituovaný aryloxyC₁.₃alkyl, indanyl, indenyl, Cy.upolycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C₃.₆cykloalkyl, alebo C^cykloalkyl obsahujúci jednu alebo dve nenasýtené väzby, kde cykloalkylová a heterocyklická časť môže byť voliteľne substituovaná 1 až 3 metylskupinami alebo jednou etylskupinou;

za predpokladu, že:

a) ak R® je hydroxyl, potom m je 2; alebo

b) ak R® je hydroxyl, potom r je 2 až 6; alebo

-4c) ak R⁶ je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, alebo 2tetrahydrotienyl, potom m je 1 alebo 2; alebo

d) ak R⁶ je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, alebo 2tetrahydrotienyl, potom r je 1 až 6;

e) ak n je 1 a m je 0, potom R⁶ je iné ako H v -(CR⁴R^s)nO(CR⁴R⁵)mR⁶

X je YR², halogén, nitro, NH₂, alebo formylamín;

X² je O alebo NR⁸;

Y je O alebo S(O)_m.;

m' je 0, 1 alebo 2;

R² je nezávisle -CH₃ alebo -CH₂CH₃ voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi;

R³ je vodík, halogén, C^alkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogénom substituovaný C^alkyl, -CH=CR⁸’R⁸’, cyklopropyl voliteľne substituovaný zvyškami R⁸', CN, OR⁸, CH2OR⁸, NR⁸R¹⁰, CH₂NR⁸R¹⁰, C(Z’)H, C(O)OR⁸, C(O)NR⁸R¹⁰, alebo C=CR⁸';

R⁸ je vodík alebo C_1Jt alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; R⁸’ je R⁸ alebo fluór;

R¹⁰ je OR⁸ alebo R¹¹;

R¹¹ je vodík, alebo alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; Z’ je O, NR⁹, NOR⁸, NCN, C(-CN)2, CR⁸CN, CR⁸NO2, CR⁸C(O)OR⁸, CR⁸C(O)NR⁸R⁸, C(-CN)NO_2l C(-CN)C(O)OR⁹, alebo C(-CN)C(O)NR⁸R⁸;

R’ a R” je nezávisle od seba vodík alebo -C(O)OH;

v ktorom sa na zlúčeniny vzorca Ila alebo Ilb

kde R¹, R³, X² a X sú rovnaké ako vo vzorci (I), pôsobí bromidom lítnym alebo bromidom horečnatým v polárnom rozpúšťadle pri

-5teplote medzi 60 °C až 100 °C, voliteľne v inertnej atmosfére a po dobu, ktorá je dostatočná na ukončenie reakcie.

Tento vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca II.

V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka jednokrokového spôsobu prípravy ketónu vzorca III vychádzajúc z izovanilínu,

kde R¹, R³, X² a X sú rovnaké ako vo vzorci (I), ktorý je nižšie podrobne opísaný.

V ďalšom, treťom uskutočnení sa tento vynález týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (IV) s použitím alkalického kovového kyanidu, napríklad LiCN, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, ktorý obsahuje malý podiel vody

kde, vo vzorci III, R¹, X a X² sú rovnaké ako vo vzorci I.

V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I, ktorý zahŕňa reakciu acylnitrilu vzorca V s vodou.

Skupiny X, X² a R¹ vo vzorci V sú rovnaké ako vo vzorci I.

(V)

-6V ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka zlúčenín vzorca II

R¹X²

o

R^:

OD kde

R¹ je -(CR⁴R^s)nC(O)O(CR⁴R⁵)mR⁶, -(CR⁴R⁵)nC(O)NR⁴(CR⁴R⁵)mR⁶, -(CR⁴R⁵)nO(CR⁴R⁵)mR⁶, alebo -(CR⁴R⁵)_rR⁶, kde alkylové časti môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi;

m je 0 až 2;

n je 1 až 4;

r je 0 až 6;

R⁴ a R⁵ je nezávisle od seba vodík alebo C₁.₂alkyl;

R⁶ je vodík, metyl, hydroxyl, aryl, halogénom substituovaný aryl, aryloxyC^alkyl, halogénom substituovaný aryloxyC^alkyl, indanyl, indenyl, Cy.upolycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C^cykloalkyl, alebo C^cykloalkyl obsahujúci jednu alebo dve nenasýtené väzby, kde cykloalkylová a heterocyklická časť môže byť voliteľne substituovaná 1 až 3 metylskupinami alebo jednou etylskupinou;

za predpokladu, že:

a) ak R⁶ je hydroxyl, potom m je 2; alebo

b) ak R⁶ je hydroxyl, potom r je 2 až 6; alebo

c) ak R⁶ je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, alebo 2tetrahydrotienyl, potom m je 1 alebo 2; alebo

e) ak n je 1 a m je 0, potom R⁶ je iné ako H v -(CR⁴R⁵)nO(CR⁴R⁵)mR⁶

X je YR², halogén, nitro, NH₂, alebo formylamín;

X² je O alebo NR⁸;

-7Y je O alebo S(O)_m.;

m’ je 0, 1 alebo 2;

R³ je vodík, halogén, CMalkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogénom substituovaný CMalkyl, -CH=CR⁸'R⁸, cyklopropyl voliteľne substituovaný zvyškami R⁸', CN, OR⁸, CH2OR⁸, NR⁸R¹⁰, CH₂NR⁸R¹⁰, C(Z’)H, C(O)OR⁸, C(O)NR⁸R¹⁰, alebo C=CR⁸ ;

R⁸ je vodík alebo C_Malkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru;

R⁸' je R⁸ alebo fluór;

R¹⁰ je OR⁸ alebo R¹¹;

R¹¹ je vodík, alebo CM alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; Z’ je O, NR⁹, NOR⁸, NCN, C(-CN)2, CR⁸CN, CR⁸NO2, CR⁸C(O)OR⁸, CR⁸C(O)NR⁸R⁸, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR⁹, alebo C(-CN)C(O)NR⁸R⁸, a

T je CN alebo SO₂R kde R je CMalkyl alebo C₀.₃alkylfenyl.

Špecifické uskutočnenia vynálezu

Tento spôsob zahŕňa deväťkrokovú syntézu na prípravu určitých 4-substituovaných-4-(3,4-disubstituovanýchfenyl)cyklohexánových kyselín. Počiatočným materiálom je izovanilín, 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehyd, alebo ich analóg. .Analóg,, znamená ďalší substituent v polohe 3 a/alebo 4, ktorý vyhovuje požiadavkám definície R¹, R³, X² a X v definícii vzorca (I).

Zlúčeniny, ktoré sa pripravujú týmto spôsobom, sú inhibítory PDE IV. Podľa patentu U.S. 5,552,438, prijatom 3. septembra 1996, sú užitočné pri liečbe mnohých ochorení.

Výhodné zlúčeniny, ktoré možno týmto spôsobom pripraviť, sú uvedené nižšie:

Výhodnými R¹ substituentmi pre zlúčeniny všetkých uvedených vzorcov sú

CH₂-cyklopropyl, CH₂-C_s.₆cykloalkyl, C₄.₆nesubstituovaný alebo substituovaný

OHCy.upolycykloalkylom, (3- alebo 4-cyklopentenyl), fenyl, tetrahydrofurán-3-yl, benzyl alebo C_u2 alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými

-8atómami fluóru, -(0142),.30(0)0(0142)0.20143, -(0143),.30(0142)0.20143, a -(CHj^OH.

Výhodnými X skupinami pre vzorec (I), (II) alebo (III) sú tie, kde X je YR² a Y je kyslík. Výhodnou X² skupinou pre vzorec (I) je tá, kde X² je kyslík. Výhodnými R²skupinami sú C,.2alkylové skupiny nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami fluóru. Výhodnejšími R² skupinami sú tie, kde R² je metyl, alebo fluórom substituované alkyly, výhodne C,.2 alkyl, ako je napríklad -CF₃, -CHF₂, alebo -CH2CHF2 časť. Najvýhodnejšími skupinami sú -CHF₂ a -CH₃ časti.

Najvýhodnejšími sú tie zlúčeniny, kde R¹ je -CH2-cyklopropyl, cyklopentyl, 3hydroxycyklopentyl, mety! alebo CF2H; X je YR²; Y je kyslík; X² je kyslík; a R² je CF2H alebo metyl; a R³ je CN.

Reprezentatívny náčrt tohto spôsobu je uvedený v schéme I. Toto grafické znázornenie používa špecifické príklady na ilustrovanie všeobecného postupu použitého v tomto vynáleze.

Schéma 1

izovanilín (1-1)

(1-3)

j^^COOCH,

CH₃CN, Triton-B

(.1-5-) (H) (1-7)

η₂ο η₂ο

(1-11a)

Í1-11b)

-10Podľa schémy I, izovanilín, 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehyd, je voľne dostupný počiatočný materiál. Možno ho alkylovať R¹X časťou (X = Cl, Br, a I), napríklad cyklopentylchloridom. Reakčná nádoba sa najprv prepláchne inertným plynom, napríklad dusíkom. Potom sa do nádoby pridá polárne rozpúšťadlo, napríklad DMF, potom sa pridá izovanilín, R¹X adukt, a nejaká zásada. Použijú sa asi 2 ekvivalenty R¹X aduktu v pomere k izovanilínu. Použijú sa približne 2 ekvivalenty zásady, opäť v pomere k izovanilínu. Zásadou môže byť akákoľvek anorganická zásada alebo uhličitan. V tomto prípade je ako príklad uvedený uhličitan draselný. Obsah reakčnej nádoby sa počas 90 až 120 minút ohrieva približne na 125 °C. Za tento čas sa reakcia ukončí. Obsah nádoby sa ochladí na izbovú teplotu, filtráciou sa odstránia anorganické soli, a premyje sa alkoholom, napríklad metanolom. Tento filtrát obsahuje aldehyd označený 1-1.

Aldehyd sa potom s použitím anorganického redukčného činidla redukuje na alkohol. Dosiahne sa to tak, že filtrát z predchádzajúcej reakcie reaguje s bórhydridom sodným a po ukončení reakcie sa získa požadovaný alkohol, označený 1-2, s celkovým výťažkom 97 % z izovanilínu. Dosiahne sa to ochladením filtrátu približne na 0 °C, a potom sa pridá redukčné činidlo, v tomto prípade bórhydrid sodný. Použije sa približne 0,25 až 0,5 ekvivalentov tohto redukčného činidla. Počas pridávania redukčného činidla a potom ešte asi počas 30 až 40 minút sa teplota udržuje približne pri 0 °C. Potom sa teplota nechá zvýšiť na izbovú teplotu a potom sa do reakčnej nádoby pridá približne polovica ekvivalentu HCl. Alkohol sa potom vyextrahuje do organického rozpúšťadla, v tomto prípade je uvedený toluén, a premyje sa zriedeným hydrouhličitanom sodným.

Vrchná organická vrstva obsahujúca alkohol potom pri izbovej teplote v nadbytku reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, čím sa získa požadovaný benzylchlorid, označený 1-3. Chlorid sa vyizoluje ako roztok v amidovom rozpúšťadle, v tomto prípade je uvedený DMF, a reaguje pri mierne zvýšenej teplote približne s 50% molárnym nadbytkom kyanidu sodného, v tomto prípade sa uvádza 55 °C. Týmto sa získa požadovaný nitril, označený 1-4. Nitril sa vyizoluje ako roztok vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad bezvodý acetonitril, a použije

-11 sa priamo v ďalšom kroku.

Do nitrilového roztoku sa pridá metylakrylát. Ochladí sa približne na -10 °C, a pomaly reaguje s katalytickým množstvom Tritonu B v tom istom rozpúšťadle, ktorý bol použitý na rozpustenie nitrilu. Metylakrylát sa pridá v 3- až 4-násobnom nadbytku. Reakcia sa ukončí za 30 až 45 minút, a potom sa vyizoluje pimelátový produkt, označený 1-5, ako roztok v toluéne a zreaguje približne v dvoch ekvivalentoch metoxidu sodného približne pri 75 °C, čím sa získa β-keto-esterový produkt, označený 1-6. Reakčný roztok sa ochladí a pomocou minerálnej kyseliny, napríklad so 6 N kyselinou chlorovodíkovou, zneutralizuje na pH 7. Do roztoku sa pridá dimetylsulfoxid, chlorid sodný, voda, a ohrieva sa, napríklad na 150 °C, aby sa dekarboxyláciou získal ketón, označený 1-7. Tento ketón sa zo sústavy rozpúšťadiel vyizoluje ako takmer biela tuhá látka.

Dikarbonitril, označený 1-8, sa pripraví z ketónu reakciou ketónu schlóracetonitrilom v prítomnosti anorganickej zásady a katalytického množstva chloridu benzyltrietylamónneho (BTEAC). Ketón sa pridá do zmesi silnej zásady (vodný hydroxid draselný) a rozpúšťadla, ktoré sa mieša s vodou, ako je napríklad tetrahydrofurán. Za zníženej teploty okolo 0 °C sa pridá mierny nadbytok chlóracetonitrilu. Reakcia sa udržuje približne pri tej teplote po celú dobu trvania reakcie, obyčajne okolo 1 h. Produkt sa vyizoluje a obvykle je kryštalický.

Dikarbonitril sa pomocou Lewisovho kyslého katalyzátora prekonvertuje na kyselinu cyklohexánkarboxylovú; potrebná je aj voda, aby sa na konci reakcie získala kyselina. Bez vody by medziprodukty označené 1-10a a 1-10b mohli dimerizovať. Táto reakcia prebieha tak, že nádoba sa naplní rozpúšťadlami, v tomto prípade je uvedený DMF, acetonitrilom a vodou, a Lewisovou kyselinou (približne 1,5 ekvivalentov), ako príklad je uvedený LiBr, nádoba sa prepláchne inertným plynom, pridá sa dikarbonitril lla alebo llb, alebo zmes lla a llb a nádoba so svojím obsahom sa ohrieva približne na 100 °C počas niekoľkých hodín, napríklad na 8 hodín. Kyselina sa vyizoluje konvenčnými spôsobmi.

Treba poznamenať, že táto reakcia, t. j. konverzia epoxidu na kyselinu, zahŕňa niekoľko medziproduktov, ktoré nemusia byť izolované. Zistilo sa, že výsledkom

- 12reakcie epoxidu s LiBr sú medziprodukty, označené 1-9a a 1-9b. Medziprodukt 1-9a sa vytvorí, ak sa do reakčnej nádoby pridá LiBr. Avšak medziprodukt 1-9a sa za uvedených reakčných podmienok skonvertuje späť na epoxid. Medziprodukt 1-9b sa vytvára tiež, avšak zjavne reaguje rýchlo a vytvára medziprodukty ako je napríklad enolát A, označený 1-10a a 1-10 b, atď., vedúce k produktu. Takže sa zdá, že sa vytvárajú medziprodukty 1-9a a 1-9b, ale že medziprodukt 1-9a skonvertuje späť na epoxid, ktorý napokon vytvorí 1-9b, ktorý sa potom skonvertuje na iné medziprodukty vedúce k vytvoreniu kyselín označených 1-11a a 1-11b. Mimochodom, označenie „OM(H)„ v medziproduktoch 1-9a a 1-9 b znamená kovovú soľ alkoholu alebo samotný alkohol, v závislosti od reakčných podmienok. Predpokladá sa, že medziprodukt označený 1-9b sa skonvertuje na acylnitrily vzorcov 1-10a a 1-10b cez navrhovaný medziprodukt v zátvorke. Existencia navrhovaného medziproduktu v zátvorke (enolátu) nebola plne potvrdená. A kým acylnitrily označené 1-10a a 110b neboli priamo pozorované, existujú nepriame dôkazy v prospech týchto zlúčenín, pretože bol vyizolovaný bis-kondenzačný produkt dimér B a je analogický so zistenými produktmi, kde podobný bis-kondenzát je produktom acylnitrilu.

Schéma 2

Je známe, že diméry, napríklad dimér A, sa tvoria zo zlúčenín podobných acylnitrilom 1-10a/b v prítomnosti HCN (Thesing, J.; Witzel, D.; Brehm, A. Angew.

-13Chem., 1956, 68, 425; a Hunig, S.; Schaller, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1982, 21, 36).

Okrem toho sa pripravili autentické vzorky medziproduktov 1-10a a 1-1 Ob a zistilo sa, že ak sa vystavia účinkom vody, skonvertujú sa na kyseliny označené 111a a 1-11b. Ekvitoriálny izomér označený 1-10a sa skonvertoval na kyselinu v ekvitoriálnom/axiálnom pomere približne 98:2, kým axiálny izomér označený 110a izomerizoval prevažne na ekvitoriálny izomér označený 1-11a (77:23). Predpokladá sa, že axiálny acylnitril konvertuje na ekvitoriálny acylnitril cez navrhovaný enolátový medziprodukt v zátvorke.

V druhej, ďalšej reakčnej schéme je znázornená príprava kyselín vzorca (I) z brómaldehydu vzorca (IV).

Schéma 3

Nasledovné príklady sú na ilustrovanie špecifík vynálezu, nie na jeho obmedzenie. To, čo je pre rezervované pre vynálezcov, je uvedené v priložených nárokoch.

- 14Prikladv uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydu

Dvanásťlitrová nádoba s guľatým dnom vybavená zaveseným miešadlom, vnútorným teplomerom a spätným chladičom vybaveným prívodom pre dusík sa prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila dimetylformamidom (2,4 I), izovanilínom (350 g, 2,3 mol, 1 ekvivalent), cyklopentylchloridom (481 g, 4,6 mol, 2,0 ekvivalenty) a uhličitanom draselným (634 g, 4,6 mol, 2,0 ekvivalenty). Prudko miešaná suspenzia sa dve hodiny ohrievala na 125 °C, až kým sa nestratil izovanilín. Reakcia sa ochladila na 20 až 30 °C a prefiltrovala sa, aby sa odstránili anorganické soli. Filtračný koláč sa prepláchol metanolom (1,01).

Číry svetlohnedý filtrát (DMF a metanol) obsahujúci produkt, 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehyd, sa použil priamo v ďalšom kroku (výťažok roztoku 100 %)·

Príklad 2

Príprava 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylalkoholu

Dvanásťlitrová nádoba s guľatým dnom vybavená zaveseným miešadlom, vnútorným teplomerom a spätným chladičom vybaveným prívodom pre dusík sa prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila dimetylformamidom (2,4 I), metanolom (1,0 I) a 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzaldehydom (506 g, 2,3 mol, 1 ekvivalent). Obsah nádoby sa ochladil na 0 až 5 °C, potom sa pridal bórhydrid sodný (32,2 g, 0,85 mol, 0,37 ekvivalentu). Reakcia sa 30 minút udržiavala pri 0 až 5 °C a ďalšie dve hodiny sa ohrievala na 29 až 25 °C, alebo kým sa aldehyd nevytratil. Počas 20 minút sa pridával roztok 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Reakcia sa za zníženého tlaku skoncentrovala a ochladila sa na 20 až 25 °C.

-15Nádoba sa naplnila deionizovanou vodou (1,9 I) a toluénom (1,9 I). Vrstvy sa odseparovali, organická vrstva sa vyizolovala a dvakrát sa premyla deionizovanou vodou (2 x 800 ml). Produkt, 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylalkohol, sa oddelil ako roztok v toluéne (výťažok roztoku 97 %) a použil sa v ďalšom kroku.

Príklad 3

Príprava 4-chlórmetyl-2-cyklopentyloxy-1 -metoxybenzénu

Dvanásťlitrová nádoba s guľatým dnom vybavená zaveseným miešadlom, vnútorným teplomerom a spätným chladičom vybaveným prívodom pre dusík sa prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila 3-cyklopentyloxy-4-metoxybenzylalkoholom (495 g, 2,2 mol, 1 ekvivalent) rozpusteným v toluéne. Do prudko miešanej reakcie pri 22 °C sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (600 g, 2,75 ekvivalentu). Reakcia sa 30 minút udržiavala pri 20 až 25 °C. Vrchná organická vrstva sa vyizolovala a spodná kyslá vrstva sa odstránila. K vrchnej organickej vrstve sa pridal roztok 10% hydrouhličitanu sodného (550 g, 0,65 ekvivalentu) a tbutylmetyléter (814 g). Obsah nádoby sa prudko premiešal a nechal sa usadiť. Produkt, 4-chlórmetyl-2-cyklopentyloxy-1-metoxybenzén, sa vyizoloval ako roztok v toluéne a t-butylmetyléteri (výťažok roztoku 96,8 %). Použil sa priamo v ďalšom kroku.

Príklad 4

Príprava 4-kyanometyl-2-cyklopentyloxy-1 -metoxybenzénu

Dvanásťlitrová nádoba s guľatým dnom vybavená zaveseným miešadlom, a destilačným prístrojom sa prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila 4-chlórmetyl-2cyklopentyloxy-1-metoxybenzénom (519 g, 2,15 mol, 1,0 ekvivalent) v roztoku toluénu a t-butylmetyléteru. Reakcia sa za zníženého tlaku skoncentrovala do zvyšku. Do dvanásťlitrovej nádoby sa pridal DMF (1,44 kg) a kyanid sodný (142 g, 2,9 mol, 1,35 ekvivalentu). Reakcia sa 6 hodín ohrievala na 55 °C, alebo kým sa podľa vy-16tratenia benzylchloridu nepovažovala za ukončenú. Reakcia sa za zníženého tlaku skoncentrovala do zvyšku. Do nádoby sa pridal t-butylmetyléter (2,30 kg) a deionizovaná voda (800 ml). Obsah nádoby sa prudko premiešal a nechal sa usadiť. Vrchná organická vrstva sa vyizolovala, premyla sa trikrát deionizovanou vodou (3 χ 800 ml) a za atmosférického tlaku sa skoncentrovala do zvyšku. Do nádoby sa pridal acetonitril (1,26 kg) a destilácia pokračovala, až kým sa nezískalo ďalších 400 ml rozpúšťadla. Produkt, 4-kyanometyl-2-cyklopentyloxy-1-metoxybenzén, sa vyizoloval ako roztok v acetonitrile (výťažok 92,2 %). Použil sa priamo v ďalšom kroku.

Príklad 5

Príprava dimety!-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy-fenyl)pimelátu

Dvanásťlitrová nádoba s guľatým dnom vybavená zaveseným miešadlom, vnútorným teplomerom a spätným chladičom vybaveným prívodom pre dusík sa prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila roztokom 4-kyanometyl-2-cyklopentyloxy1-metoxybenzénom (460 g, 1,99 mol, 1,0 ekvivalent) v acetonitrile, a metylakrylátom (520 g, 6,0 mol, 3,0 ekvivalenty). Obsah nádoby sa ochladil na -10 °C. Tlakový adičný lievik sa naplnil acetonitrilom (1,1 I) a hydroxidom benzyltrimetylamónnym (40% (hmotnostný) roztok v metanole, 25 g, 0,06 mol, 0,03 ekvivalentu). Obsah adičného lievika sa pridal do nádoby. Pozorovala sa exotermická reakcia, a po miešaní 30 minút sa obsah nádoby ochladil na 20 °C. Reakcia sa za zníženého tlaku skoncentrovala do zvyšku. Ku zvyšku sa pridal toluén (2,6 I). Tento roztok dimetyl4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)pimelátu (výťažok roztoku 90 %) sa použil priamo v ďalšom kroku.

Príklad 6

Príprava 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-ónu

Dvanásťlitrová nádoba s guľatým dnom vybavená závesným miešadlom, vnútorným teplomerom a spätným chladičom vybaveným prívodom pre dusík sa

-17prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila roztokom dimetyl-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxy-fenyl)pimelátom (720 g, 1,78 mol, 1 ekvivalent) v toluéne, a metoxidom sodným (25 váhových percent v metanole, 545 g, 2,67 mol, 1,5 ekvivalentu). Reakcia sa ohrievala 2 hodiny na 70 až 75 °C, až kým sa na základe úbytku pimelátu nepovažovala za ukončenú. Reakcia sa ochladila na 25 °C. Pridal sa roztok 6 N kyseliny chlorovodíkovej, aby sa pH upravilo na 6,8 až 7,2. Reakcia sa vo vákuu skoncentrovala do zvyšku. Nádoba sa naplnila dimetylsulfoxidom (3,3 I), deionizovanou vodou (250 ml) a chloridom sodným (250 g).

Obsah nádoby sa ohrieval na 145 až 155 °C a udržiaval sa pri tejto teplote 2 hodiny. Reakcia sa ochladila a skoncentrovala vo vákuu do zvyšku. Ku zvyšku sa pridala voda (1,9 I), octan etylnatý (1,25 I) a t-butylmetyléter (620 ml). Roztok sa premiešal a nechal sa usadiť. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa opäť vyextrahovala octanom etylnatým (1,25 I). Zlúčené organické vrstvy sa dvakrát premyli deionizovanou vodou (2 χ 2,5 I). Organická vrstva sa vyizolovala a skoncentrovala za zníženého tlaku do zvyšku. K tomuto zvyšku sa pridal izopropanol (1,66 I) a ohrieval sa, čím vznikol roztok, potom sa pomaly pridali hexány (1,66 I). Suspenzia sa počas 30 minút ochladila na 5 °C, a teplota sa udržiavala 2 hodiny pri 0 až 5 °C. Produkt sa prefiltroval a premyl pri 0 °C zmesou 50:50 izopropanolu a hexánov (840 ml). Produkt sa vysušil, čím sa získal 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-ón (315 g, 56 % pimelátu).

Príklad 7

Príprava cis-(+/-)-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-1-oxobicyklo[2.5]oktán-2,6dikarbonitrilu

Päťlitrová nádoba vybavená závesným miešadlom, vnútorným teplomerom a prívodom pre dusík sa prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila 50% hydroxidom draselným (220 g) a tetrahydrofuránom (550 ml). Počas miešania pri izbovej teplote sa pridal chlorid benzyltrietylamónny (8,1 g, 0,035 mol, 0,05 ekvivalentu). Roztok sa ochladil na 0 °C. Tlakový adičný lievik sa pri izbovej teplote naplnil roztokom obsa-18hujúcim tetrahydrofurán (550 ml), 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl) cyklohexán-1-ón (230 g, 0,73 mol, 1,0 ekvivalent) a chlóracetonitril (59 g, 0,78 mol, 1,07 ekvivalentu). Za miešania obsahu nádoby pri 0 °C sa počas 15 minút pridal roztok v adičnom lieviku. Teplota sa udržiavala medzi 0 a 5 °C, a roztok sa jednu hodinu miešal. Reakcia sa ohriala na 25 °C, zriedila sa vodou (900 ml) a octanom etylnatým (900 ml). Roztok sa premiešal a nechal sa usadiť počas 30 minút. Vrstvy sa odseparovali, organická vrstva sa vyizolovala a skoncentrovala sa vákuovou destiláciou do zvyšku. Pridal sa metanol (540 ml) a roztok sa ohrial na 40 °C. Kým sa počas 90 minút ochladzoval na 20 °C, pridali sa hexány (540 ml). Ochladzovanie pokračovalo ďalej a produkt sa pri 10 °C začal kryštalizovať. Suspenzia sa potom ochladila na -5 °C a dve hodiny sa udržiavala pri -5 až 0 °C. Produkt sa prefiltroval a pri 0 °C sa premyl so zmesou 50:50 metanolu a hexánov (300 ml). Produkt sa vysušil, čím sa získal cis-(+/-)-6-[3-cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-1-oxobicyklo[2.5]oktán-2,6-dikarbonitril (190 g, 73 %) ako biela kryštalická tuhá látka.

Príklad 8

Príprava 1-9a

Do 12-dramovej nádoby so zátkou na závit sa pridal diglým (5,92 g) a epoxynitril (0,70 g, 1 ekvivalent) z príkladu 7. Táto zmes sa miešala a zahrievala 5 minút v olejovom kúpeli. Potom sa pridal MgBr₂*6H₂O (0,906 g, 1,55 ekvivalentu). Po 3 hodinách sa už nepozoroval nijaký východzí materiál. Reakčná zmes sa ochladila, potom sa premiešala s 5% vodným roztokom kyseliny citrónovej a octanu etylnatého a vrstvy sa pretrepali a odseparovali. Výsledkom druhej extrakcie s éterom/octanom etylnatým bola farebná reakcia vyextrahovaná do organickej vrstvy; ďalšia extrakcia však už bola bezfarebná. Organické frakcie sa zlúčili a premyli s vodou a roztokom soli a vysušili sa s použitím MgSO₄. Produkt sa vykryštalizoval z hexánu; teplota topenia 151 až 152 °C.

Elementárna analýza: C - 58,20, H - 5,82, Br -18,44, N - 6,46; zistené: C - 58,32,

H - 5,73, Br - 18,48, N - 6,34. Štruktúra bola potvrdená rôntgenovým štruktúrnym

-19stanovením kryštalickej vzorky získanej z metylalkoholu.

Príklad 9

Príprava 1-9b

K horčíku (0,189 g, 2,02 ekvivalenty) (vyhladenému v trecej miske) sa v éteri sa pridal 1,2-dibrómetán (1,55 g, 2,06 ekvivalenty) v malom objeme éteru, aby sa spustila Grignardova reakcia. Keď sa spotrebovala väčšina horčíka a už sa nepozoroval vznik etánu, reakcia sa pri izbovej teplote miešala ďalšiu 0,5 hodinu a potom sa pri izbovej teplote pridal epoxid z príkladu 7 (1,41 g; 1 ekvivalent) v minimálnom objeme bezvodého tetrahydrofuránu. Asi po 70 hodinách pri izbovej teplote sa získal brómkyanoalkohol (1-9b) a brómkyanohydrín (1-9a) v pomere 6 :1. Produkt označený 1-9b sa vyizoloval preparatívnou HPLC ako olej. Štruktúra bola potvrdená uhlíkovou a protónovou NMR.

Príklad 10

Príprava zlúčeniny 3-1 - epoxysulfónu ml nádoba s guľatým dnom vybavená magnetickým miešadlom a gumenou prepážkou sa naplnila s 1,00 g 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-ónom, 0,70 g chlórmetyl p-tolylsulfónom a 7 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa miešala, potom sa pridali 3 ml 50% vodného NaOH (hmotnostné) a benzyltrimetylchlorid (0,05 g). Táto suspenzia sa pri izbovej teplote 2 hodiny prudko miešala. Reakčný roztok sa preniesol do separačného lievika, do ktorého sa pridalo 50 ml octanu etylnatého a obsah sa okyslil s použitím 6 N HCI. Organická vrstva sa ponechala, dvakrát sa premyla deionizovanou vodou, vysušila sa s použitím MgSO₄a prefiltrovala sa, aby sa odstránili soli.

Príklad 11

Príprava zlúčeniny 3-2 - brómaldehydu

-20K horčíku (0,048 g, 1,03 ekvivalentu, 0,021 mol; vyhladený v trecej miske) sa v éteri v dusíkovej atmosfére pridal 1,2-dibrómetán (0,40 g, 1,06 ekvivalentu, 0,02 mol). Pridali sa dve kvapky jódu v éteri, aby sa spustila reakcia, potom sa reakcia jemne ohriala. Akonáhle došlo ku Grignardovej reakcii, reakčná nádoba sa ochladila asi na 5 ’C a pridal sa epoxysulfón z príkladu 10 (0,93 g, 1 ekvivalent, 0,002 mol) v zmesi éteru a metylénchloridu. Reakcia bola sledovaná pomocou TLC (podmienky: silikagél s cyklohexánom : toluén : acetonitril: kyselina octová 40:40:20:4). Reakcia sa miešala 2 hodiny pri 5 °C. Produkt sa vyizoloval pridaním vody a éteru/TBME do reakčnej zmesi a odseparovaním organických vrstiev. Tieto vrstvy sa premyli vodou a roztokom soli a vysušili sa nad MgSO₄. Odparovaním sa získal olej, ktorý sa chromatografoval nad 40 g silikagélu s použitím zmesi hexánu a octanu etylnatého (5 až 40% octan etylnatý). Získal sa tak číry olej (0,49 g) obsahujúci približne rovnaký podiel ekvitoriálnych a axiálnych izomérov stanovených pomocou protónovej NMR. Hmotnostnou spektrálnou analýzou sa stanovil molekulový ión pri m/e 405 obsahujúci 1 atóm brómu [C₂₀H₂₄BrNO₃].

Príklad 12

Príprava kyseliny c-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-r-cyklohexán-karboxylovej

Päflitrová nádoba s guľatým dnom vybavená závesným miešadlom, vnútorným teplomerom a spätným chladičom vybaveným prívodom pre dusík sa prepláchol dusíkom. Nádoba sa naplnila dimetylformamidom (580 g), acetonitrilom (480 g), bromidom lítnym (72 g, 0,83 mol, 1,62 ekvivalentu) a deionizovanou vodou (20 g, 1,1 mol, 2,2 ekvivalentu). Roztok sa miešal v dusíkovej atmosfére pri 25 až 30 °C, potom sa pridal cis-(+/-)-6-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-1-oxobicyklo[2.5]oktán-2,6-dikarbonitril (180 g, 0,51 mol, 1,0 ekvivalent). Reaktor sa 8 hodín ohrieval na 90 až 95 °C, kým sa na základe úbytku epoxynitrilu reakcia nepovažovala za ukončenú. Obsah nádoby sa ochladil na 20 °C, potom sa pridal roztok hydroxidu sodného (92 g hydroxidu sodného, 2,3 mol, 4,5 ekvivalenty, rozpustený v 200 ml

-21 deionizovanej vody), suspenzia sa miešala 30 minút pri 20 °C, potom sa pridal chlórnan sodný (600 ml, 0,46 mol, 0,9 ekvivalentu). Obsah nádoby sa miešal 90 minút, potom sa pridal t-butylmetyléter (2,27 kg) a 6 N HCI (644 ml, 3,86 mol, 7,5 ekvivalentov). Spodná vodná vrstva sa opätovne vyextrahovala t-butylmetyléterom (454 g) a zlúčená organická vrstva sa štyrikrát premyla deionizovanou vodou (4 x 800 ml). Organická vrstva sa skoncentrovala do zvyšku. Do nádoby sa pridal octan etylnatý (900 g) a ohrieval sa do spätného toku. Obsah nádoby sa ochladil na 50 °C, potom sa pridali hexány (672 g). Obsah nádoby sa ochladil na 0 °C a táto teplota sa udržiavala 1 hodinu. Produkt sa prefiltroval a premyl studeným octanom etylnatým/hexánmi (1(9, 175 g). Produkt sa vysušil, čím sa získala kyselina c-4kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-r-cyklohexánkarboxylová (125 g, 69 %) ako takmer biely prášok.

Príklad 13

Príprava chloridu kyseliny c-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-r-cyklohexánkarboxylovej

V nádobe s jedným hrdlom vybavenej na prietok dusíka sa zlúčila kyselina c4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-r-cyklohexánkarboxylová (1,372 g, 1 ekvivalent, 0,004 mol) a oxalylchlorid (4,568 g, 9 ekvivalentov, 0,036 mol). Potom sa pridala kvapka dimetylformamidu. Táto zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Odparením vo vysokom vákuu sa získal uvedený produkt.

Príklad 14

Príprava formy 1-10a - 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-r-cyklohexánacylnitrilu

V nádobe sa vzorka kyslého chloridu (0,217 g, 0,006 mol, 1 ekvivalent) pripraveného v príklade 12 sa rozpustila v CDCI₃ (2,34 ml). Do tohto roztoku (ochladeného na 5 °C) sa pridal trimetylsilylkyanid (0,07 g, 1,3 ekvivalentu, 0,008 mol) a ka-22talytické množstvo Znl₂ (0,004 g). Tento roztok sa cez noc refluxoval. Získalo sa tým 0,211 g uvedeného produktu. IR: COCN, v 2220 cm^-1; C=O, v 1720 cm^-1. Izomérová čistota zlúčeniny označenej 1-10a bola stanovená hydrolýzou acylnitrilu v teplej vode, pričom produktom bola značne čistá zlúčenina 1-11a.

Príklad 15

Príprava formy 1-10b 4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-r-cyklohexánacylnitrilu

V experimente analogickom s príkladom 14 sa axiálna karboxylová kyselina s použitím oxalylchloridu a katalytického množstva dimetylformamidu skonvertovala na kyslý chlorid. Tento kyslý chlorid sa skonvertoval priamo na zodpovedajúci acylnitril, 1-10b, izomér zlúčeniny pripravenej v príklade 14. Izomérová čistota sa stanovila hydrolýzou acylnitrilu jeho miešaním 20 hodín v teplej vode. Analytickým stanovením pomocou HPLC sa zistilo, že viac ako 96 % produktu malo formu 1-10b.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy substituovaných 4-fenyl-4-kyanocyklohexánových kyselín všeobecného vzorca I

R (O kde

R¹ je -(CR⁴R⁵)nC(O)O(CR⁴R⁵)mR⁶, -(CR⁴R⁵)nC(O)NR⁴(CR⁴R⁵)mR⁶, -(CR⁴R⁵)nO(CR⁴R⁵)mR⁶, alebo -(CR⁴R⁵)_rR^e, kde alkylové časti môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi;

m je 0 až

2. Spôsob podľa nároku 1, kde R¹X² je cyklopentyloxyskupina a X je metoxyskupina. 3. Zlúčenina vzorca II I V • · I /x. Ž-o <£^7 ď) • * R³

R¹ je -(CR⁴R⁵)nC(O)O(CR⁴R⁵)mR®, -(CR⁴R⁵)nC(O)NR⁴(CR⁴R⁵)mR⁶, -(CR⁴R⁵)nO(CR⁴R⁵)mR^e, alebo -(CR⁴R⁵),R^e, de alkylové časti môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénmi;

m je 0 až 2;

n je 1 až 4;

r je 0 až 6;

R⁴ a R⁵ je nezávisle od seba vodík alebo CMalkyl;

R® je vodík, metyl, hydroxyl, aryl, halogénom substituovaný aryl, aryloxyC^alkyl, halogénom substituovaný a ry loxy CMalkyl, indanyl, indenyl, C^polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C^cykloalkyl, alebo C^cykloalkyl obsahujúci jednu alebo dve nenasýtené väzby, kde cykloalkylová a heterocyklická časť môže byť voliteľne substituovaná 1 až 3 metylskupinami alebo jednou etylskupinou;

za predpokladu, že:

a) ak R® je hydroxyl, potom m je 2; alebo

b) ak R® je hydroxyl, potom r je 2 až 6; alebo

d) ak R® je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, alebo 2tetrahydrotienyl, potom r je 1 až 6;

e) ak n je 1 a m je 0, potom R® je iné ako H v -(CR⁴R⁵)nO(CR⁴R⁵)mR⁶

-26X je YR², halogén, nitro, NH₂, alebo formylamín;

X² je O alebo NR⁸;

Y je O alebo S(O)_m.; m* je 0,1 alebo 2;

• ·

R³ je vodík, halogén, CMalkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogénom substituovaný CM·· alkyl, -CH=CR⁸R⁸, cyklopropyl voliteľne substituovaný zvyškami R⁸', CN, OR⁸, CH2OR⁸, NR⁸R¹⁰, CH₂NR⁸R¹⁰, C(Z’)H, C(O)OR⁸, C(O)NR⁸R¹⁰, alebo C=CR⁸';

R⁸ je vodík alebo C_M alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; R⁸' je R⁸ alebo fluór;

R¹⁰ je OR⁸ alebo R¹¹;

R¹¹ je vodík, alebo CMalkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; Z' je O, NR⁹, NOR⁸, NCN, C(-CN)2, CR⁸CN, CR⁸NO2, CR⁸C(O)OR⁸, CR⁸C(O)NR⁸R⁸, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR⁹, alebo C(-CN)C(O)NR⁸R⁸, a

T je CN alebo SO₂R kde R je C^alkyl alebo C₀.₃alkylfenyl.

2;

n je 1 až 4;

r je 0 až 6;

R⁴ a R⁵ je nezávisle od seba vodík alebo C^alkyl;

R⁶ je vodík, metyl, hydroxyl, aryl, halogénom substituovaný aryl, aryloxyC^alkyl, halogénom substituovaný aryloxyC^alkyl, indanyl, indenyl, (^.„polycykloalkyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, tetrahydrotiopyranyl, tiopyranyl, C^cykloalkyl, alebo C^cykloalkyl obsahujúci jednu alebo dve nenasýtené väzby, kde cykloalkylová a heterocyklická časť môže byť voliteľne substituovaná 1 až

3 metylskupinami alebo jednou etylskupinou;

za predpokladu, že:

a) ak R⁶ je hydroxyl, potom m je 2; alebo

b) ak R⁶ je hydroxyl, potom r je 2 až 6; alebo

d) ak R⁶ je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrotiopyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, alebo 2-24tetrahydrotienyl, potom r je 1 až 6;

e) ak n je 1 a m je 0, potom R⁶ je iné ako H v -(CR⁴R⁵)nO(CR⁴R⁵)mR⁶X je YR², halogén, nitro, NH₂, alebo formylamín;

X² je O alebo NR⁸;

Y je O alebo S(O)_m·;

m’ je 0, 1 alebo 2;

R³ je vodík, halogén, alkyl, CH2NHC(O)C(O)NH2, halogénom substituovaný CM alkyl, -CH=CR⁸’R⁸’, cyklopropyl voliteľne substituovaný zvyškami R⁸’, CN, OR⁸, CH2OR⁸, NR⁸R¹⁰, CH₂NR⁸R^w, C(Z’)H, C(O)OR⁸, C(O)NR⁸R^w, alebo C=CR⁸;

R⁸ je vodík alebo C_1u) alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; R⁸' je R⁸ alebo fluór;

R¹⁰ je OR⁸ alebo R¹¹;

R¹¹ je vodík, alebo CM alkyl voliteľne substituovaný jedným až tromi atómami fluóru; Z’ je O, NR⁸, NOR⁸, NCN, C(-CN)2, CR⁸CN, CR⁸NO2, CR⁸C(O)OR⁸, CR⁸C(O)NR⁸R⁸, C(-CN)NO2, C(-CN)C(O)OR⁹, alebo C(-CN)C(O)NR⁸R⁸;

R’ a R” je nezávisle od seba vodík alebo -C(O)OH;

vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca II kde R¹, R³, X² a X sú rovnaké ako vo vzorci (I), sa pôsobí bromidom lítnym alebo bromidom horečnatým v polárnom rozpúšťadle pri teplote medzi 60 °C až 100 ’C, voliteľne v inertnej atmosfére a po dobu, ktorá je dostatočná na ukončenie reakcie.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R¹X² je cyklopentyloxyskupina a X je metoxyskupina.

‘ 5. Vynález podľa opisu, zahŕňajúci spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ktorýkoľvek medzikrok alebo medziprodukt v tomto spôsobe.