SK1032001A3 - Alpha-amino acid phenyl ester derivatives - Google Patents

Alpha-amino acid phenyl ester derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK1032001A3
SK1032001A3 SK103-2001A SK1032001A SK1032001A3 SK 1032001 A3 SK1032001 A3 SK 1032001A3 SK 1032001 A SK1032001 A SK 1032001A SK 1032001 A3 SK1032001 A3 SK 1032001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
amino
amino acid
alkyl
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
SK103-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Niall Morton Hamilton
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of SK1032001A3 publication Critical patent/SK1032001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fenylesterové deriváty α-aminokyseliny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka fenylesterových derivátov α-aminokyseliny, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú ako aj použitia fenylesterových derivátov α-aminokyseliny ako hypnotík na indukciu a udržovanie celkovej anestézie.
Doterajší stav techniky
Je známe (G. Brancaccio a A. Larizza, II Farmaco 1964,19, 986 až 1002), že fenylesterové deriváty α-aminokyseliny, kde aminoskupina je buď dialkylovaná alebo je časťou heterocyklického systému (GB 1102011: Richardson-Merrell
S.p.A.), majú lokálnu anestetickú aktivitu, s piperazinylovými derivátmi sa prejavujú ako najviac aktívne. V GB 1106468 (May & Baker Ltd.) je fenylesterový derivát aaminokyseliny, kde aminoskupina je časťou morfolínového kruhu, t.j. 2,6-dimetoxyfenyl-2-morfolinopropionát, opísaný ako intravenózne celkové anestetikum, ktoré má krátke trvanie účinku s rýchlym bezproblémovým opätovným nadobudnutím vedomia. Hypnotické vlastnosti tejto zlúčeniny sa získavajú pri pomerne vysokých úrovniach dávky a následkom toho existuje potreba nových vo vode rozpustných všeobecných anestetík so zlepšeným účinkom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú fenylesterové deriváty α-aminokyseliny všeobecného vzorca I
-2·· • · · » ·· ···· ·· • · · · ··· *
·· • · · ·· kde
R1 znamená (Ci-3)aikyloxy,
R2 znamená (Ci.3)alkyl, (C^alkyloxy alebo (C2.3)alkenyl,
R3 znamená atóm vodíka, (Ci_3)alkyl, (Ci.3)alkyloxy alebo (C^Jalkenyl,
R4 znamená (C^alkyl,
R5 a R6 znamenajú nezávisle (C^alkyl, (C2-6)alkenyl, (C2-6)alkinyl alebo aralkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný (Ci.3)alkyloxy, (Ci.3)alkyloxykarbonyl, kyano alebo NR7R®,
R7 a R® znamenajú nezávisle (Ci.6)alkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s výnimkou 2,6-dimetoxyfenyl-2-(dietylamino)propionátu a 2,6-dimetoxyfenyl-2-(dietylamino)butyrátu.
Keďže 2,6-dimetoxyfenyl-2-(dietylamino)propionát a 2,6-dimetoxy-fenyl-2(dietylamino)butyrát boli opísané ako lokálne anestetiká G. Brancaccio a A. Larizza (pozri vyššie) nie je hľadaná ochrana týchto zlúčenín ako takých.
Bolo neočakávane zistené, že fenylové deriváty α-aminokyseliny všeobecného vzorca I, ktoré majú dialkylovanú aminoskupinu, sú účinné intravenózne hypnotiká s rýchlym počiatočným účinkom a krátkym trvaním účinku s rýchlym, bezproblémovým nadobudnutím vedomia.
Termín (Ci.6)alkyl ako je použitý vo vzorci I znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad hexyl, pentyl, izobutyl, ferc-butyl, propyl, izopropyl, etyl a metyl.
Termín (Ci-3)alkyl znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad n-propyl, izopropyl, etyl a metyl.
V termíne (Ci-3)alkyloxy ako je použitý vo vzorci I, (Ci-3)alkyi je vyššie určený, výhodne znamená metyl.
Termín (C2-6)alkenyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad hexenyl, pentenyl, butenyl, 1,3butadienyl, 1-metyl-propén-2-yl, propén-2-yl (alyl), propén-1-yl alebo etenyl (vinyl). Alkenylové skupiny s najmenej 3 atómami uhlíka môžu byť v E- alebo 2-forme, alebo v ich zmesi.
Termín (C2-3)alkenyl znamená alkenylovú skupinu s 2 až 3 atómami uhlíka, napríklad propén-2-yl, propén-1-yl alebo etenyl (vinyl).
-3·· ·· • · · · ·· ····
Termín (C2-6)alkinyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad hexinyl, pentinyl, butinyl, propín-2-yl alebo etinyl.
Termín aralkyl znamená aryl(Ci-3)alkylovú skupinu, kde alkyl znamená dvojväzbový uhlíkový radikál s 1 až 3 atómami uhlíka, napríklad metylén, etán-1,2diyl, propán-1,3-diyl, etylidén alebo propylidén a kde aryl znamená C6-12 aromatickú skupinu a zahrnuje jeden alebo dva C6-aromatické kruhy, napríklad fenyl, naftyl alebo bifenyl.
Výhodné fenylesterové deriváty α-aminokyseliny podľa vynálezu zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú metoxy a R4 je (C2-3)alkyl, napríklad etyl, propyl alebo izopropyl a kde R3, R5 a R6 majú vyššie určený význam.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 a R2 sú metoxy, R3 je atóm vodíka alebo (Ci.3)alkyl, R4 je (C2-3)alkyl a kde R5 a R6 sú nezávisle (C1-6)alkyl alebo aralkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný (Ci-3)alkyloxyskupinou.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, kde R1 a R2 sú metoxy, R3 je atóm vodíka alebo metyl, R4 je (C2-3)alkyl a R5 a R6 sú nezávisle metoxyetyl alebo etoxyetyl.
Mimoriadne výhodné fenylesterové deriváty α-aminokyseliny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, kde R1 a R2 sú metoxy, R3 je vodík alebo metyl, R4 je etyl a R5 a R6 sú metoxyetyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli obsahujú najmenej jedno centrum chirality, napríklad na α-uhlíkovom atóme a z toho dôvodu jestvujú ako stereoizoméry, zahrnujúce enantioméry a tam, kde je to vhodné diastereoméry. Do rámca vynálezu patria tiež vyššie uvedené stereoizoméry a každý jednotlivý R a S enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli, v podstate bez druhého enantioméru, napríklad s menej ako 5 %, výhodne menej ako 2 %, výhodnejšie menej ako 1 % druhého enantioméru a zmesi týchto enantiomérov v rôznych pomeroch zahrnujúc racemické zmesi obsahujúce v podstate rovnaké množstvá dvoch enantiomérov.
Výhodné sú fenylesterové deriváty α-aminokyseliny všeobecného vzorca I, kde konfigurácia na α-uhlíkovom atóme prislúcha R-enantioméru.
·· ···· • ·
-4·· ·· • · · · · • ····· · ··· · • ······· ······ ·· ·· ·· ·
Mimoriadne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú použiteľné ako hypnotiká na intravenóznu anestéziu sú:
2.6- dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny /?-2-[A/-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej,
2.6- dimetoxyfenylester kyseliny R-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej, a ich farmaceutický prijateľné soli.
γ-Aminomaslová kyselina (GABA) je dôležitý inhibičný neurotransmiter (látka prenášajúca nervové impulzy) v centrálnej nervovej sústave a ja pravdepodobné, že zlúčeniny zosilňujúce účinky GABA na GABAa receptory budú indukovať anestéziu (S. A. Zimmerman, M. V. Jones a N. L. Harrison, J. Pharmacol. Exp. Therap. 1994, 270, 987 až 991; N. P. Franks a W. R. Lieb, Náture 1994, 367, 607 až 614). Je tu samozrejme pádny dôkaz, že mnohé hypnotiká uplatňujú svoju biologickú aktivitu prostredníctvom zmeny GABAa receptorov, zahrnujúc steroidy, barbituráty, benzodiazepíny a propofoly (D. L. Tanelian, P. Kosek, I. Módy a M. B. Maclver, Anesthesiology 1993, 78, 757 až 776). Ukázalo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu alostericky menia GABAa receptory prostredníctvom inhibície špecifického viazania sa rádioligandov [35S]-ŕerc-butylbicyklofosforotionátov na celé potkanie mozgové membrány. In vitro výsledky zobrazené v tabuľke 1 demonštrujú zmenu GABAergickej funkcie prostredníctvom zlúčenín podľa vynálezu a predpokladá sa, že tento mechanizmus sprostredkuje alebo zvyšuje ich hypnotickú aktivitu.
Okrem ich celkovej anestetickej aktivity, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité ako sedatíva a analgetiká a pri liečení ochorení, ktoré súvisia s GABA, ako je úzkosť (napríklad panický strach), stres, poruchy spánku, postnatálne depresie.a predmenštruačné napätie a pri zmiernení záchvatov.
Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov obsahujúcich fenylesterové deriváty α-aminokyseliny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť kondenzáciou príslušne R1, R2, R3 substituovaného fenolu, kde R1, R2 a R3 sú určené vyššie, s halogenidom kyseliny všeobecného vzorca Hal1-CHR4-CO-Hal2, kde R4 je určené vyššie a Hal1 a Hal2 sú nezávisle atóm jódu, brómu alebo chlóru, výhodne brómu, po ktorej sa na výsledný esterový derivát ako medziprodukt všeobecného vzorca II
-5·· ·· • · · · • e · • ··· • · ··· ·· ·· ···· ·· ·· ·· ·
pôsobí amínom všeobecného vzorca R5R6NH, kde R5 a R6 sú určené vyššie, a voliteľne nasleduje konverzia na farmaceutický prijateľnú soľ.
Halogenid kyseliny všeobecného vzorca Hal1-CHR4-CO-Hal2 sa môže pripraviť z α-halogénkyseliny Hal1-CHR4-COOH pôsobením halogenidu anorganickej kyseliny, napríklad tionylchloridom, alebo halogenidom organickej kyseliny, napríklad oxalylchloridom. Medziprodukt α-halogénakyselina Hal1-CHR4COOH sa môže pripraviť použitím spôsobov dobre známych odborníkom z danej oblasti techniky, napríklad pôsobením na zodpovedajúcu a-aminokyselinu, NH2-CR4-COOH dusičnanom sodným vo vodnej kyseline bromovodíkovej.
Alternatívne esterové deriváty ako medziprodukt všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť kondenzáciou vhodne R1, R2, R3 substituovaného fenolu, kde R1, R2 a R3 majú význam určený vyššie, s kyselinou všeobecného vzorca Hal1-CHR4CO2H, kde R4 má význam určený vyššie a Hai1 je atóm jódu, brómu alebo chlóru, výhodne brómu, za prítomnosti kondenzačného činidla, ako je bróm-trispyrolidinofosfóniumhexafluórfosfát (PyBrop), dicyklohexylkarbodiimid//V-hydroxybenzotriazol a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť kondenzáciou vhodne R1, R2, R3 substituovaného fenolu, kde R1, R2 a R3 majú význam určený vyššie, s a-aminokyselinovým derivátom všeobecného vzorca R5R6N-CHR4-CO2H, kde R4, R5 a R6 majú význam určený vyššie, s použitím kondenzačného činidla, ktoré je uvedené vyššie.
Fenylestrové deriváty α-aminokyseliny všeobecného vzorca I obsahujú najmenej jeden chirálny uhlíkový atóm, t.j. α-uhlíkový atóm. Zlúčeniny môžu byť preto získané ako čisté stereoizoméry alebo ako zmes stereoizomérov. Spôsoby asymetrickej syntézy, podľa ktorých sa získavajú čisté stereoizoméry sú dobre ·· ····
-6·· · · • · · · známe v danej oblasti techniky, napríklad syntéza s chirálriou indukciou, enantioselektívna enzymatická esterová hydrolýza, oddelenie stereoizomérov alebo enantiomérov použitím chromatografie na chirálnom médiu. Takéto spôsoby sú napríklad opísané v Chirality in Industry (vydané A. N. Collins, G. N. Sheldrake a J. Crosby, 1992; John Wiley).
Farmaceutický prijateľné soli sa môžu získať spracovaním voľnej bázy zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I s minerálnou kyselinou ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná a kyselina sírová, alebo s organickou kyselinou ako je napríklad kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina maleínová, kyselina malónová, kyselina fumárová, kyselina glykolová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina octová, kyselina metánsulfónová a podobne.
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú fenylesterové deriváty α-aminokyseliny podľa všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v zmesi s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a voliteľne s inými terapeutickými činidlami. Termínom prijateľný sa rozumie byť zlúčiteľný s inými zložkami farmaceutického prostriedku a nebyť škodlivý voči prijímateľovi. Farmaceutické prostriedky zahrnujú napríklad tie, ktoré sú vhodné na ústne, podjazykové, podkožné, vnútrožilové, vnútrosvalové, lokálne alebo rektálne podanie a podobne, všetko v jednotkových dávkových formách na podanie.
Pri ústnom podaní, môže byť účinná zložka prítomná ako samostatné jednotky, ako sú tablety, kapsuly, prášky, granuláty, roztoky, suspenzie a podobne. Pri parenterálnom podaní môže byť farmaceutický prostriedok podľa vynálezu prítomný v nádobe s jednou dávkou alebo viacerými dávkami, ako sú napríklad injekčné tekutiny v predurčených množstvách, napríklad v uzavretých nádobách alebo ampulách a môže byť skladovaný sušením sublimáciou (lyofilizáciou), čo vyžaduje iba pridanie sterilného tekutého nosiča pred použitím, napríklad vody.
Zmiešaná s takými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, ako je opísané napríklad Gennaro a ďalší, Remingtons's Pharmaceutical Sciences, (18-te vydanie, Mack Publishing Company, 1990, pozri najmä časť 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), môže byť účinná zložka stlačená do tuhých • · · · ·· · ···· • é é « · φ ··· • ··· · · · ···· · • ········ ···· ·· ·· ·· ·· ···
-7dávkových jednotiek, ako sú pilulky, tablety alebo môže byť spracovaná do kapsúl alebo čapíkov. Pomocou prostriedkov farmaceutický prijateľných tekutín môže byť účinná zložka použitá ako tekutý farmaceutický prostriedok, napríklad ako injekčný prípravok, vo forme roztoku, suspenzie, emulzie alebo ako sprej, napríklad nosný sprej.
Na výrobu tuhých dávkových jednotiek sa uvažuje s použitím bežných prídavných látok ako sú plnivá, farbivá, polymérové väzobné činidlá a podobne. Vo všeobecnosti môže byť použitá akákoľvek farmaceutický prijateľná látka, ktorá neovplyvňuje funkciu účinnej zlúčeniny. Vhodné nosiče, s ktorými môže byť účinná zložka podľa vynálezu podávaná v tuhom farmaceutickom prostriedku, zahrnujú laktózu, škrob, deriváty celulózy a podobne alebo ich zmesi použité vo vhodných množstvách. Pri parenterálnom podaní môžu byť použité vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky a sterilné injekčné roztoky, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľné disperzné činidlá a/alebo zvlhčovače, ako je propylénglykol alebo butylénglykol.
Vynález ďalej zahrnuje farmaceutické prostriedky, ako tu už bolo opísané, v kombinácii s príbalovým materiálom vhodným pre uvedený farmaceutický prostriedok, uvedený príbalový materiál zahrnuje návod na použitie farmaceutického prostriedku ako tu už bolo opísané.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podané človeku v dávke 0,001 až 50 mg na kg telesnej hmotnosti, výhodne v dávke 0,1 až 20 mg na kg telesnej hmotnosti.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné údaje
Analýza zlúčenín
Hmotnostné spektrá zlúčenín všeobecného vzorca I a ich soli získané pomocou elektrónovej sprejovej ionizácie (ESI) poskytujú rodičovský ión, ktorý zodpovedá hmotnosti voľnej bázy. Kým týmto spôsobom môžu byť analyzované
-8·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ··· • ··· · · · · · · · • ······· ······ · · ·· ·· · zlúčeniny všeobecného vzorca I ako aj ich soli, výsledok uvedený nižšie v príkladoch platí však len pre zlúčeninu (nie soľ).
Príklad 1
1a: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-brómmaslovej
2-Brómbutyrylbromid (31,1 ml) sa pridal k miešanému roztoku 2,6-dimetoxy4-metylfenolu (45 g) v suchom dichlórmetáne (500 ml), hneď potom sa po kvapkách počas 30 minút pridal trietylamín (37,3 ml), za udržiavania vnútornej teploty pod 10 °C s použitím kúpeľa ľad-soľ. Počas pridávania sa tvorila biela zrazenina. Po pridaní sa reakčná zmes miešala 1,5 hodiny a potom sa prefiltrovala. Tuhá látka sa premyla dietyléterom (200 ml) a filtráty sa premyli dvakrát nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku sa vzniku surového produktu ako oleja (79,4 g). Na odstránenie zvyškového východiskového fenolu sa olej rozpustil v dietyléteri a premyl sa roztokom hydroxidu sodného (0,1 M, 3 x 100 ml), potom vodou (4 x 100 ml). Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltého oleja (72,9 g).
1H NMR (CDCI3): Ô 1,15 (t, 3H), 2,05 - 2,35 (m, 2H), 2,34 (š, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,45 (t, 1H), 6,40 (s, 2H).
Nasledujúce medziprodukty 1b až 1h všeobecného vzorca II sa pripravili podobným spôsobom. V niektorých prípadoch východisková brómkyselina nebola komerčne dostupná a syntetizovala sa ako je opísané v texte.
1b: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-brómmaslovej 1H NMR (CDCI3): δ 1,15 (t, 3H), 2,10 - 2,35 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,47 (t, 1H), 6,60 (d,2H), 7,15 (t, 1H).
1c: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-brómpropiónovej 1H NMR (CDCI3): δ 1,97 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,68 (q, 1H), 6,42 (s, 2H).
·· ····
-9·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · ·· · d: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-brómpropiónovej 1H NMR (CDCI3): δ 1,98 (d, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,68 (q, 1H>, 6,61 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
e: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-brómkaprónovej 1H NMR (CDCb): δ 7,13 (t, 1H), 6,61 (d, 2H), 4,52 (t, 1H), 3,81 (s, 6H), 2,25 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
1f: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-brómkaprónovej 1H NMR (CDCI3): δ 0,95 (t, 3H), 1,34 - 1,65 (m, 4H), 2,05 - 2,30 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,48 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
1g: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-brómavalérovej 1H NMR (CDCI3): δ 0,86 - 1,04 (3H), 1,13 - 1,26 (2H), 1,87 - 2,27 (2H), 2,33 (3H), 3,78 (6H), 4,45 - 4,56 (1H), 6,41 (2H).
1h: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny 2-bróm-4-metylvalérovej 1H NMR (CDCI3): δ 0,98 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,90 - 2,04 (m, 2H), 2,10 - 2,17 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,50 (t, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,11 (t, 1H).
1i: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny 2-bróm-4-metylvalérovej
Roztok dusitanu sodného (31,55 g) vo vode (70 ml) sa po kvapkách pridal k miešanému roztoku D-leucínu (20 g) v 47% vodnej kyseline bromovodíkovej (140 ml)/vode (211 ml) pri 0 °C. Reakčná zmes sa zohriala na teplotu miestnosti a miešala sa 20 hodín, potom sa zriedila dietyléterom (600 ml). Organické vrstvy sa oddelili a premyli vodným metahydrogensiričitanom sodným (200 ml), sušili nad síranom sodným, prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku 2-bróm-4-metylValérovej kyseliny ako žltého oleja (27,6 g). [1H NMR (CDCI3): δ 0,93 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,75 -1,85 (m, 1 H), 1,91-1,95 (m, 2H), 4,30 (t, 1 H)].
Oxalylchlorid (9,56 ml) sa po kvapkách pridal k miešanému roztoku 2-bróm4-metylvalérovej kyseliny (10,7 g) a pyridínu (0,1 ml) v dichlórmetáne (60 ml).
·· ·· ·· ···· ·· ···· · β · ···
-10• ··· ··· ···· · • ········ ···· ·· ·· ·· ·· ···
Reakčná zmes sa miešala 20 hodín a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku 2-bróm-4-metylpentanoylchlorid (12 g) [1H NMR (CDCI3): δ 0,95 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,80 - 2,07 (m, 3H), 4,52 (t, 1 H)].
Roztok tohto 2-bróm-4-metylpentanoylchloridu (12 g) v dichlórmetáne (40 ml) sa po kvapkách pridal k miešanému roztoku 2,6-dimetoxy-4-metylfenolu (9,41 g) a trietylamínu (15,6 ml) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa miešala 20 hodín a potom sa chromatografovala na silikagéli s elúciou dichlórmetánom za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako viskózneho žltého oleja (14,7 g).
1H NMR (CDCb): δ 0,97 (d, 3H), 1,01 (d, 3H), 1,90 - 2,13 (m, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,53 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
1j: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny 2-bróm-3-metylmaslovej
Spôsobom podľa príkladu 1i, ale za použitia východiskového materiálu DLvalínu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako oranžová tuhá látka (77,3 g).
1H NMR (CDCb): δ 1,17 - 1,19 (m, 6H), 3,33 (s, 3H), 2,38 · 2,47 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 4,36 (d, 1H), 6,41 (s, 2H).
Príklad 2
2a: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny S-2-brómpropiónovej
Roztok kyseliny S-(-)-2-brómpropiónovej (58,8 g) v suchom dichlórmetáne (590 ml) sa miešal pri teplote miestnosti. Po pridaní oxalylchloridu (73 ml) a dichlórmetánu (70 ml), sa pozoroval vývoj plynu. Po 28 hodinách sa roztok skoncentroval za zníženého tlaku a čistil sa dichlórmetánom (2 x 150 ml). Koncentrácia tohto roztoku (80 kPa (600 mm Hg), 40 °C) poskytla zmes S-2brómpropionylchloridu v dichlórmetáne [103 g, obsahujúca S-2-brómpropionylchlorid (približne 76 g) a dichlórmetán (približne 27 g)].
1H NMR (CDCb): δ 1,92 (d, 3H), 4,65 (q, 1H).
Roztok S-2-brómpropionylchloridu (66 g) a 2,6-dirnetoxyfenolu (55 g) v suchom toluéne sa miešal pod dusíkom a ochladil sa na -10 °C. Potom sa po kvapkách pridal za udržovania teploty pod 0 °C roztok suchého pyridínu (32,2 ml) v suchom toluéne (60 ml). Po 20 minútach sa výsledná suspenzia zriedila vodou
-11 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · ·· · ···· • · · ··· I e · • ··· ··· ···· · • ········ ···· ·· ·· ·· ·· ··· (500 ml) a zmes sa prefiltrovala cez dicalitovu vrstvu na odstránenie malého množstva bielej tuhej látky. Dicalitová vrstva sa opláchla toluénom (400 ml) a filtráty sa premyli vodou (3 x 150 ml), potom sa sušili nad síranom horečnatým a prefiltrovali. Roztok sa skoncentroval za zníženého tlaku a čistil s toluénom za vzniku 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny S-2-brómpropiónovej (92,6 g) ako béžovo sfarbeného oleja, ktorý chladnutím tuhol. Tento materiál sa dostatočne vyčistil na použitie v nasledujúcich krokoch. 1H NMR a chirálna analytická chromatografia na stĺpci Chiracel OJ za použitia zmesi hexán-izopropanol (9:1) ako eluenta ukázala, že výsledná zmes obsahovala 2,6-dimetoxyfenylester kyseliny S-2-brómpropiónovej (91,3 %), 2,6-dimetoxyfenylester kyseliny /?-2-brómpropiónovej (4,8 %) a 2,6dimetoxyfenylester kyseliny f?-2-chlórpropiónovej (3,8 %).
1H NMR (CDCb): δ 1,98 (d, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,70 (q, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
Podobným spôsobom sa pripravila nasledujúca zlúčenina:
2b: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny S-2-brómpropiónovej 1H NMR (CDCb): δ 1,96 (d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,68 (q, 1H), 6,42 (s, 2H).
Príklad 3
3a: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej
Roztok 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny 2-brómmaslovej (64,7 g) v suchom toluéne (328 ml) sa zahrieval do refluxu za miešania, hneď na to sa počas 48 hodín pridali alikvotné časti suchého trietylamínu (4 x 31,2 ml) a bis(2metoxyetyl)amínu (4 x 32,9 ml). Reakčná zmes sa ponechala, aby sa ochladila a potom sa prefiltrovala a tuhá látka sa premyla dietyléterom. Filtrát sa skoncentroval za zníženého tlaku na malý objem, potom sa zriedil vodou (500 ml) a extrahoval s dietyléterom (3 x 350 ml). Spojené extrakty sa premyli vodou (2 x 350 ml), potom sa extrahovali vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1M; 3 x 350 ml). Spojené kyslé extrakty sa ochladili v ľadovej vode, alkalizovali na pH 10 roztokom hydroxidu ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · ··· ······ ·· • ··· · · · · · · · • ······· ······ ·· · ·· ·
-12sodného (4M; 225 ml). Výsledný roztok sa extrahoval s dietyléterom (3 x 500 ml) a spojené extrakty sa premyli vodou (2 x 500 ml). Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu ako oleja (50,5 g). Chromatografia tohto oleja na silikagéli a odstránenie zvyšného východiskového fenolu ako je opísané vyššie poskytlo racemickú v nadpise uvedenú zlúčeninu ako žltý olej (46,6 g).
1H NMR (CDCI3): δ 1,05 (t, 3H), 1,65 -1,8 (m, 1H), 1,9 - 2,05 (m, 1H), 2,35 (s, 3H),
2,85 - 3,1 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s,
2H). Pozitívny ión ESI (M+H)+ 370.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom. V niektorých prípadoch sa reakcie uskutočnili bez prítomnosti rozpúšťadla a inde sa namiesto toluénu použil acetón ako reakčné rozpúšťadlo a namiesto trietylamínu ako bázy sa použil diizopropyletylamín. V niektorých prípadoch neboli východiskové amíny komerčne dostupné a preto sa syntetizovali ako bolo opísané v texte. V niekoľkých prípadoch zmesi surového produktu sa čistili chromatografiou skôr na oxide hlinitom ako na silikagéli. Racemáty sú označené (±), enantioméry ( 95% ee, určené chirálnou hplc alebo enzymatickou metodológiou) sú označené pomocou úplnej stereochémie, napríklad ako R alebo S a/alebo pomocou optickej rotácie, napríklad ako (+) alebo (-), kým enantiomérne zmesi ( 97% ee, pripravené z vyššie uvedených S-brómfenolových esterov) nemajú stereochémiu naznačenú, napríklad nie je uvedené (+), (-), (+/-), R alebo S pred chemickým názvom (napríklad príklad 7i).
3b: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej 1H NMR (CDCb): δ 1,05 (t, 3H), 1,65 - 2,05 (m, 2H), 2,8 - 3,15 (m, 4H), 3,3 - 3,65 (m, 5H), 3,36 (s, 6H), 3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
3c: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)amino]propiónovej 1H NMR (CDCb): δ 1,20 (t, 6H), 1,48 (d, 3H), 2,8 - 3,1 (m, 4H), 3,45 - 3,65 (m, 8H),
3,80 (s, 6H), 3,90 (q, 1 H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H). IR (tenký film): 1758,1607, 1482.
1304,1260,1115 cm-1. Pozitívna iónová ESI (M+H)+ 370 ·· ····
-13··· • · • · · « ·· ··
3d: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]propiónovej 1H NMR (CDCb): δ 1,5 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,85 - 3,15 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,4 3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 3,9 (q, 1H), 6,4 (s, 2H).
3e: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]propiónovej 1H NMR (CDCI3): δ 1,50 (d, 3H), 2,85 - 3,15 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4 - 3,6 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,90 (q, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).
3f: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[/\/-metylberizylamino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 344
3g: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny 2-[/V-metylbenzylamino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 344
3h: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny 2-[/V-metylalylamino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 294
3i: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[dietylamino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 296
3j: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-metylbenzylamino]maslovej 1H NMR (CDCb): δ 1,1 (t, 3H), 1,75 - 2,1 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,55 (t, 1 H), 3,7 - 4,0 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 6,65 (d, 2H), 7,1 - 7,45 (m, 6H). Pozitívny ión ESI (M+H)+ 344
3k: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[A/-bis(2-etoxyetyl)amino]maslovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
3I: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny 2-[/V-metylfenetylamino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 344 • · • · • · · ··
- 14·· ·· ·· • · · e • · · • ··· • · ···· ··
3m: 2,6-Dietoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
3n: 2,6-Di-(1-metyl)etoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 412
3o: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny 2-[/\/-metyl-(2-metoxy)etylamino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 312
3p: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxykarbonyletyl)amino]maslovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 412
3q: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-(2-etoxykarbonyletyl)amino-/\/-(2metoxykarbonyletyl)amino]maslovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 426
3r: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]kaprónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
3s: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[A/-bis(2-metoxyetyl)amino]valérovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
3t: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (+)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]kaprónovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 398
3u: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxypropyl)amino]maslovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384 ·· ·· ···· • · · · · · · · • · · · · · ·· • ··· · · · · · · · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-153v: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxypropyl)annino]kaprónovej
2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester 2-brómkaprónovej kyseliny (14,5 g) a bis(2metoxyetyl)amín (16,4 ml) sa zahrievali pri 100 °C 3 hodiny a zmes sa potom nechala, aby sa ochladila na teplotu miestnosti. Zmes sa potom zriedila s dietyléterom (200 ml) a premyla sa vodou a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Kyslé frakcie sa alkalizovali s použitím uhličitanu sodného a extrahovali sa s dietyléterom. Organická fáza sa sušila nad síranom sodným, filtrovala a koncentrovala za zníženého tlaku za vzniku oleja. Chromatografia tohto oleja na silikagéli so zmesou dietyléter-petroléter (2:3 objem./objem.) ako eluenta poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu ako olej (8,7 g).
1H NMR (CDCI3): δ 0,94 (t, 3H), 1,31 -1,58 (m, 4H), 1,65 - 1,77 (m, 1H), 1,84 -1,97 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,86 - 3,08 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,40 - 3,54 (m, 4H), 3,63 (t,
1H), 3,76 (s, 6H), 6,39 (s, 2H). Pozitívny ión ESI (M+H)+ 398.
Nasledujúce zlúčeniny 3w až 3z a 3aa sa pripravili obdobným spôsobom ako je opísané v príklade 3v:
3w: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[/\/-bis(2-metoxyetyl)amino]-4metylvalérovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 398
3x: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[/V-(2-metoxyetyl)-/V-metylamino]4-metylvalérovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 354
3y: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny (±)-2-[A/-bis(2-metoxyetyl)amino]-3metylmaslovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
3z: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]-4-metylvalérovej ·· • · · · ·
-16• e ·· • · · · ·· ···· • ··· · · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
3aa: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-(2-metoxyetyl)-A/-metylamino]-4metylvalérovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 340
Príklad 4
4a: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/\/-bis(2-metoxyetyl)amino]valérovej
K miešanému roztoku hydrochloridovej soli kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]valérovej (1:1) (14 g) v dimetylformamide (280 ml) sa pridal trietylamín (7,3 ml). Po 30 minútach sa pridal hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidu (12,92 g). Po ďalších 30 minútach sa pridal 2,6-dimetoxyfenol (7,99 g) a A/./V-dimetylaminopyridín (189 mg) a zmes sa nepretržite miešala 3 dni. Reakčná zmes sa potom vliala do vody, extrahovala sa dichlórmetánom a spojené extrakty sa premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, sušili nad síranom sodným, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu ako oleja (10,24 g). Chromatografia tohto oleja na oxide hlinitom poskytla racemickú v nadpise uvedenú zlúčeninu ako olej (1,48 g).
1H NMR (CDCb): δ 1,0 (t, 3H), 1,45 - 1,6 (m, 2H), 1,65 - 1,75 (m, 1H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,4 - 3,6 (m, 4H), 3,7 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H). Pozitívny ión ESI (M+H)+ 344
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
4b: 2,4,6-Trimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 386
4c: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-3-metyl-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 370
-17·· ·· • · · · • ··· · · · · · · · • ······· ···· · ·· ·· ·· ·
Príklad 5
5a: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny R-(+)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej
Racemický 2,6-dimetoxy-4metylfenyl ester kyseliny 2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej, uvedený vyššie, sa rozpustil pomocou chirálnej preparatívnej chromatografie na stĺpci Chiracel OJ (2 cm x 25 cm; Daicel) za použitia hexánizopropanol-dietylamínu (95:5:0.1 objem./objem./objem.) ako eluenta. V nadpise uvedená zlúčenina s R absolútnou konfiguráciou sa eluovala ako prvá; [a]D = +43,3° (c = 0,6 v chloroforme).
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny.
5b: 2,6-Dímetoxy-4-metylfenylester kyseliny S-(-)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 370
5c: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny R-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)amino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 370
5d: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny S-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)amino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 370
5e: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny R-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]propiónovej
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 356
5f: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny R-2-[/\/-bis(2-etoxyetyl)amino]maslovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
5g: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny S-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)amino]propiónovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 384
-18• · · · • · · · φ φ φ • ··· • · ···· ·· • · · φ φ φ • · · • φ φ · ·· ··
5h: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny 2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]kaprónovej
Pripravili sa obidva enantioméry (>95 % ee), každý mal pozitívny ión ESI (M+H)+ 384.
Príklad 6
6a: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny /?-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej
2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej (40,0 g) sa rozpustil vo fosfátovom pufri (1066 ml, pripravený z hydrogenfosforečnanu sodného (17,32 g) a dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (12,17 g) na liter vody a pH je nastavené na 7,0 2M roztokom hydroxidu sodného). Esteráza prasačej pečene (5,27 g, 19 jednotiek/mg tuhého Sigma kat. č. E3019) sa pridala k tejto zmesi, ktorá sa potom miešala 4 dni pri teplote miestnosti. Potom sa pridal metyl-terc-butyléter (1 I) a zmes sa miešala cez noc. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa znova extrahovala s metyl-terc-butyléter (1 I). Spojené organické tekuté vrstvy sa sušili nad síranom sodným, filtrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku surového produktu ako oleja (20,5 g). Chromatografia tohto oleja na oxide hlinitom za použitia zmesi peltroéter-etylacetát (7:3, objem./objem.) ako eluenta poskytla v nadpise uvedenú zlúčeninu ako olej (10,14 g).
Pozitívny ión ESI (M+H)+ 356
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom.
6b: 2,6-Dimetoxyfenylester kyseliny f?-2-[A/-bis(2-metoxyetyl)amino]valérovej Pozitívny ión ESI (M+H)+ 370
Príklad 7
7a: 2,6-Dimetoxy-4-metylfenylester kyseliny R-(+)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej
Plynný chlorovodík sa pasážoval cez roztok 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny 2R-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej (16,5 g) vdietyléteri (175 ml)
-19·· ·· • · · · · · • · · · e • ··· · · · • · · · ···· ·· · ·· ···· ·· • · · • · • · ·· ·· · počas 2 až 3 minút, po čom sa pravdepodobne všetka soľ sa vyzrážala. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku gumovitej tuhej látky, ktorá sa dispergovala v zmesi dietyléteru (120 ml) a dichlórmetánu (20 ml). Táto zmes sa energicky miešala a potom sa ochladila na ľadovom kúpeli. Po vyzrážaní sa výsledná tuhá látka odfiltrovala a premyla s dietyléterom za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (14,5 g).
1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,13 (t, 3H), 1,95 - 2,1 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,05 -3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 6,3 (br, NH+), 6,40 (s, 2H). IR (KBr disk): 3416, 1768, 1606, 1506, 1465 cm'1.
[a]o = +7,03° (c = 0,8 v chloroforme).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom. V niektorých prípadoch sa soli pripravili a izolovali bez dichlórmetánu.
7b: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2metoxyetyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,31 (t, 3H), 1,95 - 2,15 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,1 3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (q, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,9 (br, NIT). IR (KBr disk): 1768, 1607, 1508, 1470, 1412 cm'1.
7c: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)aminojmaslovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,13 (t, 3H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 3,05 - 3,3 (m, 4H), 3,38 (s, 6H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 5,65 (br, NH+), 6,6 (d, 2H), 7,14 (t, 1 H).
7d: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[A/-bis(2-etoxyetyl)aminojpropiónovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,21 (t, 6H), 1,71 (d, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 3,6 - 3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,35 (q, 1H), 5,9 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H). IR (KBr disk): 1768, 1606, 1585, 1484, 1454 cm'1.
·· ···» ·· · • · · · · · · ··· ······ ·· • ··· · · · · · · · • ······· ··· ·· ·· «· ·· ·
-207e: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2metoxyetyl)amino]propiónovej (1:1)
Teplota topenia 96 až 97 °C; 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,67 (d, 3H), 2,33 (s, 3H),
3,15 - 3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,85 (m, 2H), 3,77 (s,
6H), 4,25 (q, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,7 (br, NH+).
7f: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]propiónovej (1:1)
Teplota topenia 114 až 116 °C; 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,69 (d, 3H), 3,15 3,35 (m, 4H), 3,38 (s, 6H), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,85 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,5 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
7g: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-metylbenzylaminojpropiónovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,10 (q, 1H), 4,2 - 4,4 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,65 - 7,75 (m, 2H).
7h: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny R-(+)-2-[A/-metylbenzylamino]propiónovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,10 (q, 1H), 4,2 - 4,4 (m, 2H), 6,45 (s, 2H), 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,65 - 7,75 (m, 2H).
[<x]d = +67,8° (c = 0,8 v chloroforme)
7í: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny 2-[/V-metylalylamino]propiónovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,88 (d, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,75 - 3,90 (m,
2H), 3,80 (s, 6H), 4,35 (q, 1H), 5,45 - 5,55 (m, 2H), 6,25 - 6,40 (m, 1H), 6,45 (s, 2H).
7j: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[dietylamino]propiónovej (1:1) ·· ···· ··
-21 « · · · • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,52 (t, 6Η), 1,92 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,15 - 3,30 (m, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,45 (q, 1H), 6,40 (s, 2H).
7k: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-metylbenzylamino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,16 (t, 3H), 2,00 - 2,15 (m, 1H), 2,20 - 2,35 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 4,15 - 4,35 (m, 2H), 5,2 (br, NH+), 6,65 (d, 2H), 7,2 (t, 1 H), 7,3 - 7,45 (m, 3H), 7,6 - 7,7 (m, 2H).
7I: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)aminojmaslovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,4 (br, NH+).
7m: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny 2-[/\/-metylfenyletylamino]propiónovej (1:1) 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,87 (d, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,2 - 3,45 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 4,35 (q, 1H), 6,62 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 5H).
[a]D = +3,3° (c = 0,6 v chloroforme)
7n: Hydrochloridová soľ 2,6-dietoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)aminojmaslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,15 (t, 3H), 1,36 (t, 6H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 3,05 3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,85 - 4,1 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,7 (br, NH+), 7,1 (t, 1H).
7o: Hydrochloridová soľ 2,6-di-(1-metyl)etoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2metoxyetyl)amino]maslovej (1:1)
-22·· ·· ······ ·· • · · · ·· · ··· • ··· · · · ···· · • ········ ···· ·· ·· ·· ·· ··· 1H NMR (CDCI3 + C5D5N); δ 1,14 (t, 3H), 1,20 - 1,35 (m, 12H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 3,05 - 3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,8 (t, 1H), 4,45 - 4,60 (m, 2H), 5,7 (br, NH+), 6,55 (d, 2H), 7,06 (t, 1H).
7p: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny 2-[A/-metyl-(2-metoxy)etylamino]propiónovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,83 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,3 - 3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,35 (q, 1H), 6,43 (s, 2H).
[a]D = +11,4° (c = 0,6 v chloroforme)
7q: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxykarbonyietyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 0,94 (t, 3H), 1,55 - 1,70 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 2,45 (t, 4H), 2,85 - 3,15 (m, 4H), 3,45 (t, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,72 (s, 6H), 6,52 (d, 2H),
7,1 (t, 1H).
7r: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-(2-etoxykarbonyletyl)amino]-/V-(2-metoxykarbonyletyl)aminomaslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,01 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,90 2,05 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 4H), 2,95 - 3,20 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,15 (q, 2H), 6,59 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).
7s: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)aminojvalérovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,0 (t, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H), 1,85 - 2,0 (m, 2H), 3,05 3,3 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,9 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,2 (br, NH+).
7t: Hydrochloridová soľ 2,6-trimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej (1:1)
-23·· ·· • · · · • t · • ··· • · ···· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · 1H NMR (CDCI3 + C5D5N): δ 1,10 (t, 3H), 1,95 - 2,05 (m, 2H), 3,05 - 3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,8 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,15 (br, NH+).
7u: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-3-metyl-2-[/\/-bis(2metoxyetyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,0 - 1,1 (m, 6H), 2,05 - 2,2 (m, 1H), 2,85 - 3,10 (m, 4H), 3,20 (d, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,40 - 3,55 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 6,4 (br, NH+), 6,6 (d,2H), 7,1 (t, 1H).
7v: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny S-(-)-2-[/V-bis(2metoxyetyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,13 (t, 3H), 1,95 - 2,1 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,05 -3,35 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,55 - 3,75 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 5,2 (br, NH+), 6,40 (s, 2H). [a]D = -5,5° (c = 0,7 v chloroforme).
7w: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (+)-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)aminojpropiónovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,21 (t, 6H), 1,75 (d, 3H), 3,3 - 3,45 (m, 4H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,85 - 4,0 (m, 2H), 4,4 (q, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,8 (br, NH+), 7,15 (t, 1H). [<x]D = +6,6° (c = 0,6 v chloroforme)
7x: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (-)-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)aminojpropiónovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,23 (t, 6H), 1,78 (d, 3H), 3,3 - 3,45 (m, 4H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,82 (s, 6H), 3,85 - 4,0 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,7 (br, NH+), 7,20 (t, 1H). [a]D = -4,9° (c= 0,7 v chloroforme)
7y: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny A?-(+)-2-[A/-bis(2metoxyetyl)amino]propiónovej (1:1) ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · • · · 9 9 · « · • ··· · · · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ·» ·· «
-241H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,67 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,15 - 3,35 (m, 4H), 3,37 (s,
6H), 3,55 - 3,65 (m, 2H), 3,7 - 3,85 (m, 2H), 3,78 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,41 (s, 2H),
6,5 (br, NH+). [<x]d = +9,5° (c = 0,3 v chloroforme)
7z: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny R-(+)-2-[/V-bis(2-etoxyetyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95 - 2,10 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,5 - 3,7 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,79 (s, 6H), 6,3 (br, NH+) 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H). [a]D = +5,2° (c = 0,5 v chloroforme)
7aa: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny S-(-)-2-[A/-bis(2-etoxyetyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,13 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,95 - 2,15 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 4H), 3,52 (q, 4H), 3,6 - 3,8 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 3,90 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,14 (t, IH), 7,3 (br, NH+). [a]D = -3,0° (c = 0,5 v chloroforme)
7ab: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny R-(+)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,12 (t, 3H), 1,90 - 2,05 (m, 2H), 3,0 - 3,25 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,75 (t, 1H), 5,25 (br, NH+), 6,60 (d,
2H), 7,15 (t, 1H). [a]c = +4,6° (c = 0,5 v chloroforme)
7ac: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny R-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]Valérovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,00 (t, 3H), 1,50 - 1,65 (m, 2H), 1,88 - 1,98 (m, 2H),
3,0 - 3,25 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,88 (t, 1H), 5,85 (br, NH+), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
7ad: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[A/-bis(2-metoxyetyl)amino]kaprónovej (1:1)
-25·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · 1H NMR (CDCb): δ 7,12 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,88 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,22 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
7ae: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxypropyl)amino]maslovej (1:1) 1H NMR (CDCb + Na2CO3 v D2O): δ 7,13 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,52 (t, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 5H), 1,08 (t, 3H).
7af: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2metoxyetyl)amino]valérovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 1,00 (t, 3H), 1,52 - 1,65 (m, 2H), 1,86 - 2,06 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,11 - 3,34 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,56 - 3,77 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,95 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
7ag: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[A/-bis(2metoxyetyl)amino]kaprónovej (1:1) 1H NMR (CDCb + C5D5N): δ 0,93 (t, 3H), 1,31 - 1,59 (m, 4H), 1,66 - 1,79 (m, 1H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,87 - 3,09 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 3,41 - 3,53 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s, 2H).
7ah: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny ξ-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]kaprónovej (1:1)
Symbol ξ je použitý na označenie zlúčeniny enantiomerne čistej, ale s neznámou stereochémiou. 7ai predstavuje druhý enantiomér).
1H NMR (CDCb): δ 0,94 (t, 3H), 1,35 - 1,60 (m, 4H), 1,86 - 2,02 (m, 2H), 3,02 - 3,24 (m, 4H), 3,37 (s, 6H), 3,51 - 3,66 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1 H).
-26·· • · · · • · · • · · · · • · ···· ·· ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· • · • · · • · • · • ·
7ai: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny ξ--2-[Λ/-όϊ3(2-ηΊβίοχγβΙγΙ)aminojkaprónovej (1:1) 1H NMR (CDCb + Na2CO3 v D2O): δ 0,94 (t, 3H), 1,33 - 1,57 (m, 4H), 1,64 - 1,78 (m, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,86 - 3,09 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 3,40 - 3,53 (m, 4H), 3,64 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
7aj: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2metoxyetyl)amino]-4-metylvalérovej (1:1) 1H NMR (CDCb): δ 0,98 - 1,03 (m, 6H), 1,82 - 1,88 (m, 2H), 1,90 - 1,98 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 3,08 - 2,16 (m, 2H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 3,37 (s, 6H), 3,55 - 3,60 (m, 2H), 3,66 - 3,72 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,98 - 4,03 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
7ak: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[N-(2metoxyetyl)-/V-metylamino]-4-metylvalérovej (1:1) 1H NMR (CDCb): δ 1,01 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,88 - 2,08 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,22 - 3,35 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82 - 3,87 (m, 2H), 4,03 4,10 (m, 1H), 6,43 (s, 2H).
7al: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxy-4-metylfenylesteru kyseliny (±)-2-[A/-bis(2metoxyetyl)amino]-3-metylmaslovej (1:1) 1H NMR (CDCb): δ 1,04 -1,06 (m, 6H), 2,02 - 2,11 (m, 1 H), 2,33 (s, 3H), 2,82 - 2,89 (m, 2H), 2,96 - 3,03 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,35 (s, 6H), 3,41 - 3,51 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).
7am: Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-bis(2-metoxyetyl)amino]-4-metylvalérovej (1:1) 1H NMR (CDCb + Na2CO3 v D2O): δ 0,96 - 1,00 (m, 6H), 1,61 -1,68 (m, 1H), 1,73 1,81 (m, 1H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,90 - 2,97 (m, 2H), 3,00 - 3,07 (m, 2H), 3,36 (s, 6H), 3,42 - 3,53 (m, 4H), 3,77 (t, 1H), 3,79 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,11 (t, 1H).
·· ···· ··
-277an; Hydrochloridová soľ 2,6-dimetoxyfenylesteru kyseliny (±)-2-[/V-(2-metoxyetyl)/V-metylamino]-4-metylValérovej (1:1) 1H NMR (CDCI3+ Na2CO3 v D2O): δ 0,97 -1,01 (m, 6H), 1,58 - 1,66 (m, 1H), 1,79 1,92 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,78 - 2,85 (m, 1H), 2,98 - 3,04 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,45 - 3,58 (m, 2H), 3,66 (t, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
Príklad 8
Hypnotická aktivita
Hypnotická účinnosť fenylesterových derivátov α-aminokyseliny podľa vynálezu sa určila po ich vnútrožilovom podaní myšiam. Určila sa dávka potrebná na spôsobenie straty úplných reflexov na minimálnu dobu 30 sekúnd u 50 % ošetrených myší po vnútrožilovej injekcii po 10 sekundách. Táto dávka sa označila ako HD5o (hypnotická dávka 50) a vyjadrila sa v pmol.kg'1. Tieto in vivo pokusy sa uskutočnili ako bolo do detailov opísané Andersonom a ďalšími, J. Med. Chem. 1997, 40, 1668 až 1681. In vivo HD50 údaje pre množstvo zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 1.
In vitro účinky zlúčenín podľa vynálezu na GABAÄ receptory sa stanovili pomocou určenia ich schopnosti inhibovať viazanie sa [35S]-TBPS ([35S]-ŕerf-butylbicyklofosforotionát) na celé potkanie mozgové membrány. Určila sa koncentrácia fenylesterových derivátov α-aminokyseliny potrebná na inhibíciu 50% viazania sa [35S]-TBPS. Tieto in vitro pokusy sa uskutočnili ako je podrobne opísané Andersonom a ďalšími, J. Med. Chem. 1997, 40, 1668 až 1681. IC50 údaje pre niekoľko zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke 1.
·· ·· • · · · · · • · I · · • ··· · · · • · · · ···· ·· ·· • · · · • · · • · · ·
-28Tabuľka 1
·· ···· ·· ·· · (I)
Príklad1 R3 “Ŕ3” R5 R6 TBPS IC50 μΜ HD50 pmol.kg'1
7a Me5 Et CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me 22 21
7v # # # # 14 35
7b # # # # 18 22
7c H Et CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me 10 19
71 H Et CH2-CH2-O-Et CH2-CH2-O-Et ND4 29
7z # # # # 18 19
7aa # # # # 11 22
7s H n-Pr CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me 4,2 12
7d H Me CH2-CH2-O-Et CH2-CH2-O-Et 100 68
7x # # # # <100 46
7w # # # # -100 35
7e Me Me CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me <100 52
7f H Me CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me <100 55
7y Me Me CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me <100 18
7g Me Me Me benzyl 22 45
7h # # # # 27 56
7k H Et Me benzyl 13 40
7m H Me Me CH2-CH2-fenyl 59 38
7p Me Me Me CH2-CH2-O-Me -100 72
71 Me Me Me CH2-CH=CH2 -100 60
·· ····
-29·· ·· • · · · · · · • · · · · · • ··· · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ··
Príklad1 R3 4 5 Rb RB TBPS IC50 μΜ HD50 gmol.kg'1
7t OMe Et CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me 14 21
7n2 H Et CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me 20 27
7u H i-Pr CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me 100 27
7o3 H Et CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me <100 64
7ad H n-Bu CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me ND <12
7ae H Et (CH2)3OMe (CH2)3OMe ND 27
7af Me n-Pr CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me ND 34
7ag Me n-Bu CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me ND 34
7ah H n-Bu CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me ND 8
7ai H n-Bu CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me ND 47
7aj Me i-Bu CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me ND konvulzív- na látka
7ak Me i-Bu Me CH2-CH2-O-Me ND 28
7al Me i-Pr CH2-CH2-O-Me CH2-CH2-O-Me ND 44
Referenčná zlúčenina* 766 139
1 R1 a R2 sú každý OMe ak nie je uvedené inak, 2 R1 a R2 sú každý OEt, 3 R1 a R2 sú každý O-i-Pr 4 ND - nie je stanovené * Referenčná zlúčenina: 2,6-dimetoxyfenyl-2-morfolinopropionát (GB patent 1,160,468) 5 Me = metyl, Et = etyl, n-Pr = n-propyl, i-Pr = izopropyl, n-Bu = n-butyl, i-Bu = izobutyl

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylesterové deriváty a-aminokyseliny všeobecného vzorca I kde
    R1 znamená (Ci.3)alkyloxy,
    R2 znamená (Ci_3)alkyl, (C-|.3)alkyloxy alebo (C2-3)alkenyl,
    R3 znamená atóm vodíka, (Ci.3)alkyl, (Ci_3)alkyloxy alebo (C2-3)alkenyl,
    R4 znamená (Ci.e)alkyl,
    R5 a R6 znamenajú nezávisle (Ci-e)alkyl, (C2-e)alkenyl, (C26)alkinyl alebo aralkyl, z ktorých každý môže byť voliteľne substituovaný (Ci.3)alkyloxyskupinou, (Ci_3)alkyloxykarbonylom, kyanoskupinou alebo N R7R8,
    R7 a R8 znamenajú nezávisle (Ci-6)alkyl, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, s výnimkou 2,6-dimetoxyfenyl-2-(dietylamino)propionátu a 2,6-dimetoxyfenyl-2-(dietylamino)butyrátu.
  2. 2. Fenylesterové deriváty α-aminokyseliny podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú metoxy a R4 je (C2-3)alkyl.
  3. 3. Fenylesterové deriváty α-aminokyseliny podľa nároku 1 alebo 2, kde R3 je atóm vodíka alebo metyl a R5 a R6 sú metoxyetyl a etoxyetyl.
  4. 4. Fenylesterové deriváty α-aminokyseliny podľa náreku 1, kde R1 a R2 sú metoxy, R3 je atóm vodíka alebo metyl, R4 je etyl a R5 a R6 sú metoxyetyl.
  5. 5. Fenylesterové deriváty α-aminokyseliny podľa nároku 4, kde konfigurácia na α-uhlíkovom atóme zodpovedá R-enantioméru.
    -31 ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ··
    9 · • · • ·
    9 9 9
    9 9
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fenylesterové deriváty α-aminokyseliny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa nároku 1, spolu s farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami.
  7. 7. Fenylesterové deriváty α-aminokyseliny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, s výnimkou 2,6-dimetoxyfenyl-2-(dietylamino)propionátu a 2,6-dimetoxyfenyl-2-(dietylamino)butyrátu na použitie v terapii.
  8. 8. Použitie fenylesterových derivátov α-aminokyseliny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu lieku s hypnotickým účinkom.
  9. 9. Použitie fenylesterových derivátov α-aminokyseliny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí podľa nároku 1 na výrobu lieku so sedatívnym alebo analgetickým účinkom alebo na liečenie ochorení, ktoré súvisia s GABA, ako je úzkosť, napríklad panický strach, stres, poruchy spánku, postnatálne depresie a predmenštruačné napätie a pri zmiernení záchvatov.
SK103-2001A 1998-07-22 1999-07-16 Alpha-amino acid phenyl ester derivatives SK1032001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98305837 1998-07-22
PCT/EP1999/005051 WO2000005196A1 (en) 1998-07-22 1999-07-16 α-AMINO ACID PHENYL ESTER DERIVATIVES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1032001A3 true SK1032001A3 (en) 2001-08-06

Family

ID=8234960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK103-2001A SK1032001A3 (en) 1998-07-22 1999-07-16 Alpha-amino acid phenyl ester derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6451854B1 (sk)
EP (1) EP1098871B1 (sk)
JP (1) JP2002521358A (sk)
KR (1) KR100599142B1 (sk)
CN (1) CN1183101C (sk)
AR (1) AR021165A1 (sk)
AT (1) ATE244697T1 (sk)
AU (1) AU758808B2 (sk)
BR (1) BR9912291A (sk)
CA (1) CA2337945A1 (sk)
CO (1) CO5080742A1 (sk)
DE (1) DE69909486T2 (sk)
DK (1) DK1098871T3 (sk)
ES (1) ES2203163T3 (sk)
HU (1) HUP0102705A3 (sk)
ID (1) ID27261A (sk)
IL (1) IL140586A (sk)
NO (1) NO20010280L (sk)
NZ (1) NZ509327A (sk)
PE (1) PE20000880A1 (sk)
PL (1) PL345621A1 (sk)
PT (1) PT1098871E (sk)
RU (1) RU2223947C2 (sk)
SK (1) SK1032001A3 (sk)
TR (1) TR200100166T2 (sk)
TW (1) TW565546B (sk)
WO (1) WO2000005196A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR031473A1 (es) * 2000-11-20 2003-09-24 Lundbeck & Co As H Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide
ES2266476T3 (es) * 2001-01-19 2007-03-01 Akzo Nobel N.V. Derivados de ester 2,6-dialcoxifenilico de alanina como hipnoticos.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1102011A (en) * 1964-05-21 1968-02-07 Richardson Merrell Spa Phenol esters of amino acids
GB1160468A (en) 1967-05-08 1969-08-06 May & Baker Ltd Morpholine Derivative

Also Published As

Publication number Publication date
RU2223947C2 (ru) 2004-02-20
ES2203163T3 (es) 2004-04-01
BR9912291A (pt) 2001-04-17
AU5160299A (en) 2000-02-14
HUP0102705A2 (hu) 2001-12-28
EP1098871B1 (en) 2003-07-09
PE20000880A1 (es) 2000-09-12
AR021165A1 (es) 2002-07-03
AU758808B2 (en) 2003-03-27
WO2000005196A1 (en) 2000-02-03
PT1098871E (pt) 2003-11-28
TR200100166T2 (tr) 2001-05-21
PL345621A1 (en) 2002-01-02
IL140586A (en) 2004-06-01
US6451854B1 (en) 2002-09-17
TW565546B (en) 2003-12-11
DK1098871T3 (da) 2003-10-27
HUP0102705A3 (en) 2002-11-28
CN1183101C (zh) 2005-01-05
NO20010280L (no) 2001-03-08
IL140586A0 (en) 2002-02-10
NO20010280D0 (no) 2001-01-17
DE69909486T2 (de) 2004-05-27
CA2337945A1 (en) 2000-02-03
EP1098871A1 (en) 2001-05-16
NZ509327A (en) 2003-04-29
JP2002521358A (ja) 2002-07-16
ID27261A (id) 2001-03-22
KR20010071905A (ko) 2001-07-31
CN1311770A (zh) 2001-09-05
ATE244697T1 (de) 2003-07-15
KR100599142B1 (ko) 2006-07-12
CO5080742A1 (es) 2001-09-25
DE69909486D1 (de) 2003-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1998029409A1 (fr) Sels d&#39;addition acides de compose de piperidine optiquement actif et procede de production associe
JP4428053B2 (ja) ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物
ES2209226T3 (es) Derivados de acido fenilaminoalquilcarboxilico y composiciones medicamentosas que los contiienen.
SK1032001A3 (en) Alpha-amino acid phenyl ester derivatives
AU2006220097B2 (en) Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT
DE69923838D1 (de) Stereoisomere von propyl-isopropylacetamid, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP2252583B1 (en) 3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-2-amino-propionic acid amides and related compounds having analgesic activity
ES2228039T3 (es) Procedimiento quimico para la sintesis estereoselectiva de la r-(-)-c arnitina.
CZ2001269A3 (cs) Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin
FR2610323A1 (fr) Enantiomeres de configuration absolue s de derives amide de l&#39;amino-3 quinuclidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP4043363B2 (ja) 催眠薬としてのアラニン２，６−ジアルコキシフェニルエステル誘導体
MXPA01000721A (en) &amp;agr;-AMINO ACID PHENYL ESTER DERIVATIVES
WO2012164055A2 (en) New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US20220289668A1 (en) N-formylhydroxylamines as neprilysin (nep) inhibitors, in particular as mixed aminopeptidase n (apn) and neprilysin (nep) inhibitors
CA2111033A1 (en) Crystalline salts of optically active aminocoumaran derivatives, their production and use