CN1311770A - α-氨基酸苯基酯衍生物 - Google Patents
α-氨基酸苯基酯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1311770A CN1311770A CN99809130A CN99809130A CN1311770A CN 1311770 A CN1311770 A CN 1311770A CN 99809130 A CN99809130 A CN 99809130A CN 99809130 A CN99809130 A CN 99809130A CN 1311770 A CN1311770 A CN 1311770A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- phenyl ester
- derivatives
- amino
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(Ⅰ)的α-氨基酸苯基酯衍生物,其中,R1是(C1~3)烷氧基;R2是(C1~3)烷基、(C1~3)烷氧基或(C2~3)烯基;R3是氢、(C1~3)烷基、(C1~3)烷氧基或(C2~3)烯基;R4是(C1~6)烷基;R5和R6独自是(C1~6)烷基、(C2~6)烯基、(C2~6)炔基或芳烷基,它们中的每一个可任选被(C1~3)烷氧基、(C1~3)烷氧羰基、氰基或NR7R8取代;R7和R8独自是(C1~6)烷基;或其药物上可接受的盐。本发明还涉及包含所述衍生物的药物组合物,并且涉及这些α-氨基酸苯基酯衍生物作为催眠药在诱导和保持全身麻醉方面的应用。
Description
本发明涉及α-氨基酸苯基酯衍生物,涉及包含它们的药物组合物,还涉及这些α-氨基酸苯基酯衍生物作为催眠药在诱导和保持全身麻醉方面的应用。
已报导了(G.Brancaccio和A.Larizza,ⅡFarmaco 1964,19,986~1002)α-氨基酸苯基酯衍生物[其中,氨基被二烷基化或者是杂环体系的一部分(GB 1,102,011:Richardson-Merrell S.p.A)]具有局部麻醉活性,证明哌嗪基衍生物是最活泼的。在GB1,160,468(May & BakerLtd.)中公开了一种α-氨基酸苯基酯(其中,氨基是吗啉基环的一部分),即,2,6-二甲氧基苯基2-吗啉代丙酸酯,它作为一种静脉内全身麻醉剂,具有短期活性,可迅速、平稳恢复。该化合物的催眠特性是在相当高的剂量下达到的,所以需要具有改良效能的新型水溶性静脉内全身麻醉剂。
本发明提供了通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物式Ⅰ其中R1是(C1~3)烷氧基;R2是(C1~3)烷基、(C1~3)烷氧基或(C2~3)烯基;R3是氢、(C1~3)烷基、(C1~3)烷氧基或(C2~3)烯基;R4是(C1~6)烷基;R5和R6独自是(C1~6)烷基、(C2~6)烯基、(C2~6)炔基或芳烷基,它们中的每一个可任选被(C1~3)烷氧基、(C1~3)烷氧羰基、氰基或NR7R8取代;R7和R8独自是(C1~6)烷基;或其药物上可接受的盐,但不包括2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丙酸酯和2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丁酸酯。
由于G.Brancaccio和A.Larizza(见上)已将2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丙酸酯和2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丁酸酯描述成局部麻醉剂,所以,本身未寻求对这些化合物的保护。
意外地发现了,具有二烷基化氨基的式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物是有效的静脉内催眠药,它迅速起作用,作用持续时间短,可迅速、平稳恢复。
在式Ⅰ的定义中应用的术语“(C1~6)烷基”表示具有1~6个碳原子的支化或未支化的烷基,例如己基、戊基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。术语“(C1~3)烷基”表示具有1~3个碳原子的烷基,例如正丙基、异丙基、乙基和甲基。在式Ⅰ中应用的术语“(C1~3)烷氧基”中,(C1~3)烷基具有前面给定的意义,优选是甲基。术语“(C2~6)”烯基表示具有2~6个碳原子的支化或未支化的烯基,例如己烯基、戊烯基、丁烯基、1,3-丁二烯基、1-甲基-丙烯-2-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丙烯-1-基或乙烯基。具有至少3个碳原子的烯基可以呈E-型或Z-型,或其混合物。术语“(C2~3)烯基”表示具有2或3个碳原子的烯基,例如丙烯-2-基、丙烯-1-基或乙烯基。术语“(C2~6)炔基”表示具有2~6个碳原子的支化或未支化的炔基,例如己炔基、戊炔基、丁炔基、丙炔-2-基或乙炔基。术语“芳烷基”表示芳基(C1~3)烷基,其中,烷基表示具有1~3个碳原子的二价碳自由基,例如亚甲基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、亚乙基或亚丙基,并且其中,芳基表示C6~12芳基,而且包括一个或两个C6-芳环,例如苯基、萘基或联苯基。
本发明优选的α-氨基酸苯基酯衍生物相应于式Ⅰ的化合物:其中,R1和R2都是甲氧基;并且,R4是(C2~3)烷基,例如乙基、丙基或异丙基,而且其中,R3、R5和R6都具有前面给定的意义。
进一步优选的是式Ⅰ的化合物:其中,R1和R2都是甲氧基,R3是氢或(C1~3)烷基,R4是(C2~3)烷基,而且其中,R5和R6独自是(C1~6)烷基或芳烷基,它们各自可任选被(C1~3)烷氧基取代。
更优选的是这样的化合物:其中,R1和R2都是甲氧基,R3是氢或甲基,R4是(C2~3)烷基,而且R5和R6独自是甲氧基乙基或乙氧基乙基。
本发明特别优选的α-氨基酸苯基酯衍生物相应于式Ⅰ的化合物:其中,R1和R2都是甲氧基;R3是氢或甲基;R4是乙基;而且R5和R6都是甲氧基乙基。
式Ⅰ的化合物和它们的盐包含至少一个手性中心(即,在α-碳原子上),所以,作为立体异构体存在,包括对映体和(适当时)非对映体。本发明在其范围内包括上述立体异构体以及式Ⅰ化合物独立的R对映体和S对映体及其盐,大体上不含(即,涉及少于5%、优选少于2%、尤其少于1%的)其它对映体,以及任意比例这样的对映体混合物:包括含大体上等量对映体或两种对映体的外消旋混合物。
优选的是式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物:其中,α-碳原子上的构型是R-对映体。
已发现适用作静脉内麻醉的催眠药的本发明特别优选的化合物是:R-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯;R-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯;及其药物上可接受的盐。
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经***中主要的抑制性神经递质,有这种可能:增强GABAA受体上GABA的效果的化合物将引起麻醉[S.A.Zimmerman,M.V.Jones和N.L.Harrison,药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Therap.)1994,270,987~991;N.P.Franks和W.R.Lieb,自然(Nature)1994,367,607~614]。确实,有使人信服的证据证明很多催眠药通过调节GABAA受体而发挥它们的生物活性,包括类固醇、巴比妥盐、苯并二氮类和普鲁泊福[D.L.Tanelian,P.Kosek,I.Mody和M.B.Maclver,麻醉学(Anesthesiology)1993,78,757~776]。已证实了本发明的化合物通过抑制放射性配体[35S]叔丁基双环硫代磷酸酯([35S]-tert-butyl bicyclophosphorothionate)与大鼠整个脑膜的特异性结合而变构象地调节GABAA受体。表1中给出的结果阐明了本发明化合物调节γ-氨基丁酸能的功能,还启示了该机制介导或增强它们的催眠活性。
除了它们的全身麻醉活性之外,本发明的化合物还可被用作镇静剂和止痛药以及用于治疗GABA相关的疾病,例如焦虑(例如恐慌发作)、紧张、睡眠疾病、分娩后抑郁和经前期紧张,还用于缓解癫痫发作。
本发明还涉及药物组合物,该药物组合物包含通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物或其药物上可接受的盐。
本发明的化合物可这样制备:将适当地R1,R2,R3-取代的苯酚(其中,R1、R2和R3具有前面给定的意义)与式Hal1-CHR4-CO-Hal2(其中,R4具有前面给定的意义,而且Hal1和Hal2独自是碘、溴或氯,优选是溴)的酰基卤缩合,然后,将生成的式Ⅱ中间体酯衍生物式Ⅱ与式R5R6NH(其中,R5和R6具有前面给定的意义)的胺反应,任选接着转化成药物上可接受的盐。
式Hal1-CHR4-CO-Hal2的酰基卤可通过用无机酰基卤(例如亚硫酰氯)或有机酰基卤(例如草酰氯)处理而从α-卤代酸Hal1-CHR4-COOH制备。中间体α-卤代酸Hal1-CHR4-COOH可应用技术人员熟知的方法制备,例如,通过用亚硝酸钠在氢溴酸水溶液中处理相应的α-氨基酸NH2-CR4-COOH。
式Ⅱ的中间体酯衍生物也可这样制备:将适当地R1,R2,R3-取代的苯酚(其中,R1、R2和R3具有前面给定的意义)与式Hal1-CHR4-CO2H(其中,R4具有前面给定的意义,而且Hal1是碘、溴或氯,优选是溴)的酸缩合,该缩合反应借助于缩合剂,例如,溴-三吡咯烷磷鎓六氟磷酸酯(PyBrop)、二环己基碳二亚胺/N-羟基苯并***等。
本发明的化合物还可这样制备:将适当地R1,R2,R3-取代的苯酚(其中,R1、R2和R3具有前面给定的意义)与式R5R6N-CHR4-CO2H(其中,R4、R5和R6具有前面给定的意义)的α-氨基酸衍生物缩合,该缩合反应借助于缩合剂,例如上面提及的那些。
式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物包含至少一个手性碳原子(即α-碳原子)。所以,该化合物可作为纯立体异构体或者作为立体异构体混合物获得。获取纯立体异构体的不对称合成方法是本领域熟知的,例如,手性诱导的合成、对映异构选择性酶促酯水解、应用色谱法在手性介质中分离立体异构体或对映体。这样的方法例如被描述于“工业中的手性”(Chirality in Industry)(A.N.Collins,G.N.Sheldrake和J.Crosby编辑,1992;John Wiley)。
药物上可接受的盐可通过用下列无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸)或者用有机酸(例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等)处理式Ⅰ化合物的游离碱而获得。
本发明进一步提供了药物组合物,该药物组合物包含通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物或其药物上可接受的盐,掺和了药物上可接受的助剂和任选其它治疗剂。术语“可接受的”表示与组合物的其它组分相容且对其接受者无害。组合物例如包括:适合经口、舌下、皮下、静脉内、肌内、局部或直肠施药等的那些,全部以单元剂型施药。
至于经口施药,活性组分可作为离散的单元(例如片、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮液等)给出。
至于肠胃外施药,本发明的药物组合物可呈单元剂量或多剂量容器(例如预定量的注射液,例如,于密封小瓶和安瓿中)给出,还可在冷冻干燥(冻干)条件下贮存,只需在应用前添加无菌液态载体(例如水)。
与这类药物上可接受的助剂混合,例如描述于标准文献:Gennaro等,Remington′s Pharmaceutical Sciences,(第18版,MackPublishing Company编辑,1990,尤其参见第8部分:药物制剂及其制备(Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)),活性剂可被压制成固体剂量单元(例如丸、片),或者被加工成胶囊或栓剂。借助于药物上可接受的液体,活性剂可作为流体组合物应用,例如,作为注射制剂(呈溶液、悬浮液、乳液的形式),或者作为喷雾剂(例如喷鼻剂)。
至于制备固体剂量单元,预期应用常规添加剂,例如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常,可应用不干扰活性化合物的功能的任何药物上可接受的添加剂。本发明的活性剂可与之一起作为固体组合物施药的合适的载体包括:乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物,以合适的量应用。至于肠胃外施药,可应用水悬浮液、等渗压盐溶液和无菌可注射溶液,它们包含药物上可接受的分散剂和/或湿润剂(例如丙二醇或丁二醇)。
本发明进一步包括药物组合物(如上文描述的),与适合所述组合物的包装材料组合,所述包装材料包括关于应用如上文描述的组合物的说明书。
本发明的化合物可对人以0.001~50mg/kg体重的剂量、优选以0.1~20mg/kg体重的剂量施药。
通过如下实施例阐述了本发明。
实施例概述化合物的分析:式Ⅰ化合物及其盐通过电喷雾电离(ESI)的质谱提供相应于游离碱的质量的母离子。虽然式Ⅰ化合物或它的盐可能都通过该方法分析了,但下文表示的结果是关于如下实施例的化合物(而不是盐)的。
实施例1.1a:(±)-2-溴丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯。
在搅拌下,将2-溴丁酰溴(31.1ml)加到2,6-二甲氧基-4-甲基苯酚(45g)于干二氯甲烷(500ml)的溶液中,在30分钟内往其中滴加三乙胺(37.3ml),应用冰-盐浴保持内部温度低于10℃。在添加过程中,形成了白色沉淀。添加完毕,将反应混合物搅拌1.5小时,然后过滤。用***(200ml)洗涤固体,再用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤滤液两次。在硫酸镁上干燥有机相,过滤,减压除去溶剂,给出油状粗产物(79.4g)。为了除去任何残余的原料酚,将所述油溶于***,先用氢氧化钠溶液(0.1M;3×100ml)、再用水(4×100ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机相,过滤,减压除去溶剂,给出黄色油状标题化合物(72.9g)。1H NMR(CDCl3);δ1.15(t,3H),2.05-2.35(m,2H),2.34(s,3H),3.80(s,6H),4.45(t,1H),6.40(s,2H).按类似方法制备了式Ⅱ的下列中间体化合物1b~1h:在某些情况下,起始溴代酸不是可商购的,而是按文中描述的方法合成的。1b:(±)-2-溴丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯。1H NMR(CDCl3);δ1.15(t,3H),2.10-2.35(m,2H),3.82(s,6H),4.47(t,1H),6.60(d,2H),7.15(t,1H).1c:(±)-2-溴丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ1.97(d,3H),2.35(s,3H),3.80(s,6H),4.68(q,1H),6.42(s,2H).1d:(±)-2-溴丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ1.98(d,3H),3.80(s,3H),4.68(q,1H),6.61(d,2H),7.14(t,1H).1e:(±)-2-溴己酸,2,6-二甲氧基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ7.13(t,1H),6.61(d,2H),4.52(t,1H),3.81(s,6H),2.25(m,1H),2.23(m,1H),1.54(m,2H),1.40(m,2H),0.95(t,3H).1f:(±)-2-溴己酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ0.95(t,3H),1.34-1.65(m,4H),2.05-2.30(m,4H),2.33(s,3H),3.79(s,6H),4.48(t,1H),6.41(s,2H).1g:(±)-2-溴戊酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ0.86-1.04(3H),1.13-1.26(2H),1.87-2.27(2H),2.33(3H),3.78(6H),4.45-4.56(1H),6.41(2H).1h:2-溴-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯
1H NMR(CDCl3);δ0.98(d,3H),1.02(d,3H),1.90-2.04(m,2H),2.10-2.17(m,1H),3.81(s,6H),4.50(t,1H),6.61(d,2H),6.11(t,1H).1i:2-溴-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯
在0℃和搅拌下,将亚硝酸钠(31.55g)于水(70ml)中的溶液滴加到D-亮氨酸(20g)于47%含水氢溴酸(140ml)/水(211ml)的溶液中。使反应混合物暖至室温,搅拌20小时,然后用***(600ml)稀释。分离有机层,用偏亚硫酸氢钠水溶液(200ml)洗涤,在硫酸钠上干燥,过滤,减压除去溶剂,给出黄色油状2-溴-4-甲基戊酸(27.6g)[1HNMR(CDCl3);δ0.93(d,3H),0.98(d,3H),1.75-1.85(m,1H),1.91-1.95(m,2H),4.30(t,1H)]。在搅拌下,将草酰氯(9.56ml)滴加到2-溴-4-甲基戊酸(10.7g)和吡啶(0.1ml)于二氯甲烷(60ml)的溶液中。将反应混合物搅拌20小时,减压除去溶剂,给出2-溴-4-甲基戊酰氯(12g)[1HNMR(CDCl3);δ0.95(d,3H),1.01(d,3H),1.80-2.07(m,3H),4.52(t,1H)]。在搅拌下,将该2-溴-4-甲基戊酰氯(12g)于二氯甲烷(40ml)中的溶液滴加到2,6-二甲氧基-4-甲基苯酚(9.41g)和三乙胺(15.6ml)于二氯甲烷(20ml)的溶液中。将反应混合物搅拌20小时,然后在硅胶上进行色谱处理,用二氯甲烷洗脱,给出粘稠的黄色油状标题化合物(14.7g)。
1H NMR(CDCl3);δ0.97(d,3H),1.01(d,3H),1.90-2.13(m,3H),2.34(s,3H),3.79(s,6H),4.53(t,1H),6.41(s,2H).1j:2-溴-3-甲基丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯
应用与实施例1i描述的相同方法,但从DL-缬氨酸开始,获得橙色固态标题化合物(77.3g)。
1H NMR(CDCl3);δ1.17-1.19(m,6H),3.33(s,3H),2.38-2.47(m,1H),3.79(s,6H),4.36(d,1H),6.41(s,2H).
实施例2a:S-2-溴丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯
在室温下搅拌S-(-)-2-溴丙酸(58.8g)于干二氯甲烷(590ml)中的溶液。添加草酰氯(73ml)和二氯甲烷(70ml),随后观察到气体放出。28小时后,在减压下浓缩溶液,用二氯甲烷(2×150ml)洗净。浓缩(600mmHg,40 ℃)该溶液给出S-2-溴丙酰氯于二氯甲烷中的混合物[103g,包含S-2-溴丙酰氯(~76g)和二氯甲烷(~27g)]。1H NMR(CDCl3);δ1.92(d,3H),4.65(q,1H)。
在氮气氛下搅拌S-2-溴丙酰氯(66g)和2,6-二甲氧基苯酚(55g)于干甲苯中的溶液并冷却到-10℃。滴加干吡啶(32.2ml)于干甲苯(60ml)中的溶液,保持温度低于0℃。20分钟后,用水(500ml)稀释形成的悬浮液,通过dicalite垫层过滤混合物而除去少量白色固体。用甲苯(400ml)漂洗dicalite垫层,用水(3×150ml)洗涤滤液,然后在硫酸镁上干燥,过滤。在减压下浓缩该溶液,用甲苯洗净而给出S-2-溴丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯(92.6g)稻草色油,它在冷却时固化。该物质足够纯而用于后续的步骤。1H NMR和在Chiracel OJ柱上的手性分析色谱[应用己烷-异丙醇(9∶1)作为洗脱剂]证实了产品混合物包含S-2-溴丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯(91.3%),R-2-溴丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯(4.8%)和R-2-氯丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯(3.8%)。
1H NMR(CDCl3);δ1.98(d,3H),3.82(s,3H),4.70(q,1H),6.65(d,2H),7.15(t,1H).按类似方法制备了如下化合物:2b:S-2-溴丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯
1H NMR(CDCl3);δ1.96(d,3H),2.34(s,3H),3.80(s,6H),4.68(q,1H),6.42(s,2H).
实施例33a:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯
在搅拌下,将2-溴丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯(64.7g)于干甲苯(328ml)中的溶液加热至回流,在48小时中以等分形式添加干三乙胺(4×31.2ml)和双(2-甲氧基乙基)胺(4×32.9ml)。使反应混合物冷却,然后过滤,用***洗涤固体。减压浓缩滤液至少量体积,再用水(500ml)稀释,用***(3×350ml)萃取,用水(2×350ml)洗涤合并的萃取液,然后用盐酸水溶液(1M;3×350ml)萃取。在冰-水中冷却合并的酸性萃取液,用氢氧化钠溶液(4M;225ml)碱化至pH10。用***(3×500ml)萃取形成的溶液,用水(2×500ml)洗涤合并的萃取液。在硫酸镁上干燥有机相,过滤,减压除去溶剂,给出油状粗产品(50.5g)。如上述那样在硅胶上将该油进行色谱处理并除去任何残余的起始酚,提供黄色油状外消旋标题化合物(46.6g)。
1H NMR(CDCl3);δ1.05(t,3H),1.65-1.8(m,1H),1.9-2.05(m,1H),2.35(s,3H),2.85-3.1(m,4H),3.36(s,6H),3.4-3.5(m,4H),3.55(t,1 H),3.77(s,6H),6.40(s,2H).阳离子ESI(M+H)+370
按类似方法制备了如下化合物。在某些情况下,在没有溶剂时进行反应,其它情况中则应用丙酮代替甲苯作为反应溶剂,应用二异丙基乙胺代替三乙胺作为碱。在某些情况下,起始的胺不是可商购的,而是按教科书中描述的那样合成的。在几种情况下,通过色谱法在氧化铝而不是硅胶上纯化粗产品混合物。以(±)表示外消旋物,通过绝对立体化学[即R或S和/或旋光性,即(+)或(-)]表示对映体(≥95%ee,通过手性hplc或酶法拆分),而对映体混合物(≤97%ee,从上面的S-溴代酚酯制备的)却没有立体化学规定,即,在化学名称之前没有(+)、(-)、(+/-)、R或S(例如实施例7i)。3b:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯
1H NMR(CDCl3);δ1.05(t,3H),1.65-2.05(m,2H),2.8-3.15(m,4H),3.3-3.65(m,5H),3.36(s,6H),3.80(s,6H),6.6(d,2H),7.15(t,1H).3c:(±)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ1.20(t,6H),1.48(d,3H),2.8-3.1(m,4H),3.45-3.65(m,8H),3.80(s,6H),3.90(q,1H),6.6(d,2H),7.1(t,1H).1R(薄膜n):1758,1607,1482,1304,1260,1115cm-1.阳离子ion ESI(M+H)+3703d:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ1.5(d,3H),2.35(s,3H),2.85-3.1 5(m,4H),3.35(s,6H),3.4-3.55(m,4H),3.8(s,6H),3.9(q,1H),6.4(s,2H).3e:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ1.50(d,3H),2.85-3.15(m,4H),3.36(s,6H),3.4-3.6(m,4H),3.80(s,6H),3.90(q,1H),6.6(d,2H),7.1(t,1H).3f:(±)-2-[N-甲基苄氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯阳离子ESI(M+H)+3443g:2-[N-甲基苄氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯阳离子ESI(M+H)+3443h:2-[N-甲基烯丙基氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯阳离子ESI(M+H)+2943i:(±)-2-[二乙氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯阳离子ESI(M+H)+2963j:(±)-2-[N-甲基苄氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯1H NMR(CDCl3);δ1.1(t,3H),1.75-2.1(m,2H),2.40(s,3H),3.55(t,1H),3.7-4.0(m,2H),3.83(s,6H),6.65(d,2H),7.1-7.45(m,6H).阳离子on ESI(M+H)+3443k:(±)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+3843l:2-[N-甲基苯乙氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+3443m:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二乙氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+3843n:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二(1-甲基)乙氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+4123o:2-[N-甲基-(2-甲氧基)乙氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+3123p:(±)-2-[N-双(2-甲氧基羰基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+4123q:(±)-2-[N-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+4263r:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+384。3s:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]戊酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯阳离子ESI(M+H)+384。3t:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯阳离子ESI(M+H)+398。3u:(±)-2-[N-双(2-甲氧基丙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+384。3v:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯
在100℃下将2-溴己酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯(14.5g)和双(2-甲氧基乙基)胺(16.4ml)加热3小时,然后使混合物冷却到室温。用***(200ml)稀释所述混合物,用水和稀盐酸洗涤。用碳酸钠碱化酸性级分,用***萃取。在硫酸钠上干燥有机相,过滤,减压浓缩而给出油状物。将该油在硅胶上进行色谱处理[应用***-石油醚(2∶3v/v)作为洗脱剂]提供油状标题化合物(8.7g)。
1H NMR(CDCl3);δ0.94(t,3H),1.31-1.58(m,4H),1.65-1.77(m,1H),1.84-1.97(m,1H),2.32(s,3H),2.86-3.08(m,4H),3.35(s,6H),3.40-3.54(m,4H),3.63(t,1H),3.76(s,6H),6.39(s,2H).阳离子ESI(M+H)+398.
按与实施例3v所述类似的方法制备了下列化合物3w~3z和3aa:3w:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+398。3x:(±)-2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+354。3y:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]-3-甲基丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+384。3z:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+384。3aa:(±)-2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+340。
实施例4.4a:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯。
在搅拌下,往(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]戊酸氢氯化物(1∶1)盐(14 g)于二甲基甲酰胺(280ml)的溶液中添加三乙胺(7.3ml)。30分钟后,添加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物(12.92g)。又30分钟后,添加2,6-二甲氧基苯酚(7.99g)和N,N-二甲氨基吡啶(189mg),继续搅拌3天。将反应混合物倾入水中,用二氯甲烷萃取,用稀盐酸洗涤合并的萃取液,在硫酸钠上干燥,过滤,减压除去溶剂而提供油状粗产品(10.24g)。在氧化铝上将该油进行色谱处理而提供油状外消旋标题化合物(1.48g)。1H NMR(CDCl3);δ1.0(t,3H),1.45-1.6(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.85-1.95(m,1H),2.9-3.1(m,4H),3.36(s,6H),3.4-3.6(m,4H),3.7(t,1H),3.80(s,6H),6.6(d,2H),7.1(t,1H).阳离子ESI(M+H)+344
按类似方法制备了下列化合物:4b:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,4,6-三甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+3864c:(±)-3-甲基-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+370
实施例55a:R-(+)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯
通过手性制备色谱法在Chiracel OJ柱(2cm×25cm;Daicel)上拆分前述外消旋2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯[应用己烷-异丙醇-二乙胺(95∶5∶0.1v/v/v)作为洗脱剂]。首先洗脱具有R绝对构型的标题化合物;[α]D=+43.3°(c=0.6于氯仿中)。
按相似方法制备了下列化合物:5b:S-(-)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+3705c:R-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+3705d:S-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+3705e:R-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+3565f:R-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+3845g:S-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯。阳离子ESI(M+H)+3845h:2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基苯基酯。制备了两种对映体(>95%ee);每一种显示阳离子ESI(M+H)+384。
实施例6.6a:R-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯
将(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯(40.0g)溶于磷酸盐缓冲液[1066mL;用每升水磷酸氢二钠(17.32g)和磷酸二氢钠二水合物(12.17g)制备的,用2M氢氧化钠溶液调节pH到7.0]。往该混合物中添加猪肝酯酶(5.27g,19单位/mg固体,Sigma产品编号no.E3019),在室温下搅拌4天。然后添加甲基叔丁基醚(1l),将混合物搅拌一夜。分离两层,再次用甲基叔丁基醚(1l)萃取水相。在硫酸钠上干燥合并的有机溶液,过滤,减压除去溶剂而给出油状粗产品(20.5g)。在氧化铝上将该油进行色谱处理[应用石油醚-乙酸乙酯(7∶3v/v)作为洗脱剂]提供油状标题化合物(10.14g)。阳离子ESI(M+H)+356
按类似方法制备了下列化合物:6b:R-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯阳离子ESI(M+H)+370
实施例77a:R-(+)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐
将氯化氢气体通过2R-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯(16.5g)于***(175ml)中的溶液达2~3分钟,此后,认为盐已沉淀完全。减压除去溶剂而给出胶质固体,将它悬浮于***(120ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。迅速搅拌该混合物,应用冰浴冷却。滤出所得沉淀的白色固体,用***洗涤而给出标题化合物(14.5g)。1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.13(t,3H),1.95-2.1(m,2H),2.34(s,3H),3.05-3.35(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.75(m,4H),3.78(s,6H),3.85(t,1H),6.3(br,NH+),6.40(s,2H).IR(KBr片):3416,1768,1606,1506,1465cm-1.[α]D=+7.03°(c=0.8于氯仿中)。
按类似方法制备了下列化合物。在某些情况下,制备了盐并分离,未用二氯甲烷。7b:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.31(t,3H),1.95-2.15(m,2H),2.34(s,3H),3.1-3.35(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.65(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.78(s,6H),3.85(q,1H),6.42(s,2H),6.9(br,NH+).IR(KBr片):1768,1607,1508,1470,1412cm-1.7c:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.13(t,3H),1.95-2.05(m,2H),3.05-3.3(m,4H),3.38(s,6H),3.55-3.75(m,4H),3.80(s,6H),3.85(t,1H),5.65(br,NH+),6.6(d,2H),7.14(t,1H).7d:(±)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.21(t,6H),1.71(d,3H),3.2-3.4(m,4H),3.5-3.6(m,4H),3.6-3.75(m,2H),3.80(s,6H),3.8-3.9(m,2H),4.35(q,1H),5.9(br,NH+),6.60(d,2H),7.15(t,1H).IR(KBr片):1768,1606,1585,1484,1454cm-1.7e:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐M.p.96-97℃;1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.67(d,3H),2.33(s,3H),3.15-3.35(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.65(m,2H),3.7-3.85(m,2H),3.77(s,6H),4.25(q,1H),6.41(s,2H),6.7(br,NH+).7f:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐M.p.114-116℃;1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.69(d,3H),3.15-3.35(m,4H),3.38(s,6H),3.55-3.65(m,2H),3.7-3.85(m,2H),3.80(s,6H),4.25(q,1H),6.5(br,NH+),6.60(d,2H),7.14(t,1H).7g:(±)-2-[N-甲基苄氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.80(d,3H),2.37(s,3H),2.81(s,3H),3.82(s,6H),4.10(q,1H),4.2-4.4(m,2H),6.45(s,2H),7.35-7.45(m,3H),7.65-7.75(m,2H).7h:R-(+)-2-[N-甲基苄氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.80(d,3H),2.37(s,3H),2.81(s,3H),3.82(s,6H),4.10(q,1H),4.2-4.4(m,2H),6.45(s,2H),7.35-7.45(m,3H),7.65-7.75(m,2H).[α]D=+67.8°(c=0.8于氯仿中)7i:2-[N-甲基烯丙基氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.88(d,3H),2.36(s,3H),2.89(s,3H),3.75-3.90(m,2H),3.80(s,6H),4.35(q,1H),5.45-5.55(m,2H)6.25-6.40(m,1H),6.45(s,2H).7j:(±)-2-[二乙氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.52(t,6H),1.92(d,3H),2.35(s,3H),3.15-3.30(m,2H),3.45-3.60(m,2H),3.78(s,6H),4.45(q,1H),6.40(s,2H).7k:(±)-2-[N-甲基苄氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.16(t,3H),2.00-2.15(m,1H),2.20-2.35(m,1H),2.71(s,3H),3.8-3.9(m,1H),3.85(s,6H),4.15-4.35(m,2H),5.2(br,NH+),6.65(d,2H),7.2(t,1H),7.3-7.45(m,3H),7.6-7.7(m,2H).7l:(±)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.12(t,3H),1.20(t,6H),1.95-2.10(m,2H),3.1-3.3(m,4H),3.52(q,4H),3.55-3.75(m,4H),3.80(s,6H),3.85(t,1H),6.60(d,2H),7.13(t,1H),7.4(br,NH+).7m:2-[N-甲基苯乙氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.87(d,3H),2.94(s,3H),3.2-3.45(m,4H),3.76(s,6H),4.35(q,1H),6.62(d,2H),7.19(t,1H),7.2-7.35(m,5H).[α]D=+3.3°(c=0.6于氯仿中)[α]D=+3.3°(c=0.6于氯仿中)。7n:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二乙氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.15(t,3H),1.36(t,6H),1.95-2.05(m,2H),3.05-3.30(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.75(m,4H),3.8(m,1H),3.85-4.1(m,4H),6.56(d,2H),6.7(br,NH+),7.1(t,1H).7o:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二(1-基)乙氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.14(t,3H),1.20-1.35(m,12H),1.95-2.05(m,2H),3.05-3.30(m,4H),3.37(s,6H),3.5-3.7(m,4H),3.8(t,1H),4.45-4.60(m,2H),5.7(br,NH+),6.55(d,2H),7.06(t,1H).7p:2-[N-甲基-(2-甲氧基)乙氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.83(d,3H),2.35(s,3H),2.93(s,3H),3.3-3.45(m,2H),3.40(s,3H),3.79(s,6H),3.8-4.0(m,2H),4.35(q,1H),6.43(s,2H).[α]D=+11.4°(c=0.6于氯仿中)7q:(±)-2-[N-双(2-甲氧基羰基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ0.94(t,3H),1.55-1.70(m,1H),1.80-1.95(m,1H),2.45(t,4H),2.85-3.15(m,4H),3.45(t,1H),3.60(s,6H),3.72(s,6H),6.52(d,2H),7.1(t,1H).7r:(±)-2-[N-(2-乙氧基羰基乙基)氨基-N-(2-甲氧基羰基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.01(t,3H),1.26(t,3H),1.65-1.80(m,1H),1.90-2.05(m,1H),2.45-2.55(m,4H),2.95-3.20(m,4H),3.55(t,1H),3.67(s,3H),3.80(s,6H),4.15(q,2H),6.59(d,2H),7.1(t,1H).7s:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.0(t,3H),1.5-1.65(m,2H),1.85-2.0(m,2H),3.05-3.3(m,4H),3.37(s,6H),3.5-3.7(m,4H),3.80(s,6H),3.9(t,1H),6.6(d,2H),7.13(t,1H),7.2(br,NH+).7t:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2.4,6-三甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.10(t,3H),1.95-2.05(m,2H),3.05-3.30(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.75(m,4H),3.78(s,6H),3.8(m,1H),3.80(s,3H),6.15(s,2H),7.15(br,NH+).7u:(±)-3-甲基-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.0-1.1(m,6H),2.05-2.2(m,1H),2.85-3.10(m,4H),3.20(d,1H),3.36(s,6H),3.40-3.55(m,4H),3.79(s,6H),6.4(br,NH+),6.6(d,2H),7.1(t,1H).7v:S-(-)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.13(t,3H),1.95-2.1(m,2H),2.33(s,3H),3.05-3.35(m,4H),3.36(s,6H),3.55-3.75(m,4H),3.75(t,1H),3.77(s,6H),5.2(br,NH+),6.40(s,2H).[α]D=-5.5°(c=0.7于氯仿中)。7w:(+)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.21(t,6H),1.75(d,3H),3.3-3.45(m,4H),3.5-3.6(m,4H),3.65-3.75(m,2H),3.80(s,6H),3.85-4.0(m,2H),4.4(q,1H),6.60(d,2H),6.8(br,NH+),7.15(t,1H).[α]D=+6.6°(c=0.6于氯仿中)7x:(-)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.23(t,6H),1.78(d,3H),3.3-3.45(m,4H),3.5-3.6(m,4H),3.65-3.75(m,2H),3.82(s,6H),3.85-4.0(m,2H),4.45(q,1H),6.65(d,2H),6.7(br,NH+),7.20(t,1H).[α]D=-4.9°(c=0.7于氯仿中)7y:R-(+)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丙酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.67(d,3H),2.33(s,3H),3.15-3.35(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.65(m,2H),3.7-3.85(m,2H),3.78(s,6H),4.25(q,1H),6.41(s,2H),6.5(br,NH+).[α]D=+9.5°(c=0.3于氯仿中)7z:R-(+)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.12(t,3H),1.20(t,6H),1.95-2.10(m,2H),3.1-3.3(m,4H),3.52(q,4H),3.5-3.7(m,4H),3.75(t,1H),3.79(s,6H),6.3(br,NH+)6.60(d,2H),7.13(t,1H).[α]D=+5.2°(c=0.5于氯仿中)7aa:S-(-)-2-[N-双(2-乙氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.13(t,3H),1.20(t,6H),1.95-2.15(m,2H),3.1-3.3(m,4H),3.52(q,4H),3.6-3.8(m,4H),3.79(s,6H),3.90(t,1H),6.60(d,2H),7.14(t,1H),7.3(br,NH+).[α]D=-3.0°(c=0.5于氯仿中)7ab:R-(+)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.12(t,3H),1.90-2.05(m,2H),3.0-3.25(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.70(m,4H),3.80(s,6H),3.75(t,1H),5.25(br,NH+),6.60(d,2H),7.15(t,1H).[α]D=+4.6°(c=0.5于氯仿中)7ac:R-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.00(t,3H),1.50-1.65(m,2H),1.88-1.98(m,2H),3.0-3.25(m,4H),3.37(s,6H),3.55-3.70(m,4H),3.80(s,6H),3.88(t,1H),5.85(br,NH+),6.60(d,2H),7.15(t,1H).7ad:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3);δ7.12(t,1H),6.60(d,2H),3.88(t,1H),3.80(s,6H),3.67(m,2H),3.60(m,2H),3.37(s,6H),3.22(m,2H),3.12(m,2H),1.95(m,2H),1.52(m,2H),1.41(m,2H),0.95(t,3H).7ae:(±)-2-[N-双(2-甲氧基丙基)氨基]丁酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+Na2CO3 in D2O);δ7.13(t,1H),6.62(d,2H),3.81(s,6H),3.52(t,1H),3.46(m,4H),3.35(s,6H),2.86(m,2H),2.72(m,2H),1.95(m,1H),1.78(m,5H),1.08(t,3H).7af:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]戊酸,2.6-二甲氧基-4-甲基-苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ1.00(t,3H),1.52-1.65(m,2H),1.86-2.06(m,2H),2.33(s,3H),3.11-3.34(m,4H),3.37(s,6H),3.56-3.77(m,4H),3.78(s,6H),3.95(t,1H),6.41(s,2H).7ag:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基-4-甲基-苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+C5D5N);δ0.93(t,3H),1.31-1.59(m,4H),1.66-1.79(m,1H),1.85-1.97(m,1H),2.33(s,3H),2.87-3.09(m,4H),3.35(s,6H),3.41-3.53(m,4H),3.64(t,1H),3.77(s,6H),6.40(s,2H).7ah:ξ-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐(应用符号ξ表示化合物是对映异构纯、但具有未知的立体化学性质;7ai代表第二种对映体)。
1H NMR(CDCl3);δ0.94(t,3H),1.35-1.60(m,4H),1.86-2.02(m,2H),3.02-3.24(m,4H),3.37(s,6H),3.51-3.66(m,4H),3.80(s,6H),3.83(t,1H),6.60(d,2H),7.11(t,1H).7ai:ξ-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]己酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+Na2CO3 in D2O);δ0.94(t,3H),1.33-1.57(m,4H),1.64-1.78(m,1H),1.86-1.96(m,1H),2.86-3.09(m,4H),3.36(s,6H),3.40-3.53(m,4H),3.64(t ,1H),3.80(s,6H),6.60(d,2H),7.12(t,1H).7aj:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3);δ0.98-1.03(m,6H),1.82-1.88(m,2H),1.90-1.98(m,1H),2.33(s,3H),3.08-2.16(m,2H),3.20-3.27(m,2H),3.37(s,6H),3.55-3.60(m,2H),3.66-3.72(m,2H),3.77(s,6H),3.98-4.03(m,1H),6.40(s,2H).7ak:(±)-2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3);δ1.01(d,3H),1.06(d,3H),1.88-2.08(m,3H),2.35(s,3H),2.87(s,3H),3.22-3.35(m,2H),3.39(s,3H),3.78(s,6H),3.82-3.87(m,2H),4.03-4.10(m,1H),6.43(s,2H).7al:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]-3-甲基丁酸,2,6-二甲氧基-4-甲基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3);δ1.04-1.06(m,6H),2.02-2.11(m,1H),2.33(s,3H),2.82-2.89(m,2H),2.96-3.03(m,2H),3.12(d,1H),3.35(s,6H),3.41-3.51(m,4H),3.77(s,6H),6.41(s,2H).7am:(±)-2-[N-双(2-甲氧基乙基)氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基-苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+Na2CO3 in D2O);δ0.96-1.00(m,6H),1.61-1.68(m,1H),1.73-1.81(m,1H),1.85-1.96(m,1H),2.90-2.97(m,2H),3.00-3.07(m,2H),3.36(s,6H),3.42-3.53(m,4H),3.77(t,1H),3.79(s,6H),6.60(d,2H),7.11(t,1H).7an:(±)-2-[N-(2-甲氢基乙基)-N-甲氨基]-4-甲基戊酸,2,6-二甲氧基苯基酯氢氯化物(1∶1)盐1H NMR(CDCl3+Na2CO3 in D2O);δ0.97-1.01(m,6H),1.58-1.66(m,1H),1.79-1.92(m,2H),2.52(s,3H),2.78-2.85(m,1H),2.98-3.04(m,1H),3.38(s,3H),3.45-3.58(m,2H),3.66(t,1H),3.80(s,6H),6.60(d,2H),7.12(t,1H).实施例8. 催眠活性
在小鼠中通过它们的静脉内施药测定了本发明的α-氨基酸苯基酯衍生物的催眠效能。测定了静脉内注射10秒后引起50%处理过的小鼠翻正反射丧失30秒的最短时间所需的剂量。该剂量被称为“HD50(催眠剂量50)”,以μmol.kg-1表示。这些体内试验是按Anderson等在医药化学杂志(J.Med.Chem.)1997,40,1668~1681中详细描述的方法进行的。表Ⅰ给出了关于本发明的一些化合物的体内HD50数据。
通过测定它们抑制[35S]-TBPS([35S]叔丁基双环硫代磷酸酯)结合大鼠整个脑膜的能力估测了本发明的化合物对GABAA受体的体外效果。测定了抑制[35S]-TBPS的结合的50%所需α-氨基酸苯基酯衍生物的浓度。这些体外试验是按Anderson等在医药化学杂志1997,40,1668~1681中详细描述的方法进行的。表Ⅰ给出了关于本发明的一些化合物的IC50数据。
表Ⅰ式Ⅰ
实施例1 | R3 | R4 | R5 | R6 | TBPSIC50μM | HD50μmol.kg-1 |
7a7v7b7c7l7z7aa7s7d7x7w7e7f7y7g7h7k7m7p7l7j7t7n27u7o3 | Me5##HH##HH##MeHMeMe#HHMeMeMeOMeHHH | Et##EtEt##n-PrMe##MeMeMeMe#EtMeMeMeMeEtEti-PrEt | CH2-CH2-O-Me##CH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Et##CH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Et##CH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeMe#MeMeMeMeEtCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me##CH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Et##CH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Et##CH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Me苄基#苄基CH2-CH2-苯基CH2-CH2-O-MeCH2-CH=CH2EtCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Me | 22141810ND418114.2≤100<100~100<100<100<10022271359~100~100<501420100<100 | 21352219291922126846355255184556403872604321272764 |
式Ⅰ续表Ⅰ:
实施例1 | R3 | R4 | R5 | R6 | TBPSIC50μM | HD50μmol.kg-1 |
7ad7ae7af7ag7ah7ai7aj7ak7al参考物* | HHMeMeHHMeMeMe | n-BuEtn-Prn-Bun-Bun-Bui-Bui-Bui-Pr | CH2-CH2-O-Me(CH2)3OMeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeMeCH2-CH2-O-Me | CH2-CH2-O-Me(CH2)3OMeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-MeCH2-CH2-O-Me | NDNDNDNDNDNDNDNDND766 | <12273434847引起惊厥2844139 |
1:如果没有另外说明,R1和R2各自是OMe;
2:R1和R2各自是OEt;
3:R1和R2各自是O-i-Pr
4:N.D.-未测出
*:参考物:2,6-二甲氧基苯基2-吗啉代丙酸酯(英国专利1,160,468)
5:Me=甲基;Et=乙基;n-Pr=正丙基;i-Pr=异丙基;n-Bu=正丁基;
i-Bu=异丁基
Claims (9)
1.通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物式Ⅰ其中R1是(C1~3)烷氧基;R2是(C1~3)烷基、(C1~3)烷氧基或(C2~3)烯基;R3是氢、(C1~3)烷基、(C1-3)烷氧基或(C2~3)烯基;R4是(C1~6)烷基;R5和R6独自是(C1~6)烷基、(C2~6)烯基、(C2~6)炔基或芳烷基,它们中的每一个可任选被(C1~3)烷氧基、(C1~3)烷氧羰基、氰基或NR7R8取代;R7和R8独自是(C1~6)烷基;或其药物上可接受的盐,但不包括2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丙酸酯和2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丁酸酯。
2.权利要求1的α-氨基酸苯基酯衍生物,其中,R1和R2都是甲氧基;而且R4是(C2~3)烷基。
3.权利要求1或2的α-氨基酸苯基酯衍生物,其中,R3是氢或甲基;而且R5和R6是甲氧基乙基或乙氧基乙基。
4.权利要求1的α-氨基酸苯基酯衍生物,其中,R1和R2都是甲氧基;R3是氢或甲基;R4是乙基;而且R5和R6都是甲氧基乙基。
5.权利要求4的α-氨基酸苯基酯衍生物,其中,α-碳原子上的构型是R-对映体。
6.用于治疗的、通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物,但不包括2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丙酸酯和2,6-二甲氧基苯基2-(二乙氨基)丁酸酯。
7.一种药物组合物,它包含通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物或其药物上可接受的盐,掺和了药物上可接受的助剂。
8.通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物或其药物上可接受的盐在生产具有催眠活性的药物方面的应用。
9.通式Ⅰ的α-氨基酸苯基酯衍生物或其药物上可接受的盐在如下方面的应用:生产具有镇静活性或止痛活性的药物,或者治疗GABA相关的疾病,例如焦虑(例如恐慌发作)、紧张、睡眠病、分娩后抑郁和经前期紧张,以及缓解癫痫发作。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP98305837 | 1998-07-22 | ||
EP98305837.1 | 1998-07-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1311770A true CN1311770A (zh) | 2001-09-05 |
CN1183101C CN1183101C (zh) | 2005-01-05 |
Family
ID=8234960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998091308A Expired - Fee Related CN1183101C (zh) | 1998-07-22 | 1999-07-16 | α-氨基酸苯基酯衍生物 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6451854B1 (zh) |
EP (1) | EP1098871B1 (zh) |
JP (1) | JP2002521358A (zh) |
KR (1) | KR100599142B1 (zh) |
CN (1) | CN1183101C (zh) |
AR (1) | AR021165A1 (zh) |
AT (1) | ATE244697T1 (zh) |
AU (1) | AU758808B2 (zh) |
BR (1) | BR9912291A (zh) |
CA (1) | CA2337945A1 (zh) |
CO (1) | CO5080742A1 (zh) |
DE (1) | DE69909486T2 (zh) |
DK (1) | DK1098871T3 (zh) |
ES (1) | ES2203163T3 (zh) |
HU (1) | HUP0102705A3 (zh) |
ID (1) | ID27261A (zh) |
IL (1) | IL140586A (zh) |
NO (1) | NO20010280L (zh) |
NZ (1) | NZ509327A (zh) |
PE (1) | PE20000880A1 (zh) |
PL (1) | PL345621A1 (zh) |
PT (1) | PT1098871E (zh) |
RU (1) | RU2223947C2 (zh) |
SK (1) | SK1032001A3 (zh) |
TR (1) | TR200100166T2 (zh) |
TW (1) | TW565546B (zh) |
WO (1) | WO2000005196A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR031473A1 (es) * | 2000-11-20 | 2003-09-24 | Lundbeck & Co As H | Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide |
ES2266476T3 (es) * | 2001-01-19 | 2007-03-01 | Akzo Nobel N.V. | Derivados de ester 2,6-dialcoxifenilico de alanina como hipnoticos. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1102011A (en) * | 1964-05-21 | 1968-02-07 | Richardson Merrell Spa | Phenol esters of amino acids |
GB1160468A (en) | 1967-05-08 | 1969-08-06 | May & Baker Ltd | Morpholine Derivative |
-
1999
- 1999-07-16 US US09/744,004 patent/US6451854B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-16 SK SK103-2001A patent/SK1032001A3/sk unknown
- 1999-07-16 CA CA002337945A patent/CA2337945A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-16 BR BR9912291-0A patent/BR9912291A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-16 KR KR1020017000592A patent/KR100599142B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 TR TR2001/00166T patent/TR200100166T2/xx unknown
- 1999-07-16 PT PT99936544T patent/PT1098871E/pt unknown
- 1999-07-16 CN CNB998091308A patent/CN1183101C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-16 DE DE69909486T patent/DE69909486T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-16 AU AU51602/99A patent/AU758808B2/en not_active Ceased
- 1999-07-16 IL IL14058699A patent/IL140586A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 NZ NZ509327A patent/NZ509327A/xx unknown
- 1999-07-16 HU HU0102705A patent/HUP0102705A3/hu unknown
- 1999-07-16 AT AT99936544T patent/ATE244697T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 JP JP2000561153A patent/JP2002521358A/ja active Pending
- 1999-07-16 ID IDW20010160A patent/ID27261A/id unknown
- 1999-07-16 PL PL99345621A patent/PL345621A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 ES ES99936544T patent/ES2203163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-16 DK DK99936544T patent/DK1098871T3/da active
- 1999-07-16 RU RU2001104896/04A patent/RU2223947C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-16 WO PCT/EP1999/005051 patent/WO2000005196A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-16 EP EP99936544A patent/EP1098871B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-21 AR ARP990103567A patent/AR021165A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-21 CO CO99045953A patent/CO5080742A1/es unknown
- 1999-07-21 PE PE1999000731A patent/PE20000880A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 TW TW088112565A patent/TW565546B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-17 NO NO20010280A patent/NO20010280L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2223947C2 (ru) | 2004-02-20 |
SK1032001A3 (en) | 2001-08-06 |
ES2203163T3 (es) | 2004-04-01 |
BR9912291A (pt) | 2001-04-17 |
AU5160299A (en) | 2000-02-14 |
HUP0102705A2 (hu) | 2001-12-28 |
EP1098871B1 (en) | 2003-07-09 |
PE20000880A1 (es) | 2000-09-12 |
AR021165A1 (es) | 2002-07-03 |
AU758808B2 (en) | 2003-03-27 |
WO2000005196A1 (en) | 2000-02-03 |
PT1098871E (pt) | 2003-11-28 |
TR200100166T2 (tr) | 2001-05-21 |
PL345621A1 (en) | 2002-01-02 |
IL140586A (en) | 2004-06-01 |
US6451854B1 (en) | 2002-09-17 |
TW565546B (en) | 2003-12-11 |
DK1098871T3 (da) | 2003-10-27 |
HUP0102705A3 (en) | 2002-11-28 |
CN1183101C (zh) | 2005-01-05 |
NO20010280L (no) | 2001-03-08 |
IL140586A0 (en) | 2002-02-10 |
NO20010280D0 (no) | 2001-01-17 |
DE69909486T2 (de) | 2004-05-27 |
CA2337945A1 (en) | 2000-02-03 |
EP1098871A1 (en) | 2001-05-16 |
NZ509327A (en) | 2003-04-29 |
JP2002521358A (ja) | 2002-07-16 |
ID27261A (id) | 2001-03-22 |
KR20010071905A (ko) | 2001-07-31 |
ATE244697T1 (de) | 2003-07-15 |
KR100599142B1 (ko) | 2006-07-12 |
CO5080742A1 (es) | 2001-09-25 |
DE69909486D1 (de) | 2003-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1198832C (zh) | 新的氨基丙基次膦酸 | |
DE69918697T2 (de) | Neue sälze von hmg-coa reductase inhibitoren | |
UA112654C2 (uk) | Проліки метилфенідату | |
DE102005033732B4 (de) | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane | |
EP0569333B1 (de) | Neue N-Aralkyl- und N-Heteroaralkylaminoalkanphosphinsäuren | |
CN1311770A (zh) | α-氨基酸苯基酯衍生物 | |
EP1572641A1 (de) | Verfaren zur herstellung des r,r (oder s,s) konfugurierten glycopyrronium-stereoisomers | |
DE60131733T2 (de) | Verfahren zur herstellung von (2s,3r,4s)-4-hydroxyisoleucin und analoga | |
DE3435156A1 (de) | Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren | |
ATE289583T1 (de) | Stereoisomere von propyl-isopropylacetamid, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
US20080032950A1 (en) | Neurologically-Active Compounds | |
BR102017009769A2 (pt) | processo simples para obtenção de intermediários avançados na preparação de análogos lipofílicos do ácido gama-aminobutírico (gaba) a partir de adutos de morita-baylis-hillman | |
DE60212101T2 (de) | Alanin-2,6-dialkoxyphenylesterderivate als hypnotika | |
MXPA01000721A (en) | &agr;-AMINO ACID PHENYL ESTER DERIVATIVES | |
CN1314658C (zh) | 光学纯n-甲基-3-苯基-3-羟基丙胺的制备方法 | |
CA2223644A1 (en) | Polycyclic alcaloid-derivatives as nmda-receptor antagonists | |
CN101331143A (zh) | 次磷酸衍生物及其治疗用途 | |
AT395007B (de) | Modifizierte cyclische aminosaeuren und aus diesen synthetisierte dipeptide und verfahren zu ihrer herstellung | |
CZ2001269A3 (cs) | Fenylesterové deriváty alfa-aminokyselin | |
JPH041162A (ja) | 光学活性トレオ―3―アミノ―2―ヒドロキシペンタン酸及びその製造法 | |
CN1374301A (zh) | 从银杏叶提取物中脱单宁酸的方法 | |
AU1885083A (en) | Process for the preparation of 3-amino-5-hydroxybenzoic acidsand derivatives and analogues thereof | |
PL216147B1 (pl) | Enancjomer δ-aminokwasu gem-dimetylocyklopropanu i sposób jego wytwarzania | |
WO2010028842A2 (de) | Phenylmalonsäurederivate | |
JP2012512221A (ja) | ピロリジン−3−カルボン酸の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: ORGANON NV Free format text: FORMER OWNER: AKZO NOVEL N.V. CORP. Effective date: 20061229 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20061229 Address after: Holland Patentee after: Organon NV Address before: Holland Arnhem Patentee before: Akzo Nobel N. V. |
|
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |