ES2203163T3 - Derivados de alfa-aminoacidos fenil ester. - Google Patents
Derivados de alfa-aminoacidos fenil ester.Info
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Abstract
Un derivado de -aminoácido fenil éster que tiene la fórmula general I Fórmula I en la que R1 es alquiloxi (C1-3); R2 es alquilo (C1-3), alquiloxi (C1-3) o alquenilo (C2-3); R3 es hidrógeno, alquilo (C1-3) alquiloxi (C1-3) o alquenilo (C2-3); R4 es alquilo (C1-6); R5 y R6 son independientemente alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) o aralquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxi(C1-3), alquiloxicarbonilo (C1-3), ciano o NR7R8; R7 y R8 son independientemente alquilo (C1-6); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la exclusión de 2-(dietilamino)propionato de 2, 6- dimetoxifenilo y 2-(dietilamino)butirato de 2, 6- dimetoxifenilo.
Description
Derivados de \alpha-aminoácidos
fenil éster.
La invención se refiere a derivados de
\alpha-aminoácidos fenil éster, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, así como al uso de estos derivados
de \alpha-aminoácidos fenil éster como hipnóticos
para la inducción y mantenimiento de anestesia general.
Se ha informado (G. Brancaccio y A. Larizza, II
Farmaco 1964, 19, 986-1002) que los derivados
de \alpha-aminoácidos fenil éster, en los que el
grupo amino está dialquilado o es parte de un sistema heterocíclico
(documento GB 1.102.011: Richardson-Merrell S.p.A.)
tienen actividad anestésica, siendo los derivados de piperazinilo
los más activos. En el documento GB 1.163.468 (May & Baker Ltd.)
un \alpha-aminoácido fenil éster en el que un
grupo amino es parte de un anillo morfolinilo, es decir,
2-morfolinopropionato de
2,6-dimetoxifenilo, se describe como un anestésico
intravenoso general que tiene una duración corta con una
recuperación rápida y suave. Las propiedades hipnóticas de este
compuesto se obtienen a dosis más bien altas y en consecuencia
existe una necesidad de nuevos anestésicos generales intravenosos
solubles en agua con potencia mejorada.
La presente invención proporciona derivados de
\alpha-aminoácidos fenil éster que tienen la
fórmula general I
en la
que
R_{1} es alquiloxi
(C_{1-3});
R_{2} es alquilo (C_{1-3}),
alquiloxi (C_{1-3}) o alquenilo
(C_{2-3});
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-3}) alquiloxi (C_{1-3}) o
alquenilo (C_{2-3});
R_{4} es alquilo
(C_{1-6});
R_{5} y R_{6} son independientemente alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
alquinilo (C_{2-6}) o aralquilo, cada uno de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con
alquiloxi(C_{1-3}),
alquiloxicarbonil(C_{1-3}), ciano o
NR_{7}R_{8};
R_{7} y R_{8} son independientemente alquilo
(C_{1-6});
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, con la exclusión de 2-(dietilamino)propionato de
2,6-dimetoxifenilo y 2-(dietilamino)butirato
de 2,6-dimetoxifenilo.
Aunque el 2-(dietilamino)propionato de
2,6-dimetoxifenilo y el
2-(dietilamino)butirato) de
2,6-dimetoxifenilo se han descrito como anestésicos
locales por G. Brancaccio y A Larizzo (vide supra), no se
busca protección para estos compuestos per se .
Sorprendentemente, se descubrió que los derivados
de \alpha-aminoácidos fenil éster de fórmula I,
que tienen un grupo amino dialquilado, eran potentes hipnóticos
intravenosos con una rápida acción y una corta duración de acción
con una recuperación rápida y suave.
El término alquilo (C_{1-6})
como se usa en este documento, significa un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene 1-6 átomos de
carbono, tal como hexilo, pentilo, isobutilo, butilo terciario,
propilo, isopropilo, etilo y metilo.
El término alquilo (C_{1-3})
significa un grupo alquilo que tiene de 1-3 átomos
de carbono, tal como n-propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
En el término alquiloxi
(C_{1-3}) como se usa en la fórmula I, alquilo
(C_{1-3}) significa lo indicado anteriormente,
preferiblemente metilo.
El término alquenilo (C_{2-6})
significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene
de 2-6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo,
hexenilo, pentenilo, butenilo, 1,3-butadienilo,
1-metilpropen-2-ilo,
propen-2-ilo (alilo),
propen-1-ilo o
etenil(vinilo). Los grupos alquenilo que tienen al menos 3
átomos de carbono puede estar en la forma E o en la forma Z, o en
una mezcla de las mismas.
El término
alquenilo(C_{2-3}) significa un grupo
alquenilo que tiene de 2-3 átomos de carbono, tal
como propen-2-ilo,
propen-1-ilo, o
etenil(vinilo).
El término alquinilo (C_{2-6})
significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene
de 2-6 átomos de carbono, tal como por ejemplo,
hexinilo, pentienilo, butinilo,
propin-2-ilo, o etinilo.
El término aralquilo significa un grupo
aril(C_{1-3})alquilo, en el que
alquilo significa un radical carbono bivalente que tiene
1-3 átomos de carbono, tales como metileno,
etan-1,2-diilo,
propan-1,3-diilo, etilideno, o
propilideno, y en el que arilo significa un grupo aromático
C_{6-12}, e incluye uno o dos anillos aromáticos
C_{6}, como por ejemplo, fenilo, naftilo, o bifenilo.
Los derivados de
\alpha-aminoácidos fenil éster preferidos de la
invención corresponden a compuestos de fórmula I donde R_{1} y
R_{2} son metoxi; y R_{4} es alquilo
(C_{2-3}), como etilo, propilo o isopropilo; y
donde R_{3}, R_{5} y R_{6} tienen los significados
proporcionados previamente.
Son más preferidos los compuestos de fórmula I
donde R_{1} y R_{2} son metoxi, R_{3} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-3}), R_{4} es alquilo
(C_{2-3}), y donde R_{5} y R_{6} son
independientemente alquilo(C_{1-6}), o
aralquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
sustituido con alquiloxi (C_{1-3}). Son más
preferidos los compuestos donde R_{1} y R_{2} son metoxi,
R_{3} es hidrógeno o metilo, R_{4} es
alquilo(C_{2-3}), y R_{5} y R_{6} son
independientemente metoxietilo o etoxietilo
Se prefieren especialmente los derivados de
\alpha-aminoácidos fenil éster de la invención
que corresponden a la fórmula I donde R_{1} y R_{2} son metoxi,
R_{3} es hidrógeno o metilo; R_{4} es etilo; y R_{5} y R_{6}
son metoxietilo.
Los compuestos de fórmula I y sus sales contienen
al menos un centro de quiralidad, es decir en el átomo
\alpha-carbono, y existen por lo tanto como
esteroisómeros, incluyendo enantiómeros y, cuando sea apropiado,
diasteréomeros. La presente invención incluye los estereoisómeros
mencionados anteriormente dentro de su alcance y cada uno de los
enantiómeros individuales R y S de los compuestos de fórmula
I y sus sales, sustancialmente libres, es decir asociadas con menos
del 5%, preferiblemente menos del 2%, en particular menos del 1% del
otro enantiómero, y mezclas de tales enantiómeros en cualquier
proporción, incluyendo las mezclas racémicas que contienen
cantidades sustancialmente iguales de los dos enantiómeros.
Se prefieren los derivados de
\alpha-aminoácidos fenil éster de fórmula I en
los que la configuración del átomo \alpha-carbono
es la del enantiómero R.
Se prefieren particularmente los compuestos de la
invención, que se han encontrado útiles como hipnóticos para
anestesia intravenosa:
2,6-dimetoxi-4-metilfenil
éster del ácido
R-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]butírico
2,6-dimetoxifenil éster del ácido
R-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]butírico;
y
sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
El ácido \gamma-aminobutírico
(GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor dentro del sistema
nervioso central y es probable que los compuestos que potencian los
efectos de los receptores GABA y GABA_{A} inducirán anestesia
(S.A. Zimmerman, M. V. Jones y N.L. Harrison, J. Pharmacol. Exp.
Therap. 1994, 270, 987-991; N.P. Franks y
W.R. Lieb, Nature 1994, 367, 607-614).
Existen evidencias de peso de que muchos hipnóticos ejercen su
actividad biológica modulando los receptores GABA_{A}, incluyendo
esteroides, barbituratos, benzodiazepinas y propofol (D.L. Tanelian,
P.Kosek, I. Mody y M.B. Maclver, Anesthesiology 1993, 78
757-776). Los compuestos de la presente invención
han mostrado modular aloestericamente los receptores GABA_{A}
inhibiendo la unión específica del radioligando
[^{35}S]-terc-butilbiciclofosforotionato
a membranas celulares de ratas. Los resultados in vitro
presentados en la Tabla 1 muestran la modulación de la función
GABAérgica mediante los compuestos de la presente invención y
sugieren que este mecanismo media o mejora su actividad
hipnótica.
Además de su actividad anestésica general, los
compuestos de la invención pueden usarse como medicamentos sedantes
y analgésicos y en el tratamiento de enfermedades relacionadas con
GABA, tales como ansiedad, (por ejemplo ataques de pánico), tensión,
trastornos del sueño, depresión post parto y tensión premenstrual, y
en el alivio de los ataques.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden un derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster que tiene la fórmula
general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
Los compuestos de la invención pueden prepararse
por condensación de un fenol adecuadamente
R_{1}-R_{2}-R_{3}-sustituido,
en el que R_{1}, R_{2}, y R_{3} tienen los significados
proporcionados anteriormente, con un halogenuro ácido de acuerdo con
la fórmula
Hal_{1}-CHR_{4}-CO-Hal_{2},
en la que R_{4} tiene el significado definido anteriormente, y
Hal_{1} y Hal_{2} son independientemente yodo, bromo, o cloro,
preferiblemente bromo, después de lo cual el derivado éster
intermedio resultante de fórmula II
se hace reaccionar con la amina de acuerdo con la
fórmula R_{5}R_{6}NH, en la que R_{5} y R_{6} tienen los
significados definidos anteriormente, seguido opcionalmente de
conversión en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Los halogenuros ácidos de acuerdo con la fórmula
Hal_{1}-CHR_{4}-CO-Hal_{2},
pueden prepararse con el ácido \alpha-halógeno
Hal_{1}-CHR_{4}-COOH por
tratamiento con un haluro de ácido inorgánico, tal como cloruro de
tionilo, o un haluro de ácido orgánico, tal como cloruro de
oxalilo. El ácido \alpha-halógeno intermedio
Hal_{1}-CHR_{4}-COOH puede
prepararse usando métodos bien conocidos por los especialistas en la
técnica, por ejemplo, tratando el
\alpha-aminoácido correspondiente,
NH_{2}-CR_{4}-COOH, con nitrito
sódico en ácido bromhídrico acuoso.
De forma alternativa, el derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de fórmula II puede
prepararse por condensación de un fenol
R_{1},R_{2},R_{3}-sustituido, en el que
R_{1}, R_{2}, y R_{3} tienen los significados definidos
anteriormente, con un ácido de acuerdo con la fórmula
Hal_{1}-CHR_{4}-CO_{2}H, en la
que R_{4} tiene el significado definido previamente y Hal_{1}
es yodo, bromo, o cloro, preferiblemente bromo, con la ayuda de un
agente de condensación, tal como hexafluorofosfato de
bromo-trispirrolidino-fosfonio
(PyBrop),
diciclohexil-carbodiimida/N-hidroxibenzotriazol
y similares.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
también por condensación de un fenol
R_{1},R_{2},R_{3}-sustituido, en el que
R_{1}, R_{2}, y R_{3} tienen los significados definidos
previamente, con un derivado de \alpha-aminoácido
de acuerdo con la fórmula
R_{5}R_{6}N-CHR_{4}-CO_{2}H,
en la que R_{4}, R_{5}, y R_{6} tienen los significados
definidos anteriormente, con el uso de un agente de condensación,
tal como los mencionados anteriormente.
Los derivados de
\alpha-aminoácidos fenil éster de fórmula I
contienen al menos un átomo de carbono quiral, es decir el átomo
\alpha-carbono. Por lo tanto, los compuestos
pueden obtenerse como estereoisómeros puros, o como una mezcla de
estereoisómeros. Los métodos de síntesis asimétrica por los que se
obtienen los estereoisómeros puros son bien conocidos en la técnica,
por ejemplo, síntesis con inducción quiral, hidrólisis
enantioselectiva de éster enzimáticos, separación de estereoisómeros
o enantiómeros usando cromatografía sobre medio quiral. Tales
métodos se describen por ejemplo en Chirality in Industry (editado
por A.N. Collins, G. N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John
Wiley).
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente
aceptables tratando la base libre de los compuestos de acuerdo con
la fórmula I con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, y ácido sulfúrico, o con un ácido
orgánico tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido
fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido
acético, ácido metanosulfónico y similares.
La presente invención además proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de fórmula general
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con
auxiliares farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente otros
agentes terapéuticos. El término "aceptable" quiere decir que
es compatible con los otros ingredientes de la composición y que no
es perjudicial para los receptores de la misma. Las composiciones
incluyen, por ejemplo, aquellas que son adecuadas para la
administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, local, o rectal, y similares, todas en formas de
dosificación para administración.
Para la administración oral, el ingrediente
activo puede presentarse como unidades discretas, tales como
comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones,
y similares. Para la administración parenteral, la composición
farmacéutica de la invención puede presentarse en envases de dosis
unitaria o multi dosis, por ejemplo líquidos para inyección en
cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales sellados y
ampollas, y también puede almacenarse en forma liofilizada,
necesitando para su uso sólo la adición de un vehículo acuoso
estéril, por ejemplo agua.
\newpage
El agente activo puede comprimirse en unidades de
dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o procesarse
en cápsulas o supositorios mezclado con dichos auxiliares
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo como se describe en
referencias convencionales, Gennaro et al., Remington's
Pharmaceutical Science, (18th ed., Mack Publishing Company, 1990),
véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical Preparations and
Their Manufacture). Mediante líquidos farmacéuticamente aceptables
el agente activo puede aplicarse como composición líquida, por
ejemplo, como una preparación para inyección, en forma de solución,
suspensión, emulsión, o en forma de nebulización, por ejemplo, de
nebulización nasal.
Para la fabricación de unidades de dosificación
sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como
agentes de relleno, colorantes, aglutinantes poliméricos, y
similares. En general se puede usar cualquier aditivo
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función del
compuesto activo. Los vehículos adecuados con los que se puede
administrar el agente activo de la invención como composiciones
sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y
similares, o mezclas de los mismos, en cantidades adecuadas. Para la
administración parenteral, pueden usarse suspensiones acuosas,
soluciones salinas isotónicas, y soluciones inyectables estériles,
que contengan agentes dispersantes y/o agentes humectantes, tales
como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye además una composición
farmacéutica, como se ha descrito anteriormente, en combinación con
un material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo
dicho material de envasado instrucciones para el uso de la
combinación para el uso descrito anteriormente en este
documento.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse a seres humanos en dosis de 0,001-50
mg por kg de peso corporal, preferiblemente en dosis de
0,1-20mg por kg de peso corporal.
La invención se ilustra por medio de los
siguientes ejemplos.
Análisis de Compuestos: El espectro de
masa de los compuestos de Fórmula I y sus sales por ionización por
electronebulización (ESI) proporciona un ión parental que
corresponde a la masa de la base libre. Aunque se puede analizar el
compuesto o su sal por este método, a continuación se indica el
resultado para el compuesto (y no la sal) en los siguientes
ejemplos.
Se añadió bromuro de
2-bromobutirilo (31,1 ml) a una solución agitada de
2,6-dimetoxi-3-metilfenol
(45 g) en diclorometano seco (500 ml), después de lo cual se añadió
trietilamina (37,3 ml) gota a gota durante 30 minutos, manteniendo
la temperatura interna por debajo de 10 ºC usando un baño de
hielo-sal. Durante la adición se formó un
precipitado blanco. Cuando se completó la adición, la mezcla de
reacción se agitó durante 1,5 horas y después se filtró. El
material sólido se lavó con éter dietílico (200 ml) y el filtrado se
lavó dos veces con una solución saturada de bicarbonato sódico (100
ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
el disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto
bruto en forma de un aceite (79,4 g). Para retirar cualquier resto
de fenol de partida, el aceite se disolvió en éter dietílico y se
lavó con una solución de hidróxido sódico (0,1 M; 3 x 10 ml) y
después con agua (4 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se retiró a presión
reducida para dar el compuesto del título en forma de aceite
amarillo (72,9 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 1,15
(t, 3H), 2,05-2,35 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (s,
6H), 4,45 (t, 1H), 6,40 (s, 2H).
Los siguientes compuestos intermedios
1b-1h de acuerdo con la Fórmula II se prepararon de
una forma similar: en algunos casos el ácido de bromo de partida no
estaba disponible en el mercado y se sintetizó como se describe en
el texto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,15
(t, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 3,82 (s, 6h), 4,47 (t,
1H), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,97
(d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,68 (q, 1H), 6,42 (s,
2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,98
(d, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,68 (q, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,14 (t,
1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,13
(t, 1H), 6,61 (d, 2H), 4,52 (t, 1H), 3,81 (s, 6H), 2,25 (m, 1H),
2,23 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,95
(t, 3H), 1,34-1,65 (m, 4H),
2,05-2,30 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,48
(t, 1H), 6,41 (s, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,86-1,04 (3H), 1,13-1,26 (2H),
1,87-2,27 (2H), 2,33 (3H), 3,78 (6H),
4,45-4,56 (1H), 6,41 (2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,98
(d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,90-2,04 (m 2H),
2,10-2,17 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 4,50 (t, 1H), 6,61
(d, 2H), 6,11 (t, 1H).
Se añadió gota a gota una solución de nitrito
sódico (31,55 g) en agua (70 ml) a una solución agitada de
D-leucina (20 g) en ácido bromhídrico acuoso al 47%
(140 ml)/agua (211) ml a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar
a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas y después se
diluyó con éter dietílico (600 ml). La capa orgánica se separó y se
lavo con metabisulfito sódico acuoso (200 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión
reducida para dar ácido
2-bromo-4-metil-pentanoico
en forma de un aceite amarillo (27,6 g) [^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,93 (d, 3H), 0,98 (d, 3H),
1,75-1,85 (m, 1H), 1,91 -1,95 (m, 2H), 4,30 (t,
1H)]. A una solución agitada del ácido
2-bromo-4-metilpentanoico
(10,7 g) y piridina (0,1 ml) en diclorometanol (60 ml) se le añadió
gota a gota cloruro de oxalilo (9,56 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 20 horas y el disolvente se retiró a presión reducida
para dar cloruro de
2-bromo-4-metilpentanoílo
(12 g) [^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 0,95 (d, 3H),
1,01 (d, 3H), 1,80-2,07 (m, 3H), 4,52 (t, 1H)]. Una
solución de este cloruro de
2-bromo-4-metilpentanoílo
(12 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota a una
solución agitada de
2,6-dimetoxi-4-metilfenol
(9,41 g) y trietilamina (15,6 ml) en diclorometano (20 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 20 horas y después se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para
dar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso amarillo
(14,7 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 0,97
(d, 3H), 1,01 (d,3H), 1,90-2,13 (m, 3H), 2,34 (s,
3H), 3,79 (s, 6H), 4,53 (t, 1H), 6,41 (s, 2H).
Usando el mismo método descrito para el Ejemplo
1i, usando DL-valina como material de partida, se
obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido naranja (77,3
g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,17-1,19 (m, 6H), 3,33 (s, 3H),
2,38-2,47 (m, 1H), 3,79 (s, 6H), 4,36 (d, 1H), 6,41
(s, 2H).
Una solución de ácido
S-(-)-2-bromopropiónico (58,8 g) en
diclorometano seco (590 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se
añadieron cloruro de oxalilo (73 ml) y diclorometano (70 ml),
después de lo cual se observó desprendimiento de gas. Después de 28
horas, la solución se concentró a presión reducida y se lavó con
diclorometano (2 x 150 ml). La concentración de esta solución (0,8
bar (600 mmHg), 40 ºC) dio una mezcla de cloruro de
S-2-bromopropionilo en diclorometano
[103 g, que comprende cloruro de
S-2-bromopropionilo (\sim76 g) y
diclorometano (\sim27 g)]
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 1,92
(d, 3H), 4,65 (q, 1H).
Una solución de cloruro de
S-2-bromopropionilo (66 g) y
2,6-dimetoxifenol (55 g) se agitó en tolueno seco en
una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -10 ºC. Se añadió gota a
gota una solución de piridina seca (32,2 ml) en tolueno seco (60 ml)
manteniendo la temperatura por debajo de 0 ºC. Después de 20 minutos
la suspensión resultante se diluyó con agua (500 ml) y la mezcla se
filtró a través de una capa de dicalite para retirar una pequeña
cantidad del sólido blanco. La capa de dicalite se aclaró con
tolueno (400 ml) y el filtrado se lavó con agua (3 x 150 ml) y
después se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La solución
se concentró a presión reducida y se lavó con tolueno para dar ácido
S-2-bromopropiónico,
2,6-dimetoxifenil éster (92,6 g) en forma de aceite
de color paja que solidificó después de la refrigeración. Este
material fue suficientemente puro para su uso en etapas
posteriores. La ^{1}H RMN y la cromatografía analítica quiral
sobre una columna Chiracel OJ usando
hexano-isopropanol (9:1) como eluyente mostró que la
mezcla del producto comprendía ácido
S-2-bromopropiónico,
2,6-dimetoxifenil éster (91,3 %), ácido
R-2-bromopropiónico,
2,6-dimetoxifenil éster (4,8 %) y ácido
R-2-cloropropiónico,
2,6-dimetoxifenil éster (3,8 %).
El siguiente compuesto se preparó de una forma
similar:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,96
(d, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, H), 4,68 (q, 1H), 6,42 (s, 2H).
Una solución de ácido
2-bromobutírico,
2,6-dimetoxi-4-metilfenil
éster (64,7 g) en tolueno seco (328 ml) se calentó a reflujo con
agitación, después de lo cual se añadieron trietilamina seca (4 x
31,2 ml) y bis(2-metoxietil)amina (4 x
32,9 ml) en forma de alícuotas durante 48 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar, después se filtró, y el material sólido se
lavó con éter dietílico. El filtrado se concentró a presión
reducida para reducir el volumen, después se diluyó con agua (500
ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 350 ml). Los extractos
combinados se lavaron con agua (2 x 350 ml) y después se extrajeron
con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 3 x 350 ml). Los extractos ácidos
combinados se enfriaron en agua enfriada con hielo y se basificaron
a pH 10 con una solución de hidróxido sódico (4M; 225 ml). La
solución resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml) y
los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 500 ml). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el
disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto bruto
en forma de un aceite (50,5 g). La cromatografía de este aceite
sobre gel de sílice y la eliminación de cualquier resto del fenol de
partida como se ha descrito anteriormente proporcionaron el
compuesto racémico del título en forma de un aceite amarillo (46,6
g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 1,05
(t, 3H), 1,65-1,8 (m, 1H), 1,9-2,05
(m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,85-3,1 (m, 4H), 3,36 (s,
6H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,77 (s, 6H),
6,40 (s, 2H). ESI de ión positivo (M+H)^{+} 370.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
forma similar. En algunos casos las reacciones se realizaron en
ausencia de disolvente y en otros se usó acetona en lugar de tolueno
como disolvente de la reacción y se usó diisopropiletilamina en
lugar de trietilamina como base. En algunos casos, la amina de
partida no estaba disponible en el mercado y se sintetizó como se
describe en el texto. En varios casos las mezclas de producto bruto
se purificaron por cromatografía sobre alúmina en lugar de gel de
sílice. Los racematos se denotan (\pm), los enantiómeros (= 95%
ee, resueltos mediante hplc quiral o metodología enzimática) se
denotan por la estereoquímica absoluta, es decir, R o S y/o rotación
óptica, es decir (+) o (-), mientras que las mezclas enantioméricas
(=97% ee, preparadas a partir de los anteriores ésteres
S-bromo fenólicos) no tienen una estereoquímica
asignada, es decir no hay (+), (-) (\pm), R o S antes del nombre
químico (por ejemplo 7i).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,05
(t, 3H), 1,65 -2,05 (m, 2H), 2,8 -3,15 (m, 4H), 3,3 -3,65 (m, 5H),
3,36 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,20
(t, 6H), 1,48 (d, 3H), 2,8-3,1 (m, 4H),
3,45-34,65 (m, 8H), 3,80 (s, 6H), 3,90 (q, 1H), 6,6
(d, 2H), 7,1 (t, 1H), IR (película fina: 1758, 1607, 1482, 1304,
1260, 1115 cm^{-1}. ESI ión positivo (M+H)^{+} 370
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,5 (d,
3H), 2,35 (s, 3H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,35 (s, 6H),
3,4-3,55 (m, 4H), 3,8 (s, 6H), 3,9 (q, 1H), 6,4 (s,
2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,50
(d, 3H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,36 (s, 6H),
3,4-3,6 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,90 (q, 1H), 6,6 (d,
2H), 7,1 (t, 1H).
ESI ión positivo (M+H)^{+} 344
ESI ión positivo (M+H)^{+} 344
ESI ión positivo (M+H)^{+} 294
ESI ión positivo (M+H)^{+} 296
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 1,1 (t,
3H), 1,75-2,1 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,55 (t, 1H),
3,7-4,0 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 6,65 (d, 2H),
7,1-7,45 (m, 6H), ESI ion positivo
(M+H)^{+} 344.
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
ESI ión positivo (M+H)^{+} 344
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
ESI ión positivo (M+H)^{+} 412
ESI ión positivo (M+H)^{+} 312
ESI ión positivo (M+H)^{+} 412
ESI ión positivo (M+H)^{+} 426
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
ESI ión positivo (M+H)^{+} 398
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
Se calentaron ácido
2-bromohexanoico,
2,6-dimetoxi-4-metilfenil
éster (14,5 g) y
bis(2-metoxietil)amina (16,4 ml) a 100
ºC durante 3 horas y la mezcla se dejó enfriar a temperatura
ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (200 ml) y se lavó
con agua y ácido clorhídrico diluido. La fracción ácida se basificó
usando carbonato sódico y se extrajo con éter dietílico. La fase
orgánica se lavó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a
presión reducida para dar un aceite. La cromatografía de este
aceite sobre gel de sílice con éter dietílico-éter de petróleo (2:3
v/v) como eluyente produjo el compuesto del título en forma de un
aceite (8,7 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 0,94 (t,
3H), 1,31-1,58 (m, 4H), 1,65-1,77
(m, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 2,32 (s, 3H),
2,86-3,08 (m, 4H), 3,53 (s, 6H),
3,40-3,54 (m, 4H), 3,63 ( t, 1H), 3,76 (s, 6H), 6,
39 (s, 2H). ESI ión positivo (M+H)^{+} 398
Los siguientes compuestos 3w-3z y
3aa se prepararon de una forma similar a la descrita para el Ejemplo
3v:
ESI ión positivo (M+H)^{+} 398
ESI ión positivo (M+H)^{+} 354
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
ESI ión positivo (M+H)^{+} 340
A una solución agitada de sal clorhidrato de
ácido
(\pm)-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]pentanoico
(1:1) (14 g) en dimetilformamida (280 ml) se le añadió trietilamina
(7,3 ml). Después de 30 minutos, se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(12,92 g). Después de 30 minutos más se añadieron
2,6-dimetoxifenol (7,99 g) y
N,N-dimetilaminopiridina (189 mg) y se continuó
agitando durante 3 días. La mezcla de reacción ser vertió en agua,
se extrajo con diclorometano y los extractos combinados se lavaron
con ácido clorhídrico diluido, se secaron sobre sulfato sódico, se
filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el
producto bruto en forma de aceite (10,24 g). La cromatografía de
este aceite sobre alúmina produjo el compuesto racémico del título
en forma de un aceite (1,48 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 1,0 (t,
3H), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,65-1,75 (m,
1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,9-3,1 (m,
4H), 3,36 (s, 6H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,7 (t, 1H),
3,80 (s, 6H), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H), ESI ion positivo
(M+H)^{+} 344.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
forma similar:
ESI ión positivo (M+H)^{+} 386.
ESI ión positivo (M+H)^{+} 370.
El ácido racémico
2-[N-bis(2-metoxietil)amino]butírico,
2,6-dimetoxi-4-metilfenil
éster, descrito previamente, se resolvió mediante cromatografía
quiral preparativa sobre una columna Chiracel OJ (2 cm x 25 cm;
Daicel) usando
hexano-isopropanol-dietilamina
(95:5:0,1 v/v/v) como eluyente. El compuesto del título con
configuración absoluta R eluyó primero; [\alpha]_{D} =
+43,3 º (c=0,6 en cloroformo).
Los siguientes compuestos se prepararon de una
forma similar:
ESI ión positivo (M+H)^{+} 370
ESI ión positivo (M+H)^{+} 370
ESI ión positivo (M+H)^{+} 370
ESI ión positivo (M+H)^{+} 356
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
ESI ión positivo (M+H)^{+} 384
Se prepararon ambos enantiómeros (>95% ee);
cada uno de ellos mostró un valor de ESI ión positivo
(M+H)^{+} de 384.
Se disolvió ácido
(\pm)-2-[N-bis(2-metoxietil)amino]butírico,
2,6-dimetoxifenil éster (40,0 g) en tampón fosfato
(1066 ml, preparada con hidrogenofosfato disódico 17,32 g) y
dihidrogenofosfato sódico dihidrato (12,17 g) por litro de agua y se
ajustó el pH a 7,0 con una solución 2 M de hidróxido sódico). A la
mezcla se le añadió esterasa de hígado porcino (5,27 g, 19
unidades/mg sólido, Sigma no de cat. E3019) y se agitó durante 4
días a temperatura ambiente. Después, se añadió metil
t-butil éter (1 l) y la mezcla se agitó durante una
noche. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo
con metil t-butil éter (1 l). Los licores orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y el
disolvente se retiró a presión reducida para dar el producto bruto
en forma de un aceite (20,5 g). La cromatografía de este aceite en
alúmina usando éter de petróleo-acetato de etilo
(7:3 v/v) como eluyente produjo el compuesto del título en forma de
un aceite (10,14 g).
ESI ión positivo (M+H)^{+} 356
El siguiente compuesto se preparó de forma
similar:
ESI ión positivo (M+H)^{+} 370
Se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso a través de
una solución de ácido
2R-[N-bis(2-metoxietil)amino]butírico,
2,6-dimetoxi-4-metilfenil
éster (16,5 g) en éter dietílico (175 ml) durante
2-3 minutos, después de lo cual se observó que la
precipitación de la sal se había completado. El disolvente se retiró
a presión reducida para dar un sólido gomoso que se suspendió en una
mezcla de éter dietílico (120 ml) y diclorometano (20 ml). Esta
mezcla se agitó rápidamente y se enfrió usando un baño de hielo. El
sólido blanco resultante que precipitó, se filtró y se lavó con
éter dietílico para dar el compuesto del título (14,5 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,13 (t, 3H), 1,95-2,1 (m, 2H),
2,34 (s, 3H), 3,05-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H),
3,55-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 6,3
(a, NH^{+}), 6,40 (s, 2H=. IR (disco de KBr): 3416, 1768, 1606,
1506, 1465 cm^{-1}.
[\alpha]_{D}=+7,03 º (c=0,8 en
cloroformo).
Los siguientes compuestos se prepararon de una
forma similar. En algunos casos la sal se preparó y se aisló sin
diclorometano.
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,31 (t, 3H), 1,95-2,15 (m, 2H),
2,34 (s, 3H), 3,1-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H),
3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H),
3,78 (s, 6H), 3,85 (q, 1H), 6,42 (s, 2H), 6,9 (a, NH^{+}). IR
(disco de KBr): 1768, 1607, 1508, 1470, 1412 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,13 (t, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H),
3,05-3,3 (m, 4H), 3,38 (s, 6H),
3,55-3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (t, 1H), 5,65
(a, NH^{+}), 6,6 (d, 2H), 7,14 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,21 (t, 6H), 1,71 (d, 3H), 3,2-3,4
(m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H), 3,6-3,75
(m, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,8-3,9 (m, 2H), 4,35 (q,
1H), 5,9 (a, NH^{+}), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), IR (disco de
KBr): 1768, 1606, 1585, 1484, 1454 cm^{-1}.
P.f. 96-97ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N); \delta 1,67 (d, 3H), 2,33
(s, 3H), 3,15-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H),
3,55-3,65 (m, 2H), 3,77 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,41
(s, 2H), 6,7 (a, NH^{+}).
P.f. 114-116ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N); \delta 1,69 (d, 3H),
3,15-3,35 (m, 4H), 3,38 (s, 6H),
3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H),
3,80 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,5 (a, NH^{+}), 6,60 (d, 2H), 7,14
(t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s,
6H), 4,10 (q, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 6,45 (s, 2H),
7,35-7,45 (m, 3H), 7,65-7,75 (m,
2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,80 (d, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s,
6H), 4,10 (q, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 6,45 (s, 2H),
7,35-7,45 (m, 3H), 7,65-7,75 (m,
2H). [\alpha]_{D} = `67,8 º (c = 0,8 en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,88 (d, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,89 (s, 3H),
3,75-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,35 (q, 1H),
5,45-5,55 (m, 2H), 6,25-6,40 (m,
1H), 6,45 (s, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,52 (t, 6H), 1,92 (d, 3H), 2,35 (s, 3H),
3,15-3,30 (m, 2H), 3,45-3,60 (m,
2H), 3,78 (s, 6H), 4,45 (q, 1H), 6,40 (s, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,16 (t, 3H), 2,00-2,15 (m, 1H),
2,20-2,35 (m, 1H), 2,71 (s, 3H),
3,8-3,9 (m, 1h), 3,85 (s, 6H),
4,15-4,35 (m, 2H), 5,2 (a, NH^{+}), 6,65 (d, 2H),
7,2 (t, 1H), 7,3-7,45 (m, 3H),
7,6-7,7 (m, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H),
1,95-2m10 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H),
3,52 (q, 4H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,85
(t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,4 (a, NH^{+}).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,87 (d, 3H), 2,94 (s, 3H),
3,2-3,45 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 4,35 (q, 1H), 6,62
(d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,2-7,35 (m, 5H).
[\alpha]_{D}= +3,3 º (c=0,6 en
cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,15 (t, 3H), 1,36 (t, 6H),
1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,30 (m,4H),
3,37 (s, 6H), 3,55-3,75 (m, 4H), 3,89 (m, 1H),
3,85-4,1 (m, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,7 (a, NH^{+}),
7,1 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,14 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 12H),
1,95-2,05 (m, 2H), 3,05-3,30 (m,
4H), 3,37 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,8 (t, 1H),
4,45-4,60 (m, 2H), 5,7 (a, NH^{+}), 6,55 (d, 2H),
7,056 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,83 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,93 (s, 3H),
3,3-3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,79 (s, 6H),
3,8-4,0 (m, 2H), 4,35 (q, 1H), 6,43 (s, 2H).
[\alpha]_{D}= +11,4 º (c=0,6 en
cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 0,94 (t, 3H), 1,55-1,70 (m, 1H),
1,80-1,95 (m, 1H),2,45 (t, 4H),
2,85-3,15 (m, 4H), 3,45 (t, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,72
(s, 6H), 6,52 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,01 (t, 3H), 1,26 (t, 3H),
1,65-1,80 (m, 1H), 1,90-2,05 (m,
1H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,95-3,20
(m, 4H), 3,55 (t, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 4,15 (q, 2H),
6,59 (d, 2H), 7,1 (t,1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,0 (t, 3H), 1,5-1,65 (m, 2H),
1,85-2,0 (m, 2H), 3,05-3,3 (m, 4H),
3,37 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,9
(t, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,2 (a, NH^{+}).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,10 (t, 3H), 1,95-2,05 (m, 2H),
3,05-3,30 (m, 4H), 3,37 (s, 6H),
3,55-3,75 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,8 (m, 1H), 3,80
(s, 3H), 6,15 (s, 2H), 7,15 (a, NH^{+}).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,0-1,1 (m, 6H),
2,05-2,2 (m, 1H), 2,85-3,10 (m,
4H), 3,20 (d, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,40-3,55 (m, 4H),
3,79 (s, 6H), 6,4 (a, NH^{+}), 6,6 (d, 2H), 7,1 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,13 (t, 3H, 1,95-2,1 (m, 2H), 2,33
(s, 3H), 3,05-3,35 (m, 4H), 3,36 (s, 6H),
3,55-3,75 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 5,2
(a, NH^{+}), 6,40 (s, 2H), [\alpha]_{D}= -5,5 º (c=0,7
en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,21 (t, 6H), 1,75 (d, 3H),
3,3-3,45 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H),
3,65-3,75 (m, 2H), 3,80 (s, 6H),
3,85-4,0 (m, 2H), 4,4 (q, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,8
(a, NH^{+}), 7,15 (t, 1H). [\alpha]_{D}= +6,6 º (c=0,6
en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,23 (t, 6H), 1,78 (d, 3H),
3,3-3,45 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 4H),
3,65-3,75 (m, 2H), 3,82 (s, 6H),
3,85-4,0 (m, 2H), 4,45 (q, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,7
(a, NH^{+}), 7,20 (t, 1H), [\alpha]_{D}= -4,9 º (c=0,7
en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,67 (d, 3H), 2,33 (s, 3H),
3,15-3,35 (m, 4H), 3,37 (s, 6H),
3,55-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 2H),
3,78 (s, 6H), 4,25 (q, 1H), 6,41 (s, 2H), 6,5 (a, NH^{+}).
[\alpha]_{D}= +9,5 º (c=0,3 en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,12 (t, 3H), 1,20 (t, 6H),
1,95-2,10 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H),
3,52 (q, 4H), 3,5-3,7 (m, 4H), 3,75 (t, 1H), 3,79
(s, 6H), 6,3 (a, NH^{+}), 6,60 (d, 2H), 7,13 (t, 1H).
[\alpha]_{D}= +5,2 º (c=0,5 en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,13 (t, 3H), 1,20 (t, 6H),
1,95-2,15 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H),
3,52 (q, 4H), 3,6-3,8 (m, 4H), 3,79 (s, 6H), 3,90
(t, 1H), 6,60 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,3 (a, NH^{+}),
[\alpha]_{D}= -3,0 º (c=0,5 en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,12 (t, 3H), 1,90-2,05 (m, 2H),
3,0-3,25 (m, 4H), 3,37 (s, 6H),
3,55-3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,75 (t, 1H), 5,25
(a, NH^{+}), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), [\alpha]_{D}=
+4,6 º (c=0,5 en cloroformo)
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,00 (t, 3H), 1,50-1,65 (m, 2H),
1,88-1,98 (m, 2H), 3,0-3,25 (m, 4H),
3,37 (s, 6H), 3,55-3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,88
(t, 1H), 5,85 (a, NH^{+}), 6,60 (d, 2H), 7,15 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 7,12
(t, 1H), 6,60 (d, 2H), 3,88 (t, 1H), 3,80 (s, H), 3,67 (m, 2H),
3,60 (m, 2H, 3,37 (s, 6H), 3,22 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,95 (m, 2H),
1,52 (m, 2H), 1,41 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3} en
D_{2}O); \delta 7,13 (t, 1H), 6,62 (d, 2H), 3,81 (s,
6H), 3,52 (t, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,72
(m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,78 (m, 5H), 1,08 (t, 3H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 1,00 (t, 3H), 1,52 -1,65 (m, 2H),
1,86-2,06 (m, 2H), 2,33 (s, 3H),
3,11-3,34 (m, 4H), 3,37 (s, 6H),
3,56-3,77 (m, 4H), 3,78 (s, 6H), 3,95 (t, 1H), 6,41
(s, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + C_{5}D_{5}N);
\delta 0,93 (t, 3H), 1,31-1,59 (m, 4H),
1,66-1,79 (m, 1H), 1,,85-1,97 (m,
1H), 2,33 (s, 3H), 2,87-3,09 (m, 4H), 3,35 (s, 6H),
3,41-,3,53(m, 4H), 3,64 (t, 1H), 3,77 (s, 6H), 6,40 (s,
2H).
(El símbolo ?; se usa para indicar que el
compuesto es enantioméricamente puro, pero con estereoquímica
desconocida; 7ai representa el segundo enantiómero). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}); \delta 0,94 (t, 3H),
1,35-1,60 (m, 4H), 1,86-2,02 (m,
2H), 3,02-3,24 (m, 4H), 3,37 (s ,6H),
3,51-3,66 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (t, 1H), 6,60
(d, 2H), 7,11 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3} en
D_{2}O); \delta 0,94 (t, 3H), 1,33-1,57
(m, 4H), 1,64-1,78 (m, 1H),
1,86-1,96 (m, 1H), 2,86-3,09 (m,
4H), 3,36 (s, 6H), 3,40-3,53 (m, 4H), 3,64 (t, 1H),
3,80 (s, 6H), 6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 0,98
-1,03 (m, 6H), 1,82 -1,88 (m, 2H), 1,90-1,98 (m,
1H), 2,33 (s, 3H), 3,08-2,16 (m, 2H),
3,20-3,27 (m, 2H), 3,37 (s, 6H),
3,55-3,60 (m, 2H), 3,66-3,72 (m,
2H), 3,77 (s, 6H), 3,98-4,03 (m, 1H), 6,40 (s,
2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta 1,01
(d, 3H), 1,06 (d, 3H), 1,88-2,08 (m, 3H), 2,35 (s,
3H), 2,87 (s, 3H), 3,22-3,35 (m, 2H), 3,39 (s, 3H),
3,78 (s, 6H), 3,82-3,87 (m, 2H),
4,03-4,10 (m, 1H), 6,43 (s, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3}); \delta
1,04-1,06 (m, 6H), 2,02-2,11 (m,
1H), 2,33 (s, 3H), 2,82-2,89 (m, 2H),
2,96-3,03 (m, 2H), 3,12 (d, 1H), 3,35 (s, 6H),
3,41-3,51 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 6,41 (s, 2H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3} en
D_{2}O); \delta 0,96 -1,00 (m, 6H),
1,61-1,68 (m, 1H), 1,73-1,81 (m,
1H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,90-2,97
(m, 2H), 3,00-3,07 (m, 2H), 3,36 (s, 6H),
3,42-3,53 (m, 4H), 3,77 (t, 1H), 3,79 (s, 6H), 6,60
(d, 2H), 7,11 (t, 1H).
^{1}H RMN (CDCl_{3} + Na_{2}CO_{3} en
D_{2}O); \delta 0,97 -1,01 (m, 6H),
1,58-1,66 (m, 1H), 1,79 -1,92 (m, 2H), 2,52 (s, 3H),
2,78-2,85 (m, 1H), 2,98 -3,04 (m, 1H), 3,38 (s,
3H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,66 (t, 1H), 3,80 (s, 6H),
6,60 (d, 2H), 7,12 (t, 1H).
La potencia hipnótica de los derivados de
\alpha-aminoácidos fenil éster de la invención se
determinó después de su administración intravenosa en ratones.
Después de 10 segundos se determinó la dosis requerida para causar
una pérdida de reflejo en la rodilla durante un periodo mínimo de 30
segundos en el 50% de los ratones tratados con una inyección
intravenosa. Esta dosis se denomina HD_{50} (dosis
hipnótica_{50}) y se expresa como \mumol.kg^{-1}. Estos
experimentos in vivo se realizaron como se describe
detalladamente en Anderson et al., J. Med. Chem. 1997, 40,
1668-1681. En la tabla 1 se dan los datos de
HD_{50} in vivo para diversos compuestos de la
invención.
El efecto in vitro de los compuestos de la
invención en receptores GABA_{A} se evaluó mediante la
determinación de su capacidad para inhibir la unión del
[^{35}S]-TBPS (biciclofosforotionato de
[^{35}S]-terc-butilo) a las
membranas cerebrales globales en ratas. Se determinó la
concentración del derivado de \alpha- aminoácido fenil éster
requerida para inhibir el 50% de la unión del
[^{35}S-TBPS]. Estos experimentos in vitro
se realizaron como se describe detalladamente en Anderson et al.,
J. Med. Chem. 1997, 40, 1668-1681. En la tabla 1 se
dan los datos de CI_{50} para diversos compuestos de la
invención.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (9)
1. Un derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster que tiene la fórmula
general I
en la
que
R_{1} es alquiloxi
(C_{1-3});
R_{2} es alquilo (C_{1-3}),
alquiloxi (C_{1-3}) o alquenilo
(C_{2-3});
R_{3} es hidrógeno, alquilo
(C_{1-3}) alquiloxi (C_{1-3}) o
alquenilo (C_{2-3});
R_{4} es alquilo
(C_{1-6});
R_{5} y R_{6} son independientemente alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}),
alquinilo (C_{2-6}) o aralquilo, cada uno de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido con
alquiloxi(C_{1-3}), alquiloxicarbonilo
(C_{1-3}), ciano o NR_{7}R_{8};
R_{7} y R_{8} son independientemente alquilo
(C_{1-6});
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, con la exclusión de 2-(dietilamino)propionato de
2,6-dimetoxifenilo y 2-(dietilamino)butirato
de 2,6-dimetoxifenilo.
2. El derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de la reivindicación
1, en el que R_{1} y R_{2} son metoxi; y R_{4} es
alquilo(C_{2-3}).
3. El derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de la reivindicación
1 ó 2, en el que R_{3} es hidrógeno o metilo, y R_{5} y R_{6}
son independientemente metoxietilo o etoxietilo.
4. El derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de la reivindicación
1, en el que R_{1} y R_{2} son metoxi, R_{3} es hidrógeno o
metilo; R_{4} es etilo; y R_{5} y R_{6} son metoxietilo.
5. El derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de la reivindicación
4, en el que la configuración del átomo
\alpha-carbono es la del enantiómero R.
6. El derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster que tiene la fórmula
I, con la exclusión de 2-(dietilamino)propionato de
2,6-dimetoxifenilo y 2-(dietilamino)butirato
de 2,6-dimetoxifenilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de \alpha-aminoácido fenil éster de
fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en mezcla con auxiliares farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de un derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de fórmula general
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento con actividad hipnótica.
9. El uso de un derivado de
\alpha-aminoácido fenil éster de fórmula general
I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento con actividad sedante o analgésica, o
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con GABA, tales
como ansiedad (por ejemplo, ataques de pánico), tensión, trastornos
del sueño, depresión post-parto, tensión
premenstrual, y en el alivio de ataques.
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