SK10302003A3 - Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10302003A3
SK10302003A3 SK1030-2003A SK10302003A SK10302003A3 SK 10302003 A3 SK10302003 A3 SK 10302003A3 SK 10302003 A SK10302003 A SK 10302003A SK 10302003 A3 SK10302003 A3 SK 10302003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
aryl
syn
Prior art date
Application number
SK1030-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286980B6 (sk
Inventor
Bernd Sundermann
Helmut Buschmann
Babette-Yvonne Kgel
Beatrix Merla
Nikolaus Risch
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK10302003A3 publication Critical patent/SK10302003A3/sk
Publication of SK286980B6 publication Critical patent/SK286980B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález sa týka substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu bolestí, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei, ako i farmaceutických prípravkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba účinnej terapie bolestivých stavov, po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov , pričom sa pod tým chápe úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Avšak pri aplikácii sú limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako i vznik tolerancie. Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, najmä pri neuropatických alebo incidenciálnych bolestiach, ku ktorým patria obzvlášť bolesti u pacientov s nádormi, menej účinné.
Úlohou predloženého vynálezu je teda objavenie nových analgeticky účinných zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolesti, obzvlášť na terapiu chronických a neuropatických bolestí. Okrem toho by tieto látky nemali vyvolávať pokiaľ možno žiadne z vedľajších účinkov, ktoré sa zvyčajne vyskytujú pri použití opioidov s afinitou k μ-receptorom, ako je morfín, ako sú napríklad dýchacie ťažkosti, nevoľnosť, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako aj závislosť.
PP 1030-2003
32170/H
Podstata vynálezu
Uvedená úloha sa vyriešila pomocou substituovaných derivátov propán1,3-diamínu, ktoré sú analgeticky účinné. Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca I:
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom
-(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne
PP 1030-2003
32170/H substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo Oalkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(ΟΗ2)2-Χ-(ΟΗ2)2-, kde X = O, S alebo skupina NR8, pričom skupiny -(CH2)n-, prípadne -(CH2)2-X-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom
PP 1030-2003
32170/H
- r skupiny -(CH2)0-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zo stavu techniky už známe (Synlett (1997), 177 - 178), avšak nie je opísané ich použitie v liečivách alebo na výrobu liečiv na ošetrenie bolesti, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei. Ide tu o zlúčeniny:
N,N-dimetyl-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-metyl]-amín,
N,N-dimetyl-[(2-morfolín-4-yl-cyklohexyl)-fenyl-metyl]-amín,
PP 1030-2003
32170/H
4-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-metyl]-pyrolidín,
4-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-metyl]-morfolín,
1-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-metyl]-piperidín,
1-[2-metyl-1-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-propyl]-piperidín,
N,N-dimetyl-(2-metyl-1,3-difenyl-3-pyrolidín-1-yl-propyl)-amín,
N,N-dimetyl-(2-metyl-1,3-difenyl-3-(N,N-dietylamino)-propyl)-amín,
4-(1,3-difenyl-3-pyrolidín-1-yl-propyl)-morfolín,
N,N-dimetyl-(2-metyl-1-fenyl-3-(morfolín-4-yl)-pentyl)-amín, benzyl-[2-(dimetylamino-fenyl-metyl)-cyklohexyl]-amín, (2-metyl-1,3-difenyl-3-piperidín-1-yl-propyl)-propylamín.
Tieto zlúčeniny sú rovnako predmetom predloženého vynálezu, pokiaľ sa týka spôsobu ich výroby podľa predloženého vynálezu, liečiv tieto zlúčeniny obsahujúcich, ako aj ich použitia na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu bolestí, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei.
Výrazy alkylová skupina”, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami” a alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami” zahrňuje v zmysle predloženého vynálezu acyklické nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré môžu byť priame alebo rozvetvené a nesubstituované alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituované, s 1 až 6, prípadne 1 až 12 uhlíkovými atómami, to znamená alkanylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne alkanylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 12 uhlíkovými atómami. Pritom majú alkenylové skupiny aspoň jednu dvojitú väzbu C - C a alkinylové skupiny aspoň jednu trojitú väzbu C-C. Výhodne sa uvedená alkylová skupina zvolí zo skupiny zahrňujúcej metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, tercPP 1030-2003
32170/H butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, 2-hexylovú, noktylovú, n-decylovú, n-dodecy!ovú, etenylovú (vinylovú), etinylovú, propenylovú (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3i -C(=CH2)-CH3), propinylovú (-CH-OCH), butenylovú, butinylovú, pentenylovú, pentinylovú, hexenylovú, hexinylovú, oktenylovú a oktinylovú skupinu.
Výraz cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami” znamená pre účely tohto vynálezu cyklické uhľovodíkové zvyšky s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré môžu byť nasýtené alebo nenasýtené, nesubstituované alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituované a prípadne benzokondenzované. Výhodné cykloalkylové skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami sa zvolia zo skupiny zahrňujúcej cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú a cykloheptanylovú skupinu.
Výraz arylová skupina” znamená v zmysle predloženého vynálezu zvyšky zo skupiny zahrňujúcej fenyly, naftyly, antracenyly a bifenyly. Každý arylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný, pričom substituenty arylu môžu byť rovnaké alebo rôzne a môžu byť v každej ľubovoľnej možnej polohe arylovej skupiny, pričom výhodné substituenty sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR12, skupinu SO2CH3, skupinu SO2CF3, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu CO2R13 a nitroskupinu, pričom R11, R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu. Výhodne sa arylový zvyšok zvolí zo skupiny zahrňujúcej nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovanú fenylovú, 1-naftylovú a 2-naftylovú skupinu, pričom obzvlášť výhodná je nesubstituované alebo raz substituovaná fenylová skupina.
Výraz heterocyklylová skupina” znamená monocyklický alebo polycyklický organický zvyšok, v ktorom aspoň jeden cyklus obsahuje aspoň
PP 1030-2003
32170/H jeden heteroatóm, prípadne tiež 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, pričom tieto heteroatómy sú rovnaké alebo rôzne a cyklický zvyšok je nasýtený alebo nenasýtený a môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný. Príklady heterocyklylových zvyškov v zmysle predloženého vynálezu sú päťčlenné, šesťčlenné alebo sedemčlenné organické zvyšky s jedným heteroatómom alebo 2, 3, 4 alebo 5 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, u ktorých sa jedná o dusík, kyslík a/alebo síru a ich benzokondenzovaný analóg. Podskupinu heterocyklylových zvyškov tvoria heteroarylové” zvyšky, u ktorých sa jedná o také heterocyklyly, v ktorých aspoň jeden cyklus obsahuje heteroatóm alebo heteroatómy a je heteroaromatický. Heteroarylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný. Ako príklady heterocyklylových zvyškov podľa predloženého vynálezu možno uviesť pyrolidinylovú, tetrahydrofurylovú, piperidinylovú, piperazinylovú a obzvlášť morfolinylovú skupinu. Ako príklady heteroarylových zvyškov možno uviesť pyrolylovú, indolylovú, furylovú (furanylovú), tienylovú (tiofenylovú), pyrazolylovú, imidazolylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú a obzvlášť pyridinylovú skupinu, ako aj ich benzokondenzované analógy. Všetky tieto zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované.
Výrazy alkylcykloalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle”, alkylarylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle” a alkylheterocyklylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle znamená pre účely predloženého vynálezu, že cykloalkylový, arylový, prípadne heterocyklylový zvyšok je na ním substituovanú zlúčeninu viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
V súvislosti s alkylovou”, alkanylovou, alkenylovou”, alkinylovou” a cykloalkylovou” skupinou sa chápe pod pojmom substituovaná v zmysle predloženého vynálezu substitúcia vodíkového atómu napríklad fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-alkylheteroarylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkyl-OHPP 1030-2003
32170/H r r r r skupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alkyl-aryl)2, N-(alkyl-heteroaryl)2, N(heterocyklyl)2, N-(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, Sarylovou, S-heteroarylovou, S-alkyl-arylovou, S-alkyl-heteroarylovou, S-alkylOH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-arylovou skupinou, O-heterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C-(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C-(=O)arylovou skupinou, C-(=S)-arylovou skupinou, C(=O)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C-(=O)-heterocyklyIovou skupinou, C-(=S)heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C02-alkylovou skupinou, CO2alkyl-arylovou skupinou, skupinou C-(=O)NH2, C-(=O)NH-alkylovou skupinou, C-(=0)NH-arylovou skupinou, C-(=0)NH-heterocykiylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C-(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C-(=O)N(heterocyklyl)2, SO-alkylovou skupinou, S02-alkylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO3H, SO3-alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, pričom pod viacnásobne substituovanými zvyškami sa chápu také zvyšky, ktoré sú substituované buď na rovnakých alebo rôznych atómoch viackrát, napríklad dvakrát alebo trikrát, napríklad trikrát na rovnakom uhlíkovom atóme, ako je v prípade trifluórmetylovej skupiny alebo skupiny -CH2CF3 alebo na rôznych miestach, ako je v prípade skupiny CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Viacnásobná substitúcia môže byť s rovnakými alebo s rôznymi substituentmi. Obzvlášť výhodne znamená pre účely predloženého vynálezu substituovaná alkylová skupina trifluórmetylovú skupinu.
So zreteľom na arylovú, heterocyklylovú” a heteroarylovú” skupinu sa chápu v zmysle predloženého vynálezu raz alebo viackrát substituovaný”, jednoduchá alebo viacnásobná, napríklad dvojnásobná, trojnásobná alebo štvornásobná substitúcia jedného alebo viacerých vodíkových atómov kruhového systému vhodným substituentom. Pokiaľ sa význam týchto vhodných substituentov nedefinuje v súvislosti s arylovou”, heterocyklylovou” alebo heteroarylovou” skupinou na inom mieste opisnej časti alebo v patentových nárokoch, je vhodná substitúcia fluórom, chlórom, brómom,
PP 1030-2003
32170/H r e jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-alkyl-arylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NHalkyl-OH-skupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alkyl-aryl)2, N-(heterocyklyl)2, N(alkyl-OH)2, NO, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou, S-arylovou, S-alkylarylovou, S-heterocyklylovou, S-alkyl-OH, S-alkyl-SH, hydroxyskupinou, Oalkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, Oheterocyklylovou skupinou, O-alkyl-OH skupinou, skupinou CHO, C(=O)alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C-(=S)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=S)-arylovou skupinou, C-(=O)-alkyl-arylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C-(=S)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C-(=0)-heterocyklylovou skupinou, C-(=S)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, CO2-alkylovou skupinou, CO2-alkyl-arylovou skupinou, skupinou C-(=O)NH2, C-(=O)NH-alkylovou skupinou, C-(=0)NH-arylovou skupinou, C-(=O)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C-(=O)N(alkyl-aryl)2, skupinou C-(=O)N(heterocyklyl)2, S(O)-alkylovou skupinou, S(O)-arylovou skupinou, SO2-alkylovou skupinou, SO2-arylovou skupinou, skupinou SO2NH2, skupinou SO3H, trifluórmetylovou skupinou, atómom kyslíka, atómom síry, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou a/alebo heterocyklylovou skupinou, na jednom alebo prípadne rôznych atómoch (pričom jeden substituent môže byť prípadne sám substituovaný). Viacnásobná substitúcia môže byť pritom s rovnakými alebo s rôznymi substituentmi. Pre arylovú skupinu” a heterocyklylovú skupinu” sú pritom obzvlášť výhodné substituenty alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylová skupina, skupina OR11, trifluórmetoxyskupina, skupina SR12, SO2CH3, SO2CF3, fenylová skupina, kyanoskupina, skupina CO2R13 a/alebo nitroskupina, pričom R11, R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu.
PP 1030-2003
32170/H
Benzokondenzovaný” znamená pre účely predloženého vynálezu, že benzénový kruh je na inom cykle nakondenzovaný.
Farmaceutický prijateľné soli v zmysle predloženého vynálezu sú také soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktoré sú pri farmaceutickej aplikácii, obzvlášť pri aplikácii u cicavcov a/alebo ľudí, fyziologicky prijateľné. Takéto farmaceutický prijateľné soli sa môžu napríklad tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Výhodne sa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I tvoria s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťavefovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou. U vytvorených solí sa okrem iného jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogénuhličitany, mravčany, octany, šťaveľany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Rovnako výhodné sú hydráty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sa môžu napríklad získať kryštalizáciou z vodných roztokov.
Výhodné sú také zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylovú skupinu, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heteroarylovú skupinu, alebo
PP 1030-2003
32170/H f f r r r <- ŕ ,D, 7.7 ’
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 3, 4 alebo 5,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylovú skupinu, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 4, 5 alebo 6 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = O alebo skupina NR8,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 4, 5 alebo 6 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O alebo skupina NR9, a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
PP 1030-2003
32170/H aryl znamená zvyšok zo skupiny zahrňujúcej
pričom ,15 ,16 ,17 >18 ,19 >20 ,22 >23 d24 >25
R14, R'°, R'°, R1', R'°, R'a, Rzu, RZI, Rzz, RZJ, Rz* a Rzo znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR12, skupinu SO2CH3, skupinu SO2CF3l fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu CO2R13 alebo nitroskupinu, pričom
R11, R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu.
Z týchto zlúčenín sú obzvlášť výhodné také, v ktorých:
R1 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, fenylovú, benzylovú,
PP 1030-2003
32170/H fenyletylovú alebo pyridinylovú skupinu, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň fenylovú skupinu alebo fenylovú a pyridinylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 3 alebo 4,
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, nbutylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu -CH2-aryl1 alebo C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, nbutylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerobutylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu -CH2-aryl3, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 4 alebo 5 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = O alebo skupina NR8,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba metylovú, etylovú, n-propylovú, 2propylovú alebo -CH2-fenylovú skupinu, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 4 alebo 5 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O alebo skupina NR9, a
A znamená aryl4, nesubstituovaná alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovanú pyridinylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2propylovú skupinu, pričom
R7 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú alebo aryl2 skupinu,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, metylovú alebo fenylovú skupinu a
PP 1030-2003
32170/H
R10 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, tercbutylovú alebo benzylovú skupinu a aryl1, aryl2, aryl3 a aryl4 znamenajú nezávisle od seba zvyšok vzorca:
pričom 2, 3, 4 alebo 5 zvyškov R14, R15, R16, R17 a R18 znamenajú vodíkový atóm a ostatné zvyšky R14, R15, R16, R17 a R18 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR12, skupinu SO2CH3, skupinu SO2CF3, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu CO2R13 alebo nitroskupinu, pričom
R11, R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu.
Celkom obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sú také, v ktorých R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2-fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
PP 1030-2003
32170/H r ŕ·
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2-, a
A znamená fenylovú, 2-cblórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu, pričom
R7 znamená metylovú, fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2metylfenylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I majú vždy aspoň tri asymetrické centrá, ktoré sú v ďalej uvedenom vzorci označené
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa teda môžu vyskytovať ako racemáty, vo forme jedného alebo viacerých svojich diastereomérov, to znamená diastereomérne čisté alebo vo forme zmesí dvoch alebo viacerých diastereomérov alebo vo forme jedného alebo viacerých svojich enantiomérov, to znamená enantiomérne čisté alebo ako neracemická zmes enantiomérov, a síce ako v substancii, tak tiež ako farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Zmesi sa môžu vyskytovať v každom ľubovoľnom pomere stereoizomérov.
Pritom je výhodné, keď sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I alebo niektoré z ich farmaceutický prijateľných solí vyskytujú ako diastereoméry vzorca (syn.anti-l):
PP 1030-2003
32170/H
a prípadne enantiomérne čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej konfigurácie (relatívna stereochémia) ”syn,anti”, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 vo vyššie uvedenej konformácii sú v rovnakej priestorovej polovici (=”syn), zatiaľ čo oba susedné substituenty R1 a NR5R6 sú vo vyznačenej konformácii v protiľahlých priestorových poloviciach (=”anti”) (pozri Masamune a kol., J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 5521 - 5523).
Rovnako výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (anti.anti-l):
a prípadne enantiomérne čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej stereochémie ”anti,anti”, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 vo vyššie uvedenej konformácii sú v protiľahlých priestorových poloviciach (=”anti”), rovnako ako oba susedné substituenty R1 a NR5R6.
Rovnako výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne ich
PP 1030-2003
32170/H , ' farmaceutický prijateľné solí, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (anti,syn-l):
a prípadne enantiomérne čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej stereochémie ”anti,syn”, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 vo vyššie uvedenej konformácii sú v protiľahlých priestorových poloviciach (=”anti”), zatiaľ čo oba susedné substituenty NR5R6 a R1 vo vyššie uvedenej konformácii sú v rovnakej priestorovej polovici (=syn”).
Rovnako výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (syn,syn-l):
a prípadne enantiomérne čisté. Označenie, ktoré je zvolené na vyznačenie relatívnej stereochémie ”syn,syn”, je potrebné chápať tak, že oba susedné substituenty NR3R4 a R1 vo vyššie uvedenej konformácii sú v rovnakej priestorovej polovici (=’’syn”) a oba susedné substituenty NR5R6 a R1 vo vyššie uvedenej konformácii sú tiež v rovnakej priestorovej polovici (=”syn”).
PP 1030-2003
32170/H ♦ «
Príkladové a výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vybrané zo skupiny:
* (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo
PP 1030-2003
32170/H • · · · e » · * * * * ···» e ► p * p e e r e e r r · p p p c e i jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid,
PP 1030-2003
32170/H ♦ t f « ŕ r * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}benzamid alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,syn)-N-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid, * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-benzamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl}-benzamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-benzamid, * (anti,anťi)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexyl}-benzamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexylamín, * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cyklohexyl}-acetamid, * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid, * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexylamín,
PP 1030-2003
32170/H * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-chlór-N-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-3-fenylpropyl)-benzamid, * (anti,anti)-3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-3-fenylpropylamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín, * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-N'-propyl-propán-1,3-diamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyi)-cyklohexyl-N-benzylamín, * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-N'-benzyl-propán-1,3-diamín, * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-propán-1,3-diamín, * (syn,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín, * (syn1syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín, * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín> * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín, * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby
PP 1030-2003
32170/H substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca I. Tak sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocykiylovú skupinu a R4 znamená vodíkový atóm, redukciou korešpondujúceho imínu všeobecného vzorca II:
Vhodné redukčné činidlá sú napríklad komplexné hydridy, ako je napríklad ZnCNBH3, ktorý sa môže tvoriť in situ reakciou nátriumkyanobórhydridu s bezvodým chloridom zinočnatým v bezvodom organickom rozpúšťadle, diizobutylalumínium-hydrid (=DIBAH, DIBAL), Lselectride (= lítium-tri-se/r-butylbórhydrid) a LiBH, NaBH3CN a NaBH(OC)=O)CH3)3. Redukcia sa pritom vykonáva pri teplote v rozmedzí -70 °C až 65 °C, výhodne 0 °C až 40 °C, počas 0,5 hodiny až 24 hodín. Tento imínový redukčný spôsob poskytuje diamín všeobecne ako zmes rôznych možných stereoizomérov (zmes diastereomérov). Alternatívne sa môže tiež vykonávať redukcia pomocou vodíka (za parciálneho tlaku vodíka 0,1 až 5 MPa) za prítomnosti vhodného katalyzátora na báze prechodných kovov, napríklad Ni, Pd, Pt alebo PtO2, výhodne in situ.
Prekvapujúco sa zistilo, že sa vyššie uvedený imínový redukčný spôsob môže upraviť na diastereoselektívnu syntézu (anti.anti-l), prípadne (syn,syn-l):
PP 1030-2003
32170/H e · « · p · ♦ f * ♦ ·«·· ♦ * * r p · · *· · »“ f-·5
Keď sa imín všeobecného vzorca II s relatívnou konfiguráciou anti:
nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom, obzvlášť zinokkyanobórhydridom, L1BH4, NaBH4, NaBH3CN alebo NaBH(OC(=O)CH3)3, v alkoholovom rozpúšťadle, získa sa s vysokou stereoselektivitou diamín všeobecného vzorca I s relatívnou konfiguráciou anti,anti:
anti,anti-I
Výhodne sa redukcia vykonáva v metylalkohole za pomalého zahrievania z teploty 0 °C na teplotu miestnosti počas 8 až 24 hodín, obzvlášť 10 až 14 hodín.
Keď sa oproti tomu imín (anti-ll) nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom v éterickom rozpúšťadle, tak sa prakticky výhradne získa diamín všeobecného vzorca I s relatívnou konfiguráciou syn,syn:
PP 1030-2003
32170/H r e *
syn,syn-I
Výhodne sa táto redukcia vykonáva s L-selectride alebo diizobutylalumínium-hydridom (DIBAH), obzvlášť v tetrahydrofuráne a za zahrievania z teploty 0 °C až na teplotu miestnosti počas 8 až 24 hodín, obzvlášť 10 až 14 hodín.
Kvôli získaniu diastereomérov diamínu všeobecného vzorca I s relatívnou konfiguráciou syn,anti, prípadne anti.syn, sa môže diastereomérna zmes produktov nestereoselektívne vedeného imínového redukčného postupu podrobiť napríklad trakčnej kryštalizácii, tiež jej solí, alebo chromatografickému deleniu.
Imíny všeobecného vzorca II, ktoré sa používajú v nestereoselektívnom imínovom redukčnom spôsobe podľa predloženého vynálezu, sú bez ďalšieho dostupné zo zodpovedajúcich Mannichových báz všeobecného vzorca III:
pričom R1, R2, R5, R6 a A sú definované pri vzorcoch I a II, reakciou s amoniakom alebo ekvivalentnou reagenciou (keď R3 vo vzorci II znamená vodíkový atóm), prípadne s primárnym amínom vzorca R3NH2, keď R3 vo vzorci II neznamená vodíkový atóm, ale alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými
PP 1030-2003
32170/H atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle. V prípade, že R3 = H, je výhodné nechať reagovať Mannichove bázy všeobecného vzorca lll s octanom amónnym v éterickom alebo alkoholovom rozpúšťadle na imín všeobecného vzorca II, ktorý sa sám, výhodne in situ, redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu. Tak sa môže reakcia zlúčenín všeobecného vzorca lll s octanom amónnym vykonávať v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote v rozmedzí 0 °C až 80 °C, výhodne 20 °C až 25 °C, pri reakčnej dobe 0,5 hodiny až 12 hodín, výhodne 30 minút až 120 minút, obzvlášť 60 minút, obzvlášť keď sa nasledujúca redukcia vykonáva v tetrahydrofuráne. Alternatívne sa môže reakcia zlúčenín všeobecného vzorca lll s octanom amónnym vykonávať v bezvodom metylalkohole pri teplote v rozmedzí 0 °C až 80 °C, výhodne 20 °C až 25 °C, pri reakčnej dobe 0,5 hodiny až 12 hodín, vhodne 30 minút až 120 minút, obzvlášť 60 minút, najmä keď sa nasledujúca redukcia vykonáva v metylalkohole.
Analogicky sú dostupné anti-konfigurované imíny (anti-ll), keď sa vychádza zo zodpovedajúcich anti-konfigurovaných Mannichových báz (anti-lll):
anti-III tak, že sa tieto nechajú reagovať s primárnymi amínmi vzorca R3NH2, prípadne s amoniakom alebo ekvivalentnou reagenciou, ako je napríklad octan amónny, za tvorby zlúčenín všeobecného vzorca II za vyššie uvedených podmienok.
Výroba Mannichových báz všeobecného vzorca lll je osobitne známa z literatúry a podrobne uvedená napríklad v patentových prihláškach EP 1 043
307 A2 a EP 1 043 306 A2, na ktoré sa týmto v predloženom vynáleze
PP 1030-2003
32170/H c e poukazuje. Tak sa vykonáva 1,4-adícia sekundárnych amínov HNR R na enóny všeobecného vzorca XI - ktoré samotné sa získajú aldolovou kondenzáciou ketónov všeobecného vzorca IX s aldehydmi všeobecného vzorca X - na požadované Mannichove bázy všeobecného vzorca II (US patent 4 017 637), ktoré vypadávajú spravidla ako zmes stereoizomérov.
Významy zvyškov R1 všeobecných vzorcov I a II.
R2, R5, R6 a A zodpovedajú významom u
Takto získané Mannichove bázy všeobecného vzorca III sa môžu použiť ako zmes stereoizomérov alebo sa môžu rozdeliť na svoje diastereoméry pomocou spôsobov, známych zo stavu techniky, ako je napríklad kryštalizácia alebo chromatografia a ďalej nechať reagovať ako také.
Alternatívne sa môžu Mannichove bázy s výhodne anti-konfiguráciou diastereoselektívne vyrobiť reakciou enamínov všeobecného vzorca XII, pričom zvyšky R znamenajú napríklad alkylovú skupinu alebo spoločne tvoria skupinu (CH2)4- alebo -(CH2)5-, s imíniovými soľami všeobecného vzorca VIII, v ktorom Z' znamená vhodný protiión, ako je napríklad Cľ, Br', J' alebo AICĽ (EP 1 043 307 A2 a EP 1 043 306 A2).
PP 1030-2003
32170/H
C P
Enamíny sa vyrobia podľa spôsobov, známych z literatúry, z ketónov všeobecného vzorca IX a sekundárnych amínov, napríklad dimetylamínu, pyrolidínu, piperidínu alebo morfolínu (Acta Chem. Scand. B 38 (1984), 49 53). Imíniové soli všeobecného vzorca VIII sa získajú pomocou spôsobov, známych z literatúry, napríklad reakciou aminalov všeobecného vzorca XIII s chloridmi kyselín, napríklad acetylchloridom alebo tionylchloridom (Houben Weyl - Methoden der organischen Chemie, E21b (1995), 1925 - 1929) alebo reakciou aldehydov všeobecného vzorca X so sekundárnymi amínmi za prítomnosti jodidu sodného, trimetylsilyljodidu a trietylamínu (Synlett (1997), 974 - 976). Imíniové soli sa pritom nemusia izolovať, ale môžu sa vyrábať tiež in situ a nechať sa reagovať s enamínmi všeobecného vzorca XII výhodne na anti-Mannichove bázy (anti-lll) (Angew. Chem., 106 (1994), 2531 - 2533). Tiež je možné nechať reagovať ketóny všeobecného vzorca IX priamo s imíniovými soľami všeobecného vzorca VIII na Mannichove bázy všeobecného vzorca III. Tiež v tomto prípade sa výhodne tvoria Mannichove bázy (anti-lll) s antikonfiguráciou.
Z anti-konfigurovaných Mannichových báz (anti-lll) sa môžu, ak je to potrebné, získať tiež zodpovedajúce syn-konfigurované izoméry (syn-lll) tak, že sa Mannichove bázy (anti-lll) rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako je metylalkohol alebo etylalkohol, alebo vo vode, zmiešajú sa s dostatočne silnou kyselinou, napríklad zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, zriedenou kyselinou sírovou alebo koncentrovanou kyselinou octovou a zmes sa mieša počas asi 8 až 24 hodín; pritom je pre požadovanú epimerizáciu podstatné, aby sa rozpustená Mannichova báza všeobecného vzorca III nevyzrážala alebo nevykryštalizovala z roztoku, ale aby zostala v roztoku. Po odstránení rozpúšťadla sa získa anti-Mannichova báza (anti-lll) a synMannichova báza (syn-lll) ako zmes diastereomérov, väčšinou v pomere 1:1, ktorá sa potom môže rozdeliť pomocou bežných metód (kryštalizácia, chromatografia).
PP 1030-2003
32170/H r- e r r
Pri ďalšom spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, v ktorom R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm, sa vychádza z aminoalkohoiu všeobecného vzorca IV, ktorý sa prevedie v kroku spôsobu (a) na korešpondujúci mesylát, prípadne tosylát, všeobecného vzorca V, v ktorom L znamená mesyl (CH3SO2’) alebo tosyl (4-CH3-fenyl-SO2‘), napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s mesylchloridom (CH3SO2CI), prípadne tosylchloridom (chlorid kyseliny p-toluénsulfónovej, 4CH3-fenyl-SO2-CI) za prítomnosti bázy (napríklad trietylamínu); potom sa mesylát, prípadne tosylát, v kroku spôsobu (b) nechá reagovať napríklad s azidom sodným na azid všeobecného vzorca VI, ktorý sa v kroku spôsobu (c) prevedie za redukcie na diamín všeobecného vzorca I. Redukcia sa pritom vykonáva pomocou metód známych z literatúry, napríklad pomocou nátriumbórhydridu za prítomnosti katalytického množstva bromidu kobaltnatého (D. M. Tschaen a kol., J. Org. Chem. (1995), 60, 4324 - 4330) alebo pomocou lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri.
Tento spôsob možno vykonať tiež tak, že sa zlúčenina podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I získa v určitej relatívnej konfigurácii. Keď sa vychádza z aminoalkohoiu všeobecného vzorca (anti,antiIV) - aminoalkohol IV s relatívnou konfiguráciou (anti,anti) -, tak prebieha krok spôsobu (a') výhodne za dodržania relatívnej stereochémie na zlúčeninu (anti,anti-V), zatiaľ čo nasledujúca tvorba azidu (b') prebieha za inverzie konfigurácie stereocentra na O-L-uhlíkovom atóme a získa sa teda azid (syn,anti-VI). Nasledujúca redukcia (syn,anti-VI) poskytuje diamín (syn,anti-l).
anti,anti-IV anti,anti-V
PP 1030-2003
32170/H
syn,anti-VI syn,anti-I
Zodpovedajúcim spôsobom je tiež stereoselektívne dostupný diamín (anti,anti-l), keď sa spôsob podľa predloženého vynálezu začína s aminoalkoholom všeobecného vzorca (syn.anti-IV) a vedie sa cez mesylát, prípadne tosylát všeobecného vzorca (syn,anti-V) na azíd všeobecného vzorca (anti,anti-VI), ktorý sa potom redukuje na diamín (anti,anti-l).
Aminoalkoholy všeobecného vzorca IV, používané v tomto spôsobe, možno získať podľa EP 0 143 306 A2, keď sa vychádza zo zodpovedajúcich Mannichových báz všeobecného vzorca III, redukciou redukčným činidlom, ako je napríklad nátriumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo komplexné analógy týchto zlúčenín, pri teplote v rozmedzí -70 °C až 110 °C vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dietyléteri, tetrahydrofuráne, metylalkohole alebo etylalkohole. Keď sa vychádza napríklad z Mannichovej bázy s anti-konfiguráciou (anti-lll), tak sa pri redukcii pomocou NaBH4 v etylalkohole pri teplote miestnosti a reakčnej dobe 8 až 16 hodín získa zodpovedajúci (anti,anti-IV)-aminoalkohol. Keď sa oproti tomu na redukciu Mannichovej bázy (anti-lll) použije DIBAH alebo L-selectride v tetrahydrofuráne, tak sa získa (syn.anti-IV)-aminoalkohol s vysokou diastereomérnou čistotou. Pri redukcii Mannichovej bázy všeobecného vzorca III, ktorá sa nevyskytuje v diastereomérne čistej alebo obohatenej forme, sa zvyčajne získa zmes rôznych stereoizomérov aminoalkoholu všeobecného vzorca IV, ktorá sa môže, ak je to potrebné, rozdeliť pomocou známych metód (kryštalizácia, chromatografia) na diastereoméry a prípadne tiež enantioméry.
Alternatívne k tosyl/mesyl-azidovému spôsobu sa môže aminoalkohol všeobecného vzorca IV tiež previesť pomocou Mitsunobuovej reakcie reakciou najprv s dimetylesterom alebo dietylesterom kyseliny azod i karboxylovej,
PP 1030-2003
32170/H trifenylfosfánom a ftalimidom, a potom s hydrazínom na korešpondujúci diamín všeobecného vzorca I (O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1 - 28). Vzhľadom na to, že táto reakcia prebieha za inverzie stereochémie na O-uhlíkovom atóme, sa môže získať s jej pomocou z alkoholu (anti,anti-IV) stereoselektívne diamín (syn,anti-l) a z alkoholu (syn,anti-IV) oproti tomu stereoselektívne diamín (anti,anti-l).
Pri ďalšom spôsobe podľa predloženého vynálezu sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a R4 znamená vodíkový atóm - a síce výhodne diastereoméry (syn,anti-l) (s relatívnou konfiguráciou syn.antí) -, ktorý sa vyznačuje nasledujúcimi krokmi: (aa) reakcia imínu všeobecného vzorca VII:
v ktorom sa R1 a R2 definujú ako pri vzorci I a R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, s imíniovou soľou všeobecného vzorca VIII:
PP 1030-2003
32170/H f e nr5r6
v ktorom majú R5, R6, A a Z' vyššie uvedený význam; a (bb) nasledujúca redukcia medziproduktu, vytvoreného v kroku spôsobu (aa). Výhodne sa vykonáva redukcia komplexným hydridom alebo molekulárnym vodíkom (parciálny tlak vodíka 0,1 až 5,0 MPa) za prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu (Ni, Pd, Pt, PtO2).
Vhodné komplexné hydridy sú napríklad nátriumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo komplexné analógy týchto zlúčenín, ktoré sa môžu používať pri teplote v rozmedzí -70 °C až 110 °C vo vhodných rozpúšťadlách, napríklad dietyléteri, tetrahydrofuráne, metylalkohole alebo etylalkohole, prípadne v zmesiach s metylénchloridom.
Imíny všeobecného vzorca VII je možné získať, keď sa vychádza zo zodpovedajúcich ketónov všeobecného vzorca IX, reakciou s amoniakom alebo octanom amónnym (R3 = H), prípadne primárnymi amínmi vzorca R3NH2 (R3 nie je H), pomocou z literatúry známych spôsobov (J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur, 3. vyd. (1985), str. 796 - 798).
Keď sa pri tomto spôsobe (imín + imíniová soF) použije imín všeobecného vzorca VII, v ktorom R3 znamená -CH2-fenylovú skupinu, pričom fenyl môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, jedná sa teda u imínu všeobecného vzorca VII o N-benzylsubstituovaný imín (pričom benzylový zvyšok môže byť alkylsubstituovaný), tak sa môže tento benzylový zvyšok v produkte podľa predloženého vynálezu všeobecného
PP 1030-2003
32170/H r f vzorca I, kde R3 = benzyl (prípadne alkylsubstituovaný), odstrániť reakciou s vodíkom za prítomnosti prechodného kovu (napríklad paládia, platiny alebo niklu), a tak získať diamín všeobecného vzorca I, kde R3 = R4 = H. Tento krok spôsobu (cc) sa výhodne vykonáva s paládiom na 10 % uhlíku ako prechodným kovom, výhodne v metylalkohole.
Pomocou tohto spôsobu podľa predloženého vynálezu sú teda diastereoselektívne dostupné tiež syn,anti-konfigurované diamíny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 znamená vodíkový atóm a R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, sa môžu - nezávisle od toho, či sa vyskytujú ako racemát, vo forme viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov - previesť reakciou s acylačným činidlom na korešpondujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 znamená skupinu C(=O)-R7, pričom R7 má vyššie uvedený význam. Výhodne je acylačné činidlo chlorid kyseliny všeobecného vzorca R7-C(=O)-CI, pričom R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle.
Podľa spôsobov známych z literatúry sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená vodíkový atóm a R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, tiež alkylovať alebo podrobiť redukčnej aminácii s aldehydmi alebo
PP 1030-2003
32170/H t r · * c ketónmi (pozri napríklad J. March, Advanced Organic Chemistry, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapur, 3. vyd., (1985), 798 - 800) tak, že sú bez ďalšieho dostupné zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 a/alebo R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle. Diamíny všeobecného vzorca I, v ktorom R3 (alebo R4 ) znamenajú vodíkový atóm, sa môžu potom rovnako podrobiť acylácii (tak, že R3, prípadne R4 znamená skupinu -C(=O)-R7), výhodne pomocou vyššie uvedeného chloridu kyseliny vzorca CI-C(=O)-R7.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšky R3 a R4 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo spoločne tvoria skupinu -(CH2)n-, kde n = 3, 4, 5, 6 alebo 7, alebo tvoria skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2·, kde X = O, S alebo NR8, pričom -(CH2)n-, prípadne -(CH2)2-X-(CH2)2-, sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, sú napríklad dostupné tiež reakciou zodpovedajúceho enamínu všeobecného vzorca XII so zodpovedajúcou imíniovou soľou všeobecného vzorca VIII a nasledujúcou redukciou napríklad pomocou NaBbU v metylalkohole (Synlett (1997), 177 178).
5n6 vni
PP 1030-2003
32170/H e n r· r r <· '
Pritom vznikajú výhodne syn.anti-diastereoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Východiskové zlúčeniny, reagencie a rozpúšťadlá, používané pri spôsobe výroby diamínov všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, sú komerčne dostupné, pokiaľ nie je v opisnej časti uvedené inak (od firmy Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mulheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen, TCI Japan) alebo sa môžu vyrobiť pomocou spôsobov všeobecne známych zo stavu techniky.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu izolovať ako v substancii, tak tiež ako soli. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa zvyčajne získajú po nasledujúcej reakcii podľa uvedeného spôsobu podľa predloženého vynálezu a nasledujúcom bežnom spracovaní. Takto získané alebo in situ bez izolácie vytvorené zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu potom previesť napríklad reakciou s anorganickou alebo organickou kyselinou, výhodne kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandlovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou, na korešpondujúce soli. U vytvorených solí okrem iného ide o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogénuhličitany, mravčany, octany, šťavelany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty. Obzvlášť výhodná tvorba hydrochloridov sa môže tiež vykonávať zmiešaním bázy, rozpustenej vo vhodnom organickom rozpúšťadle, s trimetylsilylchloridom (TMSCI), výhodne za prítomnosti vody.
Pokiaľ sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pri spôsobe podľa predloženého vynálezu získajú ako racemáty alebo ako zmesi svojich rôznych enantiomérov a/alebo diastereomérov, môžu sa tieto zmesi rozdeliť pomocou
PP 1030-2003
32170/H ♦ » spôsobov, známych zo stavu techniky. Vhodné metódy sú okrem iného chromatografické deliace metódy, najmä spôsoby kvapalinovej chromatografie za normálneho alebo zvýšeného tlaku, výhodne MPLC- alebo HPLC-spôsoby, ako i spôsoby frakčnej kryštalizácie. Pritom sa môžu obzvlášť jednotlivé enantioméry navzájom deliť napríklad pomocou HPLC na chirálnej fáze alebo pomocou kryštalizácie diastereomémych solí, vytvorených s chirálnymi kyselinami, teda kyselinou (+)-vínnou, kyselinou (-)-vínnou alebo kyselinou (+)10-gáfrovou.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je liečivo, obsahujúce aspoň jednu zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu vyššie definovaného všeobecného vzorca I, prípadne jej farmaceutický prijateľnú soľ, obzvlášť hydrochloridovú soľ. Výhodne obsahuje liečivo podľa predloženého vynálezu vo farmaceutickom prípravku aspoň jednu z vyššie príkladovo uvedených zlúčenín v substancii alebo ako farmaceutický prijateľnú soľ, ako i prípadne ďalšie účinné a/alebo pomocné látky. Pritom sa môže diamín všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vyskytovať ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov.
Vzhľadom na to, že sa zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I prekvapujúco ukázali ako analgeticky účinné, používajú sa liečivá podľa predloženého vynálezu výhodne v profylaxii a/alebo terapii bolestivých stavov, ako sú napríklad akútne bolesti, chronické bolesti, prípadne neuropatické bolesti, obzvlášť silné až najsilnejšie bolesti. Ukázalo sa tiež, že sa liečivá podľa predloženého vynálezu môžu použiť aj na ošetrenie a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie diamínu všeobecného vzorca I alebo niektorej jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie a/alebo profylaxiu bolesti, močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei.
Liečivá, medikamenty a farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať a aplikovať ako kvapalné, polopevné alebo pevné liekové formy a vo forme napríklad injekčných roztokov, kvapiek, štiav, sirupov,
PP 1030-2003
32170/H sprejov, suspenzií, granulátov, tabliet, peliet, transdermálnych terapeutických systémov, kapsúl, náplastí, čapíkov, mastí, krémov, lotion, želé, emulzií alebo aerosólov a obsahujú okrem aspoň jednej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vždy podľa galenickej formy a spôsobu aplikácie farmaceutické pomocné látky, ako sú napríklad nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovadlá, povrchovo aktívne látky, farbivá, konzervačné prostriedky, nadúvadlá, leštidlá, mazivá, arómy a/alebo spojivá. Tieto pomocné látky môžu napríklad byť: voda, etylalkohol, 2-propylalkohol, glycerol, etylénglykol, propylénglykol, polyetylénglykol, polypropylénglykol, glukóza, fruktóza, laktóza, sacharóza, dextróza, melasa, škrob, modifikovaný škrob, želatína, sorbitol, inozitol, manitol, mikrokryštalická celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, acetát celulózy, šelak, cetylalkohol, polyvinylpyrolidón, parafíny, vosky, prírodné a syntetické gumy, akácia guma, algináty, dextrán, nasýtené a nenasýtené mastné kyseliny, kyselina stearová, stearát horečnatý, stearát zinočnatý, glycerylstearát, nátriumlaurylsulfát, jedlé oleje, sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, sójový olej, lecitín, laktát sodný, estery polyoxyetylén-mastných kyselín a polyoxypropylén-mastných kyselín, estery sorbitan-mastných kyselín, kyselina sorbová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina tanínová, chlorid sodný, chlorid draselný, chlorid horečnatý, chlorid vápenatý, oxid horečnatý, oxid zinočnatý, oxid kremičitý, oxid titaničitý, oxid titanatý, síran horečnatý, síran zinočnatý, síran vápenatý, potaš, fosforečnan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý, bromid draselný, jodid draselný, mastenec, kaolín, pektín, krospovidón, agar a bentonit.
Voľba pomocných látok, ako aj ich použité množstvá závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, subkutánne, parenterálne, intravenózne, vaginálne, pulmonálne, intraperitoneálne, transdermálne, intramuskulárne, nazálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici alebo do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné okrem iného prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého
PP 1030-2003
32170/H • r vynálezu všeobecného vzorca I v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Rektálne, transmukozálne, parenterálne, orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I tiež spomalene.
Výroba liečiv a farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu sa vykonáva s pomocou prostriedkov, zariadení, metód a spôsobov známych zo stavu techniky pre farmaceutické prípravky, ako je napríklad opísané v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro, 17. ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985), obzvlášť časť 8, kapitola 76 až 93.
Tak sa môže napríklad pre pevný prípravok, ako sú tablety, účinná látka liečiva, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, granulovať s farmaceutickým nosičom, napríklad bežnými obsahovými látkami tabliet, ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, stearát horečnatý, hydrogénfosforečnan vápenatý alebo farmaceutický akceptovateľná guma a s farmaceutickými zried’ovadlami, ako je napríklad voda, aby sa vytvoril pevný prípravok, ktorý by obsahoval zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v homogénnej rozptýlenej forme. Pod homogénnou rozptýlenou formou sa tu chápe, že účinná látka je rovnomerne rozptýlená v celom prípravku, takže sa táto môže bez ďalšieho rozdeliť do rovnako účinných jednotných dávkových foriem, ako sú tablety, pilulky alebo kapsuly. Pevný prípravok sa potom rozdelí na jednotné dávkové formy. Tablety alebo pilulky liečiva podľa predloženého vynálezu, pripadne prípravky podľa predloženého vynálezu, sa môžu tiež poťahovať alebo iným spôsobom kompoundovať, aby sa pripravila dávková forma s oneskoreným uvoľňovaním. Vhodné poťahové prostriedky sú okrem iného polymerizačné kyseliny a zmesi polymerizačných kyselín s materiálmi, ako je napríklad šelak, cetylalkohol a/alebo acetát celulózy.
Množstvo účinnej látky, aplikované u pacientov, sa mení v závislosti od
PP 1030-2003
32170/H hmotnosti a veku pacienta a od priebehu ochorenia, od aplikačnej formy, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 0,005 mg/kg až 500 mg/kg, výhodne 0,05 mg/kg až 5 mg/kg a obzvlášť 2 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu bez toho, aby sa na ne obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité chemikálie a rozpúšťadlá komerčne ponúkajú nasledujúci výrobcovia. Acros Geel, Avocado Port of Heysham, Aldrich Deisenhofen, Fluka Seelze, Lancaster Mulheim, Maybridge Tintagel, Merck Darmstadt, Sigma Deisenhofen alebo TCI Japan, alebo sa môžu pomocou zo stavu techniky všeobecne známych spôsobov vyrobiť.
Bezvodý tetrahydrofurán sa čerstvo destiloval cez draslík pod argónovou atmosférou.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa vykonávali s hotovými HPTLC-doskami, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt. Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu a MPLC sa použil Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt, alebo AI2O3, neutrálny, firmy Macherey - Nagel, Duren.
Výťažky vyrobených zlúčenín sa neoptimalizujú. Všetky uvádzané teploty sú nekorigované.
Pomery v zmesi pohyblivej fázy pre chromatografické skúšky sa uvádzajú vždy ako objem/objem.
ESI hmotnostné spektrá sa zisťovali pomocou LCQ Classic Massenspektrometer firmy Finnigan, 1H- a 13C-NMR-spektrá sa zisťovali pomocou pristroja 300-(75-)-MHz-Avance-DPX-300-NMR, 600-(150-)-MHzAvance-DRX-600-NMR alebo Bruker-ARX-200-NMR firmy Bruker, pričom ako
PP 1030-2003
32170/H e p inertný štandard sa používal tetrametylsilán. IR-spektrá sa zisťovali pomocou spektrometra Nicolet 510 P FT-IR. GC/MS-dáta sa získali pomocou prístroja Finnigan MAT Magnum System 240. Elementárne analýzy sa vykonávali, ak sa vykonávali, pomocou Perkin Elmer Elementar Analyser a poskytovali výsledky elementárnej analýzy: C ± 0,34, H ± 0,28, N ± 0,19.
Všeobecný pracovný predpis 1 (AAV 1: spôsob imín + imtniová soľ)
Reakcie sa vykonávajú pod argónovou atmosférou. Roztok imínu vzorca VII (2,5 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (2,5 ml) sa ochladí na teplotu -80 “C a potom sa za miešania v jednej dávke pridá imíniová soľ vzorca VIII (2,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša a teplota sa nechá v priebehu 2 až 3 hodín zvýšiť na -30 °C, načo sa pri tejto teplote uchováva počas 15 hodín. Potom sa pridá NaBH4 (40 mmol) v metylalkohole (10 ml) a teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti. Po päťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná vrstva zalkalizuje prídavkom amoniaku (25 % NH3 : H2O = 1 : 1) a diamín vzorca I podľa predloženého vynálezu sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa v rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2CÍ2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca I.
Všeobecný pracovný predpis 2 (AAV 2: dibenzylácia diamínu vzorca I s R3 = CH2-fenyl)
Roztok benzylovaného diamínu vzorca I vbezvodom metylalkohole (10 ml) sa pri teplote miestnosti mieša za prítomnosti 10 % Pd/C (20 mg), do zmesi sa zavádza vodík, až sa debenzylácia (DC kontrola) úplne dokončí. Po odstránení katalyzátora filtráciou cez celit sa filtrát odparí a získa sa debenzylovaný diamín vzorca I. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2CI2/ metylalkohol = 95 : 5).
PP 1030-2003
32170/H e ·
Všeobecný pracovný predpis 3 (AAV 3: azidová metóda)
Výroba Mannichovej bázy vzorca III
K roztoku bezvodého jodidu sodného (sušený vo vákuu pri teplote 140 °C) vo vysušenom MeCN (5,5 mmol; c « 1 mól/l) sa pridá hydrochlorid dimetylamínu (2,5 mmol), trietylamín (5 mmol) a trimetylchlórsilán (5,5 mmol). Po miešaní počas 30 minút pri teplote miestnosti sa pridá aldehyd A-CHO (2,5 mmol) a mieša sa počas ďalších 30 minút, načo sa pridá ako enamín 1(pyrolidino)-l-cyklohexén (2,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 60 minút. Potom sa zmes okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (5 ml 37 % HCl : H2O = 1:1), mieša sa počas 10 minút a premyje sa dietyléterom (3 x 50 ml), načo sa za silného miešania pridá zriedený amoniak (25 ml, 25 % NH3 : H2O = 1 : 4) a Mannichova báza vzorca III sa extrahuje dichlórmetánom alebo dietyléterom (3 x 50 ml). Organická fáza sa spojí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa nakoniec bez zahrievania odstráni na rotačnej odparke.
Výroba aminoalkoholu vzorca IV
Mannichova báza vzorca III (1 mmól) sa rozpustí v etylalkohole (10 ml), pridá sa NaBH4 (2,5 mmol) a zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote miestnosti, načo sa pridá vodná kyselina chlorovodíková (37 % HCl : H2O = 1 : 1, 10 ml) a zmes sa raz premyje dietyléterom (50 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje prídavkom amoniaku (25 % NH3 : H2O = 1 : 1) a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni a získa sa žltá olejovitá látka. Získaný produkt sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.
Mesylácia aminoalkoholu vzorca IV
K roztoku aminoalkoholu vzorca IV (2 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa
PP 1030-2003
32170/H r r pri teplote 0 °C pridá mesylchlorid (2,4 mmol) a trietylamín (3 mmol). Po jednej hodine sa reakcia dokončí (DC-kontrola). Zmes sa zriedi dichlórmetánom (10 ml) a dvakrát sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a mesylát vzorca V sa získa vo forme žltej olejovitej látky, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšej reakcii.
Tvorba azidu vzorca VI
Roztok NaN3 (20 mmol) a mesylátu vzorca V (2 mmol) v dimetylsulfoxide (40 ml) sa zahrieva počas 3 hodín na teplotu 50 °C, pričom DC ukáže úplnú spotrebu východiskového materiálu. Reakcia sa sekvencuje roztokom chloridu sodného a zmes sa extrahuje pomocou dichlórmetánu (50 ml). Organická fáza sa trikrát premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a získa sa azid vzorca VI vo forme hnedej olejovitej látky. Surový produkt vzorca VI sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcej reakcii.
Redukcia azidu vzorca VI na diamín vzorca I
Roztok azidu vzorca VI (1 mmol) v dietyléteri sa pomaly pridáva k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (1,5 mmol) v dietyléteri a po 4 hodinách sa reakcia veľmi pomaly ukončí vodou a kyselinou chlorovodíkovou (37 % HCI : H2O = 1 : 1). Po zalkalizovaní sa produkt extrahuje dietyléterom (3 x 50 ml) a premyje sa vodou (50 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a chromatografuje sa na oxide hlinitom (SH2CI2/metylalkohol 95 : 5). Získa sa takto diamín vzorca I ako žltavá olejovitá látka.
Všeobecný pracovný predpis 4 (AAV 4; aminoimín II - redukčný spôsob) Variant (A)
PP 1030-2003
32170/H
Roztok octanu amónneho (12,1 mmol) a Mannichovej bázy vzorca III (1,8 mmol) v tetrahydrofuráne sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a pri teplote 0 °C sa pridá roztok L-selectridu v tetrahydrofuráne (3,6 mmol), načo sa nechá teplota stúpnuť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje amoniakom (25 % NH3 : H2O = 1 : 1) a diamín vzorca I sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2CI2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca I.
Variant (B)
Roztok octanu amónneho (12,1 mmol) a Mannichovej bázy vzorca III (1,8 mmol) v tetrahydrofuráne sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a pri teplote 0 °C sa pridá roztok DIBAH v n-hexáne (3,6 mmol), načo sa nechá teplota stúpnuť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje amoniakom (25 % NH3 : H2O = 1 ; 1) a diamín vzorca I sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2CI2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca I.
Variant (C)
Pri teplote 0 °C sa pridá NaCNBH3 (2,1 mmol) k suspenzii chloridu zinočnatého v metylalkohole. Po jednohodinovom miešaní pri tejto teplote sa v jednej dávke pridá Mannichova báza všeobecného vzorca III (1,8 mmol) a octan amónny, a za miešania reakčnej zmesi sa nechá teplota stúpnuť na
PP 1030-2003
32170/H • e teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa pridá kyselina chlorovodíková (5 ml, 6N) a zmes sa raz premyje dietyléterom. Potom sa vodná fáza zalkalizuje amoniakom (25 % NH3 : H2O = 1 : 1) a diamín vzorca I sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide hlinitom (CH2CI2/metylalkohol). Posledná eluovaná frakcia je diamín vzorca I.
Všeobecný pracovný predpis 5 (AAV 5; spôsob acylácie)
Reakčná nádoba sa vyhreje v sušiarni, predloží sa diamín všeobecného vzorca I (R3 = R4 = H) (600 mg) a pridá sa roztok 1,3 mólových ekvivalentov trietylamínu v dichlórmetáne (V/V =1:8), ktorý obsahuje stopy 4dimetylaminopyridínu. Potom sa pridá pri teplote -10 °C 1,3 mólového ekvivalentu chloridu kyseliny R7-C(=O)-CI a reakčná zmes sa mieša cez noc za zahriatia na teplotu miestnosti. Po ďalšom ochladení na teplotu -10 °C sa pridajú 2 ml 5N roztoku hydroxidu draselného, fázy sa oddelia a organická fáza sa ešte raz premyje 4 ml 0,1 N roztoku hydroxidu draselného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a pri teplote 40 °C sa vo vákuu zahustí. Získaný surový produkt sa čistí pomocou MPLC (pohyblivá fáza n-hexán; pozvoľný prídavok dietyléteru až na 100 %). Nasledujúce zrážanie hydrochloridu sa vykonáva rozpustením surovej bázy v asi 10 ml 2-butanónu na jeden gram bázy, nasleduje prídavok polovice mólového ekvivalentu vody a 1,1 mólového ekvivalentu chlórtrimetylsilánu a miešanie reakčnej zmesi cez noc. Vyzrážaný hydrochlorid sa odfiltruje a vo vákuu sa usuší.
Všeobecný pracovný predpis 6 (AAV 6; tvorba hydrochloridu)
Kvôli zrážaniu hydrochloridu sa surová báza všeobecného vzorca I rozpustí vaši 10 ml 2-butanónu na jeden gram bázy, nasleduje prídavok polovice mólového ekvivalentu vody a 1,1 mólového ekvivalentu chlórtrimetylsilánu a miešanie reakčnej zmesi cez noc. Vyzrážaný hydrochlorid
PP 1030-2003
32170/H
C f • · • r r r · · r r ' r r r · · · · r r r * e · * · r r r e · r r ' ' sa odfiltruje a vo vákuu sa usuší.
Zlúčeniny, napríklad vyrobené podľa všeobecných predpisov AAV 1 až 6, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1. Určenie stereochémie sa vykonáva pomocou 1H- a 13C-NMR, obzvlášť vzájomným porovnaním chemického posunu C-atómov C-NR3R4, CR1 a C-A v 13C-NMR-spektre zlúčenín podľa predloženého vynálezu a s posunom zodpovedajúcich C-atómov v 13C-NMRspektre (anti,anti)-1-hydroxy-2-(pyrolidínfenylmetyl)-cyklohexáne a (syn,anti)-1hydroxy-2-(pyrolidínfenylmetyl)-cyklohexáne.
PP 1030-2003
32170/H e «·
Tabuľka 1
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
1 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]benzamidu 4A/B + 5 + 6
1a (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl) cyklohexylamín 4A/B
2 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamidu 4A/B + 5 + 6
3 hydrochlorid (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetyl- aminopyridín -3-ylmetyl)cyklohexyl]benzamidu 4A/B + 5 + 6
4 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamidu 4A/B + 5 + 6
5 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamidu 4C + 5 + 6
5a (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3- ylmetyl)cyklohexylamín 4C
6 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamidu 4C + 5 + 6
7 hydrochlorid (anti,anti)-2-chlór-N-[2-(dimetyl- aminopyridín-3-ylmetyl)-cyklohexyl]benzamidu 4C + 5 + 6
8 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamidu 4C + 5 + 6
9 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]acetamidu 4A/B + 5 + 6
10 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylamino- pyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]acetamidu 4C + 5 + 6
11 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenyl- metyl)-cyklohexyl]-2-fluórbenzamidu 4A/B + 5 + 6
11a (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl) cyklohexylamín 4A/B
PP 1030-2003
32170/H
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
12 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenyl- metyl)cyklohexyl]acetamidu 4A/B + 5 + 6
13 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenyl- metyl)-cyklohexyl]benzamidu 4A/B + 5 + 6
14 hydrochlorid (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetyl- aminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamidu 4A/B + 5 + 6
15 hydrochlorid (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenyl- metyl)-cyklohexyl]-2-metylbenzamidu 4A/B + 5 + 6
16 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylamino- fenylmetyl)-cyklohexyl]-acetamidu 4C + 5 + 6
16a (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)- cyklohexylamín 4C
17 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenyl- metyl)-cyklohexyl]benzamidu 4C + 5 + 6
18 hydrochlorid (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenyl- metyl)-cyklohexyl]-2-metylbenzamidu 4C + 5 + 6
19 hydrochlorid (syn,syn)-2-chlór-N-{2-[(2-chlór- fenyl)dimetylaminometyl]cyklohexyl)-benzamidu 4A/B + 5 + 6
19a (syn,syn)-2-[(2-chlórŕenyl)-dimetylaminometyl]- cyklohexylamín 4A/B
20 hydrochlorid (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[(2-chlór- fenyl)dimetylaminometyl]cyklohexyl]-benzamidu 4C + 5 + 6
20a (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]- cyklohexylamín 4C
21 hydrochlorid (syn,syn)-N-{2-[(2-chlórfenyl)- dimetylaminometyl]cyklohexyl)-2-fluórbenzamidu 4A/B + 5 + 6
22 hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2- nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamidu 4C + 5 + 6
PP 1030-2003
32170/H
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
22a (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]- cyklohexylamín 4C
23 hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2- nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2-fluórbenzamidu 4C + 5 + 6
24 hydrochlorid (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[dimetyl- amino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}- benzamidu 4C + 5 + 6
25 hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2- nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2-metylbenzamidu 4C + 5 + 6
26 hydrochlorid (syn,syn)-N-{2-[dimetylamino-(2- nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-acetamidu 4A/B + 5 + 6
26a (syn,syn)-N-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)- metylj-cyklohexylamín 4A/B
27 hydrochlorid (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)- dimetylaminometyl]cyklohexyl}-acetamidu 4C + 5 + 6
28 (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)- cyklohexylamín 1 + 2
29 (syn,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)- cyklohexylj-benzamid 1
30 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)- metyl]cyklohexyl}-benzamid 4C + 5
30a (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)- metyljcyklohexylamín 4C
31 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)- metyl]cyklohexyl}-benzamid 4C + 5
33 (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)- dimetylaminometyl]-cyklohexyl}-benzamid 4C + 5
35 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2- metoxyfenyl)metyl]cyklohexyl}-acetamid 4C + 5
ΡΡ 1030-2003
32170/Η
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
36 (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)- dimetylaminometyl]-cyklohexyl}-acetamid 4C + 5
37 (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)- metyl]-cyklohexyl}-acetamid 4C + 5
38 (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)- cyklohexylamín 4A/B
40 (anti,anti)-2-chlór-N-(3-dimetylamino-1-etyl-2- metyl-3-fenylpropyl)-benzamid 4C + 5
40a (anti,anti)-3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-3-fenyl- propylamín 4C
41 (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl- N-(n-propyl)-amín 1
42 (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl- N-(n-propyl)-amín 1
43 (syn,anti)-2, N, N-trimetyl-1,3-difenyl-N'-propyl- propán-1,3-diamín 1
44 (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl- N-benzylamín 1
45 (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl- N-benzylamín 1
46 (syn,anti)-2, N, N-trimetyl-1,3-difenyl-N '-benzyl- propán-1,3-diamín 1
47 (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)- cyklohexylamín 1 +2 3
48 (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)- cyklohexylamín 1 +2
49 (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-propán-1,3- diamín 1 + 2
50 (syn,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]- cyklohexylamín 3
PP 1030-2003
32170/H r p
Pr. Zlúčenina Spôsob prípravy (AAV)
51 (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]- cyklohexylamín 4C
52 (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)- cyklohexylamín 4A/B
53 (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)- cyklohexylamín 4C
54 (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]- cyklohexylamín 4A/B
55 (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)- cyklohexylamín 4A/B
56 (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)- cyklohexylamín 4C
57 (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)- metyl)-cyklohexylamín 4A/B
58 (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)- metyl)-cyklohexylamín 4C
59 (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)- cyklohexylamín 4A/B
60 (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)- cyklohexylamín 4C
Spektroskopické dáta
Spektroskopické dáta niektorých zvolených príkladových zlúčenín sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 2 až 5.
PP 1030-2003
32170/H
Tabuľka 2
Príklad 1H NMR (CDCI3)/TMS) δ (ppm), J (Hz) 13C NMR (CDCI3)/TMS) δ (ppm) IR v cm'1
44 0,74-0,83 (m, 1H, -]-(CH2)4[), 1,07 - 1,28 (m, 3H, ](CH2)4-[), 1,57-1,70 (m, 3H, ]-(CH2)4-[), 1,94-2,09 (m, 1H, CHCHCH), 2,12 (6H, N(CH3)2), 2,14-2,20 (m, 1H, ]-(CH2)4-[), 2,29 - 2,36 (m, 1H, CHCHCH), 3,65 (d, 1H, J = 12,8, PhCH), AB-systém (δΑ = 3,65, δΒ = 3,95, J = 12,8, CH2Ph), 7,11 -7,40 (m, 10H, Ar-H) 24,41, 25,42, 27,49, 31,68 (t, ]-(CH2)4-[), 41,42 (d, CHCHCHPh), 42,23 (q, N(CH3)2), 50,75 (t, CH2Ph), 60,44 (d, CHCHCHPh), 73,79 (d, CHPh), 126,50, 126,52, 127,31, 128,01, 128,17, 129,33 (d, CH), 136,36, 114,00 (s, C) 3444, 1635, 1557, 1452, 1028, 744, 698
45 0,62-2,36 (m, 14H, ](CH2)4-[, CHCHCHPh, CHCHCH-Ph, ]-CH2-N-CH2[), 3,36-3,97 (m, 7H,CH2Ph, ]-CH2-O-CH2-[, CHPh), 7,11 -7,37 (m, 10H, Ar-H) 25,04, 26,31, 29,49, 33,96 (t, ]-(CH2)4-[), 48,13 (d, CHCHCHPh), 51,54, 52,18 (t, ]-CH2-N-CH2-[, CH2Ph), 61,83 (d, CHCHCHPh), 67,32 (t, -CH2-O-CH2-), 67,40 (d, CHPh), 127,25, 128,57, 128,63, 128,71 128,86 (d, CH), 141,34, 143,13 (s, C) 3446, 2924, 2852, 1627, 1451, 1383, 1251, 1106, 1070, 700
46 0,53 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CHCH3), 2,19 (s, 6H, N(CH3)2), 2,46 - 2,65 (m, 1H, CHCH3), 3,23 (d, 1H, J = 9,4 PhCH), AB-systém (δΑ = 3,57, δΒ = 3,71, J = 13,1, CH2Ph), 3,93 (d, 1H, J = 6,3, PhCH), 7,13-7,52 (15H, Ar -H) 13,58 (t, CH3CH), 39,37 (d, CH3CH), 42,05 (q, N(CH3)2), 52,19 (t, CH2Ph), 64,80, 73,07 (d, PhCH), 127,18, 127,97, 128,36, 128,70, 128,77, 128,98, 129,10, 129,93 (d, CH), 136,48, 141,56, 142,63 (s, C) 3025, 2940, 2791, 1605, 1476, 1444, 1365, 1073, 1028, 754
PP 1030-2003
32170/H
Tabuľka 3
Príklad 1H NMR (CDCI3) / TMS) δ (ppm), J (Hz) T3ČNMR (CDCIa) / TMS) δ (ppm) — o >
47 0,70 - 1,89 (m, 9H, ]-(CH2)4[, CHCHCHPh), 2,16 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,43-2,53 (m, 1H, -CHCHCHPh), 3,40 (d, 1 H, J = 10,9, CHPh), 7,097,42 (m, 5H, Ar-H) 24,90, 25,13, 30,23, 31,83 (t, ](CH2)4-[), 38,17 (q, N(CH3)2), 45,13 (d, CHCHCHPh), 57,94 (d, CHCHCHPh), 76,65 (d, CHPh), 127,26, 128,03, 129,83 (d, CH), 137,29 (s, C) 3339, 2955, 2852, 2868,1557, 1458, 1452, 1381
48 0,40 - 2,60 (m, 13H, ](CH2)4-[, CHCHCHPh, ]CH2N-CH2-[), 3,16-3,96 (m, 5H, ]-CH2-O-CH2-[, CHCHCHPh), 4,19 (d, 1H, J = 10,0, CHPh), 7,21 -7,56 (m, 5H, Ar-H) 25,41,26,11,27,26, 37,45 (t, ](CH2)4-[), 44,34 (d, CHCHCH), 51,56 (t, ]-CH2-N-CH2-[), 54,22 (d, CHCHCHPh), 67,40 (t, ]CH2-O-CH2-[), 67,71 (d, CHPh), 126,83, 127,41, 128,15, 128,59, 129,85 (d, CH), 137,56 (s, C) 3440, 2921, 2852, 1652, 1456, 1448, 1384, 1113, 1031, 703
49 0,48 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CHCH3), 2,15 (s, 6H, N(CH3)2), 2,65-2,41 (m, 1H, CHCH3), 3,13 (d, 1H, J = 9,4, N(CH3)2CH), 4,14 (d, 1H, J = 6,0, CHNH2), 7,097,42 (m, 10H, Ar-H) 13,00 (q, CHCH3), 40,75 (d, CHCH3), 42,16 (q, N(CH3)2), 57,84 (d, N(CH3)2CH), 72,94 (d, NH2CH), 127,09, 127,27, 128,03, 128,13, 128,37, 129,89 (d, CH), 136,54, 145,08 (s, C) 2950, 2929, 2858, 1729, 1452, 1383, 1185, 1029
50 0,60 - 2,06 (m, 9H, ]-(CH2)4[, CHCHCHPh), 2,50 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,10-3,19 (m, 2H, -CHPh, CHCHCHPh), 7,08 - 7,51 (m, 4H, Ar-H) 25,01, 25,69, 30,01 31,65 (t, ](CH2)4-[), 38,34 (q, N(CH3)2), 43,47 (d, CHCHCHPh), 69,72 (d, CHPh), 77,98 (d, CHCHCHPh), 127,22, 128,83, 128,95, 129,35 (d, CH), 133,27, 135,66 (s, C) 3430, 2929, 1635, 1438, 1062, 750
51 0,60 - 2,06 (m, 9H, ]-(CH2)4[, CHCHCHPh), 2,50 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,10 - 3,19 (m, 2H, -CHPh, CHCHCHPh), 7,08-7,51 (m, 4H, Ar-H) 25,01, 25,69, 30,01 31,65 (t, ](CH2)4-[), 38,34 (q, N(CH3)2), 43,47 (d, CHCHCHPh), 69,72 (d, CHPh), 77,98 (d, CHCHCHPh), 127,22, 128,83, 128,95, 129,35 (d, CH), 133,27, 135,66 (s, C)
PP 1030-2003
32170/H
Γ Γ
Tabuľka 4
Príklad 1H NMR (CDCI3)/TMS) δ (ppm), J (Hz) 13CNMR(CDCI3)/TMS) δ (ppm) IR v cm'1 MS (70 eV) m/z (%)
52 0,96-2,13 (m, 8H, ](CH2)4-[, CHCHCHPh), 2,17 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,25 -2,60 (m, 1H, CHCHCHPh), 3,74 4,06 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,09-7,53 (m, 5H, ArH) 21,86, 24,22, 27,45, 32,40, 37 (t, ]-(CH2)4-[), 37.96 (d, CHCHCHPh), 41,25 (q, N(CH3)2), 68.97 (CHCHCHPh), 71,90 (d, CHPh), 127,85, 128,26, 130,24 (d, CH), 136,86 (s, C) 3405, 2929, 2857, 2782, 1450, 1384, 1068, 975, 752, 703 232 (M+) (13), 134 (100), 118 (5), 91 (9), 77 (3)
54 0,96 - 1,88 (m, 8H, ](CH2)4-[, 2,23 (s, 6H, N(CH3)2), 2,31 - 2,56 (m, 1H, -CHCHCH), 3,94-4,03 (m, 1H, CHCHCHPh), 4,90 (d, 1H, J = 11,6, CHPh), 7,20 - 7,48 (m, 4H, Ar- H) 21,76, 24,63, 27,70, 32,37, (t, ]-(CH2)4-[), 38,50 (d, CHCHCHPh), 41,49 (q, N(CH3)2), 62,27 (CHCHCHPh), 72.56 (d, CHPh), 126,42, 128,88, 130,41, 130.56 (d, CH), 132,68, 136,42 (s, C) 3434, 2929, 2859, 2782, 1643, 1463, 1062, 1035, 975, 754 267 (M+) (53), 167 (100), 130 (7)
55 0,89 - 1,87 (m, 8H, ](CH2)4-[, 2,13 (s, 6H,N(CH3)2), 2,42 - 2,54 (m, 1H, -CHCHCH), 3,71 -4,02 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,29-7,49 (m, 2H, ArH), 8,41 - 8,56 (m, 2H, Ar - H) 22,10, 23,72, 27,12, 32,33, (t, ]-(CH2)4-[), 38,10 (d, CHCHCHPh), 41,16 (q, N(CH3)2), 66,79 (CHCHCHPh), 71,13 (d, CHPh), 123,43 (d, CH), 128,90 (s, C), 137,13, 149,33, 151,32 (d, CH) 3417, 2927, 2857, 1646, 1062, 1029, 977 235 (M+ + 1), 217 (2), 164 (5), 135 (100), 119 (4), 92 (2)
57 0,95- 1,94 (m, 8H, )(CH2)4-[, 2,15 (s, 6H,N(CH3)2), 2,48 - 2,56 (m, 1H, -CHCHCH), 3,73-4,00 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 3,83 (s, 3H, OMe), 6,94 -7,01 (m, 2H, Ar - H), 7,12 (d, 1H, J = 7,5, ArH), 7,28-7,33 (m, 1H, Ar - H) 21,43, 24,92, 27,97, 32,32, (t, ]-(CH2)4-[), 38,02 (d, CHCHCHPh), 41,42 (q, N(CH3)2), 55,87 (CHCHCHPh), 73,01 (d, CHPh), 111,30, 120,11, 122,38 (s, C), 128,64, 129,65 43 (d, CH), 158,98 (s, C) 3426, 2927, 2857, 2784, 1068, 975, 752, 703 263 (M+ + 1)(3), 218 (2), 164(100), 148(12), 121 (7), 91 (8)
59 0,81 -1,91 (m, 8H, ](CH2)4-[, CHCHCH), 1,98 (s, 6H, -N(CH3)2), 2,20 - 2,46 (m, 2H, CHCHCH), 3,51 - 3,69 (m, 1H, CHCHCHPh), 4,73 (d, 1H, J = 11,3, CHPh), 7,29 - 7,41 (m, 22,70, 23,41, 25,92, 32,55, (t, ]-(CH2)4-[), 39,03 (d, CHCHCHPh), 40,99 (q, N(CH3)2), 60,88 (CHCHCHPh), 70,51 (d, CHPh), 124,42 (d, CH), 127,92 (s, C), 128,37, 130,27, 131,56 3417, 2931, 2859, 1527, 1455, 1068, 977 277 (M+) (12), 261 (3), 179 (100), 132 (37), 91 (5)
PP 1030-2003
32170/H e e
«.· e
2H, Ar-H), 7,51 -7,59 (m, 1H,Ar-H), 7,69 (d, 1H, J = 8,0) (d, CH), 152,76 (s, C)
Tabuľka 5
Príklad 1H NMR (CDCI3) / TMS) δ (ppm), J (Hz) 13C NMR (CDCI3) / TMS) δ (ppm) IR v cm'1 MS (70 eV) m/z (%)
53 0,53-2,50 (m, 9H, ](CH2)4-[, CHCHCH), 2,17 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,41 -3,76 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,08-7,44 (m, 5H, ArH) 25,03, 26,20, 29,29, 35,37, (t, ]-(CH2)4-[), 41,32 (d, CHCHCHPh), 42,75 (q, N(CH3)2), 76,60 (CHCHCHPh), 78,00 (d, CHPh), 127,79, 128,17 (d, CH), 137,45 (s, C) 3421,2929, 2857, 2782, 1450, 1384, 1062, 1043, 1033, 975 232 (M+) (19), 134 (100), 91 (9), 77 (3)
56 0,57-2,07 (m, 9H, ](CH2)4-[, CHCHCH), 2,14 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,44-3,63 (m, 2H, CHCHCHPh, CHPh), 7,29-7,56 (m, 2H, ΑΓΗ), 8,35 - 8,54 (m, 2H, Ar-H) 24,83, 26,03, 29,22, 35,19, (t, ]-(CH2)4-[), 41,22 (q, N(CH3)2), 42,47 (d, CHCHCHPh), 74,10 (CHCHCHPh), 77,77 (d, CHPh), 123,37 (d, CH), 129,63 (s, C), 136,83, 149,32, 151,24 (d, CH) 3421, 2929, 2857, 1445, 1384,1070, 1043, 977 234 (M+) 164(5), 135(100), 91 (5)
58 0,61 -2,52 (m, 9H, ](CH2)4-[, CHCHCH), 2,17 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,48-3,69 (m, 1H, CHCHCHPh), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,40 (d, 1H, J = 11,1, CHPh), 6,92 -7,30 (m, 4H, ArH) 25,08, 26,22, 28,87, 35,38, (t, ]-(CH2)4-[), 41,59 (d, CHCHCHPh), 42,93 (q, N(CH3)2), 55,76 (q, OCH3), 65,42 (CHCHCHPh), 77,98 (d, CHPh), 110,70, 120,40 (d, CH), 122,75 (s, C), 127,99, 130,82 (d, CH), 159,16 (s, C) 3423, 2934, 2857, 2784, 1068, 975, 752, 703 262 (M+) (3), 164(100), 148 (20), 121 (10), 91 (6)
60 0,92 -2,49 (m, 9H, ](CH2)4-[, CHCHCH), 2,07 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,63-3,73 (m, 1H, CHCHCHPh), 4,42 (d, 1H, J = 10,6 Hz, CHPh), 7,33-7,81 (m, 4H, Ar-H) 24,75, 26,03, 28,42, 35,11, (t, ]-(CH2)4-[), 41,40 (q, N(CH3)2), 43,02 (d, CHCHCHPh), 67,78 (CHCHCHPh), 77,54 (d, CHPh), 124,41, 128,54, 129,37 (s, C), 130,54, 131,81 (d, CH), 152,45 (§ C) 3415, 2936, 2864, 1523, 1455, 1068, 977 277 (M+) (20),179 (100), 132 (37), 91 (30)
PP 1030-2003
32170/H
Farmakologické skúšky
Skúška analgézie v Writhing - teste na myšiach
Skúška analgetického účinku sa vykonáva fenylchinónom indukovaným Writhing-testom na myšiach, modifikovaným podľa I. C. Hendershota a J. Forsaitha, opísaným v J. Pharmacol. Exp. Ther., 125, 237 až 240 (1959). Na to sa použijú samce myší NMRI s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g. Skupiny po 10 zvieratách dostanú dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní skúšanej zlúčeniny pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržiavanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. S pomocou tlačidlového počítadla sa 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu zisťuje počet bolesťou indukovaných naťahovacích pohybov (Writhing - reakcia = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov). Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú len fyziologický roztok chloridu sodného. Všetky substancie sa testujú v štandardných dávkach 10 mg/kg. Percentuálna inhibícia (% inhibície) Writhing - reakcie pomocou substancií sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
Writhing-reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibície = 100-Writhing-reakcia kontrolných zvierat
Všetky skúmané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazovali výrazný analgetický účinok.
Získané výsledky zvolených Writhing-skúšok sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 6.
PP 1030-2003
32170/H
Tabuľka 6
Príklad % - inhibície Writhing-reakcie (dávka v mg/kg i.v.)
1 54 (10)
2 67 (10)
3 85 (10)
4 34 (10)
5 49 (10)
6 62 (10)
7 56 (10)
8 40 (10)
9 75 (10)
10 59 (10)
Farmaceutický prípravok liečiva podľa predloženého vynálezu g hydrochloridu (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamidu sa pri teplote miestnosti rozpustí v 1 I vody pre injekčné účely a potom sa prídavkom chloridu sodného nastaví izotonický roztok.

Claims (25)

1. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca I:
R1 v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom
-(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne
PP 1030-2003
32170/H e · substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo Oalkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = O, S alebo skupina NR8, pričom skupiny -(CH2)n-, prípadne -(CH2)2-X-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom
PP 1030-2003
32170/H skupiny -(CH2)0-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, pričom sa vylúčia zlúčeniny
N,N-dimetyl-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-rnetyl]-amín,
N,N-dimetyl-[(2-morfolín-4-yl-cyklohexyl)-fenyl-metyl]-amín,
4-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-metyl]-pyrolidín,
PP 1030-2003
32170/H
4-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-metyl]-morfolín,
1-[fenyl-(2-pyrolidín-1-yl-cyklohexyl)-metyl]-piperidín,
1 -[2-metyl-1 -(2-pyro lid í n-1 -yl-cyklohexyl)-propyl]-piperidín, N,N-dimetyl-(2-metyl-1,3-difenyl-3-pyrolidín-1-yl-propyl)-amín> N,N-dimetyl-(2-metyl-1,3-difenyl-3-(N,N-dietylamino)-propyl)-amín, 4-(1,3-difenyl-3-pyrolidín-1-yl-propyl)-morfolín,
N,N-dimetyl-(2-metyl-1-fenyl-3-(morfolín-4-yl)-pentyl)-amín, benzyl-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylj-amín, (2-metyl-1,3-difenyl-3-piperidí n-1 -yl-propyl)-propylamín.
2. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylovú skupinu, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heteroarylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 3, 4 alebo 5,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
PP 1030-2003
32170/H f 9 e arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylovú skupinu, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 4, 5 alebo 6 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = O alebo skupina NR8,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 4, 5 alebo 6 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O alebo skupina NR9, a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heteroarylovú skupinu alebo alkylheteroarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heteroarylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, aryl znamená zvyšok zo skupiny zahrňujúcej:
PP 1030-2003
32170/H e p pričom
R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 a R25 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR11, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR12, skupinu SO2CH3, skupinu SO2CF3, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu CO2R pričom alebo nitroskupinu,
R11, R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
3. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú, fenylovú, benzylovú, fenyletylovú alebo pyridinylovú skupinu, pričom
PP 1030-2003
32170/H r r
R1 a R2 neznamenajú zároveň fenylovú skupinu alebo fenylovú a pyridinylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 3 alebo 4,
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, nbutylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu -CH2-aryl1 alebo C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, nbutylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu -CH2-aryl3, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 4 alebo 5 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = O alebo skupina NR8,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba metylovú, etylovú, n-propylovú, 2propylovú alebo -CH2-fenylovú skupinu, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 4 alebo 5 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O alebo skupina NR9, a
A znamená aryl4, nesubstituovanú alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovanú pyridinylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2propylovú skupinu, pričom
R7 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, ŕerc-butylovú alebo aryl2 skupinu,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, metylovú alebo fenylovú skupinu a
R10 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, ŕercbutylovú alebo benzylovú skupinu a
PP 1030-2003
32170/H aryl1, aryl2, aryl3 a aryl4 znamenajú nezávisle od seba zvyšok vzorca pričom 2, 3, 4 alebo 5 zvyškov R14, R15, R16, R17 a R18 znamenajú vodíkový atóm a ostatné zvyšky R14, R15, R16, R17 a R18 znamenajú skupiny uvedené v nároku 2, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
4. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená metylovú alebo etylovú skupinu,
R2 znamená metylovú, etylovú alebo fenylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)4-,
R3 znamená vodíkový atóm, n-propylovú skupinu, CH2-fenylovú skupinu alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú metylovú skupinu, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)2-O-(CH2)2-, a
A znamená fenylovú, 2-chlórfenylovú, 2-metoxyfenylovú, 2-nitrofenylovú alebo pyridín-3-ylovú skupinu,
PP 1030-2003
32170/H e e c e pričom
R7 znamená metylovú, fenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú alebo 2metylfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (syn.anti-l) a prípadne enantiomérne čisté.
6. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (anti,anti-l)
PP 1030-2003
32170/H a prípadne enantiomérne čisté.
7. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (anti,syn-l) a prípadne enantiomérne čisté.
8. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sa vyskytujú ako diastereoméry vzorca (syn,syn-l) a prípadne enantiomérne čisté.
PP 1030-2003
32170/H
9. Substituované deriváty propán-1,3-diamínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, alebo niektorá z ich farmaceutický prijateľných solí, vybrané zo skupiny * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (antí,anti)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridin-3-ylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminopyridín-3-ylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid
PP 1030-2003
32170/H * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-chlór-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn>syn)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-acetamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimetylamiriofenylmetyl)cyklohexyl]-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexyl]-2-metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}benzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (anti,anťi)-2-chlór-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}benzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-2-fluórbenzamid
PP 1030-2003
32170/H alebo jeho hydrochlorid * (anti>anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-benzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2fluórbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-2-chlór-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}benzamid alebo jeho hydrochlorid * (anti1anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-2metylbenzamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,syn)-N-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]cyklohexylamín alebo jeho hydrochlorid * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexyl}-acetamid alebo jeho hydrochlorid * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín * (syn,anti)-N-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl]-benzamid * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl}-benzamid * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyi]-cyklohexyl}-benzamid * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexyl}-benzamid * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid * (anti>anti)-2-[dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl]-cyklohexylamín * (anti,anti)-N-{2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminornetyl)-cyklohexyl}-acetamid * (anti,anti)-N-{2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexyl}-acetamid
PP 1030-2003
32170/H • f*
69 .-..- ' * (anti,anti)-2-[dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl]-cyklohexylamín * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl)-cyklohexylamín * (anti,antÍ)-2-chlór-N-(3-dimetylamino-1-etyl-2-metyl-3-fenylpropyl)-benzamid * (anti,anti)-3-dimetylamino-1 -etyl-2-metyl-3-fenylpropylamín * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-(n-propyl)-amín * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1l3-difenyl-N'-propyl-propán-1,3-diamín * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexyl-N-benzylamín * (syn,anti)-2,N,N-trimetyl-1,3-difenyl-N'-benzyl-propán-1,3-diamín * (syn,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín * (syn,anti)-2-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-cyklohexylamín * (syn.antij^.N.N-trimetyl-I.S-difenyl-propán-'I.S-diamín * (syn,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín * (anti,anti)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín * (syn,syn)-2-(dimetylaminofenylrnetyl)-cyklohexylamín * (anti,anti)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexylamín * (syn,syn)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]-cyklohexylamín * (syn,syn)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín * (anti,antÍ)-2-(dimetylaminopyridín-3-yl-metyl)-cyklohexylamín * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-metoxyfenyl)-metyl)-cyklohexylamín * (syn,syn)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín * (anti,anti)-2-(dimetylamino-(2-nitrofenyl)-metyl)-cyklohexylamín.
PP 1030-2003
32170/H • r r
10. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca I
I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkyicykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkyicykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom
-(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo OPP 1030-2003
32170/H alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocykiylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom skupiny -(CH2)0-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
PP 1030-2003
32170/H vyznačujúci sa tým, že sa imín všeobecného vzorca II
NR5R6
R ‘A v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A vyššie uvedený význam, nechá reagovat s vhodným redukčným činidlom.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že redukčné činidlo je komplexný hydrid.
12. Spôsob podľa niektorého z nárokov 10 alebo 11 na diastereoselektívnu výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (anti,anti-l) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí
NR3R4 nr5r5
Ά v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 10 uvedené významy, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať imín všeobecného vzorca (anti-ll)
PP 1030-2003
32170/H anti-II v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A vyššie uvedené významy, s vhodným redukčným činidlom, obzvlášť zinokkyanobórhydridom ZnCNBH3, LiBH4, NaBH4, NaBH3CN alebo NaBH(OC(=O)CH3)3, v alkoholovom rozpúšťadle.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia so zinokkyanobórhydridom ZnCNBH3, LiBH4, NaBH4, NaBH3CN alebo NaBH(OC(=O)CH3)3 vykonáva v metylalkohole za zahriatia na teplotu v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti počas 8 až 24 hodín, výhodne 10 až 14 hodín.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 10 alebo 11 na diastereoselektívnu výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (syn,syn-l) alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí syn,syn-I v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 10 uvedené významy, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať imín všeobecného vzorca (anti-II)
PP 1030-2003
32170/H f e * e v ktorom majú R1, R2, R3, R5, R6 a A vyššie uvedené významy, s vhodným redukčným činidlom, obzvlášť L-selectridom alebo diizobutylalumíniumhydridom v éterickom rozpúšťadle.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia s Lselectridom alebo diizobutylalumíniumhydridom vykonáva v tetrahydrofuráne za zahriatia na teplotu v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti počas 8 až 24 hodín, výhodne 10 až 14 hodín.
16. Spôsob podľa niektorého z nárokov 10 až 15, vyznačujúci sa tým, že sa imín všeobecného vzorca II, prípadne (anti-ll) vyrobí reakciou Mannichovej bázy všeobecného vzorca III, prípadne (anti-lll)
ΠΙ anti-ΠΙ v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A v nároku 10 uvedené významy, s amínom všeobecného vzorca R3NH2, keď R3 vo vzorci II, prípadne (anti-ll), neznamená vodíkový atóm a s octanom amónnym, keď R3 vo vzorci II, prípadne (anti-ll), znamená vodíkový atóm, v éterickom alebo alkoholovom rozpúšťadle.
PP 1030-2003
32170/H
17. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo Oalkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je
PP 1030-2003
32170/H benzokondenzovaný,
R3 a R4 znamenajú vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom skupiny -(CH2)0-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, vyznačujúci sa tým, že sa vykonajú nasledujúce kroky (a) prevedenie aminoalkoholu všeobecného vzorca IV
PP 1030-2003
32170/H • »
OH NR5R6
R2
R v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A vyššie uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca V v ktorom L znamená mesyl alebo tosyl;
(b) prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca V na azid všeobecného vzorca VI a
(c) redukcia azidu všeobecného vzorca VI na diamín všeobecného vzorca I.
18. Spôsob podľa nároku 17 na diastereoselektívnu výrobu
PP 1030-2003
32170/H • r substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (syn,anti-l), prípadne (anti.anti-l) syn,anti-I - anti,anti-I v ktorom majú R1, R2, R3, R4, R5, R6 a A v nároku 17 uvedené významy, vyznačujúci sa tým, že sa vykonajú nasledujúce kroky (a') prevedenie aminoalkoholu všeobecného vzorca (anti,anti-IV), prípadne (syn,anti-IV) anti,anti-IV v ktorom majú R1, R2, R5, R6 a A vyššie uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca (anti,anti-V), prípadne (syn,anti-V),
PP 1030-2003
32170/H anti}anti-V syn,anti-V v ktorom L znamená mesyl alebo tosyl;
(b') prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca (anti.anti-V), prípadne (syn.antiV), na azid všeobecného vzorca (syn,anti-VI), prípadne (anti,anti-VI) svn,anti-VI anti.anti-VI a
(c') redukcia azidu všeobecného vzorca (syn,anti-VI), prípadne (anti.anti-VI) na diamín všeobecného vzorca (syn,anti-I), prípadne (anti,anti-l).
19. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca (syn,anti-l) syn,anti-I v ktorom
PP 1030-2003
32170/H
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo Oalkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až
PP 1030-2003
32170/H
8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom skupiny -(CH2)0-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, vyznačujúci sa tým, že sa vykonajú nasledujúce kroky (aa) reakcia imínu všeobecného vzorca Vil
PP 1030-2003
32170/H r e v ktorom majú R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, s imíniovou soľou všeobecného vzorca VIII nr5r6 ‘A , VIII v ktorom majú R5, R6 a A vyššie uvedený význam; a
Z' znamená vhodný protiión; a (bb) nasledujúca redukcia.
20. Spôsob podľa nároku 19 na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (syn,anti-l) v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6 a A v nároku 19 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa v ďalšom pracovnom kroku (cc) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (syn.anti-l), v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6 a A v nároku 19 uvedený význam a R3 znamená -CH2-fenylovú skupinu, pričom fenyl môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, za prítomnosti prechodného kovu, zvoleného zo skupiny zahrňujúcej platinu,
PP 1030-2003
32170/H paládium a nikel, s vodíkom.
21. Spôsob výroby substituovaných derivátov propán-1,3-diamínu alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí všeobecného vzorca I
I t
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo OPP 1030-2003
32170/H alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom skupiny -(CH2)0-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R9 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
PP 1030-2003
32170/H cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, a ktoré sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú R1, R2, R4, R5, R6 a A vyššie uvedený význam a R3 znamená vodíkový atóm a vyskytujú sa ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, nechajú reagovať s acylačným činidlom.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že acylačné činidlo je chlorid kyseliny všeobecného vzorca R7-C(=O)-CI, v ktorom R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle.
23. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát propán-1,3-diamínu všeobecného vzorca I
NR3R4 nr5r6 v ktorom
PP 1030-2003
32170/H e · r '
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo Oalkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až
PP 1030-2003
32170/H e · r 87
8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = O, S alebo skupina NR8, pričom skupiny -(CH2)n-· prípadne -(CH2)2-X-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom skupiny -(CH2)0-. pripadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,
PP 1030-2003
32170/H alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov.
24. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu propán-1,3diamínu všeobecného vzorca I
I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle,
PP 1030-2003
32170/H f r r f arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu, alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo Oalkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = C), S alebo skupina NR8, pričom skupiny -(CH2)n-, pripadne -(CH2)2-X-(CH2)2- sú nesubstituovaná alebo
PP 1030-2003
32170/H substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom skupiny -(CH2)0-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami
PP 1030-2003
32170/H v alkyle, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, na výrobu liečiv na terapiu a/alebo profylaxiu bolesti.
25. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu propán-1,3diamínu všeobecného vzorca I v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle alebo arylovú skupinu,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom
R1 a R2 neznamenajú zároveň arylovú skupinu alebo arylovú a heterocyklylovú skupinu,
PP 1030-2003
32170/H alebo
R1 a R2 tvoria spoločne skupinu -(CH2)m-, kde m = 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom -(CH2)m-kruh je nesubstituovaný, jednoducho alebo násobne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou, O-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo Oalkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo je benzokondenzovaný,
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocykiylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)-R7,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocykiylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne skupinu -(CH2)n-, kde n = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-X-(CH2)2-, kde X = O, S alebo skupina NR8, pričom skupiny -(CH2)n-, prípadne -(CH2)2-X-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
PP 1030-2003
32170/H • * C r • ŕ e r r r r e f r r e f « f ' alebo
R5 a R6 tvoria spoločne skupinu -(CH2)0-, kde o = 3, 4, 5, 6 alebo 7 alebo skupinu -(CH2)2-Y-(CH2)2-, kde Y = O, S alebo skupina NR9, pričom skupiny -(ΟΗ2)ο-, prípadne -(CH2)2-Y-(CH2)2- sú nesubstituované alebo substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
A znamená arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, skupinu C(=O)OR10 alebo 2-propylovú skupinu, pričom
R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,
R8 a R9 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu a
R10 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, pričom zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyskytujú ako racemát, vo forme jedného alebo viacerých diastereomérov alebo jedného alebo viacerých enantiomérov, na výrobu liečiv na terapiu a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie, svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarei.
SK1030-2003A 2001-02-21 2002-02-20 Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie SK286980B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10108307A DE10108307A1 (de) 2001-02-21 2001-02-21 Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
PCT/EP2002/001765 WO2002066432A1 (de) 2001-02-21 2002-02-20 Substituierte propan- 1,3-diamin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10302003A3 true SK10302003A3 (sk) 2004-01-08
SK286980B6 SK286980B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=7674965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1030-2003A SK286980B6 (sk) 2001-02-21 2002-02-20 Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7230018B2 (sk)
EP (1) EP1363885B1 (sk)
JP (1) JP4447837B2 (sk)
KR (1) KR20030091995A (sk)
CN (1) CN100434421C (sk)
AR (1) AR035752A1 (sk)
AT (1) ATE362916T1 (sk)
AU (1) AU2002246095B2 (sk)
CA (1) CA2438704C (sk)
CY (1) CY1106711T1 (sk)
CZ (1) CZ20031968A3 (sk)
DE (2) DE10108307A1 (sk)
DK (1) DK1363885T3 (sk)
EC (1) ECSP034739A (sk)
ES (1) ES2286240T3 (sk)
HK (1) HK1060730A1 (sk)
HU (1) HUP0302746A3 (sk)
IL (2) IL157494A0 (sk)
MX (1) MXPA03006744A (sk)
NO (1) NO20033697L (sk)
PE (1) PE20021007A1 (sk)
PL (1) PL372089A1 (sk)
PT (1) PT1363885E (sk)
RU (1) RU2003127397A (sk)
SI (1) SI1363885T1 (sk)
SK (1) SK286980B6 (sk)
WO (1) WO2002066432A1 (sk)
ZA (1) ZA200307321B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
ITMI20120536A1 (it) * 2012-04-02 2013-10-03 Carlo Angelo Ghisalberti Composizioni per il trattamento dell¿incontinenza urinaria da stress in soggetti femminili
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN110021156A (zh) * 2018-01-10 2019-07-16 金宝电子工业股份有限公司 遥控***以及遥控方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017637A (en) * 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
DE19915602A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19915601A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK1363885T3 (da) 2007-09-10
NO20033697D0 (no) 2003-08-20
WO2002066432A1 (de) 2002-08-29
PT1363885E (pt) 2007-06-14
DE10108307A1 (de) 2002-08-29
ATE362916T1 (de) 2007-06-15
CA2438704A1 (en) 2002-08-29
CN1610668A (zh) 2005-04-27
CA2438704C (en) 2010-02-09
SK286980B6 (sk) 2009-08-06
CZ20031968A3 (cs) 2003-10-15
ZA200307321B (en) 2005-01-10
IL157494A (en) 2008-11-03
ECSP034739A (es) 2003-10-28
AU2002246095B2 (en) 2007-06-28
SI1363885T1 (sl) 2007-08-31
RU2003127397A (ru) 2005-03-27
EP1363885A1 (de) 2003-11-26
HUP0302746A2 (hu) 2003-12-29
JP2005503330A (ja) 2005-02-03
US20040067928A1 (en) 2004-04-08
AR035752A1 (es) 2004-07-07
NO20033697L (no) 2003-10-17
KR20030091995A (ko) 2003-12-03
IL157494A0 (en) 2004-03-28
PL372089A1 (en) 2005-07-11
US7230018B2 (en) 2007-06-12
HK1060730A1 (en) 2004-08-20
JP4447837B2 (ja) 2010-04-07
CY1106711T1 (el) 2012-05-23
HUP0302746A3 (en) 2008-03-28
EP1363885B1 (de) 2007-05-23
PE20021007A1 (es) 2002-12-14
ES2286240T3 (es) 2007-12-01
DE50210197D1 (de) 2007-07-05
MXPA03006744A (es) 2003-10-24
CN100434421C (zh) 2008-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69839305T2 (de) Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
US5705640A (en) O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
US20080045546A1 (en) Tetradydro-Naphthalene And Urea Derivatives
EP1674452A1 (en) Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivative and use thereof as mek inhibitor
WO1998015526A1 (en) O-carbamoyl-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
US8937092B2 (en) Aryl or N-heteroaryl substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
SK10302003A3 (sk) Substituované deriváty propán-1,3-diamínu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
US20130079373A1 (en) Substituted Methanesulfonamide Derivatives as Vanilloid Receptor Ligands
SK286799B6 (sk) Deriváty aminometyl-fenyl-cyklohexanónu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
TW201326125A (zh) 以被胺基取代之甲基磺醯胺衍生物做為類香草素受體之配位體

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120220