SK10262000A3 - Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy - Google Patents

Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK10262000A3
SK10262000A3 SK1026-2000A SK10262000A SK10262000A3 SK 10262000 A3 SK10262000 A3 SK 10262000A3 SK 10262000 A SK10262000 A SK 10262000A SK 10262000 A3 SK10262000 A3 SK 10262000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
water
cefditoren pivoxil
aqueous solution
particles
soluble high
Prior art date
Application number
SK1026-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286631B6 (sk
Inventor
Masahiro Onodera
Masamichi Sukegawa
Kiyoshi Yasui
Tatsuo Watanabe
Toyomi Sato
Yasushi Murai
Katsuharu Iinuma
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha, Ltd. filed Critical Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Publication of SK10262000A3 publication Critical patent/SK10262000A3/sk
Publication of SK286631B6 publication Critical patent/SK286631B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka práškovej kompozície na orálne podávanie pozostávajúcej v podstate z početných častíc, ktoré obsahujú kryštalograficky stabilný a amorfný cefalosporín. Konkrétnejšie sa tento vynález týka novej práškovej kompozície na orálne podávanie pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré majú rovnomernú vnútornú textúru vo všetkých časticiach a všetky sú tvorené z homogénnej zmesi amorfnej a vo vode rozpustnej látky pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, teda Cefditoren pivoxil (generický názov), s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, napríklad vo vode rozpustným derivátom celulózy. Tento vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy novej práškovej kompozície na orálne podávanie uvedenej vyššie.
Doterajší stav techniky „Cefemová“ látka známa pod generickým názvom „Cefditoren“ je látka všeobecného vzorca A
a táto látka sa najprv volala kyselina 7-[2-metoxyimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-[2-(4-metyltiazol-5-yl)vinyl]-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomér, cisizomér) (pozri Japonskú patentovú publikáciu Hei 3-64503, USA patent č.
4,839,350 a Európsky patent č. 0175610).
-2Cefditoren pivaloyloxymetylester je prekurzor známy pod generickým názvom Cefditoren pivoxiľ a je to látka všeobecného vzorca B
Cefditoren pivoxil je tiež známy pod názvom 2,2-dimetylpropionyloxymetylester kyseliny (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxylovej a je opísaný na strane 317 literatúry Merck Index, 12. vydanie ako bledá do žlta sfarbená prášková látka taviaca sa pri 127 až 129 °C. Ďalším chemickým názvom látky „cefditoren pivoxil je pivaloyloxymetylester kyseliny 7-[(Z)2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]3- cefem-4-ka rboxylovej.
Pri orálnom podávaní môže byť Cefditoren pivoxil dobre absorbovaný tráviacim traktom, v ktorom sa Cefditoren pivoxil hydrolyzuje na Cefditoren. Je známe, že Cefditoren je antibiotická látka, ktorá má extrémne široké antibakteriálne spektrum, ale nízku toxicitu a Cefditoren je veľmi užitočný na terapeutické liečenie a prevenciu chorôb, ktoré sú spôsobené gram-pozitívnymi a gram-negatívnymi baktériami. V súčasnosti sa Cefditoren pivoxil široko používa ako orálne podávateľný prekurzor pri terapii.
Autori tohto vynálezu robili výskum s cieľom získania vysoko čistého produktu Cefditoren pivoxilu a ako výsledok už úspešne získali Cefditoren pivoxil vo forme ortorombickej kryštalickej látky (s čistotou 97 až 98 %) a s teplota topenia 206 až 215,7 °C (s rozkladom), úpravou niektorých čiastkových procesov (pozri medzinárodnú zverejnenú patentovú prihlášku č. W098/12200 PCT prihlášky č. PCT/JP97/03340, vydanej 26. marca 1998). Táto ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu vykazuje výhody v tom, že má vysokú čistotu, vysokú tepelnú
-3stabilitu a vysokú stabilitu pri uskladnení za podmienok vysokej vlhkosti, ale ešte stále má nevýhodu v tom, že samotná nie je vhodná na účely orálneho podávania pre jej slabú rozpustnosť vo vode.
Podstata vynálezu
Všeobecne je o takýchto medicínskych látkach, ktoré sú slabo rozpustné vo vode známe, že rozpustnosť alebo rýchlosť rozpúšťania takejto slabo rozpustnej látky vo vode môže mať veľký vplyv na absorpciu tejto látky in vivo. Boli publikované mnohé správy o tom, ako zlepšiť rozpustnosť tých medicínskych látok, ktoré sú slabo rozpustné vo vode. Jedným z uvedených návrhov je spôsob, v ktorom sa liečivá látka slabo rozpustná vo vode konvertuje na amorfnú látku, čím sa zlepší rozpustnosť tejto látky vo vode. Je známe, že amorfné látky majú všeobecne vyššiu rozpustnosť vo vode, v porovnaní s rozpustnosťou zodpovedajúcej kryštalickej látky. Preto sa môže očakávať, že ak sa ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu slabo rozpustná vo vode konvertuje na amorfnú látku, ktorá má vyššiu rozpustnosť vo vode, môže sa tak poskytnúť taký vo vode rozpustný a vysoko čistý produkt Cefditoren pivoxilu, ktorý je schopný preukázať svoju terapeutickú účinnosť v plnom rozsahu.
Preto sa vykonával výskum ďalej tak, aby sa riešil problém konvertovania kryštalického Cefditoren pivoxilu na amorfnú látku, ktorá má vyššiu rozpustnosť vo vode. Pritom sa zistilo, že sa môže úspešne pripraviť orálne podávateľná do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktoré majú rovnomernú vnútornú textúru alebo tkanivo v každej častici a ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu, ktorý má vysokú rozpustnosť vo vode a vysokú tepelnú stabilitu, s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, keď sa použije proces, ktorý zahrnuje rozpúšťanie kryštalického Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku obsahujúcom vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, napríklad vo vode rozpustný derivát celulózy a v ňom rozpustenú kyselinu, čím sa tvorí kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu, potom
-4sa do výsledného kyslého vodného roztoku pomaly pridáva vodný roztok anorganickej zásady na neutralizovanie tohto kyslého vodného roztoku na neutrálnu alebo v podstate neutrálnu pH hodnotu, so spoluzrážaním Cefditoren pivoxilu a daného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z tohto vodného roztoku počas operácie neutralizácie, potom nasleduje premytie vylúčenej zrazeniny vodným roztokom vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, vysušenie premytej zrazeniny, a odoberanie takto vysušeného výsledného časticového produktu. Tento vynález bol urobený na základe týchto zistení uvedených vyššie.
Podstatou vynálezu je žltá prášková kompozícia na orálne podávanie pozostávajúca v podstate z tuhých častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, kde všetky častice majú rovnomernú vnútornú textúru, pričom
- táto žltá prášková kompozícia pozostáva v podstate z tuhých častíc tvorených z homogénnej zmesi (i) kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyl-tiazol-5-yl)etenylj3-cefem-4-karboxylovej, s (ii) vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktorým je napríklad farmaceutický prijateľný, vo vode rozpustný derivát celulózy vybraný z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, a
- vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (ii) obsiahnuté v uvedených tuhých časticiach je prítomné v týchto časticiach v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilovej látky, a
- tieto častice sa topia pri teplote 120 °C alebo vyššej, ale nevykazujú žiadnu určitú teplotu topenia, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach nevykazuje
-5žiaden pík difrakcie v zázname róntgenovej práškovej difraktometrie týchto častíc ale vykazuje vo svojom infračervenom absorpčnom spektre (pri meraní metódou tabliet bromidu draselného) podstatne širší pík absorpcie pri vlnočte 1750 cm'1, v porovnaní s ostrým píkom absorpcie vykazovaným ortorombickou kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu pri vlnočte 1750 cm'1 v infračervenom absorpčnom spektre, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach sa môže rozpustiť vokyslenej vode obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (pH 1,2) pri rozpustnosti najmenej 4 mg/ml Cefditoren pivoxilu pri 37 °C, a
- má takú kryštalografickú stabilitu, že táto forma amorfného Cefditoren pivoxilu nevykazuje kryštalizáciu pri uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov v uzavretom kontajneri v suchom prostredí.
Výhodným príkladom práškovej kompozície podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu je takáto kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktorým je hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón, a kde aditívum po primiešaní je prítomné v podiele 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
Ďalej sa teraz pre zodpovedajúce tuhé častice, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a ktoré sú prítomné v práškovej kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, pozorovala pod polarizačným mikroskopom so 400 násobným zväčšením alebo pod elektrónovým mikroskopom, povrchová textúra alebo tkanivo týchto tuhých častíc a zistilo sa, že povrch častíc má jednoduchú a rovnomernú textúru alebo tkanivo. Na povrchu častíc sa nezistila prítomnosť nezávislých a oddelených zŕn ani Cefditoren pivoxilu ani vysokomolekulového aditíva.
V práškovej kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu môže byť vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, ktoré sa má zmiešať s amorfným Cefditoren pivoxilom, a ktorým je vo vode rozpustný celulózový derivát,
-6alebo pluran, karagénan, polyvinylpyrolidón alebo polypropylénglykolový ester kyseliny algínovej, takého typu, ktorý sa obvykle používa a začleňuje do prípravkov liečiv ako spojivo alebo suspendujúce činidlo. Spomedzi vo vode rozpustných vysokomolekulových aditív použiteľných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu sú zvlášť výhodné vo vode rozpustné deriváty celulózy. Ako vo vode rozpustné deriváty celulózy sa môžu používať hydroxypropylmetylcelulóza (označovaná skratkou ako HPMC), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (označovaný skratkou ako HPMCP), hydroxypropylcelulóža (označovaná skratkou ako HPC), metylcelulóza (označovaná skratkou ako MC), vápenatá soľ karboxymetylcelulózy alebo sodná soľ karboxymetylcelulózy. Použitie hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), hydroxypropylcelulózy (HPC) alebo metylcelulózy (MC) je zvlášť výhodné.
V homogénnej zmesi, ktorá tvorí tuhé častice prítomné v práškovej kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, a ktorá je vytvorená amorfným Cefditoren pivoxilom a vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, môže byť podiel vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, ktoré sa do nej začleňuje, v rozsahu 0,5 % až 5 % hmotnostného, výhodne v rozsahu 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
Ďalej sa autori pokúsili merať teplotu topenia tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, vložením častíc do prístroja na meranie teploty topenia. Pritom sa zistilo, že tieto tuhé častice sa tavia pri 120 až 150 °C s rozkladom, ale nevykazujú žiadnu určitú teplotu topenia.
Ďalej sa vykonali merania práškovej rôntgenovej difrakcie tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, vložením častíc do prístroja rôntgenovej práškovej difrakcie (Rigaku Denki K. K.: Geigerflex 2027). Pri analýze obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie z tejto rôntgenovej práškovej difrakcie sa ukazuje, že sa tam nevyskytuje žiaden pík difrakcie, čo indikuje, že Cefditoren pivoxil existujúci v týchto tuhých časticiach má amorfnú povahu.
Ďalej sa uskutočnili merania infračerveného absorpčného spektra tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, zmiešaním tuhých častíc s istým množstvom bromidu draselného, zlisovaním
-7výslednej zmesi na vytvorenie tablety a potom vložením výsledných tabliet do infračerveného absorpčného spektrometra. V takto získanom obraze spektra infračervené absorpčné spektrum formy Cefditoren pivoxilu prítomnej v tomto prášku vykazuje pri vlnočte 1750 cm'1 absorpčný pík, ktorá je podstatne širší, než takýto ostrý absorpčný pík, ktorý vykazuje pri vlnočte 1750 cm1 vo svojom infračervenom absorpčnom spektre ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu.
Urobili sa tiež merania práškovej rôntgenovej difrakcie dlhšie uskladnených tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu, vložením a uskladnením týchto tuhých častíc do uzavretého kontajnera pod atmosférou suchého vzduchu pri 40 °C počas 4 mesiacov, po čom nasledovalo meranie práškovej rôntgenovej difrakcie uskladnených častíc v prístroji práškovej rôntgenovej difrakcie ako je uvedené vyššie. Analýza obrazu výsledného záznamu práškovej rôntgenovej difrakcie neukázala na zázname žiaden pík difrakcie. Preukázalo sa teda, že Cefditoren pivoxil prítomný v časticiach uskladnených ako je uvedené vyššie sa zachováva v amorfnom stave a že je kryštalograficky stabilný a môže si udržať amorfný stav aj po jeho uskladnení počas dlhej doby.
Predpokladá sa, že v kompozícii podľa tohto vynálezu, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum koexistujúce v zmesi s Cefditoren pivoxilom v tuhých časticiach môže mať funkciu inhibície molekúl Cefditoren pivoxilu proti ich kryštalizácii.
Tuhé častice prítomné v kompozícii podľa tohto vynálezu majú stredný priemer častíc v rozsahu 0,5 pm až 100 pm.
Tuhé častice prítomné v kompozícii podľa tohto vynálezu sa testovali meraním ich rozpustnosti vo vode ako je ukázané v Testovacom Príklade uvedenom ďalej v tomto dokumente. Takto sa zistilo, že amorfný Cefditoren pivoxil obsiahnutý v týchto časticiach bol rozpustný v okyslenej vode s pH 1,2 obsahujúcej asi 0,1 mol/l kyseliny chlorovodíkovej (čo zodpovedá umelej žalúdočnej šťave podľa Japanese Pharmacopedia) a mal rozpustnosť najmenej 4 mg/ml v okyslenej vode pri 37 °C.
Ďalej vynález poskytuje spôsob výroby práškovej kompozície podľa prvého
-8uskutočnenia vynálezu, ktorý zahrnuje kroky úplného rozpustenia kryštalického Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje rozpustené vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a kyselinu, čím sa pripraví kyslý vodný roztok obsahujúci rozpustené Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a kyselinu, potom pomalé pridávanie vodného roztoku anorganickej zásady do takto pripraveného výsledného kyslého vodného roztoku, čím sa neutralizuje kyslý vodný roztok na neutrálnu pH hodnotu alebo v podstate neutrálnu pH hodnotu, čo umožní počas neutralizačnej operácie simultánne spoluzrážanie Cefditoren pivoxilu a skôr uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva z tohto vodného kyslého roztoku, oddelenie a potom premytie vylúčenej zrazeniny s vodným roztokom skôr uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a následne vysušenie premytej zrazeniny. Zistilo sa, že tento spôsob sa môže uskutočniť takým modifikovaným spôsobom, že skôr uvedené vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, ktoré bolo obsiahnuté v tomto kyslom vodnom roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a kyseliny použitej na rozpustenie Cefditoren pivoxilu, a ktoré má byť obsiahnuté v premývacom vodnom roztoku vysokomolekulového aditíva na premytie vylúčenej zrazeniny, je nahradené druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktoré je vyrobené z látky odlišnej od tohoto skôr uvedeného vysokomolekulového aditíva, keď je určené na prípravu premývacieho vodného roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, ktorý sa má použiť v kroku premytie vylúčenej zrazeniny, a tým sa umožní, že najmenej časť druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva prítomného v takto pripravenom premývacom vodnom roztoku druhého aditíva používaného pre skôr uvedený premývací krok sa prenesie na povrch zrazeniny častíc počas tohto premývacieho kroku. Ďalej sa zistilo, že keď je tento premývací krok uskutočnený s týmto vodným roztokom druhého uvedeného aditíva, po čom nasleduje uskutočnenie krokov oddelenia a vysušenia zrazeniny častíc, ktorých povrch obsahuje druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum prenesené z premývacieho vodného roztoku použitého v tomto premývacom kroku, môžu sa poskytnúť také vysušené častice zrazeniny, kde povrchová vrstva každej z týchto tuhých odoberaných častíc je
-9vytvorená z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ale kde centrálna časť alebo jadrová časť každej z týchto tuhých častíc ležiaca pod povrchovou vrstvou tuhých častíc je vytvorená z homogénnej zmesi amorfného Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
Podfa druhého uskutočnenia tohto vynálezu sa teda poskytuje orálne podávatefná žlto sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc, ktoré v podstate obsahujú zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom alebo aditívami a tieto častice majú rovnomernú vnútornú textúru častíc, pričom,
- do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostáva v podstate z častíc v podstate obsahujúcich zmes (i) kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)ete-nyl]-3cefem-4-karboxylovej, s (ii) prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktorým je jeden takýto farmaceutický prijateľný vo vode rozpustný derivát celulózy vybraný z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo poiypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, a
- centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou týchto častíc je vytvorená len z homogénnej zmesi (i) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s (ii) vyššie-uvedených prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ale povrchovú vrstva týchto častíc je vytvorená z homogénnej zmesi (i) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s (ii) prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s (iii) takýmto druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktoré sa začleňuje dodatočne a toto druhé aditívum je vyrobené z látky odlišnej od vyššie uvedeného prvého vo vode
-10rozpustného vysokomolekulového aditíva prítomného práve v centrálnej časti alebo jadrovej časti týchto častíc ležiacej pod touto povrchovou vrstvou častíc, a toto druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum je vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, a
- aj prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (ii) aj druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (iii) sú prítomné v celkovom podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilu obsiahnutého v týchto časticiach, a
- tieto častice sa tavia pri teplote 120 °C alebo vyššej, ale nevykazujú žiadnu určitú teplotu topenia, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach nevykazuje žiaden pík difrakcie v zázname práškovej rôntgenovej difraktometrie týchto častíc, ale vykazuje v ich infračervenom absorpčnom spektre (pri meraní metódou tabliet bromidu draselného) podstatne širší pík absorpcie pri vlnočte 1750 cm1, v porovnaní s ostrým píkom absorpcie pri vlnočte 1750 cm'1 vykazovaným v infračervenom absorpčnom spektre ortorombickou kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu, a
- amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach sa môže rozpustiť v okyslenej vode obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (pH 1,2) pri rozpustnosti najmenej 4 mg/ml Cefditoren pivoxilu pri 37 °C a
- má takú kryštalografickú stabilitu, že táto forma amorfného Cefditoren pivoxilu nevykazuje kryštalizáciu pri uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov v uzavretom kontajneri v suchom prostredí.
Prvým výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová časť častíc tvoriaca kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou a tiež s hydroxypropylcelulózou alebo metylcelulóžou.
Druhým výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová
-11 časť častíc tvoriacich kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxyp ropy I mety Icel u lóžou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou a tiež s hydroxypropylmetylcelulózou alebo metyIcelulóžou.
Tretím výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová časť častíc tvoriacich kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s metylcelulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s metylcelulózou a tiež s hydroxypropylmetylcelulózou alebo hydroxypropylcelulózou.
Štvrtým výhodným príkladom práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu je taká kompozícia, kde centrálna časť alebo jadrová časť častíc tvoriacich kompozíciu, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu spolyvinylpyrolidónom, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrolidónom a tiež s hydroxypropylmetylcelulózou alebo hydroxypropylcelulózou alebo metylcelulózou.
Tuhé častice prítomné v kompozícii podľa druhého uskutočnenia tohto vynálezu majú fýzikálne a fyzikálno-chemické vlastnosti v podstate rovnaké ako vlastnosti tuhých častíc prítomných v kompozícii podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu.
Okrem toho sa zistilo, že tuhé častice prítomné v kompozícii podľa druhého uskutočnenia tohoto vynálezu sú také, že keď sa povrch častíc pozoruje pod polarizačným mikroskopom alebo pod elektrónovým mikroskopom, tento povrch má jednoduchú a rovnomernú vnútornú textúru v každej častici a neobsahuje v podstate žiadne nezávislé oddelené zrná Cefditoren pivoxilu, ani nezávislé oddelené zrná vo vode rozpustných vysokomolekulových aditív v povrchovej textúre alebo tkanive týchto častíc.
Aj prášková kompozícia podľa prvého uskutočnenia tohto vynálezu aj
-12prášková kompozícia podfa druhého uskutočnenia tohto vynálezu sú orálne podávateľné a môžu byť upravené vo forme tabliet zmiešaním tejto kompozície s vehikulom(ami), napríklad škrobom alebo mastencom, a/alebo spojivom(ami), napríklad želatínou alebo hydroxypropylcelulózou, a vhodným aditívnym činidlom a potom zlisovaním výslednej zmesi na tablety. Práškové kompozície podľa prvého aj druhého uskutočnenia tohto vynálezu môžu tiež byť upravené vo forme práškových prípravkov zmiešaním takejto kompozície s farmaceutický prijateľným práškovým nosičom, napríklad škrobom alebo práškovou celulózou.
Ďalej v treťom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy do žlta sfarbenej práškovej kompozície podľa prvého uskutočnenia pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, a tieto častice majú rovnomernú vnútornú textúru v každej častici, ktorý zahrnuje
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)-etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum vyrobené z niektorého vo vode rozpustného derivátu celulózy vybraného z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, rozpustených s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné, a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú alebo kyselinu maslovú s koncentráciou 0,1 mol/l až 12 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tomto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 130 krát vzhľadom na celkovú hmotnosť tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak že je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
-13- krok následnej neutralizácie kyslého vodného roztoku takto pripraveného pomocou pomalého pridávania vodného roztoku alebo roztokov hydroxidu sodného alebo draselného, hydrogenuhličitanu sodného alebo draselného, alebo uhličitanu sodného alebo draselného, samostatne alebo v kombinácii, alebo vodného roztoku hydroxidu amónneho, pri udržiavaní tohto kyslého vodného roztoku pri teplote 10 °C alebo menej za premiešavania, a s množstvom zásaditej sodnej alebo draselnej látky alebo hydroxidu amónneho, ktoré sa pridáva do tohto kyslého vodného roztoku, upraveným tak, že výsledná reakcia roztoku po neutralizácii vykazuje pH hodnotu 6,5 až 7,1; a
- krok pokračovania premiešavania po dobe neutralizačnej reakcie vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pri teplote 10 °C alebo nižšej, čo privedie ku spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia pomocou filtrácie alebo centrifugácie takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny s vodným roztokom vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva vyrobeným z rovnakej látky ako je látka prvého uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a obsahujúcim toto aditívum rozpustené v tomto roztoku s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom najmenej časť tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku sa počas operácie premývania ponechá preniesť sa z premývacieho vodného roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc tejto zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vyššie uvedeným vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom prítomným v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilu.
Pri vykonávaní spôsobu podľa tretieho aspektu tohto vynálezu, kyselinou prítomnou vo vodnom roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a kyseliny, ktorá sa používa na rozpustenie kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu,
-14môže výhodne byť kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina octová alebo kyselina sírová. Zvlášť výhodná je kyselina chlorovodíková. Koncentrácia kyseliny v tomto vodnom roztoku môže byť v rozsahu 0,1 mol/l až 12 mol/l, pričom rozsah 0,5 mol/l až 2,0 mol/l je zvlášť výhodný.
Krok rozpúšťania kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku obsahujúcom toto vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a kyselinu sa môže výhodne uskutočňovať pri teplote 10 °C alebo nižšej. Rozpustenie kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu môže výhodne byť vykonané počas doby 10 až 60 minút. Úprava týchto pracovných podmienok je potrebná na úplné rozpustenie Cefditoren pivoxilu vo vodnom roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a kyseliny.
Ďalej sa vykonáva krok neutralizácie výsledného vodného roztoku Cefditoren pivoxilu, vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a kyseliny, s anorganickou zásadou. Vodným roztokom anorganickej zásady používaným pri tomto neutralizačnom kroku môže výhodne byť vodný roztok hydroxidu amónneho, menovite vodný roztok amoniaku, alebo vodný roztok hydroxidu sodného, vodný roztok hydroxidu draselného, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného alebo vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného. Vodný roztok amoniaku je zvlášť výhodný. Koncentrácia anorganickej zásady vo vodnom roztoku anorganickej zásady môže byť v rozsahu 0,1 mol/l až 14 mol/l, ale koncentrácia zásady v rozsahu 0,5 mol/l až 2,0 mol/l je zvlášť výhodná. Vodný roztok jednej anorganickej zásady sa môže používať v kombinácii s vodným roztokom ďalšej anorganickej zásady. Pridávanie vodného roztoku anorganickej zásady sa výhodne vykonáva pomaly, pričom sa udržiava neutralizačná reakčná zmes pri teplote 0 °C až 10 °C. Pridávanie môže výhodne byť vykonané po kvapkách. Čas použitý na neutralizačnú reakciu môže byť 5 minút až 24 hodín a výhodne 5 minút až 10 hodín. Počas neutralizačnej reakcie je výhodné, ak sa množstvo pridávanej anorganickej zásady riadi tak, že výsledná reakčná zmes vykazuje pH hodnotu 6,5 až 7,0 po dokončení neutralizácie. S postupom neutralizačnej reakcie sa Cefditoren pivoxil a vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum nechajú simultánne spoluzrážať z vodného roztoku, čo vedie k vylúčeniu tuhej zrazeniny. Táto zrazenina je vytvorená zmesou
-15Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
Po dokončení neutralizačnej reakcie sa potom zrazenina oddeľuje z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi. Oddelenie zrazeniny môže byť vykonané pomocou filtrácie, napríklad filtráciou za zníženého tlaku, alebo pomocou centrifugácie, konvenčným spôsobom.
Ďalej sa takto oddelená zrazenina podrobuje kroku premytia pri teplote 10 ’C alebo nižšej s vodným roztokom obsahujúcim také vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, ktoré je rovnaké ako vysokomolekulové aditívum práve spoluzrážané a teda začlenené v tejto zrazenine a toto vysokomolekulové aditívum je prítomné s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných v tomto vodnom roztoku. Pomocou tejto operácie premytia, sa odstránia soli, ktoré sú zachytené na zrazenine a umožní sa najmenej časti vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva prítomného v premývacom vodnom roztoku preniesť sa na povrch častíc zrazeniny z premývacieho vodného roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva počas operácie premytia. Ak by sa použila na krok premytia zrazeniny obyčajná voda, časť vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, ktorá bola začlenená a obsiahnutá v zrazenine by z nej mohla byť vymytá. V takomto prípade by častice prášku, ktorý by sa získal po vysušení zrazeniny takto premytej s čistou vodou, boli nežiadúce ako očakávaný cieľový produkt, pretože obsah vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva v časticiach by bol nevhodne nižší než požadovaný obsah. Taký nežiadúci produkt je nevhodný tým, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v ňom môže vykazovať istý sklon k vykryštalizovaniu.
Zrazenina, ktorá prešla krokom premývania, ako je uvedené vyššie, sa potom vysušila konvenčným spôsobom. Krok vysušenia sa výhodne vykonáva pri teplote 30 °C alebo nižšej za zníženého tlaku. Teda, ako vysušený konečný produkt, sa môže poskytnúť prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z tuhých častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu a vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva primiešaného ako podiel 0,5 % až 5 % hmotnostných tohto aditíva z hmotnosti Cefditoren pivoxilu.
-16Výhodne môže byť spôsob podľa tretieho aspektu tohto vynálezu uskutočnený takým postupom, ktorý zahrnuje:
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje také vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, ktoré je rozpustené s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu fosforečnú s koncentráciou 0,5 mol/l až 2,0 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tohto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 100 krát oproti celkovej hmotnosti tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak sa pripraví kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil, pomalým pridávaním 1 mol/l až 2 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného alebo/a 1 mol/l až 2 mol/l vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, alebo pomalým pridávaním 1 mol/l až 2 mol/l vodného roztoku hydroxidu amónneho, pričom sa udržiava tento kyslý vodný roztok pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým tento kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0;
- krok pokračovania premiešavania po dobe neutralizačnej reakcie výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi pri teplote 5 °C alebo nižšej, čo vedie k spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z tohto vodného roztoku;
- krok oddelenia takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny s vodným roztokom vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, pripraveným z rovnakej látky ako je látka prvého uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a obsahujúcom tohto aditívum rozpustené v tomto roztoku s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných; a potom
-17- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s vyššie uvedeným vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditivom prítomným v podiele 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
Ďalej v štvrtom aspekte vynález poskytuje spôsob prípravy do žlta sfarbenej práškovej kompozície pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré obsahujú zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditivom alebo aditívami a tieto častice majú rovnomernú, vnútornú textúru v každej častici, ktorý zahrnuje:
- krok rozpúšťania ortorombickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorá je obsahuje prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum pripravené z jedného takéhoto vo vode rozpustného derivátu celulózy vybraného z hydroxy-propylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, rozpusteného s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú alebo kyselinu maslovú s koncentráciou 0,1 mol/l až 12 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tohto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 130 krát oproti celkovej hmotnosti tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku pomalým pridávaním vodného roztoku alebo roztokov hydroxidu sodného alebo draselného, hydrogenuhličitanu sodného alebo draselného, alebo uhličitanu sodného alebo draselného, samostatne alebo v kombinácii, alebo pomalým pridávaním vodného roztoku hydroxidu amónneho, pri udržiavaní tohto kyslého vodného roztoku pri
-18teplote 10 °C alebo nižšej za premiešavania, a pritom množstvo zásaditej sodnej alebo draselnej látky alebo hydroxidu amónneho, ktoré sa pridáva do tohto kyslého vodného roztoku je tak nastavené, že reakcia roztoku po neutralizácii vykazuje pH hodnotu 6,5 až 7,1;
- krok pokračovania premiešavania po dobe neutralizačnej reakcie vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pri teplote 10 °C alebo nižšej, čo privedie k spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia pomocou filtrácie alebo centrifugácie takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny takým vodným roztokom, ktorý obsahuje druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, pripravené z látky odlišnej od vyššie uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku obsahujúcom Cefditoren pivoxil, a tento vodný roztok obsahuje tohoto druhé vysokomolekulové aditívum rozpustené s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom sa najmenej časť tohoto druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku počas operácie premytia ponechá preniesť sa z premývacieho vodného roztoku druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktoré obsahujú Cefditoren pivoxil, a ktorých centrálna časť alebo jadrová časť častice je vytvorená len z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom prítomným v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných tejto formy Cefditoren pivoxilu, a ktorých povrchová vrstva častice je vytvorená z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s týmto prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s týmto druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
Spôsob podľa štvrtého aspektu tohto vynálezu sa môže uskutočňovať
-19rovnakým spôsobom ako spôsob podľa tretieho aspektu tohto vynálezu.
Spôsob podľa štvrtého aspektu tohto vynálezu výhodne zahrnuje:
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, rozpustené s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu fosforečnú s koncentráciou 0,5 mol/l až 2,0 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 100 krát oproti celkovej hmotnosti tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tohto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pomalým pridávaním vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku hydroxidu sodného alebo/a vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku hydrogenuhličitanu sodného alebo pomalým pridávaním vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku hydroxidu amónneho, pričom sa udržiava kyslý vodný roztok pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0; krok pokračovania premiešavania neutralizačnej reakčnej zmesi pri teplote 5 °C alebo nižšej počas neutralizačnej reakcie, čo privedie k spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi; krok premytia oddelenej zrazeniny takým vodným roztokom, ktorý obsahuje druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum pripravené z látky odlišnej od vyššie uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, také vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum je vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, a tento vodný roztok obsahuje toto druhé vysokomolekulové aditívum rozpustené s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom sa najmenej časť druhého vo vode rozpustného
-20vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku počas operácie premytia ponechá preniesť sa z tohto vodného roztoku druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc zrazeniny; a potom - krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktorých centrálna časť alebo jadrová časť častice je vytvorená len z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, a ktorých povrchová vrstva častice je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s týmto prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
Ďalej je tento vynález konkrétne ilustrovaný pomocou typických Príkladov, ale nie je obmedzený na tieto Príklady. Kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu používanou v Príkladoch 1 až 14 uvedených ďalej je ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (t.t. 215 °C, čistota asi 97 %) získaná v Príklade 1 PCT medzinárodnej zverejnenej patentovej prihlášky č. W098/12200.
Nasledujúce Príklady 1 až 3 ilustrujú prípravu do žlta sfarbenej práškovej kompozície podľa prvého uskutočnenia a Príklady 4 až 14 ilustrujú prípravu do žlta sfarbenej práškovej kompozície podľa druhého uskutočnenia vynálezu.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje obraz záznamu práškovej rôntgenovej difrakcie získaný meraním v práškovom rôntgenovom difraktometri práškovej kompozície, ktorá pozostáva v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropyimetylcelulózou, a ktorá bola vyrobená v Príklade 6 tohto vynálezu, ako je uvedené ďalej.
Obrázok 2a ukazuje infračervené absorpčné spektrum (pri meraní technikou KBr tablety) Cefditoren pivoxilovej zložky obsiahnutej v časticiach, ktoré sú v podstate tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropyimetylcelulózou, a ktoré boli vyrobené v Príklade 6 tohto vynálezu, ako je uvedené ďalej.
-21 Obrázok 2b ukazuje infračervené absorpčné spektrum (pri meraní technikou KBr tablety) kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu (ktorou je ortorombická kryštalická látka získaná v Príklade 1 medzinárodnej zverejnenej patentovej prihláške č. WO98/12200). Šípky uvedené na týchto záznamoch infračervených absorpčných spektier označujú absorpčné piky pri vlnočte 1750 cm'1·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kryštalická látka (20 g) pivaloyloxymetylester kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-ce-fem-4karboxylovej, menovite Cefditoren pivoxil, bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (140 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylcelulózu (200 mg) a kyselinu chlorovodíkovú s koncentráciou 1 mol/l HCI, počas 11 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Počas tejto operácie rozpustenia sa vodný roztok udržiaval na teplote 5 °C alebo nižšej. Bol teda pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,6), v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Tento kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil bol potom neutralizovaný (na pH hodnotu 7,0) pomocou pridania pomaly po kvapkách vodného roztoku amoniaku (asi 138 ml) počas doby 60 minút pri teplote 5 °C alebo nižšej. Nastalo vylučovanie zrazeniny. Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vylúčenú zrazeninu sa potom premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Vylúčená zrazenina sa oddelila filtráciou tejto reakčnej zmesi a potom sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (60 ml). Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku. Tak sa poskytlo 19,6 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou. Keď sa urobilo pozorovanie pod elektrónovým mikroskopom (zväčšenie: x 10000) povrchu jemných častíc prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku, ukázalo sa, že povrch týchto jemných častíc má jednoduchú a rovnomernú fázu alebo textúru.
-22Obsah hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných v tomto výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný z analýzy pomocou plynovej chromatografie ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky. Ďalej sa analýzou týchto jemných častíc vo vyššie uvedenom prístroji práškovej rôntgenovej difrakcie zistilo, že sa na obraze výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie nevyskytuje žiaden pík difrakcie, a teda Cefditoren pivoxilová zložka prítomná v týchto jemných časticiach bola vo forme amorfnej látky.
Príklad 2
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (50 mg) a 1 mol/l HCI pri teplote 5 °C alebo nižšej a počas 10 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 1,32), v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Výsledný vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil bol potom neutralizovaný (na pH hodnotu 6,9) pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodnom roztoku amoniaku (asi 33 ml) počas doby 30 minút pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Nastalo vylučovanie zrazeniny. Výsledná neutralizačná reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej. Vylúčená zrazenina sa oddelila pomocou filtrácie a potom sa dobre premyla vodným roztokom (15 ml) 0,5 % hmotnostného hydroxypropylmetylcelulózy. Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku. Tak sa poskytlo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou.
Obsah hydroxypropylmetylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky. Ďalej sa pomocou analýzy týchto jemných častíc vo vyššie uvedenom prístroji práškovej rôntgenovej difrakcie zistilo, že Cefditoren pivoxilová zložka prítomná v týchto jemných časticiach bola vo forme amorfnej látky.
-23Príklad 3
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustený polyvinylpyrolidón (50 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej a počas 10 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,4), v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Tento vodný roztok bol potom neutralizovaný pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml) počas 30 minút pri teplote 5 °C alebo nižšej. Počas neutralizačnej reakcie sa vylúčila zrazenina. Výsledná neutralizačná reakčná zmes (pH: 6,8) obsahujúca vytvorenú zrazeninu sa premiešavala pri teplote 5 °C alebo nižšej počas noci. Vylúčená zrazenina sa oddelila pomocou filtrácie a potom sa dobre premyla vodným roztokom (15 ml) 0,5 % hmotnostného polyvinylpyrolidónu. Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku. Tak sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrolidónom.
Obsah polyvinylpyrolidónu v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky. Pomocou analýzy týchto jemných častíc vo vyššie uvedenom analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie sa zistilo, že Cefditoren pivoxilová zložka existujúca v týchto jemných častíc bola vo forme amorfnej látky.
Príklad 4
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (10 g) bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (100 ml) obsahujúcom asi 1 g rozpustenej hydroxypropylmetylcelulózy (s koncentráciou 1 % hmotnostné) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 10 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok, v ktorom bol Cefditoren pivoxil úplne rozpustený. Tento získaný kyslý vodný roztok bol potom neutralizovaný pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného (100 ml), pričom sa teplota udržiavala pri 5 °C alebo nižšia. Počas neutralizačnej reakcie sa z vodného roztoku pomaly vylúčila zrazenina.
-24Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca zrazeninu sa premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Potom sa neutralizačná reakčná zmes prefiltrovala a takto oddelená zrazenina sa umiestnila do filtračného zariadenia, ktoré pracovalo za zníženého tlaku. Do filtračného zariadenia sa pridal vodný roztok 1 % hmotnostné hydroxypropylcelulózy, po čom nasledovalo ďalšie premytie zrazeniny pod tlakom. Takto premytá zrazenina sa vysušila za zníženého tlaku a získalo sa tak 9,6 g do žlta sfarbeného prášku pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli tvorené zo zmesi obsahujúcej Cefditoren pivoxil a hydroxypropylmetylcelulózu.
Jemné častice prítomné vo výslednom žlto sfarbenom prášku boli preskúšané pomocou analyzátora práškovej rôntgenovej difrakcie (Geigerflex 2027, vyrobený Rigaku Denki K.K.), čím sa získal záznam práškovej rôntgenovej difrakcie týchto jemných častíc. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na zázname nevidno žiaden pík difrakcie, a že Cefditoren pivoxilová zložka prítomná v týchto jemných časticiach bola vo forme amorfnej látky.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy plus hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 2 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Ďalej sa po operácii premytia vodný roztok hydroxypropylcelulózy, ktorý sa použil na operáciu premytia oddelenej zrazeniny z neutralizačnej reakčnej zmesi uvedenej vyššie, úplne zachytil. Potom sa urobilo meranie celkového zvyšného množstva hydroxypropylcelulózy zostávajúcej vo vodnom roztoku hydroxypropylcelulózy, ktorý sa použil v operácii premytia a potom sa zachytil, ako je uvedené vyššie. Pozorovalo sa, že takto odmerané celkové zvyšné množstvo hydroxypropylcelulózy prítomné v takto zachytenom vodnom roztoku po premývacom kroku bolo významne menšie než počiatočné celkové množstvo hydroxylpropylcelulózy, ktorá bola pôvodne vo vodnom roztoku hydroxypropylcelulózy dávkovaná v premývacom kroku. Na základe tejto pozorovanej skutočnosti sa dedukovalo, že počas operácie premytia zrazeniny sa množstvo hydroxypropylcelulózovej zložky prítomnej ako rozpustená látka v premývacom vodnom roztoku prenieslo do zrazeniny, alebo aspoň na povrch zrazeniny, z premývacieho vodného roztoku hydroxypropyl-25celulózy použitej v tomto premývacom kroku.
Okrem toho, keď sa robilo preskúšanie pod elektrónovým mikroskopom (zväčšenie x 10000), vzhľadom na viaceré jednotlivé z jemných častíc vybraných z výsledného do žlta sfarbeného prášku, ako je uvedený vyššie, sa ukázalo, že povrch týchto jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú textúru alebo tkanivo, a že ďalej na povrchu jemných častíc v podstate nebola pozorovaná prítomnosť nezávislých oddelených zŕn Cefditoren pivoxilu alebo prítomnosť nezávislých oddelených zŕn hydroxypropylmetylcelulózy alebo hydroxypropylcelulózy.
Príklad 5
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (50 g) bola rozpustená v kyslom vodnom roztoku (350 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (500 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C a počas doby 45 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu. Výsledný vodný roztok sa prefiltroval cez Millipore (1 μηι) membránový filter, čím sa odstránili nerozpustné tuhé látky z roztoku. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci úplne rozpustený Cefditoren pivoxil a hydroxypropylmetylcelulózu, ako aj kyselinu chlorovodíkovú.
Takto získaný výsledný kyslý vodný roztok bol potom neutralizovaný na pH hodnotu 3,3 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku hydroxidu sodného (315 ml) a potom na pH hodnotu 7,0 pomocou pomaly pridania 1 mol/l vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (43,5 ml), pričom teplota výsledného reakčného roztoku sa udržiavala pri 5 °C alebo nižšie. Celková doba spotrebovaná do ukončenia pridávania po kvapkách vodných roztokov anorganických zásad bola 1,5 hodiny.
Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Výsledný roztok neutralizačnej reakcie obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa potom premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej a potom sa reakcia roztoku znova nastavila na pH hodnotu 7,0 pomocou po kvapkách pridaním vodného 1 mol/l roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Takto získaná neutralizačná reakčná zmes, ako je uvedené vyššie, sa prefiltrovala, čím sa z nej oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla
-26vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (150 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Získalo sa teda 48,5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, ktoré boli v podstate tvorené z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy plus hydroxypropylcelulózy v týchto jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Jemné častice prítomné vo výslednom do žlta sfarbenom prášku sa umiestnili do analyzátora práškovej rôntgenovej difrakcie na ich preskúmanie. Výsledok analýzy obrazu takto získaného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na zázname nevidno žiaden pík difrakcie, a teda že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky. Ďalej sa pri preskúmaní robenom pod elektrónovým mikroskopom vzhľadom na viaceré jednotlivé z jemných takto získaných častíc ukázalo, že povrch týchto jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú textúru, a že na povrchu jemných častíc v podstate nebola pozorovaná prítomnosť žiadnych nezávislých oddelených zŕn.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Porovnávací Príklad 1
Opakoval sa postup z Príkladu 5 v podstate rovnakým spôsobom ako v Príklade 5 s výnimkou, že použitie aj hydroxypropylmetylcelulózy aj hydroxypropylcelulózy bolo úplne vynechané. Inými slovami, kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) bola rozpustená vo vode (50 ml) obsahujúcej 1 mol/l HCI počas doby 23 minút na rozpustenie Cefditoren pivoxilu, pričom sa teplota roztoku udržiavala pri 5 °C alebo nižšie. Po dokončení rozpustenia Cefditoren pivoxilu v kyslej vode sa
-27pomaly po kvapkách pridal vodný 1 mol/l roztok hydroxidu sodného (40 ml) do výsledného kyslého vodného roztoku Cefditoren pivoxilu na neutralizovanie tohto roztoku na pH hodnotu 2,1. Potom sa po kvapkách pridal vodný 1 mol/l roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) do vodného roztoku Cefditoren pivoxilu na ďalšie neutralizovanie tohto roztoku. Počas kroku neutralizácie sa reakčný roztoku udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Celkový čas na dokončenie pridávanie týchto vodných roztokov anorganických zásad bol 27 minút.
Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vytvorenú zrazeninu (pH 6,2) sa premiešavala počas 1,5 hodiny pri teplote 5 °C alebo nižšej a potom sa neutralizovala ďalej na pH 7,0 pomocou pridania po kvapkách vodného 1 mol/l roztoku hydrogénuhličitanu sodného.
Počas posledného kroku neutralizačnej reakcie sa z vodného roztoku vylúčila zrazenina Cefditoren pivoxilu. Takto získaná neutralizačná reakčná zmes sa premiešavala pri teplote 5 °C alebo nižšej počas noci.
Potom sa získaná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca zrazeninu prefiltrovala, čím sa oddelila vylúčená zrazenina. Takto oddelená zrazenina sa dobre premyla vodou (25 ml) ochladenou na 5 °C. Takto premytá zrazenina sa vysušila, čím sa poskytol jemný prášok (4,4 g), ktorý bol tvorený z kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu. Jemné častice prítomné v tomto jemnom prášku boli preskúšané pomocou analyzátora práškovej rôntgenovej difrakcie, ktorá ukazuje, že v obraze výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie sa vyskytuje pík difrakcie. Teda sa dedukovalo, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v jemnom prášku získanom v tomto príklade bola prítomná vo forme kryštalickej látky.
Príklad 6
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (50 g) sa rozpustila počas 45 minút v kyslom vodnom roztoku (350 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (500 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Výsledný vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil sa prefiltroval cez Millipore (1 pm) membránový filter, čím sa z neho odstránili nerozpustné tuhé látky. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok, v ktorom boli úplne rozpustené Cefditoren pivoxil
-28hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková.
Takto získaný kyslý vodný roztok bol neutralizovaný na pH hodnotu 7,0 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku, menovite vodného roztoku 1 mol/l hydroxidu amónneho (331 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Celkový čas na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 1,5 hodiny. Počas tejto neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vytvorenú zrazeninu sa potom premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej. Potom sa hodnota pH reakčnej zmesi znova nastavila na pH hodnotu 7,0 pomocou pridania po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku.
Získaná neutralizačná reakčná zmes, ako je uvedené vyššie, sa prefiltrovala, čím sa z nej odstránila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (150 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Získalo sa teda
48,8 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných Častíc, ktoré boli tvorené v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Jemné častice prítomné vo výslednom žlto sfarbenom prášku sa analyzovali pomocou vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie, čím sa detegovalo, že v jemných časticiach bol obsah 96 % hmotnostných Cefditoren pivoxilovej zložky z hmotnosti jemných častíc. Ďalej bol vypočítaný celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy plus hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach ako 1,3 % hmotnostného z hmotnosti Cefditoren pivoxilovej zložky.
Jemné častice prítomné vo výslednom do žlta sfarbenom prášku sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie (Geigerflex 2027, vyrobený Rigaku Denki K.K.), čím sa poskytol záznam práškovej rôntgenovej difrakcie týchto jemných častíc. Výsledok analýzy obrazu záznamu rôntgenovej difrakcie odhalil, že na zázname nevidno žiaden pík difrakcie a teda že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme
-29amorfnej látky. Ďalej bola urobená prehliadka pod elektrónovým mikroskopom viacerých jednotlivých jemných častíc. Ukázalo sa, že povrch jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú textúru a ďalej, že na povrchu jemných častíc sú v podstate neprítomné akékoľvek nezávisle oddelené zrná.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Difrakčný záznam práškovej rôntgenovej difrakcie, ktorý sa získal meraním jemných častíc do žlta sfarbeného prášku vyrobeného v tomto Príklade v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie (Geigerflex 2027, vyrobený Rigaku Denki K. K.), je uvedený na Obrázku 1 pripojených výkresov.
Infračervené absorpčné spektrum (merané metódou KBr tabliet) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu prítomnej v jemných časticiach uvedených vyššie bolo tiež merané vložením týchto jemných častíc do infračerveného spektrometra.
Záznam takto získaného infračerveného absorpčného spektra je uvedený na Obrázku 2a pripojených výkresov. Infračervené absorpčné spektrum bolo podobne merané pre kryštalickú formu Cefditoren pivoxilu používanú v tomto Príklade ako východiskový materiál a jej nameraný záznam je tiež uvedený na Obrázku 2b pripojených výkresov.
Porovnávací Príklad 2
Postup z Príkladu 6 sa opakoval v podstate rovnakým spôsobom ako v Príklade 6 s výnimkou, že použitie aj hydroxypropylmetylcelulózy aj hydroxypropylcelulózy bolo vynechané.
Menovite sa Cefditoren pivoxil vo forme kryštalickej látky (20 g) rozpustil počas 3 hodín v objeme vody (190 ml) obsahujúcom HCl s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Po rozpustení Cefditoren pivoxilu v okyslenej vode sa výsledný vodný roztok prefiltroval cez Millipore (1 pm) membránový filter. Výsledný
-30kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil sa potom zneutralizoval na pH 6,03 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (192 ml), pričom sa kyslý roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Výsledná zneutralizovaná reakčná zmes obsahujúca vzniknutú zrazeninu (pH 6,03) sa premiešavala počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej a potom sa znova pridal po kvapkách vodný roztok amoniaku aby sa pH reakčnej zmesi upravilo na pH 5,8. Počas tohoto kroku neutralizačnej reakcie sa z vodného roztoku vylúčila zrazenina Cefditoren pivoxilu. Takto neutralizačnou reakciou získaná zmes sa premiešavala pri teplote 5 °C alebo nižšej počas noci.
Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca zrazeninu sa prefiitrovala, čím sa získala vylúčená zrazenina. Oddelená zrazenina sa dobre premyla studenou vodou pri 5 °C (60 ml). Takto premytá zrazenina sa vysušila a poskytla jemný prášok (19,4 g), ktorý bol tvorený kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu. Získaný výsledný jemný prášok bol podrobený róntgenovej práškovej difrakčnej analýze, ktorá indikovala výskyt difrakčného piku na takto získanom rôntgenovom difrakčnom zázname. Potvrdilo sa teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá vo výsledných jemných časticiach bola prítomná vo forme kryštalickej látky.
Príklad 7
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 16 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (50 mg) a HCl s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak sa pripravil kyslý vodný roztok (pH 0,8), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Výsledný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 33 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Výsledná neutralizačná reakčná zmes obsahujúca vytvorenú zrazeninu sa premiešavala počas noci pri
-31 teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (75 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Získalo sa teda 4,8 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky. Ďalej sa urobila prehliadka pod elektrónovým mikroskopom viacerých jednotlivých jemných častíc a ukázalo sa, že povrch jemných častíc mal jednoduchú a rovnomernú fázu alebo textúru.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 8
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (100 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,7), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
-32Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 7,0 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 30 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 2,0 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 9
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v
-33kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (40 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,4), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,9 pomocou pridania pomaly po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 30 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu
-34Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 10
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylcelulózu (50 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,7), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 36 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylmetylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 5 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku
-35získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu
Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Príklad 11
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylcelulózu (50 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,3), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,9 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi
34,5 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 43 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného metylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylcelulózy a metylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu
-36rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylcelulózu a metylcelulózu.
Príklad 12
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú hydroxypropylmetylcelulózu (50 mg) a HCl s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 1,1), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, hydroxypropylmetylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 7,0 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 50 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Celkový obsah hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v
-37jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, hydroxypropylmetylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 13
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 16 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú metylcelulózu (50 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,4), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, metylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi 34 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 40 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostného hydroxypropylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku
-38(kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu.
Celkový obsah metylcelulózy a hydroxypropylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 2 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, metylcelulózu a hydroxypropylcelulózu.
Príklad 14
Kryštalická forma Cefditoren pivoxilu (5 g) sa rozpustila počas 10 minút v kyslom vodnom roztoku (35 ml) obsahujúcom rozpustenú metylcelulózu (50 mg) a HCI s koncentráciou 1 mol/l pri teplote 5 °C alebo nižšej. Tak bol pripravený kyslý vodný roztok (pH 0,3), v ktorom boli Cefditoren pivoxil, metylcelulóza a kyselina chlorovodíková úplne rozpustené.
Takto získaný kyslý vodný roztok sa zneutralizoval na pH hodnotu 6,7 pomocou pomalého pridávania po kvapkách 1 mol/l vodného roztoku amoniaku (asi
34,5 ml), pričom sa kyslý vodný roztok udržiaval pri teplote 5 °C alebo nižšej. Čas potrebný na dokončenie pridávania po kvapkách vodného roztoku amoniaku bol 23 minút. Počas neutralizačnej reakcie sa pomaly vylúčila zrazenina. Takto získaný neutralizovaný reakčný roztok obsahujúci vytvorenú zrazeninu sa premiešaval počas noci pri teplote 5 °C alebo nižšej.
-39Získaná neutralizovaná reakčná zmes sa prefiltrovala, čím sa oddelila zrazenina. Výsledná zrazenina sa dobre premyla vodným roztokom 0,5 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy (15 ml). Takto premytá zrazenina sa potom vysušila za zníženého tlaku. Takto sa získalo 4,9 g do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu) pozostávajúceho v podstate z početných jemných častíc, z ktorých každá bola vytvorená v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu.
Celkový obsah metylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy v jemných časticiach prítomných vo výslednom do žlta sfarbenom prášku bol vypočítaný ako 1,1 % hmotnostného z Cefditoren pivoxilovej zložky.
Takto získané jemné častice sa umiestnili a preskúšali v analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie. Výsledok analýzy obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že na diagrame difrakcie sa neukázal žiadny pík a teda, že Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v týchto jemných časticiach bola prítomná vo forme amorfnej látky.
Predpokladá sa, že jemné častice prítomné v do žlta sfarbenom prášku získanom v tomto Príklade majú takú štruktúru, že centrálna časť alebo jadrová časť týchto jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a metylcelulózu, pričom povrchová vrstva jemných častíc je vytvorená z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu, metylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu.
Testovací Príklad 1
Ako vzorka sa zobral jeden gram do žlta sfarbeného prášku (kompozícia podľa tohto vynálezu), ktorý bol získaný v uvedenom Príklade 6, ktorý pozostáva v podstate z častíc vytvorených v podstate z homogénnej zmesi obsahujúcej amorfnú formu Cefditoren pivoxilu a hydroxypropylmetylcelulózu a ktorej povrchová vrstva spomínaných častíc obsahuje dodatočne hydroxypropylcelulózu. Táto vzorka sa vložila do 250 ml okyslenej vody (pH 1,2) obsahujúcej asi 1 mol/l HCI pri 37 °C a premiešavala sa pri 37 °C počas 2 hodín. Výsledný vodný roztok sa nechal prejsť cez Millipore (1 pm) membránový filter, čím sa z neho odstránili nerozpustné tuhé
-40látky. V takto získanom priehľadnom vodnom roztoku, ktorý obsahoval Cefditoren pivoxil a rozpustené vo vode rozpustné vyššie uvedené deriváty celulózy, sa potom merala koncentrácia Cefditoren pivoxilu. Pomocou tohto testu sa zistilo, že amorfná forma Cefditoren pivoxilu obsiahnutá v tomto do žlta sfarbenom prášku má rozpustnosť najmenej 4 mg/ml v tejto okyslenej vode pri 37 °C.
Z druhej strany, test podobný testu uvedenému vyššie sa vykonal na to, aby sa odmerala rozpustnosť kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu (ortorombická kryštalická forma Cefditoren pivoxilu získaná v Príklade 1 medzinárodnej zverejnenej patentovej prihlášky č. WD98/12200), ktorá sa používala ako východiskový materiál. Zistilo sa, že táto kryštalická forma Cefditoren pivoxilu má rozpustnosť len asi 0,4 mg/ml vo vyššie uvedenej okyslenej vode pri 37 °C.
Testovací Príklad 2
Päť gramov do žlta sfarbenej práškovej kompozície získanej tak, ako je uvedené vyššie v Príklade 6, sa umiestnilo v uzavretom kontajneri a potom sa v ňom uskladnilo pri 40 °C pod atmosférou suchého vzduchu počas 4 mesiacov. Po uskladnení sa do žlta sfarbená prášková kompozícia vybrala z kontajnera a merala sa jej rôntgenová difrakcia v rovnakom analyzátore práškovej rôntgenovej difrakcie ako sa používal v Príklade 6, analýza obrazu výsledného záznamu rôntgenovej difrakcie ukazuje, že sa na zázname nevyskytoval žiaden pík difrakcie. Takto sa zistilo, že Cefditoren pivoxil obsiahnutý v jemných časticiach prítomných vo vyššie uvedenom do žlta sfarbenom prášku aj po jeho uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov zostal vo forme amorfnej látky a teda má kryštalografickú stabilitu.
Priemyselná použiteľnosť
Do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc vytvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, napríklad vo vode rozpustným derivátom celulózy, sa teraz poskytuje podľa tohto vynálezu a táto kompozícia je orálne podávateľná a je užitočná ako orálne podávateľné antibakteriálne činidlo, ktoré má široké antibakteriálne spektrum. Cefditoren pivoxilová zložka obsiahnutá v tejto
-41 kompozícii má vysokú rozpustnosť v HCI-okyslenej vode, ktorá má pH hodnotu asi
1,2 a teda kompozícia podľa tohto vynálezu môže vykazovať vysokú terapeutickú účinnosť, keď sa podáva orálne.

Claims (11)

1. Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie pozostávajúca v podstate z tuhých častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštaiograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, kde všetky častice majú rovnomernú vnútornú textúru, vyznačujúca sa tým,
- že táto do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostáva v podstate z tuhých častíc tvorených z homogénnej zmesi (i) kryštaiograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny
7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, s (ii) vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktorým je napríklad farmaceutický prijateľný, vo vode rozpustný derivát celulózy vybraný z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej,
- že vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (ii) obsiahnuté v uvedených tuhých časticiach je prítomné v týchto časticiach v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilovej látky,
- že tieto častice sa topia pri teplote 120 °C alebo vyššej, ale nevykazujú žiadnu určitú teplotu topenia,
- že amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach nevykazuje žiaden pík difrakcie v zázname rôntgenovej práškovej difraktometrie týchto častíc ale vykazuje vo svojom infračervenom absorpčnom spektre (pri meraní metódou tabliet bromidu draselného) podstatne širší pík absorpcie pri vlnočte 1750 cm1, v porovnaní s ostrým píkom absorpcie vykazovaným ortorombickou kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu pri vlnočte 1750 cm'1 v infračervenom absorpčnom spektre, a
- že amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach sa môže
-43rozpustiť vokyslenej vode obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (pH 1,2) pri rozpustnosti najmenej 4 mg/ml Cefditoren pivoxilu pri 37 °C a má kryštalografickú stabilitu takú, že táto forma amorfného Cefditoren pivoxilu nevykazuje kryštalizáciu pri uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov v uzavretom kontajneri v suchom prostredí.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že pozostáva v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, hydroxypropylcelulózou, metylcelulózou alebo polyvinylpyrolidónom primiešaným ako vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, ktoré je prítomné v množstve 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
3. Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie pozostávajúca v podstate z častíc, ktoré v podstate obsahujú zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom alebo aditívami, kde tieto častice majú rovnomernú vnútornú textúru častíc, vyznačujúca sa tým,
- že do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostáva v podstate z častíc v podstate obsahujúcich zmes (i) kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, s (ii) prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktorým je jeden farmaceutický prijateľný vo vode rozpustný derivát celulózy vybraný z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej,
- že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou týchto častíc je vytvorená len z homogénnej zmesi (i) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s (ii) uvedeným prvým vo vode rozpustným vysoko-44molekulovým aditívom, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená z homogénnej zmesi (i) amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s (ii) prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s (iii) takýmto druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, ktoré sa začleňuje dodatočne a toto druhé aditívum je vyrobené z látky odlišnej od vyššie uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva prítomného práve v centrálnej časti alebo jadrovej časti týchto častíc ležiacej pod touto povrchovou vrstvou častíc, a toto druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum je vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu,
- že aj prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (ii) aj druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum (iii) sú prítomné v celkovom podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilu obsiahnutého v týchto časticiach,
- že sa tieto častice tavia pri teplote 120 °C alebo vyššej, ale nevykazujú žiadnu určitú teplotu topenia,
- že amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach nevykazuje žiaden pík difrakcie v zázname práškovej rôntgenovej difraktometrie týchto častíc ale vykazuje v ich infračervenom absorpčnom spektre (pri meraní metódou tabliet bromidu draselného) podstatne širší pík absorpcie pri vlnočte 1750 cm1, v porovnaní s ostrým píkom absorpcie vykazovaným ortorombickou kryštalickou formou Cefditoren pivoxilu pri vlnočte 1750 cm'1 v infračervenom absorpčnom spektre, a
- že amorfná forma Cefditoren pivoxilu (i) obsiahnutá v týchto časticiach sa môže rozpustiť v okyslenej vode obsahujúcej kyselinu chlorovodíkovú (pH 1,2) pri rozpustnosti najmenej 4 mg/ml Cefditoren pivoxilu pri 37 °C a má takú kryštalografickú stabilitu, že táto forma amorfného Cefditoren pivoxilu nevykazuje kryštalizáciu pri uskladnení pri 40 °C počas 4 mesiacov v uzavretom kontajneri v suchom prostredí.
4. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy
-45Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou a tiež s hydroxypropylcelulózou alebo metylcelulózou.
5. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylmetylcelulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s hydroxypropylcelulózou a tiež s hydroxypropylmetylcelulózou alebo metylcelulózou.
6. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s metylcelulózou, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s metylcelulózou a tiež s hydroxypropylmetylcelulózou alebo hydroxypropylcelulózou.
7. Kompozícia podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že centrálna časť alebo jadrová časť zodpovedajúcich častíc, ktorá leží pod povrchovou vrstvou častíc, je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrolidónom, ale povrchová vrstva týchto častíc je vytvorená homogénnou zmesou amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s polyvinylpyrolidónom a tiež s hydroxypropylmetylcelulózou alebo hydroxypropylcelulózou alebo metylcelulózou.
8. Spôsob prípravy žltej práškovej kompozície na orálne podávanie pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré sú tvorené z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom, kde tieto častice majú rovnomernú vnútornú textúru v každej častici, vyznačujúci sa tým, že
-46zahrnuje:
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu, menovite pivaloyloxymetylesteru kyseliny 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metyltiazol-5-yl)etenyl]-3-cefem-4-karboxylovej, v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum vyrobené z niektorého vo vode rozpustného derivátu celulózy vybraného z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinylpyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej rozpustených s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú alebo kyselinu maslovú s koncentráciou 0,1 mol/l až 12 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tomto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 130 krát vzhľadom na celkovú hmotnosť tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie kyslého vodného roztoku takto pripraveného pomocou pomalého pridávania vodného roztoku alebo roztokov hydroxidu sodného alebo draselného, hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného, alebo uhličitanu sodného alebo draselného, samostatne alebo v kombinácii, alebo vodného roztoku hydroxidu amónneho, pri udržiavaní tohto kyslého vodného roztoku pri teplote 10 °C alebo menej za premiešavania, a s množstvom zásaditej sodnej alebo draselnej látky alebo hydroxidu amónneho, ktoré sa pridáva do tohto kyslého vodného roztoku, upraveným tak, že výsledná reakcia roztoku po neutralizácii vykazuje pH hodnotu 6,5 až 7,1; a
- krok pokračovania premiešavania po dobe neutralizačnej reakcie vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pri teplote 10 °C alebo nižšej, čo privedie ku spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
-47- krok oddelenia pomocou filtrácie alebo centrifugácie takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny s vodným roztokom vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva vyrobeným z rovnakej látky, ako je látka prvého uvedeného vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva a obsahujúcim toto aditívum rozpustené v tomto roztoku s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom najmenej časť tohto vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného v premývacom vodnom roztoku sa počas operácie premývania ponechá preniesť sa z premývacieho vodného roztoku vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc tejto zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vyššie uvedeným vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom prítomným v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných z Cefditoren pivoxilu.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, rozpustené s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu fosforečnú s koncentráciou 0,5 mol/l až 2,0 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 100 krát oproti celkovej hmotnosti tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tohto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil, pomalým pridávaním vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku hydroxidu sodného alebo/a vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku
-48hydrogenuhličitanu sodného alebo pomalým pridávaním vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku hydroxidu amónneho, pričom sa udržiava kyslý vodný roztok pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0;
- krok pokračovania premiešavania neutralizačnej reakčnej zmesi pri teplote 5 °C alebo nižšej počas neutralizačnej reakcie, čo privedie k spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi; krok premytia oddelenej zrazeniny s vodným roztokom vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva pripraveného z rovnakej látky, ako je vyššie uvedené prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a tento roztok obsahuje toto vysokomolekulové aditívum rozpustené s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z častíc tvorených z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s vyššie uvedeným vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom prítomným v podiele 1 % až 3 % hmotnostné z Cefditoren pivoxilu.
10. Spôsob prípravy žltej práškovej kompozície na orálne podávanie pozostávajúcej v podstate z častíc, ktoré obsahujú zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom alebo aditívami, kde tieto častice majú rovnomernú, vnútornú textúru v každej častici, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
- krok rozpúšťania ortorombickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum pripravené z jedného vo vode rozpustného derivátu celulózy vybraného z hydroxypropylmetylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a farmaceutický prijateľnej soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalickej zeminy karboxymetylcelulózy, alebo pluranu, karagénanu, polyvinyl-49pyrolidónu alebo polypropylénglykolového esteru kyseliny algínovej, rozpusteného s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu sírovú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú alebo kyselinu maslovú s koncentráciou 0,1 mol/l až 12 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v tohto kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 130 krát oproti celkovej hmotnosti tohoto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, prvé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku, pomalým pridávaním vodného roztoku alebo roztokov hydroxidu sodného alebo draselného, hydrogénuhličitanu sodného alebo draselného, alebo uhličitanu sodného alebo draselného, samostatne alebo v kombinácii, alebo pomalým pridávaním vodného roztoku hydroxidu amónneho, pri udržiavaní tohto kyslého vodného roztoku pri teplote 10 ’C alebo nižšej za premiešavania a pritom množstvo zásaditej sodnej alebo draselnej látky alebo hydroxidu amónneho, ktoré sa pridáva do tohto kyslého vodného roztoku je tak nastavené, že reakcia roztoku po neutralizácii vykazuje pH hodnotu 6,5 až 7,1;
- krok pokračovania premiešavania po dobe neutralizačnej reakcie vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil pri teplote 10 °C alebo nižšej, čo privedie k h spoluzrážaniu Cefditoren pivoxilu a prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva simultánne z vodného roztoku;
t
- krok oddelenia pomocou filtrácie alebo centrifugácie takto vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi;
- krok premytia oddelenej zrazeniny s takým vodným roztokom, ktorý obsahuje druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, pripravené z látky odlišnej od vyššie uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku obsahujúcom Cefditoren pivoxil, a tento vodný roztok obsahuje tohoto druhé vysokomolekulové aditívum rozpustené s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom sa najmenej časť tohoto
-50druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku počas operácie premytia ponechá preniesť sa z premývacieho vodného roztoku druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktoré obsahujú Cefditoren pivoxil, a ktorých centrálna časť alebo jadrová časť častice je vytvorená len z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom prítomným v podiele 0,5 % až 5 % hmotnostných tejto formy Cefditoren pivoxilu, a ktorých povrchová vrstva častice je vytvorená z homogénnej zmesi kryštalograficky stabilnej amorfnej a vo vode rozpustnej formy Cefditoren pivoxilu s týmto prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s týmto druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
- krok rozpúšťania ortorombickej kryštalickej formy Cefditoren pivoxilu v kyslom vodnom roztoku, ktorý obsahuje vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum, vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, rozpustené s koncentráciou 0,05 % až 1 % hmotnostné a tento kyslý vodný roztok obsahuje tiež kyselinu chlorovodíkovú alebo kyselinu fosforečnú s koncentráciou 0,5 mol/l až 2,0 mol/l kyseliny, tak že množstvo Cefditoren pivoxilu rozpustené v kyslom vodnom roztoku je v rozsahu 10 krát až 100 krát oproti celkovej hmotnosti tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva obsiahnutého v tomto kyslom vodnom roztoku, a tak je pripravený kyslý vodný roztok obsahujúci Cefditoren pivoxil, vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum a v ňom rozpustenú kyselinu;
- krok následnej neutralizácie takto pripraveného kyslého vodného roztoku obsahujúceho Cefditoren pivoxil, pomalým pridávaním vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku hydroxidu sodného alebo/a vodného 1 mol/l až 2 mol/l roztoku hydrogenuhličitanu sodného alebo pomalým pridávaním vodného 1 mol/l až 2 mol/l
-51 roztoku hydroxidu amónneho, pričom sa kyslý vodný roztok udržiava pri teplote 5 °C alebo nižšej za premiešavania, kým kyslý vodný roztok nie je neutralizovaný na pH hodnotu 6,5 až 7,0;
- krok pokračovania premiešavania neutralizačnej reakčnej zmesi pri teplote 5 °C alebo nižšej počas neutralizačnej reakcie, čo privedie k spoluzrážaniu Cefditoren r pivoxilu a tohto prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva , simultánne z vodného roztoku;
- krok oddelenia vylúčenej zrazeniny z výslednej neutralizačnej reakčnej zmesi; krok premytia oddelenej zrazeniny s takým vodným roztokom, ktorý obsahuje, ako druhé vo vode rozpustné vysokomolekulové aditívum pripravené z látky odlišnej od vyššie uvedeného prvého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva, také vo vode rozpustné vysokomolekulovým aditívom je vybrané z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, metylcelulózy a polyvinylpyrolidónu, a tento vodný roztok obsahuje toto druhé vysokomolekulové aditívum rozpustené s koncentráciou 0,5 % až 10 % hmotnostných, pričom sa udržiava najmenej časť druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva používaného tu v premývacom vodnom roztoku počas operácie premytia udržiava preniesť sa z tohto vodného roztoku druhého vo vode rozpustného vysokomolekulového aditíva na povrchy častíc zrazeniny; a potom
- krok vysušenia premytej zrazeniny, čím sa poskytne do žlta sfarbená prášková kompozícia pozostávajúca v podstate z takých častíc, ktorých centrálna časť alebo * jadrová časť častice je vytvorená len z homogénnej zmesi amorfnej formy Λ Cefditoren pivoxilu s týmto prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým
- aditívom, a ktorých povrchovú vrstva častice je vytvorená z homogénnej zmesi amorfnej formy Cefditoren pivoxilu s týmto prvým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom a tiež s týmto druhým vo vode rozpustným vysokomolekulovým aditívom.
SK1026-2000A 1998-01-07 1999-01-07 Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy SK286631B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP192098 1998-01-07
PCT/JP1999/000020 WO1999034832A1 (fr) 1998-01-07 1999-01-07 Compositions de cephalosporine amorphes, stables du point de vue cristallographique et procede de preparation de ces compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10262000A3 true SK10262000A3 (sk) 2001-01-18
SK286631B6 SK286631B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=11515039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1026-2000A SK286631B6 (sk) 1998-01-07 1999-01-07 Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6342493B1 (sk)
EP (1) EP1051978B1 (sk)
JP (1) JP3413406B2 (sk)
KR (1) KR100435315B1 (sk)
CN (1) CN1151845C (sk)
AU (1) AU736555B2 (sk)
BR (1) BRPI9907084B8 (sk)
CA (1) CA2316841C (sk)
CZ (1) CZ302082B6 (sk)
EA (1) EA002881B1 (sk)
ES (1) ES2393972T3 (sk)
HK (1) HK1035148A1 (sk)
HU (1) HU230295B1 (sk)
ID (1) ID25469A (sk)
IL (2) IL137004A0 (sk)
NZ (1) NZ505871A (sk)
PL (1) PL194097B1 (sk)
PT (1) PT1051978E (sk)
SK (1) SK286631B6 (sk)
TR (1) TR200001903T2 (sk)
TW (1) TW587946B (sk)
UA (1) UA70311C2 (sk)
WO (1) WO1999034832A1 (sk)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100435315B1 (ko) * 1998-01-07 2004-06-10 메이지 세이카 가부시키가이샤 결정학적으로 안정된 비정질 세파로스포린 조성물과 그제조 방법
AU773218B2 (en) 1999-10-08 2004-05-20 Debiopharm International Sa Fab I inhibitors
DE60230934D1 (de) 2001-04-06 2009-03-05 Affinium Pharm Inc Fab-i-inhibitoren
CN1537005A (zh) * 2001-04-26 2004-10-13 �����Ƹ���ʽ���� 无定形头孢托仑匹伏克西路组合物及其制备方法
MXPA05003357A (es) * 2002-10-02 2005-06-22 Meiji Seika Kaisha Composicion medicinal antibacteriana de capacidad de absorcion oral mejorada.
JP4859460B2 (ja) 2002-12-06 2012-01-25 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． ヘテロ環化合物、その製造方法および治療におけるその使用
CA2519429C (en) * 2003-03-17 2013-08-06 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics
WO2004113451A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 難溶性物質と水溶性高分子との共沈物およびその製造方法
US20070053973A1 (en) * 2003-10-08 2007-03-08 Shigeru Chikase Amorphous antibiotic composition comprising cefditoren pivoxil
CN1902207A (zh) * 2003-11-07 2007-01-24 兰贝克赛实验室有限公司 高纯度3－(2－取代乙烯基)头孢菌素的制备方法
JP2005162696A (ja) * 2003-12-04 2005-06-23 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd 溶出性に優れたセフジトレンピボキシル製剤
WO2005082330A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Co-precipitated amorphous cefditoren pivoxil and dosage forms comprising the same
WO2007053131A2 (en) 2004-06-04 2007-05-10 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as antibiotic agents
US20080069879A1 (en) * 2006-05-02 2008-03-20 Ravishekhar Bhiwgade Stable solid dosage form containing amorphous cefditoren pivoxil and process for preparation thereof
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
WO2008057058A1 (en) * 2006-11-10 2008-05-15 Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret As Oral pharmaceutical compositions
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
CN101560216B (zh) * 2009-05-27 2011-06-15 上海交通大学 头孢妥仑酯的制备方法
WO2012010938A2 (en) * 2010-07-23 2012-01-26 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefditoren pivoxil
MY161429A (en) 2010-09-30 2017-04-14 Toyama Chemical Co Ltd Sodium salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide
SG188662A1 (en) 2010-09-30 2013-05-31 Toyama Chemical Co Ltd Meglumine salt of 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazine carboxamide
WO2013190384A1 (en) 2012-06-19 2013-12-27 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
EP3039011A1 (en) * 2013-08-29 2016-07-06 Cadila Healthcare Limited Polymorphic form of pyrrole derivative and intermediate thereof
WO2016114727A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Öğün Yusuf Toktamiş Cefditoren pivoxil compositions with improved stability and production methods thereof
MX2018010254A (es) 2016-02-26 2018-12-19 Debiopharm Int Sa Medicamento para el tratamiento de infecciones de pie diabetico.
CN109053768A (zh) * 2018-08-07 2018-12-21 中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 一种无定型头孢妥仑酯的制备方法
CN110251467A (zh) * 2019-06-26 2019-09-20 北京济美堂医药研究有限公司 一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法
CN112190539B (zh) * 2020-11-10 2021-11-02 深圳立健药业有限公司 一种头孢妥仑匹酯组合物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0678234B2 (ja) * 1988-04-19 1994-10-05 明治製菓株式会社 経口投与用抗菌組成物
JPH05306227A (ja) * 1992-04-27 1993-11-19 Lion Corp 徐放性口腔内疾患治療剤
JP2576927B2 (ja) * 1992-05-15 1997-01-29 ファイザー製薬株式会社 細粒核
JPH06316517A (ja) * 1993-02-22 1994-11-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd 放出制御製剤
JPH0717866A (ja) * 1993-06-16 1995-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd 医薬組成物
AR004014A1 (es) * 1995-10-13 1998-09-30 Meiji Seika Kaisha Una composicion antibacteriana de cefditoren pivoxilo para administracion oral y metodo para obtener dicha composicion
HU224196B1 (hu) * 1996-09-20 2005-06-28 Meiji Seika Kaisha Ltd. Cefditoren-pivoxil kristályos formája, és eljárás annak előállítására
KR100435315B1 (ko) * 1998-01-07 2004-06-10 메이지 세이카 가부시키가이샤 결정학적으로 안정된 비정질 세파로스포린 조성물과 그제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
US6342493B1 (en) 2002-01-29
ES2393972T8 (es) 2013-02-25
CA2316841C (en) 2007-11-20
HU230295B1 (hu) 2015-12-28
UA70311C2 (uk) 2004-10-15
CA2316841A1 (en) 1999-07-15
WO1999034832A1 (fr) 1999-07-15
CZ302082B6 (cs) 2010-09-29
ES2393972T3 (es) 2013-01-03
SK286631B6 (sk) 2009-02-05
IL137004A (en) 2008-11-03
CZ20002542A3 (cs) 2000-12-13
NZ505871A (en) 2002-10-25
IL137004A0 (en) 2001-06-14
BRPI9907084B1 (pt) 2017-04-25
JP3413406B2 (ja) 2003-06-03
EA200000742A1 (ru) 2001-02-26
KR100435315B1 (ko) 2004-06-10
CN1151845C (zh) 2004-06-02
PL341589A1 (en) 2001-04-23
TR200001903T2 (tr) 2000-11-21
HUP0101272A2 (hu) 2001-12-28
WO1999034832A8 (fr) 1999-10-28
BRPI9907084B8 (pt) 2021-05-25
HUP0101272A3 (en) 2002-07-29
HK1035148A1 (en) 2001-11-16
CN1290177A (zh) 2001-04-04
BR9907084A (pt) 2000-10-17
EP1051978A4 (en) 2007-05-02
PT1051978E (pt) 2012-11-20
PL194097B1 (pl) 2007-04-30
US20020037322A1 (en) 2002-03-28
EP1051978A1 (en) 2000-11-15
EA002881B1 (ru) 2002-10-31
EP1051978B1 (en) 2012-08-22
AU736555B2 (en) 2001-08-02
KR20010033961A (ko) 2001-04-25
US6486149B2 (en) 2002-11-26
AU1784599A (en) 1999-07-26
TW587946B (en) 2004-05-21
ID25469A (id) 2000-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10262000A3 (sk) Žltá prášková kompozícia na orálne podávanie a spôsob jej prípravy
CA2552463C (en) New compositions containing quinoline compounds
RU2415841C2 (ru) Кристаллы лаквинимода натрия и способ их производства
CA2874815C (en) Pharmaceutical compositions comprising rifaximin and amino acids, preparation method and use thereof.
SK283674B6 (sk) Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
SK284973B6 (sk) Kryštalická forma Cefditoren pivoxylu a spôsob jej výroby
MXPA02001116A (es) Dispersante solido cefuroxima axetil no cristalino, proceso para preparar el mismo y composicion para la administracion oral del mismo.
JP2716966B2 (ja) 結晶性クラバラン酸カリウム及びその医薬組成物
US20080187594A1 (en) Dosage Form With Improved Release Of Cefuroximaxetil
CA2442311C (en) Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same
MXPA00006722A (en) Crystallographically stable amorphous cephalosporin compositions and process for producing the same
EP0535269A1 (en) Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives
JP2003012517A (ja) 安定で溶出性の改善された非晶質組成物
CA2052637A1 (en) Pharmaceutical preparation having an improved absorption property

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MEIJI SEIKA PHARMA CO., LTD, CHUO-KU, TOKYO, JP

Effective date: 20120309

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150107