JP3413406B2 - 結晶学的に安定な非晶質セファロスポリンの組成物とその製造方法 - Google Patents
結晶学的に安定な非晶質セファロスポリンの組成物とその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、結晶学的に安定な非晶質セファロスポリン
を含む粒子の多数から専らなる経口投与可能な粉末状組
成物に関する。更に詳しくは、本発明は、7-〔(Z)-2-(2
-アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノアセトア
ミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エテニ
ル〕-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル、すなわちセフジトレンピボキシル(一般名)の
非晶質で水溶性の物質と水溶性の高分子添加剤、例えば
水溶性化セルロース誘導体との均質な混合物から各々構
成されて均一な粒子組織をもつ粒子(particles)からな
る新規な経口投与可能な粉末状組成物に関する。また、
本発明は前記の新規な経口投与可能な粉末状組成物の製
造方法に関する。
を含む粒子の多数から専らなる経口投与可能な粉末状組
成物に関する。更に詳しくは、本発明は、7-〔(Z)-2-(2
-アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノアセトア
ミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エテニ
ル〕-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル、すなわちセフジトレンピボキシル(一般名)の
非晶質で水溶性の物質と水溶性の高分子添加剤、例えば
水溶性化セルロース誘導体との均質な混合物から各々構
成されて均一な粒子組織をもつ粒子(particles)からな
る新規な経口投与可能な粉末状組成物に関する。また、
本発明は前記の新規な経口投与可能な粉末状組成物の製
造方法に関する。
背景技術
一般名「セフジトレン(Cefditoren)」で知られるセフ
ェム化合物は、次式(A) で表される化合物であり、この化合物は当初は7-〔2-メ
トキシイミノ-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトア
ミド〕-3-〔2-(4-メチルチアゾール-5-イル)ビニル〕-3
-セフェム-4-カルボン酸(シン異性体、シス異性体)と命
名された（特公平 3-64503 号明細書、米国特許第4,83
9,350 号および欧州特許第 0175610 号明細書参照)。
ェム化合物は、次式(A) で表される化合物であり、この化合物は当初は7-〔2-メ
トキシイミノ-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトア
ミド〕-3-〔2-(4-メチルチアゾール-5-イル)ビニル〕-3
-セフェム-4-カルボン酸(シン異性体、シス異性体)と命
名された（特公平 3-64503 号明細書、米国特許第4,83
9,350 号および欧州特許第 0175610 号明細書参照)。
セフジトレンのピバロイルオキシメチルエステルは、
一般名「セフジトレンピボキシル」として知られるプロ
ドラグであり、次式(B) で表される化合物である。セフジトレンピボキシルは、
「(-)-(6R、7R)-7-〔(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イ
ル)-2-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メ
チルチアゾール-5-イル)エテニル〕-8-オキソ-5-チア-1
-アザビシクロ〔4.2.0〕オクト-2-エン-2-カルボン酸2,
2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル」の化合
物名でも知られ、そして文献「メルクインデックス」12
版、317 頁には融点 127〜129℃の淡黄色粉状物質であ
ると記載される。化合物セフジトレンピボキシルの別の
化合物名は、7-〔(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-
2-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチル
チアゾール-5-イル)エテニル〕-3-セフェム-4-カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステルである。
一般名「セフジトレンピボキシル」として知られるプロ
ドラグであり、次式(B) で表される化合物である。セフジトレンピボキシルは、
「(-)-(6R、7R)-7-〔(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イ
ル)-2-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メ
チルチアゾール-5-イル)エテニル〕-8-オキソ-5-チア-1
-アザビシクロ〔4.2.0〕オクト-2-エン-2-カルボン酸2,
2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル」の化合
物名でも知られ、そして文献「メルクインデックス」12
版、317 頁には融点 127〜129℃の淡黄色粉状物質であ
ると記載される。化合物セフジトレンピボキシルの別の
化合物名は、7-〔(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-
2-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチル
チアゾール-5-イル)エテニル〕-3-セフェム-4-カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステルである。
セフジトレンピボキシルは、経口投与されると、消化
管により良く吸収できて消化管内ではセフジトレンに加
水分解される。セフジトレンは、毒性が低く、かつ極め
て広範囲な抗菌スペクトラムを有する抗生物質として、
グラム陽性菌あるいはグラム陰性菌によって引き起こさ
れる疾病の治療並びに予防に極めて優れていることが知
られている。セフジトレンピボキシルは、経口投与され
るプロドラッグとして治療に広く利用されている。
管により良く吸収できて消化管内ではセフジトレンに加
水分解される。セフジトレンは、毒性が低く、かつ極め
て広範囲な抗菌スペクトラムを有する抗生物質として、
グラム陽性菌あるいはグラム陰性菌によって引き起こさ
れる疾病の治療並びに予防に極めて優れていることが知
られている。セフジトレンピボキシルは、経口投与され
るプロドラッグとして治療に広く利用されている。
本発明者らは、セフジトレンピボキシルの高純度品を
得る目的で研究を行い、その結果として、非晶質セフジ
トレンピボキシルから、或る特別な方法により融点 206
〜215.7℃(分解を伴う)をもつセフジトレンピボキシル
の斜方晶形(orthorhombic)物質(純度 97〜98％)を得る
ことに成功した(PCT 出願 PCT/JP97/03340 号の国際公
開公報 WO98/12200 号、 1998 年 3 月 26 日発行、参
照)。このセフジトレンピボキシルの斜方晶形の結晶質
物質は高純度であり、熱安定性が高く、また高い湿度の
条件で保存しても十分に安定である利点を有するが、他
方、水に対する溶解度が悪いので、それ自体では、経口
投与に用いるのには余り適当でない欠点を示した。
得る目的で研究を行い、その結果として、非晶質セフジ
トレンピボキシルから、或る特別な方法により融点 206
〜215.7℃(分解を伴う)をもつセフジトレンピボキシル
の斜方晶形(orthorhombic)物質(純度 97〜98％)を得る
ことに成功した(PCT 出願 PCT/JP97/03340 号の国際公
開公報 WO98/12200 号、 1998 年 3 月 26 日発行、参
照)。このセフジトレンピボキシルの斜方晶形の結晶質
物質は高純度であり、熱安定性が高く、また高い湿度の
条件で保存しても十分に安定である利点を有するが、他
方、水に対する溶解度が悪いので、それ自体では、経口
投与に用いるのには余り適当でない欠点を示した。
発明の開示
一般的に、水に難溶性の医薬化合物の場合は、水に対
するその溶解度または溶解速度が生体内での該化合物の
吸収に大きく影響することが広く知られている。そのた
め、水難溶性の医薬化合物の水への溶解性を改善する方
法が多く報告されており、その水難溶性の医薬化合物を
非晶質の形の物質に変えて該化合物の水への溶解性を向
上させる方法もその一つである。概して、非晶質物質
は、対応する結晶質物質よりも水への溶解性が大きいこ
とが知られている。それ故、セフジトレンピボキシルの
水に難溶性である斜方晶形物質を、水溶解性の高い非晶
質物質に転換すると、治療上の有効性を十分に発揮でき
るセフジトレンピボキシルの水溶性の高純度品を収得で
きることが期待できる。
するその溶解度または溶解速度が生体内での該化合物の
吸収に大きく影響することが広く知られている。そのた
め、水難溶性の医薬化合物の水への溶解性を改善する方
法が多く報告されており、その水難溶性の医薬化合物を
非晶質の形の物質に変えて該化合物の水への溶解性を向
上させる方法もその一つである。概して、非晶質物質
は、対応する結晶質物質よりも水への溶解性が大きいこ
とが知られている。それ故、セフジトレンピボキシルの
水に難溶性である斜方晶形物質を、水溶解性の高い非晶
質物質に転換すると、治療上の有効性を十分に発揮でき
るセフジトレンピボキシルの水溶性の高純度品を収得で
きることが期待できる。
本発明者らは、結晶質セフジトレンピボキシルを水溶
解度の高い非晶質物質に転換する課題を解決するために
鋭意研究を重ねた。その結果、結晶質のセフジトレンピ
ボキシルを、水溶性の高分子添加剤例えば水溶性化セル
ロース誘導体および酸を溶解含有する酸性の水溶液に溶
解し、セフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤お
よび酸を溶解、含有する酸性の水溶液を作り、この酸性
水溶液に無機塩基の水溶液を徐々に加えて中性 pH また
は実質的に中性の pH 値まで中和し、この中和操作中に
該水溶液からセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添
加剤とを同時に共沈殿させ、このように析出された沈殿
を水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、洗れた沈殿を乾
燥し、乾燥された粒子状生成物を採取することから成る
方法によって、水に対して高い溶解性をもち且つ高い熱
安定性をもつ非晶質のセフジトレンピボキシル物質と、
水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成され
て均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる経口投与でき
る黄色粉末状組成物を製造できることを知見した。この
知見に基づいて、本発明が完成された。
解度の高い非晶質物質に転換する課題を解決するために
鋭意研究を重ねた。その結果、結晶質のセフジトレンピ
ボキシルを、水溶性の高分子添加剤例えば水溶性化セル
ロース誘導体および酸を溶解含有する酸性の水溶液に溶
解し、セフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤お
よび酸を溶解、含有する酸性の水溶液を作り、この酸性
水溶液に無機塩基の水溶液を徐々に加えて中性 pH また
は実質的に中性の pH 値まで中和し、この中和操作中に
該水溶液からセフジトレンピボキシルと水溶性高分子添
加剤とを同時に共沈殿させ、このように析出された沈殿
を水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、洗れた沈殿を乾
燥し、乾燥された粒子状生成物を採取することから成る
方法によって、水に対して高い溶解性をもち且つ高い熱
安定性をもつ非晶質のセフジトレンピボキシル物質と、
水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成され
て均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる経口投与でき
る黄色粉末状組成物を製造できることを知見した。この
知見に基づいて、本発明が完成された。
すなわち、第 1 の本発明においては、7-〔(Z)-2-(2-
アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノアセトア
ミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エテニ
ル〕-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的
に安定な非晶質で水溶性の物質(i)と、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの製
薬学的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金
属塩から選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水
溶性化誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリ
ビニルピロリドンまたはポリプロピレングリコールのア
ルギン酸エステルである水溶性高分子添加剤(ii)との均
質な混合物から各々構成された固体粒子より専らなる黄
色粉末状組成物であって、しかも前記の固体粒子内に含
有された水溶性高分子添加剤(ii)は、該粒子中にセフジ
トレンピボキシル物質の重量に基づいて 0.5％〜5％の
割合で存在し、さらに該粒子は 120℃またはそれ以上の
温度で溶融するが、一つの明確な融点を示すことがな
く、また該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル
非晶質物質(i)は、粉末Ｘ線回折分析図に回折角のピー
クを示さず、しかもその赤外部吸収スペクトル(KBr 錠
法で測定)において、セフジトレンピボキシルの斜方晶
形(orthorhombic)の物質の赤外部吸収スペクトルの1750
cm-1 の波長でのシャープな吸収ピークに比べて実質的
にブロードな吸収ピークを 1750cm-1 の波長において示
す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに該粒子
中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質(i)
は、塩酸含有の酸性の水(pH1.2)に 37℃で少くとも4mg/
ml の溶解度で溶解でき、さらに 40℃で 4ヶ月にわたり
密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶化を起こ
さない結晶学的安定性を有するものであることを特徴と
する、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレン
ピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との均質混合物か
ら各々構成された粒子から専らなる経口投与可能な黄色
粉末状組成物が提供される。
アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノアセトア
ミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エテニ
ル〕-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチル
エステル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的
に安定な非晶質で水溶性の物質(i)と、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの製
薬学的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金
属塩から選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水
溶性化誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリ
ビニルピロリドンまたはポリプロピレングリコールのア
ルギン酸エステルである水溶性高分子添加剤(ii)との均
質な混合物から各々構成された固体粒子より専らなる黄
色粉末状組成物であって、しかも前記の固体粒子内に含
有された水溶性高分子添加剤(ii)は、該粒子中にセフジ
トレンピボキシル物質の重量に基づいて 0.5％〜5％の
割合で存在し、さらに該粒子は 120℃またはそれ以上の
温度で溶融するが、一つの明確な融点を示すことがな
く、また該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル
非晶質物質(i)は、粉末Ｘ線回折分析図に回折角のピー
クを示さず、しかもその赤外部吸収スペクトル(KBr 錠
法で測定)において、セフジトレンピボキシルの斜方晶
形(orthorhombic)の物質の赤外部吸収スペクトルの1750
cm-1 の波長でのシャープな吸収ピークに比べて実質的
にブロードな吸収ピークを 1750cm-1 の波長において示
す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに該粒子
中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質(i)
は、塩酸含有の酸性の水(pH1.2)に 37℃で少くとも4mg/
ml の溶解度で溶解でき、さらに 40℃で 4ヶ月にわたり
密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶化を起こ
さない結晶学的安定性を有するものであることを特徴と
する、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレン
ピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との均質混合物か
ら各々構成された粒子から専らなる経口投与可能な黄色
粉末状組成物が提供される。
第１の本発明による粉末状組成物の好ましい一例は、
セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水
溶性の物質と、セフジトレンピボキシルの重量に基づい
て 1％〜3％の範囲の割合で混合された水溶性高分子添
加剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースまたは
ポリビニルピロリドンとの均質な混合物から各々構成さ
れた粒子より専らなる組成物である。
セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水
溶性の物質と、セフジトレンピボキシルの重量に基づい
て 1％〜3％の範囲の割合で混合された水溶性高分子添
加剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースまたは
ポリビニルピロリドンとの均質な混合物から各々構成さ
れた粒子より専らなる組成物である。
なお、第１の本発明による粉末状組成物に含まれてい
るセフジトレンピボキシル非晶質物質と水溶性高分子添
加剤との均質な混合物から構成された各粒子について、
それら粒子の表面の組織(texture)を 400 倍の偏光顕微
鏡下でまたは電子顕微鏡下で観察すると、一つの均一な
組織を有すると認められセフジトレンピボキシルまたは
高分子添加剤の独立した粒(grains)の存在を各々粒子の
表面に見出すことができなかった。
るセフジトレンピボキシル非晶質物質と水溶性高分子添
加剤との均質な混合物から構成された各粒子について、
それら粒子の表面の組織(texture)を 400 倍の偏光顕微
鏡下でまたは電子顕微鏡下で観察すると、一つの均一な
組織を有すると認められセフジトレンピボキシルまたは
高分子添加剤の独立した粒(grains)の存在を各々粒子の
表面に見出すことができなかった。
第１の本発明による粉末状組成物において、セフジト
レンピボキシル非晶質物質に混合されるべき水溶性高分
子添加剤である水溶性化セルロース誘導体、プルラン、
カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプロピ
レングリコールのアルギン酸エステルは、医薬の製剤で
配合される結合剤または懸濁剤として通常使用される品
質のものでよい。第１の本発明の組成物で用いられる水
溶性高分子添加剤の特に好ましいものは、水溶性化セル
ロース誘導体である。水溶性化セルロース誘導体として
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(略号 HPM
C)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
(略号HPMCP)、ヒドロキシプロピルセルロース(略号 HP
C)、メチルセルロース(略号 MC)、カルボキシメチルセ
ルロース・カルシウム塩またはカルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウム塩が用いられる。特に好ましくは、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシ
プロピルセルロース(HPC)またはメチルセルロース(MC)
が用いられる。
レンピボキシル非晶質物質に混合されるべき水溶性高分
子添加剤である水溶性化セルロース誘導体、プルラン、
カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプロピ
レングリコールのアルギン酸エステルは、医薬の製剤で
配合される結合剤または懸濁剤として通常使用される品
質のものでよい。第１の本発明の組成物で用いられる水
溶性高分子添加剤の特に好ましいものは、水溶性化セル
ロース誘導体である。水溶性化セルロース誘導体として
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(略号 HPM
C)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
(略号HPMCP)、ヒドロキシプロピルセルロース(略号 HP
C)、メチルセルロース(略号 MC)、カルボキシメチルセ
ルロース・カルシウム塩またはカルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウム塩が用いられる。特に好ましくは、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシ
プロピルセルロース(HPC)またはメチルセルロース(MC)
が用いられる。
第１の本発明の粉末状組成物に含まれている固体粒子
を構成するセフジトレンピボキシル非晶質物質と水溶性
高分子添加剤との均質な混合物においては、この水溶性
高分子添加剤の配合量は、セフジトレンピボキシルの重
量に対して 0.5％〜5％の範囲であり、好ましくは１％
〜3％の範囲であることができる。
を構成するセフジトレンピボキシル非晶質物質と水溶性
高分子添加剤との均質な混合物においては、この水溶性
高分子添加剤の配合量は、セフジトレンピボキシルの重
量に対して 0.5％〜5％の範囲であり、好ましくは１％
〜3％の範囲であることができる。
さらに、第１の本発明による組成物に含まれている固
体粒子を融点測定装置に入れて、それら固体粒子の融点
の測定を試みた。それら粒子は 120〜150℃で分解を伴
って熔融するが、一つの明確な融点を示さないことが認
められた。
体粒子を融点測定装置に入れて、それら固体粒子の融点
の測定を試みた。それら粒子は 120〜150℃で分解を伴
って熔融するが、一つの明確な融点を示さないことが認
められた。
また、第１の本発明の組成物に含まれている固体粒子
を、粉末Ｘ線回折装置（理学電気（株）：ガイガーフレ
ックス 2027）に入れて粉末Ｘ線回折の測定を行った。
得られた粉末Ｘ線回折の回折図のパターンを解析した結
果、回折角のピークを認めず、該粒子中に存在するセフ
ジトレンピボキシルが非晶体であることが証明された。
を、粉末Ｘ線回折装置（理学電気（株）：ガイガーフレ
ックス 2027）に入れて粉末Ｘ線回折の測定を行った。
得られた粉末Ｘ線回折の回折図のパターンを解析した結
果、回折角のピークを認めず、該粒子中に存在するセフ
ジトレンピボキシルが非晶体であることが証明された。
第１の本発明による組成物に含れまている固体粒子を
臭化カリウムと混ぜ、その混合物を固縮してペレット化
し、ペレットを赤外部に吸収スペクトル測定装置に入れ
て赤外部吸収スペクトルを測定した。得られたスペクト
ル図において、該粉末に含有されたセフジトレンピボキ
シル物質の赤外部吸収スペクトルは 1750cm-1 の波長で
一つの吸収ピークを示したが、この吸収ピークは、セフ
ジトレンビボキシルの斜方晶形物質の赤外部吸収スペク
トルの 1750cm-1 の波長でのシャープな吸収ピークに比
べて実質的にブロード(broad)であると認められた。
臭化カリウムと混ぜ、その混合物を固縮してペレット化
し、ペレットを赤外部に吸収スペクトル測定装置に入れ
て赤外部吸収スペクトルを測定した。得られたスペクト
ル図において、該粉末に含有されたセフジトレンピボキ
シル物質の赤外部吸収スペクトルは 1750cm-1 の波長で
一つの吸収ピークを示したが、この吸収ピークは、セフ
ジトレンビボキシルの斜方晶形物質の赤外部吸収スペク
トルの 1750cm-1 の波長でのシャープな吸収ピークに比
べて実質的にブロード(broad)であると認められた。
また、第１の本発明による組成物に含まれている固体
粒子を密閉された容器内で乾燥した空気雰囲気下に40℃
で４ケ月保存した。このように保存された粒子を、前記
の粉末Ｘ線回折装置に入れて、それの粉末Ｘ線回折を測
定した。得られた粉末Ｘ線回折分析の回折図のパターン
を解析したが、回折角のピークが認められなかった。従
って上記の保存された粒子に存在するセフジトレンピボ
キシルは、非晶体のままであることが認められ、そして
結晶学的に安定であって長期間保存の後も非晶質の状態
を維持できることが認められた。
粒子を密閉された容器内で乾燥した空気雰囲気下に40℃
で４ケ月保存した。このように保存された粒子を、前記
の粉末Ｘ線回折装置に入れて、それの粉末Ｘ線回折を測
定した。得られた粉末Ｘ線回折分析の回折図のパターン
を解析したが、回折角のピークが認められなかった。従
って上記の保存された粒子に存在するセフジトレンピボ
キシルは、非晶体のままであることが認められ、そして
結晶学的に安定であって長期間保存の後も非晶質の状態
を維持できることが認められた。
本発明組成物において、固体粒子中でセフジトレンピ
ボキシルと共に混在して共存する水溶性高分子添加剤
は、セフジトレンピボキシル分子が結晶化する過程を妨
害する機能を有すると本発明者らによって推定される。
ボキシルと共に混在して共存する水溶性高分子添加剤
は、セフジトレンピボキシル分子が結晶化する過程を妨
害する機能を有すると本発明者らによって推定される。
なお、本発明組成物に含まれる固体粒子は 0.5μ〜10
0μの範囲の平均粒径を有するものである。
0μの範囲の平均粒径を有するものである。
第１の本発明による組成物に含まれている固体粒子
を、後記の試験例に示すように溶解度測定の試験にかけ
た。該粒子に含有されたセフジトレンピボキシル非晶質
物質は、約 0.1規定の塩酸を含む pH 1.2の酸性の水(日
本薬局方に示される人工胃液)に 37℃で少くとも 4mg/m
l の溶解度で溶解できることが認められた。
を、後記の試験例に示すように溶解度測定の試験にかけ
た。該粒子に含有されたセフジトレンピボキシル非晶質
物質は、約 0.1規定の塩酸を含む pH 1.2の酸性の水(日
本薬局方に示される人工胃液)に 37℃で少くとも 4mg/m
l の溶解度で溶解できることが認められた。
さらに、本発明者らは、別途研究を進めた。その結
果、第１の本発明による粉末状組成物の粒子を製造する
ために、結晶質セフジトレンピボキシルを、水溶性高分
子添加剤および酸を溶解、含有する酸性の水溶液に完全
に溶解して、セフジトレンピボキシル、水溶性高分子添
加剤および酸を溶解、含有する酸性の水溶液を作り、こ
の酸性水溶液に無機塩基の水溶液を徐々に加えて中性 p
H または実質的に中性の pH 値まで中和し、この中和操
作中に該水溶液からセフジトレンピボキシルと水溶性高
分子添加剤とを同時に共沈殿させ、このように析出され
た沈殿を水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、洗れた沈
殿を乾燥することから成る方法を行う場合において、セ
フジトレンピボキシルを溶解するのに用いられた水溶性
高分子添加剤および酸の前記の酸性水溶液中に含まれた
第 1の水溶性高分子添加剤に代えて、これと異なる別種
の第２の水溶性高分子添加剤を含有する第２の水溶性高
分子添加剤の水溶液を沈殿の洗い操作に用い、そしてこ
れによって、ここで用いた洗い用の水溶液中の第２の水
溶性高分子添加剤の少くとも一部が洗い操作中に沈殿の
粒子表面中に移行するようにさせることができることが
見出された。そして、その洗い操作に用いた水溶液から
移行された第２の水溶性高分子添加剤を沈殿粒子の表面
中に含有する沈殿を、その洗い操作後に採取して乾燥す
る場合には、そのようにして得られた各々の固体粒子の
表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部は、セフ
ジトレンピボキシル非晶質物質と第１の水溶性高分子添
加剤との均質な混合物から構成されるが、それら固体粒
子の表面層は、セフジトレンピボキシル非晶質物質と第
１の水溶性高分子添加剤と第２の水溶性高分子添加剤と
の均質な混合物から構成されたものであることが見出さ
れた。
果、第１の本発明による粉末状組成物の粒子を製造する
ために、結晶質セフジトレンピボキシルを、水溶性高分
子添加剤および酸を溶解、含有する酸性の水溶液に完全
に溶解して、セフジトレンピボキシル、水溶性高分子添
加剤および酸を溶解、含有する酸性の水溶液を作り、こ
の酸性水溶液に無機塩基の水溶液を徐々に加えて中性 p
H または実質的に中性の pH 値まで中和し、この中和操
作中に該水溶液からセフジトレンピボキシルと水溶性高
分子添加剤とを同時に共沈殿させ、このように析出され
た沈殿を水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、洗れた沈
殿を乾燥することから成る方法を行う場合において、セ
フジトレンピボキシルを溶解するのに用いられた水溶性
高分子添加剤および酸の前記の酸性水溶液中に含まれた
第 1の水溶性高分子添加剤に代えて、これと異なる別種
の第２の水溶性高分子添加剤を含有する第２の水溶性高
分子添加剤の水溶液を沈殿の洗い操作に用い、そしてこ
れによって、ここで用いた洗い用の水溶液中の第２の水
溶性高分子添加剤の少くとも一部が洗い操作中に沈殿の
粒子表面中に移行するようにさせることができることが
見出された。そして、その洗い操作に用いた水溶液から
移行された第２の水溶性高分子添加剤を沈殿粒子の表面
中に含有する沈殿を、その洗い操作後に採取して乾燥す
る場合には、そのようにして得られた各々の固体粒子の
表面層の下方に位置する粒子中央部または芯部は、セフ
ジトレンピボキシル非晶質物質と第１の水溶性高分子添
加剤との均質な混合物から構成されるが、それら固体粒
子の表面層は、セフジトレンピボキシル非晶質物質と第
１の水溶性高分子添加剤と第２の水溶性高分子添加剤と
の均質な混合物から構成されたものであることが見出さ
れた。
従って、第２の本発明においては、7-[(Z)-2-(2-アミ
ノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]
-3-[(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エテニル]-3-
セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定
な非晶質で水溶性の物質(i)と、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロースおよびカルボキシメチルセルロースの製薬学的
に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩か
ら選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水溶性化
誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビニル
ピロリドンまたはポリプロピレングリコールのアルギン
酸エステルである第１の水溶性高分子添加剤(ii)との混
合物から実質的に各々構成された粒子より専らなる黄色
粉末状組成物であって、しかも前記の粒子の表面層より
下方に位置する粒子中央部または芯部は、セフジトレン
ピボキシル非晶質物質(i)と第１の水溶性高分子添加剤
(ii)との均質な混合物のみから構成されるが、前記の粒
子の表面層は、該表面層より下方に位置する粒子中央部
または芯部内に存在する第１の水溶性高分子添加剤(ii)
とは異なる別の第２の水溶性高分子添加剤(iii)とし
て、追加的に配合されたヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ースまたはポリビニルピロリドンと、セフジトレンピボ
キシル非晶質物質(i)と、第１の水溶性高分子添加剤(i
i)との均質な混合物から構成されており、さらに前記の
粒子内に含有された第１の水溶性添加剤(iii)と第２の
水溶性高分子添加剤(iii)とは、該粒子中に含有された
セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて合計で0.
5％〜5％の割合で存在し、さらに該粒子は 120℃または
それ以上の温度で溶融するが、一つの明確な融点を示す
ことがなく、また該粒子中に含有されるセフジトレンピ
ボキシル非晶質物質(i)は、粉末Ｘ線回折分析図に回折
角のピークを示さず、しかもその赤外部吸収スペクトル
(KBr 錠法で測定)において、セフジトレンピボキシルの
斜方晶形(orthorhombic)の物質の赤外部吸収スペクトル
の 1750cm-1 の波長でのシャープな吸収ピークに比べて
実質的にブロードな吸収ピークを 1750cm-1 の波長にお
いて示す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに
該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物
質(i)は、塩酸含有の酸性の水(pH1.2)に 37℃で少くと
も 4mg/ml の溶解度で溶解でき、さらに 40℃で４ヶ月
にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶
化を起さない結晶学的安定性を有するものであることを
特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジ
トレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との混合物
から各々構成された粒子であって、均一な粒子組織をも
つ粒子から専らなる経口投与可能な黄色粉末状組成物が
提供される。
ノチアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]
-3-[(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エテニル]-3-
セフェム-4-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル、すなわちセフジトレンピボキシルの結晶学的に安定
な非晶質で水溶性の物質(i)と、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロースおよびカルボキシメチルセルロースの製薬学的
に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩か
ら選ばれるセルロースの製薬学的に許容される水溶性化
誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、ポリビニル
ピロリドンまたはポリプロピレングリコールのアルギン
酸エステルである第１の水溶性高分子添加剤(ii)との混
合物から実質的に各々構成された粒子より専らなる黄色
粉末状組成物であって、しかも前記の粒子の表面層より
下方に位置する粒子中央部または芯部は、セフジトレン
ピボキシル非晶質物質(i)と第１の水溶性高分子添加剤
(ii)との均質な混合物のみから構成されるが、前記の粒
子の表面層は、該表面層より下方に位置する粒子中央部
または芯部内に存在する第１の水溶性高分子添加剤(ii)
とは異なる別の第２の水溶性高分子添加剤(iii)とし
て、追加的に配合されたヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ースまたはポリビニルピロリドンと、セフジトレンピボ
キシル非晶質物質(i)と、第１の水溶性高分子添加剤(i
i)との均質な混合物から構成されており、さらに前記の
粒子内に含有された第１の水溶性添加剤(iii)と第２の
水溶性高分子添加剤(iii)とは、該粒子中に含有された
セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて合計で0.
5％〜5％の割合で存在し、さらに該粒子は 120℃または
それ以上の温度で溶融するが、一つの明確な融点を示す
ことがなく、また該粒子中に含有されるセフジトレンピ
ボキシル非晶質物質(i)は、粉末Ｘ線回折分析図に回折
角のピークを示さず、しかもその赤外部吸収スペクトル
(KBr 錠法で測定)において、セフジトレンピボキシルの
斜方晶形(orthorhombic)の物質の赤外部吸収スペクトル
の 1750cm-1 の波長でのシャープな吸収ピークに比べて
実質的にブロードな吸収ピークを 1750cm-1 の波長にお
いて示す非晶質セフジトレンピボキシルであり、さらに
該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶質物
質(i)は、塩酸含有の酸性の水(pH1.2)に 37℃で少くと
も 4mg/ml の溶解度で溶解でき、さらに 40℃で４ヶ月
にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶
化を起さない結晶学的安定性を有するものであることを
特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジ
トレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との混合物
から各々構成された粒子であって、均一な粒子組織をも
つ粒子から専らなる経口投与可能な黄色粉末状組成物が
提供される。
第２の本発明による粉末状組成物の好ましい第１の例
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混合物
から構成されるが、粒子の表面層はセフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
と、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロ
ースとの均質な混合物から構成されるものである組成物
である。
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混合物
から構成されるが、粒子の表面層はセフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
と、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチルセルロ
ースとの均質な混合物から構成されるものである組成物
である。
第２の本発明による粉末状組成物の好ましい第２の例
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混合物
から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボ
キシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースと、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセル
ロースとの均質な混合物から構成されるものである組成
物である。
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
ヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混合物
から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボ
キシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースと、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセル
ロースとの均質な混合物から構成されるものである組成
物である。
第２の本発明による粉末状組成物の好ましい第３の例
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
メチルセルロースとの均質な混合物から構成されるが、
該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質と
メチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースまたはヒドロキシプロピルセルロースとの均質な混
合物から構成されるものである組成物である。
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
メチルセルロースとの均質な混合物から構成されるが、
該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物質と
メチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースまたはヒドロキシプロピルセルロースとの均質な混
合物から構成されるものである組成物である。
第２の本発明による粉末状組成物の好ましい第４の例
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
ポリビニルピロリドンとの均質な混合物から構成される
が、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物
質とポリビニルピロリドンと、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースまた
はメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるも
のである組成物である。
は、組成物をなす粒子の表面層の下方に位置する粒子中
央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶質物質と
ポリビニルピロリドンとの均質な混合物から構成される
が、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶質物
質とポリビニルピロリドンと、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースまた
はメチルセルロースとの均質な混合物から構成されるも
のである組成物である。
第２の本発明による組成物に含まれる固体粒子は、第
１の本発明による組成物に含まれている固体粒子と実質
的に同じ物理的および物理化学的な諸性質を有する。
１の本発明による組成物に含まれている固体粒子と実質
的に同じ物理的および物理化学的な諸性質を有する。
また、第２の本発明の組成物に含まれる固体粒子は、
それの表面の組織が偏光顕微鏡下または電子顕微鏡下で
観察すると、一つの均一な粒子組織をもち、またセフジ
トレンピボキシルまたは水溶性高分子添加剤の独立した
粒(grains)を粒子表面の組織内に実質的に含有しないと
認められた。
それの表面の組織が偏光顕微鏡下または電子顕微鏡下で
観察すると、一つの均一な粒子組織をもち、またセフジ
トレンピボキシルまたは水溶性高分子添加剤の独立した
粒(grains)を粒子表面の組織内に実質的に含有しないと
認められた。
第１の本発明による粉末状組成物も、第２の本発明に
よる粉末状組成物も、経口投与することができ、またこ
れに更に賦形剤、例えばデン粉、タルク、および(また
は)結合剤、例えばゼラチン、またはヒドロキシプロピ
ルセルロースならびに適当な添加物と混和し、さらに得
られた混和物を圧縮成形することにより錠剤に成形でき
る。また、第１の本発明または第２の本発明による粉末
状組成物は、製薬学的に許容される粉末状担体、例えば
デン粉、セルロース粉末と混和することによって散剤と
して製剤することもできる。
よる粉末状組成物も、経口投与することができ、またこ
れに更に賦形剤、例えばデン粉、タルク、および(また
は)結合剤、例えばゼラチン、またはヒドロキシプロピ
ルセルロースならびに適当な添加物と混和し、さらに得
られた混和物を圧縮成形することにより錠剤に成形でき
る。また、第１の本発明または第２の本発明による粉末
状組成物は、製薬学的に許容される粉末状担体、例えば
デン粉、セルロース粉末と混和することによって散剤と
して製剤することもできる。
第１の本発明による粉末状組成物を製造できる方法と
して、第３の本発明においては、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロースおよびカルボキシルメチルセルロースの製薬学
的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
から選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプル
ラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリ
プロピレングリコールのアルギン酸エステルを、水溶性
高分子添加剤として 0.05％〜1％(重量/重量、基準)の
濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロ
ピオン酸または酪酸を 0.1 規定〜12 規定の濃度で含有
する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された前
記の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜13
0倍の範囲の重量の 7-[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-
イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(Z)-2-(4-メ
チルチアゾール-5-イル)エテニル]-3-セフェム-4-カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル、すなわちセフ
ジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジト
レンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、
含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシ
ル含有の酸性水溶液を、該酸性水溶液の温度を 10℃ま
たはそれ以下の温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪
拌下に単独にまたは組合せて水酸化ナトリウムまたはカ
リウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、あるいは
炭酸ナトリウムまたはカリウムの水溶液、もしくは水酸
化アンモニウムの水溶液を徐々に添加することにより中
和し、しかもこの際には中和された反応液が pH6.5〜7.
1の pH 値を示すように前記の塩基性のナトリウムまた
はカリウム化合物または水酸化アンモニウムの添加量を
調節し、且つその中和反応中には前記のセフジトレンピ
ボキシル含有の水溶液を 10℃またはそれ以下の温度で
攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと水溶性高分子
添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和
反応混合物から、析出した沈殿を濾過または遠心分離に
より採取し、採取された沈殿を、前記の水溶性高分子添
加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0.5％〜10％
(重量/重量、基準)の濃度で含む該水溶性高分子添加剤
の水溶液で洗い、しかもこの洗い操作中には、ここで用
いた水溶性高分子添加剤水溶液から水溶性高分子添加剤
の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさ
せ、次いで洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボ
キシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、該
セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0.5％〜
5％の割合での前記の水溶性高分子添加剤との均質な混
合物から各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組
成物を収得する工程より成ることを特徴とする、結晶学
的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物
質と水溶性高分子添加剤との均質混合物から各々構成さ
れて且つ均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉
末状組成物の製造方法が提供される。
して、第３の本発明においては、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロースおよびカルボキシルメチルセルロースの製薬学
的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
から選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプル
ラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリ
プロピレングリコールのアルギン酸エステルを、水溶性
高分子添加剤として 0.05％〜1％(重量/重量、基準)の
濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロ
ピオン酸または酪酸を 0.1 規定〜12 規定の濃度で含有
する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された前
記の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜13
0倍の範囲の重量の 7-[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-
イル)-2-メトキシイミノアセトアミド]-3-[(Z)-2-(4-メ
チルチアゾール-5-イル)エテニル]-3-セフェム-4-カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル、すなわちセフ
ジトレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジト
レンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、
含有する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシ
ル含有の酸性水溶液を、該酸性水溶液の温度を 10℃ま
たはそれ以下の温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪
拌下に単独にまたは組合せて水酸化ナトリウムまたはカ
リウム、炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、あるいは
炭酸ナトリウムまたはカリウムの水溶液、もしくは水酸
化アンモニウムの水溶液を徐々に添加することにより中
和し、しかもこの際には中和された反応液が pH6.5〜7.
1の pH 値を示すように前記の塩基性のナトリウムまた
はカリウム化合物または水酸化アンモニウムの添加量を
調節し、且つその中和反応中には前記のセフジトレンピ
ボキシル含有の水溶液を 10℃またはそれ以下の温度で
攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと水溶性高分子
添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中和
反応混合物から、析出した沈殿を濾過または遠心分離に
より採取し、採取された沈殿を、前記の水溶性高分子添
加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0.5％〜10％
(重量/重量、基準)の濃度で含む該水溶性高分子添加剤
の水溶液で洗い、しかもこの洗い操作中には、ここで用
いた水溶性高分子添加剤水溶液から水溶性高分子添加剤
の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさ
せ、次いで洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボ
キシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、該
セフジトレンピボキシル物質の重量に基づいて 0.5％〜
5％の割合での前記の水溶性高分子添加剤との均質な混
合物から各々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組
成物を収得する工程より成ることを特徴とする、結晶学
的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物
質と水溶性高分子添加剤との均質混合物から各々構成さ
れて且つ均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉
末状組成物の製造方法が提供される。
第３の本発明の方法を実施するに当って、セフジトレ
ンピボキシル結晶質物質を溶解するのに用いられる水溶
性高分子添加剤と酸の水溶液における酸は、好ましくは
塩酸、燐酸、酢酸、硫酸である。特に好ましくは酸は塩
酸がよい。この水溶液の酸濃度は、0.1 規定〜12 規定
の範囲であることができ、特に好ましくは、0.5 規定〜
2.0 規定の範囲であるのがよい。
ンピボキシル結晶質物質を溶解するのに用いられる水溶
性高分子添加剤と酸の水溶液における酸は、好ましくは
塩酸、燐酸、酢酸、硫酸である。特に好ましくは酸は塩
酸がよい。この水溶液の酸濃度は、0.1 規定〜12 規定
の範囲であることができ、特に好ましくは、0.5 規定〜
2.0 規定の範囲であるのがよい。
上記の水溶性高分子添加剤と酸とを含む酸性の水溶液
にセフジトレンピボキシル結晶質物質を溶解する工程
は、10℃以下の温度で行われるのが好ましく、セフジト
レンピボキシル結晶質物質の溶解は 10〜60 分間をかけ
て行われるのが好ましい。これによって、セフジトレン
ピボキシルを水溶性高分子添加剤と酸の水溶液中に完全
に溶解させることが必要である。
にセフジトレンピボキシル結晶質物質を溶解する工程
は、10℃以下の温度で行われるのが好ましく、セフジト
レンピボキシル結晶質物質の溶解は 10〜60 分間をかけ
て行われるのが好ましい。これによって、セフジトレン
ピボキシルを水溶性高分子添加剤と酸の水溶液中に完全
に溶解させることが必要である。
得られたセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加
剤および酸の水溶液を無機塩基で中和する工程を次に行
う。この中和工程に用いられる無機塩基の水溶液は、水
酸化アンモニウム水溶液すなわちアンモニア水、水酸化
ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液であるのがよ
い。特に好ましくは、アンモニア水がよい。無機塩基の
水溶液の塩基濃度は、0.1 規定〜14 規定の範囲である
ことができ、特に好ましくは、0.5 規定〜2.0 規定の範
囲であるのがよい。一つの無機塩基の水溶液と別の無機
塩基の水溶液を組合せて使用できる。無機塩基の水溶液
の添加は、0℃〜10℃の温度に中和反応混合物を保ちな
がら徐々に行うのがよく、滴下により添加を行うのが好
ましい。中和反応にかける時間は、5分〜24 時間、好ま
しくは5 分〜10 時間であるのがよい。中和反応に際し
て、中和完了後の反応混合物が pH6.5〜7.0 の pH 値を
示すように無機塩基の添加量を制御するのが好ましい。
中和反応の進行につれて、セフジトレンピボキシルと水
溶性高分子添加剤は、水溶液から同時に共沈殿して、固
体沈殿を析出する。この沈殿はセフジトレンピボキシル
と水溶性高分子添加剤との混合物からなる。
剤および酸の水溶液を無機塩基で中和する工程を次に行
う。この中和工程に用いられる無機塩基の水溶液は、水
酸化アンモニウム水溶液すなわちアンモニア水、水酸化
ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液であるのがよ
い。特に好ましくは、アンモニア水がよい。無機塩基の
水溶液の塩基濃度は、0.1 規定〜14 規定の範囲である
ことができ、特に好ましくは、0.5 規定〜2.0 規定の範
囲であるのがよい。一つの無機塩基の水溶液と別の無機
塩基の水溶液を組合せて使用できる。無機塩基の水溶液
の添加は、0℃〜10℃の温度に中和反応混合物を保ちな
がら徐々に行うのがよく、滴下により添加を行うのが好
ましい。中和反応にかける時間は、5分〜24 時間、好ま
しくは5 分〜10 時間であるのがよい。中和反応に際し
て、中和完了後の反応混合物が pH6.5〜7.0 の pH 値を
示すように無機塩基の添加量を制御するのが好ましい。
中和反応の進行につれて、セフジトレンピボキシルと水
溶性高分子添加剤は、水溶液から同時に共沈殿して、固
体沈殿を析出する。この沈殿はセフジトレンピボキシル
と水溶性高分子添加剤との混合物からなる。
中和反応の終了後に、得られた中和反応混合物から沈
殿を採取するが、沈殿の採取は濾過、例えば減圧下の濾
過、あるいは遠心分離により常法で行うことができる。
殿を採取するが、沈殿の採取は濾過、例えば減圧下の濾
過、あるいは遠心分離により常法で行うことができる。
次に、摂取された沈殿を、沈殿中に共沈されて含有さ
れる水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加
剤を 0.5％〜10％(重量％)の濃度で含有する水溶液で10
℃またはそれ以下の温度で洗う工程を行う。この洗い操
作によって、沈殿に付着した塩類が除去されるが、この
洗い操作中には、洗い操作に用いた水溶性高分子添加剤
水溶液から水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒
子の表面中に移行する。仮りに、沈殿の洗いに単純な水
を用いた場合には、沈殿から、その中に含有された水溶
性高分子添加剤の一部が洗い出される。そのように水で
洗われた沈殿を乾燥して得られた粉末の粒子は、適当な
割合より低い量で水溶性高分子添加剤を含む望ましくな
い生成物となり、この生成物はセフジトレンピボキシル
成分が結晶化をおこす傾向を示す点で不都合である。
れる水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加
剤を 0.5％〜10％(重量％)の濃度で含有する水溶液で10
℃またはそれ以下の温度で洗う工程を行う。この洗い操
作によって、沈殿に付着した塩類が除去されるが、この
洗い操作中には、洗い操作に用いた水溶性高分子添加剤
水溶液から水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒
子の表面中に移行する。仮りに、沈殿の洗いに単純な水
を用いた場合には、沈殿から、その中に含有された水溶
性高分子添加剤の一部が洗い出される。そのように水で
洗われた沈殿を乾燥して得られた粉末の粒子は、適当な
割合より低い量で水溶性高分子添加剤を含む望ましくな
い生成物となり、この生成物はセフジトレンピボキシル
成分が結晶化をおこす傾向を示す点で不都合である。
上記にように洗い処理を受けた沈殿は、水に常法で乾
燥される。この乾燥工程は 30℃またはそれ以下の温度
で減圧下に行われるのが好ましい。このように乾燥され
た最終生成物として、セフジトレンピボキシルの結晶学
的に安定な非晶質で水溶性の物質と、セフジトレンピボ
キシル物質の重量について 0.5％〜5％(重量％)の割合
の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成さ
れた粒子より専らなる粉末状組成物が収得できる。
燥される。この乾燥工程は 30℃またはそれ以下の温度
で減圧下に行われるのが好ましい。このように乾燥され
た最終生成物として、セフジトレンピボキシルの結晶学
的に安定な非晶質で水溶性の物質と、セフジトレンピボ
キシル物質の重量について 0.5％〜5％(重量％)の割合
の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成さ
れた粒子より専らなる粉末状組成物が収得できる。
第３の本発明による方法は、好ましくは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンか
ら選ばれた水溶性高分子添加剤を 0.05％〜1％（重量／
重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸
を 0.5N〜2.0N の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該
酸性水溶液中に含有された水溶性高分子添加剤の全重量
に基づいて 10 倍〜100 倍の範囲の重量のセフジトレン
ピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボ
キシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有する酸
性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸
性水溶液を、5℃またはそれ以下の温度で該酸性水溶液
へ攪拌下に 1N〜2N 水酸化ナトリウム水溶液または(お
よび)1N〜2N 炭酸水素ナトリウム水溶液の徐々な添加、
または 1N〜2N 水酸化アンモニウム水溶液の徐々な添加
により pH6.5〜7.0 の pH 値まで中和し、この中和反応
中は中和反応混合物を 5℃またはそれ以下の温度で攪拌
しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の水溶性高分
子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中
和反応混合物から、析出した沈殿を採取し、採取された
沈殿を、前記の水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性
高分子添加剤を 0.5％〜10％（重量／重量、基準）の濃
度で含む水溶液で洗い、次いで、洗われた沈殿を乾燥し
て、非晶質セフジトレンピボキシル物質と、セフジトレ
ンピボキシルの重量に基づいて 1％〜3％の割合での前
記の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成
された粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工
程から成る方法として実施できる。
プロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンか
ら選ばれた水溶性高分子添加剤を 0.05％〜1％（重量／
重量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸
を 0.5N〜2.0N の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該
酸性水溶液中に含有された水溶性高分子添加剤の全重量
に基づいて 10 倍〜100 倍の範囲の重量のセフジトレン
ピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボ
キシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有する酸
性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸
性水溶液を、5℃またはそれ以下の温度で該酸性水溶液
へ攪拌下に 1N〜2N 水酸化ナトリウム水溶液または(お
よび)1N〜2N 炭酸水素ナトリウム水溶液の徐々な添加、
または 1N〜2N 水酸化アンモニウム水溶液の徐々な添加
により pH6.5〜7.0 の pH 値まで中和し、この中和反応
中は中和反応混合物を 5℃またはそれ以下の温度で攪拌
しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の水溶性高分
子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿させ、得られた中
和反応混合物から、析出した沈殿を採取し、採取された
沈殿を、前記の水溶性高分子添加剤と同じ種類の水溶性
高分子添加剤を 0.5％〜10％（重量／重量、基準）の濃
度で含む水溶液で洗い、次いで、洗われた沈殿を乾燥し
て、非晶質セフジトレンピボキシル物質と、セフジトレ
ンピボキシルの重量に基づいて 1％〜3％の割合での前
記の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各々構成
された粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工
程から成る方法として実施できる。
第２の本発明による粉末状組成物を製造できる方法と
して、第４の本発明においては、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロースおよびカルボキシメチルセルロースの製薬学的
に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩か
ら選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプルラ
ン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプ
ロピレングリコールのアルギン酸エステルを第１の水溶
性高分子添加剤として 0.05％〜1％（重量／重量、基
準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸または酪酸を 0.1 規定〜12 規定の濃
度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有
された前記の第１の水溶性高分子添加剤の全重量に基づ
いて10 倍〜130 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキ
シルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシ
ル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有する酸性水
溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水
溶液を、該酸性水溶液の温度を 10℃またはそれ以下の
温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪拌下に単独にま
たは組合せて水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸水
素ナトリウムまたはカリウム、あるいは炭酸ナトリウム
またはカリウムの水溶液、もしくは水酸化アンモニウム
の水溶液を徐々に添加することにより中和し、しかもこ
の際には中和された反応液が pH6.5〜7.1の pH 値を示
すように前記の塩基性ナトリウムまたはカリウム化合物
または水酸化アンモニウムの添加量を調節し、且つその
中和反応中にはセフジトレンピボキシル含有の水溶液を
10℃またはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジト
レンピボキシルと第１の水溶性高分子添加剤とを水溶液
から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、
析出した沈殿を濾過または遠心分離により採取し、採取
された沈殿を、前記のセフジトレンピボキシル含有の酸
性水溶液に含有されていた前記の第１の水溶性高分子添
加剤とは異なる別の第２の水溶性高分子添加剤として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロースまたはポリビニルピ
ロリドンを0.5％〜10％(重量/重量、基準)の濃度で含む
該第２の水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、しかもこ
の洗い操作中には、ここで用いた第２の水溶性高分子添
加剤の水溶液から第２の水溶性高分子添加剤の少くとも
一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次い
で、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシル
含有の粒子として、セフジトレンピボキシルの結晶学的
に安定な非晶質で水溶性の物質と、該セフジトレンピボ
キシル物質の重量に基づいて 0.5％〜5％の割合での第
１の水溶性高分子添加剤との均質な混合物のみから構成
された粒子中央部または芯部を有し、且つ前記のセフジ
トレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の
物質と、前記の第１の水溶性高分子添加剤と、前記の第
２の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成され
た粒子表面層を有するセフジトレンピボキシル含有粒子
より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程より成る
ことを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性の
セフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との
混合物から構成されて且つ均一な粒子組織をもつ粒子か
ら専らなる黄色粉末状組成物の製造方法が提供される。
して、第４の本発明においては、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロースおよびカルボキシメチルセルロースの製薬学的
に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩か
ら選ばれる水溶性化セルロース誘導体、あるいはプルラ
ン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリプ
ロピレングリコールのアルギン酸エステルを第１の水溶
性高分子添加剤として 0.05％〜1％（重量／重量、基
準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢
酸、プロピオン酸または酪酸を 0.1 規定〜12 規定の濃
度で含有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有
された前記の第１の水溶性高分子添加剤の全重量に基づ
いて10 倍〜130 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキ
シルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシ
ル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有する酸性水
溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性水
溶液を、該酸性水溶液の温度を 10℃またはそれ以下の
温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪拌下に単独にま
たは組合せて水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸水
素ナトリウムまたはカリウム、あるいは炭酸ナトリウム
またはカリウムの水溶液、もしくは水酸化アンモニウム
の水溶液を徐々に添加することにより中和し、しかもこ
の際には中和された反応液が pH6.5〜7.1の pH 値を示
すように前記の塩基性ナトリウムまたはカリウム化合物
または水酸化アンモニウムの添加量を調節し、且つその
中和反応中にはセフジトレンピボキシル含有の水溶液を
10℃またはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジト
レンピボキシルと第１の水溶性高分子添加剤とを水溶液
から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、
析出した沈殿を濾過または遠心分離により採取し、採取
された沈殿を、前記のセフジトレンピボキシル含有の酸
性水溶液に含有されていた前記の第１の水溶性高分子添
加剤とは異なる別の第２の水溶性高分子添加剤として、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロースまたはポリビニルピ
ロリドンを0.5％〜10％(重量/重量、基準)の濃度で含む
該第２の水溶性高分子添加剤の水溶液で洗い、しかもこ
の洗い操作中には、ここで用いた第２の水溶性高分子添
加剤の水溶液から第２の水溶性高分子添加剤の少くとも
一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次い
で、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシル
含有の粒子として、セフジトレンピボキシルの結晶学的
に安定な非晶質で水溶性の物質と、該セフジトレンピボ
キシル物質の重量に基づいて 0.5％〜5％の割合での第
１の水溶性高分子添加剤との均質な混合物のみから構成
された粒子中央部または芯部を有し、且つ前記のセフジ
トレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の
物質と、前記の第１の水溶性高分子添加剤と、前記の第
２の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から構成され
た粒子表面層を有するセフジトレンピボキシル含有粒子
より専らなる黄色粉末状組成物を収得する工程より成る
ことを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性の
セフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との
混合物から構成されて且つ均一な粒子組織をもつ粒子か
ら専らなる黄色粉末状組成物の製造方法が提供される。
第４の本発明方法は、第３の本発明方法と同じ要領で
実施することができる。
実施することができる。
第４の本発明の方法は、好ましくは、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから
選ばれた水溶性高分子添加剤を 0.05％〜1％（重量／重
量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸を
0.5N〜2.0 N の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該
酸性水溶液中に含有された第１の水溶性高分子添加剤の
全重量に基づいて 10 倍〜100 倍の範囲の重量のセフジ
トレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレ
ンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有
する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含
有の酸性水溶液を、5℃またはそれ以下の温度で該酸性
水溶液へ攪拌下に 1N〜2N 水酸化ナトリウム水溶液また
は(および)1N〜2N 炭酸水素ナトリウム水溶液の徐々な
添加、または 1N〜2N 水酸化アンモニウム水溶液の徐々
な添加により pH6.5〜7.0 の pH 値まで中和し、この中
和反応中は中和反応混合物を 5℃またはそれ以下の温度
で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の第１
の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿さ
せ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を採取
し、採取された沈殿を、前記の第１の水溶性高分子添加
剤とは異なる別の第２の水溶性高分子添加剤として、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロ
リドンから選ばれる水溶性高分子添加剤を 0.5％〜10％
(重量/重量、基準)の濃度で含む水溶液で洗い、しか
も、この洗い操作中には、ここで用いた第２の水溶性高
分子添加剤の水溶液から第２の水溶性高分子添加剤の少
くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、
次いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質と前記の第１の水溶性高分子添加剤との
均質な混合物から構成された粒子中央部または芯部を有
し、且つセフジトレンピボキシル非晶質物質と第１の水
溶性高分子添加剤と第２の水溶性高分子添加剤との均質
な混合物から構成された粒子表面層を有する粒子より専
らなる黄色粉末状組成物を収得する工程から成る方法と
して実施できる。
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンから
選ばれた水溶性高分子添加剤を 0.05％〜1％（重量／重
量、基準）の濃度で溶解含有し且つ塩酸またはリン酸を
0.5N〜2.0 N の濃度で含有する酸性の水溶液中に、該
酸性水溶液中に含有された第１の水溶性高分子添加剤の
全重量に基づいて 10 倍〜100 倍の範囲の重量のセフジ
トレンピボキシルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレ
ンピボキシル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解含有
する酸性水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含
有の酸性水溶液を、5℃またはそれ以下の温度で該酸性
水溶液へ攪拌下に 1N〜2N 水酸化ナトリウム水溶液また
は(および)1N〜2N 炭酸水素ナトリウム水溶液の徐々な
添加、または 1N〜2N 水酸化アンモニウム水溶液の徐々
な添加により pH6.5〜7.0 の pH 値まで中和し、この中
和反応中は中和反応混合物を 5℃またはそれ以下の温度
で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと前記の第１
の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿さ
せ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を採取
し、採取された沈殿を、前記の第１の水溶性高分子添加
剤とは異なる別の第２の水溶性高分子添加剤として、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロ
リドンから選ばれる水溶性高分子添加剤を 0.5％〜10％
(重量/重量、基準)の濃度で含む水溶液で洗い、しか
も、この洗い操作中には、ここで用いた第２の水溶性高
分子添加剤の水溶液から第２の水溶性高分子添加剤の少
くとも一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、
次いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質と前記の第１の水溶性高分子添加剤との
均質な混合物から構成された粒子中央部または芯部を有
し、且つセフジトレンピボキシル非晶質物質と第１の水
溶性高分子添加剤と第２の水溶性高分子添加剤との均質
な混合物から構成された粒子表面層を有する粒子より専
らなる黄色粉末状組成物を収得する工程から成る方法と
して実施できる。
図面の簡単な説明
第１図は、本発明により後記の実施例６で得られたセ
フジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピル
メチルセルロースとの均質混合物の粒子より専らなる粉
末状組成物を粉末Ｘ線回折装置で測定して得られた粉末
Ｘ線回折図のパターンを示す。
フジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピル
メチルセルロースとの均質混合物の粒子より専らなる粉
末状組成物を粉末Ｘ線回折装置で測定して得られた粉末
Ｘ線回折図のパターンを示す。
第 2a 図は本発明により後記の実施例６で得られたセ
フジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピル
メチルセルロースとの均質混合物より専らなる粒子中に
含有されたセフジトレンピボキシル成分の赤外部吸収ス
ペクトル（KBr 錠法で測定）を示す。
フジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピル
メチルセルロースとの均質混合物より専らなる粒子中に
含有されたセフジトレンピボキシル成分の赤外部吸収ス
ペクトル（KBr 錠法で測定）を示す。
第 2b 図は、セフジトレンピボキシルの結晶質物質(P
CT 国際公開 WO98/12200 号明細書の実施例１で得られ
た斜方晶形物質である）の赤外部吸収スペクトル（KBr
錠法で測定）を示す。これら赤外部吸収スペクトル図に
おける矢印は、1750cm-1の波長での吸収ピークを指す。
CT 国際公開 WO98/12200 号明細書の実施例１で得られ
た斜方晶形物質である）の赤外部吸収スペクトル（KBr
錠法で測定）を示す。これら赤外部吸収スペクトル図に
おける矢印は、1750cm-1の波長での吸収ピークを指す。
発明を実施するための最良の形態
次に、本発明を代表的な実施例について具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例によって制限されな
い。なお、後記の実施例 1〜14 で用いられたセフジト
レンピボキシルの結晶質物質は、PCT 国際公開 WO98/12
200 号の実施例１で得られたセフジトレンピボキシルの
斜方晶形(orthorhombic)物質(mp.215℃、純度約97％）
である。
するが、本発明はこれらの実施例によって制限されな
い。なお、後記の実施例 1〜14 で用いられたセフジト
レンピボキシルの結晶質物質は、PCT 国際公開 WO98/12
200 号の実施例１で得られたセフジトレンピボキシルの
斜方晶形(orthorhombic)物質(mp.215℃、純度約97％）
である。
後記の実施例 1〜3 は、第１の本発明による黄色粉末
状組成物の製造を例示し、また実施例 4〜14 は第２の
本発明による黄色粉末状組成物の製造を例示する。
状組成物の製造を例示し、また実施例 4〜14 は第２の
本発明による黄色粉末状組成物の製造を例示する。
実施例１
7-[(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシ
イミノアセトアミド]-3-[(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5
-イル)エテニル]-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステルすなわちセフジトレンピボキシル
の結晶質物質(20g)を、ヒドロキシプロピルセルロース
(200mg)を溶解し且つ 1N の濃度で塩酸を含む酸性水溶
液(140ml)に溶解時間 11 分をかけて溶解した。この溶
解操作中は、水溶液を 5℃以下の温度に保った。セフジ
トレンピボキシルが完全に溶解した酸性の水溶液(pH0.
6)をこうして作り、これに対して 5℃以下の温度で 1N
のアンモニア水(約 138ml)を徐々に 60 分間かけて滴下
して中和した(pH7.0)。沈殿が析出した。析出した沈殿
を含む中和反応混合物を 5℃以下で一晩攪拌した。
イミノアセトアミド]-3-[(Z)-2-(4-メチルチアゾール-5
-イル)エテニル]-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステルすなわちセフジトレンピボキシル
の結晶質物質(20g)を、ヒドロキシプロピルセルロース
(200mg)を溶解し且つ 1N の濃度で塩酸を含む酸性水溶
液(140ml)に溶解時間 11 分をかけて溶解した。この溶
解操作中は、水溶液を 5℃以下の温度に保った。セフジ
トレンピボキシルが完全に溶解した酸性の水溶液(pH0.
6)をこうして作り、これに対して 5℃以下の温度で 1N
のアンモニア水(約 138ml)を徐々に 60 分間かけて滴下
して中和した(pH7.0)。沈殿が析出した。析出した沈殿
を含む中和反応混合物を 5℃以下で一晩攪拌した。
析出した沈殿を濾過により採取した後、0.5％(重量)
のヒドロキシプロピルセルロースの水溶液(60ml)で良く
洗った。洗った沈殿を減圧下に乾燥した。セフジトレン
ピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロース
との均質混合物から各々構成された多数の微粒子から専
らなる黄色粉末(本発明組成物)の 19.6g が得られた。
得られた黄色粉末に含まれた微粒子の表面を電子顕微鏡
(倍率、10000 倍)下で観察すると、これら微粒子の表面
は一つの単一な均一の相(phase)または組織(texture)を
有すると認められた。
のヒドロキシプロピルセルロースの水溶液(60ml)で良く
洗った。洗った沈殿を減圧下に乾燥した。セフジトレン
ピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロース
との均質混合物から各々構成された多数の微粒子から専
らなる黄色粉末(本発明組成物)の 19.6g が得られた。
得られた黄色粉末に含まれた微粒子の表面を電子顕微鏡
(倍率、10000 倍)下で観察すると、これら微粒子の表面
は一つの単一な均一の相(phase)または組織(texture)を
有すると認められた。
また、得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のヒドロ
キシプロピルセルロースの含量は、ガスクロマトグラフ
ィーによる分析からセフジトレンピボキシル成分に基づ
いて 1％(重量)であると計算された。さらに、それら微
粒子を前記の粉末Ｘ線回折分析装置で調べると、得られ
たＸ線回折図のパターンに回折角のピークが認められ
ず、従ってそれら微粒子中のセフジトレンピボキシル成
分は非晶質物質であると判明した。
キシプロピルセルロースの含量は、ガスクロマトグラフ
ィーによる分析からセフジトレンピボキシル成分に基づ
いて 1％(重量)であると計算された。さらに、それら微
粒子を前記の粉末Ｘ線回折分析装置で調べると、得られ
たＸ線回折図のパターンに回折角のピークが認められ
ず、従ってそれら微粒子中のセフジトレンピボキシル成
分は非晶質物質であると判明した。
実施例２
セフジトレンピボキシル結晶質分析(5g)を、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(50mg)および 1N-HCl を溶
解含有する酸性の水溶液(35ml)に溶解時間 10 分をかけ
て 5℃以下で溶解した。得られた水溶液はセフジトレン
ピボキシルを完全に溶解した酸性の水溶液(pH1.32)であ
った。この酸性水溶液へ 5℃以下で、1N のアンモニア
水(約 33ml)を 30 分かけて徐々に滴下して中和した(pH
6.9)。沈殿が析出した。中和反応混合物を 5℃以下で一
晩攪拌した。析出した沈殿を濾過により採取した後、0.
5％(重量)のヒドロキシプロピルメチルセルロースの水
溶液(15ml)で良く洗った。洗った沈殿を減圧下に乾燥す
ると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとの均質混合物から各々構成
された多数の微粒子から専らなる黄色粉末(本発明組成
物)の 4.9g が得られた。
シプロピルメチルセルロース(50mg)および 1N-HCl を溶
解含有する酸性の水溶液(35ml)に溶解時間 10 分をかけ
て 5℃以下で溶解した。得られた水溶液はセフジトレン
ピボキシルを完全に溶解した酸性の水溶液(pH1.32)であ
った。この酸性水溶液へ 5℃以下で、1N のアンモニア
水(約 33ml)を 30 分かけて徐々に滴下して中和した(pH
6.9)。沈殿が析出した。中和反応混合物を 5℃以下で一
晩攪拌した。析出した沈殿を濾過により採取した後、0.
5％(重量)のヒドロキシプロピルメチルセルロースの水
溶液(15ml)で良く洗った。洗った沈殿を減圧下に乾燥す
ると、セフジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシ
プロピルメチルセルロースとの均質混合物から各々構成
された多数の微粒子から専らなる黄色粉末(本発明組成
物)の 4.9g が得られた。
得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの含量は、セフジトレンピボキ
シル成分の重量に基づいて 1％(重量)であると計算され
た。さらに、得られた微粒子を前記の粉末Ｘ線回折分析
装置で調べると、それら微粒子中に存在するセフジトレ
ンピボキシル成分は非晶質物質であると判明した。
ロピルメチルセルロースの含量は、セフジトレンピボキ
シル成分の重量に基づいて 1％(重量)であると計算され
た。さらに、得られた微粒子を前記の粉末Ｘ線回折分析
装置で調べると、それら微粒子中に存在するセフジトレ
ンピボキシル成分は非晶質物質であると判明した。
実施例３
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、ポリビニ
ルピロリドン(50mg)および１規定の濃度の HCl を溶解
する酸性の水溶液(35ml)に 10 分かけて 5℃以下で溶解
した。セフジトレンピボキシルを完全に溶解、含有する
酸性の水溶液(pH0.4)を得た。この得られた酸性水溶液
に対して、30 分かけて徐々に１規定のアンモニア水(約
34ml)を滴下して加えて 5℃以下で中和反応を行った。
中和反応中に沈殿が析出した。こうして得られた沈殿を
含む中和反応混合物(pH6.8)を5 ℃以下で一晩攪拌し
た。
ルピロリドン(50mg)および１規定の濃度の HCl を溶解
する酸性の水溶液(35ml)に 10 分かけて 5℃以下で溶解
した。セフジトレンピボキシルを完全に溶解、含有する
酸性の水溶液(pH0.4)を得た。この得られた酸性水溶液
に対して、30 分かけて徐々に１規定のアンモニア水(約
34ml)を滴下して加えて 5℃以下で中和反応を行った。
中和反応中に沈殿が析出した。こうして得られた沈殿を
含む中和反応混合物(pH6.8)を5 ℃以下で一晩攪拌し
た。
析出した沈殿を濾過により採取し、その沈殿を 0.5％
(重量)のポリビニルピロリドンの水溶液(15ml)で良く洗
った。洗われた沈殿を減圧下に乾燥すると、セフジトレ
ンピボキシル非晶質物質とポリビニルピロリドンとの均
質混合物から各々構成された多数の微粒子より専らなる
黄色粉末の 4.9g が得られた。
(重量)のポリビニルピロリドンの水溶液(15ml)で良く洗
った。洗われた沈殿を減圧下に乾燥すると、セフジトレ
ンピボキシル非晶質物質とポリビニルピロリドンとの均
質混合物から各々構成された多数の微粒子より専らなる
黄色粉末の 4.9g が得られた。
得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のポリビニルピ
ロリドンの含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量
に基づいて 1％(重量)であると計算された。得られた微
粒子を前記の粉末Ｘ線回折分析装置で調べると、それら
微粒子中に存在するセフジトレンピボキシル成分は非晶
質物質であると判明した。
ロリドンの含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量
に基づいて 1％(重量)であると計算された。得られた微
粒子を前記の粉末Ｘ線回折分析装置で調べると、それら
微粒子中に存在するセフジトレンピボキシル成分は非晶
質物質であると判明した。
実施例４
セフジトレンピボキシル結晶質物質(10g)を、約 1g
のヒドロキシプロピルメチルセルロース(1％の濃度で)
および 1規定の濃度の HCl を溶解含有する酸性の水溶
液(100ml)に 10℃以下の温度で溶解した。セフジトレン
ピボキシルを完全に溶解した酸性の水溶液を得た。この
酸性の水溶液に対して、1 規定の水酸化ナトリウム水溶
液(100ml)を滴下により 5℃以下の温度に保ちつつ徐々
に加えて中和反応を行った。この中和反応中には、水溶
液から沈殿が徐々に析出した。沈殿を含む中和反応混合
物を５℃以下で一晩攪拌した。
のヒドロキシプロピルメチルセルロース(1％の濃度で)
および 1規定の濃度の HCl を溶解含有する酸性の水溶
液(100ml)に 10℃以下の温度で溶解した。セフジトレン
ピボキシルを完全に溶解した酸性の水溶液を得た。この
酸性の水溶液に対して、1 規定の水酸化ナトリウム水溶
液(100ml)を滴下により 5℃以下の温度に保ちつつ徐々
に加えて中和反応を行った。この中和反応中には、水溶
液から沈殿が徐々に析出した。沈殿を含む中和反応混合
物を５℃以下で一晩攪拌した。
その後、中和反応混合物を濾過し、濾別された沈殿を
減圧濾過装置に入れ、さらに 1％(重量)のヒドロキシプ
ロピルセルロースの水溶液を加えて沈殿を押し洗いし
た。洗われた沈殿を減圧下に乾燥すると、セフジトレン
ピボキシルとヒドロキシプロピルメチルセルロースとか
らなる混合物から各々構成された多数の微粒子から専ら
なる黄色粉末の 9.6g が得られた。
減圧濾過装置に入れ、さらに 1％(重量)のヒドロキシプ
ロピルセルロースの水溶液を加えて沈殿を押し洗いし
た。洗われた沈殿を減圧下に乾燥すると、セフジトレン
ピボキシルとヒドロキシプロピルメチルセルロースとか
らなる混合物から各々構成された多数の微粒子から専ら
なる黄色粉末の 9.6g が得られた。
得られた黄色粉末に含れた微粒子を粉末Ｘ線回折分析
装置(ガイガーフレックス 2027、理学電気株式会社製)
で調べて、該微粒子の粉末Ｘ線回折の回折図を得た。得
られたＸ線回折図パターンを解析した結果、回折角のピ
ークが認められず、該微粒子中に存在するセフジトレン
ピボキシル成分は非晶質物質であることが証明された。
装置(ガイガーフレックス 2027、理学電気株式会社製)
で調べて、該微粒子の粉末Ｘ線回折の回折図を得た。得
られたＸ線回折図パターンを解析した結果、回折角のピ
ークが認められず、該微粒子中に存在するセフジトレン
ピボキシル成分は非晶質物質であることが証明された。
得られた黄色粉末に含まれた微粒子中のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の
重量に基づいて 2％(重量)であると算定された。
ロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の
重量に基づいて 2％(重量)であると算定された。
更に、前記のように中和反応混合物から採取された沈
殿を洗う操作に用いたヒドロキシプロピルセルロース水
溶液を、洗い操作の後に集めて回収し、洗いに使用後の
ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に残留したヒドロ
キシプロピルセルロースの残留量の総量を測定した。こ
のように測定されたヒドロキシプロピルセルロースの残
留総量は、ヒドロキシプロピルセルロースの当初の総使
用量よりも実質的に少いことが認められた。このことか
ら、上記の沈殿の洗い操作中には、洗い操作に用いたヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液から、溶質のヒドロ
キシプロピルセルロース成分が沈殿の少くとも表面中に
移行したと推認された。
殿を洗う操作に用いたヒドロキシプロピルセルロース水
溶液を、洗い操作の後に集めて回収し、洗いに使用後の
ヒドロキシプロピルセルロース水溶液に残留したヒドロ
キシプロピルセルロースの残留量の総量を測定した。こ
のように測定されたヒドロキシプロピルセルロースの残
留総量は、ヒドロキシプロピルセルロースの当初の総使
用量よりも実質的に少いことが認められた。このことか
ら、上記の沈殿の洗い操作中には、洗い操作に用いたヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液から、溶質のヒドロ
キシプロピルセルロース成分が沈殿の少くとも表面中に
移行したと推認された。
さらにまた、得られた黄色粉末に含まれた微粒子から
数個の微粒子を取り、そのような微粒子の表面を電子顕
微鏡(倍率 10000 倍)下で調べると、それらの粒子表面
は単一な均一の組織を示すことが認められた。しかも、
粒子表面中には、セフジトレンピボキシルの独立し粒(g
rains)あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースま
たはヒドロキシプロピルセルロースの独立した粒の存在
が実質的に観察されなかった。
数個の微粒子を取り、そのような微粒子の表面を電子顕
微鏡(倍率 10000 倍)下で調べると、それらの粒子表面
は単一な均一の組織を示すことが認められた。しかも、
粒子表面中には、セフジトレンピボキシルの独立し粒(g
rains)あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースま
たはヒドロキシプロピルセルロースの独立した粒の存在
が実質的に観察されなかった。
実施例５
セフジトレンピボキシルの結晶質物質(50g)を、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース(500mg)および 1規定
の濃度の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(350ml)に
対して、5℃以下の温度で保ちつつ 45 分かけて溶解し
た。得られた水溶液をミリポア(1μm)のメンブランフィ
ルターで濾過して、不溶固体を除去した。こうして得ら
れたセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の
水溶液を得た。
ロキシプロピルメチルセルロース(500mg)および 1規定
の濃度の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(350ml)に
対して、5℃以下の温度で保ちつつ 45 分かけて溶解し
た。得られた水溶液をミリポア(1μm)のメンブランフィ
ルターで濾過して、不溶固体を除去した。こうして得ら
れたセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の
水溶液を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら、1 規定の水酸化ナトリウム水溶液(315ml)を
徐々に滴下して加えて pH3.3 まで中和し、次いで１規
定の炭酸水素ナトリウム水溶液(43.5ml)を徐々に加えて
pH7.0 にまで中和した。これら無機塩基水溶液の滴下の
完了には、合計で 1.5 時間をかけた。
ちながら、1 規定の水酸化ナトリウム水溶液(315ml)を
徐々に滴下して加えて pH3.3 まで中和し、次いで１規
定の炭酸水素ナトリウム水溶液(43.5ml)を徐々に加えて
pH7.0 にまで中和した。これら無機塩基水溶液の滴下の
完了には、合計で 1.5 時間をかけた。
この中和反応中には、沈殿が徐々に析出した。このよ
うにして得られた沈殿を含む中和反応液を 5℃以下の温
度で一晩攪拌し、その後に再び１規定の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の滴下により反応混合物の pH を pH7.0 に
調整した。
うにして得られた沈殿を含む中和反応液を 5℃以下の温
度で一晩攪拌し、その後に再び１規定の炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の滴下により反応混合物の pH を pH7.0 に
調整した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(150ml)で良く洗った。洗わ
れた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボ
キシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多
数の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の48.5
g が得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(150ml)で良く洗った。洗わ
れた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボ
キシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多
数の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の48.5
g が得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕
微鏡下で観察すると、その粒子表面は、一つの単一な均
一の組織を有することが認められたが、独立した粒(ｇ
ｒａｉｎｓ）が粒子表面中に実質上は存在しないことが
認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕
微鏡下で観察すると、その粒子表面は、一つの単一な均
一の組織を有することが認められたが、独立した粒(ｇ
ｒａｉｎｓ）が粒子表面中に実質上は存在しないことが
認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
比較例１
実施例５の方法を、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびヒドロキシプロピルセルロースの使用を全く
省略した以外は、実施例５とほぼ同じ手法で反復した。
すなわち、セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、
1 規定の濃度で HCl を含む水(50ml)に 5℃以下の温度
に保ちつつ、23 分間かけて溶解した。セフジトレンピ
ボキシルが酸性水に完全に溶解した後に、得られたセフ
ジトレンピボキシルの酸性水溶液に対して、5℃以下の
温度に保ちつつ、1 規定の水酸化ナトリウム水溶液(40m
l)を徐々に滴下して pH2.1 まで中和し、次いで１規定
の炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を滴下して加えて中
和した。これら無機塩基水溶液の添加の完了には、合計
で27 分間をかけた。
ースおよびヒドロキシプロピルセルロースの使用を全く
省略した以外は、実施例５とほぼ同じ手法で反復した。
すなわち、セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、
1 規定の濃度で HCl を含む水(50ml)に 5℃以下の温度
に保ちつつ、23 分間かけて溶解した。セフジトレンピ
ボキシルが酸性水に完全に溶解した後に、得られたセフ
ジトレンピボキシルの酸性水溶液に対して、5℃以下の
温度に保ちつつ、1 規定の水酸化ナトリウム水溶液(40m
l)を徐々に滴下して pH2.1 まで中和し、次いで１規定
の炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)を滴下して加えて中
和した。これら無機塩基水溶液の添加の完了には、合計
で27 分間をかけた。
こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物（pH6.2)
を 5℃以下で 1.5 時間攪拌し、さらに１規定の炭酸水
素ナトリウム水溶液の滴下により反応混合物を pH7.0
にまで中和した。
を 5℃以下で 1.5 時間攪拌し、さらに１規定の炭酸水
素ナトリウム水溶液の滴下により反応混合物を pH7.0
にまで中和した。
この中和反応中には、水溶液からセフジトレンピボキ
シルの沈殿が析出した。得られた中和反応混合物を 5℃
以下で一晩攪拌した。
シルの沈殿が析出した。得られた中和反応混合物を 5℃
以下で一晩攪拌した。
こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物から濾過
により、析出した沈殿を採取し、さらに沈殿を 5℃の冷
水(25ml)で良く洗った。洗った沈殿を乾燥すると、セフ
ジトレンピボキシルの結晶質物質よりなる微粉末(4.4g)
が得られた。ここで得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析
装置で調べると、得られたＸ線回折図のパターンに回折
角のピークが見出された。従って、得られた微粉末に含
まれたセフジトレンピボキシル成分は結晶質の形で存在
すると認められた。
により、析出した沈殿を採取し、さらに沈殿を 5℃の冷
水(25ml)で良く洗った。洗った沈殿を乾燥すると、セフ
ジトレンピボキシルの結晶質物質よりなる微粉末(4.4g)
が得られた。ここで得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析
装置で調べると、得られたＸ線回折図のパターンに回折
角のピークが見出された。従って、得られた微粉末に含
まれたセフジトレンピボキシル成分は結晶質の形で存在
すると認められた。
実施例６
セフジトレンピボキシル結晶質物質(50g)を、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース(500mg)および 1 規定の
濃度の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(350ml)に対
して、5℃以下の温度に保ちつつ 45 分間かけて溶解し
た。得られた水溶液をミリポア(1μm)のメンブランフィ
ルターで濾過して、不溶固体を除去した。こうして、セ
フジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液
を得た。
キシプロピルメチルセルロース(500mg)および 1 規定の
濃度の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(350ml)に対
して、5℃以下の温度に保ちつつ 45 分間かけて溶解し
た。得られた水溶液をミリポア(1μm)のメンブランフィ
ルターで濾過して、不溶固体を除去した。こうして、セ
フジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液
を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら、1N のアンモニア水、すなわち 1 規定の水酸
化アンモニウム水溶液(331ml)を徐々に滴下して pH7.0
まで中和した。このアンモニア水の滴下の完了には、合
計で 1.5 時間をかけた。この中和反応中には、沈殿が
徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中
和反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌し、その後に再び
1 規定のアンモニア水の滴下により反応混合物の pH を
7.0 に調整した。
ちながら、1N のアンモニア水、すなわち 1 規定の水酸
化アンモニウム水溶液(331ml)を徐々に滴下して pH7.0
まで中和した。このアンモニア水の滴下の完了には、合
計で 1.5 時間をかけた。この中和反応中には、沈殿が
徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中
和反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌し、その後に再び
1 規定のアンモニア水の滴下により反応混合物の pH を
7.0 に調整した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％（重量）のヒドロキ
シプロピルセルロース水溶液(150ml)で良く洗った。洗
われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピ
ボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された
多数の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の4
8.8g が得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％（重量）のヒドロキ
シプロピルセルロース水溶液(150ml)で良く洗った。洗
われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピ
ボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとを含む均質な混合物から実質的に各々構成された
多数の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の4
8.8g が得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子を高速液体クロ
マトグラフィーによる分析にかけると、微粒子中のセフ
ジトレンピボキシル成分の含量は、微粒子の重量に基づ
いて 96％(重量)であると認められた。また微粒子中の
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシ
プロピルセルロースの合計の含量は、セフジトレンピボ
キシル成分の重量に基づいて 1.3％(重量)であると計算
された。
マトグラフィーによる分析にかけると、微粒子中のセフ
ジトレンピボキシル成分の含量は、微粒子の重量に基づ
いて 96％(重量)であると認められた。また微粒子中の
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシ
プロピルセルロースの合計の含量は、セフジトレンピボ
キシル成分の重量に基づいて 1.3％(重量)であると計算
された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置（ガイガーフ
レックス 2027、理学電気株式会社製)に入れて調べた。
得られた粉末Ｘ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕
微鏡下で観察すると、その微粒子表面は、一つの単一な
均一の組織を有することが認められたが、独立した粒(g
rains)が粒子表面中に実質的に存在しないことが認めら
れた。
レックス 2027、理学電気株式会社製)に入れて調べた。
得られた粉末Ｘ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕
微鏡下で観察すると、その微粒子表面は、一つの単一な
均一の組織を有することが認められたが、独立した粒(g
rains)が粒子表面中に実質的に存在しないことが認めら
れた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非
晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含
む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセ
フジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピル
メチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの
均質な混合物から構成されたような構造を有すると考え
られる。
微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非
晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含
む均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセ
フジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピル
メチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの
均質な混合物から構成されたような構造を有すると考え
られる。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子を粉末Ｘ線
回折分析装置（ガイガーフレックス 2027、理学電気株
式会社製)で測定して得られた粉末Ｘ線回折の回折図を
添付図面の第１図に示す。
回折分析装置（ガイガーフレックス 2027、理学電気株
式会社製)で測定して得られた粉末Ｘ線回折の回折図を
添付図面の第１図に示す。
また、前記の微粒子を赤外部吸収スペクトル測定装置
に入れて、該微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル
非晶質物質の赤外部吸収スペクトル（KBr 錠法)を測定
した。
に入れて、該微粒子に含まれたセフジトレンピボキシル
非晶質物質の赤外部吸収スペクトル（KBr 錠法)を測定
した。
得られた赤外部吸収スペクトル図を添付図面の第 2a
図に示す。本例で出発原料として用いられたセフジトレ
ンピボキシル結晶質物質の同様に測定した赤外部吸収ス
ペクトル図を添付図面の第 2b 図に示す。
図に示す。本例で出発原料として用いられたセフジトレ
ンピボキシル結晶質物質の同様に測定した赤外部吸収ス
ペクトル図を添付図面の第 2b 図に示す。
比較例２
実施例６の方法を、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびヒドロキシプロピルセルロースの使用を省略
した以外は、実施例６とほぼ同じ手法で反復した。
ースおよびヒドロキシプロピルセルロースの使用を省略
した以外は、実施例６とほぼ同じ手法で反復した。
すなわち、セフジトレンピボキシル結晶質物質(20g)
を、１規定の濃度で HCl を含む水(190ml)に 5℃以下の
温度に保ちつつ、3 時間かけて溶解した。セフジトレン
ピボキシルが酸性水に完全に溶解した後に、ミリポア
(1.0μm)のメンブランフィルターで濾過した。得られた
セフジトレンピボキシルの酸性水溶液に対して、5℃以
下の温度に保ちつつ、１規定のアンモニア水(192ml)を
徐々に滴下して pH6.03 まで中和した。こうして得られ
た沈殿を含む中和反応混合物(pH6.03)を 5℃以下で一晩
攪拌し、次いで再び１規定のアンモニア水の滴下により
反応混合物を pH5.8 に調整した。この中和反応中に
は、水溶液からセフジトレンピボキシルの沈殿が析出し
た。得られた中和反応混合物を 5℃以下で一晩攪拌し
た。
を、１規定の濃度で HCl を含む水(190ml)に 5℃以下の
温度に保ちつつ、3 時間かけて溶解した。セフジトレン
ピボキシルが酸性水に完全に溶解した後に、ミリポア
(1.0μm)のメンブランフィルターで濾過した。得られた
セフジトレンピボキシルの酸性水溶液に対して、5℃以
下の温度に保ちつつ、１規定のアンモニア水(192ml)を
徐々に滴下して pH6.03 まで中和した。こうして得られ
た沈殿を含む中和反応混合物(pH6.03)を 5℃以下で一晩
攪拌し、次いで再び１規定のアンモニア水の滴下により
反応混合物を pH5.8 に調整した。この中和反応中に
は、水溶液からセフジトレンピボキシルの沈殿が析出し
た。得られた中和反応混合物を 5℃以下で一晩攪拌し
た。
こうして得られた沈殿を含む中和反応混合物から濾過
により、析出した沈殿を採取し、さらに沈殿を 5℃の冷
水(60ml)で良く洗った。洗った沈殿を乾燥すると、セフ
ジトレンピボキシルの結晶質物質よりなる微粉末(19.4
g)が得られた。ここで得られた微粉末を粉末Ｘ線回折分
析装置で調べると、得られたＸ線回折図のパターンに回
折角のピークが見出された。従って、得られた微粒子に
含まれたセフジトレンピボキシル成分は、結晶質の形で
存在すると認められた。
により、析出した沈殿を採取し、さらに沈殿を 5℃の冷
水(60ml)で良く洗った。洗った沈殿を乾燥すると、セフ
ジトレンピボキシルの結晶質物質よりなる微粉末(19.4
g)が得られた。ここで得られた微粉末を粉末Ｘ線回折分
析装置で調べると、得られたＸ線回折図のパターンに回
折角のピークが見出された。従って、得られた微粒子に
含まれたセフジトレンピボキシル成分は、結晶質の形で
存在すると認められた。
実施例７
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(50mg)および１規定の濃度
の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 16 分間かけて溶解し
た。こうして、セフジトレンピボキシル、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有
する酸性の水溶液(pH0.8)を得た。
シプロピルメチルセルロース(50mg)および１規定の濃度
の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 16 分間かけて溶解し
た。こうして、セフジトレンピボキシル、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有
する酸性の水溶液(pH0.8)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、33 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、33 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して沈殿を採
取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液(75ml)で良く洗った。洗われた
沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシ
ル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースと
を含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の
微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 4.8g が
得られた。
取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシプ
ロピルセルロース水溶液(75ml)で良く洗った。洗われた
沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシ
ル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースと
を含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数の
微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 4.8g が
得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕
微鏡の下で観察すると、その粒子表面は、単一な均一の
相または組織を有することが認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。また、得られた微粒子の数個を電子顕
微鏡の下で観察すると、その粒子表面は、単一な均一の
相または組織を有することが認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
実施例８
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(100mg)および 1 規定の濃
度の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解し
た。こうして、セフジトレンピボキシル、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有
する酸性の水溶液(pH0.7)を得た。
シプロピルメチルセルロース(100mg)および 1 規定の濃
度の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解し
た。こうして、セフジトレンピボキシル、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有
する酸性の水溶液(pH0.7)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH7.0 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、30 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH7.0 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、30 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に観想のると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 5g が
得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に観想のると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 5g が
得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 2.0％(重量)であると計算された。
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 2.0％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
実施例９
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(40mg)および１規定の濃度
の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解し
た。こうして得られてセフジトレンピボキシル、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶
解、含有する酸性の水溶液(pH0.4)を得た。
シプロピルメチルセルロース(40mg)および１規定の濃度
の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解し
た。こうして得られてセフジトレンピボキシル、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶
解、含有する酸性の水溶液(pH0.4)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.9 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、30 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.9 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、30 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 5g が
得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 5g が
得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
実施例 10
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、ヒドロキ
シプロピルセルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl
を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以
下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうし
て、セフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルセル
ロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液
(pH0.7)を得た。
シプロピルセルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl
を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以
下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうし
て、セフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピルセル
ロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水溶液
(pH0.7)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、36 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、36 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。
洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレン
ピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 5g が
得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。
洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレン
ピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 5g が
得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシ
プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1％(重量)であると計算された。
プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質な
混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレ
ンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロー
スとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混
合物から構成されたような構造を有すると考えられる。
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質な
混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレ
ンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロー
スとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質な混
合物から構成されたような構造を有すると考えられる。
実施例 11
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、ヒドロキ
シプロピルセルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl
を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以
下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうして
得られてセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピル
セルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水
溶液(pH0.3)を得た。
シプロピルセルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl
を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以
下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうして
得られてセフジトレンピボキシル、ヒドロキシプロピル
セルロースおよび塩酸を完全に溶解、含有する酸性の水
溶液(pH0.3)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34.5ml)を徐々に滴下
して pH6.9 までに中和した。アンモニア水の滴下の完
了には、43 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿
が徐々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む
中和反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34.5ml)を徐々に滴下
して pH6.9 までに中和した。アンモニア水の滴下の完
了には、43 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿
が徐々に析出した。このようにして得られた沈殿を含む
中和反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のメチルセル
ロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われた沈殿を次に
減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物
質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質な混合
物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らな
る黄色粉末(本発明組成物)の 4.9g が得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のメチルセル
ロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われた沈殿を次に
減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキシル非晶質物
質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質な混合
物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らな
る黄色粉末(本発明組成物)の 4.9g が得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシ
プロピルセルロースおよびメチルセルロースの合計の含
量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて1
％(重量)であると計算された。
プロピルセルロースおよびメチルセルロースの合計の含
量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて1
％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非
晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質
な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジト
レンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロ
ースとメチルセルロースとの均質な混合物から構成され
たような構造を有すると考えられる。
微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非
晶質物質とヒドロキシプロピルセルロースとを含む均質
な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフジト
レンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロ
ースとメチルセルロースとの均質な混合物から構成され
たような構造を有すると考えられる。
実施例 12
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(50mg)および１規定の濃度
の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解し
た。こうして得らえてセフジトレンピボキシル、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶
解、含有する酸性の水溶液(pH1.1)を得た。
シプロピルメチルセルロース(50mg)および１規定の濃度
の HCl を溶解、含有する酸性の水溶液(35ml)に対し
て、5℃以下の温度に保ちつつ 10 分間かけて溶解し
た。こうして得らえてセフジトレンピボキシル、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよび塩酸を完全に溶
解、含有する酸性の水溶液(pH1.1)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH7.0 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、50 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH7.0 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、50 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 4.9g
が得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロース
とを含む均質な混合物から実質的に各々構成された多数
の微粒子より専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 4.9g
が得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセ
ルロースの合計の含量は、セフジトレンピボキシル成分
の重量に基づいて 1.1％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む
均質な混合物から構成されるが、微粒子の表面層がセフ
ジトレンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメ
チルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとの均
質な混合物から構成されたような構造を有すると考えら
れる。
実施例 13
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、メチルセ
ルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl を溶解、含
有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以下の温度に
保ちつつ 16 分間かけて溶解した。こうして得られてセ
フジトレンピボキシル、メチルセルロースおよび塩酸を
完全に溶解、含有する酸性の水溶液(pH0.4)を得た。
ルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl を溶解、含
有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以下の温度に
保ちつつ 16 分間かけて溶解した。こうして得られてセ
フジトレンピボキシル、メチルセルロースおよび塩酸を
完全に溶解、含有する酸性の水溶液(pH0.4)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、40 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34ml)を徐々に滴下し
てpH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完了に
は、40 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿が徐
々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む中和
反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合
物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らな
る黄色粉末(本発明組成物)の 4.9 gが得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。洗われ
た沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレンピボキ
シル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合
物から実質的に各々構成された多数の微粒子より専らな
る黄色粉末(本発明組成物)の 4.9 gが得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のメチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの合計の含
量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて2
％(重量)であると計算された。
ロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの合計の含
量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づいて2
％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から構
成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル
非晶質物質とメチルセルロースとヒドロキシプロピルセ
ルロースとの均質な混合物から構成されたような構造を
有すると考えられる。
微粒子の中央部また芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から構
成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシル
非晶質物質とメチルセルロースとヒドロキシプロピルセ
ルロースとの均質な混合物から構成されたような構造を
有すると考えられる。
実施例 14
セフジトレンピボキシル結晶質物質(5g)を、メチルセ
ルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl を溶解、含
有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以下の温度に
保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうして得られてセ
フジトレンピボキシル、メチルセルロースおよび塩酸を
完全に溶解、含有する酸性の水溶液(pH0.3)を得た。
ルロース(50mg)および１規定の濃度の HCl を溶解、含
有する酸性の水溶液(35ml)に対して、5℃以下の温度に
保ちつつ 10 分間かけて溶解した。こうして得られてセ
フジトレンピボキシル、メチルセルロースおよび塩酸を
完全に溶解、含有する酸性の水溶液(pH0.3)を得た。
得られた酸性の水溶液に対して、5℃以下の温度に保
ちながら 1N のアンモニア水(約 34.5ml)を徐々に滴下
して pH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完
了には、23 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿
が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む
中和反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
ちながら 1N のアンモニア水(約 34.5ml)を徐々に滴下
して pH6.7 までに中和した。アンモニア水の滴下の完
了には、23 分間をかけた。この中和反応中には、沈殿
が徐々に析出した。このようにして得られて沈殿を含む
中和反応液を 5℃以下の温度で一晩攪拌した。
こうして得られた中和反応混合物を濾過して、沈殿を
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。
洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレン
ピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質
な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より
専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 4.9g が得られた。
採取した。得られた沈殿を、0.5％(重量)のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース水溶液(15ml)で良く洗った。
洗われた沈殿を次に減圧下に乾燥すると、セフジトレン
ピボキシル非晶質物質とメチルセルロースとを含む均質
な混合物から実質的に各々構成された多数の微粒子より
専らなる黄色粉末(本発明組成物)の 4.9g が得られた。
得られた黄色粉末に含有された微粒子中のメチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの合
計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づ
いて 1.1％(重量)であると計算された。
ロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの合
計の含量は、セフジトレンピボキシル成分の重量に基づ
いて 1.1％(重量)であると計算された。
得られた微粒子を粉末Ｘ線回折分析装置に入れて調べ
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
た。得られたＸ線回折図のパターンを解析すると、回折
角のピークが観察されず、このことから、微粒子に含ま
れたセフジトレンピボキシル成分は非晶質の形で存在す
ると認められた。
本例で得られた黄色粉末に含まれた微粒子は、それら
微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非
晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から
構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシ
ル非晶質物質とメチルセルロースとヒドロキシプロピル
メチルセルロースとの均質な混合物から構成されたよう
な構造を有すると考えられる。
微粒子の中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非
晶質物質とメチルセルロースとを含む均質な混合物から
構成されるが、微粒子の表面層がセフジトレンピボキシ
ル非晶質物質とメチルセルロースとヒドロキシプロピル
メチルセルロースとの均質な混合物から構成されたよう
な構造を有すると考えられる。
試験例１
前記の実施例６で得られたところの、セフジトレンピ
ボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとを含む均質混合物から実質的に構成された粒子で
あって且つ表面層中にはヒドロキシプロピルセルロース
を追加的に含有する粒子から専らなる黄色粉末(本発明
組成物)の 1g をとり、37℃で約 0.1規定の HCl を含む
酸性の水(pH1.2)の 250ml に入れて 37℃で２時間攪拌
した。得られた水溶液をミリポア(1μm)のメンブランフ
ィルターで通して不溶固体を除去した。こうして得られ
たセフジトレンピボキシルと前記の水溶性セルロース誘
導体を溶解、含有する透明な水溶液中のセフジトレンピ
ボキシルの濃度を測定した。この測定試験によると、前
記の黄色粉末に含まれたセフジトレンピボキシル非晶質
物質は、37℃で前記の酸性の水に対して少くとも 4mg/m
l の溶解度を有すると認められた。
ボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとを含む均質混合物から実質的に構成された粒子で
あって且つ表面層中にはヒドロキシプロピルセルロース
を追加的に含有する粒子から専らなる黄色粉末(本発明
組成物)の 1g をとり、37℃で約 0.1規定の HCl を含む
酸性の水(pH1.2)の 250ml に入れて 37℃で２時間攪拌
した。得られた水溶液をミリポア(1μm)のメンブランフ
ィルターで通して不溶固体を除去した。こうして得られ
たセフジトレンピボキシルと前記の水溶性セルロース誘
導体を溶解、含有する透明な水溶液中のセフジトレンピ
ボキシルの濃度を測定した。この測定試験によると、前
記の黄色粉末に含まれたセフジトレンピボキシル非晶質
物質は、37℃で前記の酸性の水に対して少くとも 4mg/m
l の溶解度を有すると認められた。
他方、原料として用いたセフジトレンピボキシル結晶
質物質(PCT 出願国際公開 WO98/12200 号の実施例１で
得た斜方晶形物質)を用いて、上記と同様の試験によ
り、それの溶解度を測定した。この結晶質物質は、37℃
で前記の酸性の水に対して約 0.4mg/ml の溶解度を有す
るにすぎなかった。
質物質(PCT 出願国際公開 WO98/12200 号の実施例１で
得た斜方晶形物質)を用いて、上記と同様の試験によ
り、それの溶解度を測定した。この結晶質物質は、37℃
で前記の酸性の水に対して約 0.4mg/ml の溶解度を有す
るにすぎなかった。
試験例２
先の実施例６で得られた黄色粉末状組成物の 5g を、
密閉した容器に入れて、この容器内で乾燥した空気雰囲
気下に 40℃で 4 ヶ月保存した。この保存後に、黄色粉
末状組成物を容器から取出し、実施例６で用いたと同じ
粉末Ｘ線回折分析装置でＸ線回折図を測定した。得られ
たＸ線回折図のパターンを解析したが、回折角のピーク
が認められなかった。従って、40℃で４ケ月保存した
後、上記の黄色粉末に含まれている微粒子中に存在する
セフジトレンピボキシルは、非晶質の形のままであると
認められ、結晶学的な安定性を有すると認められた。
密閉した容器に入れて、この容器内で乾燥した空気雰囲
気下に 40℃で 4 ヶ月保存した。この保存後に、黄色粉
末状組成物を容器から取出し、実施例６で用いたと同じ
粉末Ｘ線回折分析装置でＸ線回折図を測定した。得られ
たＸ線回折図のパターンを解析したが、回折角のピーク
が認められなかった。従って、40℃で４ケ月保存した
後、上記の黄色粉末に含まれている微粒子中に存在する
セフジトレンピボキシルは、非晶質の形のままであると
認められ、結晶学的な安定性を有すると認められた。
産業上の利用可能性
本発明によって提供されたところの、セフジトレンピ
ボキシル非晶質物質と水溶性高分子添加剤、例えば水溶
性化セルロース誘導体との均質な混合物から構成された
粒子から専らなる黄色粉末状組成物は、経口投与でき
て、広範囲な抗菌スペクトルを有する、経口投与用の抗
菌剤として有用である。本組成物に含有されたセフジト
レンピボキシル成分は、塩酸を含む pH 約 1.2 の酸性
の水に高い溶解度を有するので、経口投与された時に高
い治療有効性を示す。
ボキシル非晶質物質と水溶性高分子添加剤、例えば水溶
性化セルロース誘導体との均質な混合物から構成された
粒子から専らなる黄色粉末状組成物は、経口投与でき
て、広範囲な抗菌スペクトルを有する、経口投与用の抗
菌剤として有用である。本組成物に含有されたセフジト
レンピボキシル成分は、塩酸を含む pH 約 1.2 の酸性
の水に高い溶解度を有するので、経口投与された時に高
い治療有効性を示す。
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フロントページの続き
(72)発明者 渡辺 辰男
神奈川県小田原市栢山788番地 明治製
菓株式会社 薬品技術研究所内
(72)発明者 佐藤 豊美
神奈川県小田原市栢山788番地 明治製
菓株式会社 薬品技術研究所内
(72)発明者 村井 安
神奈川県小田原市栢山788番地 明治製
菓株式会社 薬品技術研究所内
(72)発明者 飯沼 勝春
神奈川県小田原市栢山788番地 明治製
菓株式会社 薬品技術研究所内
(56)参考文献 特開 平７−17866（ＪＰ，Ａ)
特開 平９−208459（ＪＰ，Ａ)
特表2001−500521（ＪＰ，Ａ)
国際公開97／44014（ＷＯ，Ａ１)
国際公開96／19239（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/546
A61K 47/30
A61K 47/38
A61P 31/04
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】7-〔(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-
2-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチル
チアゾール-5-イル)エテニル〕-3-セフェム-4-カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル、すなわちセフジト
レンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物
質(i)と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロースおよびカルボ
キシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアルカリ
金属またはアルカリ土類金属塩から選ばれるセルロース
の製薬学的に許容される水溶性化誘導体、あるいはプル
ラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリ
プロピンレングリコールのアルギン酸エステルである水
溶性高分子添加剤(ii)との均質な混合物から各々構成さ
れた固体粒子より専らなる黄色粉末組成物であって、し
かも前記の固体粒子内に含有された水溶性高分子添加剤
(ii)は、該粒子中にセフジトレンピボキシル物質の重量
に基づいて 0.5％〜5％の割合で存在し、さらに該粒子
は 120℃またはそれ以上の温度で溶融するが、一つの明
確な融点を示すことがなく、また該粒子中に含有される
セフジトレンピボキシル非晶質物質(i)は、粉末 X 線回
折分析図に回折角のピークを示さず、しかもその赤外部
吸収スペクトル(KBr 錠法で測定)において、セフジトレ
ンピボキシルの斜方晶形(orthorhombic)の物質の赤外部
吸収スペクトルの 1750cm-1 の波長でのシャープな吸収
ピークに比べて実質的にブロードな吸収ピークを1750cm
-1 の波長において示す非晶質セフジトレンピボキシル
であり、さらに該粒子中に含有されるセフジトレンピボ
キシル非晶質物質(i)は、塩酸含有の酸性の水(pH1.2)に
37℃で少くとも 4mg/ml の溶解度で溶解でき、さらに
40℃で 4 ヶ月にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存
した場合に結晶化を起さない結晶学的安定性を有するも
のであることを特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で
水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性高分子添
加剤との均質混合物から各々構成された粒子であって、
均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる経口投与可能な
黄色粉末状組成物。 - 【請求項２】セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定
な非晶質で水溶性の物質と、セフジトレンピボキシルの
重量に基づいて 1％〜3％の範囲の割合で混合された水
溶性高分子添加剤としてのヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
ロースまたはポリビニルピロリドンとの均質な混合物か
ら各々構成された粒子より専らなる請求の範囲１に記載
の組成物。 - 【請求項３】7-〔(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-
2-メトキシイミノアセトアミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチル
チアゾール-5-イル)エテニル〕-3-セフェム-4-カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル、すなわちセフジト
レンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物
質(i)と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロースおよびカルボ
キシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアルカリ
金属またはアルカリ土類金属塩から選ばれるセルロース
の製薬学的に許容される水溶性化誘導体、あるいはプル
ラン、カラギーナン、ポリビニルピロリドンまたはポリ
プロピレングリコールのアルギン酸エステルである第１
の水溶性高分子添加剤(ii)との混合物から実質的に各々
構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物であっ
て、しかも前記のの粒子の表面層より下方に位置する粒
子中央部または芯部は、セフジトレンピボキシル非晶質
物質(i)と第 １ の水溶性高分子添加剤(ii)との均質な
混合物のみから構成されるが、前記の粒子の表面層は、
該表面層より下方に位置する粒子中央部または芯部内に
存在する第１の水溶性高分子添加剤(ii)とは異なる別の
第２の水溶性高分子添加剤(iii)として、追加的に配合
されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、メチルセルロースまたはポリビ
ニルピロリドンと、セフジトレンピボキシル非晶質(i)
と、第１の水溶性高分子添加剤(ii)との均質な混合物か
ら構成されており、さらに前記の粒子内に含有された第
１の水溶性高分子添加剤(ii)と第 ２ の水溶性高分子添
加剤(iii)とは、該粒子中に含有されたセフジトレンピ
ボキシル物質の重量に基づいて合計で 0.5％〜5％の割
合で存在し、さらに該粒子は 120℃またはそれ以上の温
度で溶融するが、一つの明確な融点を示すことがなく、
また該粒子中に含有されるセフジトレンピボキシル非晶
質物質(i)は、粉末 X 線回折分析図に回折角のピークを
示さず、しかもその赤外部吸収スペクトル(KBr 錠法で
測定)において、セフジトレンピボキシルの斜方晶形(or
thorhombic)の物質の赤外部吸収スペクトルの1750cm-1
の波長でのシャープな吸収ピークに比べて実質的にブロ
ードな吸収ピークを 1750cm-1 の波長において示す非晶
質セフジトレンピボキシルであり、さらに該粒子中に含
有されるセフジトレンピボキシル非晶質物質(i)は、塩
酸含有の酸性の水(pH1.2)に 37℃で少くとも4mg/ml ま
たはそれ以上の溶解度で溶解でき、さらに40℃で４ヶ月
にわたり密閉容器内で乾燥条件下で保存した場合に結晶
化を起さない結晶学的安定性を有するものであることを
特徴とする、結晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジ
トレンピボキシル物質と水溶性高分子添加剤との混合物
から各々構成された粒子であって、均一な粒子組織をも
つ粒子から専らなる経口投与可能な黄色粉末状組成物。 - 【請求項４】組成物をなす粒子の表面層の下方に位置す
る粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの均質
な混合物から構成されるが、粒子の表面層はセフジトレ
ンピボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースと、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメチ
ルセルロースとの均質な混合物から構成されるものであ
る請求の範囲３に記載の組成物。 - 【請求項５】組成物をなす粒子の表面層の下方に位置す
る粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とヒドロキシプロピルセルロースとの均質な混合
物から構成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピ
ボキシル非晶質物質とヒドロキシプロピルセルロース
と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチル
セルロースとの均質な混合物から構成されるものである
請求の範囲３に記載の組成物。 - 【請求項６】組成物をなす粒子の表面層の下方に位置す
る粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とメチルセルロースとの均質な混合物から構成さ
れるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル非晶
質物質とメチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースとの
均質な混合物から構成されるものである請求の範囲３に
記載の組成物。 - 【請求項７】組成物をなす粒子の表面層の下方に位置す
る粒子中央部または芯部がセフジトレンピボキシル非晶
質物質とポリビニルピロリドンとの均質な混合物から構
成されるが、該粒子の表面層はセフジトレンピボキシル
非晶質物質とポリビニルピロリドンと、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロ
ースまたはメチルセルロースとの均質な混合物から構成
されるものである請求の範囲３に記載の組成物。 - 【請求項８】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびカル
ボキシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属塩から選ばれる水溶性化
セルロース誘導体、あるいはプルラン、カラギーナン、
ポリビニルピロリドンまたはポリプロピレングリコール
のアルギン酸エステルを水溶性高分子添加剤として 0.0
5％〜1％(重量/重量、基準)の濃度で溶解含有し且つ塩
酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸を
0.1 規定〜12 規定の濃度で含有する酸性の水溶液中
に、該酸性水溶液中に含有された前記の水溶性高分子添
加剤の全重量に基づいて 10 倍〜130 倍の範囲の重量の
7-〔(Z)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-メトキシ
イミノアセトアミド〕-3-〔(Z)-2-(4-メチルチアゾール
-5-イル)エテニル〕-3-セフェム-4-カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル、すなわちセフジトレンピボキ
シルの斜方晶形物質を溶解してセフジトレンピボキシ
ル、水溶性高分子添加剤および酸を溶解、含有する酸性
水溶液を作り、このセフジトレンピボキシル含有の酸性
水溶液を、該酸性水溶液の温度を 10℃またはそれ以下
の温度に保持しながら、該酸性水溶液へ攪拌下に単独に
または組合せて水酸化ナトリウムまたはカリウム、炭酸
水素ナトリウムまたはカリウム、あるいは炭酸ナトリウ
ムまたはカリウムの水溶液、もしくは水酸化アンモニウ
ムの水溶液を徐々に添加することにより中和し、しかも
この際には中和された反応液が pH6.5〜7.1 の pH 値を
示すように前記の塩基性のナトリウムまたはカリウム化
合物または水酸化アンモニウムの添加量を調節し、且つ
その中和反応中には前記のセフジトレンピボキシル含有
の水溶液を10℃またはそれ以下の温度で攪拌しつづけて
セフジトレンピボキシルと水溶性高分子添加剤とを水溶
液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物か
ら、析出した沈殿を濾過または遠心分離により採取し、
採取された沈殿を、前記の水溶性高分子添加剤と同じ種
類の水溶性高分子添加剤を 0.5％〜10％(重量/重量、基
準)の濃度で含む該水溶性高分子添加剤の水溶液で洗
い、しかもこの洗い操作中には、ここで用いた水溶性高
分子添加剤水溶液からの水溶性高分子添加剤の少くとも
一部が沈殿粒子の表面中に移行するようにさせ、次いで
洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシルの結
晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、該セフジトレ
ンピボキシル物質の重量に基づいて 0.5％〜5％の割合
での前記の水溶性高分子添加剤との均質な混合物から各
々構成された粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得
する工程より成ることを特徴とする、結晶学的に安定な
非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシル物質と水溶性
高分子添加剤との均質混合物から各々構成されて且つ均
一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉末状組成物
の製造方法。 - 【請求項９】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよび
ポリビニルピロリドンから選ばれた水溶性高分子添加剤
を0.05％〜1％（重量／重量、基準）の濃度で溶解含有
し且つ塩酸またはリン酸を 0.5N〜2.0 N の濃度で含有
する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された水
溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜100 倍の
範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を
溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤
および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、このセフ
ジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、5℃またはそ
れ以下の温度で該酸性水溶液へ攪拌下に 1N〜2N 水酸化
ナトリウム水溶液または(および)1N〜2N 炭酸水素ナト
リウム水溶液の徐々な添加、または 1N〜2N 水酸化アン
モニウム水溶液の徐々な添加により pH6.5〜7.0 の pH
値まで中和し、この中和反応中は中和反応混合物を 5℃
またはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピ
ボキシルと前記の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同
時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物から、析出し
た沈殿を採取し、採取された沈殿を、前記の水溶性高分
子添加剤と同じ種類の水溶性高分子添加剤を 0.5％〜10
％（重量／重量、基準）の濃度で含む水溶液で洗い、次
いで、洗われた沈殿を乾燥して、セフジトレンピボキシ
ル結晶質物質と、セフジトレンピボキシルの重量に基づ
いて1％〜3％の割合での前記の水溶性高分子添加剤との
均質な混合物から各々構成された粒子より専らなる黄色
粉末状組成物を収得する工程から成る、請求の範囲８に
記載の方法。 - 【請求項１０】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびカ
ルボキシメチルセルロースの製薬学的に許容されるアル
カリ金属またはアルカリ土類金属塩から選ばれる水溶性
化セルロース誘導体、あるいはプルラン、カラギーナ
ン、ポリビニルピロリドンまたはポリプロピルグリコー
ルのアルギン酸エステルを第１の水溶性高分子添加剤と
して0.05％〜1％（重量／重量、基準）の濃度で溶解含
有し且つ塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸また
は酪酸を 0.1 規定〜12 規定の濃度で含有する酸性の水
溶液中に、該酸性水溶液中に含有された前記の第１の水
溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜130 倍の
範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶形物質を
溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分子添加剤
および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、このセフ
ジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、該酸性水溶液
の温度を 10℃またはそれ以下の温度に保持しながら、
該酸性水溶液へ攪拌下に単独にまたは組合せて水酸化ナ
トリウムまたはカリウム、炭酸水素ナトリウムまたはカ
リウム、あるいは炭酸ナトリウムまたはカリウムの水溶
液、もしくは水酸化アンモニウムの水溶液を徐々に添加
することにより中和し、しかもこの際には中和された反
応液が pH6.5〜7.1 の pH 値を示すように前記の塩基性
ナトリウムまたはカリウム化合物または水酸化アンモニ
ウムの添加量を調節し、且つその中和反応中にはセフジ
トレンピボキシル含有の水溶液を 10℃またはそれ以下
の温度で攪拌しつづけてセフジトレンピボキシルと第１
の水溶性高分子添加剤とを水溶液から同時に共沈殿さ
せ、得られた中和反応混合物から、析出した沈殿を濾過
または遠心分離により採取し、採取された沈殿を、前記
のセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液に含有され
ていた前記の第１の水溶性高分子添加剤とは異なる別の
第２の水溶性高分子添加剤として、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
チルセルロースまたはポリビニルピロリドンを 0.5％〜
10％(重量/重量、基準)の濃度で含む該第２の水溶性高
分子添加剤の水溶液で洗い、しかもこの洗い操作中に
は、ここで用いた第２の水溶性高分子添加剤の水溶液か
ら第２の水溶性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子
の表面中に移行するようにさせ、次いで、洗われた沈殿
を乾燥して、セフジトレンピボキシル含有の粒子とし
て、セフジトレンピボキシルの結晶学的に安定な非晶質
で水溶性の物質と、該セフジトレンピボキシル物質の重
量に基づいて0.5％〜5％の割合での第１の水溶性高分子
添加剤との均質な混合物のみから構成された粒子中央部
または芯部を有し、且つ前記のセフジトレンピボキシル
の結晶学的に安定な非晶質で水溶性の物質と、前記の第
１の水溶性高分子添加剤と、前記の第２の水溶性高分子
添加剤との均質な混合物から構成された粒子表面層を有
するセフジトレンピボキシル含有粒子より専ら黄色粉末
状組成物を収得する工程より成ることを特徴とする、結
晶学的に安定な非晶質で水溶性のセフジトレンピボキシ
ル物質と水溶性高分子添加剤との混合物から各々構成さ
れて且つ均一な粒子組織をもつ粒子から専らなる黄色粉
末状組成物の製造方法。 - 【請求項１１】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよ
びポリビニルピロリドンから選ばれた水溶性高分子添加
剤を0.05％〜1％（重量／重量、基準）の濃度で溶解含
有し且つ塩酸またはリン酸を 0.5N〜2.0 N の濃度で含
有する酸性の水溶液中に、該酸性水溶液中に含有された
第１の水溶性高分子添加剤の全重量に基づいて 10 倍〜
100 倍の範囲の重量のセフジトレンピボキシルの斜方晶
形物質を溶解してセフジトレンピボキシル、水溶性高分
子添加剤および酸を溶解、含有する酸性水溶液を作り、
このセフジトレンピボキシル含有の酸性水溶液を、5℃
またはそれ以下の温度で該酸性水溶液へ攪拌下に 1N〜2
N 水酸化ナトリウム水溶液または(および)1N〜2N 炭酸
水素ナトリウム水溶液の添加、または 1N〜2N 水酸化ア
ンモニウム水溶液の徐々な添加により pH6.5〜7.0の pH
値まで中和し、この中和反応中は中和反応混合物を 5
℃またはそれ以下の温度で攪拌しつづけてセフジトレン
ピボキシルと前記の第１の水溶性高分子添加剤とを水溶
液から同時に共沈殿させ、得られた中和反応混合物か
ら、析出した沈殿を採取し、採取された沈殿を、前記の
第１の水溶性高分子添加剤とは異なる別の第２の水溶性
高分子添加剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
スおよびポリビニルピロリドンから選ばれる水溶性高分
子添加剤を0.5％〜10％(重量/重量、基準)の濃度で含む
水溶液で洗い、しかも、この洗い操作中には、ここで用
いた第２の水溶性高分子添加剤の水溶液から第２の水溶
性高分子添加剤の少くとも一部が沈殿粒子の表面中に移
行するようにさせ、次いで、洗われた沈殿を乾燥して、
セフジトレンピボキシル非晶質物質と前記の第１の水溶
性高分子添加剤との均質な混合物のみから構成された粒
子中央部または芯部を有し、且つセフジトレンピボキシ
ル非晶質物質と第１の水溶性高分子添加剤と第２の水溶
性高分子添加剤との均質な混合物から構成された粒子表
面層を有する粒子より専らなる黄色粉末状組成物を収得
する工程から成る、請求の範囲 10 に記載の方法。
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