SK10032001A3 - Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostriedky s ich obsahom na použitie ako činidlo viažuce receptor progesterónu - Google Patents

Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostriedky s ich obsahom na použitie ako činidlo viažuce receptor progesterónu Download PDF

Info

Publication number
SK10032001A3
SK10032001A3 SK1003-2001A SK10032001A SK10032001A3 SK 10032001 A3 SK10032001 A3 SK 10032001A3 SK 10032001 A SK10032001 A SK 10032001A SK 10032001 A3 SK10032001 A3 SK 10032001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
alkyl
group
nitrophenylimino
Prior art date
Application number
SK1003-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian R. Dixon
Cedo M. Bagi
Catherine R. Brennan
David R. Brittelli
William H. Bullock
Jinshan Chen
William L. Collibee
Robert Dally
Jeffrey S. Johnson
Harold C. E. Kluender
William F. Lathrop
Peiying Liu
Carol Ann Mase
Anik� M. Redman
William J. Scott
Klaus Urbahns
Donald J. Wolanin
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of SK10032001A3 publication Critical patent/SK10032001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/06—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÉ 2-ARYLIMINOHETEROCYKLY A PROSTRIEDKY S ICH OBSAHOM, NA POUŽITIE AKO ČINIDLO VIAŽUCE RECEPTOR PROGESTERÓNU
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka heterocyklických farmaceutík, najmä 2-aryliminoheterocyklov, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia pri modulácii procesov sprostredkovaných progesterónovým receptorom.
Doterajší stav techniky
Činidlo, ktoré sa viaže na progesterónový receptor, sa môže použiť v širokom spektre indikácií, vrátane indikácií uvedených ďalej v odsekoch označených písmenami:
A1) na uľahčenie tvorby kosti pri chorobách oslabujúcich kosť, na prevenciu a/alebo liečenie osteopénie alebo osteoporózy (Manzi a kol., J. Soc. Gynecol. Invest., 1, 302 (1994); Scheven a koľ, Biochem. Biophys. Res. Commun., 186, 54 (1992); Verhaar a kol., Bone, 15, 307 (1994); Ontjes v „Calcium and Phosphorus in Health Diseases,,, Anderson a Garner (red.), CRC Press, 207 (1996); Scheven a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 186, 54 (1992)), vrátane osteoporózy navodenej kortikosteroidmi (Picardo a koľ, Drug Safety, 15, 347 (1996)), postmenopauzálnej osteoporózy alebo Pagetovej choroby;
A2) ako činidlo na uľahčenie hojenia zlomenín;
B1) ako ženské kontraceptívum (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997); Heikinheimo, Clin. Pharmacokinet., 33, 7 (1997); Li a koľ, Adv. Contracept., 11, 285 (1995); Spitz a kol., Adv. Contracept., 8, 1 (1992); Spitz a kol., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36, 47 (1996));
B2) na prevenciu endometriálnej implantácie (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997));
757/B
Β3) na indukciu pôrodu (Heikinheimo, Clin. Pharmacokinet., 33, 7 (1997); Karalis a koľ, Ann. N. Y. Acad. Sci., 771, 551 (1995)), vrátane situácie foetus mortus (Heikinheimo, Clin. Pharmacokinet., 33, 7 (1997); Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997));
B4) na liečenie luteálnej deficiencie (Pretzsh a kol., Zentralbl. Gynaekol., 119 (Suppl. 2), 25 (1997); Bezer a kol. v „Molecular and Cellular Aspects of Periimplantation Processes,,, Dey (red.), Springer - Verlag, str. 27 (1995));
B5) na uľahčenie rozpoznania a udržania tehotenstva (Bezer a kol., v „Molecular and Cellular Aspects of Periimplantation Processes,,, Dey (red.), Springer - Verlag, str. 27 (1995));
B6) na zabránenie preeklampsie, tehotenskej eklampsie a predčasného pôrodu (Yallampalli a kol., WO 97/34 922);
B7) na liečenie neplodnosti, vrátane pomoci spermatogenéze, indukcie akrozómovej reakcie, zrenia oocytu a in vitro oplodnenia oocytov (Baldi a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 53, 199 (1995); Baldi a kol., Trends Endocrinol. Metab., 6, 198 (1995); Blackwell a kol., Colloq. INSERM, 236, 165 (1995); Blackmore a kol., Celí. Signalling, 5, 531 (1993); Cork a kol., Zygote, 2, 289 (1994); Meizel, Biol. Reprod., 56, 569 (1997));
C1) na liečenie dysmenorey (Coli Capdevila a kol., Eur. J. Contracept. Reprod. Health Čare, 2, 229 (1997); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995));
C2) na liečenie dysfunkčného maternicového krvácania (Coli Capdevila a kol., Eur. J. Contracept. Reprod. Health Čare, 2, 229 (1997); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995));
C3) na liečenie ovariálneho hyperandrogynizmu (Schaison a kol., Androg. Excess Disord. Women, 715 (1997));
C4) na liečenie ovariálneho hyperaldosteronizmu (Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995));
C5) na liečenie premenštruačného syndrómu a/alebo premenštruačnej tenzie (Mortola, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 2, 483 (1995)); Adashi a kol., Keio
757/B
J. Med., 44, 124 (1995));
C6) na liečenie perimenštruačných porúch správania (Constant a kol,. Hormone Res.,40, 141 (1993));
C7) na liečenie klimakteriálnych porúch, t.j. menopauzálneho prechodu (Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995)) vrátane návalov horúčavy (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997); Bäckstrôm a kol., Ciba Found. Symp., 121, 171 (1995)), zmien nálady (Bäckstrôm a koľ, Ciba Found. Symp., 121, 171 (1995)), porúch spánku (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997)) a vysušovania vaginálnej sliznice (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997));
C8) na uľahčenie ženskej sexuálnej vnímavosti (Dei a kol., Eur. J. Contracept. Reprod. Health Čare, 2 (4), 253 (1997); McCarthy a kol., Trends Endocrinol. Metab., 7, 327 - 333 (1996); Mani a kol., Horm. Behav., 31, 244 (1997)) a mužskej sexuálnej vnímavosti (Johnson a koľ, v „Essential Reproduction,,, 2. vyd., Blackwell Scientific Pub., London, str. 177 (1984));
C9) na liečenie postmenopauzálnej inkontinencie moču (Mäkinen a kol., Maturitas, 22, 233 (1995); Batra a kol., J. Urology, 138, 1301 (1987));
C10) na zlepšenie senzorických a motorických funkcií (Bäckstrôm a kol., Ciba Found. Symp., 121, 171 (1995));
C11) na zlepšenie krátkodobej pamäte (Bäckstrôm a kol., Ciba Found. Symp., 121,171 (1995));
C12) na liečenie popôrodnej depresie (Dalton, Practitioner, 229, 507 (1985));
C13) na liečenie genitálnej atrofie (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997));
C14) na prevenciu tvorby postchirurgických zrastov (Ustun, Gynecol. Obstet. Invest., 46, 202 (1998));
C15) na reguláciu maternicovej imunitnej funkcie (Hansen a kol., J. Reprod. Fertil., 49 (Suppl.), 69 (1995));
757/B
C16) na prevenciu infarktu myokardu (Sarrel, Int. J. Fertil. Women's Med., 42, 78 (1997));
D1) na substitučnú hormonálnu liečbu (Casper a kol., J. Soc. Gynecol. Invest., 3, 225(1996));
E1) na liečenie rakovín, vrátane rakoviny prsníka (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997); Pike a kol., Endocr. - Relat. Cancer, 4, 125 (1997);, rakoviny maternice (Heikinheimo, Clin. Pharmacokinet., 33, 7 (1997)), rakoviny ovárií (Pike a kol., Endocr. - Relat. Cancer, 4, 125 (1997); Hughes, WO 98/10 771) a rakoviny endometria (Satyaswaroop, Contrib. Oncol., 50, 258 (1995); Pike a kol., Endocr. - Relat. Cancer, 4, 125 (1997));
E2) na liečenie endometriózy (Cadepond a kol., Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997); Heikinheimo, Clin. Pharmacokinet., 33, 7 (1997); Edmonds, Br. J. Obstet. Gynaecol., 103, (Suppl. 14), 10 (1996); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124(1995));
E3) na liečenie maternicových fibroidov (Cadepond a koľ, Annu. Rev. Med., 48, 129 (1997); Adashi a kol., Keio J. Med., 44, 124 (1995));
F1) na liečenie hirsutizmu (Orentreich a kol., US patent č. 4 684 635; Azziz a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3406 (1995));
F2) na inhibíciu rastu vlasov (Houssay a kol., Acta Physiol. Latinoam., 28, 11 (1978));
G1) ako mužské kontraceptívum (Hargreave a kol., Int. Congr., Symp. Semin. Ser., 12, 99 (1997); Meriggiola a kol., J. Androl., 18, 240 (1997));
G2) ako abortívum (Michna a kol., Pharm. Ztg., 141, 11 (1996)); a
H1) na uľahčenie obnovy myelínu (Baulieu a kol., Celí. Mol. Neurobiol., 16, 143 (1996); Baulieu a kol., Mult. Scler., 3, 105 (1997); Schumaker a kol., Dev. Neurosci, 18, 6 (1996); Koenig a kol., Science, 268, 1500 (1995)).
V súčasnosti progesterón alebo gestagény samotné alebo v kombinácii s estrogénmi sa klinicky indikujú: na kontracepciu (Merck Manual; Merck & Co.
(1992); na liečenie gastrointestinálneho krvácania v dôsledku artériovenóznych
757/B malformácií (Merck Manual; Merck & Co. (1992)); na liečenie rekurentných metatarzálnych stresových fraktúr komplikovaných oligiomenoreou alebo amenoreou (Merck Manual, Merck & Co. (1992); na liečenie premenštruačného syndrómu (PMS, premenštruačného napätia; Merck Manual; Merck & Co. (1992)); na postmenopauzálnu hormonálnu substitučnú liečbu (Merck Manual; Merck & Co. (1992)); na liečenie návalov horúčavy a následnej nespavosti a únavy počas menopauzy (Merck Manual; Merck & Co. (1992)); na liečenie dysfunkčného maternicového krvácania v situácii, kedy tehotenstvo nie je žiaduce (Merck Manual; Merck & Co. (1992)) a na potlačenie endometriózy (Merck Manual; Merck & Co. (1992)), rakoviny prsníka (Merck Manual; Merck & Co. (1992)), rakoviny endometria (Merck Manual; Merck & Co. (1992)) alebo luteálnej nedostatočnosti (Merck Manual; Merck & Co. (1992)). Napríklad medroxyprogesterón, čo je gestagén, samotný alebo v kombinácii s estragónmi sa indikuje na prevenciu osteoporózy', liečenie vulvárnej a/alebo vaginálnej atrofie, liečenie stredných až ťažkých vazomotorických symptómov spätých s menopauzou, liečenie sekundárnej amenorey, liečenie abnormálneho maternicového krvácania v dôsledku hormonálnej nerovnováhy za neprítomnosti organickej patológie, na zabránenie tehotenstva alebo ako pomocné liečenie a paliatívne liečenie neoperabilného, rekurentného a metastázujúceho karcinómu endometria alebo ľadvín (Merck Manual; Merck & Co. (1998)).
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje nesteroidné 2-arylimino- a 2heteroaryliminoheterocyklické zlúčeniny, ktoré majú afinitu k progesterónovému receptoru, a teda môžu pôsobiť ako gestagény a/alebo antigestagény, a tak modulovať procesy sprostredkované progešterónovým receptorom.
Tento vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I):
757/B (Q)qR' (T)tR (Q)qR2(Q)qR3
0) v ktorom:
R je aryl so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 3 až 10 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolene zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, za predpokladu, že R nie je benzofurán alebo benzotiofén,
R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy, heterocykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka,
R2, R3 a R4 sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 12 atómami uhlíka, arylu so 6 až 13 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, kde R5 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo halogéncykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu a skupiny =0, predstavujúcej dve zo skupín R2, R3 a R4,
X je O alebo S(O)y, kde y je 0, 1 alebo 2, n je 2, 3, 4 alebo 5,
P je súčet substituentov R2, R3 a R4, ktoré nie sú atómom vodíka,
757/B
T je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny CO2H, skupiny CO2R5, alkenylu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)C6H5, skupiny C(O)N(R6)(R7), kde R6 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka a R7 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny S(O)y R8, kde y' je 1 alebo 2 a R8 je alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny SO2F, skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny OCF3, N-oxidu, skupiny O-C(R9)2-O, kde atómy kyslíka sú pripojené v susedných polohách na R a kde R9 je atóm vodíka, halogén alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)NHC(O), kde atómy uhlíka sú pripojené v susedných polohách na R a skupiny C(O)C6H4, kde karbonylový atóm uhlíka a atóm uhlíka z kruhu polohe orto ku karbonylovému uhlíku sú pripojené v susedných polohách na R, t je 1 až 5, za predpokladu, že keď substituentová časť T je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina CO2R5, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka, skupina C(O)C6H5l skupina C(O)N(R6)R7), skupina S(O)yR8, skupina O-C(R9)2-O alebo skupina C(O)C6H4, potom T môže prípadne niesť sekundárne substituenty zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6)(R7), skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny S(O)yR8 alebo skupiny =0, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je 1 alebo 2 okrem atómu halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne,
G je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, skupiny OH, skupiny OR5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty G, alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkylu s 3 až 5 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, cykloalkenylu s 5 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkenylu so 4 až 6 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny
757/B
CO2R5, skupiny C(O)N(R6)(R7), arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny S(O)yR8, skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), g je 0 až 4, okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne, za predpokladu, keď substituent G je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka alebo heterocykloalkenyl so 4 až 6 atómami uhlíka, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty halogénu až do perhalogénovej úrovne a keď substituent G je aryl alebo heteroaryl, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén,
Q je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 8 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty Q, skupiny OH, halogénu, skupiny N(R6)(R7), skupiny SOyR8, skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), q je 0 až 4 za predpokladu, že keď substituent Q je aryl alebo heteroaryl, potom Q môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén a za ďalších predpokladov, že:
a) dve zo skupín (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 môžu byť spojené a pojaté dohromady spolu s atómom (atómami), na ktoré sú pripojené, tvoria spiro alebo nespiro nearomatický kruh s 3 až 8 členmi, obsahujúci 0 až 2 heteroatómy
757/B zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S,
b) keď n = 2 alebo 3, aspoň jeden z R2, R3 a R4 nie je atóm vodíka,
c) keď n = 2 a X = O, pokiaľ t = 1, potom T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného vyššie, okrem alkylu, pričom poloha 4 1,3-oxazolidínového kruhu musí niesť substituent,
d) keď n = 3 a X = O, pokiaľ t sa rovná alebo je väčšie ako 1, potom aspoň jeden T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného vyššie, okrem alkylu a aikoxyskupiny,
e) keď n = 2 alebo 3 a X = O alebo S, potom súčet nevodíkových atómov v R1, R2, R3 a R4 je aspoň 5,
f) keď n = 2, X = O, poloha 4 1,3-oxazolidínového kruhu nesie karbonylovú skupinu a R nesie halogén na svojich polohách 2 a 4, potom poloha 5 substituentu R nesie atóm vodíka,
g) keď n = 2 a X = O, poloha 4 1,3-oxazolidínového kruhu môže niesť karbonyl len ak poloha 5 uvedeného kruhu nesie aspoň jeden nevodíkový substituent,
h) keď n = 2, X = S(O)y, poloha 4 1,3-tiazolidínového kruhu nesie karbonylovú skupinu, R1 je substituovaný metylovou skupinou a G je fenylová skupina, potom uvedená fenylová skupina nesie sekundárny substituent,
i) keď n = 4, X = S a G je skupina CO2R5, potom R5 obsahuje aspoň dva atómy uhlíka, a jej farmaceutický prijateľné soli.
Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) opísanú vyššie a farmaceutický prijateľný nosič:
V dôsledku svojej afinity k progesterónovému receptoru a svojej výslednej schopnosti pôsobiť ako gestagény a/alebo antigestagény, a tak modulovať procesy sprostredkované progesterónom, sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu, rovnako ako isté príbuzné zlúčeniny z doterajšieho stavu techniky pokladajú za užitočné na účely uvedené v časti „Doterajší stav techniky,,.
757/B
Je potrebné poznamenať, že definícia súboru zlúčenín na použitie v nárokovanom spôsobe liečenia (zlúčeniny všeobecného vzorca (II)) je širšia ako súbor zlúčenín definovaný všeobecným vzorcom (I), pretože spôsob liečenia môže využívať isté zlúčeniny z doterajšieho stavu techniky, ktoré doteraz neboli pokladané za užitočné na tento účel. Tento vynález sa teda ďalej týka spôsobu liečenia cicavca kvôli dosiahnutiu účinku, ktorým je:
A1) uľahčenie tvorby kosti pri chorobách oslabujúcich kosť na liečenie alebo prevenciu osteopénie alebo osteoporózy,
A2) uľahčenie hojenia zlomenín,
B1) aktivita ako ženského kontraceptíva,
B2) prevencia endometriálnej implantácie,
B3) indukcia pôrodu,
B4) liečenie luteálnej nedostatočnosti,
B5) uľahčenie rozpoznania a udržania tehotenstva,
B6) zvrátenie preeklampsie, eklampsie v tehotenstve a predčasného pôrodu,
B7) liečenie neplodnosti, vrátane pomoci spermatogenéze, indukcia akrozómovej reakcie, dozrievanie oocytov alebo in vitro oplodnenie oocytov,
C1) liečenie dysmenorey,
C2) liečenie dysfunkčného maternicového krvácania,
C3) liečenie ovariálneho hyperandrogynizmu,
C4) liečenie ovariálneho hyperaldosteronizmu,
C5) zmiernenie premenštruačného syndrómu a premenštruačného napätia,
C6) zmiernenie perimenštruačných porúch správania,
C7) liečenie klimakteriálnych porúch, vrátane menopauzálneho prechodu, zmien nálady, porúch spánku a vysušovania vaginálnej sliznice,
C8) uľahčenie ženskej sexuálnej vnímavosti,
C9) liečenie postmenopauzálnej inkontinencie moču,
757/B
C10) zlepšenie senzorických a motorických funkcií,
C11) zlepšenie krátkodobej pamäti,
C12) liečenie popôrodnej depresie,
013) liečenie genitálnej atrofie,
C14) prevencia tvorby postchirurgických zrastov,
C15) regulácia maternicovej imunitnej funkcie,
C16) prevencia infarktu myokardu,
D1) substitučné hormonálne liečenie,
E1) liečenie rakovín, vrátane rakoviny prsníka, rakoviny maternice, rakoviny ovárií a rakoviny endometria,
E2) liečenie endometriózy,
E3) liečenie maternicových fibroidov,
F1) liečenie hirsutizmu,
F2) inhibícia rastu vlasov,
G1) aktivita ako mužské kontraceptívum,
G2) aktivita ako abortívum a H1) uľahčenie obnovy myelínu, čo zahrňuje podávanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (II):
(H)
757/B v ktorom:
R je aryl so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 3 až 10 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, za predpokladu, že R nie je benzofurán alebo benzotiofén,
R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy, heterocykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka,
3 4
R , R a R sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 12 atómami uhlíka, arylu so 6 až 13 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, kde R5 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo halogéncykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, halogénu a skupiny =0, predstavujúcej dve zo skupín R2, R3 a R4,
X je O alebo skupina S(O)y, kde y je 0, 1 alebo 2, n je 2, 3, 4 alebo 5, p je súčet nevodíkových substituentov R2, R3 a R4, s predstavuje počet dvojitých väzieb v kruhu a je 0,1 alebo 2,
T je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny ΟΟ2Η, skupiny CO2R5, alkenylu s 2 až 4 atómami
757/B uhlíka, alkinylu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)C6H5, skupiny C(O)N(R6)(R7), kde R6 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka a R7 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlika, skupiny S(O)yR8, kde y' je 1 alebo 2 a R8 je alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny SO2F, skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny OCF3, N-oxidu, skupiny O-C(R9)2-O, pričom atómy uhlíka sú pripojené na R v susediacich polohách a kde R9 je atóm vodíka, halogén alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)NHC(O), pričom atómy uhlíka sú pripojené na R v susediacich polohách a skupiny C(O)C6H4, kde karbonylový atóm uhlíka v polohe orto v kruhu je pripojený na R v susediacich polohách, t je 1 až 5, za predpokladu, že keď substituentová časť T je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina CO2R5, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka, skupina C(O)C6H5, skupina C(O)N(R6)(R7), skupina S(O)y-R8, skupina O-C(R9)2-O alebo skupina C(O)CeH4, potom T môže prípadne niesť sekundárne substituenty zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6)(R7), skupiny CHO, skupiny OH, Skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny S(O)yR8 alebo skupiny =0, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je 1 alebo 2 okrem atómu halogénu, ktorý sa môže využiť až do perhalogénovej úrovne,
G je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, skupiny OH, skupiny OR5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty G, alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkylu s 3 až 5 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, cykloalkenylu s 5 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkenylu so 4 až 6 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, skupiny C(O)N(R6)(R7), arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny S(O)yR8, skupiny ,31 757/B
SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), g je O až 4, okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne, za predpokladu, keď substituent G je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka alebo heterocykloalkenyl so 4 až 6 atómami uhlíka, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty halogénu až do perhalogénovej úrovne a keď substituent G je aryl alebo heteroaryl, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén,
Q je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 8 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty Q, skupiny OH, halogénu, skupiny N(R6)(R7), skupiny S(O)yR8, skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), q je 0 až 4 za predpokladu, že ked substituent Q je aryl alebo heteroaryl, potom Q môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén; a za ďalšieho predpokladu, že dva (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 môžu byť spojené a pojaté dohromady spolu s atómom (atómami), na ktoré sú pripojené, tvoria spiro- alebo nespiro- nearomatický kruh s 3 až 8 členmi, obsahujúci 0 až 2 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, a jej farmaceutický prijateľné soli.
757/B
Detailný opis vynálezu
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vo vyššie uvedenom zhrnutí definované široko. V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sa nachádzajú nasledujúce výhodné skupiny:
R je výhodne fenyl alebo pyridyl.
R1 je výhodne alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 äž 3 kruhy, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka. R1 je výhodnejšie alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy.
R2, R3 a R4, sú výhodne atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka alebo skupina =0, v ktorej karbonyl n <5 _ /1 O Q A predstavuje dve zo skupín R,R a R . R , R a R sú výhodnejšie atóm vodíka, alkyl s 1 až 10 atómami uhlika, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka.
X je výhodne O alebo skupina S(O)y, kde y je 0, 1 alebo 2.
Dolný index n, predstavujúci počet atómov uhlíka v kruhu, je výhodne 2 alebo 3.
Dolný index p, predstavujúci súčet nevodíkových substituentov R2,. R3 a R4, je výhodne 1 alebo 2.
T je substituent výhodne zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupiny NO2, skupiny CN a halogénu. T je výhodnejšie alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka, skupina NO2, skupina CN alebo halogén.
757/B
Dolný index t, predstavujúci počet substituentov T, je 1 až 5, výhodnejšie až 3.
Keď substituentová časť T je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka, potom T môže prípadne niesť sekundárne substituenty výhodne zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6)(R7), skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny S(O)yR8 a skupiny =0, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je 1 alebo 2 okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne.
Ako sa používa v tejto prihláške, pojem „sekundárny substituent,, znamená substituent na substituente, nie „sekundárny,, ako sa používa pri definícii stupňa substitúcie na uhlíku.
Ako sa používa v tejto prihláške, pojmy „halogénalkyl,, a „halogéncykloalkyl,, sa používajú ako odkaz na skupiny, ktoré môžu obsahovať atómy halogénu v akomkoľvek počte až do perhalogénovej úrovne.
G je výhodne zvolený zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, OR5, alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 7 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka a skupiny CN. G je výhodnejšie halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka alebo aryl so 6 až 10 atómami uhlíka.
Dolný index g, predstavujúci počet substituentov G, je 0 až 4, výhodnejšie 0 až 2, okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne.
Q je výhodne zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 8 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, skupiny
757/B =0, skupiny OH, halogénu, skupiny N(R6)(R7) a skupiny S(O)yR8. Q je výhodnejšie alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, haloalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 8 atómami uhlíka alebo halogén.
Predložený vynález tiež zahrňuje farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I). Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú odborníkovi v odbore dobre známe a zahrňujú základné soli anorganických a organických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina sulfónová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina oxalová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandľová. Navyše farmaceutický prijateľné soli zahrňujú soli kyselín s anorganickými bázami, ako sú soli obsahujúce katióny alkalických kovov (napr. Li+, Na+ alebo K+), katióny kovov alkalických zemín (napr. Mg2+, Ca2+ alebo Ba2+), amóniový katión, rovnako ako soli organických báz, vrátane alifatických a aromatických substituovaných amóniových a kvartérnych amónnych katiónov, ako sú soli pochádzajúce z protonácie alebo peralkylácie trietylamínu, N,N-dietylamínu, Ν,Ν-dicyklohexylamínu,- pyridínu, N,Ndimetylaminopyridínu (DMAP), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu (DABCO), 1,5diazabicyklo[4.3.0]non-5-énu (DBN) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu (DBU).
Mnohé zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú asymetrické atómy uhlíka a môžu teda existovať v racemických a opticky aktívnych formách. Spôsoby štiepenia enantiomérnych a diastereomérnych zmesí sú odborníkovi v odbore dobre známe. Predložený vynález zahrňuje akékoľvek racemicky alebo opticky aktívne formy zlúčenín opísaných všeobecným vzorcom (I), ktoré majú väzbovú aktivitu na progesterónovom receptore.
757/B
Najvýhodnejšie 2-imino-1,3-tiazolidíny a homológy 2-imino-1,3tiazolidínov s rozšíreným kruhom podľa tohto vynálezu sú nasledujúce: (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-izopropyl-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyI-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-(trifluórmetyl)-1,3-tiazolidínl (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklopentyl-4-izobutyl-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-izopropyl-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklopentyl-4-izopropyl-1,3-tiazolidín, (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylímino)~3-izobutyl-4-izopropyltetrahydro-2H-1,3-tiazín, (4S)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-3-cyklopentyl-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-1,3-tiazolidín, 2-(4-kyano-2-metylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyanofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2-metylfenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2,3-dimetylfenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2-metylfenylimino)-1-(1-etyl-1-propyl)-3-tia-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-1 -naftylimino)-1 -izob uty l-3-t i a-1 -azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-(prop-2-én-1-yl)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-izopropyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tía-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklohexyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán a
757/B
2-(4-kyano-2,3-dimetylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán.
Najvýhodnejšie tiazolidín-4-óny podľa tohto vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ón,
2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ón,
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)',3-benzyl-1,3-tiazolidín-4-ón,
2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl-1,3-tiazolidín-4-ón,
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metyl-1 -butyl)-1,3-tiazol id í η-4-όη,
2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metyl-1-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ón,
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-1-etyl)-1,3-tiazolidín-4-ón, .
2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1 -cyklohexyl-1 -etyl)-1,3-tiazolidín-4-ón,
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-etyl-1 -butyl)-1,3-tiazolidín-4-ón,
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-metylén-1,3-tiazoIidín-4-ón a
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-metyl-1,3-tiazolidín-4-ón.
Najvýhodnejšie oxazolidíny podľa tohto vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:
2-(2-metyÍ-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4,4-dimetyl-1,3-oxazolidín,
1-cyklopentyl-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonán,
1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonán a
-cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1 -azaspiro[4.4]nonán.
Terapeutické činidlá podľa tohto vynálezu sa môžu použiť samotné alebo súbežne s inými terapiami. Napríklad ak sa použijú ako v A1 alebo A2, môže sa činidlo použiť v kombinácii so zdrojom vápnika, vitamínom D alebo analógmi vitamínu D a/alebo antiresorpčnými terapiami, ako je estrogénová substitučná terapia so zdrojom fluoridu, liečenie kalcitonínom alebo analógom kalcitonínu alebo liečenie bisfosfonátmi, ako je alendronát. Pokiaľ sa použije ako v B1 až
757/B
Β7, môže sa činidlo použiť s terapiami ako je estrogénové substitučné terapia. Pokiaľ sa použije ako vC1 až C16, E1 až E3 alebo F1 alebo F2, môže sa činidlo použiť súbežne s terapiami ako je estrogénové substitučné terapia a/alebo agonista gonadotropín uvoľňujúceho hormónu. Pokiaľ sa použije ako v G1 alebo G2, môže sa činidlo použiť súbežne s terapiami ako je androgén.
Spôsob podľa vynálezu sa predpokladá na využitie na liečenie stavov sprostredkovaných progesterónovým receptorom ako u ľudí, tak iných cicavcov.
Zlúčeniny sa môžu podávať orálne, dermálne, parenterálne, injekčné, inhalačné alebo v spreji alebo sublingválne, rektálne alebo vaginálne vo formuláciách dávkovej jednotky. Pojem „podaný injekčné,, zahrňuje intravenózne,, intraartikulárne, intramuskulárne, subkutánne a parenterálne injekcie, rovnako ako použitie infúznych postupov. Dermálne podanie môže zahrňovať topickú aplikáciu alebo transdermálne podanie. Spolu s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi a ak je to žiaduce, ďalšími aktívnymi zložkami môže byť prítomná jedna alebo viacero zlúčenín.
Prostriedky zamýšľané na orálne podanie sa môžu pripraviť podľa ktoréhokoľvek vhodného postupu známeho v odbore na výrobu farmaceutických prostriedkov. Takéto prostriedky môžu obsahovať jedno alebo viacero činidiel zvolených zo skupiny pozostávajúcej z rozpúšťadiel, sladidiel, príchutí, farbív a konzervačných činidiel kvôli poskytnutiu chutných prostriedkov.
Tablety obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, ktoré sú vhodné na výrobu tabliet. Týmito pomocnými látkami môžu byť napríklad inertné rozpúšťadlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová, a spojivá, napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť poťahované známymi postupmi kvôli oddialeniu dezintegrácie a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte, a tým poskytnú predĺžený účinok dlhší čas. Napríklad sa môže použiť materiál odďaľujúci nástup účinku ako je
757/B glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát. Tieto zlúčeniny sa môžu tiež pripraviť v tuhej forme s rýchlym uvoľňovaním.
Prostriedky na orálne použitie sa môžu tiež predložiť ako tuhé želatínové kapsuly, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným tuhým rozpúšťadlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom alebo ako mäkké želatínové kapsuly, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým prostredím, napríklad olejom z podzemnice olejnej, tekutým parafínom alebo olivovým olejom.
Rovnako sa môžu použiť vodné suspenzie obsahujúce aktívne materiály v zmesi s pomocnými látkami vhodnými na výrobu nosných suspenzií. Takýmito pomocnými látkami sú suspendačné činidlá, napríklad karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma; dispergačnými alebo zvlhčovacími činidlami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín, alebo zodpovedajúce produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jeden alebo viacero konzervačných činidiel, napríklad etyl- alebo η-propyl-, phydroxybenzoát, jedno alebo viacero farbív, jednu alebo viacero príchutí a jedno alebo viacero sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.
Disperzibilné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody poskytujú aktívnu zložku v zmesi s dispergačným alebo zvlhčovacím činidlom, suspenzačným činidlom a jeden alebo viacero konzervačných činidiel. Vhodné dispergačné alebo zvlhčovacie činidlá sú uvedené v príkladoch už uvedených vyššie. Môžu byť prítomné tiež ďalšie pomocné látky, napríklad sladidlá, príchute a farbivá.
757/B
Zlúčeniny môžu byť tiež vo forme nevodných kvapalných prostriedkov, napr. olejových suspenzií, ktoré môžu byť formulované suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo oleji z podzemnice olejnej alebo v minerálnom oleji ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovadlo, napríklad včelí vosk, tuhý parafín alebo cetylalkohol. Kvôli poskytnutiu chutných prostriedkov sa môžu pridať sladidlá, ako sladidlá uvedené vyššie, a príchute. Tieto prostriedky sa môžu konzervovať pridaním antioxidantov, ako je kyselina askorbová.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo arašidový olej alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byť prirodzene sa vyskytujúce gumy, napríklad arabská guma, tragant, prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín zo sójových bôbov a estery alebo čiastočné estery, odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad sorbitanmonooleát, a kondenzačných produktov uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a príchute.
Sirupy a elixíry sa môžu formulovať so sladidlami, napríklad glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Takéto formulácie môžu tiež obsahovať deemulgátor, konzervačné činidlo a ochucovadlo a farbivo.
Zlúčeniny sa môžu tiež podávať vo forme čapíkov na rektálne alebo vaginálne podanie lieku. Prostriedky sa môžu pripraviť miešaním lieku s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, ktorá je pri bežných teplotách tuhá, ale kvapalná pri rektálnej alebo vaginálnej teplote, a teda v rekte alebo vagíne sa roztaví kvôli uvoľneniu lieku. Takéto materiály zahrňujú kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať transdermálne s použitím postupov odborníkovi v odbore známych (pozri napríklad Chien, „Transdermál Controlled Systemic Medications,,, Marcel Dekker, Inc., 1987;
757/B
Lipp a koľ, WO 94/04157 3. marec 1994). Napríklad roztok alebo suspenzia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo vhodnom prchavom rozpúšťadle prípadne obsahujúcom činidlá uľahčujúce penetráciu sa môže kombinovať s ďalšími prísadami známymi odborníkovi v odbore, ako sú matricové materiály a baktericída. Po sterilizácii sa výsledná zmes môže formulovať známymi postupmi do dávkových foriem. Navyše spracovaním emulgačným činidlom alebo vodou sa môže roztok alebo suspenzia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) formulovať do „lotion“ alebo balzamu.
Vhodné rozpúšťadlá na spracovanie transdermálneho systému podania sú odborníkovi v odbore známe a zahrňujú nižšie alkoholy, ako je etanol alebo izopropylalkohol, nižšie ketóny, ako je acetón, estery nižších karboxylových kyselín, ako je etylacetát, polárne étery, ako je tetrahydrofurán, nižšie uhľovodíky, ako je hexán, cyklohexán alebo benzén, alebo halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlórtrifluóretán alebo trichlórfluóretán. Vhodné rozpúšťadlá môžu tiež zahrňovať zmesi jedného alebo viacerých materiálov zvolených z nižších alkoholov, nižších ketónov, esterov nižších karboxylových kyselín, polárnych éterov, nižších uhľovodíkov a halogénovaných uhľovodíkov.
Vhodné materiály uľahčujúce penetráciu pre systémy transdermálneho podania sú odborníkovi v odbore známe a zahrňujú napríklad monohydroxyalebo polyhydroxyalkoholy, ako je etanol, propylénglykol alebo benzylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené alifatické alkoholy s 8 až 18 atómami uhlíka, ako je laurylalkohol alebo cetylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené mastné kyseliny s 8 až 18 atómami uhlíka, ako je kyselina stearová, estery nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín až s 24 atómami uhlíka, ako sú metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, η-butyl-, sek-butyl-, izobutyl-, ŕerc-butyl- alebo monoglycerínestery kyseliny octovej, kyseliny kaprónovej, kyseliny laurovej, kyseliny myristínovej, kyseliny stearovej alebo kyseliny palmitovej, alebo diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín celkovo až s 24 atómami uhlíka, ako je diizopropyladipát, diizobutyladipát, diizopropylsebakát, diizopropylmaleát alebo diizopropylfumarát. Ďalšie
757/B materiály uľahčujúce penetráciu zahrňujú deriváty fosfatidylu, ako je lecitín alebo cefalín, terpény, amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty a étery, ako je dimetylizosorbid- a dietylénglykolmonoetyléter. Vhodné prostriedky uľahčujúce penetráciu môžu tiež zahrňovať zmesi jedného alebo viacerých materiálov zvolených z monohydroxy- alebo polyhydroxyalkoholov, nasýtených alebo nenasýtených alifatických alkoholov s 8 až 18 atómami uhlíka, nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín s 8 až 18 atómami uhlíka, esterov nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín až s 24 atómami uhlika, diesterov nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín celkovo až s 24 atómami uhlíka, derivátov fosfatidylu, terpénov, amidov, ketónov, močovín a ich derivátov a éterov.
Vhodné spojivové materiály pre systémy transdermálneho podania sú odborníkovi v odbore známe a zahrňujú polyakryláty, silikóny, polyuretány, blokové polyméry, styrénbutadiénové kopolyméry a prírodné a syntetické gumy. Ako matricové zložky sa môžu tiež použiť étery celulózy, derivatizované polyetylény a kremičitany. Kvôli zvýšeniu viskozity matrice sa môžu tiež pridať ďalšie prísady, ako sú viskózne živice alebo oleje.
Pre všetky režimy použitia tu opísané pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) bude denný dávkový režim výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denná dávka pre injekčné podanie, vrátane intravenózneho, intramuskulárneho, subkutánneho a parenterálnych injekcií a použitie pri infúznych technikách bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denný rektálny dávkový režim bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denný vaginálny dávkový režim bude výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denný topický dávkový režim bude výhodne od 0,1 do 200 mg podávaných raz až štyrikrát denne. Transdermálna koncentrácia bude výhodne taká, aká sa požaduje na udržanie dennej dávky od 0,01 do 200 mg/kg. Denný inhalačný dávkový režim bude výhodne od 0,01 do 10 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti.
757/B
Odborník v odbore zistí, že jednotlivý spôsob podania bude závisieť od rôznych faktorov, ktoré všetky sa pri podávaní pokladajú za rutinné. Rovnako sa však bude predpokladať to, že špecifická dávková hladina pre daného pacienta bude závisieť od rôznych faktorov vrátane aktivity použitej špecifickej zlúčeniny, veku pacienta, telesnej hmotnosti pacienta, celkového zdravotného stavu pacienta, pohlavia pacienta, stravy pacienta, času podania, cesty podania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liekov a závažnosti liečeného stavu, výpočet tým však nie je obmedzený. Odborník v odbore ďalej zistí, že optimálny priebeh liečenia, t.j. spôsob liečenia a počet denných dávok zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podaný za definovaný počet dní sa môže odborníkom v odbore určiť pomocou bežných liečebných testov.
Všetky obsahy všetkých prihlášok vynálezov, patentov a publikácií citovaných tu vyššie a ďalej sú tu zahrnuté formou odkazu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť použitím známych chemických reakcií a postupov zo známych zlúčenín (alebo z východiskových materiálov, ktoré naopak, sú vytvoriteľné zo známych zlúčenín) pomocou postupov prípravy uvedených ďalej, rovnako ako pomocou ďalších reakcií a postupov známych odborníkovi v odbore. Nasledujúce všeobecné postupy prípravy sú však predložené kvôli, uľahčeniu syntézy zlúčenín podľa tohto vynálezu s tým, že detailnejšie príklady sú predložené v experimentálnej časti. Príklady sú len kvôli ilustrácii a nepredpokladajú sa, ani sa nemajú vykladať ako obmedzenie vynálezu.
Zoznam skratiek a akroným
Ako sa tu používa, majú nasledujúce termíny uvedené významy: AcOH kyselina octová anh bezvodý
BOC ŕerc-butoxykarbonyl
757/B
DBU 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én
DIBAL diizobutylaiumíniumhydrid
DME 1,2-dimetoxyetán
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
EtOAc etylacetát
EtOH etanol (100 %)
Et2O dietyléter
Et3N trietylamín
KMnO4 manganistan draselný
MagnosilR MgSiO3. x H2O
m-CPBA kyselina 3-chlórperoxybenzoová
MeOH metanol
pet. éter petroléter (teplota varu 30 až 60 °C)
THF tetrahydrofurán
TFA kyselina trifluóroctová
Všeobecné spôsoby prípravy
Arylamíny, arylizokyanáty, arylizotiokyanáty, nesymetrické aryltiomočoviny, dichloridy arylizokyanátov a 2-arylimino-1,3-heterocykly sa môžu syntetizovať za použitia známej metodológie (Katritzky a kol., Comprehensive Hetérocyclic Chemistry, Pergamon Press, Oxford, UK (1984), March. Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., John Wiley, New York (1985)). Napríklad arylizokyanáty (2) sú dostupné z reakcie fosgénu alebo ekvivalentu fosgénu, ako je karbonyldiimidazol, difosgén alebo trifosgén a arylizotiokyanáty (3) sú dostupné z reakcie arylamínu s tiofosgénom alebo ekvivalentom tiofosgénu, ako je tiokarbonyldiimidazol (schéma I). Rovnako mnohé
757/B arylizokyanáty a arylizotiokyanáty sú komerčne dostupné. Reakcia arylizotiokyanátu s primárnym amínom potom poskytne tiomočovinu 4 (Hahn a kol., Han' guk Nonghwa Hakhoechi, 40, 139 (1997), DĽirr, US patent č. 4 079 144, Enders, US patent č. 4 148 799).
Schéma I
ArNH2 o
Jl
Cl^CI
ArNCO r1nh2
ArNCS —3 AľN^NR H H
Ako je ukázané v schéme II, reagujú tiomočoviny s a-haloketónmi, napr. a-brómketónom 5, kvôli získaniu, po dehydratácii, tiazolínu 6 (Hahn a kol., Han' guk Nonghwa Hakhoechi, 40, 139 (1997); DOrr, US patent č. 4 079 144; Enders, US patent č. 4 148 799).
Schéma II
Br·
Ar^ ΑΓ'·ΝΛΝ-’ H H
N
Λ R1 s n'k 'K
757/B
Podobne reagujú tiomočoviny s halogenidmi α-halogénových kyselín (Giri a kol., Asian J. Chem., 4, 785 (1992); Lakhan a kol., Agric. Biol. Chem., 46, 557 (1982)), α-halogénovými kyselinami (Dogám a kol., Spectrosc. Lett., 16, 499 (1983), Seada a koľ, Indián J. Heterocycl. Chem., 3, 81 (1993)) a ahalogénestermi (Seada a kol., Indián J. Heterocycl. Chem., 3, 81 (1993)) kvôli získaniu 4-tiazolidinónov 10.
Schéma III
Arylizotiokyanáty 3 tiež reagujú s alylamínmi (Tsoi a kol., Zh. Org. Khim., 19, 2605 (1983)) a propargylamínmi (Azerbaev a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 471 (1972)) kvôli vytvoreniu zodpovedajúcich tiomočovín, ktoré po spracovaní kyselinou poskytnú tiazolidíny substituované v polohe 5 (schéma IV).
757/B
Schéma IV
ArSCN
Š S aA,X..A1 Ar^ ÄiiZR1
HCť
N N' HJ
H*
H+
Ar\ 'N
A..
N'
R1
Ar\
N sAn
-R1
Mé
HoC
Arylizotiokyanáty sa tiež môžu nechať reagovať s hydroxylamínmi 17 kvôli vytvoreniu N-hydroxyalkyltiomočoviny 18 (schéma V). Spracovanie tiomočoviny kyselinou potom poskytne 2-imino-1,3-heterocyklus 19 (Jen a koľ, J. Med. Chem., 18, 90 (1975); Tyukhteneva a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 12, 1629 (1985), Olszenko-Piontkowa a kol., Org. Prep. Proced. Int., 3, 27 (1971)). Reakcia hydroxyalkyltiomočoviny 18 s SOCI2 poskytne chlóralkylový analóg 20, ktorý po spracovaní bázou cyklizuje kvôli získaniu heterocyklu 19 (Cherbuliez a kol., Helv. Chim. Acta, 50, 331 (1967); Felix a kol., US patent č. 4 806 653).
757/B
Schéma V
ArSCN
R1NH(CH2)nOH Ar'N^N-R' Hho'Ích’>
N(CH2)m
R’NH(CH2)nCI
ArSCN -—3
H+
Ar'NAN.R’
H 1 c|x(CH2)n 20 ΑΓ'Ν
A R<
S N'r (CH2)n., 19
Alternatívne, ako je uvedené v schéme VI, sa spracovaním Nhydroxyalkyltiomočoviny 18 buď HgO alebo alkylačným činidlom, ako je metyljodid, nasledovaným bázou, získa zodpovedajúci heterocyklus obsahujúci kyslík (Jen a kol., J. Med. Chem., 18, 90 (1975), Ignatova a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 354 (1974)).
Schéma VI
757/B
ArSCN
R1NH(CH2)nOH
S
Ar· nebo
1) Me!
2) OH*
O chlóralkylizotiokyanátoch existujú správy, že reagujú s arylamínmi kvôli poskytnutiu zodpovedajúcich 2-fenylimino-1,3-heterocyklov obsahujúcich síru (Sagner a kol., US patent č. 3 651 053, ibid. US patent č. 3 737 536).
Schéma VII
CI-(CH2)nNCS
S NH \—/'γη
Arylamíny reagujú so zdrojom formyläcie, ako je anhydrid kyseliny mravčej, kvôli vytvoreniu formanilidu 25, ktorý sa potom môže oxidačné previesť na dichlorid arylizokyanidu (Ferchland a kol., DE 3 134 134; kvôli prehľadu pozri: Kuehle a kol., Angew. Chem., 79, 663 (1967)). Dichloridy arylizokyanidov 26 reagujú s hydroxylamínmi 27 kvôli poskytnutiu 2-fenylimino1,3-heterocyklov obsahujúcich kyslík 30 (Wollweber US patent č. 3 787 575, ibid. US patent č. 3 686 199) a s hydroxylamidom 28 kvôli poskytnutiu tiazolidinónu 31. Navyše u dichloridov arylizokyanidov sa ukázalo, že reagujú s aminomerkaptanmi 29 kvôli získaniu 2-fenylimino-1,3-heterocyklov obsahujúcich síru 32 (Thibault, francúzsky patent č. 1 510 015).
757/B
Schéma VIII
Spracovanie hydroxylamínov s CS2 za prítomnosti bázy povedie k vzniku
1,3-tiaza-2-tiónu (schéma IX). Existujú správy, že tión 34 reaguje so SOCI2 kvôli poskytnutiu hydroskopicky labilného medziproduktu 35, ktorý pri spracovaní arylamínom poskytne 2-imino-1,3-heterocyklus obsahujúci síru (Hanefeld a kol., Árch. Pharm., 318, 60 (1985), ibid. 321, 199 (1988)).
Schéma IX
ArHO HN
M
CS2 sÄN.R’ soc,2 sAn4~ 'N báze
M '34
U
ArNH2 A r S N
M
757/B
2-imino-1,3-heterocykly obsahujúce ako kyslík, tak síru, sa môžu ďalej spracovať. Napríklad teda, ako je ukázané v schéme X, spracovanie 2fenylimino-1,3-heterocyklov nesubstituovaných na· N3 elektrofily, typicky za prítomnosti bázy, poskytne produkt substituovaný na N3 (Ambartsumova a kol., Chem. Heterocykl. Compd., 33, 475 (1997); Mizrakh a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 563 (1990); Olszenko-Piontkowa a kol., Org, Prep. Proced. Int., 3, 27 (1971)).
Schéma X
R1-Y
Y = halogén A%
Λ R.
X N'R (CH2)n AľN
Λ
X NH V-(CH2)n 37
X = O or S
CO2Me 39
O
Λ,
Ar42
N
X
X NX^CO2Me '-(CH,),
757/B
Navyše, ako je ukázané v schéme XI, 2-imino-1,3-heterocykly obsahujúce síru sa môžu oxidovať na sulfoxid alebo sulfón (Chizhevskaya a
kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 96 (1971); Pandey a kol., J. Indián Chem. Soc. 49, 171 (1972)).
Schéma XI
XN Aľ'N
Λνη KMnO4 Á + _Xnh ° (CH2)n
(CH2)n nebo
46 mCPBA 47 48
Detailné experimentálne postupy
Detailné postupy prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu sú poskytnuté v nasledujúcich detailných syntetických postupoch. V tabuľkách zlúčenín, ktoré budú nasledovať, sa syntéza každej zlúčeniny vykoná podľa odkazu na tieto príkladové kroky prípravy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky reakcie sa vykonávajú v sklenených nádobách vysušených plameňom alebo v peci za pretlaku suchého argónu alebo suchého dusíka a miešajú sa magneticky, pokiaľ nie je uvedené inak. Citlivé kvapaliny a roztoky sa prenesú striekačkou alebo kanylou a zavedú sa do reakčných nádob cez gumové priehradky. Reagencie komerčnej akosti a rozpúšťadlá sa použijú bez ďalšieho čistenia.
757/B
Ak nie je uvedené inak, odkazuje pojem „odparenie za zníženého tlaku,, na použitie Buchiho rotačného odparovača pri tlaku približne 2 kPa. Odparenie z banky do banky sa vykoná pomocou límcovej banky firmy Aldrich a v týchto prípadoch teploty odkazujú na teploty v sušiarni. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia (°C). Pokiaľ nie je uvedené inak, sú všetky diely a percentá uvádzané objemovo.
Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa vykonáva na 250 pm doskách silikagélu 60A F-254 na skle vopred potiahnutých prostriedkom WhatmanR. Vizualizácia dosiek sa vykoná jedným alebo viacerými z nasledujúcich postupov: (a) ultrafialové ožiarenie, (b) expozícia jódovými parami, (c) ponorenie dosky do 10 % roztoku kyseliny fosfomolybdénovej v etanole nasledované zahriatím, (d) ponorenie dosky do roztoku síranu cérnatého nasledované zahriatím a/alebo (e) ponorenie dosky do kyslého etanolového roztoku 2,4-di-nitrofenylhydrazínu nasledované zahriatím. Stĺpcová chromatografia (okamžitá chromatografia) sa vykonáva za použitia silikagélu s veľkosťou častíc 0,038 až 0,065 mm EM ScienceR. Rotačná chromatografia sa vykonáva za použitia vopred odliatych dosiek oxidu kremičitého (AlltechR) od firmy Harrison Research Chromatotron.
Teploty topenia (t.t.) sa stanovia s použitím prístroja na stanovenie teploty topenia Thomas-Hoover alebo automatického prístroja na stanovenie teploty topenia Mettler FP66 a sú neupravené. Fourierove transformačné infračervené spektrá sa získajú s použitím spektrofotometra Mattson 4020 Galaxy Šerieš.
Protónové (1 H) nukleárne magnetické rezonančné (NMR) spektrá sa merajú pomocou spektrometra General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) buď s pomocou Me4Si (δ 0,00) alebo reziduálneho protónovaného rozpúšťadla (CHCI3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) ako štandardu. Uhlíkové (13C) NMR spektrá sa merajú pomocou spektrometra General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) s rozpúšťadlom (CDCI3 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) ako štandardu.
757/B
Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (MS) a hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením (HRMS) sa získajú ako hmotnostné spektrá elektrónového dopadu (El), chemickej ionizácie (Cl) alebo ako hmotnostné spektrá bombardovania atómami (FAB). Hmotnostné spektrá elektrónového dopadu (EI-MS) sa získajú pomocou hmotnostného spektrometra Hewlett Packard 5989A vybaveného sondou Vacumetrics Desorption Chemical lonization Próbe na zavádzanie vzorky. Zdroj iónov sa udržiava pri teplote 250 °C. Ionizácia dopadom elektrónu sa vykonáva elektrónovou energiou 70 eV a zachytávacím prúdom 300 μΑ. Sekundárne iónové hmotnostné spektrá (FABMS) kvapalného cézia, čo je novšia verzia bombardovania rýchlymi atómami, sa získajú s použitím spektrometra Kratos Concept l-H. Chemické ionizačné hmotnostné spektrá (CI-MS) sa získajú s použitím prístroja Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s metánom alebo amoniakom ako reakčným plynom (1,33 x 10'2 až 3,33 x 10'4 Pa). Sonda na priamu inzerčnú desorpčnú chemickú ionizáciu (DCI) (Vacumetrics, Inc.) sa aktivuje 0 až 1,5 ampérmi počas 10 sekúnd a udržiava sa pri 10 ampéroch, kým sa všetky stopy vzorky neodparia (približne 1 až 2 minúty). Spektrá sa skenujú od 50 do 800 amu za 2 sekundy na skan. HPLC - elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) sa získajú s použitím HPLC Hewlett Packard 1100 vybaveného kvartérnou pumpou, detektorom variabilných vlnových dĺžok, stĺpca C-18 a iónového zachytávacieho hmotnostného spektrometra Finnigan LCQ s elektrosprejovou ionizáciou. Spektrá sa skenujú od 120 až 800 amu s použitím premenného iónového času podľa počtu iónov v zdroji. Plynové chromatografické-iónovo selektívne hmotnostné spektrá (GC - MS) sa získajú pomocou plynového chromatografu Hewlett Packard 5890 vybaveného HP-1 metylsilikónovým stĺpcom (0,33 mM poťah; 25 m x 0,2 mm) a prístrojom Hewlett Packard 5971 Mass Selective Detector (ionizačná energia 70 eV).
Elementárne analýzy vykonávala firma Robertson Microlit Labs, Madison
NJ. NMR spektrá, LRMS, elementárne analýzy a HRMS zlúčenín boli konzistentné s priradenými štruktúrami.
757/B
Príklady príprav zlúčenín podľa tohto vynálezu sú poskytnuté v nasledujúcich detailných syntetických postupoch. V tabuľkách zlúčenín, ktoré budú nasledovať, sa syntéza každej zlúčeniny vykoná podľa odkazu na tieto príkladové kroky prípravy.
A. Syntéza imínových prekurzorov
A1a. Všeobecný spôsob syntézy anilínov z nitrobenzénov. Syntéza 4-kyano-2metylanilínu.
NC
4-kyano-2-metylanilín sa syntetizuje ako bolo opísané vyššie (J. Med. Chem., 34, 3295 (1991)). K roztoku 3-metyl-4-nitrobenzonitrilu (2,0 g, 12,34 mmol) v kyseline octovej (20 I) sa po kvapkách pridá roztok SnCI2 (9,6 g, 49,38 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (20 ml). Po 3 hodinách miešania sa zmes opatrne pridá k nasýtenému roztoku hydroxidu amónneho (120 ml) pri teplote 0 °C. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (10 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 4-kyano-2-metylanilínu ako bielej tuhej látky (1,48 g, 92%).
TLC (30 % EtOAc v hexáne) Rf 0,23.
Tento materiál sa použije bez ďalšieho Čistenia.
757/B
A2a. Všeobecný spôsob syntézy izotiokyanátov. Syntéza 4-nitro-2-npropylizotiokyanátu.
Krok 1
K roztoku 2-n-propylanilínu (8,91 g, 66 mmol) a trietylamínu (14 ml, 106 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa po kvapkách pridá anhydrid kyseliny octovej (10,9 ml, 99 mmol). Výsledná zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti a potom sa spracuje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (40 ml). Kyslá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (40 ml), 1N roztokom hydroxidu sodného (40 ml), vodou (40 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Výsledný prášok sa vyčistí kryštalizáciou (EtOAc) kvôli získaniu 2-n-propylacetanilidu ako bielych ihličiek (7,85 g, 67 %). TLC (30 % EtOAc/hex) Rf 0,37.
NH2
757/B
Krok 2
K roztoku 2-n-propylacetanilidu (1,15 g, 6,50 mmol) v kyseline trifluóroctovej (20 ml) sa pri teplote -5 °C pridá dusitan sodný (0,55 g, 6,50 mmol). Zmes sa nechá miešať pri teplote -5 °C 3 hodiny, potom sa spracuje vodou (30 ml). Výsledný vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 1N roztokom hydroxidu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v koncentrovanom roztoku kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) a cez noc sa zahrieva na teplotu 100 °C. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C pomocou ľadového kúpeľa, potom sa hodnota pH opatrne upraví na 10 pomocou 50 % roztoku hydroxidu sodného. Bázická zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (5 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 2-n-propyl-4-nitroacetanilidu ako žltej tuhej látky (0,56 g, 48 %):
TLC (20 % EtOAc/hex) Rf 0,47.
Ο,Ν
Krok 3
K roztoku 2-n-propyl-4-nitroacetanilidu (0,56 g, 0,31 mmol) v toluéne (30 ml) sa po kvapkách pridá tiofosgén (0,24 ml, 0,31 mmol). Zmes sa cez noc zahrieva na teplotu spätného toku, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (1 %
757/B
EtOAc/hex) kvôli získaniu 2-propyl-4-nitrofenylizotiokyanátu ako žltého oleja (0,65 g, 95%).
TLC (20 % EtOAc/hex) Rf 0,82.
A2b. Všeobecný spôsob syntézy izotiokyanátov. Syntéza 4-kyano-2etylfenylizotiokyanátu.
CN
Et
C,
K roztoku 4-amino-3-etylbenzonitrilu (75 g, 0,51 mol) v toluéne (1 I) sa pridá tiofosgén (43 ml, 0,56 mol, 1,1 ekviv.) pomaly pomocou striekačky. V priebehu 5 minút sa vytvorí viskózna suspenzia. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku a viskozita sa zmenší. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 5 hodín, potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa spracuje dichlórmetánom (600 ml) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 4-kyano-2etylfenylizotiokyanátu ako svetlohnedej kryštalickej látky (98 g, 100 %).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,69 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H).
MS (CI-MS) m/z 189 ((M+H)+).
A2c. Všeobecný spôsob syntézy izotiokyanátov. Syntéza 2,4-dimetyl-3-kyano5-pyridylizotiokyanátu.
757/B
Me
NC
,S
Suspenzia 6-amino-3-kyano-2,4-dimetylpyridínu (0,1 g, 0,68 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridá k silne miešanej zmesi uhličitanu vápenatého (0,41 g, 4,11 mmol) v zmesi 1 : 2 voda : dichlórmetán (9 ml celkom) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá tiofosgén (0,09 g, 0,78 mmol). Výsledná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Výsledná vodná vrstva sa spätne extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (10 ml), vysušia (síran horečnatý) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, 10 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 2,4-dimetyl-3kyano-6-pyridylizotiokyanátu (0,12 g, 91 %).
CI-MS m/z 190 ((M+H)+).
A2d. Všeobecný spôsob syntézy izotiokyanátov. Syntéza 2,3-dimetyl-4nitrofenylizotiokyanátu.
Me ,S
757/B
K roztoku 2,3-dimetyl-4-nitroanilínu (0,5 g, 1,0 ekviv.) v toluéne (50 ml) sa pridá tiofosgén (0,3 ml, 1,3 ekviv.) a reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu spätného toku. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou (25 % CH2CI2/hex) kvôli poskytnutiu 2,3dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátu ako svetložltej tuhej látky (0,30 g, 48 %).
1H NMR (CDCI3) δ 2,39 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
CI-MS m/z 200 ((M+H)+).
A2e. Všeobecný spôsob syntézy izotiokyanátov. Syntéza 2,3-dimetyl-6nitrofenylizotiokyanátu.
K roztoku 2,3-dimetyl-6-nitroanilínu (3,0 g, 1,0 ekviv.) v toluéne (150, 25 ml) sa pridá tiofosgén (2,5 ml, 1,8 ekviv.) a reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu spätného toku. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou (10 % CH2CI2/hex) kvôli poskytnutiu 2,3-dimetyi-6-nitrofenylízotiokyanátu ako svetložltej tuhej látky (3,63 g, 95 %).
1H NMR (CDCI3) δ 2,39 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
757/B
A3a. Všeobecný spôsob syntézy dichloridov arylizonitrilu. Syntéza dichloridu 4kyano-2-etylfenylizokyanidu.
NC.
Et
Krok 1
Anhydrid kyseliny octovej (235 ml, 2,5 mol, 2,6 ekviv.) sa pridá ku kyseline mravčej (118 ml, 3,1 mol, 3,2 ekviv.) a výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 60 °C 2 hodiny. Potom, ako sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, sa pridáva roztok 4-amino-3-etylbenzonitrilu (140 g, 0,96 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (700 ml) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota nepresiahla 45 °C (približne 20 minút). Keď sa výsledný roztok ochladí na teplotu miestnosti, odparí sa za zníženého tlaku, spracuje sa 100 % etanolom (600 ml) a znova sa odparí za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu 4-kyano-2etylformanilidu ako svetlohnedej tuhej látky (167 g, 100 %).
1H NMR (CDCI3) δ 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,48 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,89 (široký s, 1H).
NC
Et
757/B
Krok 2
K roztoku 4-kyano-2-etylformanilidu (167 g, 0,96 mol, 1,0 ekviv.) v SOCI2 (525 ml, 6,05 mol, 6,3 ekviv.), ktorý sa ochladí na teplotu 0 °C pomocou ľadového kúpeľa, sa striekačkou pridá sulfurylchlorid (112 ml, 1,4 mol, 1,4 ekviv.). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu 50 °C. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku, spracuje sa dichlórmetánom (600 ml) a znova odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v dietyiéteri (800 ml) a prefiltruje sa cez podložku z prostriedku MagnosilR kvôli získaniu dichloridu 4-kyano-2-etylfenylizokyanidu ako oleja (210 g, 96 %).
1H NMR (CDCla) δ 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,49 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,35-8,40 (m, 2H).
A3b. Všeobecný spôsob syntézy dichloridov arylizonitrilu. Syntéza dichloridu 2metyl-4-nitrofenylizokyanidu.
Krok 1
Anhydrid kyseliny octovej (400 ml, 4,26 mol, 2,6 ekviv.) sa pridá ku kyseline mravčej (200 ml, 5,25 mol, 3,2 ekviv.) a výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 60 °C 2,25 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridáva roztok
2-metyl-4-nitroanilínu (152 g, 1,64 mol, 1,0 ekviv.) v bezvodom tetrahydrofuráne (1,2 I) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota nepresiahla 45 °C (približne 30
757/B minút). Keď výsledný roztok vychladne na teplotu miestnosti, odparí sa za zníženého tlaku na polovicu svojho objemu a reakčný produkt sa odstráni filtráciou, čím sa získa 2-metyl-4-nitroformanilid ako svetlohnedá tuhá látka (295 g, 100%).
1H NMR (CDCI3) δ 2,31 (s, 3H), 8,03 (m, 2H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (široký s, 1H), 9,94 (široký s, 1H).
Krok 2
SOCb (525 ml, 6,05 mol, 6,3 ekviv.) sa pridá k 2-metyl-4-nitroformanilidu (167 g, 0,96 mol) a výsledný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Striekačkou sa pridá sulfurylchlorid (112 ml, 1,4 mol, 1,4 ekviv.), chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C 4 hodiny, potom sa cez noc nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa odparí na polovičný objem za zníženého tlaku a výsledná suspenzia sa odfiltruje. Tuhé látky sa premyjú roztokom 50 % Et2O/hex kvôli získaniu dichloridu 2-metyl-4-nitrofenylizokyanidu ako žltej tuhej látky (323 g, 85 %).
1H NMR (CDCb) δ 2,19 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J. = 8,5 Hz, 1H), 8,2 (s, 1H).
A4a. Všeobecný spôsob syntézy nitroanilínov z anilínov. Syntéza 2,3-dimetyl-6nitroanilínu a 2,3-dimetyl-4-nitroanilínu.
757/B
N Me H
Krok 1
K roztoku 2,3-dimetylanilínu (1,1 ml, 1,00 ekviv.) a trietylamínu (1,5 ml,
1,30 ekviv.) v dichlórmetáne (15 ml) pri teplote 0 °C sa v priebehu 30 minút pridá acetylchlorid (0,73 ml, 1,25 ekviv.). Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, potom sa. spracuje 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a dichlórmetánu (25 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 25 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku kvôli získaniu 2,3-dimetylacetanilidu ako bielej tuhej látky (1,25 g, 93 %).
1H NMR (CDCb) δ 2,05 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz,
H), 7,02 (zrejmý t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1 H).
Me
Me
NO2
N Me H
757/B
Krok 2
K roztoku 2,3-dimetylacetanilidu (14,0 g, 1,0 ekviv.) v koncentrovanej kyseline sírovej (35 ml) pri teplote 0 °C sa v priebehu 30 minút pridá kyselina dusičná (5,1 ml, 1,25 ekviv.). Výsledná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 15 minút, potom sa spracuje ľadovou vodou (500 ml) kvôli vytvoreniu žltej zrazeniny. Tuhé látky sa odstránia a premyjú vodou kvôli poskytnutiu zmesi v pomere 1 1 2,3-dimetyl-6-nitroacetanilidu a 2,3-dimetyl-4nitroacetanilidu (16,0 g, 90 %).
1H NMR (CDCI3) δ 2,15 (s, 1,5H), 2,22 (s, 1,5H), 2,37 (s, 1,5H), 2,38 (s, 1,5H), 2,41 (s, 1,5H), 5,93 (široký s, 1H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Táto zmes sa použije v nasledujúcom kroku bez .ďalšieho čistenia.
Me
Me
NOZ
Me nh2 nh2
Krok 3
K roztoku zmesi nitroacetanilidov (16,0 g, 1,0 ekviv.) sa pridá 60 % roztok kyseliny sírovej (150 ml). Roztok sa zahrieva na teplotu spätného toku 1 hodinu, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa 2N roztokom hydroxidu sodného v ľadovej vode (100 ml). Výsledná zmes sa extrahuje, etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 50 mi), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého
757/B tlaku. Odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou (10 % CH2CI2/hex) kvôli poskytnutiu 2,3-dimetyl-6-nitroanilínu (5,5 g, 43 %), nasledovaným 2,3-dímetyl4-nitroanilínom (1,5 g, 12 %).
2.3- dimetyl-6-nitroanilín (5,5 g, 43 %):
1H NMR (CDCI3) δ 2,05 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 6,15 (široký s, 2H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (široký s, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
2.3- dimetyl-4-nitroanilín:
1H NMR (CDCI3) δ 2,10 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,05 (široký s, 2H), 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,12 (široký s, 2H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H).
A5a. Všeobecný spôsob syntézy jódanilínov. Syntéza 4-jód-2-n-propylanilínu.
NH,
K roztoku 2-n-propylanilínu v metanole (25 ml) sa pridá roztok hydrogénuhličitanu sodného (5,0 g, 59,5 mmol) vo vode (25 ml). V priebehu 70 minút sa po častiach pridá jód (8,4 g, 33,3 mmol), pričom sa teplota udržiava na 10 °C, potom sa zmes nechá miešať pri teplote 10 °C 30 minút. Výsledná zmes sa nariedi vodou (30 ml) a extrahuje etylacetátom (4 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa sekvenčne premyjú 5 % roztokom Na2S2O3 (30 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (30 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku kvôli získaniu 4-jód-2-n-propylanilínu (9,4
757/B g, 98 %).
TLC (20 % EtOAc/hex) Rf 0,43.
Tento materiál sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
B. Spôsoby prípravy prekurzorov 2-iminoheterocyklov
B1a. Všeobecný spôsob syntézy etanolamínov cestou redukcie derivátov aminokyselín. Syntéza 1-amino-1-(hydroxymetyl)-cyklohexánu.
O
Krok 1
K roztoku kyseliny 1-aminocyklohexán-1 -karboxylovej (10,0 g, 70,0 mmol) v 1M roztoku hydroxidu sodného (100 ml) sa pridá benzylchlórmravčan (12,0 ml, 84,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, pričom hodnota pH sa udržiava na 9 pridaním 1 M roztoku hydroxidu sodného podľa potreby. Výsledný roztok sa premyje dietyléterom (2 x 100 ml), potom sa hodnota pH vodnej vrstvy upraví na 0 pomocou roztoku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran horečnatý) a odparia za zníženého tlaku kvôli získaniu kyseliny (benzyloxykarbonylamino)cyklohexán-l-karboxylovej (17,3 g, 89 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,07.
757/B
Krok 2
K roztoku kyseliny 1-(benzyloxykarbonylamino)cyklohexán-1karboxylovej (4,16 g, 15,0 mmol) a N-metylmorfolínu (1,81 ml, 16,5 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (15 ml) pri teplote 4 °C sa pomaly pridá izobutylchlórmravčan (2,14 ml, 16,5 mmol) a reakčná zmes sa 5 minút mieša, potom sa prefiltruje do vopred vychladenej (4 °C) nádoby. Pridá sa bórhydrid sodný (0,85 g, 22,5 mmol) vo vode (7 ml) nasledovaný bezprostredne vodou (500 ml). Reakčná zmes sa potom ohreje na teplotu 20 °C a 30 minút sa mieša. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 1-(benzyloxykarbonylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklohexánu (4,0 g, 100 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,11.
Ό
Krok 3
Suspenzia 1 -(benzyloxykarbonylamino)-l -(hydroxymetyl)cyklohexánu (4,0 g, 15 mmol) a 10 % Pd/C (0,40 g) v metanole (75 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka (101,3 kPa) 1 hodinu, potom sa spracuje cez Celit. Výsledná zmes sa prefiltruje a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 1-amino-131 757/B (hydroxymetyl)cyklohexánu.
B1b. Všeobecný spôsob syntézy etanolamínov cestou redukcie derivátov aminokyselín. Syntéza (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamínu.
MeO NH2
HCl
Krok 1
K suspenzii (L)-leucínu (315 g, 2,4 mol) v metanole (3,2 I) pri teplote -15 °C sa po kvapkách pridáva SOCI2 (315 ml, 4,32 mol, 1,8 ekviv.) takou rýchlosťou, aby teplota reakčnej zmesi nepresiahla 5 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku, k odparku sa pomaly pridá dietyléter (3 I) kvôli vytvoreniu zrazeniny. Zmes sa ochladí pomocou ľadového kúpeľa, potom sa relatívne rýchlo spracuje ďalším metanolom (3 I). Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa kryštály zhromaždia a vysušia kvôli získaniu hydrochloridovej soli metylesteru (L)-leucínu ako bielej kryštalickej tuhej látky (394 g, 86 %).
T.t. 147 až 149 °C.
1H-NMR (CD3OD) δ 0,78 - 0,98 (m, 6H), 1,58 - 1,72 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H).
HO NH2
757/B
Krok 2
K zmesi hydrochloridovej soli metylesteru (L)-leucínu (254 g, 1,4 mol) hydrogénuhličitanu sodného (118 g, 1,4 mol, 1,0 ekviv.) a vody (1,8 I) v etanole (1,8 I) pri teplote 5 °C sa po častiach pridáva NaBH4 (159 g, 4,2 mol, 3,0 ekviv.) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota nepresiahla 15 °C (približne 70 minút). Po skončení pridávania NaBH4 sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu spätného toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti s pomocou ľadového kúpeľa. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a tuhé látky sa premyjú etanolom (750 ml). Spojené organické filtráty sa odparia na objem približne 950 ml za zníženého tlaku. Odparok sa nariedi etylacetátom (2,5 I) a extrahuje sa 1N roztokom hydroxidu sodného (2 x 1 I). Vodná vrstva sa reextrahuje etylacetátom (2 x 750 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran horečnatý) a odparia za zníženého tlaku kvôli získaniu (1S)-1(hydroxymetyl)-3-metylbutylamínu ako svetložltého oleja (112 g, 65 %).
1H-NMR (CDCI3) δ 0,88 - 0,93 (m, 6H), 1,17 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,68 - 1,80 (m, 2H), 1,82 (široký s, 2H), 2,86 - 2,91 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 10,7, 8,1 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 10,3, 3,6 Hz, 1 H).
B1c. Všeobecný spôsob syntézy etanolamínov cestou redukcie derivátov aminokyselín. Syntéza 1-hydroxymetylcyklopentánamínu.
HCl
31757/B
Krok 1
K suspenzii kyseliny 1-aminocyklopentánkarboxylovej (675 g, 5,23 mol, 1,0 ekviv.) v metanole (6,5 I) udržiavanej pri teplote -15 °C pomocou kúpeľa so zmesou ľad/metanol sa po kvapkách pridáva SOCI2 (687 ml, 9,4 mol, 1,8 ekviv.) takou rýchlosťou, aby teplota reakcie nepresiahla 7 °C. Po skončení pridávania sa chladenie odstráni, reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti, potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa spracuje dichlórmetánom (1 I) a odparí za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli metyl-[1-aminocyklopentánkarboxylátu] ako bielej tuhej látky (938 g, 100%).
1H-NMR (CD3OD) δ 1,87 - 1,94 (m, 8H), 3,83 (s, 3H).
1H-NMR (DMSO-de) δ 1,67 - 1,71 (m, 2H), 1,83 - 1,98 (m, 4H), 2,06 - 2,14 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 8,81 (široký s, 3H).
Tento materiál sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
HO nh2
Krok 2
Roztok hydrochloridovej soli metyl-[1-aminocyklopentánkarboxylátu] (310 g, 1,73 mol) v roztoku etanolu (12,5 I) a vody (2,5 I) sa spracuje hydrogenuhličitanom sodným (145 g, 1,73 mol, 1,0 ekviv.). Výsledná zmes sa potom ochladí na teplotu 5 °C pomocou ľadového kúpeľa a po častiach sa pridáva NaBH4 (196 g, 5,2 mol, 3,0 ekviv.) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota nepresiahla 15 °C (približne 75 minút). Po skončení pridávania NaBH4 sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu
757/B spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti s pomocou ľadového kúpeľa a prefiltruje. Výsledné tuhé látky sa premyjú etanolom (750 ml) a spojené filtráty sa odparia za zníženého tlaku. Výsledná suspenzia sa potom spracuje etylacetátom (2,5 I). Organická vrstva sa premyje 1N roztokom hydroxidu sodného (2 x 750 ml) a vodná vrstva sa spätne extrahuje etylacetátom (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran horečnatý) a odparia za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu 1-hydroxymetylcyklopentánamínu ako vosku s nízkou teplotou topenia (169 g, 85 %).
1H-NMR (CDCI3) δ 1,38 - 1,44 (m, 2H), 1,58 - 1,69 (m, 4H), 1,70 - 1,84 (m, 2H), 2,11 (široký s, 3H), 3,36 (s, 2H).
CI-MS m/z 116 ((M+H)+).
B2a. Všeobecný spôsob alkylácie etanolamínov substitučnými reakciami. Syntéza 2-(izobutylamino)-2-(hydroxymetyl)norbornánu.
NH OH
Kyselina 2-aminonorbornán-2-karboxylová sa prevedie na 2-amino-2(hydroxymetyl)norbornán ako diastereomérna zmes spôsobom analogickým spôsobu B1a. Roztok aminoalkoholu (0,31 g, 2,16 mmol) a izobutylbromidu (0,23 ml, 2,16 mol) v N,N-dimetylformamide (3 ml) sa zahrieva na teplotu 90 °C 92 hodín, potom Sa ochladí na teplotu miestnosti a rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu (izobutylamino)-2(hydroxymetyl)norbornánu ako diastereomérnej zmesi (0,24 g, 55 %).
GC-MS m/z 197 (M+).
757/B
B2b. Všeobecný spôsob N-alkylácie etanolamínov substitučnými reakciami. Syntéza N-hydroxyetyl-N-cyklohex-1-enyl-metylamínu.
'OH
Krok 1
K miešanému roztoku metyl[cyklohex-1-énkarboxylátu] (4,56 g, 32 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri teplote -78 °C sa po kvapkách pridá DIBAL (1M v tetrahydrofuráne, 130 mmol, 130 ml). Zmes sa nechá miešať pri teplote -78 °C 4 hodiny a potom sa spracuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (40 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Zvyškový cyklohex-1-enylmetanol sa použije priamo v nasledujúcom kroku bez čistenia.
TLC (30 % EtOAc/hex) Rf 0,44.
Br
757/B
Krok 2
K roztoku cyklohex-1-enylmetanolu (3,58 g, 32 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) pri teplote 0 °C sa pridá Pph3 (36 mmol, 9,39 g) a CBr4 (39 mmol, 12,96 g). Zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa nariedi pentánom (60 ml) a prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a vyčistí stĺpcovou chromatografiou (5 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 1-brómmetyl-1-cyklohexénu ako oleja (3,25 g, 57 % v priebehu dvoch krokov).
TLC (30 % EtOAc/hex) Rf 0,91.
Krok 3
Roztok 1-brómmetyl-1-cyklohexénu (3,25 g) a 2-aminoetanolu (6 ml) v trichlóretyléne (40 ml) sa zahrieva na teplotu spätného toku 3 dni, ochladí sa na teplotu miestnosti a nariedi 1N roztokom hydroxidu sodného (30 ml). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí vákuovou destiláciou kvôli získaniu N-hydroxyetyl-N-cyklóhex-1-enylmetylamínu ako bezfarebného oleja (1,78 g, 62 %).
Teplota varu 92 až 94 °C (799,8 Pa).
B3a. Všeobecný spôsob N-alkylácie etanolamínov redukčnou alkyláciou. Syntéza hydrochloridovej soli metylesteru (R)-N-izobutylserínu.
757/B
HO HN
HCI
CQ2Me
K suspenzii hydrochloridovej soli metylesteru (D)-serínu (2,13 g, 13,7 mmol) v 1,2-dichlóretáne sa pridá izobutyraldehyd (1,5 ml, 16,4 mmol) a triacetoxybórhydrid sodný (4,3 g, 20,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 hodín, potom sa rozdelí medzi dietyléter (100 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 100 ml), vysuší (síran horečnatý) a spracuje sa 1M roztokom kyseliny chlorovodíkovej v éteri (25 ml). Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu hydrochloridovej soli metylesteru (R)-N-izobutylserínu (2,27 g, 79 %).
Ή-NMR (DMSO-d6) δ 0,94 (dd, J = 6,7, 3,0 Hz, 6H), 1,97-2,11 (m, 1H), 2,76 2,91 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,4,
3,2 Hz, 1H), 4,13-4,21 (m, 1H).
B4a. Všeobecný spôsob N-alkylácie etanolamínov tvorbou 2-alkyl-1,3oxazolidínu nasledovanou redukciou. Syntéza 1-(cyklohexylamino)-1(hydroxymetyl)cyklopentánu.
757/B
Krok 1
K roztoku 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu (spôsob B1c; 1,44 g, 12,54 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri teplote 4 °C sa pridá kyselina trifluóroctová (0,097 ml, 1,25 mmol), cyklohexanón (1,30 ml, 12,54 mmol) a síran sodný (2 g) a reakčná zmes sa ohreje na teplotu 20 °C. Reakčná zmes sa mieša 72 hodín a postupne sa premyje vodou (10 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 14-aza-7-oxadispiro[4.2.5.1]tetradekánu (2,38 g, 97 %).
GC-MS m/z 195 (IVT).
HO HN
V.
Krok 2
K roztoku LiAIH4 (0,93 g, 24,4 mmol) a AICI3 (3,24 g, 24,4 mmol) v tetrahydrofuráne pri teplote 4 °C sa po kvapkách pridá roztok 14-aza-7oxadispiro[4.2.5.1]tetradekánu (2,38 g, 12,2 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml). Výsledná zmes sa ohreje na teplotu 20 °C a mieša 45 minút, potom ochladí na teplotu 4 °C. Pomaly sa pridá voda (5 ml) kvôli uhaseniu reakcie a pridá sa 1N roztok hydroxidu sodného (85 ml) kvôli rozpusteniu výsledných tuhých látok. Výsledný roztok sa extrahuje dietyléterom (200 ml). Organická vrstva sa vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 1-(cyklohexylamino)-1(hydroxymetyl) cyklopentánu (1,89 g, 79 %).
GC-MS m/z 197 (M+).
757/B
B4b. Všeobecný spôsob N-alkylácie etanolamínov tvorbou 2-alkyl-1,3oxazolidínu nasledovanou redukciou. Syntéza N-cyklopentyl-(1,1-dimetyl-2hydroxyetyl)amínu.
Q NH
Krok 1
Zmes 2-amino-2-metyl-1-propanolu (15,0 g, 0,168 mol), cyklopentanónu (14,9 ml, 0,168 mol, 1,0 ekviv.) a monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (1,6 g, 8,4 mmol, 0,05 ekviv.) v toluéne (300 ml) sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, nariedi etylacetátom (500 ml), potom premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (250 ml), vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 4-aza-3,3-dimetyl-1-oxaspiro[4.4]nonánu ako svetložltého oleja (15,5 g, 60 %).
1H NMR (CDCI3) δ 1,12 (s, 6H), 1,65 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 3,45 (s, 2H).
757/B
Krok 2
K roztoku 4-aza-3,3-dimetyl-1-oxaspiro[4.4]nonánu (15,5 g, 0,10 mol) v etanole (85 ml) pri teplote 0 °C sa potom pridáva NaBH4 (5,47 g, 0,145 mol, 1,45 ekviv.) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota nepresiahla 10 °C (približne 1 hodinu). Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 18 hodín. Výsledná zmes sa spracuje vodou (100 ml) a odparí na pastu za zníženého tlaku. Pridá sa metanol (100 ml) a zmes sa znovu odparí za zníženého tlaku. Odparok sa spracuje etylacetátom (300 ml) a vodou (150 ml). Organická vrstva sa vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu N-cyklopentyl-(1,1-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu ako svetložltého oleja (13,0 g, 83 %).
1H NMR (CDCb) § 1,07 (s, 6H), 1,24 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,22 (s, 2H).
CI-MS m/z 158 (M+H)+).
B4c. Všeobecný spôsob N-alkylácie etanolamínov tvorbou 2-alkyl-1,3oxazolidínu nasledovanou redukciou. Syntéza (2S)-4-metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-olu.
O NH
Krok 1
Roztok (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamínu (spôsob B1b; 152 g, 1,3 mol) a izobutyraldehydu (118 ml, 1,3 mol, 1,0 ekviv.) v toluéne (1,5 I) sa zahrieva na teplotu spätného toku, kým sa v Dean-Starkovom odlučovači
757/B nezhromaždí teoretické množstvo vody (23,4 ml). Reakčná zmes sa odparí destiláciou na objem približne 700 ml. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí sa za zníženého tlaku na konštantnú hmotnosť kvôli získaniu (4S)-2-izopropyl-4-izobutyl-1,3-oxazolidínu ako svetložltého oleja (223 g, 100%).
1H NMR (CDCI3) δ 0,88 - 0,99 (m, 12H), 1,18 - 1,35 (m, 1H), 1,42 - 1,56 (m, 1H), 1,61 - 1,79 (m, 4H), 3,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,20 - 3,34 (m, 1H), 3,85 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H).
Krok 2
K roztoku (4S)-2-izopropyl-4-izobutyl-1,3-oxazolidínu (223 g, 1,3 mol) v etanole (1,1 I) ochladenému na teplotu -13 °C pomocou kúpeľa so zmesou ľad/metanol sa po častiach pridáva NaBH4 (70,3 g, 1,82 mol) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota nepresiahla 10 °C (približne 2 hodiny). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa cez noc, potom sa prefiltruje cez lievik z hrubo slinutého skla. Výsledné tuhé látky sa premyjú etanolom. Spojený organický filtrát sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa spracuje etylacetátom (2 I) a vodou (1 I). Organická vrstva sa vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu (2S)-4-metyl-2-(izobutylamino)pentán1-olu ako viskózneho svetložltého oleja (192 g, 85 %).
1H NMR (CDCb) δ 0,90 - 0,96 (m, 12H), 1,18 - 1,24 (m, 1H), 1,32 - 1,39 (m,
1H), 1,58 - 1,72 (m, 2H), 2,33 (dd, J = 11,1, 7,0 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 11,1, 7,0
Hz, 1H), 2,63 - 2,67 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,3,
6,2 Hz, 1 H).
757/B
B4d. Všeobecný spôsob N-alkylácie etanolamínov tvorbou 2-alkyl-1,3oxazolidínu nasledovanou redukciou. Syntéza 1-(cyklopentylamino)~1(hydroxymetyl)cyklopentánu.
O NH
Krok 1
Roztok 1-hydroxymetylcyklopentánamínu (spôsob B1c; 263 g, 2,3 mol) a cyklopentanónu (220 ml, 1,3 mol, 1,1 ekviv.) v toluéne (2,7 I) sa zahrieva na teplotu spätného toku s azeotropným odoberaním vody, pokiaľ sa nezhromaždí teoretické množstvo vody (41,4 ml). Reakčná zmes sa odparí na objem 700 ml jednoduchou destiláciou, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí na konštantnú hmotnosť za zníženého tlaku kvôli získaniu 6-aza-12oxadispiro[4.1.4.2]tridekánu (414 g, 100 %) ako svetložltého oleja.
1H NMR (CDCb) δ 1,55 - 1,89 (m, 17H), 3,60 (s, 2H).
HO
Krok 2
K roztoku 6-aza-12-oxadispiro[4.1.4.2]tridekánu (124 g, 0,69 mol) rozpustenému v etanole (600 ml) a udržiavanému pri teplote -13 °C pomocou kúpeľa so zmesou ľad/metanol sa po častiach pridáva NaBH4 (38 g, 1,0 mol,
757/B
1,45 ekviv.) takou rýchlosťou, aby teplota nepresiahla 10 °C (približne 30 minút). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa nariedi vodou (500 ml) a odparí za zníženého tlaku. Výsledná pasta sa rozdelí medzi etylacetát (1 I) a vodu (600 ml). Organická vrstva sa vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 1(cyklopentylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu ako bieleho prášku (107 g, 85 %).
Ή NMR (CDCI3) δ 1,23 - 1,28 (m, 2H), 1,46 - 1,57 (m, 8H), 1,58 - 1,69 (m, 4H) 1,82 - 1,86 (m, 2H), 2,94 - 3,06 (m, 1H), 3,30 (s, 2H).
B5a. Všeobecný spôsob syntézy etanolamínov reakciou amínov s epoxidmi. Syntéza N-(hydroxyetyl)-N-(2-butyl)amínu.
K roztoku sek-butylamínu (60 ml, 0,60 mmol) v metanole (40 ml) pri teplote miestnosti sa po kvapkách kanylou pridá etylénoxid (10 ml, 0,20 mmol). Zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí vákuovou destiláciou kvôli získaniu N-(hydroxyetyl)-N(2-butyl)amínu ako bezfarebného oleja (16,4 g, 70 %).
Teplota varu: 109 až 112 °C (799,8 Pa).
B5b. Všeobecný spôsob syntézy etanolamínov reakciou amínov s epoxidmi. Syntéza N-(3-fenyl-2-hydroxypropyl)-N-izobutylamínu.
757/B
2,3-epoxypropylbenzén (10 g, 74,5 mmol) a izobutylamín (5,4 g, 74,5 mmol) sa zmieša a potom spracuje vodou (2 ml). Zmes sa mieša cez noc pri teplote 110 °C, potom sa destiluje kvôli získaniu N-(3-fenyl-2-hydroxypropyl)-Nizobutylamínu (6,5 g).
Teplota varu 115 až 117 °C (133,3 Pa).
B6a.. Všeobecný spôsob syntézy propanolamínov Arndtovou Eisertovou homologáciou aminokyselín nasledovanou redukciou. Syntéza (R)-3-(tercbutylamino)-4-metylpentanolu.
Krok 1
K roztoku N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-(L)-valínu (4,32 g, 19,9 mmol) a Nmetylmorfolínu (2,3 ml, 20,9 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (30 ml) pri teplote -10 °C sa pridá izobutylchlórmravčan (2,27 ml, 21,0 mmol). Výsledná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje a tuhé látky sa
757/B premyjú studeným 1,2-dimetoxyetánom. Filtrát sa ochladí na teplotu -10 °C, potom sa spracováva roztokom CH2N2 v dietyléteri, pokiaľ pretrváva žlté sfarbenie, výsledná zmes sa ohreje na teplotu 20 °C a mieša sa pri tejto teplote 45 minút a potom sa zmes odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od hexánu do 30 % EtOAc/hex) kvôli získaniu (S)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-1-diazo-4-metylpentán-2-ónu (1,82 g, 38 %).
TLC (10 % EtOAc/hex) Rf 0,11.
MeO
Krok 2
Roztok (S)-3-(terc-butoxykarbonyiamino)-1-diazo-4-metylpentán-2-ónu (1,83 g, 7,6 mmol) v metanole (100 ml) sa zahrieva na teplotu spätného toku a pridá sa prefiltrovaný roztok benzoátu strieborného v trietylamíne (0,50 g benzoátu strieborného v 5 ml trietylamínu, 0,5 ml). Po tom, ako sa zastaví počiatočná tvorba plynu (asi 0,5 minúty), sa pridá ďalší strieborný roztok (0,5 ml). Tento proces sa opakuje do tej doby, kým pridávanie striebornej soli nepovedie k ďalšiemu vývoju plynu. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu 20 °C, spracuje sa Celitom a prefiltruje. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v dietyléteri (100 ml) a postupne sa premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu metyl-[(R)-3-(ŕercbutoxykarbonylamino)-4-metylpéntanoátu] (1,63 g, 87 %).
TLC (10 % EtOAc/hex) Rf 0,29.
757/B
OH
Krok 3
Metyl-[(R)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-4-metylpentanoát] (1,62 g, 6,6 mmol) sa spracuje borhydridom lítnym spôsobom analogickým spôsobu B8a, krok 2 kvôli poskytnutiu (R)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-4-metylpentanolu (93 %).
B7a. Všeobecný spôsob syntézy chlóretylamínov. Syntéza (1 S)-1-(chlórmetyl)3-metylbutánamóniumchloridu.
Ci NH2 HCl
Roztok (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamínu (spôsob B1b; 5,40 g, 46,1 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa ochladí na ľadovom kúpeli a nasýti sa plynným chlorovodíkom. Pridá sa SOCI2 (4,0 ml, 55,3 mmol), reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 2,5 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa trituruje dietyléterom kvôli získaniu (1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridu (5,67 g, 71 %). EI-MS m/z 136 ((M+H)+).
757/B
B7b. Všeobecný spôsob syntézy chlóretylamínov. Syntéza hydrochloridovej soli 1-(chlórmetyl)-1-(cyklohexylamino)cyklopentánu.
HCl
4M roztok kyseliny chlorovodíkovej (p-dioxán, 40 ml) obsahujúci 1(cyklohexylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentän (spôsob B4a, 1,9 g, 9,6 mmol) a SOCI2 (0,84 ml, 11,5 mmol) sa zahrieva na teplotu 70 °C 18 hodín. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu surovej hydrochloridovej soli 1-(chlórmetyl)-1-(cyklohexylamino)cyklopentánu (2,84 g), ktorá sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia;
B7c. Všeobecný spôsob syntézy chlóretylamínov. Syntéza hydrochloridovej soli N-(1 S)-( 1 -(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyl)amínu.
HCl
K roztoku (2S)-4-metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-olu (spôsob B4c, 256 g, 1,5 mol) a toluénu (2,5 I) sa v priebehu 15 minút pridá SOCI2 (167 ml). Po skončení pridávania SOCI2 sa reakčná zmes zahrieva cez noc na teplotu 90 °C.
757/B
Reakčný roztok sa potom ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Tmavý olejový odparok sa rozpustí v dichlórmetáne (2 I) a odparí za zníženého tlaku. Červenohnedý odparok sa rozpustí v dietyléteri (1 I) a v priebehu 8 hodín sa po kvapkách pridá hexán (750 ml). Výsledná suspenzia sa mieša cez noc, prefiltruje a premyje 40 % roztokom EtOAc/hex kvôli získaniu hydrochloridovej soli N-(1S)-(1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyj)amínu ako tmavohnedej tuhej látky (276 g).
1H NMR (CDCI3) δ 0,93 - 1,00 (m, 6H), 1,10 - 1,12 (m, 6H), 1,85 (m, 4H), 2,24 2,34 (m, 2H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 2,90 - 3,02 (m, 1H), 3,50 - 3,57 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 12,9, 5,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H).
B7d. Všeobecný spôsob syntézy chlóretylamínov. Syntéza hydrochloridovej soli 1-(chlórmetyl)-1-(cyklopentylamino)cyklopentánu.
K roztoku 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu (spôsob B1c, 140 g, 0,76 mol, 1,0 ekviv.) v toluéne (1,4 I) sa pridá SOCI2 (84 ml) v priebehu 15 minút. Po tom, ako sa pridávanie SOCI2 skončí, sa reakčná zmes, ktorá sa už ohreje na teplotu 40 °C, zahrieva cez noc na teplotu 60 °C. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa kyselinou chlorovodíkovou (4N v p-dioxáne, 100 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C 3 hodiny, potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Výsledná zmes sa odparí na polovicu pôvodného objemu za zníženého tlaku, pričom sa začne vytvárať zrazenina. Výsledná suspenzia sa nariedi dietyléterom a nechá sa 4 hodiny miešať. Výsledná zrazenina sa prefiltruje a
757/B premyje sa dietyléterom (2 x 50 ml) kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1(chlórmetyl)-1-(cyklopentylamino)cyklopentánu ako belavého prášku (125 g, 70 %).
1H NMR (CDCI3) δ 1,53 - 1,66 (m, 4H), 1,76 - 1,94 (m, 2H), 1,95 - 2,22 (m, 10H) 2,28 - 2,34 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,63 - 3,73 (m, 1H).
B7e. Všeobecný spôsob syntézy chlóretylamínov. Syntéza hydrochloridovej soli 1-chlórmetylcyklopentánamínu.
ci
NH2 HCl
K roztoku hydrochloridovej soli 1-hydroxymetylcyklopentánamínu (spôsob B1c, 20 g, 0,17 mol) v bezvodom p-dioxáne (65 ml) sa pridá kyselina chlorovodíková (4M v p-dioxáne, 65 ml, 0,26 mol). Výsledný roztok sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa po kvapkách pridá SOCI2 (22,7 g, 0,19 mol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C 2 dni, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1chlórmetylcyklo-pentánamínu (29 g, 100 %).
CI-MSm/z 171 ((M+H)+).
B8a. Všeobecný spôsob syntézy esterov 2-aminoetylsulfonátu. Syntéza (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchloridu.
757/B
Q k
Krok 1
Roztok dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-4terc-butyltreonínu (2,15 g, 4,4 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa spracováva roztokom CH2N2 v dietyléteri, dokiaľ pretrváva žlté sfarbenie. Výsledný roztok sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a postupne sa premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu metylesteru (1S,2R)-N(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu (1,44 g, 100 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,54.
HO
O
Krok 2
K roztoku metylesteru (1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ŕerc-butyltreonínu (1,4 g, 4,4 mmol) v dietyléteri (20 ml) sa pridá nasýtený roztok LiBH4 v dietyléteri (9 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 2
757/B hodiny; potom sa ochladí na teplotu 20 °C. K výslednej zmesi sa pridá voda (5 ml),, potom sa pridáva 1N roztok kyseliny chlorovodíkovej až sa nevytvára žiaden plyn. Éterová vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu (1R,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-1-(hydroxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamínu (1,69 g, 99%).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,20.
MsO HzM
λO
Krok 3
K roztoku (1R,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-1-(hydroxymetyl)-2-(te/cbutoxy)propánamínu (1,6 g, 5,4 mmol) v bezvodom pyridíne (30 ml) pri teplote 4 °C sa po kvapkách pridá metánsulfonylchlorid (0,75 ml, 9,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša 5,5 hodiny, potom sa nariedi etylacetátom (200 ml) a premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (4 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran horečnatý) odparia za zníženého tlaku kvôli získaniu (1R,2R)-N(benzyloxykarbonyl)-1-(metánsulfonyloxymetyl)’2-(ŕerc-butoxy)propánamíňu ako oleja (2,03 g, 100 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,31.
757/B
Krok 4
K roztoku (1 R,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2(terc-butoxy)propánamínu (2,03 g, 5,5 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá 4 M roztok kyseliny chlorovodíkovej (dioxán, 1,5 ml, 6,0 mmol) a 10 % Pd/C (0,20 g). Výsledná suspenzia sa mieša pod atmosférou vodíka (101,3 kPa) 2 hodiny, potom sa spracuje celitom, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchloridu (1,6 g, 100%).
B8b. Všeobecný spôsob syntézy esterov 2-aminoetylsulfonátu. Syntéza N-(2tosyloxyetyl)-2-metylprop-2-én-1-amóniumtrifluóracétátu.
Krok 1
K roztoku terc-butylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)glycínu (3,97 g, 17,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (70 ml) sa pri teplote 0 °C pridá hexametyldisilazid sodný (3,78 g, 20,6 mmol) a výsledná zmes sa mieša 25 minút a potom sa nechá ohriať na teplotu miestnosti. Výsledný roztok sa spracuje 3-bróm-2-metylpropénom (2,60 ml, 25,7 mmol), mieša sa pri teplote miestnosti 10 minút a nariedi sa etylacetátom (300 ml). Etylacetátový roztok sa postupne premyje vodou (4 x 500 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (4 x 500 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli
757/B poskytnutiu terc-butyiesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-metylprop-2-ényl)glycínu (4,03 g, 82 %).
TLC (10 % EtOAc/hex) Rf 0,51.
Krok 2
Roztok terc-butyiesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-metylprop-2-enyl) glycínu (0,26 g, 0,93 mmol) v dietyléteri (3 ml) sa spracuje bórhydridom lítnym (0,011 g) a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. K výslednej zmesi sa pridá voda (2 ml), potom sa po kvapkách pridáva 1N kyselina chlorovodíková, pokiaľ neprestane vývoj plynu. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od 10 % EtOAc/hex do 50 % EtOAc/hex) kvôli získaniu N-(terc-butoxykarbonyl)N-(2-hydroxyetyl)-1-amino-2-metylprop-2-énu (0,113 g, 57 %).
TLC (10 % EtOAc/hex) Rf 0,66.
757/B
Krok 3
K roztoku
N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-hydroxyetyl)-1-amino-2metylprop-2-énu (21,1 g, 98 mmol) v dietyléteri (800 ml) pri teplote -78 °C sa pomaly pridáva terc-butoxid draselný (1M v terc-butanole, 103 ml, 103 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať krátko na teplotu -45 °C, potom sa ochladí na teplotu -78 °C a spracuje sa roztokom p-toluénsulfonylchloridu (18,7 g, 98,0 mmol) v dietyléteri (100 ml). Výsledná zmes sa potom ohreje na teplotu -45 °C a spracuje sa vodou (500 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (800 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-tosyloxyetyl)-1 -amino-2-metylprop2-énu (36,4 g, 101 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,56.
TsO HN \_t
CF3CO2H
Krok 4
Tuhý N-(terc-butoxykarbonyl)-N-(2-tosyloxyetyl)-1 -amino-2-metylprop-2én (15 g, 55,7 mmol) sa ochladí na teplotu 0 °C a rozpustí v kyseline trifluóroctovej (200 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný olej sa kryštalizuje za použitia dietyléteru (500 ml) kvôli poskytnutiu N-(2-tosyloxyetyl)-2-metylprop-2-én-1amóniumtrifluóracetátu (16,7 g, 78 %).
757/B
B9a. Všeobecný spôsob syntézy 3-chlórpropyl- a 4-chlórbutylamínov. Syntéza hydrochloridovej soli N-izobutyl-3-chlórpropylaminu.
Krok 1
K roztoku 3-aminopropanolu (91 g, 65,4 mmol) v toluéne (100 ml) sa pridá izobutyraldehyd (9,0 ml, 99,1 mmol, 1,5 ekviv.) a síran horečnatý (7,5 g) kvôli vytvoreniu exotermie. Suspenzia sa mieša 30 minút a pridá sa ďalší diel síranu horečnatého (7,5 g) a suspenzia sa mieša cez noc. Výsledná zmes sa prefiltruje a odparí za zníženého tlaku. Kondenzát sa znova odparí za zníženého tlaku a tieto dva odparky sa spoja kvôli poskytnutiu 2izopropyltetrahydro-1,3-oxazínu ako bezfarebného oleja (5,18 g, 61 %).
1H NMR (CDCI3) δ 0,84 - 0,88 (m, 6H), 1,24 - 1,29 (m, 1H), 1,51 -1,66 (m, 3H), 2,77 - 2,87 (m, 1 H), 3,07 - 3,13 (m, 1H), 3,60 - 3,76 (m, 2H), 4,00 - 4,05 (m, 1H).
HO
HN
Krok 2
K roztoku 2-izopropyltetrahydro-1,3-oxazolu (4,94 g, 38,2 mmol) v absolútnom etanole (100 ml) pri teplote 0 °C sa pridá NaBH4 (2,17 g, 57,4 mmol, 1,5 ekviv.) v priebehu 15 minút po malých častiach a výsledná zmes sa
757/B mieša pri teplote miestnosti cez noc. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku, potom sa spracuje etylacetátom (150 ml) a vodou (100 ml) (upozornenie: vývoj plynu) a mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Výsledná organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Spojené organické vodné vrstvy sa spätne extrahujú etylacetátom (150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu N-izobutyl3-hydroxypropylamínu ako bezfarebného oleja (5,04 g, 100 %).
1H NMR (CDCI3) δ 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,60 - 1,71 (m, 3H), 2,36 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 5,9, 5,9 Hz, 2H), 3,10 - 3,30 (široký s, 2H), 3,74 (dd, J =
5,5, 5,5 Hz, 2H).
13CNMR (CDCI3) δ 20,5, 28,1, 30,6, 50,0, 57,8, 64,1.
Cl HN
M
HCl
Krok 3
K roztoku N-izobutyl-3-hydroxypropylamínu (1,01 g, 7,70 mmol) v toluéne (100 ml) sa pridá SOCI2 (1,37 g, 11,6 mmol, 1,5 ekviv.) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Výsledná suspenzia sa odparí za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli N-izobutyl’3chlórpropylamínu.
1H NMR (CDCI3) δ 1,12 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,55 (s, 1H), 5,00 (s, 2H).
13C NMR (CDCI3) δ 13,9, 27,8, 38,2, 61,5, 67,1, 67,3, 117,0, 167,1, 180,7. CI-LRMS m/z (relatívny prebytok) 150 ((M+H)+, 100 %).
757/B
B10a. Všeobecný spôsob syntézy 2-chlórtiazolidíniových solí. Syntéza (4S)-2chlór-3,4-diizobutyl-4,5-dihydro-1,3-tiazolíniumchloridu.
S
Krok 1
K zmesi hydrochloridovej soli (2S)-4-metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-olu (spôsob B4c, 0,21 g, 1,0 mmol) a CS2 (0,30 ml, 5,0 mmol, 5,0 ekviv.) v 2butanóne (20 ml) sa pridá Cs2CO3 (0,72 g, 2,20 mmol, 2,2 ekviv.) a výsledná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu spätného toku. Výsledný oranžový roztok sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa trituruje etylacetátom (25 ml). Zvyšné tuhé látky sa premyjú etylacetátom (25 ml) a spojené etylacetátové fázy sa odparia za zníženého tlaku. Odparok sa absorbuje na oxid kremičitý a vyčistí MPLC (silikagélový stĺpec Biotage 40 S; 5 % EtOAc/hex) kvôli získaniu (4S)3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidín-2-tiónu ako žltého oleja (0,11 g, 52 %).
757/B
Krok 2
Roztok (4S)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidín-2-tiónu (5,0 g, 21,6 mmol) v SOCI2 (31 ml, 0,43 mol) sa zahrieva na teplotu 70 °C 2,5 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu (4S)2-chlór-3,4-diizobutyl-4,5-dihydro-1,3-tiazolíniumchloridu ako polotuhej látky.
1H NMR (CDCb) δ 0,99 - 1,10 (m, 12H), 1,59 - 1,67 (m, 1H), 1,72 - 1,84 (m, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, 1H), 2,17 - 2,29 (široký m, 1H), 3,61 - 3,68 (m, 1H), 3,86 3,95 (široký m, 2H), 4,50 - 4,57 (m, 1 H), 4,97 - 5,06 (široký m, 1 H).
Tento materiál sa rozpustí v dichlóretáne (180 ml) kvôli príprave 0,12 M zásobného roztoku (predpokladá sa kvantitatívna konverzia na tiazolidíniumchlorid).
C. Spôsoby syntézy iminoheterocyklov
C1a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidinov reakciou 2chlóretylamínov s izotiokyanátmi. Syntéza (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4izobutyl-1,3-tiazolid ínu.
K zmesi (1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridu (spôsob B7a,
1,14 g, 3,71 mmol) a 2-metyl-4-nitrofe.nylizotiokyanátu (0,72 g, 3,71 mmol) suspendovaného v dichlórmetáne (15 ml) sa striekačkou pridá trietylamín (1,08
757/B ml, 7,78 mmol). Výsledný roztok sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od 10 % EtOAc/hex do 30 % EtOAc/hex) kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu (0,91 g, 47 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,46.
C 1b. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov reakciou 2chlóretylaminov s izotiokyanátmi. Syntéza hydrochloridovej soli (4S)-2-(4kyano-2-etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
K roztoku hydrochloridovej soli N-(1S)-(1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amínu (spôsob B7c, 95 g, 0,41 mol, 1,08 ekviv.) v dichlórmetáne (1,1 I) pri teplote 15 °C sa pridá 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanát (spôsob A2b, 72 g, 0,38 mol) nasledovaný diizopropyletylamínom (200 ml, 1,15 mol, 3,0 ekviv.), čím sa navodí mierna exotermia. Keď sa reakčná zmes ochladí späť na teplotu miestnosti, ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom nariedi dichlórmetánom (500 ml), premyje 1N roztokom hydroxidu sodného (3 x 500 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Výsledný tmavý olej (132 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a prefiltruje cez zátku silikagélu (5 g oxidu kremičitého
757/B na gram surového produktu) s pomocou 5 % roztoku EtOAc/hex kvôli získaniu oleja (120 g), ktorý sa rozpustí v etylacetáte (400 ml) a pomaly sa spracuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1M v dietyléteri, 500 ml) kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu ako bielej tuhej látky (95 g, 66 %).
1H NMR (CDCb) δ 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 (m, 6H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,46 - 1,76 (m, 3H), 2,10 - 2,20 (m, 1H), 2,82 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,4, 7,7 Hz, 1H), 4,18 - 4,25 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 14,3, 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
C1c. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov reakciou 2chlóretylamínov s izotiokyanátmi. Syntéza (4S)-2-(2-chlór-4-kyano-6metylfenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
K suspenzii 2-chlór-4-kyano-6-metylfenylizotiokyanátu (0,10 g, 0,50 mmol) a poly(4-vinylpyridínu) (0,030 g) v dichlórmetáne sa pridá roztok (1 S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridu (spôsob B7a, 0,086 g, 0,50 mol, 1,0 ekviv.) v N,N-dimetylformamide (2 ml) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 55 °C 16 hodín a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou (30 g, gradient od 10 % EtOAc/hex do 20 % EtOAc/hex kvôli získaniu (4S)-2-(2-chlór-4-kyano-6-metylfenylimino)-4-izobutyl1,3-tiazolidínu (0,052 g, 34 %).
757/B
C1d. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidinov reakciou 2-chlóretylamínov s izotiokyanátmi. Syntéza (4S)-2-(4-chlór-2-(trifluórmetyl)fenylimino)-3izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Cl
N-(hydroxyetyl)-N-izobutylamín sa prevedie na N-(chlóretyl)-N-izobutylamóniumchlorid spôsobom analogickým spôsobu B7c. K suspenzii N(chlóretyl)-N-izobutylamóniumchloridu (Ο,ΪΟ mmol, 0,10 M) a poly(4vinylpyridínu) (0,030 g) v N,N-dimetylformamide (1,0 ml) sa pridá roztok 4-chlór2-(trifluórmetyl)fenylizotiokyanátu (0,25 M v tetrahydrofuráne, 0,40 ml, 0,1 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 55 °C 16 hodín v pieskovom kúpeli. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku.. Odparok sa vyčistí preparatívnou HPLC so spätnou fázou (stĺpec C-18, gradient od 0,1 % kyselina trifluóroctová/20 % CH3CN/79,9 % voda do 0,1 % kyselina trifluóroctová (99,9 % CH3CN) kvôli získaniu (4S)-2-(4-chlór-2(trifluórmetyl)fenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu (0,020 g, 59 %).
C1e. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov reakciou 2-chlóretylaminov s izotiokyanátmi. Syntéza 2-(2,4-dimetyl-3-kyano-6-pyridylimino)-3-tia1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
\ /
Ó
K roztoku hydrochloridovej soli 1-chlórmetylcyklopentánamínu (spôsob B7e, 0,25 g, 1,32 mmol) a 2,4-dimetyl-3-kyano-5-pyridylizotiokyanátu (spôsob A2c, 0,23 g, 1,32 mmol) v bezvodom 1,2-dichlóretáne (10 ml) sa striekačkou po kvapkách pridá trietylamín (1 ml). Výsledná zmes sa cez noc zahrieva na teplotu 50 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, 40 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 2-(2,4-dimetyl-3-kyano-6pyridylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,192 g, 51 %).
CI-MS m/z 287 ((M+H)+).
C1f. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov reakciou 2chlóretylamínov s izotiokyanátmi. Syntéza 2-(3-chinolylimino)-3,5-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
757/B
3-chinolínizotiokyanát sa pripraví spôsobom analogickým spôsobom A2c. K roztoku 3-chinolínizotiokyanátu (0,1 g, 0,54 mmol) a hydrochloridovej soli N-(1S)-(1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyl)amínu (spôsob B7c, 0,113 g, 0,54 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (2 ml) sa po kvapkách pridá diizopropyletylamín (0,208 g, 1,61 mmol). Výsledná zmes sa nechá cez noc miešať pri teplote miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, 30 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 2-(3chinolylimino)-3,5-diizobutyl-1,3-tiazolidínu (0,02 g, 0,9 %).
ES-MS m/z 342 ((M+H)+).
C2a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou etanolamínov na 2-chlóretylamíny nasledovanou reakciou s izotiokyanátmi. Syntéza 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Me
N
K roztoku 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu (spôsob B1c, 20,7 g, 180 mmol) a kyseliny chlorovodíkovej (4M v p-dioxáne, 400 ml) sa pridá SOCI2 (15,7 ml, 216 mmol) a výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 100 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku, potom sa spracuje 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom (31,4 g, 162 mmol) a 1,2-dichlóretánom (400 ml), nasledovanými N-metylmorfolínom (49 ml, 449 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 70 °C 18 hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí za
757/B zníženého tlaku. Odparok sa spracuje horúcim etylacetátom, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rekryštalizuje (metanol) kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro [4.4]nonánu (38,3 g, 81 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,27.
C2b. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidinov konverziou etanolamínov na 2-chlóretylaminy nasledovanou reakciou s izotiokyanátmi. Syntéza 1 -izobutyl-2-(2-mety l-4-n itroferiylim ino)-3-tia-1 -azaspiro[4.5]dekánu.
1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklohexán (spôsob B1a) sa rozpustí v pdioxáne (80 ml) a potom sa spracuje SOCI2, nasledovne 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom spôsobom analogickým spôsobu C2a kvôli získaniu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.5]dekánu (20 %), ktorý sa nechá reagovať s izobutylbromidom spôsobom analogickým spôsobu D2a kvôli získaniu 1 -izobutyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.5]dekánu (0,026 g, 2 %).
TLC (20 % EtOAc/hex) Rf 0,69.
C2c. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou etanolamínov na 2-chlóretylamíny nasledovaný reakciou s izotiokyanátmi.
Syntéza 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutylspiro[1,3-tiazolidín-4,2 '-bicyklo[2.2.1]heptánu],
757/B
2-(izobutylamino)-2-(hydroxymetyl)norbornán (spôsob B2a, 0,24 g, 1,2 mmol) sa spracuje SOCI2, následne 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom spôsobom analogickým spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(2-izobutylspiro[1,3-tiazolidín-4,2'-bicyklo[2.2.1]heptáríu] ako oleja (0,022 g, 5 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,72.
C2d. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou etanolamínov na 2-chlóretylamíny nasledovanou reakciou s izotiokyanátmi. Syntéza 3-izobutyl-4-metylén-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidín-5-ónu a hydrochloridovej soli (4S)-3-izobutyl-4-karbometoxy-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu.
757/B
Hydrochloridová soľ metylesteru (R)-N-izobutylserínu (spôsob B3a, 2,28 g, 10,8 mmol) sa spracuje SOCh, následne 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom spôsobom analogickým spôsobu C2a. Výsledný materiál sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od hexánu do 10 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 3-izobutyl-4-metylén-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidín-5-ónu (0,028 g, 10 %) nasledovanému hydrochloridovou soľou (S)-3-izobutyl-4karbometoxy-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu (0,192 g, 56 %).
3-izobutyl-4-metylén-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidín-5-ón:
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,40.
Hydrochloridová soľ (S)-3-izobutyl-4-karbometoxy-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)1,3-tiazolidínu:
TLC (voľná báza, 25 % EtOAc/hex) Rf 0,50.
C2e. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou etanolamínov na 2-chlóretylamíny nasledovaný reakciou s izotiokyanátmi. Syntéza 1-cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
1-(cyklohexylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentán (spôsob B4a, 1,89 g,
9,59 mmol) sa nechá reagovať so SOCI2 nasledovaným 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom spôsobom analogickým spôsobu C2a kvôli získaniu 131 757/B cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,44 g, 17 %)·
CI-MS m/z 374 ((M+H)+).
C2f. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou etanolamínov na 2-chlóretylamíny nasledovanou reakciou s izotiokyanátom. Syntéza 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4,4-dimetyl-1,3-tiazo lidí n u.
N-izobutyl-1,1-dimetyl-2-hydroxyetánamín sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu B4a. Roztokom N-izobutyl-1,1-dimetyl-2-hydroXyetánamínu (1,45 g, 10 mmol) v toluéne (20 ml) sa prebubláva chlorovodík do nasýtenia. Do roztoku sa po kvapkách pri teplote miestnosti pridá SOCb (10 mmol), mieša sa pri teplote miestnosti 1 hodinu a pri teplote 50 °C 1 hodinu. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa rozpustí v chloroforme (20 ml). K výslednému roztoku sa pridá 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát (1,94 g, 10 mmol), potom sa po kvapkách pridá roztok trietylamínu (10 mmol) v chloroforme (10 ml) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 3 hodiny a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a výsledný roztok sa postupne premyje 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (9 % EtOAc/petroléter) a výsledné tuhé látky sa rekryštalizujú (petroléter) kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4,4-dimetyl-1,3-tiazolid í nu (0,6
757/B g, 63 %). T.t. 97 °C. Kde je to vhodné, sa produkt prevedie na hydrochloridovú soľ rozpustením voľnej bázy (5 mmol) v dietyléteri (50 ml) a spracovávaním tohto roztoku 2N éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, až sa nezráža žiadna zrazenina. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a výsledné tuhé látky sa premyjú dietyléterom (25 ml) nasledovaným etylacetátom (25 ml).
C3a. Všeobecný spôsob syntézy homológov 2-imino-1,3-tiazolidínu homológnou konverziou hydroxyalkylamínov na chlóralkylamíny nasledovanou reakciou s izotiokyanátmi. Syntéza (R)-4-izopropyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)2,3,4,5-tetrahydro-1,3-tiazínu.
(R)-3-(terc-butoxykarbonylamino)-4-metylpentanol (spôsob B6a) sa nechá reagovať so SOCI2 nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom spôsobom analogickým spôsobu C2a kvôli poskytnutiu (R)-4-izopropyl-2-(2metyl-4-nitrofenyl-imino)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-tiazínu (100 %)
C4a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-oxazolidínov reakciou 2chlóretylamínov s izokyanátmi. Syntéza 1-cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
02Ν
K roztoku hydrochloridovej soli 1-(chlórmetyl)-1-(cyklohexylamino)cyklopentánu (spôsob B7b, 1,06 g, 4,2 mmol) a 2-metyl-4-nitrofenylizokyanátu (0,75 g, 4,2 10 mmol) v 1,2-dichlóretáne (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (0,92 ml, 8,4 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C 18 hodín, potom sä ochladí na teplotu 20 °C a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčisti chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od hexán do 10 % EtOAc/hex) kvôli získaniu 1-cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,021 g, 1,4 %).
CI-MS m/z 358 ((M+H)+).
C5a. Všeobecný spôsob syntézy 2-iminoheterocyklov reakciou esterov aminoetylsulfonátu s izokyanátmi alebo izotiokyanátmi. Syntéza 2-(2-metyl-4nitrofenyl-imino)-3-(2-metylprop-2-enyl)-1,3-oxazolidínu.
O2N
Me
N
757/B
K roztoku N-(2-tosyloxyetyl)-2-metylprop-2-én-1 -amóniumtrifluóracetátu (spôsob B8b, krok 4, 0,21 g, 0,548 mmol) v p-dioxáne (5 ml) sa pridá 2-metyl-4nitrofenylizokyanát (0,0955 g, 0,536 mmol), nasledovaný trietylamínom (0,080 ml, 1,15 mmol). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote 37 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a premyje vodou (50 ml). Organická vrstva sa extrahuje 2N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa alkalizuje 1N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom (50 ml). Organická fáza sa vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(2-metyiprop-2-enyl)-1,3-oxazoiidínu ako žltého oleja (0,020 g, 14 %).
CI-MS m/z 276 ((M+H)+).
757/B
C5b. Všeobecný spôsob syntézy 2-iminoheterocyklov reakciou esterov aminoetylsulfonátu izokyanátmi alebo izotiokyanátmi. Syntéza (4S)-4-(1(R)te/'c-butoxyetyl)-3-izobutyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu.
(1Rl2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terobutoxy)propánamóniumchlorid (spôsob B8a, 1,5 g, 5,5 mmol) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe C1a kvôli poskytnutiu (4S)-(1(R)-terc-butoxyetyl)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu (1,2 g, 67 %). (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)4-(1 (R)-ŕerc-butoxyetyl)-1,3-tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom spôsobom analogickým spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-4-(1(R)-ŕercbutoxyetyl)-3-izobutyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu (0,26 g, 56 %).
TLC (25 % EtOAc/hex) Rf 0,67.
C6a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou chlóretylamínov na 2-tioetylamíny nasledovanou reakciou s dichloridmi izokyanidu. Syntéza hydrochloridovej soli (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3,4diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
K roztoku hydrogensiričitanu sodného (69 g, 1,2 mol, 2,2 ekviv.) vo vode (500 ml) sa pridá hydrochloridová soľ N-(1S)-(1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amínu (spôsob B7c,126 g, 0,55 mol, 1,0 ekviv.). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 8 hodín, potom sa pridá dichlorid 4-kyano-2etylfenylizokyanidu (spôsob A3a, 125 g, 0,5 mol, 1,0 ekviv.) nasledovaný izopropylalkoholom (500 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa pridá 3,6 M roztok uhličitanu draselného (305 ml, 2,0 ekviv. 1,1 mol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Výsledná organická vrstva sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa spracuje etylacetátom (2 I). Organická vrstva sa premyje vodou (2 x 500 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu tmavého oleja (160 g). Olej sa rozpustí v dichlórmetáne (150 ml) a pretlačí sa cez zátku zo silikagélu (3 g oxidu kremičitého na 1 g surového produktu) s pomocou 5 % roztoku EtOAc/hex kvôli poskytnutiu oleja obsahujúceho požadovaný produkt a trochu zvyškového dichloridu izokyanidu (134 g). Olej sa rozpustí v etylacetáte (500 ml) a spracuje sa kyselinou chlorovodíkovou (1N v dietyiéteri, 500 ml). Výsledná hydrochloridová soľ (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu sa odstráni filtráciou (147 g, 70 %).
1H NMR (CDCb) δ 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 (m,
6H), 1,23 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,46 - 1,76 (m, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,82 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 11,4, 7,7 Hz, 1H), 4,18 - 4,25 (m, 1H), 5,02 (dd, J = 14,3, 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J =
8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
757/B
C6b. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou chlóretylaminov na 2-tioetylamíny nasledovanou reakciou s dichloridmi izokyanidu. Syntéza hydrochloridovej soli 1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
K roztoku hydrogensiričitanu sodného (31 g, 0,55 mol, 2,2 ekviv.) vo vode (250 ml) sa pridá hydrochloridová soľ 1-(chlórmetyl)-1-(cyklopentylamino)cyklopentánu (spôsob B7d, 60 g, 0,25 mol, 1,0 ekviv.). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 8 hodín, potom sa pridá dichlorid 2-metyl-4nitrofenylizokyanidu (spôsob A3b, 125 g, 0,25 mol, 1,0 ekviv.), nasledovaný izopropylalkoholom (300 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa pridá 3,6 M roztok uhličitanu dráselného (305 ml, 2,0 ekviv., 0,5 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Výsledná horná organická vrstva sa oddelí a odparí za zníženého tlaku a odparok sa spracuje etylacetátom (1 I). Výsledná organická vrstva sa premyje vodou (2 x 200 ml), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Výsledný olej (86 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a prefiltruje cez zátku silikagélu (3 g oxidu kremičitého na 1 g surového produktu) pomocou 5 % roztoku EtOAc/hex kvôli poskytnutiu oleja (34 g) obsahujúceho požadovaný produkt a trochu zvyškového dichloridu izokyanidu. Tento olej sa rozpustí v etylacetáte (300 ml) a s kyselinou chlorovodíkovou (1N v dietyléteri, 1,5 I). Výsledné tuhé látky sa odstránia filtráciou kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-cyklopentyi-2-(2-metyl31 757/B
4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu ako bieleho prášku (36,8 g).
1H NMR (CD3OD) δ 1,40 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,68 (m, 2H), 1,68 - 1,80 (m, 8H), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 3,16 (s, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 6,70 (široký s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 - 8,04 (m, 1H), 8,03 (d, J = 3 Hz, 1H).
C6c. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov konverziou hydroxyetyl-amínov na 2-tioetylamíny nasledovanou reakciou s dichloridmi izokyanidov. Syntéza 1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
Krok 1
K roztoku Ph3P (27,9 g, 0,107 mol, 1,3 ekviv.) s teplotou 0 °C v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml) sa postupne pridá diizopropylazodikarboxylát (21,5 g, 0,107 mol, 1,3 ekviv.) a 1-cyklopentylamino1-(hydroxymetyl)cyklopentán (spôsob B4d, 15,0 g, 0,082 mol). Výsledná suspenzia sa mieša 30 minút a potom sa spracuje kyselinou tioloctovou (7,6 ml, 0,107 mol, 1,3 ekviv.). Výsledný žltý roztok sa mieša 15 minút a odparí za zníženého tlaku na objem asi 100 mi. Odparok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml) a výsledný roztok sa extrahuje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (5 x 125 ml). Spojené organické vodné vrstvy sa premyjú etylacetátom (2 x 200 ml), neutralizujú uhličitanom draselným na hodnotu pH 7,0 až 7,5, potom sa extrahujú etylacetátom (5 x 200 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vysuší vo vákuu kvôli
757/B poskytnutiu 1-cyklopentylamino-1-(tioacetylmetyl)cyklopentánu ako žltého oleja (19,1 g).
TLC (10 % etylacetát/hexány) Rf 0,16.
H NMR (CDCI3) δ 1,20 - 1,87 (m, 16H), 2,34 (s, 3H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 3,15 (s, 2H).
13C NMR (CDCb) § 23,9, 25,2, 29,3, 36,4, 40,1, 55,8, 73,0, 169,8.
CI-LRMS m/z (relatívny prebytok) 242 ((M+H)+, 100 %).
NH SH
Krok 2
Roztok 1-cyklopentylamino-1-(tioacetylmetyl)cyklopentánu (19,1 g) v 0,33 M roztoku hydroxidu draselného v zmesi 9 : 1 metanol : voda (273 ml, 0,090 mol, 1,1 ekviv.) sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vysuší vo vákuu kvôli poskytnutiu surového 1cyklopentylamino-1-(tiometyl)cyklopentánu ako žltého oleja.
TLC (10 % etylacetát/hexány) Rf 0,18 (šmuha).
1H NMR (CD3OD) δ 1,32 - 1,71 (m, 14H), 1,87 - 1,94 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 3,07 -3,14 (m, 1H).
FAB-LRMS m/z (relatívny prebytok) 200 ((M+H)+, 19 %).
Tento materiál sa použije bezprostredne v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
757/B
Ο2Ν
Krok 3
Roztok surového 1-cyklopentylamino-1-(tiometyl)cyklopentánu v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) pri teplote 0 °C sa spracuje suspenziou surového dichloridu 2-metyl-4-nitrofenylizokyanidu (spôsob A3b, 19,1 g, 0,082 mol, 1,0 ekviv. vztiahnuté na 1-cyklopentylamino-1-(tioacetylmetyl)cyklopentán) v dichlórmetáne (200 ml) nasledovaným trietylamínom (30 ml, 0,215 mol, 2,5 ekviv.) a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 2 dni. Pridá sa N,N-dimetyletyléndiamín (92 g, 0,023 mol, 0,3 ekviv.) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Pridá sa silikagél (50 g) a výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa cez noc vysuší vo vákuu a vyčistí sa okamžitou chromatografiou (11 x 10 cm oxid kremičitý, 5 % etylacetát/hex) kvôli poskytnutiu 1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu ako žltej granulovanej tuhej látky (17,8 g, 60 % celkovo).
T.t. 120 až 121 °C.
TLC (10 % etylacetát/hexány) Rf 0,45.
1H NMR (CDCI3) δ 1,47 - 1,91 (m, 14H), 2,22 (s, 3H), 2,46 - 2,55 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 3,66 (pent, J = 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 - 8,03 (m, 2H).
13C NMR (CDCI3) δ 18,3, 24,3, 25,6, 28,5, 36,0, 40,6, 56,7, 75,3, 120,6, 122,3, 125,3,132,0,142,3,155,1,157,4.
LC-LRMS m/z (relatívny prebytok) 360 ((M+H)+, 100 %).
Analyticky pre Ci9H25N3O2S:
Vypočítané: C 63,48 H 7,01 N 11,69
Nájdené: C 63,48 H 6,89 N 11,76.
757/B
C7a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-oxazolidínov reakciou hydroxyetylaminov s dichloridmi arylizokyanátov. Syntéza 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3cyklopentyl-4,4-dimetyl-1,3-oxazolidínu
NC
Et
Roztok N-cyklopentyl-(1,1-dimetyl-2-hydroxyetyi)amínu (spôsob B4b, 0,12 g, 0,69 mmol) v tetrahydrofuráne (2,5 ml) sa po kvapkách striekačkou pridá k suspenzii NaH (95 %, 0,05 g, 1,2 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 15 minút a potom sa striekačkou po kvapkách pridá roztok dichloridu 4-kyano-2-etylfenylizokyanátu (spôsob A3a, 0,15 g, 0,63 mmol) v tetrahydrofuráne (2,5 ml). Výsledná zmes sa mieša cez noc, potom sa spracuje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (10 ml), nasledovaným etylacetátom (25 ml). Organická fáza sa sekvenčne premyje 5 % roztokom kyseliny citrónovej (20 ml), vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-cyklopentyl-4,4-dimetyl-1,3-oxazolidínu ako žltej tuhej látky (0,09 g, 43 %).
T.t. 112 až 114 °C.
TLC (15 % etylacetát/hex) Rf 0,60.
Ή NMR (CDCI3) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,32 (s, 6H), 1,49 - 1,61 (m, 2H),
1,71 - 1,81 (m, 2H), 1,82 - 1,92 (m, 2H), 2,38 - 2,50 (m, 2H), 2,61 (q, J = 7,6
Hz, 2H), 3,52 - 3,58 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J =
757/B
8,1, 1,8, Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
CI-MS m/z (relatívny prebytok) 312 ((M+H+, 100 %).
HRMS vypočítané pre C17H23N3O3: 311,1998. Nájdené: 311,1991.
C7b. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-oxazolidínov reakciou hydroxyetylamínov s dichloridmi arylizokyanátov. Syntéza (4S)-2-(4-kyano-2etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-oxazolidínu.
K roztoku dichloridu 4-kyano-2-etylfenylizokyanidu (spôsob A3a, 0,42 g, 1,83 mmol, 1,2 ekviv) a (2S)-4-metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-olu (spôsob B4c, 0,26 g, 1,52 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridá trietylamín (0,5 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa spracuje 2(dimetylamino)etylamínom (0,5 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí stĺpcovou chromatografiou (gradient od 5 % etylacetát/hex do 10 % etyíacetát/hex) kvôli získaniu (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-oxazolidínu ako žltého oleja (0,15 g),
TLC (10 % etylacetát/hex) Rf 0,35.
1H NMR (CDCI3) δ 0,81 - 1,00 (m, 12H), 1,14 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 1,25- 1,43 (m,
2H), 1,53 - 1,70 (m, 2H), 2,57 (sept., J = 7,5 Hz, 1H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H),
3,01 (dd, J = 14,0, 6,3 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 13,6, 8,8 Hz, 1 H), 3,73 - 3,83 (m,
H), 3,94 (zrejmý t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,37 (zrejmý t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,01 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
757/B 13C NMR (CDCI3) δ 13,8, 19,9, 20,3, 21,8, 23,6, 24,7, 24,9, 26,7, 40,6, 50,1, 55,3, 70,1, 104,1, 120,2, 123,4, 129,9, 131,8, 138,4, 151,4, 152,9.
HPLC ES-MS m/z 328 ((M+H+, 100 %).
C8a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-4-oxoheterocyklu reakciou izotiokyanátu s amínom, nasledovanou reakciou s halogenidom halogénovej kyseliny. Syntéza 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolid í n -4-ó n u.
K roztoku 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátu (0,190 g, 1,0 mmol) v N,Ndimetylformamide (5,3 ml) sa pridá izobutylamín (0,4 M roztok v N,Ndimetylformamide, 5,3 ml) a reakčná zmes sa nechá miešať 4 hodiny, pričom za túto dobu TLC analýza (hexán : etylacetát 3:1) indikuje spotrebovanie izotiokyanátu. K výslednej zmesi sa pridá kyselina chlóroctová (0,8 M roztok v N,N-dimetylformamide, 4,0 ml) nasledovaná N-metylmorfolínom (0,7 ml, 6,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C 18 hodín a potom sa rozdelí medzi vodu (10 ml) a etylacetát (25 ml). Vodná fáza sa spätne extrahuje etylacetátom (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Výsledný odparok sa vyčistí MPLC (stĺpec silikagélu Biotage 40 S, gradient od 5 % etylacetát/hex do 33 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ónu ako svetložltého oleja (0,52 g, 85 %).
757/B
100
C9a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidínov reakciou hydroxyetylamínov s izotiokyanátmi, nasledovanou uzatvorením kruhu katalyzovaným kyselinou. Syntéza 2-(2,6-dichlórfenylimino)-3-cyklohexyl-4,4dimetyl-1,3-tiazolidínu.
,CI
N-cyklohexyl-1,1-dimetyl-2-hydroxyetánamín sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu B4a. Roztok 2,6-dichlórfenylizotiokyanátu (1,2 g, 6,0 mmol) a N-cyklohexyl-1,1-dimetyl-2-hydroxyetánamínu (1,0 g, 6,0 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa odparí za zníženého tlaku a potom sa spracuje 33 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 1 hodinu, ochladí sa na teplotu miestnosti a neutralizuje 45 % roztokom hydroxidu sodného. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a výsledné tuhé látky sa premyjú vodou (20 ml) a potom sa rekryštalizujú (etanol) kvôli získaniu 2-(2,6-dichlórfenylimino)-3-cyklohexyl-4,4-dimetyl-1,3-tiazolidínu (0,70 g, 33 %).
T.t. 134 °C.
Kde je to vhodné, sa produkt prevedie na hydrochloridovú soľ rozpustením voľnej bázy (5 mmol) v dietyléteri (50 ml) a spracovávaním tohto roztoku 2 N éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, kým sa nezráža žiadna zrazenina. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a výsledné tuhé látky sa premyjú dietyléterom (25 ml) nasledovaným etylacetátom (25 ml).
757/B
101
C10a. Všeobecný spôsob reakcie 2-chlórtiazolíniových solí s anilínmi. Syntéza 2-(2-(N-fenylkarbamoyl)fenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Roztok 2-(N-fenylkarbamoyl)anilínu (0,097 g, 0,36 mmol, 1,0 ekviv.) a trietylamínu (0,5 ml, 3,6 mmol, 10 ekviv.) v p-dioxáne (5 ml) sa pridá k roztoku (4S)-2-chlór-3,4-diizobutyl-4,5-dihydro-1,3-tiazolíniumchloridu v dichlóretáne (spôsob B10a, 0,12 M, 0,5 ml, 0,36 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu 70 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a nariedi etylacetátom (25 ml). Etylacetátová zmes sa postupne premyje vodou (2 x 25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa absorbuje na oxid kremičitý a vyčistí MPLC (stĺpec silikagélu Biotage 40 S, 5 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2-(Nfenylkarbamoyl)fenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu (0,090 g, 61 %).
C11a. Všeobecný spôsob syntézy 2-imino-1,3-tiazolidín-5-ónov reakciou esterov aminokyselín s izotiokyanátmi. Syntéza 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3izobutyl-1,3-tiazolidín-5-ónu.
757/B
102
Roztok etylesteru N-izobutylglycínu (0,41 g, 2,57 mmol) vo vode (15 ml) sa spracuje trietylamínom (0,71 ml, 5,15 mmol), nasledovaným roztokom 2metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom (0,50 g, 2,57 mmol) v acetóne (5 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C 2 hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozdelí medzi vodu (25 ml) a etylacetát (25 ml). Organická fáza sa vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3izobutyl-1,3-tiazolidín-5-ónu (0,16 g, 88 %).
T.t. 152 °C.
D. Všeobecné spôsoby interkonverzie iminoheterocyklov
D1a. Všeobecný spôsob neutralizácie solí iminoheterocyklov. Syntéza (4S)-2(4-kyano-2-etylfenylimi'no)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazol id í n u.
K zmesi hydrochloridovej soli (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3,4diizobutyl-1,3-tiazolidínu (spôsob C6a, 304 g, 0,8 mol), vody (1 I) a etylacetátu (1,4 I) sa pridá hydrogénuhličitan sodný (150 g, 1,78 mol, 2,2 ekviv.). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu. Organická vrstva sa vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Výsledný viskózny olej sa spracuje 100 % etanolom a dvakrát odparí za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-kyano-2etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu ako tuhej látky s nízkou teplotou topenia (264 g, 96 %).
757/B
103
T.t. 50 °C.
[a]D =+2,4 (c 1,0, CH3OH).
1H NMR (CDCb) δ 0,92 - 0,99 (m, 12H), 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,47 - 1,52 (m, 1H), 1,58 - 1,67 (m, 2H), 2,07-2,11 (m, 1H), 2,54 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,84 2,90 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 10,6, 6,6 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H),
3,81 -3,87 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H).
CI-MS m/z 344 ((M+H)+).
D1b. Všeobecný spôsob neutralizácie solí iminoheterocyklov. Syntéza 1cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-Í-azaspiro[4.4]nonánu.
o2n
Me
X-
K hydrochloridovej soli 1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu (spôsob Č6b, 52,4 g, 0,132 mol) rozpustenej v zmesi vody (300 ml) a etylacetátu (500 ml) sa pridá hydrogénuhličitan sodný (15 g, 0,178 mol, 1,3 ekviv.). Zmes sa mieša 1 hodinu a výsledná organická vrstva sa vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Výsledná svetložltá tuhá látka sa spracuje 100 % etanolom (100 ml) a dvakrát odparí za zníženého tlaku kvôli poskytnutiu 1 -cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu (46 g, 97 %).
T.t. 111 až 112 °C.
1H NMR (CDCI3) δ 1,49 - 1,53 (m, 2H), 1,63 - 1,80 (m, 8H), 1,81 - 1,91 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (m,
757/B
104
2Η).
CI-MS m/z 360 ((M+H)+).
D2a. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. Syntéza hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
Suspenzia (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu (spôsob C1 a, 0,10 g, 0,34 mmol), izobutylbromidu (0,11 ml, 1,03 mmol) a CS2CO3 (0,12 g, 0,38 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml) sa zahrieva na teplotu 90 °C 18 hodín, potom sa ochladí na teplotu 20 °C, nariedi etylacetátom (50 ml) a premyje vodou (2 x 200 ml). Organická fáza sa vysuší (síran horečnatý), odparí za zníženého tlaku a odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od 100 % hex do 10 % etylacetát/hex). Výsledný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml), spracuje sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1M v dietyléteri, 2 ml) a potom sa odparí za zníženého tlaku kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3,4diizobutyl-1,3-tiazolidínu (0,088 g, 68 %).
TLC (voľná báza, 20 % etylacetát/hex) Rf 0,74.
D2b. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. Syntéza
1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
105
Roztok 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (spôsob C2a, 33,2 g, 114 mmol) v N,N-dimetylformamide (1 I) sa spracuje hydroxidom sodným (690 g, 17,3 mol) a cyklopentylbromidom (865 ml, 6,3 mol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 20 až 40 °C 18 hodín, potom sa ochladí na teplotu 4 °C a spracuje sa vodou (1,5 I). Pridá sa koncentrovaný roztok kyseliny chlorovodíkovej kvôli úprave hodnoty pH na 0 a zmes sa extrahuje etylacetátom (80 ml). Organická fáza sa premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 I), vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne (500 ml) a prefiltruje sa cez podložku silikagélu (9 x 4 cm). K výslednému roztoku sa pridá hexán a prchavé látky sa odparia v čiastočnom vákuu až sa vytvoria kryštály. Tuhé látky sa zhromaždia kvôli získaniu 1cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu ako žlté kryštály (10,9 g, 26 %).
T.t. 118 až 119 °C.
TLC (5 % etylacetát/hex) Rf 0,34.
D2c. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. Syntéza (4R)-3-izobutyl-4-izopropyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)tetrahydro-2H-1,3tiazínu.
757/B
106
(R)-4-izopropyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-tiazín (spôsob C3a) sa nechá reagovať s izobutylbromidom spôsobom analogickým spôsobu D2a kvôli získaniu (4R)-3-izobutyl-4-izopropyl-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)tetrahydro-2H-1,3-tiazínu (0,081 g, 32 %).
TLC (33 % etylacetát/hex) Rf 0,76.
D2d. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-propanoyl-1,3-tiazolidínu.
K roztoku 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu (pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe C1a, 0,084 g, 0,35 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá propionylchiorid (0,033 g, 0,35 mmol) a trietylamín 0,049 ml, 0,35 mmol). Zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa nariedi dichlórmetánom (40 ml). Výsledný roztok sa postupne premyje vodou (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí
757/B
107 preparatívnou TLC (40 % etylacetát/ hex) kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-propanoyl-1,3-tiazolidínu (0,036 g, 35 %).
FAB-MS m/z 294 ((M+H)+).
D2e. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. Syntéza 1-(cyklohexylmetyl)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
K roztoku 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu (spôsob C2a, 0,10 g, 0,3432 mmol) a brómmetylcyklohexánu (1,00 ml) vN,Ndimetylformarnide (1,00 ml) sa pridá hydroxid sodný (približne 0,13 g). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 45 °C 2 dni, pričom v priebehu tejto doby sa sfarbí z purpurovo červenej na jasne oranžovú. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a odparí za zníženého tlaku. Zvyškový olej sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, 5 % etylacetát/hex) kvôli poskytnutiu 1(cyklohexylmetyl)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,042 g, 32 %).
T.t. 85 až 87 °C.
D2f. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. Syntéza trifluoroacetátovej soli (4S)-2-(2-chlór-4-kyano-6-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl1,3-tiazolidínu.
757/B
108
NC
K roztoku (4S)-2-(2-chlór-4-kyano-6-metylfenylimino)-4-izobutyl-1,3tiazolidínu (spôsob C1c, 0,050 g, 0,16 mmol) v N,N-dimetylformamide (1,0 ml) sa pridá NaH (0,0045 g, 1,1 ekviv.) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 5 minút. Potom sa pridá izobutylbromid (0,053 ml, 3 ekviv.) a výsledná zmes sa mieša pri teplote 98 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí preparatívnou HPLC so spätnou fázou (stĺpec C-18, gradient od 0,1 % kyselina trifluóroctová/20 % CH3CN/79,9 % voda do 0,1 % kyselina trifluóroctová/99,9 % CH3CN) kvôli získaniu trifluóracetátovej soli (4S)-2-(2-chlór-4-kyano-6-metylfenylimino)-3,4diizobutyl-1,3-tiazolidínu (0,030 g, 52 % výťažok).
D2g. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. Syntéza hydrobromidovej soli 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-enyl)-4,4dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Me
757/B
109
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4,4-dimetyl-1,3-tiazolidín sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe C1a. K suspenzii 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4,4-dimetyl-1,3-tiazolidínu (1,5 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridá 2-metylprop-2-én-1-ylbromid (4,5 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 3 hodiny, pričom za túto dobu sa reakčná zmes pokladá podľa TLC za hotovú. Výsledná zrazenina sa prefiltruje pri teplote 50 °C. Zhromaždené tuhé látky sa premyjú toluénom (20 ml) a dichlórmetánom (20 ml) kvôli získaniu hydrobromidovej soli 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2metylprop-2-enyl)-4,4-dimetyl-1,3-tiazolidínu (1,14 g, 77 %).
T.t. 229 °C.
D2h. Všeobecný spôsob alkylácie dusíka v kruhu 2-iminoheterocyklov. Syntéza 2-(2,4-dimetyl-3-kyano-6-pyridylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Me
K roztoku 2-(2,4-dimetyl-3-kyano-6-pyridylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (spôsob C1e, 0,192 g, 0,669 mmol) a izobutylbromidu (0,5 ml) v bezvodom N,N-dimetylformamide (0,5 ml) sa po častiach pridá NaH (95 %, 0,62 g, 6,69 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C 3 hodiny, potom sa spracuje metanolom (približne 0,5 ml) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od 20 % etylacetát/hex do 100 % dichlórmetánu) kvôli získaniu 2-(2,4-dimetyl-3-kyano-6pyridylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,04 g, 17 %).
757/B
110
CI-MS m/z 343 ((M+H)+).
D3a. Všeobecný spôsob odstránenia chrániacej skupiny z alkoholov chránených terc-butoxykarbamoylom. Syntéza (4S)-4-(1-(R)-hydroxyetyl)-3izobutyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu.
Roztok kyseliny trifluóroctovej (8 ml) sa ochladí na teplotu 4 °C a kanylou sa pridá tuhý (4S)-4-(1-(R)-terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidín (spôsob C5b, 0,16 g, 0,42 mmol). Výsledný roztok sa ohreje na teplotu 20 °C a pri tejto teplote sa mieša 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa rozdelí medzi dietyléter (100 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Éterová vrstva sa vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od hexánu do 10 % etylacetát/hex) kvôli získaniu (4S)-4-(1-(R)-hydroxyetyl)-3-izobutyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)1,3-tiazolidínu (0,13 g, 90 %).
TLC (25 % etylacetát/hex) Rf 0,13.
D4a. Všeobecný spôsob syntézy [2-imino-1,3-tiazolidín]-3-oxidov a [2-imino1,3-tiazolidín]-3,3-dioxidov oxidáciou 2-imino-1,3-tiazolidínov. Syntéza [1cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán]-3-oxidu a [1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán]-3,3dioxidu.
757/B
111
Roztok 1 -cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu (spôsob D2b, 0,041 g, 0,11 mmol) a . kyseliny m-chlórperbenzoovej (približne 80 %, 0,040 g, 0,19 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa mieša 30 minút, potom premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší (síran horečnatý) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí chromatografiou (oxid kremičitý, gradient od hexánu do 30 % etylacetát/hex) kvôli získaniu [1cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenyl-imino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán]-3,3dioxidu (0,030 g, 67 %) nasledovaného [1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-ti.a-1-azaspiro[4.4]nonán]-3-oxidom (0,011 g, 26 %).
[1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán]-3,3dioxid:
TLC (25 % etylacetát/hex) Rf 0,27.
[1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán]-3-oxid: TLC (25 % etylacetát/hex) Rf 0,10.
D5a. Všeobecný spôsob redukcie ketónov alebo aldehydov obsahujúcich heterocykly. Syntéza 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(3,3-dimetyl-2-hydroxybutyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
112
02Ν
HO
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1,3-tiazolidín sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe C2a a alkyluje sa 1-bróm-3,3dimetyl-2-butanónon spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)-1,3tiazolidínu. K roztoku 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(3,3-dimetyl-2-oxobutyl)1,3-tiazolidínu (0,022 g, 0,065 mmol) v metanole (2 ml) sa po častiach pridá NaBH4 (0,0096 g, 0,26 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny, potom sa rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (5 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (15 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (15 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí preparatívnou TLC (20 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(3,3-dimetyl-2-hydroxybutyl)-1,3-tiazolidínu (0,024 g, 92 %). FAB-MS 338 ((M+H)+).
D6a. Všeobecný spôsob interkonverzie karboxylových derivátov. Syntéza (4S)2-(4-karbamoyl-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
O
HO'
757/B
113
Krok 1
K roztoku (4S)-2-(4-metoxykarbonyl-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl1,3-tiazolidínu (pripraveného spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe D2a, 0,035 g, 0,097 mmol) v zmesi metanolu (1,5 ml) a vody (1,5 ml) sa pridá hydroxid lítny (0,016 g, 0,39 mmol). Výsledná zmes sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa upraví na hodnotu pH 1 pomocou 1 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje etylacetátom (4 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (15 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (15 ml) a vysušia (síran sodný). Odparením za zníženého tlaku sa získa (4S)-2-(4karboxy-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidín (0,034 g, 100 %).
TLC (40 % etylacetát/hex) Rf 0,08. Tento materiál sa použije, v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
K roztoku (4S)-2-(4-karboxy-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu (0,035 g, 0,10 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá karbonyldiimidazol (0,047 g, 0,29 mmol). Zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa do roztoku vyzráža bezvodý amoniak (približne kvapiek) pri teplote -78 °C. Výsledná zmes sa cez noc ohreje na teplotu miestnosti a potom sa .spracuje vodou (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje
757/B
114 dichlórmetánom (3 x 20 ml), postupne premyje vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší (síran sodný) a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (40 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu (4S)-2-(4-karbamoyl-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu ako bielej tuhej látky (0,027 g, 73 %).
T.t. 130 až 131 °C.
D6b. Všeobecný spôsob interkonverzie karboxylových derivátov. Syntéza 2-(2etyl-4-(N-metylkarbamoyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
o
MeHN
K roztoku 2-(4-karboxy-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (spôsob D9a, 0,58 g, 0,167 mmol) v chloroforme (5 ml) sa pridá SOCI2 (0,06 ml, 0,83 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku 3 hodiny a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne (3 ml) a spracuje sa etylamínom (2,0 M v tetrahydrofuráne, 4 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa spracuje 1N roztokom hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí preparatívnou TLC (50 % etylacetát/hexán) kvôli získaniu 2-(2-etyl-4-(N-metylkarbamoyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-131 757/B
115 azaspiro[4.4]nonánu (36 g, 56 %). TLC (30 % etylacetát/hex) Rf 0,44.
D7a. Všeobecný spôsob syntézy kyanoarylimínov z jódarylimínov. Syntéza 2(4-kyano-2-propylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
4-jód-2-n-propylanilín sa prevedie na 4-jód-2-n-propylfenylizotiokyanát spôsobom analogickým spôsobu A2b. Súbežne sa 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán prevedie na chlórmetylový analóg a potom sa nechá reagovať s izotiokyanátom spôsobom analogickým spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(4-jód2-propylfenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Suspenzia 2-(4-jód-2-propylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,54 g, 1,35 mmol) a CuCN (0,24 g, 2,70 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (4 ml) sa cez noc zahrieva na teplotu 140 °C. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, odparí za zníženého tlaku a vyčistí okamžitou chromatografiou (10 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(4kyano-2-propylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu ako bielej tuhej látky (0,26 g, 65 %).
TLC (30 % etylacetát/hex) Rf 0,37.
D8a. Všeobecný spôsob syntézy fenylacetylénov. Syntéza 2-(2,3-dimetyl-4etí ny Ife nylim ino)-1 -izobutyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
116
Me3Si
Me
S
N
Λ
Krok 1
4-jód-2,3-dimetylanilin sa prevedie na 4-jód-2,3-dimetylfenylizotiokyanát spôsobom analogickým spôsobu A2b. 2-(2,3-dimetyl-4-jódfenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonán sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe C2a, potom sa alkyluje izobutylbromidom spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe D2a, Zmes jódfenylovej zlúčeniny (0,009 g, 0,021 mmol) (trimetylsilyl)acetylénu (30 ml, 0,21 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (0,005 g) a Cul (0,012 g, 0,063 mmol) v trietylamíne (2 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Výsledná suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí preparatívnou TLC (2 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4-(2-trimetylsilyl-1 -etinyl)fenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu (0,005 g, 59 %).
H
757/B
117
Krok 2
Zmes 2-(2,3-d imety l-4-(2-trimetylsilyl-1 -etinyl)fenylimino)-1 -izob uty l-3-tia1-azaspiro[4.4]nonánu (0,005 g, 0,0125 mmol) a hydroxidu sodného (0,006 g, 0,15 mmol) v metanole (2 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nariedi dichlórmetánom (20 ml), prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí preparatívnou TLC (2 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4-etinylfenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,0032 g, 78 %).
TLC (20 % etylacetát/hex) Rf 0,70.
D9a. Všeobecný spôsob syntézy benzoových kyselín hydrolýzou benzonitrilov. Syntéza 2-(4-karboxy-2-etylfenylimino)-1 -cy klopenty l-3-tia-1 -azaspiro[4.4jnonánu.
O
HO'
2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu C2a a tiazolidín sa alkyluje spôsobom analogickým spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro(4.4jnonánu. Roztok 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,32 g, 9,42 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (15 ml) sa cez noc zahrieva na teplotu 100 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti kvôli získaniu bielej zrazeniny. Výsledná zmes
757/B
118 sa upraví na pH 6,5 1N roztokom hydroxidu sodného a potom sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa postupne premyjú vodou (30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku kvôli získaniu 2-(4-karboxy-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu ako bielej tuhej látky (0,34 g, 100%).
T.t. 208 až 209 °C.
D10a. Všeobecný spôsob konverzie karboxylových kyselín na ketóny. Syntéza 2-(4-acetyl-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyi-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
K roztoku 2-(4-karboxy-2-etylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu (spôsob D9a, 0,046 g, 0,128 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote -78 °C sa pridá metyllítium (1,4 M v dietyléteri, 0,91 ml, 1,28 mmol). Reakčná zmes sa zatiaľ nechá postupne ohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša cez noc. Pridá sa trimetylsilylchlorid (0,5 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny, potom sa pridá 1N roztok kyseliny chlorovodíkovej (2 ml). Zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa spracuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (4 x 20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia (síran sodný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí preparatívnou TLC (10 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(4-acetyl-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu ako bielej tuhej látky
757/B
119 (0,032 g, 73 %). T.t. 114 až 115 °C.
D11a. Všeobecný spôsob konverzie nitrilov na aldehydy. Syntéza 2-(2-etyl-4formylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán sa pripraví spôsobom analogickým spôsobu C2a a tiazolidín sa alkyluje spôsobom analogickým spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenyIimino)-1cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. K roztoku 2-(4-kyano-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu (0,21 g, 0,60 mmol) v bezvodom toluéne (20 ml) sa pri teplote -78 °C pridá DIBAL (1,0 M v toluéne, 1,20 ml, 1,20 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C 3 hodiny, potom sa pridá etylacetát (3 ml) pri teplote -78 °C, vmiešaní sa pokračuje 0,5 hodiny a pridá sa vlhký silikagél (5 % vody, 2 g). Reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti, mieša 3 hodiny a potom sa prefiltruje cez podložku z Celitu. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa vyčistí preparatívnou TLC (30 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2-etyI-4-formylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia1-azaspiro[4.4]-nonánu ako bielej tuhej látky (0,16 g, 7.5 %).
T.t. 104 až 105 °C.
757/B
120
D12a. Všeobecné spôsoby reťazcovej homologácie aldehydov alebo ketónov. Syntéza 2-(2-etyl-4-((1E)-2-etoxykarbonylvinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
K roztoku 2-(2-etyl-4-formylfenylimino)-1 -cy k lo p e n ty l-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu (spôsob D11a, 0,053 g, 0,149 mmol) v CH3CN sa pridá chlorid lítny (0,0076 g, 0,182 mmol) nasledovaný DBU (0,025 g, 0,167 mmol) a trietylfosfonoacetátom (0,041 g, 0,182 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (3 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2-etyl4-((1 E)-2-etoxykarbonylvinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4jnonánu ako bezfarebného oleja (0,029 g, 48 %).
TLC (30 % etylacetát/hex) Rf 0,68.
D12b. Všeobecné spôsoby reťazcovej homologácie aldehydov alebo ketónov. Syntéza 2-(2-etyl-4-((1E)-2-nítrovinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
121
K roztoku 2-(2-etyl-4-formylfenylímino)-1 -cy k lop e n ty l-3-tia-1 -azaspiro[4.4] nonánu (spôsob D11a, 0,041 g, 0,115 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá MeNO2 (2 kvapky) a piperidín (4 kvapky). Reakčná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu spätného toku, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (3 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2-ety 1-4-((1 E)-2-nitrovinyl)fenylimino)-1cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu ako červenej tuhej látky (0,022 g, 48 %)·
T.t. 141 až 142 °C.
D12c. Všeobecné spôsoby reťazcovej homologácie aldehydov alebo ketónov. Syntéza 2-(2-etyl-4-(2,2-dikyanovinyl)fenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tía-1 -azaspiro[4.4] nonánu.
NC
K roztoku 2-(2-etyl-4-formylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu (spôsob D11a, 0,037 g, 0,104 mmol) v etanole (10 ml) sa pridá malononitril (0,007 g, 0,104 mmol) a piperidín (4 kvapky). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa vyčistí preparatívnou TLC (20 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2etyl-4-(2,2-dikyanovinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu ako žltej tuhej látky (0,012 g, 28 %).
T.t. 135 až 136 °C.
757/B
122
D12d. Všeobecné spôsoby reťazcovej homologácie aldehydov alebo ketónov. Syntéza 2-(2-etyl-4-(2-kyanovinyl)fenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
K roztoku hydroxidu draselného (0,024 g, 0,36 mmol) v CH3CN (20 ml) pri teplote spätného toku sa pridá 2-(2-etyl-4-formylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3tia-1-azaspiro[4.4]nonán (spôsob D11a, 0,127 g, 0,36 mmol). Reakčná zmes sa 4 hodiny zahrieva na teplotu spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa nariedi vodou (15 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3x15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia (síran sodný). Výsledný materiál sa vyčistí preparatívnou TLC (30 % etylacetát/hex) kvôli získaniu 2-(2-etyl-4-(2kyanovinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tía-1-azaspiro[4.4]nonánu ako zmesi cis/trans izomérov v pomere 1 : 3 (0;050 g).
TLC (30 % etylacetát/hex) Rf 0,56.
D13a. Všeobecný spôsob alkylácie chlórmetylových bočných reťazcov. Syntéza 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-(N-metylaminometyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
123 ο2ν
Me
MeHN
K roztoku metylamínu v metanole (2,0 M, 5 ml) sa pridá 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-(chlórmetyl)-1,3-tiazolidín (pripravený spôsobom analogickým spôsobu opísanému v spôsobe C2a, 0,040 g, 0,140 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 72 hodín. Zmes sa odparí za zníženého tlaku a výsledný odparok sa vyčistí okamžitou chromatografiou (5 % metanol/CHhCb) kvôli. získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-(N-metylaminometyl)-1,3tiazolidínu ako tuhej látky (0,014 g, 35 %).
D14a. Kyselinou katalyzované preskupenie dvojitých väzieb medzi atómami uhlíka. Syntéza 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-1-én-1 -yl)-1,3-tiazolidínu.
2-chlóretylamóniumchlorid (vzorec 1) sa nechá reagovať so 4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-nitrofenyl)-1,3tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 1-bróm-2-metyl-2-propénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-én-1-yl)-1,331 757/B
124 tiazolidínu. Zmes 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-én-1-yl)-1,3-tiazolidínu (0,20 g) v kyseline polyfosforečnej (0,4 ml) sa zahrieva na teplotu 80 °C 5 hodín. Reakčná zmes sa potom rozpustí vo vode s teplotou 0 °C (20 ml) s pomocou pôsobenia ultrazvuku. Hodnota pH vodnej zmesi sa upraví na 12 1N roztokom hydroxidu sodného, potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa vysušia (uhličitan draselný) a odparia za zníženého tlaku. Odparok (0,21 g) sa vyčistí preparatívnou HPLC kvôli poskytnutiu 2-(4nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-1-én-1-yl)-1,3-tiazolidínu.
Špecifické prípravy zlúčenín
Opisy detailných krokov prípravy, použitých na prípravu špecifických zlúčenín uvedených v tabuľkách 1 až 4, sú poskytnuté ďalej. Mnohé zo zlúčenín uvedených v tabuľkách sa môžu syntetizovať rôznymi spôsobmi. Špecifické príklady sú teda poskytnuté ilustratívne a nemôžu sa žiadnym spôsobom vysvetľovať ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Položka 1
Me
Hydrochloridová soľ 2-chloroetylamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu.
757/B
125
Položka 2
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať so 4nitrofenylizotio-kyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 2-(4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 3
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom, ktorý sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 4
757/B
126
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2,3dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2,3dichlórfenylimino)-1,3-tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 5
i-Bu MeO
N-chlóretyl-N'-izobutylamóniumchlorid (pripravený podľa opisu v spôsobe B7c) sa nechá reagovať s 2-metoxy-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1d kvôli získaniu 2-(2-metoxy-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 6
CN i-Bu
Chlóretyl-N'-izobutylamóniumchlorid (pripravený podľa opisu v spôsobe B7c) sa nechá reagovať so 4-kyanofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1d kvôli poskytnutiu 2-(4-kyanofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
127
Položka 7
HCl no, ; ’d, . i. /
-B u Me
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-5nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 2-(2-metyl-5-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 8
//
Et
CN i-Bu
N-chlóretyl-N'-ízobutylamóniumchlorid (pripravený podľa opisu v spôsobe B7c) sa nechá reagovať s 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1d kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 9
757/B
128
N-chlóretyl-N ’-izobutylamóniumchlorid (pripravený podľa opisu v spôsobe B7c) sa nechá reagovať so 4-chlór-2-(trifluórmetyl)fenylizotiokyanátom podlá spôsobu C1d kvôli získaniu 2-(4-chlór-2-(trifluórmetyl)fenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidinu.
Položka 10
S.
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidinu, ktorý sa nechá reagovať s 1-bróm-2-metyl-2-propénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-én-1-yl)-1,3-tiazolidínu. 3-alyl1,3-tiazolidín sa preskupí podľa spôsobu D14a kvôli získaniu 2-(4nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-1 -én-1 -y l)-1,3-tiazol id í nu.
Položka 11
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidinu, ktorý sa nechá reagovať s 1-bróm-2-mety!-2-propénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-én-1-yl)-1,3-tiazolidinu.
757/B
129
Položka 12
P
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať so 4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-bróm-2-metyl-2-propénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-én-1 -y l)-1,3-tiazolid í nu.
Položka 13
Cl
Cl
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 3,4dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-bróm-2-metyl-2-propénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(3,4-dichlórfenylimino)-3-(2-metylprop-2-én-1-yl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 14
757/B
130
N-(2-hydroxyetyl)-N-(2-metylbutyl)amín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu N-(2-chlóretyl)-N-(2metylbutyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(2-metyl-1-butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 15
S.
Me
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať so 4-brómbut-1-énom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(but-1 -én-4-yl)-1,3-tiazolid í n u.
Položka 16
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-brómbut-2-ínom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylímino)-3-(but-2-ín-1-yl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
131
Položka 17
Ο-,
2-chlóretylamóniumchloríd (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 2-etylbutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-etyl-1-butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 18
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 2-metylbutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metyl-1-butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 19
Me
757/B
132
2-chlóretyIamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-nonylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1 -nonyl)-1,3-tiazol id í n u.
Položka 20
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 2,2-dimetylpropylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2,2-dimetylpropyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 21
2-butylamín sa prevedie na N-(2-hydroxyetyl)-N-(2-butyl)amín podľa spôsobu B5a. Amín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu N-(2-chlóretyl)-N-(2-butyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-butyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
133
Položka 22
no2
3-pentylamín sa prevedie na N-(2-hydroxyetyl)-N-(3-pentyl)amín podľa spôsobu B5a. Amín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu N-(2-chlóretyl)-N-(3-pentyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(3-pentyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 23
Me
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-heptylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-heptyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 24
757/B
134
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 8-bróm-1-okténom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(okt-1-én-8-yl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 25
2-propyl-1-hydroxypentán sa prevedie na 1-bróm-2-propylpentán podľa spôsobu B2b, krok 2. 2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-bróm-2-propylpentánom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-propyl-1-pentyl)-1,3tiazolidínu.
Položka 26
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1,1-dicyklopropylbut-1-én-4-ylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1,1 -dicyklopropylbut-1 -én-4-yl)1,3-tiazolidínu.
757/B
135
Položka 27
2,6-dichlór-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-butylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2(2,6-dichlór-4-nitrofenylimino)-3-(2-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 28
NO2
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s (E/Z)-1,3-dibromopropénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(brómprop-1-én-3-yl)-1,3-tiazolidínu ako E-/Z-zmesi. Zmes sa rozdelí s použitím preparatívnej TLC kvôli poskytnutiu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((Z)-brómprop-1 -én-3-yl)-1,3-tiazolidí nu.
Položka 29
757/B
136
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s (E)-1,3-dichlórpropénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((E)-chlórprop-1-én-3-yl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 30
NO2
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 3-chlór-1-propínom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimirio)-3-(prop-1 -ín-3-ýl)-1,3-tiazolidínu.
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s (E/Z)-1,3-dibromopropénom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(brómprop-1 -én-3-y l)-1,3-tiazolid í nu ako E-/Z-zmesi. Zmes sa rozdelí s použitím preparatívnej TLC kvôli poskytnutiu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((E)-brómprop-1-én-3-yl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
137
Položka 32
Eto
Ô OEt
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s etyl-[(Z)-4-chlór-3-etoxybut-2-enoátu] podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-etoxykarbonyl-2-etoxyprop-1én-3-yl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 33
MeO
Me
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu Cla kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s metyl[4-brómbutanoátom] podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-metoxykarbonyl-3-propyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 34
MeO N
Me
757/B
138
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s metylchlóracetátom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-metoxykarbonylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 35
C
Ph N —I M e
HO
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s α-chlóracetofenónom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-oxo-1-fenyl-2-etyl)-1,3-tiazolidínu. Ketón sa redukuje podľa spôsobu D5a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1hydroxy-1 -fény l-2-ety I)-1,3-tiazolid í n u.
Položka 36
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom spôsobom C1a na získanie tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-chlór-3,3-dimetyl-2-butanónom podľa spôsobu D2a na získanie 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-3,3-dimetyl-1 -butyl)-1,3tiazolidínu.
757/B
139
Položka 37
Q>n~CAn°: >—I Me
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu 01a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-chlór-2-butanónom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-1-butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 38
no2
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-chlór-2-butanónom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-1-butyl)-1,3-tiazolidínu. Ketón sa redukuje podľa spôsobu D5a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-hydroxy-1butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 39
757/B
140
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1-chlór-3,3-dimetyl-2-butanónom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-3,3-dimetyl-1-butyl)-1,3tiazolidínu. Ketón sa redukuje podľa spôsobu D5a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(2-hydroxy-3,3-dimetyl-1-butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 40
/J
NO2
Me
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 5-bróm-2-pentanónom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-oxo-5-pentanyl)-1,3-tiazolidínu.
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 1,1,3-trichlór-1 -propánom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1,1 -dichlórprop-1 -én-3-yl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
141
Položka 42
NO2
Me
O'
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s propionylchloridom podľa spôsobu D2d kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1 -oxo-1 -propyl)-1,3-tiazolidínu.
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s (E)-1-chlór-5-metoxy-2-penténom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((E)-5-metoxy-pent-2-én-1 -y I)-1,3tiazolidínu.
Položka 44
757/B
142
2-hydroxyetylamín a cyklopentanón sa nechajú reagovať podľa spôsobu B4b, krok 1 kvôli získaniu 4-aza-1-oxaspiro[4.4]nonánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4b, krok 2 kvôli poskytnutiu N-cyklopentyl-N-(2hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli poskytnutiu N-cyklopentyl-N-(2-chlóretyl)amínu. Amin sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1d kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(cyklopentyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 45
2-hydroxyetylamín a cyklopentanón sa nechajú'reagovať podľa spôsobu B4b, krok 1 kvôli poskytnutiu 4-aza-1-oxaspiro[4.4]nonánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4b, krok 2 kvôli poskytnutiu N-cyklopentyl-N-(2hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli poskytnutiu N-cyklopentyl-N-(2-chlóretyl)amínu. Amín sa nechá reagovať s 2-metoxy-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1d kvôli poskytnutiu 2-(2-metoxy-4-nitrofenylimino)-3-(cyklopentyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 46
757/B
143
2-hydroxyetylamín a cyklopentanón sa nechajú reagovať podľa spôsobu B4b, krok 1 kvôli poskytnutiu 4-aza-1-oxaspiro[4.4]nonánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4b, krok 2 kvôli poskytnutiu N-cyklopentyl-N-(2hydroxyetyljamínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli poskytnutiu N-cyklopentyl-N-(2-chlóretyl)amínu. Amín sa nechá reagovať s 2,3-dichlórfenylizo-tiokyanátom podľa spôsobu C1d kvôli poskytnutiu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 47
Cyklohex-2-én-1-ón sa redukuje podľa spôsobu B2b, krok 1 kvôli poskytnutiu cyklohex-2-én-1-olu. Alkohol sa prevedie na 3-bróm-1-cyklohexén podľa spôsobu B2b, krok 2, Halogenid sa prevedie na N-(cyklohex-2-én-1-yl)-N(2-hydroxyetyl)amín podľa spôsobu B2b, krok 3. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli poskytnutiu N-(cyklohex-2-én-1-yi)N-(2-chlóretyl) amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(cyklohex-2-én-1-yl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 48
757/B
144
2-hydroxyetylamín a cyklohexanón sa nechajú reagovať podľa spôsobu B4a, krok 1 kvôli poskytnutiu 4-aza-1-oxaspiro[4.5]dekánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4a, krok 2 kvôli poskytnutiu N-cyklohexyl-N-(2hydroxyetyljamínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli poskytnutiu N-cyklohexyl-N-(2-chlóretyl)amínu. Amín sa nechá reagovať s 2-metoxy-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1d kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklohexyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 49
-NO2
N-(2-hydroxyetyl)anilín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu N-(2-chlóretyl)anilíniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-fenyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 50
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cykloheptylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cykloheptyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N31 757/B
145 cykloheptyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-cykloheptyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 51
NO2
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklooktylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklooktyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklooktyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s
2- metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)3- cyklooktyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 52
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklooktylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklooktyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli poskytnutiu Ncyklooktyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metoxy-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metoxy-4nitrofenylimino)-3-cyklooktyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
146
Položka 53
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklooktylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklooktyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklooktyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3cyklooktyl-1,3-tiazolid ínu.
Položka 54
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopropylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli poskytnutiu 2-(2,3dichlórfenylimino)-3-(cyklo-propylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
147
Položka 55
no2
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopropylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(cyklopropylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 56
2-hydroxyetyiamín sa nechá reagovať s cyklopropylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,4-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,4dichlórfenylimino)-3-(cyklopropyl-metyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 57
757/B
148
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopropylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-cyklopropylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín' sa nechá reagovať s 3,4-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(3,4dichlórfenylimino)-3-(cyklopropyl-metyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 58
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklobutylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklobutylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklobutylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,2-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,2dichlórfenylimino)-3-(cyklobutyl-metyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 59
Cl
757/B
149
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklobutylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklobutylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchioridom podlá spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklobutylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumch!oridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,4-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,4dichlórfenylimino)-3-(cyklobutylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 60
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklobutylmetylbromidom podlá spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklobutylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchioridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklobutylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 3,4-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(3,4dichlórfenylimino)-3-(cyklobutyl-metyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 61
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklobutylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklobutylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchioridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N31 757/B
150 cyklobutylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dimetylfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,3dimetylfenylimino)-3-(cyklobutyl-metyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 62
N
Me Cl
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklobutylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklobutylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklobutylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 3-chlór-2-metylfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(3-chlór-2metylfenylimino)-3-(cyklobutylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 63
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopentylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopentylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklopentylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,3dichlórfenylimino)-3-(cyklopentylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
151
Položka 64
Cl
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopentylmetylbromidom podľa , spôsobu B2a kvôli získaniu N:cyklopentylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklopentylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 3,4-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(3,4dichlórfenylimino)-3-(cyklopentylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 65
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopentylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopentylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCb podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklopentylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylímino)-3-(cyklopentylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 66 o „
757/B
152
2-hydroxyetylamin sa nechá reagovať s cyklopentylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopentylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCb podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklopentylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,4-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,4dichlórfenylimino)-3-(cyklopentylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 67
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopentylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopentylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklopentylmetyi-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dimetylfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,3dimetyÍfenylimino)-3-(cyklopentyl-metyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 68
ci
757/B
153
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopentylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklopentylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklopentylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. . Chlóretylamín sa nechá reagovať s 3-chlór-2-metylfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(3-chlór-2metylfenylimino)-3-(cyklopentylmetyl)-1,3-tiazolid inu.
Položka 69
Cl Cl
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklohexylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklohexylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklohexylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,3dichlórfenylimino)-3-(cyklohexylmetyl)-1,3-tiazolidín u.
Položka 70
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklohexylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklohexylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N31 757/B
154 cyklohexylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(cyklohexylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklohexylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cyklohexylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCb podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncyklohexylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metoxy-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metoxy-4nitrofenylimino)-3-(cyklohexylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 72
1-cyklohexyl-1-etylamín sa prevedie na N-(2-hydroxyetyl)-N-(1cyklohexyl-1-etyl)amín podľa spôsobu B5a. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7a kvôli získaniu N-(2-chlóretyl)-N-(1-cyklohexyl-1etyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-1-etyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
155
Položka 73
Rn Me Cl
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s benzylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-benzyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 3-chlór-2metylfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(3-chlór-2-metylfenylimino)-3-benzyl1,3-tiazolidínu.
Položka 74
Cl
Bn
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s benzylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-benzyl-N-(2chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 3,4dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(3,4-dichlórfenylimino)-3-benzyl-1,3tiazolidínu.
Položka 75
757/B
156
Bn Cl
Cl
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s benzylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCb podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-benzyl-N-(2chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,4dichlórfenylízotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,4-dichlórfenylimino)-3-benzyl-1,3tiazolidínu.
Položka 76
Bn Me
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s benzylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-benzyl-N-(2chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl1,3-tiazolidínu.
Položka 77
757/B
157
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s benzylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-benzyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-benzyl-N-(2chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-benzyl-1,3tiazolidínu.
Položka 78
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať so 4-chlórbenzylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-(4-chlórbenzyl)-N-(2-hydróxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-(4chlórbenzyl)-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(4-kyano-2etylfenylimino)-3-(4-chlórbenzyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 79
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať so 4-chlórbenzylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-(4-chlórbenzyl)-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-(431 757/B
158 chlórbenzyl)-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-chlór-4-kyanofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-chlór-4kyanofenylimino)-3-(4-chlórbenzyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 80
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cykloheptylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cykloheptylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncykloheptylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenyiizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-(cykloheptylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 81
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cykloheptylmetylbromidom podľa spôsobu.B2a kvôli získaniu N-cykloheptylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncykloheptylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá
757/B
159 reagovať s 2-metoxy-4-nitrofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2-metoxy-4nitrofenylimino)-3-(cykloheptylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 82
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cykloheptylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cykloheptylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať so SOCI2 podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncykloheptylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať so 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(2,3dichlórfenylimino)-3-(cykloheptylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 83
2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cykloheptylmetylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-cykloheptylmetyl-N-(2-hydroxyetyl)amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu Ncykloheptylmetyl-N-(2-chlóretyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-kyanofenylizotiokyanátom kvôli získaniu 2-(4-kyanofenylimino)-331 757/B
160 (cykloheptylmetyl)-l ,3-tiazolidinu.
Položka 84
CN/c==N‘HC)HN02 j Me
Metylcyklododekánkarboxylát sa redukuje podľa spôsobu B2b, krok 1 kvôli získaniu cyklododecylmetanolu. Alkohol sa prevedie na cyklododecylmetylbromid podľa spôsobu B2b, krok 2. Halogenid sa nechá reagovať s 2-hydroxyetylamínom podľa spôsobu B2b, krok 3 kvôli získaniu N(2-hydroxyetyl)-N-(cyklododecylmetyl) amínu. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu N-(2-chlóretyl)-N(cyklododecylmetyl)amóniumchloridu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl4-nitrofenylimino)-3-(cyklododecylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 85
M8'
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 3-(chlórmetyl)-6,631 757/B
161 dimetylbicyklo[3.1.1]hept-2-énom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(4nitrofenylimino)-3-((6,6-dimetylbicyklo[3.1.1 ]hept-2-én-3-yl)metyl)-1,3tiazolidínu.
Položka 86
2-chlóretylamóniumchlorid (položka 1) sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1,3-tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s 5-(brómmetyl)bicyklo [2.2.1]hept-2-énom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(4-nitrofenylimino)-3((bicyklo[2.2.1]hept-2-én-5-yl)metyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 87 i-Bu
3-aminochinolín sa prevedie na 3-chinolínizotiokyanát podľa spôsobu
A2c. (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentanol podľa opisu v spôsobe B4c, kroky 1 až 2.
Alkohol sa prevedie na N-(1S)-1-(chlórmetyl)-3-(metylbutyl)-N-(izobutyl)31 757/B
162 amóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7c. 3-chinolínizotiokyanát sa nechá reagovať s N-(1S)-1-(chlórmetyl)-3-(metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchloridom podľa spôsobu C1f kvôli získaniu 2-(3-chinolylimino)-3,5-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 88
N i-Bu (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentanol podľa opisu v spôsobe B4c, kroky 1 až 2. Alkohol sa prevedie na N-(1S)-1-(chlórmetyl)-3-(metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7c. 4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-(1S)-1-(chlórmetyl)-3-(metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchloridom podľa spôsobu C1f kvôli získaniu 2-(4-nitrofenylimino)-3,5-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 89 i-Bu (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentanol podľa opisu v spôsobe B4c, kroky 1 až 2.
757/B
163
Alkohol sa prevedie na N-(1S)-1-(chlórmetyl)-3-(metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7c. 4-kyanofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-(1 S)-1 -(chlórmetyl)-3-(metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchloridom podľa spôsobu C1f kvôli získaniu 2-(4-kyanofenylimino)-3,5-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 90
N y—v
I / i-Bu Me HCl (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotio-kyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(ch.lórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-ízobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 91
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1R)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1 R)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4R)-2-(231 757/B
164 metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 92
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1R)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl5-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1R)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4R)-2-(2metyl-5-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1.3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4R)-2-(2-metyl-5-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 93
NO, i-Bu
Me HCI (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl5-nitrofenylizotio-kyanát sa nechá reagovať s (1 S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-5-nitrofenylimÍno)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli
757/B
165 (4S)-2-(2-metyl-5-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidinu.
Položka 94
Me Me
NO2
HCI (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1R)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotio-kyanát sa nechá reagovať s (1R)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4R)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s metyljodidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4R)2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidinu.
Položka 95 'N , Me Me
HCI (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-métylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podlá spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s metyljodidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-metyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
166
Položka 96
NO2
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1R)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl5-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1 R)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4R)-2-(2metyl-5-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s metyljodidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4R)-2(2-metyl-5-nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-metyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 97
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 1-bróm-2-etylbutánom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-(2-etyl-1 -b utyl)-1,3tiazolidínu.
757/B
167
Položka 98
Me
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyaňát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 1-chlór-3,3-dimetyl-2-butanóriom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-(2-oxo-3,3-dimetyl-1-butyl)-1,3tiazolidínu.
Položka 99
S.
N i-Bu Et'
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-etyl-4kyanofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(231 757/B
168 metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2f kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2-etyl-4kyanofenylimino)-4-izobutyl-3-(2-oxo-3,3-dimetyl-l-butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 100
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu vspôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1 S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopropylmetylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-(cyklopropylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 101
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu vspôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-331 757/B
169 metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklobutylmetylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-(cyklobutylmetyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 102
S.
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 2-chlór-3,3-dimetyl-2-butanónom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2(2-metyl-4-nítrofenylimino)-4-izobutyl-3-(2-oxo-3,3-dimetyl-1-butyl)-1,3tiazolidínu. Ketón sa redukuje podľa spôsobu D5a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-(3,3-dimetyl-2-hydroxy-1-butyl)-1,3tiazolidínu.
Položka 103
Me yj/N°2 i-Bu Me HCl
757/B
170 (1 S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2,6dimetyl-4-nitroanilín sa prevedie na 2,6-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 2,6-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1 S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridom podlá spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolid í nu. Tiazolidín sa. nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2,6-dimetyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 104
Cl Cl (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2,3dichlórfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 3-brómpentánom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(2,3dichlórfenylimino)-4-izobutyl-3-(3-pentyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 105
757/B
171
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa. pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1 S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotio-kyanát sa nechá reagovať s (1 S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 5-jódheptánom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-izobutyl-3-(5-heptyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 106
Cl Cl
N
i-Bu (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2,3dichlórfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimíno)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(2,3dichlórfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
172
Položka 107
F3C CF3CO2H (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2(trifluórmetyl)nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1c kvôli získaniu trifluóracetátovej soli (4S)-2-(2-(trifluórmetyl)-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 108
NO·
CF 3CO2H (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2(trifluórmetyl)-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1 S)-1-(chlórmetyl)3-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1c kvôli získaniu (4S)-2-(2(trifluórmetyl)-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2f kvôli poskytnutiu trifluóracetátovej soli (4S)-2-(2-(trifluórmetyl)-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl1,3-tiazolidínu.
757/B
173
Položka 109 s
cf3co2h (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4-kyano2-(trifluórmetyl)fenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1c kvôli získaniu (4S)-2-(4kyano-2-(trifluórmetyl)fenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2f kvôli poskytnutiu trifluóracetátovej soli (4S)-2-(4-kyano-2-(trifluórmetyl)fenylimino)-3,4-diizobutyl1,3-tiazolidínu.
Položka 110 ci
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-chlór4-kyano-6-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1c kvôli získaniu (4S)-2-(2chlór-4-kyano-6-metylfenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2f kvôli poskytnutiu
757/B
174 trifluóracetátovej soli (4S)-2-(2-chlór-4-kyano-6-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl1,3-tiazolidínu.
Položka 111
N )=N
//
P
OMe i-Bu Me (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4(metoxykarbonyl)-2-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbután-amóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4-(metoxykarbonyl)-2-metylfenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-(metoxykarbonyl)-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 112
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 3,5dimetyl-4-nitroanilín sa prevedie na 3,5-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 3,5-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s
757/B
175 (1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(3,5-dimetyl-4-nitrofenylimino)-4-izobUtyl-1,3-tiazolidínu.
Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(3,5-dimetyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 113
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1 b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1 S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4(metoxykarbonyl)-2-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4-(metoxykarbonyl)-2-metylfenylÍmino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-(metoxykarbonyl)-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidinu. Tiazolidín sa zmydelni podľa spôsobu D6a, krok 1 kvôli získaniu (4S)-2-(4-karboxy-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu. Kyselina sa kondenzuje s amoniakom podľa opisu v spôsobe D6a, krok 2 kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-karbamoyl-2-metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 114
b i-Bu Me
757/B
176 (1 S)-1 -(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4-fluór2-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4fluór-2-metylfenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-fluór-2metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 115
Cl i-Bu Me (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4-chlór2-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4chlór-2-metylfenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-chlór-2metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 116
i-tiu Me
757/B
ΧΠ (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4-bróm2-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4-bróm-2metylfenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-bróm-2metylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 117
i-Βιι Eť (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa nechá, reagovať s tionylchloridom nasledovaným 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-4-izobutyl-1,3tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 118
''N
I j i-Bu Me (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-431 757/B
178 metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-ol podľa opisu v spôsobe B4c. Výsledný 2hydroxyetylamín sa prevedie na N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amóniumchlorid podľa spôsobu B7c. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchlorid podľa spôsobu C1b kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidí n u.
Položka 119 i-Bu Me (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentán-1.-ol podľa opisu v spôsobe B4c. Výsledný 2hydroxyetylamín sa prevedie na N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amóniumchlorid podľa spôsobu B7c. 4-amino-3-metylpyridín sa prevedie na 3-metyl-4-pyridylizokyanát podľa spôsobu A2b. 3-metyl-4pyridylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amóniumchloridom podľa spôsobu C1b kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 120
757/B
179 (1S)-ľ-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 4-nitro-1-naftylamín sa prevedie na 4-nitro1-naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 4-nitro-1-naftylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-mety!butylamínom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-4-izobutyl-1,3'tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2(4-nitro-1 -naftylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 121 (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-ol podľa opisu v spôsobe B4c: Výsledný 2hydroxyetylamín sa prevedie na N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amóniumchlorid podľa spôsobu B7c. 4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniurnchloridom podľa spôsobu C1f kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl1,3-tiazolidínu.
Položka 122
CN i-Bu
757/B
180 (1 S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbuty!amín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-ol podľa opisu v spôsobe B4c. Výsledný 2hydroxyetylamín sa prevedie na N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amóniumchlorid podľa spôsobu B7c. 4-kyanofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-((1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchloridom podľa spôsobu C1f kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-kyanofenylimino)-3,4diizobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 123 // i-Bu Me (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentán-1-ol podľa opisu v spôsobe B4c. Výsledný 2hydroxyetylamín sa prevedie na N-((1S).-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amóniumchlorid podľa spôsobu B7c. 4-amino-3-metylpyridín sa prevedie na 3-metyl-4-pyridylizokyanát podľa spôsobu A2b. 3-metyl-4pyridylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-((1S)-1-(chlórmetyl.)-3-metylbutyl)-N(izobutyl)amóniumchloridom podľa spôsobu C1b kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa oxiduje podľa spôsobu D4a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3,4diizobutyl-1,3-tiazolidín-1-oxidu.
757/B
181
Položka 124
(1S,2S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa prevedie na (1S,2S)-1(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S,2S)-1-(chlórmetyl)-2metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-((2S)-2-butyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-((2S)-2-butyl)-3izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 125
N-(terc-butoxykarbamoyl)-(1S,2R)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z N-(terc-butoxykarbamoyl)-(l_)-aloizoleucínu podľa opisu v spôsobe B1a, krok 2. Karbamát sa prevedie na (1S,2R)-1-(chlórmetyl)-2metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7b. 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S,2R)-1-(chlórmetyl)-2metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-((2R)-2-butyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu
757/B
182 hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-((2R)-2-butyl)-3izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 126
N-(terc-butoxykarbamoyl)-(1S)-1-cyklohexyl-2-hydroxyetylbutylamín sa pripraví z N-(terc-butoxykarbamoyl)-(L)-cyklohexylglycínu podľa spôsobu B1a, krok 2. Karbamát sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B1b a výsledný materiál sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4cyklohexyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-cyklohexyl-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 127
(1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4metoxykarbonyl-2-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4-metoxykarbonyl-2-metylfenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
183
Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-metoxykarbonyl-2-metylfenylimino)-4-(2-butyl)-3-ízobutyl1,3-tiazolidínu.
Položka 128
NO2 (1S)-1-izopropyl-2-hydroxyetylamín sa prevedie na ' (1S)-2-chlór-1izopropyletylamóniumchlorid podľa spôsobu B7a. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-2-chlóM-izopropyletylamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4izopropyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-izopropyl-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 129 ,0 (1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 5aminoindán-1-ón sa prevedie na 1-oxo-5-indanylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. Izotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(1-oxo-531 757/B
184 indanylimino)-4-(2-butyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podfa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(1-oxo-5indanylimino)-4-(2-butyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidinu.
Položka 130
S.
(1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4chlór-3-(trifluórmetyl)anilín sa prevedie na 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizotiokyanát podlá spôsobu A2a, krok 3. 4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylimino)-4-(2butyl)-1,3-tiazolidinu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenylimino)-4-(2butyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidinu.
Položka 131
O
(1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóníumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 431 757/B
185 kyano-3-(trifluórmetyl)anilín sa prevedie na 4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. Izotiokyanát sa nechá reagovať s (1 S)-1(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenylimino)-4-(2-butyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 132
(1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4nitro-1-naftylamín sa prevedie na 4-nitro-1-naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 4-nitro-1-naftylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-2metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4nitro-1 -naftylimino)-4-(2-bu'tyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-nitro-1naftylimino)-4-butyl-3-izobutyl-1,3-tiazolid í nu.
Položka 133
757/B
186 (1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4kyano-2-etylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-2metylbutánamóniumchlôridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4kyano-2-etylfenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu Ď2a kvôli získaniu (4S)-2-(4-kyano-2etylfenylimino)-4-butyl-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 134
z/
I i-Bu Me
CN (1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 4kyano-2-metylanilín sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe A1a. Anilín sa prevedie na 4-kyano-2-metylfenylizotíokyanát podľa opisu v spôsobe A2a, krok 3. 4-kyano-2-metylfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-2metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(4kyano-2-metylfenylímino)-4-(2-butyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sä nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(4kyano-2-metylfenylimino)-4-butyl-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
í Položka 135 i
I
757/B
187
CN (1$)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2,5dimetyl-4-nitrobenzonitrÍI sa prevedie na 4-kyano-2,5-metylanilín podľa spôsobu A1a. Anilín sa prevedie na 4-kyano-2,5-dimetylfenylizotiokyanát podľa opisu v spôsobe A2a, krok 3. 4-kyano-2,5-dimetylfenylizotíokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-2-metyibutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli (4S)-2-(4-kyano-2,5-dimetylfenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-tiazolidínu. nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli (4S)-2-(4-kyano-2,5-dimetylfenylimino)-4-butyl-3-izobutyl-1,3ziskamu Tiazolidín sa získaniu tiazolidínu.
Položka 136
(1S)-1-(hydroxymetyl)-2-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)izoleucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)1-(chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2,5metylanilín sa prevedie na 2,5-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu
A2a. 2,5-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-131 757/B
188 (chlórmetyl)-2-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2,5-dimetyl-4-nitrofenylimino)-4-(2-butyl)-1,3-tiazolid ínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2(2,5-dimetyl-4-nitrofenylimino)-4-butyl-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 137 (1R)-1-izopropyl-2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izopropyl-1,3-tiazolid í nu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izopropyl-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 138
(1S)-1-izopropyl-2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izopropyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-izopropyl-3-cyklopentyl-1,3tiazolidínu.
757/B
189
Položka 139
(1S)-1-benzyl-2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-2-chlór-1benzyletylamóniumchlorid podľa spôsobu B7b. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-2-chlór-1-benzyletylamóníumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-benzyl-1,3tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4benzyl-3-izobutyl-1,3-tiazolidíriu.
Položka 140
(1S)-1-fenyl-2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-2-chlór-1-fenyletylamóniumchlorid podľa spôsobu B7b. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-2-chlór-1-benzyletylamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-fenyl-1,3-tiazolid ínu.
Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-fenyl-3izobutyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
190
Položka 141
2-piperidénmetanol sa pripraví z metylpipekolinátu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 2-chlórmetylpiperidíniumchlorid podľa spôsobu B7a. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-chlórmetylpiperidíniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 9-(2metyl-4-nitrofenylimino)-1-aza-8-tiabicyklo[4.3.0]nonánu.
Položka 142
2-pyrolidínmetanol sa pripraví z metylesteru prolínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 2-chlórmetylpyrolidíniumchlorid podľa spôsobu B7a. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-chlórmetylpyrolidíniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 3-(2metyl-4-nitrofenylimino)-2,5,6,7,7a-pentahydro-2-tiapyrolyzínu.
Položka 143 s
OH
757/B
191 (1S)-1-(4-hydroxyfenylmetyl)-2-hydroxyetylamín sa pripraví z metylesteru (L)-tyrozínu podľa opisu vspôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (4S)-2-izopropyl-4-(4-hydroxyfenylmetyl)-1,3-oxazolidín podľa spôsobu B4c, krok 1. Oxazolidín sa redukuje na N-(1S)-1-(4-hydroxyfenylmetyl)-2hydroxyetyl)-N-izobutylamín podľa spôsobu B4c, krok 2. Výsledný 2hydroxyetylamín sa spracuje tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-(1 S)-1 -(4-hydroxyfenylmetyl)-2-chlóretyl)-N-izobutylamóniumchloridu. 2-etyl4-kyanofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-(1S)-1-(4-hydroxyfenylmetyl)2- chlóretyl)-N-izobutylamóniumchloridom podľa spôsobu C1b kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-etyl-4-kyanofenylimino)-4-(4-hydroxyfenylmetyl)3- izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 144
(1S)-1-(4-chlórfenylmetyl)-2-hydroxyetylamín sa pripraví z metylesteru (L)-4-chlórfenylalanínu podľa opisu vspôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (4S)-2-izopropyl-4-(4-chlórfenylmetyl)-1,3-oxazolidín podľa spôsobu B4c, krok 1. Oxazolidín sa redukuje na N-(1S)-1-(4-chlórfenylmetyl)-2hydroxyetyl)-N-izobutylamín podľa spôsobu B4c, krok 2. Výsledný 2hydroxyetylamín sa spracuje tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-((1S)-1-(4-chlórfenyImetyl)-2-chlóretyl)-N-izobutylamóniumchlorÍdu. 2-etyl-4kyanofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-((1S)-1-(4-chlórfenylmetyl)-2chlóretyl)-N-izobutylamóniumchloridom podľa spôsobu C1b kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-etyl-4-kyanofenylimino)-4-(4-chlórfenylmetyl)-331 757/B
192 izobutyl-1,3-tiazolid í nu.
Položka 145
HCl (1S)-1-(benzyltiometyl)-2-hydroxyetylamín sa pripraví z metylesteru (L)S-benzylcysteínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (4S)-2-izopropyl-4-(benzyltiometyl)-1,3-oxazolidín podľa spôsobu B4c, krok 1. Oxazolidín sa redukuje na N-(1S)-1-(benzyltiometyl)-2-hydroxyetyl)-Nizobutylamín podľa spôsobu B4c, krok 2. Výsledný 2-hydroxyetylamín sa spracuje tionylchloridom podľa spôsobu B7c kvôli získaniu N-(1S)-1(benzyltiometyl)-2-chlóretyl)-N-izobutyl-amóniumchloridu. 2-etyl-4-kyanofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-(1S)-1-(benzyltiometyl)-2-chlóretyl)-Nizobutylamóniumchloridom podľa spôsobu C1b kvôli získaniu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-etyl-4-kyanofenylimino)-4-(benzyltiometyl)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 146
MeO
NO2 i-Bu Me
HCl
Hydrochloridová soľ metylesteru (R)-N-izobutylserínu sa pripraví z metylesteru (D)-serínu podľa opisu v spôsobe B3a. Ester sa nechá reagovať s tionylchloridom, nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa
757/B
193 spôsobu C2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4S)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-(metoxy-karbonyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 147
MeO
Hydrochloridová soľ metylesteru (S)-N-izobutylserínu sa pripraví z metylesteru (L)-serínu podľa opisu v spôsobe B3a. Ester sa nechá reagovať s tionylchloridom, nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4R)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-(metoxykarbonyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 148
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotio-kyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenyl31 757/B
194 imino)-4-((1 R)-1-terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolid ínu.
Položka 149
Me
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromídom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-((1R)-1-ŕerc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 150
(1R,2S)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ľerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2S)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentyl31 757/B
195 bromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-((1S)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 151
(1R,2S)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2S)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-((1S)-1-ferc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidinu.
Položka 152
S.
CN (1R,2S)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyl-treonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2S)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-kyano-2-metyl-fenylizotio-kyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-kyano-231 757/B
196 metylfenylimino)-4-((1 S)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 153
(1R,2S)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ŕerc-butyl-treonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 4-nitro-1-naftylamín sa prevedie na 4-nitro-1-naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2S)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-nitronaftylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-4-((1S)-1-tercbutoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 154 ' -
(1R,2S)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-D-terc-buty!-treonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 4-nitro-1-naftylamín sa prevedie na 4-nitro-1-naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2S)-131 757/B
197 (metánsulfonyloxymetyl)-2-(te/'c-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-nitronaftylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-4-((1S)-1térc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 155
(1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyl-treonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 1 -amino-5,6,7,8tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1ylizotiokyanátom nasledovaným cyklo-pentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylimino)-4-((1R)-1-tercbutoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 156
757/B
198 (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-íerc-butyl-treonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 1-amino-5,6,7,8tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-yl-1izotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕercbutoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 4-nitro-5,6,7,8tetrahydronaft-1-ylizotiokyanátom nasledovaným izobutyl-bromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylimino)4-((1 R)-1 -terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolid í n u.
Položka 157
no2 (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ŕerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2-izopropylanilín sa prevedie na 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-izopropyl-4nitrofenylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 158
757/B
199 (1 R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(te/'c-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2izopropylanilín sa prevedie na 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)2-(2-izopropyl-4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1 -terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3tiazolidínu.
Položka 159
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2,3-dimetyl-4nitroanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl4-nitrofenylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 160
757/B
200 (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ferc-buty!treonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2,3-dimetyl-4nitroanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2l3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl-4nitrofenylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 161
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-ŕerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2,3-dimetyl-4nitroanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným 2etyl-1-butylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1 -terc-butoxyetyl)-3-(2-etyl-1 -butyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 162
757/B
201 (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ferc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 1-anilino-4-kyano5.6.7.8- tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-kyano-5,6,7,8tetrahydronaftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-kyano-5,6,7,8-teťrahydronaftylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-kyano5.6.7.8- tetrahydronaftylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3tia.zolidínu.
Položka 163
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 1-amino-4-kyano5,6,7,8-tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-kyano-5,6,7,8-tetrahydronaftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(tercbutoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-kyano-5,6,7,8tetrahydronaftylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-kyano-5,6,7,8-tetrahydronaftylimino)-4-((1R)-1terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
202
Položka 164 s
ÓH μέυ (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli získaniu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)4-((1 R)-1-terc-butoxy)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Z ŕerc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 165
(1R,2S)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ŕerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 4-nitro-1-naftylamín sa prevedie na 4-nitro-1 -naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2S)-1(metánsulfonyíoxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-nitronaftylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli získaniu (4R)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-4-((1S)-1-ŕerc31 757/B
203 butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidinu. Z terc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-4((1S)-1-hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 166
(1 R,2S)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyi)-0-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a.’ (1R,2S)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-((1S)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-((1 S)-1 -hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3tiazolidínu.
Položka 167
Me
S.
Me (1 R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2R)-131 757/B
204 (metánsulfonyloxyrnetyl)-2-(te/'c-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1 -hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3tiazolidínu.
Položka 168
(1R,2S)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2S)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. (1R,2S)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-((1 S)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-((1 S)-1 -hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3tiazolidínu.
Položka 169
757/B
205 (1 R ,2 R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ŕerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2-terc-butyl-4kyanoanilín sa prevedie na 2-terc-butyl-4-kyanofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-ŕerc-butyl-4-kyanofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-terc-butyl4-kyanofenylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Z ŕerc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-terc-butyl-4-kyanofenylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 170
s.
Me ζ,Η i-Bu ŕ-Bu (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ŕerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2-terc-butyl-4kyanoanilín sa prevedie na 2-ŕerc-butyl-4-kyanofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-ŕerc-butyl-4-kyanofenylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-terc-butyl-4kyanofenylimino)-4-((1 R)-1-terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-ŕerc-butyl-4-kyanofenylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
757/B
206
Položka 171
Me
OH ^S>N N · i-Bu
NO2 (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 4-nitro-1-nafty!amín sa prevedie na 4-nitro-1 -naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-nitronaftylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-4-((1R)-1terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu. Z ŕerc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-1naftylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 172
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-ŕerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 1-amino-5,6,7,8tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-131 757/B
207 ylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8;tetrahydronaft-1-ylimino)-4-((1R)-1^ercbutoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu. Z ŕerc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8tetrahydronaft-1-ylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 173
Me (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(tere-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-bútyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 1-amino-5,6,7,8tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1ylizotiokyanátom nasledovaným izobutyl-bromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaft-1-ylimino)-4-((1R)-1-ŕercbutoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Z ŕerc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-nitro-5,6,7,8tetrahydronaft-1-ylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 174
757/B
208 (1 R, 2 R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-terc-butyltreoninu podľa opisu v spôsobe B8a. 2-izopropylanilín sa prevedie na 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1 R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-izopropyl-4nitrofenylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-izopropyl-4-nitrofenylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3-izobutyl-1,3tiazolidínu.
Položka 175
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2-izopropylanilín sa prevedie na 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a. (1 R,2R)-1(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-izopropyl-4nitrofenylimino)-4-((1R)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2-izopropyl-4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1 -hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3tiazolidínu.
757/B
209
Položka 176
Me
(1R,2R)-1-(metánsulfopyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-ŕerc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2,3-dimetyl-4nitroanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným 2etyl-1-butylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1 -terc-butoxyetyl)-3-(2-etyl-1 -butyl)-1,3-tiazolid í nu.
Z terc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylimino)-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-3-(2etyl-1 -b utyl)-1,3-tiazolid í n u.
Položka 177
í-Bu Me Me (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2,3-dimetyl-4nitroanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1 R,2R)-1 -(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným
757/B
210 izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl-4nitrofenylimino)-4-((1R)-1-ŕerc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podlá spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1 -hydroxyetyl)-3-izobutyl-1,3tiazolidinu.
Položka 178
(1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyltreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 2,3-dimetyl-4nitroanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitrofeny!izotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕerc-butoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1-terc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidinu. Z tercbutyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylimino)-4-((1 R)-1 -hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3tiazolidinu.
Položka 179
Me
757/B
211 (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-0-ŕerc-butyltreoninu podľa opisu v spôsobe B8a. 1-amino-4-kyano5,6,7,8-tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-kyano-5,6,7,8-tetrahydronaftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(ŕercbutoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-kyano-5,6,7,8tetrahydronaftylizotiókyanátom nasledovaným cyklopentylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-kyano-5,6,7,8-tetrahydronaftylimino)4-((1 R)-1-ŕerc-butoxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3-tiazolidínu. Z ferc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4kyano-5,6,7,8-tetrahydronaftylimino)-4-((1 R)-1 -hydroxyetyl)-3-cyklopentyl-1,3- , tiazolidínu.
Položka 180
ÔH ''θυ
CN (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(terc-butoxy)propánamóniumchlorid sa pripraví z dicyklohexylamínovej soli (L)-(1S,2R)-N-(benzyloxykarbonyl)-O-terc-butyitreonínu podľa opisu v spôsobe B8a. 1-amino-4-kyano5,6,7,8-tetrahydronaftalén sa prevedie na 4-kyano-5,6,7,8-tetrahydronaftylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. (1R,2R)-1-(metánsulfonyloxymetyl)-2-(tercbutoxy)propánamóniumchlorid sa nechá reagovať so 4-kyano-5,6,7,8tetrahydronaftylizotiokyanátom nasledovaným izobutylbromidom podľa spôsobu C5b kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-kyano-5,6,7,8-tetrahydronaftylímino)-4-((1R)-1ŕerc-butoxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Ž ŕerc-butyléteru sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D3a kvôli poskytnutiu (4R)-2-(4-kyano31 757/B
212
5,6,7,8-tetrahydronaftylimino)-4-((1 R)-1 -hydroxyetyl)-3-izobutyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 181 /
nu2
2-amino-1,3-propándiol sa nechá reagovať s prebytkom tionylchloridu nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-(chlórmetyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s N-metylamínom podľa spôsobu D13a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-(N-metylamÍnometyl)-1,3-tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-(N-izobutyl-N-metylaminometyl)-1,3-tiazolidínu.
Položka 182
i-Bu Me
2-amino-1,3-propándiol sa nechá reagovať s prebytkom tionylchloridu nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4-(chlórmetyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s dimetylamínom podľa spôsobu D13a kvôli získaniu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-(N-izobutyl-N-metylaminometyl)-1,3-tiazolidínu, ktorý sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-(N,N-dimetylaminometyl)-1,3-tiazolidínu.
757/B
213
Položka 183
i-Bu Me (L)-histidinol sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4-(1-(izobutylimidazolyl)metyl)-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-(1-(izobutylimidazolyl)metyl)-1,3tiazolidínu.
Položka 184
(L)-histidinol sa nechá reagovať s. tionylchloridom nasledovaným 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu (4S)-2-(2-metyl-4n itrofenylimi no)-4-( 1 -(izobuty limidazolyl)metyl)-1,3-tiazolid í n u. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-(3-(izobutylimidazolyl)metyl)-1,3tiazolidínu.
Položka 185
U
757/B
214
2-hydroxypropylamín sa prevedie na 2-chlórpropylamóniumchlorid podľa spôsobu B7a. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2chlórpropylamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-5-metyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 2metylprop-2-én-1-ylbromidom podľa spôsobu D2g kvôli poskytnutiu hydrobromidovej soli 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-én-1 -yl)-5metyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 186
i-Bu Cl HCl
2-fenyl-2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli získaniu 2-izopropyl-5-fenyl-1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu N-izobutyl-2fenyl-2-hydroxyetylamínu. Etanolamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenylimino)-3izobutyl-5-fenyl-1,3-tiazolid ínu.
Položka 187 'N \ i-Bu Cl Cl
2-fenyl-2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli získaniu 2-izopropyl-5-fenyl-1,3-oxazolidínu.
757/B
215
Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu N-izobutyl-2fenyl-2-hydroxyetylamínu. Etanolamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-izobutyl-5-fenyi-1,3-tiazolidínu.
Položka 188
3-fenyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli získaniu 2-izopropyl-5-benzyl-1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu N-izobutyl-3fenyl-2-hydroxypropylamínu. Propanolamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-izobutyl-5benzyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 189
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s cyklohexánkarboxaldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli získaniu 2-cyklohexyl-5,5-dimetyl1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu N-cyklohexyl-2-metyl-2-hydroxypropylamínu. Propanolamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,6-dichlórfenylizotiokyanátom podľa
757/B
216 spôsobu C2f kvôli poskytnutiu 2-(2,6-dichlórfenylimino)-3-cyklohexyl-5,5dimetyl-1,3-tiazolid ín u.
Položka 190 (1R)-1-cyklohexyl-1-etylamín sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-((1R)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. N-((1 R)-1 -cyklohexyl-1-etyl)-N-(2,2-dimetyl-2hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-((1R)-1-cyklohexyl-1-etyl)-5,5dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 191
(1S)-1-cyklohexyl-1-etylamín sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. N-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N-(2,2-dimetyl-2hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,4dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2,4-dichlórfenylimino)-3-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)-5,5dimetyl-1,3-tiazolid ínu.
757/B
217
Položka 192
Cl (1S)-1-cyklohexyl-1-etylamín sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. N-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N-(2,2-dimetyl-2hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-((1 S)-1 -cyklohexyl-1 -etyl)-5,5dimetyl-1,3-tiazolid í n u.
Položka 193
HO.
Cl Cl HCl
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-5,5-dimety1-1,3-tiazolidínu. 2-(2,3dichlórfenylimino)-5,5-di-metyl-1,3-tiazolidín sa nechá reagovať s etylénoxidom podľa spôsobu B5b kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2,3dichlórfenylimino)-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu.
757/B
218
Položka 194
Me7 /-NO,
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 195
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 2-metylprop-2-én-1-ylbromidom podľa spôsobu D2g kvôli poskytnutiu hydrobromidovej soli 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metylprop-2én-1-yl)-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 196 .^N_O-N°2 i-Bu Me
757/B
219
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2g kvôli poskytnutiu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 197
N
i-Bu Cl Cl HCl
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2g kvôli poskytnutiu 2(2,3-dichlórfenylimino)-3-izobutyl-5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 198
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s cyklohexánkarboxaldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli získaniu 2-cyklohexyl-5,5-dimetyl1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu N-cyklohexyl-2-metyl-2-hydroxypropylamínu. Propanolamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom
757/B
220 podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklohexyl5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 199
Cl Cl
2-metyl-2-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s cyklohexánkarboxaldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli získaniu 2-cyklohexyl-5,5-dimetyl1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu N-cyklohexyl-2-metyl-2-hydroxypropylamínu. Propanolamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-cyklohexyl-5,5dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 200 (1R)-1-cyklohexy!-1-etylamín sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-((1R)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. N-((1R)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N-(2,2-dimetyl-2hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1R)-1-cyklohexyl-1-etyl)5,5-dimetyl-1,3-tiazolid t nu.
757/B
221
Položka 201
(1S)-1-cyklohexyl-1 -etylamín sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. N-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)-N-(2,2-dimetyl-2hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1S)-1-cyklohexyl-1-etyl)5,5-dimetyl-1,3-tiazolidínu.
Položka 202 'N , i-Pr Me
Izopropylamín sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-izopropyl-N-(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. Nizopropyl-N-(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylímino)-3-izopropyl-5,5dimetyl-1,3-tiazolid í nu.
757/B
222
Položka 203
Cl Cl
N i-Pr
Izopropylamin sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-izopropyl-N-(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. Nizopropyl-N-(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchioridom nasledovaným 2,3-dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu 2-(2,3-dichlórfenylimino)-3-izopropyl-5,5-dimetyl-1,3tiazolidinu.
Položka 204 i-Bu Cl
HCI
Izobutylamín sa nechá reagovať s 1,2-epoxy-2-metylpropánom podľa spôsobu B5b kvôli získaniu N-izobutyl-N-(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. Nizobutyl-N-(2,2-dimetyl-2-hydroxyetyl)amín sa nechá reagovať s tionylchioridom nasledovaným 2,4-dichlórfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2f kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli 2-(2,4-dichlórfenylimino)-3-izobutyl-5,5dimetyl-1,3-tiazolidinu.
757/B
223
Položka 205
1,1-dimetyl-2-hydroxyamín sa prevedie na 1,1-dimetyl-2-chlóretylamóniumchlorid podľa spôsobu B7a. 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 1,1-dimetyl-2-chlóretylamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4,4-dimetyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 2-metylprop-2-én-1-ylbromidom podľa spôsobu D2g kvôli poskytnutiu hydrobromidovej soli 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-4,4-dimetyl-3-(2metylprop-2-én-1-yl)-1,3-tiazolid ínu.
Položka 206
Kyselina metylaminoizomaslová sa prevedie na hydrochloridovú soľ metylaminoizobutyrátu podľa spôsobu B1c, krok 1. Ester sa redukuje na 3hydroxy-2-metyl-2-propylamín podľa spôsobu B1c, krok 2. 2-hydroxyetylamín sa spracuje tionylchloridom podľa spôsobu B7b, nasledovaným 2-metyl-3nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4,4-dimetyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-4,4-dimetyI-3-izobutyl-1,3-tiazo lid í nu.
757/B
224
Položka 207 >N
1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu vspôsobe B1c. 1-(cyklohexylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B4a. 2-hydroxyetylamín sa spracuje tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4~nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli poskytnutiu 3-cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-tia3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 208
2-etylanilín sa prevedie na 2-etylacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 1. Acetanilid sa prevedie na 2-etyl-4-nitroacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 2. Z acetanilidu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 3 kvôli získaniu 2-etyl-4-nitroanilínu. Anilín sa prevedie na 2-etyl-4nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu vspôsobe B1c. 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli
757/B
225 získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1-(chlórmetyl)cyklopentánu. 2chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-etyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-etyl-4-nitrofenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4jnonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli poskytnutiu 3-cyklopentyl-2-(2-etyl-4-nitrofenylimino)-1 -tia-3azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 209
2-n-propylanilín sa prevedie na 4-jód-2-n-propylanilín podľa spôsobu A5a. Anilín sa prevedie na 4-jód-2-n-propylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. í-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tíonylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-jód-2-npropylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-jód-2-npropylfenylimino)-1-tia-3’azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 3-cyklopentyl-2-(4-jód2-n-propylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom med’ným podľa spôsobu D7a kvôli poskytnutiu 3cyklopentyl-2-(4-kyano-2-n-propylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 210
757/B
226
2-izopropylanilín sa prevedie na 4-jód-2-izopropylanilín podľa spôsobu A5a. Anilín sa prevedie na 4-jód-2-izopropylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-jód-2izopropylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-jód-2izopropylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 3-cyklopentyl-2-(4jód-2-izopropylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom med’ným podľa spôsobu D7a kvôli poskytnutiu 3cyklopentyl-2-(4-kyano-2-izopropylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 211
f-Bu
2-ŕerc-butylanilín sa prevedie na 4-jód-2-terc-butylanilín podľa spôsobu
A5a. Anilín sa prevedie na 4-jód-2-terc-butylfenylizotiokyanát podľa spôsobu
A2b. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamin sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa
757/B
227 spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-jód-2-tercbutylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-jód-2-ŕercbutylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 3-cykiopentyl-2-(4-jód2-terc-butylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom meďným podľa spôsobu D7a kvôli poskytnutiu 3cyklopentyl-2-(4-kyano-2-terc-butylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 212
1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. Aminoalkohol sa nechá reagovať s 2-metylcyklopentanónom podľa spôsobu B4a, krok 1 kvôli získaniu 13-aza-1-metyl-6-oxodispiro[4.2.4.1 Jtridekánu, ktorý sa redukuje s NaBH4 podľa spôsobu B4a, krok 2 kvôli poskytnutiu 1 -(2-metylcyklopentyl)amino-1 -(hydroxymetyl)cyklopentánu. 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli poskytnutiu 3-(2metylcyklopentyl)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 213
ϊ-tíu Me
757/B
228
1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 1-izobutyl-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 214
2-etylanilín sa prevedie na 2-etylacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 1. Acetanilid sa prevedie na 2-etyl-4-nitroacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 2. Z acetanilidu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 3 kvôli získaniu 2-etyl-4-nitroanilínu. Anilín sa prevedie na 2-etyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B 1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino1-(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-etyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-etyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli poskytnutiu 1 -izobutyl-2-(2-etyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 215
757/B
229 i-Bu n-Pr
2-n-propylanilín sa prevedie na 2-n-propylacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 1. Acetanilid sa prevedie na 2-n-propyl-4-nitroacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 2. Z acetanilidu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 3 kvôli získaniu 2-n-propyl-4-nitroanilínu. Anilín sa prevedie na 2-n-propyl4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1-(chlórmetyl)cyklopentánu.. 2chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-n-propyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C 1a kvôli získaniu 2-(2-n-propyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 1-izobutyl-2-(2-n-propyl-4-nitrofenylimino)-3-tia1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 216
2-izopropylaniiín sa prevedie na 2-izopropylacetanilid podľa spôsobu
A2a, krok 1. Acetanilid sa prevedie na 2-izopropyl-4-nitroacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 2. Z acetanilidu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 3 kvôli získaniu 2-izopropyl-4-nitroanilínu. Anilín sa prevedie na 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 231 757/B
230 hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu , hydrochloridovej soli 1-amino-1-(chlórmetyl)cyklopentánu. 2chlóretylamín sa nechá reagovať so 2-izopropyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(2-izopropyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutyl-bromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 1-izobutyl-2-(2-izopropyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 217
2,3-dimetyI-4-nitroanilín sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe A4a. Anilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa opisu v spôsobe A2d. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7e kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1-(chlórmetyl)cyklopentánu. 2chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1c kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 1-izobutyl-2-(2-izopropyl-4-nitrofenylimino)-3-tia1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 218
i-Bu
Me
757/B
231
3-metyl-4-nitroanilin sa prevedie na 3-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino1-(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať s 3-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(3-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s' izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 1 -izobutyl-2-(3-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
1-amino-5,6,7,8-tetrahydronaftalín sa prevedie na 1-acetamino-5,6,7,8tetrahydronaftalín podľa spôsobu A2a, krok 1. Acetanilid sa prevedie na 1acetamino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalín podľa spôsobu A2a, krok 2. Z acetanilidu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 3 kvôli získaniu 1-amino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalínu. Anilín sa prevedie na 4nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1-(chlórmetyl)cyklopentánu. 2chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1naftylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-nitro-5,6,7,8tetrahydro-1-naftylímino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 1 -izobutyl-2(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
232
Položka 220
CN
1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7e kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1 -amino-1 -(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-kyanofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-kyanofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 1-izobutyl-2-(4-kyanofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 221
4-kyano-2-metylanilín sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe A1a. Anilín sa prevedie na 4-kyano-2-metylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1 -amino-1 -(chlórmetyl)cyklopentánu. 2chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-kyano-2-metylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-metylfenylimino)-1-tia-3azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa
757/B
233 spôsobu D2b kvôli poskytnutiu 3-izobutyl-2-(4-jód-2-metylfenylimino)-1-tia-3azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 222
CN
1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B 1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-kyano-2metylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu 2-(4-kyano-2metylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli poskytnutiu 3-izobutyl-2-(4-kyano-2metylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 223
1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1(chlórmetyl)cyklopentánu; 1-amino-4-kyanonaftalén sa prevedie na 4-kyano-1naftylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať so 4-kyano-1-naftylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu
757/B
234
2-(4-kyano-1-naftylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 3-izobutyl-2-(4kyano-1-naftylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 224
2,3-dimetylanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-jódaniiín podľa spôsobu A5a. Anilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-jódfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchioridom podľa spôsobu B7e kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1-(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4jódfenylizotiokyanátom podlá spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4jódfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2h kvôli získaniu 3-izobutyl-2-(4-jód-2-npropylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom med'ným podľa spôsobu D7a kvôli poskytnutiu 3-izobutyl-2-(2,3dimetyl-4-kyanofenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 225
N i-Bu . Me
Me
757/B
235
2,3-dimetylanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-jódanilín podľa spôsobu A5a. Anilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-jódfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2,3-dimetyl-4-jódfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4-jódfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 3izobutyl-2-(4-jód-2-n-propylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro{4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s trimetylsilylacetylénom podľa spôsobu D8a, krok 1 kvôli získaniu 3-izobutyl-2-(2,3-dimetyl-4-(2-trimetylsilyletinyl)fenylimino)-1 -tia-3azaspiro[4.4]nonánu. Zo silyl-acetylénu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu D8a, krok 2 kvôli poskytnutiu 3-izobutyl-2-(2,3-dimetyl-4etinylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 226
2,3-dimetylanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-jódanilín podľa spôsobu A5a. Anilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-jódfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklopentán sa syntetizuje podľa opisu v spôsobe B1c. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7e kvôli získaniu hydrochloridovej soli 1-amino-1(chlórmetyl)cyklopentánu. 2-chlóretylamín sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-4jódfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4jódfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2h kvôli získaniu 3-izobutyl-2-(4-jód-2-npropylfenylimino)-1-tia-3-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
236
Položka 227
i-Bu Me Me
2,3-dimetylanilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-6-nitroanilín podľa spôsobu A4a. Anilín sa prevedie na 2,3-dimetyl-6-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2d. 1-(hydroxymetyl)cyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2,3-dimetyl-6-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-6-nÍtrofenyiimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli poskytnutiu 2-(2,3-dimetyl-6-nitrofenylimino)-1-izobútyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 228
2-kyano-5-nitrotiofén sa redukuje na 2-amino-5-kyanotiofén podľa spôsobu A1a. Aminotiofén sa prevedie na 6-kyano-1-tiofénizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 1-(hydroxymetyl)cyklopentánamin sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 5-kyano-1tiofénizotiokyanátom podľa spôsobu B1e kvôli získaniu 2-(5-kyanotienylimino)31 757/B
237
3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu 2-(5-kyanotienylimino)-1-izobutyl-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 229
6-amino-3-kyano-2,3-dimetylpyridín sa prevedie na 3-kyano-2,3-dimetyl6-pyridylizotiokyanát podľa spôsobu A2c. 1-(hydroxymetyl)cyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 3-kyano-2,3-dimetyl-6pyridylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(3-kyano-2,3-dimetyl6-pyridylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2h kvôli získaniu 2-(5-brómtienylimino)-1izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 230
1-(hydroxymetyl)cyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 131 757/B
238 bróm-2-etylbutánom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1 -(2-ety I-1 -buty l)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 231
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 3-brómpentánom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylÍmino)-1-(3-pentyl)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 232
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izopropylbromidom podľa spôsobu D2e kvôli
757/B
239 získaniu 2-(2-ηΊβίγΙ-4-ηίίΓθίθηγΙίΓηίηο)-1-(2-ρΓοργΙ)-3-ίί3-1-3Ζ35ρΪΓθ[4.4]ηοηέηυ.
Položka 233
r
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 3-bróm-2-metylpropénom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-(2-metylprop-1-én-3-yl)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 234
Me
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s alylbromidom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu
757/B
240
2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-(1-prop-1-én-3-yl)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 235
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B 1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopropylmetylbromidom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-(cyklopropylmetyl)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 236
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B 1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e na získanie 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklohexylmetylbromidom podľa spôsobu D2e na získanie 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-(cyklohexylmetyl)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
241
Položka 237
C
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 2-(brómmetyl)tetrahydro-2H-pyránom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-(tetrahydro-2Hpyrán-2-ylmetyl)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 238
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 2-(2-brómetyl)-1,3-dioxánom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1 -(2-(1,3-dioxán-2-yl)-etyl)-3-tia31 757/B
242
-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 239 S)=N N°2
O
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklobutylbromidom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1 -cyklobutyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 240
1-(hydroxymetyl)cyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa spracuje tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
243
Položka 241
1-hydroxymetylcyklopentánamin sa pripraví podľa spôsobu Bi c. 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1-2-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa oxiduje kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou podľa spôsobu D4a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán-3-oxidu.
Položka 242
NO2
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom nasledovaným 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli, získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1 -2-cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa oxiduje kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou podľa spôsobu D4a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]31 757/B
244 nonán-3,3-dioxidu.
Položka 243
2-etylanilín sa chráni ako 2-etylacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 1. Acetamid sa prevedie na 2-etyl-4-nitroanilín, potom sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 2. Anilín sa prevedie na 2-etyl-4nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s
2-etyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2-etyl-4nitrofenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(2-etyl-4nitrofenylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 244
// no2
Me
3-metyl-4-nitroanilín sa prevedie na 3-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B 1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 131 757/B
245 chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s 3-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 245
2,3-dimetylanilín sa chráni ako 2,3-dimetylacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 1. Acetamid sa prevedie na 2,3-dimetyl-4-nitroanilín, potom sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 2. Anilín sa prevedie na 2,3dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1(hydroxymetyl)cyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s.2,3-dimetyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylirhino)-1cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 246
757/B
246
2,3-dimetylanilín sa chráni ako 2,3-dimetylacetanilid podľa spôsobu A2a, krok 1. Acetamid sa prevedie na 2,3-dimetyl-6-nitroanilín, potom sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu A2a, krok 2. Anilín sa prevedie na 2,3dimetyl-6-nitrofenylizotiokyanát podľa spôsobu A2a, krok 3. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať s
2,3-dimetyl-6-nitrofenylizotio-kyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2(2,3-dimetyl-6-nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(2,3dimetyl-6-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 247
CN
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B 1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-jódfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-jódfenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4jódfenylimino)-1-2-cykfopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom med’ným podľa spôsobu D2h kvôli poskytnutiu 2-(4kyanofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro [4.4]nonánu.
757/B
247
Položka 248
4-kyano-2-metylanilín sa pripraví podľa spôsobu A1a. Anilín sa prevedie na 4-kyano-2-metylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b, 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopehtánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-metyifenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4kyanofenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano2-metylfenylimino)-1 -cy klopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 249
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-231 757/B
248 ety Ifeny I im ino)-1 -cyklo penty l-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 250
C
4-jód-2-n-propylanilín sa prevedie na 4-jód-2-n-propylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 4-jód2-n-propylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(4-jód-2-npropylfenylimino)-3’tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-jód-2-npropylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom med’ným podľa spôsobu D7a kvôli poskytnutiu 2(4-kyano-2-n-propylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 251
4-jód-2-izopropylanilín sa prevedie na 4-jód-2-izopropylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 4-jód2-izopropylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(4-jód-2izopropylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-jód-231 757/B
I
249 izopropylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom meďným podľa spôsobu D7a kvôli poskytnutiu 2(4-kyano-2-izopropylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 252
4-jód-2,3-dimetylanilín sa prevedie na 4-jód-2,3-dimetylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamin sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 4-jód2,3-dimetylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(4-jód-2,3dimetylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-jód-2,3dimetylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Fenyljodid sa nechá reagovať s kyanidom meďným podľa spôsobu D7a kvôli poskytnutiu 2(4-kyano-2,3-dimetylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 253
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e
757/B
250 kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa hydrolyzuje podľa spôsobu D9a kvôli poskytnutiu 2-(4-karboxy2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 254
4-kyano-2-metylanilín sa pripraví podľa spôsobu A1a. Anilín sa prevedie na 4-kyano-2-metylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4kyano-2-metylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4kyanofenylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano2-metylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa hydrolyzuje podľa spôsobu D9a kvôli poskytnutiu 2-(4-karboxy-2metylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 255
757/B
251
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa hydrolyzuje podľa spôsobu D9a kvôli získaniu 2(4-karboxy-2-etylfenylimino)-1-2-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Benzoová kyselina sa prevedie na 2-(4-acetyl-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3tia-1-azaspiro[4.4]nonán podľa spôsobu D10a.
Položka 256
Metyl-[4-amino-3-metylbenzoát] sa prevedie na 4-metoxykarbonyl-2metylfenylizotiokyanát podľa spôsobu A2b. 1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 4-metoxykarbonyl-2-metylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(4-metoxykarbonyl-2-metylfenylimino)-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2h kvôli získaniu 2-(4-metúxykarbonyl-2-metylfenylimino)-1cýklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
252
Položka 257
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa hydrolyzuje podľa spôsobu D9a kvôli získaniu 2-(4-karboxy-2etylfenylimino)-1 -2-cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Benzoová kyselina sa nechá reagovať s metylamínom podľa spôsobu D6b kvôli získaniu 2-(4-(Nmetylkarbamoyl)-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 258
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]31 757/B
253 nonánu. Nitril sa hydrolyzuje podľa spôsobu D9a kvôli získaniu 2-(4-karboxy-2etylfenylimino)-1 -2-cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Benzoová kyselina sa nechá reagovať s dimetylaminom podľa spôsobu D6b kvôli poskytnutiu 2-(4(N, N-dimetylkarbamoyl)-2-etylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4jnonánu.
Položka 259
S,
2,3-dichlóranilín sa prevedie na 2,3-dichlórformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 2,3-dichlórfenylizokyanid podľa spôsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová soľ 1-hydroxymetylcyklopentánamínu sa syntetizuje podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie ha 13-aza-6oxadispiro[4.2.4.1]tridekán podľa spôsobu B4d, krok 1. Oxazolidín sa redukčné otvorí podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1-(cykiopentylamino)-1(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 1-(cyklopentylamino)-1-(acetyltiometyl)cyklopentán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa hydrolyzuje podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 1(cyklopentylamino)-1-(tiometyl)cyklopentánu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 2,3-dichlórfenylizokyanidu podľa spôsobu C6c kvôli poskytnutiu 2(2,3-dichlórfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 260
757/B
254
2-(trifluórmetyl)anilín sa prevedie na 2-(trifluórmetyl)formanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 2-(trifluórmetyl)fenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová soľ 1-(hydroxy metyl)cyklopentánaminu sa syntetizuje podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 13-aza-6-oxadispiro[4.2.4.1]tridekán podľa spôsobu B4d, krok 1. Oxazolidín sa redukčné otvorí podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1(cyklopentylamino)-l-(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 1-(cyklopentylamino)-1-(tioacetylmetyl)cyklopentán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa hydrolyzuje podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1-(tiometyl)cyklopentánu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 2-(trifluórmetyl)fenylizokyanidu podľa spôsobu C6c kvôli poskytnutiu 2-(2-(trifluórmetyl)fenylimino)-1 -cy klopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 261
4-(trifluórmetyl)anilín sa prevedie na 4-(trifluórmetyl)formanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 4-(trifluórmetyl)fenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová soľ 1-hydroxymetylcyklopentánamínu sa syntetizuje podľa spôsobu B1c. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 13-aza-6-oxadispiro[4.2.4.1]tridekán podľa spôsobu B4d, krok 1. Oxazolidín sa redukčné otvorí podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1(cyklopentylamino)-l-(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 1-(cyklopentylamino)-1-(tioacetylmetyl)cyklopentán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa hydrolyzuje podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1-(tiometyl)cyklopentánu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 4-(trifluórmetyl)fenylizokyanidu podľa spôsobu C6c kvôli
757/B
255 poskytnutiu 2-(4-(trifluórmetyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 262
2-chlór-3-metylanilin sa prevedie na 2-chlór-3-metylformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 2-chlór-3metylfenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová soľ 1(hydroxymetyl)cyklopentánamínu sa syntetizuje podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na 13-aza-6-oxadispiro[4.2.4.1]tridekán podľa spôsobu B4d, krok 1. Oxazolidín sa redukčné otvorí podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 1-(cyklopentylamino)-1(tioacetylmetyl)cyklopentán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa hydrolyzuje podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1(tiometyl)cyklopentánu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 2-chlór3-metylfenylizokyanidu podľa spôsobu C6c kvôli poskytnutiu 2-(2-chlór-3metylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 263
3-(trifluórmetyl)anilín sa prevedie na 3-(trifluórmetyl)formanilid podľa
757/B
256 spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 3-(trifluórmetyl)fenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová soľ 1hydroxymetylcyklopentánamínu sa syntetizuje podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na 13-aza-6-oxadispiro[4.2.4.1]tridekán podľa spôsobu B4d, krok 1. Oxazolidín sa redukčné otvorí podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 1-(cyklopentylamino)-1(tioacetylmetyl)cyklopentán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa hydrolyzuje podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1(tiometyl)cyklopentánu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 3(trifluórmetyl)fenylizokyanidu podľa spôsobu C6c kvôli poskytnutiu 2-(3(trifluórmetyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 264
3-chlór-2-metylanilín sa prevedie na 3-chlór-2-metylformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 3-chlór-2metylfenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová soľ 1hydroxymetylcyklopentánamínu sa syntetizuje podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na 13-aza-6-oxadispiro[4.2.4.1]tridekán podľa spôsobu B4d, krok 1. Oxazolidín sa redukčné otvorí podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 1-(cyklopentylamino)-1(tioacetylmetyl)cyklopentán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa hydrolyzuje podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1(tiometyl)cyklopentánu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 3-chlór2-metylfenylizokyanidu podľa spôsobu C6c kvôli poskytnutiu 2-(3-chlór-231 757/B
257 metylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 265
2,3-dichlór-4-metylanilín sa prevedie na 2l3-dichlór-4-metylformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 2,3-dichlór-4metylfenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Hydrochloridová soľ 1hydroxymetylcyklopentánamínu sa syntetizuje podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na 13-aza-6-oxadispiro[4.2.4.1]tridekán podľa spôsobu B4d, krok 1. Oxazolidín sa redukčné otvorí podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1 -(cyklopentylamino)-l -(hydroxymetyl)cyklopentánu.
Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 1-(cyklopentylamino)-1(tioacetylmetyl)cyklopentán podľa spôsobu. C6c, krok 1. Tioacetát sa hydrolyzuje podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1(tiometyl)cyklopentánu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 2,3dichlór-4-metylfenylizokyanidu podľa spôsobu C6c kvôli poskytnutiu 2-(2,3dichlór-4-metylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 4-bróm-2metylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(4-bróm-2metylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s
757/B
258 cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-bróm-2metylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 267
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4jrionánu. Nitril sa redukuje podľa spôsobu D11a kvôli získaniu 2-(4-formyl-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 268
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro31 757/B
259 [4.4]nonánu. Nitril sa redukuje podľa spôsobu D11a kvôli získaniu 2-(4-formyl2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Aldehyd sa nechá reagovať s trietylfosfonoacetátom podľa spôsobu D12a kvôli poskytnutiu 2-(2metyl-4-((1E)-2-etoxykarbonylvinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 269
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1chlórmetylcyklopentánamiríu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa redukuje podľa spôsobu D11a kvôli získaniu 2-(4-formyl-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Aldehyd sa nechá reagovať s nitrometánom podľa spôsobu D12b kvôli poskytnutiu 2-(2-etyl-4-((1E)-2-nitrovinyl)fenylimino)-1cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 270
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 231 757/B
260 hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1 -cyklop entý l-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa redukuje podľa spôsobu D11a kvôli získaniu 2-(4-formyl-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Aldehyd sa nechá reagovať s trietylfosfonoacetátom podľa spôsobu D12a kvôli poskytnutiu 2-(2etyl-4-((1E)-2-etoxykarbonylvinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Ester sa zmydelní podľa spôsobu D6a kvôli poskytnutiu 2-(2-etyl-4((1 E)-2-karboxyvinyl)fenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 271
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa redukuje podľa spôsobu D11a kvôli získaniu 2-(4-formyl-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Aldehyd sa nechá reagovať s maíononitrilom podľa spôsobu D12c kvôli poskytnutiu 2-(2-etyl-4(2,2-dikyanovinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
261
Položka 272
C
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B 1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa redukuje podľa spôsobu D11a kvôli získaniu 2-(4-formy I-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Aldehyd sa nechá reagovať s dietyl-(2-oxopropyl)fosfonátom podľa spôsobu D12ä kvôli poskytnutiu 2-(2-etyl-4-((1E)-2-acetylvinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 273 ς
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa prevedie na hydrochloridovú soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu podľa spôsobu B7e. Hydrochloridová soľ 1-chlórmetylcyklopentánamínu sa nechá reagovať so 4-kyano-2-etylfenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1e kvôli získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklopentylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli
757/B
262 získaniu 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu. Nitril sa redukuje podľa spôsobu D11a kvôli získaniu 2-(4-formyl-2etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Aldehyd sa nechá reagovať s acetonitrilom podľa spôsobu D12d kvôli poskytnutiu 2-(2-etyl-4((1E)-2-kyanovinyl)fenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 274
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cyklohexylbromidom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1-cyklohexyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 275
1-hydroxymetylcyklopentánamín sa pripraví podľa spôsobu B1c. 2hydroxyetylamín sa postupne nechá reagovať s tionylchloridom a 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonánu. Tiazolidín sa nechá reagovať s cykloheptylbromidom podľa spôsobu D2e kvôli získaniu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1 -cykloheptyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4]nonánu.
757/B
263
Položka 276
Kyselina 1-aminocyklohexán-1 -karboxylová sa chráni ako benzyloxykarbonylamín podľa spôsobu B1a, krok 1 Kyselina 1-(benzyloxykarbonylamino)cyklohexán-1-karboxylová sa redukuje na 1-(benzyloxykarbonylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklohexán podľa spôsobu B1a, krok 2. Z karbamátu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu B1a, krok 3 kvôli získaniu 1-amino-1-(hydroxymetyl)cyklohexánu. 2-hydroxyetylamín sa postupne spracuje tionylchloridom a 2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-tia-13-azaspiro[4.5]dekánu. Tiazolidín sa alkyluje izobutylbromidom podľa spôsobu D2b kvôli poskytnutiu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1 -izob uty l-3-tia-1 -azaspiro[4.5]dekánu.
Položka 277
2-metyl-4-nitroanilín sa prevedie na 2-metyl-4-nitroformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 2-metyl-4nitrofenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Kyselina 3-aminotetrahydro2H-pyrán-3-karboxylová sa prevedie na metylester podľa spôsobu B1b, krok 1. Metyl-[3-aminotetrahydro-2H-pyrán-3-karboxylát] sa redukuje na 3-amino(hydroxymetyl)tetrahydro-2H-pyrán podľa spôsobu B1b, krok 2. 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli poskytnutiu 2-izopropyl-1-aza-3,7-dioxaspiro[4.5]dekánu. Oxazolidín sa redukuje na 3-izobutylamino-3-(hydroxymetyl) tetrahydro-2Hpyrán. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 3-izobutylamino-3(acetyitiometyl)tetrahydro-2H-pyrán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa zmydelní podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 3-izobutylamino-331 757/B
264 (tiometyl)tetrahydro-2H-pyránu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom
2-metyl-4-nitrofenylizokyanidu kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1izobutyl-1-aza-7-oxa-3-tiaspiro[4.5]dekánu.
Položka 278
2-metyl-4-nitroanilín sa prevedie na 2-metyl-4-nitroformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa prevedie na dichlorid 2-metyl-4nitrofenylizokyanidu podľa spôsobu A3a, krok 2. Kyselina 4-aminotetrahydro2H-pyrán-4-karboxylová sa prevedie na metylester podľa spôsobu B1b, krok 1. Metyl-[4-aminotetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylát] sa redukuje na 4-amino-4(hydroxymetyl)tetrahydro-2H-pyrán podľa spôsobu B1b, krok 2. 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli poskytnutiu 2-izopropyl-1-aza-3,8-dioxaspiro[4.5]dekánu. Oxazolidín sa redukuje na 4-izobutýlamino-4-(hydroxymetyl) tetrahydro-2Hpyrán. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa prevedie na 4-izobutylamino-4(acetyltiometyl)tetrahydro-2H-pyrán podľa spôsobu C6c, krok 1. Tioacetát sa zmydelní podľa spôsobu C6c, krok 2 kvôli získaniu 4-izobutylamino-4(tiometyl)tetrahydro-2H-pyránu. 2-tioetylamín sa nechá reagovať s dichloridom
2-metyl-4-nitrofenylizokyanidu kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1izobutyl-1-aza-8-oxa-3-tiaspiro[4.5]dekánu.
Položka 279
Kyselina 2-amino-2-norbornán-1 -karboxylová ako zmes izomérov sa prevedie na N-benzyloxykarbonylový analóg podľa spôsobu B1a, krok 1.
Kyselina 1-(benzyloxykarbonylamino)-2-norbornán-1-karboxylová sa redukuje
757/B
265 na 1-(benzyloxykarbonylamino)-1-(hydroxymetyl)-2-norbomán podľa spôsobu B1a, krok 2. Z karbamátu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu B1a, krok 3 kvôli získaniu 1-amino-1-(hydroxymetyl)-2-norbornánu. 2hydroxyetylamín sa alkyluje izobutylbromidom podľa spôsobu B2a kvôli získaniu N-izobutyl-1-amino-1-(hydroxymetyl)-2-norbománu. Alkylovaný 2hydroxyetylamín sa spracuje tionylchloridom podľa spôsobu B7a kvôli získaniu hydrochloridovej soli N-izobutyl-2-chíóretylamínu. Chlóretylamín sa spracuje 2metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutylspiro[1,3-tiazolidín-4,3'-bicyklo[3.2.1]oktánu].
Položka 280
Λ-ΝΟζ
HCl
N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-(L)-valín sa prevedie na (S)-3-(tercbutoxykarbonylamino)-1-diazo-4-metylpentán-2-ón podľa spôsobu B6a, krok 1. Diazozlúčenina sa prevedie na metyl-[(R)-3-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4metylpentanoát] podľa spôsobu B6a, krok 2. Ester sa redukuje podľa spôsobu B6a, krok 3 kvôli získaniu (R)-3-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-4-metylpentán-1olu. Z karbamátu sa odstráni chrániaca skupina a prevedie sa na (R)-3-amino1-chlór-4-metylpentán podľa spôsobu B7e. 3-chlórpropylamín sa spracuje 2metyl-4-nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C2a kvôli získaniu (4R)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izopropyl-1,3-tiazínu. Tiazín sa alkyluje izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4R)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-izopropyl-1,3-tiazínu.
Položka 281
3-aminopropanol sa nechá reagovať s butyraldehydom podľa spôsobu
757/B
266
B9a, krok 1 kvôli poskytnutiu 2-izopropyltetrahydro-1,3-oxazínu. Oxazín sa redukuje podľa spôsobu B9a, krok 2 kvôli získaniu N-izobutyl-3hydroxypropylamínu. 1-hydroxypropylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B9a, krok 3 kvôli získaniu hydrochloridovej soli N-izobutyl-3chlórpropylamínu. 3-chlórpropylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-izobutyltetrahydro-1,3-tiazínu.
Položka 282
N ) ’j-Bu Me
no2
4-aminobutanol sa nechá reagovať s butyraldehydom podľa spôsobu B9a, krok 1 kvôli poskytnutiu 2-izopropyltetrahydro-1,3-oxazepínu. 1,3-oxazepín sa redukuje podľa spôsobu B9a, krok 2 kvôli získaniu N-izobutyl-3hydroxybutylamínu. 1-hydroxybutylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B9a, krok 3 kvôli získaniu hydrochloridovej soli N-izobutyl-3chlórbutylamínu. 3-chlórbutylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-izobutyltetrahydro-1,3-tiazepínu.
Položka 283
i-Bu //
NO2
Me
3-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s izobutylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 284
757/B
267
3-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s benzylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(fenylmetyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 285
3-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-metyl-1butylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metylbutyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 286
no2
3-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 1-amino-1cyklohexyletánom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyletyl)-1,3-tiazolidín4-ónu.
Položka 287
no2
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s izobutylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 231 757/B
268 (2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 288
no2
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-metyl-1butylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metylbutyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 289
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s benzylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(fenylmetyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 290
NO2 i-Bu Me
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s izobutylamínom nasledovaným kyselinou α-chlórpropiónovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-metyl-1I3-tiazolidín-4-ónu.
757/B
269
Položka 291
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 1-amino-1cyklohexyletánom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyletyl)-1,3-tiazolidín4-ónu.
Položka 292
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-amino-1cyklohexyletánom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1S)-1-cyklohexyletyl)-1,3tiazolidín-4-ónu.
Položka 293
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1R)-1-amino-1cyklohexyletánom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1 R)-1-cyklohexyletyl)-1,3tiazolidín-4-ónu.
757/B
270
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s izobutylamínom nasledovaným kyselinou α-chlór-a-fenyloctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-fenyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 295
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1R)-1-amino-1cyklohexyletánom nasledovaným kyselinou α-chlórpropiónovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1R)-1-cyklohexyletyl)-5metyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1R)-1-amino-1cyklohexyletänom nasledovaným kyselinou α-chlór-a-fenyloctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1R)-1cyklohexyletyl)-5-fenyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
757/B
271
Položka 297
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanáť sa nechá reagovať s (1S)-1-amino-1cyklohexyletánom nasledovaným kyselinou α-chlórpropiónovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1S)-1-cyklohexyletyl)-5metyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 298
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-amino-1cyklohexyletánom nasledovaným kyselinou α-chlór-a-fenyloctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((1S)-1cyklohexyletyl)-5-fenyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-etyl-1butylamínom nasledovaným kyselinou α-chlórpropiónovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-etyl-1-butyl)-5-metyl-1,3tiazolidín-4-ónu.
757/B
272
Položka 300
I / i-Bu Me
NO2
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s izobutylamínom nasledovaným kyselinou 2-chlór-4-metylpentánovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-izobutyl-1,3-tiazolidín-4ónu.
Položka 301 ς
i-Bu Me )=N
N
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-etyl-1butylamínom nasledovaným kyselinou 2-chlór-4-metylpentánovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-(2-etyl1-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 302
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2metylbutylamínom nasledovaným kyselinou 2-chlór-4-metylpentánovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-butyl)-5izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 303
757/B
273
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2metylbutylaminom nasledovaným kyselinou 2-chlór-3-metylbutánovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-butyl)-5izopropyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s izobutylamínom nasledovaným kyselinou 2-chlór-3-metylbutánovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-izopropyl-1,3-tiazolidín-4ónu.
Položka 305
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (2S)-2-metyl-1butylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-((2-(2-metyl-1-butyl)-1,3-tiazolidín-4ónu.
Položka 306
757/B
274 no2
I Me
C
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-etyl-1butylamínom nasledovaným kyselinou 2-chlór-3-metylbutánovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-etyl-1-butyl)-Sizopropyl-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 307
I i i-Bu Me
Hydrochloridová soľ metylesteru (R)-N-izobutylserínu sa pripraví z metylesteru (D)-serínu podľa opisu v spôsobe B3a. Alkohol sa nechá reagovať s tionylchioridom podľa spôsobu B7b, nasleduje reakcia s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C1a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-metylén-1,3-tiazolidín-5-ónu.
Položka 308
2,4,6-trichlórfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-butylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2(2,4l6-trichlórfenylimino)-3-(2-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 309
Cl
757/B
275
3,4-dichlórfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-metylbutylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2(3,4-dichlórfenylimino)-3-(2-butyl)-1I3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 310
no2
Etylester N-izobutylglycínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C11a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-5-ónu.
Položka 311
2-metyl-4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s 2-etyl-1butylamínom nasledovaným kyselinou chlóroctovou podľa spôsobu C8a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-etyl-1-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ónu.
Položka 312
O.
NO2 i-Bu Me
Etylester N-izobutylleucínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C11a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2-metyl4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolidín-5-ónu.
757/B
276
Položka 313
no2
Etylester N-izobutylprolínu sa nechá reagovať s 2-metyl-4nitrofenylizotiokyanátom podľa spôsobu C11a kvôli poskytnutiu 4-(2-metyl-4nitrofenylimino)-1-oxoperhydro-2-tiapyrolyzínu.
Položka 314
Terc-butylester N-(terc-butoxykarbonyl)glycínu sa nechá reagovať s 3bróm-2-metylpropénom podľa spôsobu B8b, krok 1 kvôli získaniu tercbutylesteru N-(ferc-butoxykarbonyl)-N-(2-metylprop-2-enyl)glycínu. Ester sa redukuje podľa spôsobu B8b, krok 2 kvôli získaniu N-(terc-butoxykarbonyl)-N(2-hydroxyetyl)-1-amino-2-metylprop-2-énu. Alkohol sa spracuje ptoluénsulfonylchloridom podľa spôsobu B8b, krok 3 kvôli získaniu N-(tercbutoxykarbonyl)-N-(2-tosyloxyetyl)-1-amino-2-metylprop-2-énu. Z karbamátu sa odstráni chrániaca skupina podľa spôsobu B8b, krok 4 kvôli získaniu N-(2tosyloxyetyl)-2-metylprop-2-én-1-amóniumtrifluóracetátu. Tosylát sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizokyanátom podľa spôsobu C5a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4-nÍtrofenylimino)-3-(2-metylprop-2-enyl)-1,3oxazolidínu.
Položka 315
757/B
277
Metylester (L)-valínu sa redukuje na (1S)-1-(hydroxymetyl)-2metylpropylamín podľa spôsobu B1b, krok 2. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli poskytnutiu (4S)-2,4-diizopropyl-1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu (1S)-1-(hydroxymetyl)-N-izobutyl-2-metylpropylamínu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7b kvôli získaniu (1S)-1-(chlórmetyl)-N-izobutyl-2-metylpropylamínu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizokyanátom podľa spôsobu C4a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4izopropyl-1,3-oxazolidínu.
Položka 316
no2 i-Bu Me
Metylester (L)-leucínu sa redukuje na (1S)-1-(hydroxymetyl)-3metylbutylamín podľa spôsobu B1b, krok 2. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli poskytnutiu (4S)-2-izopropyl-4-izobutyl-1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu (1S)-1-(hydroxymetyl)-N-izobutyl-3metylbutylamínu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7b kvôli získaniu (1S)-1-(chlórmetyl)-Nizobutyl-3-metylbutylamínu. Chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl~4nitrofenylizokyanátom podľa spôsobu C4a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-oxazolidínu:
Položka 317
757/B
278
Metylester (L)-leucínu sa redukuje na (1S)-1-(hydroxymetyl)-3metylbutylamín podľa spôsobu B1b, krok 2. 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s izobutyraldehydom podľa spôsobu B4c, krok 1 kvôli poskytnutiu (4S)-2-izopropyl-4-izobutyl-1,3-oxazolidínu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4c, krok 2 kvôli získaniu (1S)-1-(hydroxymetyl)-N-izobutyl-3metylbutylamínu. 4-amino-3-etylbenzonitril sa prevedie na 4-kyano-2etyiformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa nechá reagovať s tionylchloridom a SO2CI2 podľa spôsobu A3a, krok 2 kvôli získaniu dichloridu 4kyano-2-etylfenylizokyanidu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 4-kyano-2-etylfenylizokyanidu podľa spôsobu C7b kvôli poskytnutiu (4S)-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-oxazolidínu.
Položka 318 Λ
2-amino-2-metyl-1-propanol sa nechá reagovať s cyklopentanónom podľa spôsobu B4b, krok 1 kvôli poskytnutiu 4-aza-3,3-dimetyl-1oxaspiro[4.4]nonánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4b, krok 2 kvôli získaniu N-cyklopentyl-(1,1-dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. 2-metyl-4-nitroanilín sa prevedie na 2-metyl-4-nitroformanilid podľa spôsobu A3a, krok 1. Formanilid sa nechá reagovať s tionylchloridom a SO2CI2 podľa spôsobu A3a, krok 2 kvôli získaniu dichloridu 2-metyl-4-nitrofenylizokyanidu. Substituovaný 2hydroxyetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 2-metyl-4nitrofenylizokyanidu podľa spôsobu C7a kvôli poskytnutiu 2-(2-metyl-4nitrofenylimino)-3-cyklopentyl-4,4-dimetyl-1,3-oxazolidínu.
Položka 319
757/B
279
2-amino-2-metyl-1-propanol sa nechá reagovať s' cyklopentanónom podľa spôsobu B4b, krok 1 kvôli poskytnutiu 4-aza-3,3-dimetyl-1oxaspiro[4.4]nonánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4b, krok 2 kvôli získaniu N-cyklopentyl-(1,1 -dimetyl-2-hydroxyetyl)amínu. 4-amino-3etylbenzonitril sa prevedie na 4-kyano-2-etylformanilid podľa spôsobu A3a, krok
1. Formanilid sa nechá reagovať s tionylchloridom a SO2CI2 podľa spôsobu A3a, krok 2 kvôli získaniu dichloridu 4-kyano-2-etylfenylizokyanidu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 4-kyano-2etylfenylizokyanidu podľa spôsobu C7a kvôli poskytnutiu 2-(4-kyano-2etylfenylimino)-3-cyklopentyl-4,4-dimetyl-1,3-oxazolidínu.
Položka 320 Λ . .
Kyselina 1-aminocyklopentánkarboxylová sa prevedie na metylester podľa spôsobu B1c, krok 1. Ester sa redukuje na 1-hydroxymetylcyklopentánamín podľa spôsobu B1c, krok 2. Hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopentanónom podľa spôsobu B4d, krok 1 kvôli získaniu 6-aza-12oxadispiro[4,1,4,2]tridekánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1 -(cyklopentylamino)-(l -hydroxymetyl)cyklopentánu.
Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7b na 1-(cyklopentylamino)-1-(chlórmetyl) cyklopentán. 2chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizokyanátom podľa spôsobu C4a kvôli poskytnutiu 1-cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3oxa-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 321
757/B
280
Kyselina 1-aminocyklopentánkarboxylová sa prevedie na metylester podľa spôsobu B1c, krok 1. Ester sa redukuje na 1hydroxymetylcyklopentánamín podľa spôsobu B1c, krok 2. Hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklobutanónom podľa spôsobu B4a, krok 1 kvôli získaniu 5aza-12-oxadispiro[3,1,4,2]dodekánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4a, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklobutylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7b na 1-(cyklobútylamino)-1-(chlórmetyl) cyklopentán. 2chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizokyanátom podľa spôsobu C4a kvôli poskytnutiu 1-cyklobutyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 322
Kyselina 1-aminocyklopentánkarboxylová sa prevedie na metylester podľa spôsobu B1c, krok 1. Ester sa redukuje na 1-hydroxymetylcyklopentánamin podľa spôsobu B1c, krok 2. Hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklohexanónom podľa spôsobu B4a, krok 1 kvôli získaniu 6-aza-13oxadispiro[4,1,5,2]tetradekánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4a, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklohexylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s tionylchloridom podľa spôsobu B7b na 1-(cyklohexylamino)-1-(chlórmetyl)cyklopentán. 2chlóretylamín sa nechá reagovať s 2-metyl-4-nitrofenylizokyanátom podľa spôsobu G4a kvôli poskytnutiu 1-cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 323
757/B
281
Ó
Et
CN
Kyselina 1-aminocyklopentánkarboxylová sa prevedie na metylester podľa spôsobu B1c, krok 1. Ester sa redukuje na 1-hydroxymetylcyklopentánamín podľa spôsobu B1c, krok 2. Hydroxyetylamín sa nechá reagovať s cyklopentanónom podľa spôsobu B4d, krok 1 kvôli získaniu 6-aza-12oxadispiro[4,1,4,2]tridekánu. Oxazolidín sa redukuje podľa spôsobu B4d, krok 2 kvôli získaniu 1-(cyklopentylamino)-1-(hydroxymetyl)cyklopentánu. 4-amino-3etylbenzonitril sa prevedie na 4-kyano-2-etylformanilid podľa spôsobu A3a, krok
1. Formanilid sa nechá reagovať s tionylchloridom a SO2CI2 podľa spôsobu A3a, krok 2 kvôli získaniu dichloridu 4-kyano-2-etylfenylizokyanidu. Substituovaný 2-hydroxyetylamín sa nechá reagovať s dichloridom 2-metyl-4nitrofenylizokyanidu podľa spôsobu C7a kvôli poskytnutiu 1-cyklopentyl-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonánu.
Položka 324
N
N,
i-Bu (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1 b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (2S)-4metyl-2-(izobutylamino)pentanol podľa opisu v spôsobe B4c, kroky 1 až 2. Alkohol sa prevedie na N-(1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7c. 4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s N-(1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutyl)-N-(izobutyl)amóniumchloridom podľa spôsobu C1f kvôli získaniu 2-(4-nitrofenyltio)-1,5-diizobutylimidazolínu.
757/B
282
Položka 325
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (48)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 5-jódheptánom podľa spôsobu D2a kvôli získaniu (4S)-2-(N-(4-heptyl)-N-(2metyl-5-nitrofenyl)amino)-4-izobutyl-1,3-tiazolínu.
(1R)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (D)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1 R)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl5-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1R)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4R)-2-(2metyl-5-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s izobutylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu hydrochloridovej soli (4R)-2-(N-izobutyl-N-(2-metyl-5-nitrofenyl) amino)-4-izobutyl-1,3-tiazolínu.
757/B
283 (1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucínu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7a. 2-metyl4-nitrofenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2metyl-4-nitrofenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidinu. Tiazolidín sa nechá reagovať s neopentylbromidom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(N-(2,2dimetylpropyl)-2-metyl-4-nitrofenylamino)-4-izobutyl-1,3-tiazolínu.
Položka 328
(1S)-1-(hydroxymetyl)-3-metylbutylamín sa pripraví z metylesteru (L)leucinu podľa opisu v spôsobe B1b. 2-hydroxyetylamín sa prevedie na (1 S)-1(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchlorid podľa opisu v spôsobe B7ä. 2,3dichlórfenylizotiokyanát sa nechá reagovať s (1S)-1-(chlórmetyl)-3-metylbutánamóniumchloridom podľa spôsobu C1a kvôli získaniu (4S)-2-(2,3dichlórfenylimino)-4-izobutyl-1,3-tiazolidínu. Tiazolidín sa nechá reagovať s 3brómpentánom podľa spôsobu D2a kvôli poskytnutiu (4S)-2-(N-(3-pentyl)-2metyl-4-nitrofenylamino)-4-izobutyl-1,3-tiazolínu.
Zlúčeniny predložené v tabuľkách 1 až 4 uvedených ďalej sa syntetizujú podľa postupov opísaných vyššie.
757/B
284
Tabuľka 1
2-imino-1,3-tiazolidíny a homológy s rozšíreným kruhom
Polož- ka Zlúčenina t.t. (’C) HPLC (min) TLC Rf Systém rozpúšťadiel pre TLC Hmot.spek (zdroj) Spôsob syntézy
1 Cn^=n_O~n°2 H m/ 90- 92 0,36 30% EtOAc/ hex 238 (M+H)+ [FAB] Cla
2 i-Bu 0,49 20% EtOAc/ pentan 280 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
3 Cn^n_O^n°! i-Bu Me 0,52 20% EtOAc/ pentan 294 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
4 i-Bu Cl Cl 0,78 20% EtOAc/ pentan 303 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
5 CN>N^p^N°2 i-Bu MeO 11,9 (h) 310 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Cld
6 CN^N_<O~CN i-Bu 9,9 (h) 260 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Cld
7 HCl NO2 i-Bu Me 0,50 20% EtOAc/ hex Cla, D2a
8 Ín'==n~Cj^cn i-Bu Et 25,0 (h) 288 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Cld
757/B
285
9 C >=Ν-0~α i-Bu F3C 32,0 (h) 337 (M-í-H)+ [HPLC ES-MS] Cld
10 ί/Ν_ΗΟ~Ν°2 /1 0,23 20% EtOAc/ pentan 278 (M+H)+ [CI] Cla, D2a, D14a
11 C^PZP**02 ^r—1 Me 0,49 20% EtOAc/ pentan 292 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
12 cn>=nP>n°2 P 0,33 20% EtOAc/ pentan 278 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
13 C>N^c' p ci 0,43 11% EtOAc/ pentan 301 (M+H)+ [CI] Cla, D2a
14 Cn/c=n~CD>_no2 —1 Me 0,77 30% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] B2b steps 1-3, B7a, Cla
, 15 c^-O-”02 sí^—1 MeZ 69- 70 0,78 30% EtOAc/ hex 292 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
16 CN^=NPPN°2 —==—1 Me 108- 109 0/78 30% EtOAc/ hex 290 (M-rH)-ŕ [FAB] Cla, D2a
17 CN 7==NHC)H NO2 2^)—1 Me 0,77 30% EtOAc/ hex 322 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
18 Cn^NXZXN°2 —1 Me 0,77 30% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
757/ B
286
19 c >n5>n°2 —1 Me 0,72 40% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
20 Cn/=n_CD^no2 —1 Me' 0,67 30% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
21 CNAN-Tj^N02 <A Me 0,71 40% EtOAc/ hex 294 (M+H)+ [FAB] B5a, B7a, Cla
22 Cn/=n^O_n°2 Me 0,71 40% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] B5a, B7a, Cla
23 ) ίΝ/=Ν~ζ3ΗΝ°2 —1 Me 0,72 40% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
24 (^C2=N~Cfy-N°2 —1 Me 0,71 40% EtOAc/ hex 348 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
25 \ ί>Ν-ρ-Ν°2 \ —1 Me 0,71 40% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [FAB] B2b, step 2, Cla, D2a
26 0,68 30% EtOAc/ hex 372 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
28 Br c >n-€>n°2 Μθ 0,74 40% EtOAc/ hex 356 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
29 1 ) Me 0,74 40% EtOAc/ hex 312 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
30 » ^>n~O-n°2 ΞΞ—í M e 129- 131 276 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
757/ B
287
31 Γ N°2 ) Me' 112- 113 356 (M+H)+ [FAB] Cla, Ď2a
32 Cn>=n_O~n°2 Me T Xt 394 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
33 0yČ>N-CH0’ MeCr^-1 Me 0,40 40% EtOAc/ hex 238 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
34 Γ n°2 MeO yj MeZ O 0,63 40% EtOAc/ hex 309 (M+) [EI] Cla, D2a
35 Γ5>=Ν-/~Υ-ΝΟ2 Ph 'M —I Me HO 358 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a, D5a
36 0Ct/=N~p--^ 1 Mez 0,65 40% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
37 ocn >nhP^n°2 y—1 MeZ 0,63 40% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
38 rs>=NV~VNo2 ho^n \—1 Me 310 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a, D5a
39 HO N y—1 MeZ 338 [FAB] Cla, D2a, D5a
40 0,65 40% EtOAc/ hex 321 (M-ŕH)+ [FAB] Cla, D2a
757/ B
288
41- C>N^O-N°2 ci n y—/ c,X> Me 0,74 40% EtOAc/ hex 346 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
42 Ct/=N-O-N°2 /Λ)Me. 0.63 40% EtOAc/ hex 394 (M+H)+ [FAB] Cla, D2d
43 Me X)Me 0,40 40% EtOAc/ hex 335 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
44 Cnx=nX3~n°2 ó · 14r9 (f) 306 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, B7c, Cld
45 Cn',=n_O_N02 MeC> 14,4 (h) 322 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, B7c, Cld
46 C>N-p ^X^ cr ci 15.6 (f) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4b, B7c, Cld
47 Cn =n_O_n°2 ô 0,77 30% EtOAc/ hex 318 (M+H)+ [FAB] B2b steps 1-3, B7a, Cla
48 Cn^=n-O_n°2 ó 320 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B4a, B7c, Cld
49 Cn^=nXZXn°2 ó“ 119- 121 0,37 20% EtOAc/ hex 314 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B7a, Cla
757/ B
289
50 Γ5>Ν-/~Λ-Ν°2 y—' & 15,4 (h) 334 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
51 Cn^=nCZ}_no2 Ο 19,1 (h) 348 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
52 ^X^MeOZ 16,9 (h) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
53 c>-“Q Á. Cl Cl 99 1 ~~r (h) 357 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B 7c, Cld
54 Φ“-Q y ° ° 2,63 (i) 301 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
55 CnNn-<O-N02 Y “' 2,31 (i) 292 ' (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, · B7c, Cld
56 Cl 2,78 (i) 301 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
57 ^Q=n<^ci 2,95 (i) 301 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
757/ B
290
58 PC .v ---L 3,18 (i) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B7c, Cld
59 ď 3,29 (i) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
60 C >=Ν“Οει P ° 3,48 (i) 315 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B7c. Cld
61 c>N-p r~-^ Μβ Μβ 3,18 (i) 275 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B7c Cld
62 Me Cl 3,23 (i) 295 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B 7c, Cld
63 i I t 1 c>--p ď ° 3,99 G) 329 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7t, Cld
64. ď ° 4,13 (i) 329 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B7c. Cld
65 C>N-O- j Me Q 3,60 (0 320 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a. B7c. Cld
66 C ^n~Oci ď ° 4.08 (i) 329 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, tí 7c Cld
210
757/ B
291
67 cAp j Me Me σ 3,99 (i) 289 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
68 cp-p J Me7 Cl ď 4,05 (i) 309 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
69 Cp^p ď “ “ 17,0 (f) 343 (M+H)4- [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
70 ď “ 16,7 (f) 334 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
71 CppP0* j MeO O 16.3 (f) 350 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
72 cppp°2 CČ“ 125- 126 0,77 30% EtOAc/ hex 348 (M+H)+ [FAB] B5a, B7a, Cla
73 čp-P Bn Me7 Cl 3,40 G) 317 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
74 cp-Q-ci Bn Cl 3,63 (i) 337 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c^ Cld
75 pNpP Bn Cl 3.68 (i) 337 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
757/ B
292
76 Bn Me 3,45 (i) 328 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
77 Bn Cl Cl 3r66 (0 337 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
78 c/-O™ O ’ 13,9 (g) 356 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
79 O'O“ i 7 XJ Cl 15,3 (g) 362 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
80 cr>N-CON02 ctí “· 19,6 (h) 348 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
81 c>n-€O°2 θ> Me° 18,1 (h) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
82 cy1 Cl Cl 18,7 (h) 357 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
83 c>-O™ ctí 15,4 (f) 314 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B2a, B7c, Cld
757/ B
293
84 o Αν-Ο-Ν0· A 0,68 30% EtOAc/ hex ' 404 (M+H)+ [FAB] B2b steps 1-3, B7a, Cla
85 ι (/“Ό·“1 Me 0,68 30% EtOAc/ hex 372 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
86 CN>=N_{AN02 jy “· 0,71 40% EtOAc/ hex 344 (M+H)+ [FAB] Cla, D2a
87 >xyxx i-Bu \z=/ 0,38 30% EtOAc/ hex 342 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2c, Blb, B4c, B7c, Clf
88 'sOcn>nX3h n°2 i-Bu 0,78 30% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
89 i-Bu 0.79 1 30% EtOAc/ hex 316 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
90 i-Bu Me HCl 0,74 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
91 %X>nhQno2 i-Bu Me HCl 7.85 (b) 0.74 20% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
92 no2 Λ.ΧΗ-0 i-Bu Me/ «Cl 0.77 1 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
757/ B
294
93 •no2 i-Bu Me NCI 0,76 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
94 Me Me HCl 0,50 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
95 aX>^°2 Me Me HCl 0.50 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
96 no2 Me Me HCl 0.52 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
97 Me \y\y hci 0.79 20% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
98 Me lxCn >=nP^N02 0.70 30% EtOAc/ hex 391 (M+) [El] Blb, B7a, Cla, D2a
99 i-Bu Et 46- 49 0,65 10% EtOAc/ hex 344 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cla, D2f
100 V ue 347 (M+) [El] Blb, B7a, Cla, D2a
101 AóÓ’Óó-0' cf “ 0,63 30% EtOAc/ hex 361 (M+) [FAB} Blb, B7a, Cla, D2a
757/ B
295
102 • J MeZ 0.63 30% EtOAc/ hex '394 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a, D5a
103 Me i-Bu Me HCl 7.67 (b) 363 (M+) [EI] A2b, B7a, Cla, D2a
104 Cl Cl 0,74 i 30% EtOAc/ hex 387 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
105 Me 0.81 30% EtOAc/ hex 392 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
106 Cl Cl λΧ>ν~ο i-Bu 53- 55 360 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
107 λΧ>-}Ϊ>νο! H F3C cf3co2h 17.5 (d) 348 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cic
108 ι-Bu F3C CF3COzH 28.9 (d) 404 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cic, D2f
109 >j^>=n-Q-cn μΒϋ F’C CFjCOjH 23.7 (e) 383 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cic, D2f
110 C,V !-Bu Me CF;jC02H 23.8 (d) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B7a, Cic, D2f
757/ B
296
111 v £S>-HJKP ý-y OMe i-Bu Me 0^36 30% EtOAc/ hex 363 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
112 Me kBu Me 0,79 30% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [CI] A2a, step 3, Blb, B7a, Cla, D2a
113 i-Bu Me 130- 131 348 (M+H)+ [CI] Blb, B7a, Cla, D2a, D6a
114 Λ^ν>Ν>>Ρ i-Bu M e 0.74 1 30% EtOAc/ hex 323 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
115 i-Bu Me 0.74 1 30% EtOAc/ hex 338 (M+) [EI] Blb, B7a, Cla, D2a
116 i-Bu Me 0,74 i 30% EtOAc/ hex 383 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla, D2a
117 zx^Xn>=n'O_cn i-Bu Et 0,54 50% EtOAc/ hex C2a, D2a
118 λΧ>ν^ζ>ν°2 i-Bu MeZ 0.44 5% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [CI] Blb, B4c, B7c, Clb
119 aX>n~P i-Bu Me 0.50 80% EtOAc/ hex 306 (M+H)+ [CI] A2b, Blb, B4c,
757/ B
297
B7c, Clb
120 i-Bu <<_J> 124- 126 0,43 10% EtOAc/ hex A2b, Blb, C2a, D2a
121 i-Bu 0,80 30% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
122 j^C>n_CXcn i-Bu 0,85 30% EtOAc/ hex 316 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clf
123 aX>nhP i-Bu Me 0.26 100% EtOAc 322 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, Blb, B4c, B7c, Clb, D4a
124 iX/^^Q-''102 1 i-Bu Me HCl 0.51 10% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
125 L i-Bu Me HCl 8.83 (b) 350 (M+H)+ [CI] Bla step 2, B7b, Cle, D2a
126 Γ >=N—Ο“Ν°2 θί-έυ m/HCI 0.50 10% EtOAc/ hex Bla step 2, Blb, Cla, D2a
127 i Is>nhCH <X^N ý—'J OMe 1 i-Bu Me HCl 0.36 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)-? [EI] Blb, B7a, Cla, D2a
757/ B
298
128 l i-Bu Me 0.80 í 25% EtOAc/ hex B7a, Cla, D2a
129 62- 64 345 (M+H)+ [FAB] A2a, B7a, Cla, D2a
130 1 i-Bu CF3 0}91 30% EtOAc/ hex 393 (M+H)+ [FAB] A2a, step 3, Blb, B7a, Cla, D2a
131 iX>N-CrcN l i-Bu CF3 0,70 30% EtOAc/ hex 384 (M+H)+ [FAB] A2a step 3, Blb, B7a, Cla, D2a
132 iX'rN^>N0; i j-Bu 4 b 386 (M+H)+ [FAB] A2b, Blb, B7a, Cla, D2a
133 q^>n^O~cn l i-Bu Et 0,72 20% EtOAc/ hex 343 (M+) [El] Blb, B7a, Cla, D2a
134 iX >n<>cn 1 i-Bu MeZ 0,70 30% EtOAc/ hex 330 (M+H)+ [FAB] Ala, A2a step 3, Bla, B7a, D2a
135 Me uQ=N-p^cN l i-Bu Me 0,70 30% EtOAc/ hex 344 (M+H)+ [FAB] Ala, A2a step 3,
757/ B
299
Bla, B7a, D2á
136 Me 1 i-Bu Me 0,74 30% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] A2a, Blb, B7a, Cla, D2a
137 1 i-Bu Me 8.18 (b) 336 (M+H)+ [FAB] C2a, D2a
138 u>-o-n°2 1 i Me“ 7.91 (b) 0.73 25% EtOAc/ hex C2a, D2a
139 X'^^ZX'402 ( i-Bu Me Li) hci 0.82 33% EtOAc/ hex B7b, Cla, D2a
140 í I i-Bu Me HCI 0.80 33% EtOAc/ hex B7b, Cla, D2a
141 Χν >=νηΟην°2 Me' 0.59 50% EtOAc/ hex 292 (M+H)+ [CI] Blb, B7a, Cla
142 Xn>N^HN°2 vJ Me 0.49 50% EtOAc/ hex 278 (M+H)+ [FAB] Blb, B7a, Cla
143 í i-Bu Et M HCI OH 0.24 20% EtOAc/ hex 394 (M+H)-ŕ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clb
757/ B
300
144 cn ľ i-Bu Et Lj HCl Cl 0.43 ) 10% EtOAc/ hex 412 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clb
145 Xh>=n^P^gn I i-Bu Et ό ” 88- 90 0^0 10% EtOAc/ hex 424 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c, B7c, Clb
146 Γ )=N—Z~V-NO2 MeO^y^N 0 μέυ Me HCl 0,40 25% EtOAc/ hex B3a, C2a
147 Γ /^N—ζ~/— NO2 MeO^-<N J-# 0 μέυ Me HCl 0,40 25% EtOAc/ hex B3a, C2a
148 Me^X^-Q-02 x i-Bu Me r 8.79 1 (b) B8a, C5b
149 Me^X^NO'N°2 >r4ó “ 9,11 (b) 406 (M+H)+ [Cl] B8a, C5b
150 Μβν^Ν>=Ν^^Νθ2 r ó “ 8,84 (b) 406 (M+H)+ [Cl] B8a, C5b
151 Á i-Bu Me >r 8,63 (b) 394 (M+H)+ [CI] B 8a, C5b
152 r5 “ 4,05 (a) 385 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B8a, C5b
757/B »
301
153 Γ ^=ν~4~/>νο2 μέυ Ο 5,26 (a) 430 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
154 Γδ>=Ν_<θ“Ν02 Me-sy^-N Ύ~\ >r°ô u 5.44 (a) 442 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, CSb
155 Υό θ 4,19 (a) 446 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
156 ,,ePp--Q-N0; \^θ ‘^υ \_/ 4.80 (a) 434 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
157 Me^N>Np^N02 Λ i-Bu i-Pr >r 3.98 (a) 422 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
158 Me^CZN“O“N°! 7 ό m 6.12 (a) 434 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b
159 I X Me Me >r ô . 5,74 (a) 420 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
160 Me^j>N_PN°2 Á i-Bu Me Me Ύ 5.40 (a) 408 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
161 MeP J=N-O N0> ϊ í Me Me V p 3.65 (a) 436 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
757/ B
302
162' í Me^^N V-/ Zó ° 5,07 (a) 426 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
163 Me^N>N_P^CN O 5.00 (a) 414 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b
164 i-Bu Me 0.13 25% - EtOAc/ hex B8a, C5b, D3a
165 rs>N-n-N°2 Me-^χ''Ν VY ÓH^p 4,75 (a) 386 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3a
166 Ql_, i-Bu Me 7,29 (b) 338 (M+H)+ [CI] B8a, C5b, D3a
167 ÓH^Z^ Me ' 0.16 25% EtOAc/ hex B 8a, C5b, D3a
168 MeV/^pV02 0Hó Me 7,18 (b) 350 (M+H)+ [CI] B 8a, C5b, D3a
169 McJ^PpZ02 f'Bu 5,07 (a) 372 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
170 i-Bu ŕ-Bu 4.75 (a) 360 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
171 Γ >=n^C^-no2 Me^/^N p_y ÔH !-Bu p_/ 4,68 (a) 374 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
757/ B
303
172 IjS^=N^C^_N02 Me^ZN ' y—/ ÓHO ° 5.02 (a) f 390 . (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b, D3b
173 óh μέυ {_} 4.55 (a) 378 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B 8a, C5b, D3b
174 ÔH μέυ !'Pr 5,86 (a) 366 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b, D3b
175 MeJ^>N^pPN°2 ÔH '*Pľ 6.00 (a) 378 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2a, B8a, C5b, D3b
176 Me.X>N^Q·02 ÔH k“e Me 0.89 (a) 380 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
177 Μ^Ν^-Ρ^02 i-Bu Me Me 5.42 (a) 352 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
178 Μβ^Ν)=Ν_ΡΝ°2 ÔH Μβ M® 5.64 (a) 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B 8a, C5b, D3b
179 Μθ^Ν>Ν-O CN *ά θ 4.26 (a) 370 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
180 ÔH μΒυ \_/ 3.94 (a) 358 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A2b, B8a, C5b, D3b
757/ B
304
181 ί-Bu Me 8.46 (b) C2a, D13a, D2a
182 i-Bu Me 0,82 5% MeOH/ CH2C12 C2a, D13a, D2a.
183 /xXA'-CA02 N . ’ ,. / hBu Me 0 15 25% EtOAc/ CH2C12 C2a, D2a
184 ΓκΑΑνΑ>ν°2 N - Λ .. f i ι-Bu Me r 0,04 25% EtOAc/ CH2C12 C2a, D2a
185 xCN'>=nXZ^nc>2 Me T HBr 211 0,78 10% MeQH/ 90% CH2C12 B7a, Cla, D2g
186 θΆΝό=Ν-C)-cf= ,.i-Bu Cl HCl 159 078 10% EtOAc/ 90% pet. ether B4c, C2f
187 i-Bu Cl Cl 0.26 1 10% EtOAc/ 90% pet. ether B4c, C2f
188 0\>=n-Q i-Bu Cl Cl HCl 177 024 10% EtOAc/ 90% pet. ether B4c, C2f
189 a-A ô 134 C2f
757/ B
305
190 o1·- ° č 209 B5b, C2f
191 qACl - 162 B5b, C2f
192 <Y^Me C' θ' U 209 B5b, C2f
193 HO^J Cl Cl HCl 164 C2f, B5b
194 H m/ 178 0,80 10% MeOH/ 90% CH2C12 C2f
195 V 181 Cla, D2g
196 i-Bu Me 97 Cla, D2g
197 i-Bu Cl Cl HCl 154 Cla, D2g
198 Α>Ν-<λΝθ2 ó“ 156 B4c, C2f
757/ B
306
199 Ó“ ” 154 B4c, C2f
200 <A, “θ U HCI 196 B5b, C2f
201 YN =NpPN°2 U hci 188 190 0,28 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
202 YN 2=NpPN°2 i-Pr Me 10S 0,16 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
203 i-Pr Cl Cl 63 0,26 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
204 ύ/'φ- i-Bu Cl HCI 95- 97 0.34 10% EtOAc/ 90% pet. ether B5b, C2f
205 PppŽP°2 Y · »' 229 B7a, Cla, D2g
206 ppp>N°2 i-Bu Me 7,83 (b) 321 (M+H)+ [EI] Blc, B7b, Cla, D2a
757/ B
307
207 Q >=N-<\ //“N°2 n v—v ô 8.59, (b) • ' 374 (M+H)+ [CI] Blc, B4a C2a
208 q ^n^n-(O-n02 ó 0.64 / 30% EtOAc/ hex 374 (M+H)+ [CI] A2a, Blc, B7a, Cla, D2b
209 c A f=\ /=N—G //—CN ó··” 0.74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [CI] A5a, A2b, Blc, B7a, Cla, D2b, D7a
210 c .7 n-C7™ Ó 0.74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [CI] A5a, A2b, Blc, B7a, Cla, D2b, D7a
211 c \= -/“V /=N—(\ /)—CN ó' 200 201 0.74 20% EtOAc/ hex 382 (M+H)+ [CI], A5a, A2b, Blc, B7a, Cla, D2b, D7a
212 o -s\ /=\ . / N \\ #~N02 n y—/ ó “· 8.65 (b) 374 (M+H)+ [CI] Blc, B4a, C2a
757/B
308
213 Ό >=N—(v... rí— NO2 N y~7f i-Bu Me 0.82 25% EtOAc/ hex Blc, B7a, Cle, D2a
214 d ^AN°! i-Bu Et 0ľ86 1 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)+ [FAB] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
215 d >=n-(D-no2 h J-J i-Bu n-Pr 0.80 1 30% EtOAc/ hex 376 (M+H)+ [FAB] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
216 d ζ>ΝΑλΝ°2 i-Bu i-Pr 0.86 30% EtOAc/ hex 376 (M+H)+ [FAB] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
217 d >nA3-no2 -n i-Bu Me Me 0.83 1 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)+ [Cl] A4a, A2d, Blc, B7e, Cic, D2a
218 c S)t=N-/~d-NO2 h M i-Bu Me 68- 70 348 (M+H)+ [Cl] A2a Blc, B7a, Cla, D2a
219 c y x 0.64 30% EtOAc/ hex 383 (M+) [EI] A2a, Blc, B7a, Cla, D2a
757/B
309
220 C 'dN-CrCN i-Bu 71- 72 Blc, B7e, Cla, D2a
221 Ό d=N—C_ydCN 'N i-Bu Me . 98- 100 327 (M+) [El] Ala, A2a, step 3, Blc, B7a, Cla, D2b
222 i-Bu Et 26.5 G) 342 (M+H)-f [HPLC ES-MS] Blc, B7a, . Cla, D2b
223 d <Sx /=\ >=N—(x />—CN N Vp i-Bu 0.73 20% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] A2a step 3, Blc, B7a, Cla, D2b
224 Ό -N>=NP-CN i-Bu Me Me 0.16 50% CH2C12/ hex 342 (M+H)+ [CI] A5a, A2a step 3, Blc, B7e, Cle, D2h, D7a
225 cfô'óf—n i-Bu Me Me 0.70 20% EtOAc/ hex A5a, A2a step 3, Blc, C2a, D2a, DSa
757/B
310
226 C N /Λ J i-Bu Me Me 0,39 50% CH2C12/ hex 443 (M+H)+ [CI] A5a, A2a step 3, Blc, B7e, Cle, D2h
227 c o2n i-Bu Me Me 362 (M+H)+ [CI] A4a, A2d, Blc, B7e, Cle, D2b
228 c s-/CN --0Όι J i-Bu 58- 60 320 (M+H)+ [Cl] Ala, A2b, Blc, B7e, Cle, D2a
229 d Me N=Z O m~cn i-Bu Me 140 143 0,68 30% EtOAc/ hex 343 (M+H)+ [CI-MS] A2c, Blc, B7e, Cle, D2h
230 d ^n^n^ZXn°2 í Me' \--\ HCl 0,83 25% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2a
231 d >n-O^cn y 86- 88 0.74 1 20% EtOAc/ hex 356 (M+H)+ [CI] Blc, B7e, Cle, D2b
232 d -N”=N_O>_N02 A, Me 135 137 Blc, B7e, Cle, D2e
757/ B
311
233 € -ΡΝ-νΡΝ0ζ v 95- 97 Blc, B7e, Cle, D2e
234 C d=Me 0}28 40% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2h
235 d V“ 100 102 Blc, B7e, Cle, D2e
236 o ( Me O 85- 87 Blc, B7e, Cle, D2e
237 d -N >N_pdN°2 k5 96- 98 Blc, B7e, Cle, D2e
238 dhR· o 4.81 (a) 406 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blc, B7e, Cle, D2e
239 C -pPP0’ ó · 5.29 (a) 346 (M+H)+ [HPLC- ES-MS] Blc, B7e, Cle, D2e
240 0 -ν >=ν_^ην°2 ó “ 120 121 0.45 10% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2b
757/ B
312
241 0 o n ó “· 126- 128 0.10 25% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2b, D4a .
242 d °s',o /=>. X>=N“y/_N°2 ó · 181 DEC 0,27 25% EtOAc/ hex Blc, C2a, D2b, D4a
243 d ^=N—/j—N02 0^ 0,86 30% EtOAc/ hex 374 (M+H)+ [CI] A2a, Blc, B7e, Cle, D2b
244 d ó “ 136- 137 360 (M+H)+ [FAB] A2a step 3, Blc, B7e, Cle, D2b
245 d -N X Me Me 83- 84 374 (M+H)+ [CI] A2a, Blc, B7e, Cle, D2b
246 o2n 374 (M+H)+ [CI] A2a, Blc, B7e, Cle, D2b
247 € ó 158- 159 Blc, B7e, Cle, D2b D2h
757/ B
313
248 Me -CN 106- 107 0,73 30% EtOAc/ hex 340 (M+H)+ [CI] Ala, A2b, Blc, B7e, Cle, D2b
249 C 7 '-Το -CN 18,1 (j) 0,66 20% EtOAc/ hex 354 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Ala, A2b, B7a, D2f
250 c 0“ΆΓ ó“ -CN 0.74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [CI] Blc, B7e, Cle, D2b
251 c Ó CN 0.74 20% EtOAc/ hex 368 (M+H)+ [CI] A2b, Blc, C2a, D2b, D7a
252 c Me Me -CN 0,18 50% CH2C12/ hex 354 (M+H)+ . [CI] A2b, Blc, C2a, D2b, D7a
253 d i 208- 209 Blc, B7e, C2e, D2b, D9a
254 d ό “ c 228- 229 Ala, A2b, Blc, B7e, Cle, D2b, D9a
757/ B
314
. 255 C N 7-7 Me ô “ 114- 115 Blc, B7e, C2e, D2b, D9a DIOa
256 d í^-p-L ó · 0f63 30% EtOAc/ hex A2b, Blc, C2a, D2h
257 d --S /=\ P N 7-7 NHMe ó ” 0,44 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, D9a, D6b
258 d N 7-7 NMe 2 ύ “ 0,44 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, D9a, D6b
259 c fy™^ '—' cf3co2h 0,71 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [CI] A3a, Blc, B4d, C6c
260 aów 0,62 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [CI] A3a, Blc, B4d, C6c
261 C '7ďďc·· ô 0.78 1 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [CI] A3a, Blc, B4d, C6c
757/ B
315
262 d >57 /k Cl Me <7 CF3CO2H 0,84 10% · EtOAc/ hex '349 (M+H)+ [CI] A3a, Blc, B4d, C6c
263 ó 0,80 1 10% EtOAc/ hex 369 (M+H)+ [CI] A3a, Blc, B4d, C6c
264 d rsv_ ΛΛ L d=N-< zdcl N /\ Me Cl \—/ CF3CO2H 0.44 1 2% EtOAc/ hex 383 (M+H)+ [CI] A3a, Blc, B4d, C6c
265 c d>Nd) /L Me Cl '—' CF3CO2H . 0.65 2% EtOAc/ hex 349 (M+H)+ [CI] A3a, Blc, B4d, C6c
266 d :>-p^ ó “ 0.71 20% EtOAc/ hex C2a, D2a
267 d s>nO-/° N H ó ·' 104- 105 0.16 10% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Dlla
268 d « OEt 0.68 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Dlla D12a
269 c -ZNQ^VNO! ó E' 141- 142 0.61 20% EtOAc/ hex Blc, B/e, Cle, D2b, Dlla D12b
757/ B
316
270 d >S\ >=n-á Λλ /P Í82- 183 Blc, B7e,' Cle, D2b, Dlla D 12a D6a
271 d Et NC 135- 136 0^2 20% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Dlla D12c
272 Et Me 0,68 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Dlla D12a
273 d ό 0.56 30% EtOAc/ hex Blc, B7e, Cle, D2b, Dlla D12d
274 c -n >n^G^n°2 ó 155- 157 Blc, C2a, D2e
275 € ó 159- 162 Blc, C2a, D2e
276 c -dNd^N°2 2 i-Bu Me' 0.69 1 20% EtOAc/ hex Bla, C2a, D2b
757/ B
317
277: d -N^N_P)^N02 kBu Me 101- 104 0.15 10% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3a, Blb, B4c, C6c
278 ^>N-p-N°> i-Bu Me 102- 105 0.29 10% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3a, Blb, B4c, C6c
279 A?fpN-<>N02 VjX i-Bu Me 0,72 25% EtOAc/ hex Bla, B2a, B7a, Cla
280 C^n_^n°2 —/ i-Bu Me HCl 0.76 33% EtOAc/ hex B6a, B7e, C2a, D2a
281 On-^>°2 i-Bu Me 0.53 20% EtOAc/ hex 308 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B9a, Cla
282 i-Bu Me 0.51 . 20% EtOAc/ hex 322 (M+H)+ [HPLC ES-MS] B9a, Cla
757/B
318
a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorom Finnigan LCQ MS a stĺpcom 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 1,0 ml/minúta; pufor A: 0,02 % kyseliny trifluóroctovej/2 % CH3CN /voda, pufor B: 0,018 % kyseliny trifluóroctovej/98 % CH3CN/voda; udržiava sa pri 100 % pufra A počas 1 minúty, gradient od 100 % pufra A k 100 % pufra B v priebehu 3 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 1 minútu, gradient od 100 % pufra B k 100 % pufra A v priebehu 0,5 minúty, udržiava sa pri 100 % pufra A 1,5 minúty.
b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4 x 100 mm Dynamax 3 μΜ C-18, rýchlosť prietoku 1,5 ml/minúta; pufor A: 0,5 % kyseliny trifluóroctovej/voda, pufor B: 0,5 % kyseliny trifluóroctovej/CH3CN; gradient od 100 % pufra A k 100 % pufru B v priebehu 10 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 5 minút.
c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorom (210 nM) a stĺpcom 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 2,0 ml/minúta; pufor A: 0,01 % molárneho kyseliny fosforečnej/voda, pufor B: 0,01 % molárneho kyseliny fosforečnej/CH3CN; 10 % pufra B počas 1 minúty, gradient od 10 % pufra B do 90 % pufra B v priebehu 8 minút, gradient od 90 % pufra B do 10 % pufra B v priebehu 4 minút.
d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % voda, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctove//99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 30 minút.
e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 60 % pufra B v priebehu 25 minút, gradient od 60 % do 100 % v priebehu 32 minút.
f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok
757/B
319
UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 30 minút.
g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
i) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CŇ; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 5 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 1,5 minúty.
j) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 20 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
757/B
320
Tabuľka 2
2-imino-1,3-tiazo!idín-4-óny a 2-imino-1,3-tiazolidín-5-óny
Polož- ka Sloučenina t.t. (°C) HPL (min ) TLC R< Systém rozpouSté. dei pro TLC Hmôt. spek (zdroj) Žpusob syntézy
283 i-Bu Me 8.03 (c) 0.44 100% CH2C12 307 (M+) [EI] C8a
284 o .. 7.98 (c) 0.20 / 100% CH2C12 341 (M+) [EI] C8a
285 0ΧΑΝΑΖ^Ν°2 Α-χ Me 8.46 (c) 0.26 I 100% CH2C12 321 (M+) [EI] C8a
286 θΑ,Α'ΑΖ^02 Me 9.46 (c) 0.30 I 100% CH2C12 361 (M+) [EI] C8a
757/B
321
287 Γ >=n-LL-no2 i-Bu Me 8,03 (c) _o 1 o° 100% CH2C12 307 (M+) [EI] C8a
288 0/>Np>N°2 Ϊ Me 8,45 (c) 0,62 100% CH2C12 321 (M+) [EI] C8a
289 Γδ>=Ν-<θ-Ν02 M L Me D 8,02 (c) 0,61 100% CH2C12 341 (M+) [EI] C8a
290 rfXn>=NpZPN02 i-Bu Me 8,53 (c), 0,67 100% CH2C12 321 (M+) [EI] C8a
291 Λ>-ρ- θχ-k Me 9,37 (c) 0,62 100% CH2C12 361 (M+) [EI] C8a
292 oXpp>N°2 Qp Me 9,35 (c) 0,76 100% CH2C12 361 (M+) [EI] C8a
293 oXppP°2 J... Me7 Cr 98 9,36 (c) 0,76 100% CH2C12 361 (M+) [EI] C8a
294 θχρρρ°2 i-Bu Me7 9.01 (c) 0,78 100% CH2C12 383 (M+) [EI] C8a
295 Mes_^S z=\ oXti >N XXN0’ Me7 U’ 63- 67 9,78 (c) 0/73 100% CH2C12 375 (M+) [EI] C8a
757/ B
322
296 NO2 AÄ 62- 63 10,1 1 (c) 0,86 100% CH2C12 437 (M+) [EI] C8a
297 Μθ 68- 71 9,77 (c) 0.74 t 100% CH2C12 375 (M+) [Εη C8a
298 θΧΡΝ-Ο-Ν°2 θΑ. Me 69- 71 10,0 0(c) 0,91 100% CH2C12 437 (M+) [EI] C8a
299 Me. s A#0* í Me V 9,23 (c) 0,70 100% CH2C12 349 (M+) [EI] C8a
300 ΧΧΡχλ·Νθ2 i-Bu Me 9,47 (c) 0,79 100% CH2C12 363 (M+) [EI] C8a
301 P^Xp~CP0’ i-Bu M e 10.2 0(c) 0.86 100% CH2CI2 391 (M+) [EI] C8a
302 Me 9.83 (c) 0.82 100% CH2C12 377 (M+) [EI] C8a
303 ΧΡνΑ^ν°2 AA Me 9.61 t (C) 0.34 50% CH2C12/ cyclohex 363 (M+) [EI] C8a
304 XPn-O~n°2 i-Bu Me 9.23 (c) 0.32 50% CH2CI2/ cyclohex 349 (M+) [EI] C8a
757/ B
323
305 <s /=\ Γ >=N-\\ zHNO2 cA M J M e 8.37 (c) 0.55 100% CH2C12 321 (M+) [EI] C8a
306 L Me C 9.90 (c) 0.78 100% CH2C12 377 (M+) [EI] C8a
307 i-Bu Me 0.50 25% EtOAc/ hex B3a, B7b, C2a
27 O=n--0~n°* —1 ci 8.97 (c) 0.40 30% EtOAc/ hex 362 (M+H)+ [FAB] C8a
308 0X>X>a AJ Cl 1 7.95 (c) 0.35 10% EtOAc/ hex 365 (M+H)+ [FAB] C8a
309 OX>AC' AJ 'Cl 7.95 (c) 0.35 10% EtOAc/ hex 635 (M+H)+ [FAB] C8a
310 i-3u Me 152 7.28 (c) 307 (M+) [EI] Clla
311 ox>-Anoj <Aie 8.79 (c) 0.66 100% CH2C12 335 (M+) [EI] C8a
312 i-Bu Me 8.66 (c) 0.17 100% CH2C12 363 (M+) [EI] Clla
757/ B
324
a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorom Finnigan LCQ MS a stĺpcom 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 1,0 ml/minúta; pufor A: 0,02 % kyseliny trifluóroctovej/2 % CH3CN /voda, pufor B: 0,018 % kyseliny trifluóroctovej/98 % CH3CN/voda; udržiava sa pri 100 % pufra A počas 1 minúty, gradient od 100 % pufra A k 100 % pufra B v priebehu 3 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 1 minútu, gradient od 100 % pufra B k 100 % pufra A v priebehu 0,5 minúty, udržiava sa pri 100 % pufra A '1,5 minúty.
b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4 x 100 mm Dynamax 3 μΜ C-18, rýchlosť prietoku 1,5 ml/minúta; pufor A: 0,5 % kyseliny trifluóroctovej/voda, pufor B: 0,5 % kyseliny trifluóroctovej/CH3CN; gradient od 100 % pufra A do 100 % pufra B v priebehu 10 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 5 minút
c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorom (210 nM) a stĺpcom 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 2,0 ml/minúta; pufor A: 0,01 % molárnych zmesi kyselina fosforečná/voda, pufor B: 0,01 % molárnych zmesi kyselina fosforečná/CH3CN; 10 % pufra B počas 1 minúty, gradient od 10 % pufra B do 90 % pufra B v priebehu 8 minút, gradient od 90 % pufra B do 10 % pufra B v priebehu 4 minút.
d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 30 minút.
e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok
757/B
325
UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 60 % pufra B v priebehu 25 minút, gradient od 60 % do 100 % v priebehu 32 minút.
f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 30 minút.
g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
i) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 5 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 1,5 minúty.
j) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok
757/B
326
UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 20 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
Tabuľka 3
2-imino-1,3-oxazolidíny
Polož- <a Sloučenina (°C) HPLC (min) TLC Rr ’ysiém rozpouštétlel'pro TLC. Hmôt. spe: (zdroj) ¢. Zpúsob syntézy
314 Í>n Ohn°2 Me 0,30 30% EtOAc/ hex 276 (M+H)+ [CI] B8a C5a
315 .Pn>=n'hPh~n02 l i-Bu Me 6,77 (C) 0,30 20% EtOAc/ hex 319 (M+) [EI] Ί3Τ5- B4c B 7b C4a
316 i-Bu Me 7,42 (c) 0;25 30% EtOAc/ hex 334 (M+H)+ [CI] ~BT5~ B4c B7b C4a
317 i-Bu Et op 10% EtOAc/ hex 328 (M+H)+ [HPLC ES-MS] A3a Blb B4c C7b
318 ó · . J 134- 136 0.55 / 15% EtOAc/ hex 318 (M+H)+ [CI] A3a B4c C7a
757/B
327
319 O /~ 'Xn >=n_O”cn ó 112- 114 •0,60 15% EtOAc/ hex 312 (M+H)+ [CI] A3a, B4c, C7a
320 ó “ 8;25 (b) 344 (M+H)+ [CI] Blc, B4d, B7b, C4a
321 č · 7,83 (b) Blc, B4a, B7b, C4a Blc, B4a, B7b, C4a
322 ó 8,30 (b) 358 (M+H)+ [CI]
323 ó 0(38 10% EtOAc/ hex 338. (M+H)+ [FAB] A3a, Blc, B4d, C7a
a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorom Finnigan LCQ MS a stĺpcom 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 1,0 ml/minúta; pufor A: 0,02 % kyseliny trifluóroctovej/2 % zmesi CH3CN/voda, pufor B: 0,018 % kyseliny trifluóroctovej/98 % zmesi CH3CN/voda; udržiava sa pri 100 % pufra A počas 1 minúty, gradient od 100 % pufra A do 100 % pufra B v priebehu 3 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 1 minútu, gradient od 100 % pufra B do 100 % pufra A v priebehu 0,5 minúty, udržiava sa pri 100 % pufra A
1,5 minúty.
b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4 x 100 mm Dynamax 3 μΜ C-18, rýchlosť prietoku 1,5 ml/minúta; pufor A: 0,5 % zmesi kyselina trifluóroctová/voda, pufor B: 0,5 % zmesi kyselina trifluóroctová/CH3CN; gradient od 100 % pufra A do 100 % pufra B v priebehu 10 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 5 minút.
c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorom (210 nM) a
757/B
328 stĺpcom 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 2,0 ml/minúta; pufor A: 0,01 % molárneho zmesi kyselina fosforečná/voda, pufor B: 0,01 % molárneho zmesi kyselina fosforečná/CH3CN; 10 % pufra B počas 1 minúty, gradient od 10 % pufra B do 90 % pufra B v priebehu 8 minút, gradient od 90 % pufra B do 10 % pufra B v priebehu 4 minút.
d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej//99,9 CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 30 minút.
e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 60 % pufra B v priebehu 25 minút, gradient od 60 % do 100 % v priebehu 32 minút
f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 30 minút.
g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť
757/B
329 prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
i) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 5 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 1,5 minúty.
j) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 20 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
Tabuľka 4
Ďalšie príklady
Polož- Zlúčenina t.t. CC) HPLC (min) TLC Rf Systém rozpúšťadiel pre TLC -Imot.spek. (zdroj) Spôsob syntézy
k a
324 i-Bu 0.67 30% EtOAc/ hex 336 (M+H)+ [HPLC ES-MS] Blb, B4c,’ B7c, Clf
325 Me 0.81 30% EtOAc/ hex 392 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
326 Me HCI \ 7,99 (b) 0.59 t 20% EtOAc/ hex 350 (M+H)+ [FAB] Blb B7a, Cla, D2a
757/B
330
327 XMe 0.81 30% EtOAc/ hex 364 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
328 Cl Cl 74 30% EtOAc/ hex 387 (M+H)+ [FAB] B7a, Cla, D2a
a) Hewlett Packard 1100 HPLC vybavený detektorom Finnigan LCQ MS a stĺpcom 2 x 300 mm Phenomenex 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 1,0 ml/minúta; pufor A: 0,02 % kyseliny trifluóroctovej/2 % zmesi CH3CN/voda, pufor B: 0,018 % kyseliny trifluóroctovej/98 % zmesi CH3CN/voda; udržiava sa pri 100 % pufra A počas 1 minúty, gradient od 100 % pufra A do 100 % pufra B v priebehu 3 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 1 minútu, gradient od 100 % pufra B do 100 % pufra A v priebehu 0,5 minúty, udržiava sa pri 100 % pufra A
1,5 minúty.
b) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4 X 100 mm Dynamax 3 μΜ C-18, rýchlosť prietoku 1,5 ml/minúta; pufor A: 0,5 % kyseliny trifluóroctovej/voda, pufor B: 0,5 % kyseliny trifluóroctovej/CH3CN; gradient od 100 % pufra A do 100 % pufra B v priebehu 10 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 5 minút.
c) Hewlett Packard 1090 HPLC vybavený UV detektorom (210 nM) a stĺpcom 4 x 125 mm Nucleosil 3 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 2,0 ml/minúta; pufor A: 0,01 % molámych kyselina fosforečná/voda, pufor B: 0,01 % molámych kyselina fosforečná/CH3CN; 10 % pufra B počas 1 minúty, gradient od 10 % pufra B do 90 % pufra B v priebehu 8 minút, gradient od 90 % pufra B do 10 % pufra B v priebehu 4 minút.
d) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej//99,9 CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 30 minút.
757/B
331
e) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 2500 mm Dynamax 8 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 18 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 60 % pufra B v priebehu 25 minút, gradient od 60 % do 100 % v priebehu 32 minút.
f) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 30 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 30 minút
g) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 50 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 25 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút
h) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
i) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 4,6 x 100 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN; gradient od 10 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 5 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 1,5 minúty.
757/B
332
j) Ranin Dynamax HPLC vybavený duálnym detektorom vlnových dĺžok UV-DII (254 a 220 nm) a stĺpcom 21 x 2500 mm Microsorb 5 μΜ C-18; rýchlosť prietoku 20 ml/minúta; pufor A: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % vody, pufor B: 0,1 % kyseliny trifluóroctovej/99,9 % CH3CN: gradient od 20 % pufra B do 100 % pufra B v priebehu 30 minút, udržiava sa pri 100 % pufra B 100 % 7 minút.
Biologický protokol
Aktivita danej zlúčeniny pri väzbe na progesterónový receptor sa môže stanoviť rutinne podľa postupu opísaného ďalej. Tento postup sa použil na stanovenie progesterónových väzbových aktivít zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Stanovenie väzby na progesterónový receptor
Do silikonizovaných sklenených skúmaviek chladených vo vodnom kúpeli sa pridá väzbový pufor (100 ml, 50 mM Tris, pH 7,4, 10 mM kyseliny molybdénovej, 2 mM EDTA, 150 mM NaCl, .5 % glycerolu, 1 % DMSO) obsahujúci rôzne koncentrácie stanovovanej zlúčeniny, bunkový cytosol T47D (100 μΙ roztoku, ktorý poskytne aspoň 4000 .cpm väzby) a 3H-progesterón (50 μΙ, 10 nM, NET-381). Zmes sa inkubuje 16 hodín pri teplote 4 °C a spracuje sa aktívnym uhlím (250 μΙ a 0,5 % zmesi 0,05 % dextránom potiahnutého aktívneho uhlia, ktoré sa dvakrát premyje väzbovým pufrom). Výsledná zmes sa inkubuje 10 minút pri teplote 4 °C. Skúmavky sa odstredia (20 minút pri 2800 x g) pri teplote 4 °C. Supernatant sa prenesie do scintilačných fľaštičiek obsahujúcich scintilačnú kvapalinu (4 ml). Zvyšný 3H-progesterón sa stanoví pomocou beta čítača Packard 1900 TR. Každé stanovenie zahrňuje nasledujúce kontrolné skupiny:
1. celková väzbová skupina (bez zlúčeniny),
2. nešpecifická väzbová skupina (so 400 nM progesterónu) a
3. pozitívna kontrolná skupina (s 2 nM progesterónu alebo známeho inhibítora).
757/B
333
U zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa zistilo, že spôsobujú β
inhibíciu väzby H-progesterónu na progesterónový receptor vyššiu alebo rovnajúcu sa 30 % pri koncentrácii zlúčeniny 200 nM. Rozmedzia aktivít zlúčenín podľa tohto vynálezu pri stanovení väzby na progesterónový receptor pri koncentrácii zlúčeniny 200 nM sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Inhibičná aktivita zlúčenín uvedených v príkladoch
Zlúčenina zapríčiňujúca 30 - 59 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 60 - 79 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 80- 100 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo)
1 2 3
5 4 8
6 9 11
7 15 14
10 16 17
12 19 18
13 26 20
27 29 21
34 30 22
43 31 23
45 . 32 24
48 35 25
49 36 28
56 37 33
57 38 40
59 39 41
61 42 44
64 46 47
66 54 50
67 60 51
74 63 52
757/B
334
Zlúčenina zapríčiňujúca 30 - 59 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 60 - 79 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 80- 100 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo)
79 73 55
83 77 58
84 78 62
87 81 65
89 82 68
92 86 69
94 88 70
96 95 72
108 103 76
113 106 80
120 110 85
123 112 90
129 114 91
130 119 93
131 134 97
135 144 99
136 149 102
141 150 104
143 153 105
146 154 107
147 155 109
148 160 111
151 162 115
152 164 116
156 166 117
157 170 118
158 174 121
159 180 122
161 188 125
163 193 126
757/B
335
Zlúčenina zapríčiňujúca 30 - 59 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 60 - 79 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 80- 100 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo)
169 198 127
175 200 128
181 201 132
182 210 133
183 211 137
184 t 212 138
185 225 139
186 236 140
187 241 145
189 242 165
190 246 167
191 258 168
192 260 171
194 261 172
195 269 173
199 277 176
202 279 177
203 290 178
204 294 179
205 296 196
207 297 197
226 300 206
227 301 208
228 317 209
229 213
238 215
254 218
257 219
262 220
263 221
757/B
336
Zlúčenina zapríčiňujúca 30 - 59 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 60 - 79 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 80- 100 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo)
264 223
265 224
266 230
270 231
272 232
273 233
308 234
309 235
310 237
312 240
313 243
314 244
321 245
324 247
326 248
327 249
328 250
251
252
253
255
256
259
267
268
271
274
275
276
278
757/B
337
Zlúčenina zapríčiňujúca 30 - 59 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 60 - 79 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 80- 100 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo)
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
291
292
293
295
298
299
302
303
304
305
306
307
311
315
316
318
319
320
322
323
757/B
338
Zlúčenina zapríčiňujúca 30 - 59 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 60 - 79 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo) Zlúčenina zapríčiňujúca 80- 100 % inhibíciu pri koncentrácii 200 nM (vstupné číslo)
325
Predchádzajúce príklady sa môžu opakovať s podobným úspechom tak, že reaktanty a/alebo podmienky postupu podľa tohto vynálezú použité v predchádzajúcich príkladoch sa nahradia všeobecne alebo špecificky popísanými reaktantmi a/alebo podmienkami spôsobu podľa tohto vynálezu.
Iné vyhotovenia tohto vynálezu budú odborníkovi v odbore zrejmé z poznatkov tohto popisu alebo z vyhotovení tohto vynálezu tu popísaného. Predpokladá sa, že popis a príklady sú uvedené len ako príklad, pričom skutočný rozsah a duch tohto vynálezu je označený v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    N ,
    Λ xrM X Nk (Q)qR' (T)tR.
    (Q)qR2' (Q)qR3 v ktorom:
    R je aryl so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 3 až 10 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, za predpokladu, že R nie je benzofurán alebo benzotiofén,
    R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy, heterocykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka,
    R2, R3 a R4 sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 12 atómami uhlíka,
    31 757/B
    340 arylu so 6 až 13 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, kde R5 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo halogéncykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, atómu halogénu a skupiny =0, predstavujúcej dve zo skupín R2, R3 a R4,
    X je O alebo S(O)y, kde y je 0, 1 alebo 2, n je 2, 3, 4 alebo 5, p je súčet substituentov R2, R3 a R4, ktoré nie sú atómom vodíka,
    T je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, arylu sô 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny CO2H, skupiny CO2R5, alkenylu s 2 až 4 atómami uhlíka,
    I alkinylu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)C6H5, skupiny C(O)N(R6)(R7), kde R6 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka a R7 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny S(O)yR8, kde y' je 1 alebo 2 a R8 je alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny SO2F, skupiny CHO,
    31 757/B
    341 skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny OCF3,
    N-oxidu, skupiny O-C(R9)2-O, kde atómy kyslíka sú pripojené v susedných polohách na R a kde R9 je atóm vodíka, halogén alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)NHC(O), kde atómy uhlíka sú pripojené v susedných polohách na R a skupiny C(O)C6H4, kde karbonylový atóm uhlíka a atóm uhlíka z kruhu v polohe orto ku karbonylovému uhlíku sú pripojené v susedných polohách na R, t je 1 až 5, za predpokladu, že keď substituentová časť T je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina CO2R5, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 4 atómami . uhlíka, skupina C(O)C6H5, skupina C(O)N(R6)(R7), skupina S(O)y-R8, skupina O-C(R9)2-O alebo skupina C(O)CeH4, potom T môže prípadne niesť sekundárne substituenty zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6)(R7), skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2) skupiny CN, halogénu, skupiny S(O)yR8 alebo skupiny =0, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je 1 alebo 2 okrem atómu halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne,
    G je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z
    31 757/B
    342 halogénu, skupiny OH, skupiny OR5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty G, alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkylu s 3 až 5 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, cykloalkenylu s 5 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkenylu so 4 až 6 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, skupiny C(O)N(R6)(R7), arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny S(O)yR8, skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), g je 0 až 4, okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne, za predpokladu, keď substituent G je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,
    31 757/B
    343 heterocykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka alebo heterocykloalkenyl so 4 až 6 atómami uhlíka, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty halogénu až do perhalogénovej úrovne a keď substituent G je aryl alebo heteroaryl, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén,
    Q je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylu s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 8 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty Q, skupiny OH, halogénu, skupiny N(R6)(R7), skupiny SOyR8, skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), q je 0 až 4 za predpokladu, že keď substituent Q je aryl alebo heteroaryl,
    31 757/B
    344 potom Q môže pripadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén a za ďalších predpokladov, že:
    a) dve zo skupín (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 môžu byť spojené a pojaté dohromady spolu s atómom (atómami), na ktoré sú pripojené tvoria spiro alebo nespiro nearomatický kruh s 3 až 8 členmi, obsahujúci 0 až 2 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, OaS,
    b) keď n = 2 alebo 3, aspoň jeden z R2, R3 a R4 nie je atóm vodíka,
    c) keď n = 2 a X = O, pokiaľ t = 1, potom T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného vyššie, okrem alkylu, pričom poloha 4 1,3oxazolidínového kruhu musí niesť substltuent,
    d) keď n = 3 a X = O, pokiaľ t sa rovná alebo je väčšie ako 1, potom aspoň jeden T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného vyššie, okrem alkylu a alkoxyskupiny,
    e) keď n = 2 alebo 3 a X - O alebo S, potom súčet nevodíkových atómov v R1, R2, R3 a R4 je aspoň 5,
    f) keď n = 2, X = O, poloha 4 1,3-oxazolidínového kruhu nesie karbonylovú skupinu a R nesie halogén na svojich polohách 2 a 4, potom poloha 5 substituentu R nesie atóm vodíka,
    g) keď n = 2 a X = O, poloha 4 1,3-oxazolidínového kruhu môže niesť karbonyl len ak poloha 5 uvedeného kruhu nesie aspoň jeden nevodíkový substltuent,
    h) keď n = 2, X = S(O)y, poloha 4 1,3-tiazolidínového kruhu nesie karbonylovú skupinu, R1 je substituovaný metylovou skupinou a G je fenylová skupina, potom uvedená fenylová skupina nesie sekundárny substltuent,
    31 757/B
    345
    i) keď n = 4, X = S a G je skupina CO2R5, potom R5 obsahuje aspoň dva atómy uhlíka, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    v ktorom:
    R je fenyl alebo pyridyl,
    R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka,
    R2, R3 a R4 sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 12 atómami uhlíka,
    31 757/B
    346 skupiny =0, predstavujúcej dve zo skupín R2, R3 a R4,
    X je O alebo S(0)y, kde y je 0,1 alebo 2, n je 2 alebo 3, p je súčet substituentov R2, R3 a R4, ktoré nie sú atómom vodíka,
    T je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, aikoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupiny N02, skupiny CN a halogénu, t je 1 až 5, za predpokladu, že keď substituentová časť T je alkyl s 1 až 4 . atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka, potom T môže prípadne niesť sekundárne substituenty zvolené zo skupiny pozostávajúcej z aikylu s 1 až 4 atómami uhlíka, aikoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, kde R5 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo halogéncykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6)(R7), kde R6 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka a
    R7 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny CHO,
    31 757/B
    347 skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny S(O)yR8, kde R8 je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, a skupiny =0, predstavujúcej dva sekundárne substituenty, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je 1 alebo 2 okrem atómu halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne,
    G je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, skupiny OR5, alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 7 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka a skupiny CN, .
    g je 0 až 4, okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne, za predpokladu, keď substituent G je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 4 atómami uhlika, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty halogénu až do perhalogénovej úrovne a keď substituent G je aryl, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne
    31 757/B
    348 pre halogén,
    Q je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 8 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty Q, skupiny OH, halogénu, skupiny N(R6)(R7) a skupiny SOyR8, q je O až 4, a za ďalších predpokladov, že:
    a) dve zo skupín (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 môžu byť spojené a pojaté dohromady spolu s atómom (atómami), na ktoré sú pripojené, tvoria spiro alebo nespiro nearomatický kruh s 3 až 8 členmi, obsahujúci O až 2 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej zN, Oa S,
    b) keď n = 2 alebo 3, aspoň jeden z R2, R3 a R4 nie je atóm vodíka,
    c) keď n = 2 a X = O, pokiaľ t = 1, potom T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného vyššie, okrem alkylu, pričom poloha 4 1,3oxazolidínového kruhu musí niesť substituent,
    d) keď n = 3 a X = O, pokiaľ t sa rovná alebo je väčšie ako 1, potom aspoň jeden T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného
    31 757/B
    349 vyššie, okrem alkylu a alkoxyskupiny,
    e) ked n = 2 alebo 3 a X = O alebo S, potom súčet nevodíkových atómov v R1, R2, R3 a R4 je aspoň 5,
    f) keď n = 2, X = O, poloha 4 1,3-oxazolidínového kruhu nesie karbonylovú skupinu a R nesie halogén na svojich polohách 2 a 4, potom poloha 5 substituentu R nesie atóm vodíka,
    g) ked n = 2 a X = O, poloha 4 1,3-oxazolidínového kruhu môže niesť karbonyl len ak poloha 5 uvedeného kruhu nesie aspoň jeden nevodíkový substituent,
    h) keď n = 2, X = S(O)y, poloha 4 1,3-tiazolidínového kruhu nesie karbonylovú skupinu, R1 je substituovaný metylovou skupinou a G je fenylová skupina, potom uvedená fenylová skupina nesie sekundárny substituent, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca:
    v ktorom:
    R je fenyl alebo pyridyl,
    R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy,
    31 757/B
    350 alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy,
    R2, R3 a R4 sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 10 atómami uhlíka a cykloalkenylu s 5 až 12 atómami uhlíka,
    X je O alebo S(O)y, kde y je 0, 1 alebo 2, n je 2 alebo 3, p je súčet substituentov R2, R3 a R4, ktoré nie sú atómom vodíka,
    T je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupiny NO2, skupiny CN a halogénu, t je 1 až 5, za predpokladu, že keď substituentová časť T je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka, potom T môže prípadne niesť sekundárne ' substituenty zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, aikoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, kde R5 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloaikylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo halogéncykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6)(R7), kde R6 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1
    31 757/B
    351 až 5 atómami uhlíka a
    R7 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny S(O)yR8, kde R8 je alkylová skupina s 1 až 5 atómami uhlíka, a skupiny =0, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je 1 alebo 2 okrem atómu halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne,
    G je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 7 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, g je 0 až 4, okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne, za predpokladu, keď substituent G je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s í až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty halogénu až do perhalogénovej úrovne a keď substituent G je aryl, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych
    31 757/B
    352 substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén,
    Q je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 8 atómami uhlíka a halogénu, q je 0 až 4, a za ďalších predpokladov, že:
    a) dve zo skupín (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 môžu byť spojené a pojaté dohromady spolu s atómom (atómami), na ktoré sú pripojené tvoria spiro alebo nespiro nearomatický kruh s 3 až 8 členmi, obsahujúci 0 až 2 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S,
    b) keď n = 2 alebo 3, aspoň jeden z R2, R3 a R4 nie je atóm vodíka,
    c) keď n = 2 a X = O, pokiaľ t = 1, potom T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného vyššie, okrem alkylu, pričom poloha 4 1,3oxazolidínového kruhu musí niesť substituent,
    d) ked n = 3 a X = O, pokiaľ t sa rovná alebo je väčšie ako 1, potom aspoň jeden T je zvolený zo zoznamu substituentov T uvedeného vyššie, okrem alkylu,
    e) keď n = 2 alebo 3 a X = O alebo S, potom súčet nevodíkových atómov v R1, R2, R3 a R4 je aspoň 5, a jej farmaceutický prijateľné soli.
    31 757/B
    353
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo skupiny zahrňujúcej: (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-izopropyl-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3,4-diizobutyl-1,3-tiazolid ίη, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-(trifluórmetyl)-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklopehtyl-4-izobutyl-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-izopropyl-1,3-tiazolidín, (4S)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-cyklopentyl-4-izopropyl-1,3-tiazolidín, (4R)-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4-izopropyltetrahydro-2H-1,3-tiazín, (4S)-2-(4-nitro-1-naftylimino)-3-cyklopentyl-4-((1R)-1-hydroxyetyl)-1,3-tiazolidín, 2-(4-kyano-2-metylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyanofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2-metylfenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2,3-dimetylfenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-2-metylfenylimino)-1-(1-etyi-1-propyl)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(4-kyano-1-naftylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-(prop-2-én-1-yl)-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-izopropyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-izobutyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklohexyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán, 2-(2,3-dimetyl-4-nitrofenylimino)-1-cyklopentyl-3-tia-1-azaspiro[4.4]nonán a
    31 757/8
    354
    2-(4-kyano-2,3-dimetylfenylimino)-1 -cyklopentyl-3-tia-1 -azaspiro[4.4Jnonán.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo skupiny zahrňujúcej: 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-benzyl-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metyl-1-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-metyl-1-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1-cyklohexyl-1-etyl)-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(3-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(1 -cyklohexyl-1 -ety I)-1,3-tiazolid í η-4-όη, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-(2-etyl-1-butyl)-1,3-tiazolidín-4-ón, 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-metylén-1,3-tiazolidín-4-ón a 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-5-metyl-1,3-tiazolidín-4-ón.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 zvolená zo skupiny zahrňujúcej: 2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-izobutyl-4,4-dimetyl-1,3-oxazolidín, 1-cyklopentyl-2-(4-kyano-2-etylfenylimino)-3-oxa-1-azaspÍro[4.4]nonán,
    1 -cyklopentyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1 -azaspiro[4.4]nonán a 1-cyklohexyl-2-(2-metyl-4-nitrofenylimino)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonán.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 a farmaceutický prijateľný nosič.
  8. 8. Spôsob liečenia cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému cicavcovi účinného množstva zlúčeniny na:
    A1) uľahčenie tvorby kosti pri chorobách oslabujúcich kosť na liečenie alebo
    31 757/B
    355 prevenciu osteopénie alebo osteoporózy,
    A2) uľahčenie hojenia zlomenín,
    B1) použitie ako ženské kontraceptívum,
    B2) prevenciu endometriálnej implantácie,
    B3) indukciu pôrodu,
    B4) liečenie luteálnej nedostatočnosti,
    B5) uľahčenie rozpoznania a udržania tehotenstva,
    B6) zvrátenie preeklampsie, eklampsie v tehotenstve a predčasného pôrodu,
    B7) liečenie neplodnosti, vrátane pomoci spermatogenéze, indukciu akrozómovej reakcie, dozrievanie oocytov alebo in vitro oplodnenie oocytov,
    C1) liečenie dysmenorey,
    C2) liečenie dysfunkčného maternicového krvácania,
    C3) liečenie ovariálneho hyperandrogynizmu,
    C4) liečenie ovariálneho hyperaldosteronizmu,
    C5) zmiernenie premenštruačného syndrómu a premenštruačného napätia,
    C6) zmiernenie perimenštruačných porúch správania,
    C7) liečenie klimakteriálnych porúch, vrátane menopauzálneho prechodu, zmien nálady, porúch spánku a vysušovania vaginálnej sliznice,
    C8) uľahčenie ženskej sexuálnej vnímavosti,
    C9) liečenie postmenopauzálnej inkontinencie moču,
    C10) zlepšenie senzorických a motorických funkcií,
    C11) zlepšenie krátkodobej pamäti,
    C12) liečenie popôrodnej depresie,
    C13) liečenie genitálnej atrofie,
    C14) prevenciu tvorby postchirurgických zrastov,
    31 757/B
    356
    C15) reguláciu maternicovej imunitnej funkcie,
    C16) prevencii infarktu myokardu,
    D1) substitučné hormonálne liečenie,
    E1) liečenie rakovín, vrátane rakoviny prsníka, rakoviny maternice, rakoviny ovárií a rakoviny endometria,
    E2) liečenie endometriózy,
    E3) liečenie maternicových fibroidov,
    F1) liečenie hirsutizmu,
    F2) inhibíciu rastu vlasov,
    G1) aktivitu ako mužské kontraceptívum,
    G2) aktivitu ako abortivum a
    H1) uľahčenie obnovy myelínu, kde uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec:
    v ktorom:
    R je aryl so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 3 až 10 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, za predpokladu, že R nie je benzofurán alebo benzotiofén,
    R1 je alkyl s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy,
    31 757/B
    I
    357 heterocykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy a 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, alkenyl s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 12 atómami uhlíka a obsahujúci 1 až 3 kruhy alebo alkinyl s 3 až 10 atómami uhlíka,
    R2, R3 a R4 sú nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 12 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 12 atómami uhlíka, arylu so 6 až 13 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, kde R5 je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo halogéncykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, halogénu a skupiny =0, predstavujúcej dve zo skupín R2, R3 a R4,
    X je O alebo skupina S(O)y, kde y je 0, 1 alebo 2, n je 2, 3, 4 alebo 5, p je súčet nevodíkových substituentov R2, R3 a R4, s predstavuje počet dvojitých väzieb v kruhu a je 0, 1 alebo 2,
    31 757/B
    358
    T je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny CO2H, skupiny CO2R5, alkenylu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylu s 2 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)C6H5, skupiny C(O)N(R6)(R7), kde R6 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka a R7 je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny S(O)yR8, kde y' je 1 alebo 2 a R8 je alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, skupiny SO2F, skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny OCF3,
    N-oxidu, skupiny O-C(R9)2-O, pričom atómy uhlíka sú pripojené na R v susediacich polohách a kde R9 je atóm vodíka, halogén alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny C(O)NHC(O), pričom atómy uhlíka sú pripojené na R v susediacich polohách a
    31 757/B
    359 skupiny C(O)C6H4, kde karbonylový atóm uhlíka v polohe orto v kruhu je pripojený na R v susediacich polohách, t je 1 až 5, za predpokladu, že keď substituentová časť T je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina CO2R5, alkenyl s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 4 atómami uhlíka, skupina C(O)C6H5, skupina C(O)N(R6)(R7), skupina S(O)y R8, skupina O-C(R9)2-O alebo skupina C(O)C6H4, potom T môže prípadne niesť sekundárne substituenty zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, skupiny CO2R5, skupiny CO2H, skupiny C(O)N(R6)(R7), skupiny CHO, skupiny OH, skupiny NO2, skupiny CN, halogénu, skupiny S(O)yR8 alebo skupiny =0, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je 1 alebo 2 okrem halogénu, ktorý sa môže využiť až do perhalogénovej úrovne,
    G je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z halogénu, skupiny OH, skupiny OR5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty G, alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkylu s 3 až 5 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, cykloalkenylu s 5 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkenylu so 4 až 6 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, ,
    31 757/B
    360 skupiny C(O)N(R6)(R7), arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny NO2, skupiny CN, skupiny S(O)yR8, skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), g je 0 až 4, okrem halogénu, ktorý sa môže použiť až do perhalogénovej úrovne, za predpokladu, že keď substituent G je alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, heterocykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenyl s 5 až 7 atómami uhlíka alebo heterocykloalkenyl so 4 až 6 atómami uhlíka, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty halogénu až do perhalogénovej úrovne a keď substituent G je aryl alebo heteroaryl, potom G môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén,
    Q je substituent zvolený zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylu s 3 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylu s 2 až 5 atómami uhlíka, cykloalkenylu s 5 až 8 atómami uhlíka,
    31 757/B
    361 arylu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylu s 3 až 9 atómami uhlíka a obsahujúceho 1 až 3 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, skupiny CO2R5, skupiny =0, predstavujúcej dva substituenty Q, skupiny OH, halogénu, skupiny N(R6)(R7), skupiny Š(O)yR8, skupiny SO3R8 a skupiny SO2N(R6)(R7), q je 0 až 4, za predpokladu, že keď substituent Q je aryl alebo heteroaryl, potom Q môže prípadne niesť sekundárne substituenty nezávisle zvolené zo skupiny pozostávajúcej z alkylu s 1 až 4 atómami uhlíka a halogénu, pričom počet uvedených sekundárnych substituentov je až 3 pre alkylové časti a až do perhalogénovej úrovne pre halogén; a za ďalšieho predpokladu, že dva (Q)qR1, (Q)qR2, (Q)qR3 a (Q)qR4 môžu byť spojené a pojaté dohromady spolu s atómom (atómami), na ktoré sú pripojené, tvoria spiro- alebo nespiro- nearomatický kruh s 3 až 8 členmi, obsahujúci 0 až 2 heteroatómy zvolené zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, a jej farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že uvedeným cicavcom je človek.
SK1003-2001A 1999-01-14 1999-12-14 Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostriedky s ich obsahom na použitie ako činidlo viažuce receptor progesterónu SK10032001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23190699A 1999-01-14 1999-01-14
PCT/US1999/029601 WO2000042031A2 (en) 1999-01-14 1999-12-14 Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10032001A3 true SK10032001A3 (sk) 2002-05-09

Family

ID=22871101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1003-2001A SK10032001A3 (sk) 1999-01-14 1999-12-14 Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostriedky s ich obsahom na použitie ako činidlo viažuce receptor progesterónu

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1144396A2 (sk)
JP (1) JP2002534517A (sk)
KR (1) KR20010089831A (sk)
CN (1) CN1337955A (sk)
AR (1) AR022214A1 (sk)
AU (1) AU2708700A (sk)
BG (1) BG105761A (sk)
BR (1) BR9916999A (sk)
CA (1) CA2359562A1 (sk)
CO (1) CO5160338A1 (sk)
CZ (1) CZ20012530A3 (sk)
GT (1) GT200000003A (sk)
HU (1) HUP0105134A2 (sk)
ID (1) ID30514A (sk)
IL (1) IL144031A0 (sk)
NO (1) NO20013318L (sk)
SK (1) SK10032001A3 (sk)
SV (1) SV2002000005A (sk)
TR (1) TR200102041T2 (sk)
WO (1) WO2000042031A2 (sk)
ZA (1) ZA200105253B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL148417A0 (en) * 1999-08-31 2002-09-12 Jenapharm Gmbh Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
ES2295050T3 (es) * 1999-08-31 2008-04-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogestinas para el tratamiento y la prevencion de trastornos ginecologicos benignos dependientes de hormonas.
US8193252B1 (en) 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
EP1219612B1 (en) * 1999-09-14 2008-04-23 Shionogi & Co., Ltd. 2-imino-1,3-thiazine derivatives
EP1277743A4 (en) * 2000-03-28 2005-03-23 Nippon Soda Co OXA DERIVED (THIA) ZOLIDINE AND ANTI-INFLAMMATORY DRUG
BR0107179A (pt) * 2000-09-07 2002-07-02 Bayer Ag Amidinas cìclicas e acìclicas e composições farmacêuticas contendo as mesmas para uso como agentes de ligação de receptor de progesterona
EP1375489B1 (en) * 2001-03-08 2008-08-20 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal composition containing 1,3-thiazine derivative
EP1410822A4 (en) 2001-06-25 2007-06-20 Nippon Soda Co ZOLIDINE OXA (THIA) COMPOUNDS, PREPARATION PROCESS THEREFOR, AND ANTI-INFLAMMATORY AGENTS.
ATE521599T1 (de) 2001-12-21 2011-09-15 X Ceptor Therapeutics Inc Heterocyclische modulatoren von nukleären rezeptoren
US20060142387A1 (en) * 2003-06-10 2006-06-29 Rodolfo Cadilla Chemical compounds
CN103382158B (zh) * 2013-07-29 2015-11-18 张家港市大伟助剂有限公司 一种2-环戊基氨基乙醇的制备方法
TW202116742A (zh) * 2019-07-10 2021-05-01 德商拜耳廠股份有限公司 製備2-(苯基亞胺基)-1,3-四氫噻唑-4-酮之方法(二)
CN114507143A (zh) * 2022-02-26 2022-05-17 江苏壹药新材料有限公司 一种2-乙基-1-氟-4-硝基苯的合成方法
CN114957288B (zh) * 2022-06-07 2024-02-13 苏州华道生物药业股份有限公司 一种盐酸四咪唑的合成方法
CN115925559A (zh) * 2022-11-11 2023-04-07 上海泰坦科技股份有限公司 一种1-氨基-1-环戊基甲醇的制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670754A1 (de) * 1966-09-27 1970-12-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-oxazolidinen
FR1510015A (fr) * 1966-12-05 1968-01-19 Aquitaine Petrole Préparation d'imino-thiazolidines
DE1767335A1 (de) * 1968-04-27 1971-09-02 Bayer Ag Anaesthetikum fuer Tiere
DE1963193A1 (de) * 1969-12-17 1971-06-24 Bayer Ag N-substituierte 2-Arylimino-oxazolidine,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Ektoparasiticide
FR2117337A5 (en) * 1970-12-04 1972-07-21 Eastman Kodak Co Merocyanine dye sensitisers - contg basic and acidic gps for silver halide emulsions
US3787575A (en) * 1970-12-17 1974-01-22 Bayer Ag N-substituted-2-arylimino-oxazolidines used as acaricides
GB1342232A (en) * 1971-07-29 1974-01-03 Bayer Ag Aryliminothiazolidines a process for their preparation and their use as acaricides
CH614946A5 (sk) * 1975-05-07 1979-12-28 Ciba Geigy Ag
DE2658138A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag Substituierte 2-phenylimino-thiazolidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als ektoparasitizide
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
DE3505432A1 (de) * 1985-02-16 1986-08-21 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pflanzenschutz- und schaedlingsbekaempfungsmittel auf der basis von thiazolidinderivaten sowie neue thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ES2036583T3 (es) * 1986-10-17 1993-06-01 Stauffer Chemical Company Iminooxazolidinas, procedimiento de preparacion y metodo de uso.
US4806653A (en) * 1986-10-17 1989-02-21 Stauffer Chemical Company Process for preparation of iminooxazolidines
ES2036571T3 (es) * 1986-11-04 1993-06-01 Duphar International Research B.V Un metodo para preparar compuestos de 2-fenilimino-oxazolidina sustituida.
WO1989004595A2 (en) * 1987-11-19 1989-06-01 The Upjohn Company Ectoparasiticides

Also Published As

Publication number Publication date
AR022214A1 (es) 2002-09-04
HUP0105134A2 (hu) 2002-04-29
CZ20012530A3 (cs) 2002-02-13
NO20013318D0 (no) 2001-07-04
EP1144396A2 (en) 2001-10-17
TR200102041T2 (tr) 2001-12-21
WO2000042031A2 (en) 2000-07-20
GT200000003A (es) 2001-07-06
WO2000042031A3 (en) 2000-11-09
KR20010089831A (ko) 2001-10-08
ZA200105253B (en) 2002-09-05
ID30514A (id) 2001-12-13
CN1337955A (zh) 2002-02-27
SV2002000005A (es) 2002-07-16
JP2002534517A (ja) 2002-10-15
IL144031A0 (en) 2002-04-21
NO20013318L (no) 2001-08-30
BG105761A (en) 2002-03-29
AU2708700A (en) 2000-08-01
CO5160338A1 (es) 2002-05-30
BR9916999A (pt) 2001-10-30
CA2359562A1 (en) 2000-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6353006B1 (en) Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents
SK10032001A3 (sk) Substituované 2-aryliminoheterocykly a prostriedky s ich obsahom na použitie ako činidlo viažuce receptor progesterónu
US20060287300A1 (en) Anti-infective agents
RU2136661C1 (ru) Амидинопроизводные, их применение и фармацевтическая композиция
US9545405B2 (en) Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives
US20100063047A1 (en) Aminopyrimidine inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
BG62774B1 (bg) Азаспиросъединения и състав с активност на мускаринов агонист, действащи върху холинергичната система
AU2004255183A1 (en) N-alkyl phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
US20060189639A1 (en) Antagonists of the mGlu receptor and uses thereof
CA3072362A1 (en) Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
US20050261325A1 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
KR20140072906A (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
BRPI0108664B1 (pt) composto, composição farmacêutica e uso de um composto
JP2008513386A (ja) 新規な複素環式ＮＦ−κＢ阻害剤
BRPI0713446B1 (pt) compostos inibidores de prolil hidroxilase, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, usos terapêuticos destes e processo para preparar a dita composição
CA3149304A1 (en) Deuterated mk2 pathway inhibitors and methods of using the same
CA3081751A1 (en) Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
CA2901696C (en) Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
ES2220504T3 (es) Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf.
US3775409A (en) 1,3-thiazines
AU2009212072A1 (en) Arylmethylidene heterocycles as novel analgesics
DE4141218A1 (de) Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0002010B1 (de) Neue 2-Imino-imidazolidin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend ein solches 2-Imino-imidazolidin-Derivat sowie die Herstellung dieser Präparate
WO2021022178A1 (en) Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
JP2019526604A (ja) Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ（ｄａａｏ）阻害剤としての新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体