SI9620136A - Substituirani N-/(aminoiminometil ali aminometil)fenil/-propil amidi - Google Patents

Substituirani N-/(aminoiminometil ali aminometil)fenil/-propil amidi Download PDF

Info

Publication number
SI9620136A
SI9620136A SI9620136A SI9620136A SI9620136A SI 9620136 A SI9620136 A SI 9620136A SI 9620136 A SI9620136 A SI 9620136A SI 9620136 A SI9620136 A SI 9620136A SI 9620136 A SI9620136 A SI 9620136A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
mmol
nmr
solution
optionally substituted
Prior art date
Application number
SI9620136A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9620136B (en
Inventor
Kevin R. Guertin
Scott I. Klein
Alfred P. Spada
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21737952&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9620136(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.
Publication of SI9620136A publication Critical patent/SI9620136A/sl
Publication of SI9620136B publication Critical patent/SI9620136B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Spojine v smislu predloženega izuma so substituirani N-((aminoiminometil ali aminometi)fenil)propil amidi s formulo (I), prikazano tukaj, ki imajo koristno farmakološko aktivnost in so v skladu s tem vdelani v farmacevtske sestavke in se uporabljajo za zdravljenje pacientov, ki trpijo zaradi nekaterih zdravstvenih motenj. Natančneje so inhibitorji faktorja Xa. Predloženi izum se nanaša na spojine s formulo (I), sestavke, ki vsebujejo spojine s formulo (I), postopke za njihovo pripravo in na njihovo uporabo, ki je namenjena za zdravljenje pacienta, ki trpi zaradi stanj ali je izpostavljen stanjem, ki jih lahko izboljšamo z dajanjem inhibitorja faktorja Xa.ŕ

Description

RHONE-POULENC RORER PHARMACEUTICALS INC.
Substituirani N-[(aminoiminometil ali aminometil)fenil]propil amidi
Spojine s formulo I imajo koristno farmakološko aktivnost in jih zato vdelamo v farmacevtske sestavke in uporabimo pri zdravljenju pacientov, ki trpijo zaradi nekaterih zdravstvenih motenj. Natančneje so inhibitorji faktorja Xa. Predloženi izum se nanaša na spojine s formulo I, sestavke, ki vsebujejo spojino s formulo I, in na njihovo uporabo, ki je namenjena za zdravljenje pacienta, ki trpi zaradi stanj ali je podvržen stanjem, kijih lahko izboljšamo z dajanjem inhibitorja faktorja Xa.
Faktor Xa je predzadnji encim v koagulacijski kaskadi. Tako prosti faktor Xa kot tudi faktor Xa, zbrana v protrombinaznem kompleksu (faktor Xa, faktor Va, kalcij in fosfolipid), inhibirajo spojine s formulo I. Inhibiranje faktorja Xa dobimo z direktno tvorbo kompleksa med inhibitorjem in encimom in je zato neodvisna od plazemskega kofaktorja antitrombina III. Učinkovito inhibiranje faktorja Xa dosežemo z dajanjem spojin bodisi oralno, s kontinuirno intravenozno infuzijo, intravenoznim dajanjem bolusa ali na katerikoli drugi parenteralni način, tako da dosežemo želeni učinek preprečevanja tvorbe trombina iz protrombina, inducirane s faktorjem Xa.
Antikoagulantna terapija je indicirana za zdravljenje in profilakso raznih trombotičnih stanj, tako venske kot tudi arterijske vaskulature. V arterijskem sistemu je nenormalna tvorba trombov primarno povezana z arterijami koronarne, cerebralne in periferne vaskulature. Bolezni, povezane s trombotično okluzijo teh žil, v glavnem vključujejo akutni miokardialni infarkt (AMI), nestabilno angino, tromboembolizem, akutno zaporo žil, povezano s trombolitično terapijo, in perkutano transluminalno koronarno angioplastijo (PTCA), prehodne ishemske napade, kap, intermitentno klavdikacijo in obvodno (bypass) presaditev koronarnih (CABG) ali perifernih arterij. Kronična antikoagulantna terapija je prav tako lahko koristna pri preprečevanju luminalnega zoženja žil (restenoza), ki se pogosto pojavi po PCT A in CABG, in pri vzdrževanju prehodnosti vaskulamega dostopa pri pacientih z dolgotrajno hemodializo. Glede na vensko vaskulaturo se patološka tvorba trombov pogosto pojavi v venah spodnjih ekstremitet po abdominalni operaciji, po operaciji kolena in kolka (globoka venska tromboza, DVT). DVT nadalje predisponira pacienta za večje tveganje za pulmunami tromboembolizen. Sistemska razsejana intravaskulama koagulopatija (DIC) se navadno pojavi v obeh vaskulamih sistemih med septičnim šokom, nekaterimi virusnimi infekcijami in pri raku. To stanje je označeno s hitro porabo koagulacijskih faktorjev in njihovih plazemskih inhibitorjev, posledica pa je tvorba življenjsko nevarnih strdkov po vsej mikrovaskulaturi različnih organskih sistemov. Zgoraj obravnavane indikacije vključujejo nekatere, vendar ne vseh, od možnih kliničnih situacij, kjer je antikoagulantna terapija upravičena. Strokovnjaki s tega področja se dobro zavedajo okoliščin, ki zahtevajo bodisi akutno ali kronično profilaktično antikoagulantno terapijo.
Predloženi izum se nanaša na farmacevtsko uporabo spojine s formulo I spodaj za inhibiranje produkcije ali fizioloških učinkov faktorja Xa pri zdravljenju pacienta, ki trpi zaradi bolezenskega stanja, povezanega s fiziološko škodljivim prebitkom faktorja Xa, pri čemer je formula I naslednja:
Ri in R2 sta vodik ali skupaj =NR9
Raje -CO2R6, -C(O)R6, -CONR€R6j -CH2OR7 ali -CH2SR7
R4 je skupina s formulo
3'N:
ali 'Ar ali je R4 vodik, alkil, cikloalkil ali cikloalkilalkil
R5 je alkil, alkenil, po izbiri substituiran aril ali po izbiri substituiran heteroaril
Re je vodik ali nižji alkil
R7 je vodik, nižji alkil, nižji acil, aroil ali heteroaril
R8 je vodik ali nižji alkil
R9 je R10O2C-, R10O-, HO-, ciano, R10CO-, HCO-, nižji alkil, nitro ali YlY2N-, kjer je Rio po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil, in kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik ali alkil
A in B sta vodik ali sta skupaj vez
Ar je po izbiri substituiran aril ali po izbiri substituiran heteroaril in nje 0, 1 ali 2, ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, njenega N-oksida, hidrata ali solvata.
Za spodaj navedene izraze, uporabljene zgoraj in vse skozi v opisu, naj se razume, če ni drugače navedeno,da pomenijo naslednje:
Definicije
Pacient pomeni tako ljudi kot tudi druge sesalce.
Alkil pomeni alifatsko ogljikovodikovo skupino, ki je lahko ravna ali razvejena, ki ima približno 1 do približno 15 atomov ogljika v verigi. Prednostne alkilne skupine imajo 1 do približno 12 atomov ogljika v verigi. Razvejen pomeni, da je ena ali več nižjih alkilnih skupin, kot so metil, etil ali propil, vezanih na linearno alkilno verigo. Nižji alkil pomeni približno 1 do približno 6 atomov ogljika v verigi, ki je lahko ravna ali razvejena. Alkilna skupina je lahko substituirana z enim ali več halo, cikloalkili ali cikloalkenili. Primeri za alkilne skupine vključujejo metil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, n-pentil, 3-pentil, heptil, oktil, nonil, decil in dodecil.
Alkenil pomeni alifatsko ogljikovodikovo skupino, ki vsebuje dvojno vez ogljikogljik in ki je lahko ravna ali razvejena, ki ima približno 2 do približno 15 atomov ogljika v verigi. Prednostne alkenilne skupine imajo 2 do približno 12 atomov ogljika v verigi in bolj prednostno približno 2 do približno 6 atomov ogljika v verigi. Razvejen pomeni, da je ena ali več nižjih alkilnih skupin, kot so metil, etil ali propil, vezanih na linearno alkenilno verigo. Nižji alkenil pomeni približno 2 do približno 4 atome ogljika v verigi, ki je lahko ravna ali razvejena. Alkenilne skupine lahko substituiramo z enim ali več halo. Primeri za alkenilne skupine vključujejo: etenil, propenil, n-butenil, i-butenil, 3-metilbut-2-enil, n-pentenil, heptenil, oktenil in decenil.
Cikloalkil pomeni nearomatski mono- ali multiciklični obročni sistem s približno 3 do približno 10 atomi ogljika. Primeri monocikličnih cikloalkilnih obročev vključujejo ciklopentil, fluorociklopentil, cikloheksil in cikloheptil. Cikloalkilna skupina je lahko substituirana z enim ali več halo, metileni (H2C=) ali alkili. Primeri multicikličnih cikloalkilnih obročev vključujejo: 1-dekalin, adamant-(l- ali 2-)il in norbornil.
Cikloalkenil pomeni nearomatski monociklični ali multiciklični obročni sistem, ki vsebuje dvojno vez ogljik-ogljik in ima približno 3 do približno 10 atomov ogljika. Primeri monocikličnih cikloalkenilnih obročev vključujejo ciklopentenil, cikloheksenil ali cikloheptenil. Primer multicikličnega cikloalkenilnega obroča je norbomilenil.
........ 5. . .
Cikloalkenilna skupina je lahko substituirana z enim ali več halo, metileni (H2C=) ali alkili.
Heterocilil pomeni nearomatski monociklični ali multiciklični obročni sistem s približno 3 do približno 10 obročnimi atomi. Prednostni obroči vključujejo približno 5 do približno 6 obročnih atomov, kjer je eden od obročnih atomov kisik, dušik ali žveplo. Heterociklil je lahko po izbiri substituiran z enim ali več halo. Prednostni monociklični heterociklilni obroči vključujejo pirol, tetrahidrotiofenil in tetrahidrotiopiranil. Tio ali dušikov delež heterociklila je lahko po izbiri tudi oksidiran v ustrezen N-oksid, S-oksid ali S,S-dioksid.
Aril pomeni aromatski karbociklični radikal, ki vsebuje približno 6 do približno 10 atomov ogljika. Primeri za aril vključujejo fenil ali naftil, po izbiri substituiran z enim ali več substituenti arilne skupine, ki so lahko enaki ali različni, kjer substituent arilne skupine vključuje vodik, alkil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran heteroaril, aralkil, hidroksi, hidroksialkil, alkoksi, ariloksi, aralkoksi, karboksi, acil, aroil, halo, nitro, ciano, karboksi, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aralkoksikarbonil, acilamino, aroilamino, alkilsulfonil, arilsulfonil, alkilsulfinil, arilsulfinil, alkiltio, ariltio, aralkiltio, ΥΎ2Ν-, Υ'Υ2Ν-, Υ1 Y2N-alkil-, CO- ali Y*Y2NSO2-, kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik, alkil aril in aralkil. Prednostni substituent arilne skupine vključuje vodik, alkil, po izbiri substituiran aril, po izbiri substituiran heteroaril, hidroksi, acil, aroil, halo, nitro, ciano, alkoksikarbonil, acilamino, alkiltio, Υ Υ N-, Υ1 Y2NCO- ali Υ1 Y2NSO2-, kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik in alkil.
Heteroaril pomeni približno 5- do približno 10-članski aromatski monociklični ali multiciklični ogljikovodikov obročni sistem, v katerem je/so eden ali več atomov ogljika v obročnem sistemu element/elementi različen/različni od ogljika, npr. dušik, kisik ali žveplo. Heteroaril je prav tako lahko substituiran z enim ali več substituenti arilne skupine. Primeri heteroarilnih skupin vključujejo pirazinil, furanil, tienil, piridil. pirimidinil, izoksazolil, izotiazolil, kinolinil, indolil in izokinolinil.
6.....
Aralkil pomeni aril-alkilno skupino, v kateri sta aril in alkil, kot sta opisana pred tem. Prednostni aralkili vsebujejo nižji alkilni delež. Primeri aralkilnih skupin vključujejo: benzil, 2-fenetil in naftelenmetil.
Hidroksialkil pomeni HO-alkilno skupino, v kateri je alkil, kot je definirano pred tem. Prednostni hidroksialkili vsebujejo nižji alkil. Primeri hidroksialkilnih skupin vključujejo hidroksimetil in 2-hidroksietil.
Acil pomeni H-CO- ali alkil-CO- skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je definirano pred tem. Prednostni acili vsebujejo nižji alkil. Primeri acilnih skupin vključujejo formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, butanoil in palmitoil.
Aroil pomeni aril-CO- skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je definirana pred tem. Primeri teh skupin vključujejo benzoil in 1-in 2-naftoil.
Alkoksi pomeni alkil-O- skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je definirana pred tem. Primeri alkoksi skupin vključujejo: metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, nbutoksi in heptoksi.
Ariloksi pomeni aril-O- skupino, v kateri je arilna skupina, kot je definirana pred tem. Primeri ariloksi skupin vključujejo fenoksi in naftoksi.
Aralkiloksi pomeni aralkil-O- skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je definirano pred tem. Primeri aralkiloksi skupin vključujejo benziloksi in 1- ali 2-naftalenmetoksi.
Alkiltio pomeni alkil-S- skupino, v kateri je alkilna skupina, kot je definirano pred tem. Primeri alkiltio skupin vključujejo: metiltio, etiltio, i-propiltio in heptiltio.
Ariltio pomeni aril-S- skupino, v kateri je arilna skupina, kot je definirano pred tem. Primeri ariltio skupin vključujejo feniltio in naftiltio.
7.
Aralkiltio pomeni aralkil-S- skupino, v kateri je aralkilna skupina, kot je definirano pred tem. Primer za aralkiltio skupino je benziltio.
Υ’Υ^ pomeni substituirano ali nesubstituirano amino skupino, kjer sta Υ1 in Y2, kot sta definirana pred tem. Primeri teh skupin vključujejo: amino (H2N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino in dietilamino.
Alkoksikarbonil pomeni alkil-O-CO- skupino. Primeri alkoksikarbonilnih skupin vključujejo metoksi- in etoksikarbonil.
Ariloksikarbonil pomeni aril-O-CO- skupino. Primeri ariloksikarbonilnih skupin vključujejo fenoksi- in naftoksikarbonil.
Aralkoksikarbonil pomeni aralkil-O-CO- skupino. Primer aralkoksikarbonilne skupine je benziloksikarbonil.
Υ’Υ^ΟΟ- pomeni substituirano ali nesubstituirano karbamoilno skupino, kjer sta Υ1 in Y2, kot sta definirana pred tem. Primera teh skupin sta karbamoil (H2NCO-) in dimetilaminokarbamoil (Me2NCO-).
Y1Y2NSO2- pomeni substituirano ali nesubstituirano sulfamoilno skupino, kjer sta Υ1 in Y2, kot sta definirana pred tem. Primera teh skupin sta: aminosulfamoil (H2NSO2-) in dimetilaminosulfamoil (Me2NSO2-).
Acilamino je acil-NH- skupina, kjer je acil, kot je definirano tukaj.
Aroilamino je aroil-NH- skupina, kjer je aroil, kot je definirano tukaj.
Alkilsulfonil pomeni alkil-SO2- skupino. Prednostne skupine so tiste, v katerih je alkilna skupina nižji alkil.
........ 8. .- .
Alkilsulfinil pomeni alkil-SO- skupino. Prednostne skupine so tiste, v katerih je alkilna skupina nižji alkil.
Arilsulfonil pomeni aril-SO2- skupino.
Arilsulfinil pomeni aril-SO- skupino.
Halo pomeni fluoro, kloro, bromo ali jodo. Prednostni so fluoro, kloro ali bromo in bolj prednosten je fluoro ali kloro.
Predzdravilo pomeni spojino, ki je lahko, ali pa tudi ne, sama biološko aktivna, vendar pa se lahko na metaboličen, solvolitičen ali drug fiziološki način pretvori v biološko aktivno kemijsko enoto.
Prednostne izvedbe
Prednostna izvedba predloženega izuma je postopek za zdravljenje bolezenskega stanja, ki gaje mogoče modulirati z inhibiranjem produkcije faktorja Xa pri pacientu, ki trpi zaradi takega bolezenskega stanja, z dajanjem efektivne količine spojine s formulo I.
Prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta Ri in R2 skupaj =NH.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je R3 -CO2R6, -CH2OR7 ali -CH2SR7.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je n 1.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je R3 -CO2R« in je Re nižji alkil.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je R3
-CH2OR7 ali -CH2SR7 in je R7 vodik ali nižji alkil.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer sta Ri in R2 skupaj -NH in tvorita aminoiminometil na fenilnem delu, to je v meta položaju, glede na položaj vezave fenilnega dela na propilnim delu.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je Ar po izbiri substituiran aril.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je Ar fenil.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je R5 po izbiri substituiran fenil, po izbiri substituiran bifenil, po izbiri substituiran naftil ali po izbiri substituiran heterobifenil.
Drugi prednostni vidik spojine v smislu izuma je spojina s formulo I, kjer je Rio nižji alkil.
V obseg spojin s formulo I so vključene tiste spojine, kjer sta R! in R2 skupaj =NR9, kjer R9 pomeni Ri0O2C-, R10O-, ciano, RjoCO-, po izbiri substituiran nižji alkil, nitro ali Υ^Ν-, Taki derivati lahko sami obsegajo biološko aktivno spojino, uporabno za zdravljenje bolezenskega stanja, ki se ga da modulirati z inhibiranjem produkcije faktorja Xa pri pacientu, ki trpi zaradi navedenega bolezenskega stanja, ali lahko delujejo kot predzdravila za take biološko aktivne spojine, ki se tvorijo iz njih pri fizioloških pogojih.
Spojine v smislu predloženega izuma izberemo izmed naslednjih:
NH
COOMe
COOMe
F
OAc
OAc
H2N NH.
h2n^nh.
η2ν νη.
H2N NH.
Η2Ν
η2νγ ^νη.
η2ν^νη.
NHAc
H2N NH.
h2n nh.
NH
COOCH3
COOCH,
H2N NH .
H2N^NH
€ΚΒ° ^=7 ΝΗ Ο
OMe ΝΟΗ \5^νη2 '''A'/, 'χ/
ΝΗ, οο?° ^=7 Χ=/ ΝΗ Ο ,—ΑΑ σ<Η
Ph' . 0Μβ ΝΗ 'Ί0Γ Λνη2
Ph
ΝΗ Ο ,-^ΑΛ . OMe ΝΗ
ΎΫ^ :ίη
Ph
ΝΗ Ο ΝΗ
Α0ΛΝΗ2
Spojine s formulo I lahko pripravimo z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov, s čimer so mišljeni postopki, uporabljeni do sedaj ali opisani v literaturi, ali postopki v skladu s predloženim izumom.
Shema A ponazarja splošni postopek za pripravo intermediatov za uporabo pri pripravi spojin s formulo I v smislu izuma.
SHEMA A
Shema B ponazarja splošni postopek za pretvorbo intermediatov, pripravljenih v skladu s shemo A, v spojine s formulo I v smislu izuma.
SHEMA B
nc <hnh ^bifenil-COCl, EtoN >
°7 DMAP (Kat.), CH2C12 C 0
NaOH, THF, sobna temp.
COOH 1. HCl/MeCH, šotna taro. . H-lN HN\, /^λ, ζ~~\ 2. NH3 / MeOH. refluks NH 9
COOM«
Shema C ponazarja splošni postopek za izvedbo interkonverzij med spojinami s formulo I v smislu izuma
SHEMA C
NH
1. ACgO/piridin/DMAP
2. H2S, Et3N piridin
4. NRjOAc, Δ
CHiOAc
Poleg tega lahko pretvorimo spojine s formulo I, kjer je R3 hidroksimetil, v ustrezne tiolmetilne spojine z obdelavo alkohola z alkil ali arilsulfonil halogenidom in z izpodrinjenjem alkil ali arilsulfonata z NaSH. Tiolmetilne spojine lahko nato alkiliramo ali aciliramo, da dobimo druge spojine v smislu izuma.
Shema D ponazarja splošni postopek za pretvorbo nitrilnega intermediata v spojino s formulo I in dodatne splošne postopke za izvedbo interkonverzij med spojinami s formulo I v smislu izuma.
SHEMA D
Shema E ponazarja dodatni splošni postopek za izvedbo interkonverzij med spojinami s formulo I v smislu izuma.
SHEMA E
NH
COOMe Ph H,. Pd/C. EtOH H N /=\
3,0x105Pa h2n
NH
COOMe
Ph
Shema F ponazarja splošni postopek za pripravo spojin v smislu predloženega izuma, kjer je R4 s formulo I po izbiri substituiran fenetil.
SHEMA F
BOC.
Shema G ponazarja splošni postopek za pripravo spojin v smislu predloženega izuma kjer je R4 s formulo I metil.
SHEMA G
TFA (kjer P=SOC) H2/CaCO3 (P=CB2) (karbobenziloksi)
1) HCI/MeOH
2) NHg/MeOH ali
1) HjS, piridin, Etji
2) MeJ y
3) NH<OAc
CN
Strokovnjakom bo jasno, da določene spojine s formulo I lahko kažejo izomerijo, npr. geometrično izomerijo, npr. E ali Z izomerijo, in optično izomerijo, npr. R ali S konfiguracije. Geometrični izomeri vključujejo cis in trans oblike spojin v smislu izuma, ki imajo alkenilne dele. Individualni geometrični izomeri in stereoizomeri v okviru formule I in njihove zmesi so v obsegu predloženega izuma.
Take izomere lahko ločimo iz njihovih zmesi z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov, npr. s kromatografskimi in prekristalizacijskimi tehnikami, ali jih lahko ločeno pripravimo iz ustreznih izomerov njihovih intermediatov, npr. z uporabo ali prilagoditvijo postopkov, opisanih tukaj.
Spojine v smislu predloženega izuma so uporabne v obliki prostih baz ali kislin ali v obliki njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli. Vse oblike so v obsegu predloženega izuma.
Kadar spojino v smislu predloženega izuma substituiramo z bazičnim delom, se tvorijo kislinske adicijske soli, ki so enostavno bolj prikladna oblika za uporabo; in v praksi uporaba oblike soli sama po sebi pomeni uporabo oblike proste baze. Kisline, ki jih lahko uporabimo za pripravo kislinskih adicijskih soli vključujejo prednostno tiste, ki proizvedejo, kadar jih združimo s prosto bazo, farmacevtsko sprejemljive soli, to je soli, katerih anioni so netoksični za pacienta v farmacevtskih dozah soli, tako da ugodnih inhibitomih učinkov za faktor Xa, ki so sami po sebi umevni za prosto bazo, ne pokvarijo stranski učinki, ki jih lahko pripišemo anionom. Čeprav so prednostne farmacevtsko sprejemljive soli navedenih bazičnih spojin, pa so vse kislinske adicijske soli uporabne kot viri oblike proste baze, tudi če je želena posebna sol per se le kot intermediatni produkt, kot npr. kadar se tvori sol le za namene čiščenja in indentifikacije ali kadar se uporabi kot intermediat pri pripravi farmacevtsko sprejemljive soli s postopki ionske izmenjave. Farmacevtsko sprejemljive soli v obsegu predloženega izuma so tiste, ki jih izvedemo iz naslednjih kislin: mineralnih kislin, kot so klorovodikova, žveplova, fosforjeva in sulfaminska, in organskih kislin, kot so ocetna, citronska, mlečna, vinska, malonova, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, cikloheksilsulfaminska, kininska ipd. Ustrezne kislinske adicijske soli obsegajo naslednje: hidrohalogenide, npr. hidroklorid in hidrobromid, sulfat, fosfat, nitrat, sulfamat, acetat, citrat, laktat, tartrat, malonat, oksalat, salicilat, propionat, sukcinat, fumarat, maleat, metilen-bis-B-hidroksinaftoate, gentizate, mezilate, izetionate in di-p-toluiltartrate, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, cikloheksilsulfamat oz. kinat.
V skladu z nadaljnjim vidikom predloženega izuma pripravimo kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma z reakcijo proste baze z ustrezno kislino z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov. Npr. kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma pripravimo bodisi z raztapljanjem proste baze v vodni ali vodno alkoholni raztopini ali drugih prikladnih topilih, ki vsebujejo ustrezno kislino, in izoliranjem soli z uparjanjem raztopine ali z reakcijo proste baze in kisline v organskem topilu, pri čemer se pri slednjem sol direktno loči ali jo lahko dobimo s koncentracijo raztopine.
Kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma lahko regeneriramo iz soli z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov. Npr. matične spojine v smislu izuma lahko regeneriramo iz njihovih kislinskih adicijskih soli z obdelavo z alkalijami, npr. vodno raztopino natrijevega bikarbonata ali vodno raztopino amoniaka.
Kadar spojino v smislu izuma zamenjamo s kislim delom, se lahko tvorijo bazne adicijske soli in so enostavno bolj prikladna oblika za uporabo; in v praksi uporaba oblike soli sama po sebi pomeni uporabo oblike proste kisline. Baze, ki jih lahko uporabimo za pripravo baznih adicijskih soli vključujejo prednostno tiste, ki proizvedejo, kadar jih združimo s prosto kislino, farmacevtsko sprejemljive soli, to je soli, katerih kationi so netoksiČni za živalski organizem v farmacevtskih dozah soli, tako da ugodnih inhibitomih učinkov za faktor Xa, ki so sami po sebi umevni za prosto kislino, ne pokvarijo stranski učinki, ki jih lahko pripišemo kationom. Farmacevtsko sprejemljive soli, vključno npr. soli alkalijskih in zemeljskoalkalijskih kovin v obsegu predloženega izuma, so tiste, izvedene iz naslednjih baz: natrijevega hidrida, natrijevega hidroksida, kalijevega hidroksida, kalcijevega hidroksida, aluminijevega hidroksida, litijevega hidroksida, magnezijevega hidroksida, cinkovega hidroksida, amoniaka, etilendiamina, N-metil-glukamina, lizina, arginina, ornitina, holina, Ν,Ν'-dibenziletilendiamina, kloroprokaina, dietanolamina, prokaina, Nbenzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroksimetil)aminometana, tetrametilamonijevega hidroksida ipd.
Kovinske soli spojin v smislu predloženega izuma lahko dobimo s tem, da hidrid, hidroksid, karbonat ali podobne reaktivne spojine izbrane kovine v vodnem ali organskem topilu spravimo v stik z obliko proste kisline spojine. Uporabljeno vodno topilo je lahko voda ali je lahko zmes vode z organskim topilom, prednostno alkoholom, kot je metanol ali etanol, ketonom, kot je aceton, alifatskim etrom, kot je tetrahidrofuran ali estrom, kot je etilacetat. Te reakcije navadno izvedemo pri sobni temperaturi, če pa je želeno, jih lahko vodimo s segrevanjem.
Aminske soli spojin v smislu predloženega izuma lahko dobimo s tem, da amin v vodnem ali organskem topilu spravimo v stik z obliko proste kisline spojine. Prikladna vodna topila so voda in zmesi vode z alkoholi, kot je metanol ali etanol, etri, kot je tetrahidrofuran, nitrili, kot je acetonitril, ali ketoni, kot je aceton. Podobno lahko pripravimo soli aminokislin.
Bazne adicijske soli spojin v smislu izuma lahko regeneriramo iz soli z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov. Npr. matične spojine v smislu izuma lahko regeneriramo iz njihovih baznih adicijskih soli z obdelavo s kislino, npr. klorovodikovo kislino.
Kot bo samoumevno strokovnjakom, nekatere od spojin v smislu izuma ne tvorijo stabilnih soli. Vendar pa se kislinske adicijske soli najpogosteje tvorijo s spojinami v smislu izuma s heteroarilno skupino, ki vsebuje dušik, in/ali kjer spojine vsebujejo amino skupino kot substituent. Prednostne kislinske adicijske soli spojin v smislu izuma so tiste, kjer ni kislinsko labilne skupine.
Poleg tega, da so soli spojin v smislu izuma same po sebi uporabne kot aktivne spojine, pa so uporabne tudi za namene čiščenja spojin, npr. z izkoriščanjem topnostnih razlik med solmi in matičnimi spojinami, stranskimi produkti in/ali izhodnimi materiali s tehnikami, dobro znanim strokovnjakom.
Izhodne materiale in intermediate pripravimo z uporabo ali prilagoditvijo znanih postopkov, npr. postopkov, ki so opisani v referenčnih primerih, ali njihovih očitnih kemijskih ekvivalentov, ali s postopki v smislu predloženega izuma.
Predloženi izum nadalje ponazarjajo, vendar ne omejujejo naslednji ilustrativni primeri, ki ponazarjajo pripravo spojin v smislu izuma.
V jedrskih magnetnih resonančnih spektrih (NMR) so kemični premiki izraženi v ppm glede na tetrametilsilan. Okrajšave pomenijo naslednje: s=singlet; d=dublet; t=triplet; m=multiplet, dd=dublet dubletov; ddd=dublet dubletov dubletov; dt=dublet tripletov, b=širok.
PRIMER 1
Spojina 1 o
OMe
CN
V mešano raztopino 3-cianobenzaldehida (20 g, 153 mmol) v 100 ml suhega THF pod N2 pri sobni temperaturi dodamo metil (trifenilfosforaniliden)acetat (61,2 g, 183 mmol). Zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi in jo nato koncentriramo v vakuumu. Surovi ostanek kromatografiramo (40 % EtAc:heksan), da dobimo 27,3 g (96 %) akrilata 1.
H NMR (CDC13, d): 7,43-7,8 (m, 5H), 6,47 (d, J = 12 Hz, IH), 3,8 (s, 3H).
PRIMER 2 Spojina 2 o
OMe
CN
V mešano raztopino spojine 1 (27,33 g) v 150 ml EtOH dodamo 2 g 10 % Pd/CaCO3. Dobljeno zmes hidrogeniramo pri tlaku H2 3,0 χ 105 Pa na Parrovem stresalniku 8 ur pri sobni temperaturi. Zmes nato filtriramo skozi blazino celita in filtrat koncentriramo v vakuumu, da dobimo 26,93 g (98 %) 2 kot bistro olje.
lH NMR (CDC13, d): 7,33 - 7,72 (m, 4H), 3,66 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
PRIMER 3
Spojina 3 o
0^°»
CN
V mešano raztopino spojine 2 (16,8 g, 89 mmol) v 200 ml THF:MeOH (2:1) pri sobni temperaturi po kapljicah dodamo 9 ml 10 N raztopine NaOH. Po 2 h večino topila odstranimo v vakuumu in dodamo 30 ml 5N HCI. Dobljeno zmes ekstrahiramo večkrat z EtAc. Združene ekstrakte posušimo (MgSO4), filtriramo in koncentriramo, da dobimo 9,8 g (63 %) čiste kisline 3 kot belo trdno snov.
*H NMR (CDCb, d): 7,35 - 7,55 (m, 4H), 2,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,7 (t, J = 7,9 Hz, 2H).
PRIMER 4
Spojina 4 o
CN
V mešano raztopino karboksilne kisline 3 (8,2 g, 47 mmol) in DMF (0,5 ml) v suhem CH2C12 pod N2 pri sobni temperaturi po kapljicah dodamo oksalil klorid (6,1 ml, 70 mmol). Po 1 uri se sproščanje plina ustavi in topilo ter prebitek oksalil klorida odstranimo v vakuumu. Ostanek ponovno raztopimo v 100 ml suhega CH2C12 in ohladimo na 0 °C. Dodamo merkaptopiridin (5,6 g, 50 mmol) in nato trietilamin (7,9 ml, 56 mmol). Zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, in jo mešamo 1 uro. Zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z IN NaOH. Organsko plast posušimo (MgSO4), filtriramo in koncentriramo. Ostanek kromatografiramo (eluent = 50 % EtAc:heksan), da dobimo 5,12 g (84 %) tioestra 4 kot rumeno olje.
H NMR (CDCb, d): 8,63 (d, J - 9 Hz, IH), 7,7 - 7,8 (m, IH), 7,27 - 7,62 (m, 6H), 3,05 (s, 4H).
PRIMER 5 Spojina 5
MeO
MgSO4 (19,55 g, 162 mmol) dodamo v mešano raztopino cinamaldehida (10,2 ml, 81 mmol) in p-anizidina (10 g, 81 mmol) v 200 ml CH2C12 pod N2 pri 0 °C. Po 4 urah zmes filtriramo in filtrat koncentriramo, da dobimo 18,87 g (98 %) iminske spojine 5 kot zlatorjavo trdno snov.
Ή NMR (CDCb, d): 8,28 (m, IH), 7,52 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
PRIMER 6 Spojina 6
V mešano raztopino tioestra 5 (7 g, 26 mmol) v suhem CH2CI2 (120 ml) pod N2 pri -78°C dodamo raztopino T1CI4 (26,1 ml 1 M raztopine v CH2CI2). Po 15 minutah po kapljicah dodamo trietilamin (3,6 ml, 26 mmol). Dobljeno zmes pustimo, da se meša 1/2 h pri -78 °C, in nato po kapljicah dodamo raztopino imina 1 (4,42 g, 19 mmol v 20 ml CH2C12). Zmes nato segrejemo na 0 °C. Po 1,5 h pri tej temperaturi zmes pogasimo z nasičeno raztopino NaHCO3 in porazdelimo med vodo. Organsko plast speremo z IN NaOH, posušimo (MgSO4) in koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt kromatografiramo (eluent = 40 % EtAc.heksan), da dobimo 2,42 g (32 %) 5:1 zmesi trans-/cis-b-laktama 6a in 6b kot gumo.
Glavni trans-izomer 6a lH NMR (CDCI3, d): 7,2 - 7,6 (m, 1 IH), 6,8 (d, J = 11 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,32 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3 - 3,42 (m, 3H).
PRIMER 7
Spojina 7
V mešano raztopino 6a, 6b (1,5 g, 3,8 mmol) v 60 ml THF/CH3CN (1/3) pri -20°C dodamo raztopino cerijevega amonijevega nitrata (CAN, 3,13 g, 5,7 mmol v 10 ml vode). Po 15 minutah dodamo nadaljnjih 1,5 g CAN v 5 ml vode. Po nadaljnjih 30 minutah zmes pogasimo z nasičeno raztopino NaHCO3 in pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Dobljeno suspenzijo filtriramo skozi blazino celita in le-to večkrat speremo s CH2C12 (skupno pribl. 200 ml). Filtratne plasti ločimo in organsko plast posušimo (MgSO4), filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt kromatografiramo (eluent = 60 % EtAc:heksan), da dobimo 476 mg (43 %) čistega trans-izomera 7a skupaj s 85 mg zmesi cis-7b in trans-7a izomerov.
Glavni trans-izomer 7a ‘H NMR (CDCI3, d); 7,17 - 7,65 (m, 9H), 6,52 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,25 (s, IH), 6,14 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 3,97 (m, IH), 3 - 3,33 (m, 3H).
Stranski cis-izomer 7b *H NMR (CDCI3, d): 7,21 - 7,52 (m, 9H), 6,62 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,45 (s, IH), 6,1 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,46 (m, IH), 3,7 (m, IH), 3,02 - 3,17 (m, IH), 2,8 - 2,93 (m, IH).
PRIMER 8
Spojina 8
Ph
V mešano raztopino trans-3-laktama 7a v suhem CH2C12 pod N2 pri sobni temperaturi po kapljicah dodamo trietilamin (4,04 ml, 29 mmol). Nato dodamo bifenilkarbonil klorid (5,05 g, 23,2 mmol) in nato DMAP (50 mg). Po 30 minutah zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z IN HCl. Organsko plast nato posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt kromatografiramo (eluent = 30 % EtAciheksan), da dobimo 2,19 g (81 %) produkta 8 kot trdno snov.
’H NMR (CDC13, d): 8,06 (m,2H), 7,2 - 7,75 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,23 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,63 (m, IH), 3,46 (m, IH), 3,1 - 3,3 (m, 2 H).
PRIMER 9
Spojina 9
V mešano raztopino β-laktama 8 (2,19 g, 4,7 mmol) v 50 ml THF pri sobni temperaturi po kapljicah dodamo IN raztopino NaOH (13,6 ml). Po 2 h večino THF odstranimo v vakuumu in dodamo 20 ml IN HCI. Dobljeno zmes ekstrahiramo z EtAc. Ekstrakt posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt očistimo s HPLC z reverzno fazo (v nadaljevanju prijave označeno kot RPHPLC) (CH3CN:voda, 0,1% TFA, 40 - 100 gradient) in frakcije, ki vsebujejo produkt, liofiliziramo, da dobimo 1,1 g (50 %) karboksilne kisline 9 kot belo trdno snov.
'H NMR (CDC13, d): 7,18 - 7,97 (m, 18H), 6,61 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,2 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 5,14 (m, IH), 3 - 3,22 (m, 3H).
PRIMER 10 Spojina 10
H,N
V mešano raztopino karboksilne kisline 9 (105 mg, 0,22 mmol) v 3 ml suhega MeOH pri sobni temperaturi dodamo molekulama sita (pribl. 50 mg). V le-to nato po mehurčkih uvajamo plinasti HCI pribl. 2 minuti. Zmes nato pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi in jo nato koncentriramo v toku N2. Nato dodamo ostanku raztopino NH3 v MeOH (3 ml 7N raztopine) in zmes segrevamo ob refluksu 1,5 ure. pustimo, da se ohladi, in topilo odstranimo v vakuumu. Ostanek očistimo z RPHPLC (CH3CN:voda:0,1 % TFA, 40 - 100 gradient) in frakcije, ki vsebujejo produkt, liofiliziramo, da dobimo 73 mg (53 %) produkta 10 kot belo trdno snov.
Ή NMR (DMSO-d^, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 - 7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz. IH), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, IH), 3,05 - 2,88 (m. 2H).
PRIMERU Spojina 11
NH
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z benzoil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 11 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
*H NMR (MeOH-d4, d); 8,61 (d, J = 11,3 Hz, IH), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15 7,67 (m, 14H), 6,67 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,3 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,98 (m, IH), 3,55 (s, 3H), 3,27 (m, IH), 3,1 (m, 2H).
PRIMER 12
Spojina 12
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z o-toluil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 12 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
‘H NMR (DMSO-d* d): 9,3 (s, IH), 9,15 (s, IH), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, IH), 6,6 (d, J = 15 Hz, IH), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 4,9 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 3,55 (s, 3H), 3,2 - 3,3 (m, IH), 2,8 - 3 (m, IH), 2,3 (s, 3H).
PRIMER 13 Spojina 13 h2NvX
NH
COOMc λγ^ΡΙι
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z m-toluil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 13 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
’H NMR (DMSO-d^, d); 9,3 (s, IH), 9,2 (s, IH), 8,7 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,7 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 12H), 6,9 (d, J = 8 Hz, IH), 6,6 (d, J = 15 Hz, IH), 6,35 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 4,9 (dd, J = 16,6 Hz, IH), 3,6 (s, 3H), 3,2 - 3,3 (m, IH), 2,8 - 3 (m, IH), 2,35 (s, 3H).
PRIMER 14
Spojina 14
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 4'-etil-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 14 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
lH NMR (DMSO-dg, d): 9,3 (s, IH), 9,15 (s, IH), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 - 7,9 (m, 12H), 7,2 (d, J = 8 Hz, IH), 6,9 (d, J = 15 Hz, IH), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, IH), 3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,1 - 3,2 (m, IH), 2,85 (q, 2H), 1,4 (t, 3H).
PRIMER 15 Spojina 15
COOMe
0To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 3',4'-dimetoksi-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 15 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
‘H NMR (DMSO-dg, d): 9,5 (s, IH), 9,3 (s, IH), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,4 - 7,7 (m, 1 IH), 7,25 (d, J = 8 Hz, IH),
6,6 (d, J = 15 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 15, 6 Hz, IH), 4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H),
3,4 - 3,5 (m, IH), 3,2 - 3,4 (m, IH).
PRIMER 16 Spojina 16
NH
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 4-(2'-piridil)benzoil kloridom v β41 laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 16 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in lioflliziramo.
‘H NMR (DMSO-de, d): 9,5 (s, IH), 9,3 (s, IH), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,8 (s, IH),
8,4 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,3 (d, J = 9 Hz, IH), 8,1 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 10 H), 7,4 (d, J = 8 Hz, IH), 6,9 (d, J = 15 Hz, IH), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, IH), 3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,2 - 3,4 (m, IH).
PRIMER 17 Spojina 17 h2n
NH
COOMe
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 4-(3'-piridil)benzoil kloridom v βlaktam acilacijski stopnji. Končni produkt 17 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in lioflliziramo.
‘H NMR (DMSO-de, d); 9,5 (s, IH), 9,3 (s, IH), 8,9 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,5 (s, IH),
8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H), 8 (d, J = 8 Hz, IH), 7,9 (s, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 9H), 7,4 (d, J = 8 Hz, IH), 6,9 (d, J = 15 Hz, IH), 6,6 (dd, J = 15,6 Hz, IH), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, IH), 3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,2 - 3,4 (m, IH).
PRIMER 18
Spojina 18
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 4-(4'-piridil)benzoil kloridom v βlaktam acilacijski stopnji. Končni produkt 18 očistimo z RPHPLC (CH3CN.H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
!H NMR (DMSO-dg, d): 9,5 (s, IH), 9,3 (s, IH), 9 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,2 (s, 4H), 7,8 (s, 2H), 7,5 - 7,8 (m, 1 IH), 7,4 (d, J = 8 Hz, IH), 6,9 (d, J = 15 Hz, IH), 6,6 (dd, J =
15,6 Hz, IH), 5,2 (dd, J = 16,6 Hz, IH), 3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, IH), 3,2 - 3,4 (m, IH).
PRIMER 19
Spojina 19
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z 2'-metil-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 19 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) in liofiliziramo.
*H NMR (DMSO-dg, d): 9,25 (s, IH), 9,03 (s, IH), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,6 - 7,12 (m, 13H), 6,67 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,42 (dd, J = 15,9 7,8 Hz, IH), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,32 (s, 3H), 3,3 - 3,15 (m, IH), 3,11 - 2,9 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
PRIMER 20 Spojina 20
COOMe
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 3'-metil-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 20 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) in liofiliziramo.
NMR (DMSO-d«, d): 9,25 (s, IH), 8,99 (s, IH), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,9 (d, J = 9 Hz, IH), 7,75 (d, J = 9 Hz, IH), 7,68 - 7,15 (m, 13H), 6,68 (d, J = 15,9 Hz, IH),
6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,28 - 3,18 (m, IH), 3,1 - 2,9 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
PRIMER 21
Spojina 21
o
I
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z 2'-metoksi-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 21 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
Ή NMR (DMSO-d«, d): 9,25 (s, IH), 9,03 (s, IH), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,83 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,65 - 6,95 (m, 15H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,3 - 3,17 (m, IH), 3,1-2,9 (m, 2H).
PRIMER 22 Spojina 22
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 3'-metoksi-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 22 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
*H NMR (DMSO-de, d): 9,23 (s, IH), 8,96 (s, IH), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,9 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 7,68 - 7,18 (m, 12H), 6,96 (dd, J = 9,6, 2 Hz, IH), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,28 - 3,17 (m, IH), 3,08 - 2,86 (m, 2H).
PRIMER 23
Spojina 23
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z 2-naftilkarbonil kloridom v βlaktam acilacijski stopnji. Končni produkt 23 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
'H NMR (DMSO-d«, d): 9,24 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,83 (d, J = 8,6 Hz, IH), 8,4 (s, IH), 8,08 - 7,85 (m, 4H), 7,68 - 7,2 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,43 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, IH), 5,03 (dd, J = 15,8, 7,8 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,28 - 3,2 (m, IH), 3,13 - 2,95 (m, 2H).
PRIMER 24
Spojina 24
NH
7Ώ
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z 1-naftilkarbonil kloridom v βlaktam acilacijski stopnji. Končni produkt 24 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
NMR (DMSO-d«, d): 9,27 (s, IH), 9,11 (s, IH), 8,88 (d, J = 8,67 Hz, IH), 8,18 8,07 (m, IH), 8,05 - 7,9 (m, 2H), 7,7 - 7,2 (m, 13H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 5,07 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,52 (s, 3H), 3,28 - 3,17 (m, IH), 3,12-2,95 (m, 2H).
PRIMER 25
Spojina 25
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 3'-etil-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 25 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) in liofiliziramo.
‘H NMR (DMSO-dg, d); 9,25 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 - 7,15 (m, 1 IH), 6,66 (d, J = 16 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 4,96 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 3,47 (s, 3H),
3,3 - 3,18 (m, IH), 3,1 - 2,88 (m, 2H), 2,67 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 1,22 (t, J = 8,5 Hz, 3H).
PRIMER 26
Spojina 26
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 4'-metoksi-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 26 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
‘H NMR (DMSO-de, d): 9,23 (s, IH), 8,96 (s, IH), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,72 - 7,22 (m, 1 IH), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 16,1 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, IH), 4,97 (dd, J = 16,1, 7,9 Hz, IH), 3,77 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28 - 3,15 (m, IH), 3,08 - 2,88 (m, 2H).
PRIMER 27
Spojina 27
COOMe
H2N Ph NH ΉΗ?0·*
MeO
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z 2',4'-dimetoksi-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 27 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
]H NMR (DMSO-dfi, d): 9,23 (s, IH), 9,07 (s, IH), 8,63 (d, J = 9 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,68 - 7,15 (m, 14H), 6,72 - 6,52 (m, IH), 6,45 - 6,3 (m, IH), 5,04 - 4,9 (m,lH), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,21 - 3,15 (m, IH), 3,08 - 2,85 (m, 2H).
PRIMER 28 Spojina 28
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z 2'-etil-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 28 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) in liofiliziramo.
lH NMR (DMSO-tL, d): 9,25 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 - 7,08 (m, 15H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8
Hz, IH), 5,0 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,46 (s, 3h), 3,28 - 3,18 (m, IH), 2,52 (q, J =
9,6 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 9,6 Hz, 3H).
PRIMER 29
Spojina 29
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 4'-metil-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 29 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1% TFA) in liofiliziramo.
*H NMR (DMSO-d6, d): 9,22 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 - 7,2 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, IH),
6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,99 (dd, J = 16, 7,9 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,28 - 3,18 (m, IH), 3,08 - 2,88 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
PRIMER 30 Spojina 30
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 3'-etoksi-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 30 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
‘H NMR (DMSO-d^, d): 9,22 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,7 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,88 (d, J = 9Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 - 7,12 (m, 12H), 6,98 - 6,85 (m, IH), 6,67 (d, J = 16 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 5,01 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,25 - 3,15 (m, IH), 3,08 - 2,89 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
PRIMER 31
Spojina 31
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo s 4'-etoksi-4-bifenilkarboml kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 31 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
*H NMR (DMSO-de, d); 9,26 (s, IH), 9,02 (s, IH), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7 - 7,22 (m, 1 IH), 7,01 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 15,9 Hz, IH), 6,38 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 4,06 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3 - 3,18 (m, IH), 3,08 - 2,85 (m, 2H),
1,32 (t, J = 8,2 Hz, 3H).
PRIMER 32
Spojina 32
COOMe
Ph
NH HN /=\
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 5 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z 2'-etoksi-4-bifenilkarbonil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 32 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
‘H NMR (DMSO-de, d): 9,24 (s, IH), 9,11 (s, IH), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 - 6,95 (m, 13H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, IH),
6,39 (dd, J = 15,9, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J = 16, 7,8 Hz, IH), 4,03 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,28 - 3,18 (m, IH), 3,1 - 2,88 (m, 2H), 1,24 (t, J = 8,1 Hz, 3H).
PRIMER 33
Spojina 33
OMe
V mešano raztopino 2-naftaldehida (20 g, 0,13 mol) v 200 ml CH2C12 pri sobni temperaturi dodamo p-anizidin (15,8 g, 0,13 mol), nato pa brezvodni magnezijev sulfat (16,9 g, 0,14 mol). Po 3,5 ure zmes filtriramo in filtrat koncentriramo v vakuumu, da dobimo 31,5 g (92 %) imina 33.
*H NMR (CDC13, d): 8,64 (s, IH), 8,19 (m, 2H), 7,78 - 7, 98 (m, 3H), 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,83 (s, 3H).
PRIMER 34
Spojina 34
Pripravljena z uporabo trans-3-(2'-naftil)akroleina, p-anizidina in brezvodnega magnezijevega sulfata, kot je opisano za spojino 33 zgoraj.
Ή NMR (CDC13, d): 8,35 (d, J = 9 Hz, IH), 7,78 - 7,9 (m, 4H), 7,72 (m, IH), 7,5 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 6,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
PRIMER 35
Pripravljena z uporabo trans-3-(4'-bifenil)akroleina, p-anizidina in brezvodnega magnezijevega sulfata, kot je opisano za spojino 33 zgoraj.
‘H NMR (CDCb, d): 8,33 (d, J = 9 Hz, IH), 7,2 - 7,68 (m, 13H), 6,9 (m, 2H), 3,82 (s, 3H).
PRIMER 36
Spojina 36
Pripravljena z uporabo 4-bifenilkarboksaldehida, p-anizidina in brezvodnega magnezijevega sulfata, kot je opisano za spojino 33 zgoraj. lH NMR (CDCb, d): 8,52 (s, IH), 7,97 (m, 2H), 7,62 - 7,73 (m, 4H), 7,35 - 7,52 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H).
PRIMER 37
Spojina 37 COOMe
NH 7^3
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 33 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z benzoil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 37 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
‘H NMR (MeOH-d* d): 9,01 (d, J = 9,4 Hz, IH), 7,77 - 7,98 (m, 6H), 7,43 - 7,67 (m, 9H), 5,53 (m, IH), 3,56 (m, IH), 3,54 (s, 3H), 3,1 (m, IH), 2,81 (m, IH).
PRIMER 38
Spojina 38
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10 zgoraj, izhajajoč iz imina 34 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z benzoil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 38 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
*H NMR (DMSO-d* d); 9,27 (s, 2H), 9,1 (s, 2H), 8,72 (d, IH), 7,4 - 7,95 (m, 16H),
6,86 (d, J = 18 Hz, IH), 6,54 (dd, J = 10,6 Hz, IH), 5,03 (m, IH), 3,48 (s, 3H), 3,32 (m, IH), 3,04 (m, 2H).
i53
PRIMER 39 Spojina 39
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10, izhajajoč iz imina 35 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z benzoil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 39 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
!H NMR (DMSO-d«, d): 9,25 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 8,74 (d, IH), 7,30 - 8 (m, 22H), 6,23 (d, J = 18 Hz, IH), 6,47 (dd, J = 18, 6 Hz, IH), 5,04 (m, IH), 3,49 (s, 3H), 3,3 (m, IH), 3,03 (m, 2H).
PRIMER 40
Spojina 40
To spojino pripravimo na podoben način kot spojino 10, izhajajoč iz imina 36 in tioestra 4. 4-bifenilkarbonil klorid nadomestimo z benzoil kloridom v β-laktam acilacijski stopnji. Končni produkt 40 očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA) in liofiliziramo.
'H NMR (DMSO-d«, d): 9,23 (s, 2H), 9,05 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 7,28 - 7,8 (m, 18H), 5,35 (t, IH), 3,42 (s, 3H), 3,31 (m, IH), 2,89 (dd, IH), 2,6 (dd, IH).
PRIMER 41 Spojina 41
NC
V mešano raztopino karboksilne kisline 9 (980 mg, 2 mmol) in trietilamina (0,44 ml, 3,2 mmol) v suhem THF pod N2 pri 0 °C po kapljicah dodamo i-butilkloroformiat (0,39 ml, 3 mmol). Po 15 minutah po kapljicah dodamo raztopino natrijevega borohidrida (153 mg, 4 mmol v 5 ml vode). Zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 1 uri večino THF odstranimo v vakuumu. Nato dodamo vodo in zmes ekstrahiramo z etilacetatom. Združene ekstrakte posušimo (MgSO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo s kromatografijo (eluent = 35 % EtAc:heksan), da dobimo 720 mg (76 %) alkohola 41.
!H NMR (CDC13, d): 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2 - 7,72 (m, 16H), 6,67 (d, J = 15,5 Hz, IH), 6,27 (dd, J = 15,5, 7,8 Hz, IH), 4,94 (m, IH), 3,88 (m, IH), 3,5 (m, IH), 3,12 (m, IH), 2,82 - 3,03 (m, 2H), 1,95 (m, IH).
PRIMER 42 Spojina 42
V mešano raztopino alkohola 41 (106 mg, 0,22 mmol) v 3 ml suhega MeOH pri sobni temperaturi dodamo molekulama sita (pribl. 50 mg). V le-to nato po mehurčkih uvajamo plinasti HCl pribl. 2 minuti. Zmes nato pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi, in jo nato koncentriramo v toku N2. Ostanku nato dodamo raztopino NH3 v MeOH (3 ml 7 N raztopine) in zmes segrevamo ob refluksu 1,5 ure, pustimo, da se ohladi, in topilo odstranimo v vakuumu. Ostanek očistimo z RPHPLC (CH3CN: voda: 0,1 % TFA, 40-100 gradient) in frakcije, ki vsebujejo produkt, liofiliziramo, da dobimo 29 mg (22 %) produkta 42 kot trifluoroacetatno sol.
PRIMER 43
Spojina 43
NC
V mešano raztopino alkoholne spojine (88 mg, 0,2 mmol) v 2 ml 2:1 THF:DMF pod N2 pri 0 °C dodamo NaH (15 mg 60 % disperzije, 0,4 mmol). Po 15 minutah dodamo metiljodid (0,02 ml, 0,3 mmol) in zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 2 urah zmes pogasimo z nasičeno raztopino NaHCO3. Večino THF odstranimo v vakuumu in ostanek razredčimo z vodo ter ekstrahiramo s CH2CI2. Združene ekstrakte posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt kromatografiramo (eluent = 35 % EtAc.heksan), da dobimo 21 mg (23 %) produkta 43 skupaj s 34 mg rekuperiranega alkohola 41.
Ή NMR (CDC13, d): 7,93 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,15 - 7,83 (m, 16H), 6,57 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,22 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, IH), 5 (m, IH), 3,75 (m, IH), 3,42 (s, 3H), 3,27 (m, IH), 2,87 - 3,03 (m, 2H), 2,12 (m, IH).
PRIMER 44 Spojina 44
V mešano raztopino spojine 43 (20 mg, 0,04 mmol) v 1,5 ml 2:1 piridin:Et3N po mehurčkih uvajamo H2S približno 1 minuto. Zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi, in jo nato koncentriramo v toku N2 ter nato prevzamemo v 2 ml CH2C12. Dodamo metiljodid (1 ml) in zmes segrevamo ob refluksu 1 uro. Nato topilo odstranimo v vakuumu, ostanek prevzamemo v 2 ml MeOH in dodamo NHjOAc (30 mg). Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu 1 uro in nato pustimo, da se ohladi. Nato odstranimo topilo v vakuumu in ostanek očistimo z RPHPLC (CH3CN:H2O, 0,1 % TFA, 40 do 100 % CH3CN gradient) ter frakcije, ki vsebujejo produkt, Uofiliziramo, da dobimo 13 mg (51 %) produkta 44 kot trifluoroacetatno sol.
lH NMR (MeOH-cfi, d); 8,47 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,17 - 7,73 (m, 14 H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,31 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,77 (m, IH), 3,7 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, IH), 3,47 (dd, J = 9,5, 3,1 Hz, IH), 3 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,35 (m, IH).
PRIMER 45
Spojina 45
Zmes alkohola 41 (480 mg, 1 mmol), piridina (0,40 ml, 4,9 mmol) in acetanhidrida (0,12 ml, 1,2 mmol) mešamo preko noči pri sobni temperaturi. Naslednji dan dodamo kaplje piridina in acetanhidrida. Naslednji dan reakcija še ni popolna in zato dodamo mg DMAP. Po 1 uri je reakcija popolna po TLC. Zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z 0,1 N raztopino HCl. Organsko plast posušimo (MgSO4), filtriramo in koncentriramo, da dobimo 520 mg 45.
‘H NMR (CDCb, d): 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8 Hz,
2H), 7,17 - 7,58 (m, 12H), 6,94 (d, IH), 6,55 (d, J = 18 Hz, IH), 6,21 (dd, J = 18,
Hz, IH), 5,1 (m, IH), 4,38 (m, IH), 4,08 (m, IH), 2,68 - 2,97 (m, 2H), 2,51 (m,
IH).
PRIMER 46 Spojina 46
[/S CHjOAc H2NYVJyv!>h
NH 700
Spojino 45 pretvorimo v ustrezen amidin 46 z uporabo vodikovega sulfida/metil jodida : amonijevega acetata v zaporedju, opisanem za pretvorbo 43 v 44. Produkt 46 očistimo z RPHPLC in izoliramo kot njegovo trifluoroacetatno sol.
‘H NMR (DMSO-d«, d); 9,31 (s, 2H), 8,97 (s, 2H), 8,7 (d, IH), 7,18-8 (m, 18H), 6,6 (d, J = 18 Hz, IH), 6,40 (dd, J = 18, 6 Hz, IH), 4,83 (m, IH), 4,02 (m, IH), 3,84 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 2,57 (m, IH), 1,93 (s, 3H).
PRIMER 47
Spojina 47
COOH
HiN Ph
NH
Karboksilno kislino 9 pretvorimo v njen ustrezen amidin 47 z uporabo vodikovega sulfida : metil jodida : amonijevega acetata v zaporedju, opisanem za pretvorbo 43 v 44. Produkt 47 izoliramo z RPHPLC kot njegovo trifluoroacetatno sol.
‘H NMR (MeOH-d4, d); 8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,22 - 7,77 (m,
14H), 6,73 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,95 (m, IH). 3,08 3,45 (m, 3H).
PRIMER 49 Spojina 49
V mešano raztopino karboksilne kisline 48 (120 mg, 0,29 mmol) v 5 ml suhega CH2CI2 pod N2 pri sobni temperaturi dodamo trietilamin (0,05 ml, 0,38 mmol). Po kapljicah dodamo izopropil kloroformiat (0,38 ml 1 M raztopine v toluenu). Po 30 minutah dodamo DMAP (18 mg, 0,15 mmol) in zmes pustimo, da se nadalje meša
1,5 ure pri sobni temperaturi. Zmes nato razredčimo s CH2C12 in speremo z 1 N HCI. Organsko plast nato posušimo (MgSO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt kromatografiramo (eluent = 40 % EtAc:heksan), da dobimo 44 mg (33 %) ustreznega izopropilestra. To spojino nato pretvorimo v ustrezen amidin 49 s postopkom z vodikovim sulfidom : metiljodidom : amonijevim acetatom, kot je opisano za pretvorbo 43 v 44. Produkt 49 očistimo z RPHPLC in izoliramo kot njegovo trifluoroacetatno sol.
lH NMR (MeOH-dk, d): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,98 (m, IH), 4,85 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
PRIMER 50
Spojina 50
To spojino pripravimo s pretvorbo 48 v ustrezen amidin z uporabo vodikovega sulfida : metiljodida : amonijevega acetata v zaporedju, opisanem za pretvorbo 43 v 44. Produkt 50 očistimo z RPHPLC in izoliramo kot njegovo trifluoroacetatno sol.
‘H NMR (MeOH-di, d): 8,6 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,7 (m, 12H), 6,69 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 4,98 (m, IH), 4,85 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,08 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H).
PRIMER 51 Spojina 51
V mešano raztopino karboksilne kisline 50 (96 mg, 0,18 mmol) v 3 ml EtOH pri sobni temperaturi po mehurčkih uvajamo HCI pribl. 3 minute. Zmes pustimo, da se meša 7 ur pri sobni temperaturi, in jo nato shranimo v hladilniku (0 °C) čez konec tedna. Topilo nato odstranimo v vakuumu in ostanek očistimo z RPHPLC. Produkt 51 izoliramo kot njegovo trifluoroacetatno sol.
lH NMR (MeOH-cL, d): 8,63 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16 - 7,68 (m, 12H), 6,68 (d, J = 15,8 Hz, IH), 6,32 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 5 (m, IH), 4,02 (q, 2H), 3,25 (m, IH), 3,07 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,05 (t, 3H).
PRIMER 52
Spojina 52
NH
O
Zmes spojine 11 in 10 % Pd/C (25 mg) v EtAc (2 ml): EtOH (5 ml) hidrogeniramo pri tlaku H2 3,0x105 Pa 19 ur pri sobni temperaturi. Zmes nato filtriramo skozi blazino celita in filtrat koncentriramo. Surovi produkt očistimo z RPHPLC (CH3CN:voda:0,l % TFA, 10 - 100 % CH3CN gradient) in frakcije, ki vsebujejo produkt, liofiliziramo, da dobimo 21 mg 52.
*H NMR (MeOH-d4, d): 8,27 (d, J = 9,3 Hz, IH), 7,83 (m, 2H), 7,43 - 7,65 (m, 7H), 7,09 - 7,27 (m, 5H), 4,35 (m, IH), 3,58 (s, 3H), 2,95 - 3,15 (m, 3H), 2,54 - 2,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Ločitev spojine 10
Racemno spojino 10 (pribl. 650 mg, prikazan posamezen diastereomer z domnevno syn-stereokemijo) ločimo v njegova dva enantiomera 53 (pozni elucijski izomer) in 54 (zgodnji elucijski izomer) z uporabo preparativne HPLC (Chiralpak AD kolona, 50 mm notranji premer x 500 mm, 15 pm). Mobilna faza je heptan (A) z 0,1 % TFA in ipropanol (B) z 0,1 % TFA; izokratično 20 % A, 80 % B (pretok = 200 ml/minuto). Pozni elucijski izomer izoliramo s koncentriranjem v vakuumu. Dobitek je 180 mg. Za odstotno odstranitev enantiomera 53 je ugotovljeno, da je 100 % z analitično HPLC (Chiralpak AD). lH NMR spektra za 53 in 54 sta identična.
‘H NMR (DMSO-dg, d): 8,7 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 - 7,21 (m, 14H), 6,67 (d, J = 16,1 Hz, IH), 6,4 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, IH), 4,98 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, IH), 3,46 (s, 3H), 3,25 - 3,18 (m, IH), 3,05 - 2,88 (m, 2H).
PRIMER 55
Spojina 55
Hidrogeniranje spojine 53 (pozni elucijski enantiomer) izvedemo kot pri spojini 52 zgoraj, razen da izpustimo etil acetat. Produkt očistimo z RPHPLC (CH3CN:voda:0,l % TFA, 40 - 100 % CH3CN) in produkt 55 izoliramo kot trifluoroacetatno sol.
‘H NMR (MeOH-d4, d): 8,3 (d, J = 9,3 Hz, IH), 7,84 (m, 2H), 7,07 - 7,8 (m, 16 H), 4,37 (m, IH), 3,6 (s, 3H), 2,97 - 3,17 (m, 3H), 2,57 - 2,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
PRIMER 56
Spojina 56
NHBoc \2?i'\/\^COOCH3
V raztopino N-a-Boc-D-fenilalanina (38 mmol) v 80 ml suhega tetrahidrofurana dodamo v enem deležu N-metilmorfolin (38 mmol), nato pa izobutilkloroformiat (38 mmol) na podoben način pri -20 °C. Reakcijsko zmes mešamo 10 minut pri -20 °C in filtriramo v predhodno tvorjeno etmo raztopino diazometana (pribl. 70 mmol) pri 0°C. Dobljeno raztopino pustimo, da stoji pri 0°C 20 minut. Prebitek diazometana razgradimo z dodajanjem ledocta po kapljicah, topilo pa odstranimo v vakuumu.
Dobljeno olje raztopimo v 150 ml suhega metanola. Počasi ob mešanju dodamo raztopino srebrovega benzoata (8 mmol) v 17 ml trietilamina pri sobni temperaturi. Dobljeno čmo reakcijsko zmes mešamo 45 minut pri sobni temperaturi. Metanol odstranimo v vakuumu in ostanek prevzamemo v 700 ml etilacetata. Zmes filtriramo skozi celit in speremo v zaporedju z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata (3x150 ml), vodo (1x150 ml), 1 N kalijevim bisulfatom (3x150 ml) in slanico (1x150 ml). Organsko plast posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo, koncentriramo v vakuumu in očistimo z bliskovno kromatografijo (3:1 heksani:etil acetat).
PRIMER 57 Spojina 57
NHBoc ^J^COOCHa
Spojino 57 pripravimo z uporabo postopka, opisanega za spojino 56, ob zamenjavi z N-a-Boc-D-alaninom.
PRIMER 58 Spojina 58
NHBoc
COOCH3
Spojino 58 pripravimo z uporabo postopka, opisanega za spojino 56, ob zamenjavi z N-a-Boc-D-homofenilalaninom.
PRIMER 59 Spojina 59
NHBoc
A^COOCH3
Spojino 59 pripravimo z uporabo postopka, opisanega za spojino 56, ob zamenjavi z N-a-Boc-D-3-piridilalaninom.
PRIMER 60 Spojina 60
NHBoc
COOCH3
Spojino 60 pripravimo z uporabo postopka, opisanega za spojino 56, ob zamenjavi z N-a-Boc-D-izolevcinom.
PRIMER 61
Spojina 61
NHBoc
Spojino 61 pripravimo z uporabo postopka, opisanega za spojino 56, ob zamenjavi z N-a-Boc-D-cikloheksilalaninom.
PRIMER 62 Spojina 62
CN
Raztopino spojine 56 (11 mmol) v 70 ml suhega tetrahidrofurana ohladimo na -78 °C in dodamo z brizgalko raztopino litijevega heksametildisilazana v tetrahidrofuranu (33 mmol) tako hitro, da temperatura ne naraste preko -60 °C. Reakcijsko zmes segrejemo na -25 °C v 40 minutah in ponovno ohladimo na -78 °C. Raztopino 3-cianobenzil bromida (27 mmol) v 20 ml tetrahidrofurana dodamo z brizgalko tako hitro, da temperatura ne naraste preko -60 °C. Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, in mešamo pri tej temperaturi 1 uro.
Dodamo 125 ml nasičenega natrijevega bikarbonata in tetrahidrofuran odstranimo v vakuumu. Preostali material porazdelimo med 500 ml etilacetata in 150 ml nasičenega natrijevega bikarbonata. Organsko fazo nadalje speremo z nasičenim natrijevim bikarbonatom (2x100 ml) in slanico. Organsko plast posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Ostanek trituriramo s 40 ml 4:1 heksani:etilacetat. Trdno snov odfiltriramo in zavržemo. Filtrat, ki vsebuje želeni produkt, koncentriramo v vakuumu.
PRIMER 63
Spojina 63
NHBoc
Spojino 63 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 62, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 57.
PRIMER 64
Spojina 64
NHBoc
Spojino 64 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 62, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 58.
PRIMER 65
Spojina 65
Spojino 65 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 62, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 59.
PRIMER 66 Spojina 66
Spojino 66 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 62, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 60.
PRIMER 67 Spojina 67
CN
Spojino 67 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 62, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 61.
PRIMER 68
Spojina 68
CN
V raztopino spojine 62 (5 mmol) v 60 ml metilen klorida dodamo po kapljicah 20 ml trifluoroocetne kisline pri 0 °C. Dobljeno raztopino mešamo 2 uri pri 0 °C. Topila odstranimo v vakuumu in ostanek očistimo z RPHPLC z uporabo gradienta 30 % do 70 % acetonitrila v vodi, ki vsebuje 0,1 % trifluoroocetne kisline. Acetonitril odstranimo v vakuumu in preostali material porazdelimo med nasičen natrijev bikarbonat in etilacetat. Vodno plast ekstrahiramo 2-krat z etilacetatom in združene organske plasti posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu.
PRIMER 69 Spojina 69
Spojino 69 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 68, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 63.
PRIMER 70
Spojina 70
Spojino 70 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 68, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 64.
PRIMER 71
Spojina 71
Spojino 71 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 68, ob produktom, dobljenim v Primeru 65.
PRIMER 72
Spojina 72 zamenjavi s
Spojino 72 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 68, ob produktom, dobljenim v Primeru 66.
PRIMER 73
Spojina 73 zamenjavi s
Spojino 73 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 68, ob produktom, dobljenim v Primeru 67.
zamenjavi s
PRIMER 74 Spojina 74
Λ /-COOCH3
Raztopina (Α): v raztopino 11,8 ml n-butillitija v heksanih (19 mmol) v 13 ml tetrahidrofurana dodamo raztopino l-bromo-2-fluorobenzena (19 mmol) v 2 ml tetrahidrofurana po kapljicah z brizgalko pri -78 °C. Mešanje pri -78 °C nadaljujemo 1 uro. Dodamo raztopino cinkovega klorida (19 mmol) v 38 ml tetrahidrofurana v 2 minutah pri -78 °C. Dobljeno raztopino pustimo, da se segreje na sobno temperaturo v 40 minutah.
Raztopina (Β): v raztopino bis(trifenilfosfin)paladijevega diklorida (1 mmol) v 11 ml tetrahidrofurana dodamo diizobutil aluminijev hidrid (1 mmol) kot raztopino v heksanih pri sobni temperaturi, nato pa metiljodobenzoat (16 mmol) v enem deležu pri sobni temperaturi.
Raztopino (A) dodamo v raztopino (B) in reakcijsko zmes pustimo, da se meša pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko zmes razredčimo s 300 ml dietiletra in speremo z 1 N klorovodikovo kislino (3x75 ml) in slanico. Organsko plast posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu.
PRIMER 75
Spojina 75
COOCH3
Spojino 75 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 74, ob zamenjavi z 1-bromo3-fluorobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 76
Spojina 76 hlM rC00CH:
Spojino 76 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 74, ob zamenjavi z 1-bromo 4-fluorobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 77 Spojina 77
cooch3
Spojino 77 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 74, ob zamenjavi s 3,4 etilendioksi bromobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 78 Spojina 78
COOCH3
Spojino 78 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 74, ob zamenjavi s 3,4 metilendioksi bromobenzenom pri pripravi raztopine
PRIMER 79
Spojina 79
COOCH3
Spojino 79 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 74, ob zamenjavi s 3,4dimetoksi bromobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 80 Spojina 80
COOCH3
Spojino 80 pripravimo po postopku, opisanem v Primeru 74, ob zamenjavi s 3-ciano bromobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 81 Spojina 81
COOCH
Plinasti amoniak uvajamo po mehurčkih v suspenzijo spojine 80 (24 mmol) v 200 ml metanola 5 minut. K dobljeni raztopini dodamo rodij na aluminijevem oksidu (5 g) in suspenzijo stresamo pri nadtlaku vodika 36 ur. Katalizator odfiltriramo in metanol odstranimo v vakuumu, da dobimo olje, ki ga trituriramo z etrom in filtriramo.
PRIMER 82
Spojina 82
BocNH
COOCH3
Raztopino spojine 81 (15,4 mmol), trietilamina (17 mmol), di-terc.butil dikarbonata (15,4 mmol) in 4-dimetilaminopiridina (1,5 mmol) v 60 ml dimetilformamida mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Raztopino razredčimo z 800 ml etilacetata in speremo z 1 N klorovodikovo kislino (3x150 ml) in slanico. Organsko plast posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo, koncentriramo v vakuumu in očistimo z bliskovno kromatografijo (3:2 heksani:etilacetat).
PRIMER 83
Spojina 83
AcNH
COOCH3
Raztopino spojine 81 (2 mmol), acetanhidrida (8 mmol) in dimetilamino piridina (0.2 mmol) v 20 ml piridina mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko zmes zlijemo v 200 ml 5 % klorovodikove kisline in ekstrahiramo z etilacetatom (3x200 ml). Združene organske ekstrakte posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo, koncentriramo v vakuumu in očistimo z bliskovno kromatografijo (3:1 heksani: etilacetat).
PRIMER 84
Spojina 84
N C
/~COOCH3
Spojino 84 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 74, ob zamenjavi s 4-ciano bromobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 85 Spojina 85
cooch3
Spojino 85 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 81, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 84.
PRIMER 86
Spojina 86
BocHN f/
\ 't
COOCH3
Spojino 86 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 82, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 85.
PRIMER 87
Spojina 87
AcHN '^-<CD>~<O>“cooch3
Spojino 87 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 83, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 85.
PRIMER 88
Spojina 88 \\ /M\ rC00CH3 o2n
V raztopino metil kumalata (6,5 mmol) in 3-nitrostirena (32,5 mmol) v 30 ml mksilena dodamo 10 % Pd na oglju (2,5 g) v enem deležu. Reakcijsko zmes segrevamo pri 140 °C preko noči. Po ohlajenju reakcijsko zmes filtriramo skozi celite in filtrat koncentriramo v vakuumu. Dobljeno brozgo trituriramo s 3:1 heksani:etilacetat. Trdno snov, kije želeni produkt, odstranimo s filtracijo.
PRIMER 89
Spojina 89 °2NA /) \ /-C00CH3
Spojino 89 pripravimo z uporabo postopka, identičnega tistemu, uporabljenemu za spojino 88, ob zamenjavi s 4-nitrostirenom.
PRIMER 90
Spojina 90 o2n
COOH no2
V bučko, ki vsebuje 100 ml kadeče se dušikove kisline, dodamo 4-bifenil karboksilno kislino (20 mmol) po deležih pri 0 °C. Mešanje nadaljujemo 15 minut pri 0 °C. Počasi dodamo vodo (100 ml) in filtrat zberemo in prekristaliziramo iz etanola.
PRIMER 91 Spojina 91
COOCH3
Spojino 91 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 74, ob zamenjavi s 3benziloksi bromobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 92
Spojina 92 ' '
Spojino 92 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 74, ob zamenjavi s 4benziloksi bromobenzenom pri pripravi raztopine (A).
PRIMER 93
Spojina 93
COOH
V suspenzijo spojine 74 (1,6 mmol) v 10 ml metanola in 20 ml tetrahidrofurana po kapljicah dodamo 10 ml 2 N natrijevega hidroksida pri sobni temperaturi. Dobljeno raztopino pustimo, da se meša pri sobni temperaturi 2 uri. Organska topila odstranimo v vakuumu in ostanek razredčimo z 20 ml vode ter naravnamo pH na 2 z 1 N klorovodikovo kislino. Trdno snov odfiltriramo in posušimo v vakuumu.
PRIMER 94
Spojina 94
Spojino 94 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 75.
PRIMER 95
Spojina 95 f~0-Ohcooh
Spojino 95 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob produktom, dobljenim v Primeru 76.
PRIMER 96
Spojina 96 zamenjavi s
COOH
Spojino 96 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob produktom, dobljenim v Primeru 77.
zamenjavi s
PRIMER 97 Spojina 97
COOH
Spojino 97 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob produktom, dobljenim v Primeru 78.
zamenjavi s
PRIMER 98 Spojina 98
COOH
Spojino 98 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 79.
PRIMER 99 Spojina 99
BocHN
COOH
Spojino 99 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 82.
PRIMER 100
Spojina 100
AcHN
Spojino 100 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 83.
PRIMER 101 Spojina 101
BocHN,
COOH
Spojino 101 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 86.
PRIMER 102
Spojina 102
AcHN /=\ /=v
V/-V_/C00H
Spojino 102 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 87.
PRIMER 103
Spojina 103
O^COOH o2n
Spojino 103 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 88.
PRIMER 104
Spojina 104 °2NO—O-000*
Spojino 104 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 89.
PRIMER 105 Spojina 105
COOH
Spojino 105 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 91.
PRIMER 106 Spojina 106
COOH
Spojino 106 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 93, ob zamenjavi s produktom, dobljenim v Primeru 90.
PRIMER 107
Spojina 107
V raztopino spojine 96 (2 mmol) v 10 ml DMF dodamo diizopropil etilamin (2 mmol) v enem deležu pri sobni temperaturi, nato pa 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3tetrametiluronijev tetrafluoroborat (2 mmol) na podoben način. Reakcijsko zmes mešamo 2 minuti pri sobni temperaturi in dodamo v enem deležu raztopino spojine 70 (2 mmol) v 15 ml dimetilformamida. Mešanje nadaljujemo preko noči pri sobni temperaturi.
Reakcijsko zmes razredčimo s 300 ml etilacetata in speremo zaporedoma z IN klorovodikovo kislino (3x75 ml), vodo, nasičenim natrijevim bikarbonatom (3x75 ml) in slanico. Organsko fazo posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu.
PRIMER 108
Spojina 108
Spojino 108 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 93.
PRIMER 109
Spojina 109
Spojino 109 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 94.
PRIMER 110
Spojina 110
Spojino 110 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 95.
PRIMERIH Spojina 111
Spojino 111 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s 4-bifenil karboksilno kislino in spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 112 Spojina 112
Spojino 112 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 97.
PRIMER 113
Spojina 113
Spojino 113 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 98.
PRIMER 114 Spojina 114
Spojino 114 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 99 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 115
Spojina 115
Spojino 115 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 100 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 116 Spojina 116
Spojino 116 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 101 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 117
Spojina 117
Spojino 117 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 102 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 118 Spojina 118
CN
Spojino 118 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 103 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 119 Spojina 119
Spojino 119 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 104 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 120 Spojina 120
CN
Spojino 120 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 90 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 121 Spojina 121
Spojino 121 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 105 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 122 Spojina 122
Spojino 122 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 106 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 68.
PRIMER 123 Spojina 123
Spojino 123 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 99 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 69.
PRIMER 124 Spojina 124
CN
Spojino 124 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 99 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 73.
PRIMER 125 Spojina 125
CN
Spojino 125 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 99 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 71.
PRIMER 126 Spojina 126
Spojino 126 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 s spojino 99 in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 72.
PRIMER 127 Spojina 127
Spojino 127 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 z indol-karboksilno kislino in ob zamenjavi spojine 70 s spojino
69.
PRIMER 128
Spojina 128
Spojino 128 pripravimo z uporabo enakega postopka, kot je opisan za spojino 107, ob zamenjavi spojine 96 z indol-5-karboksilno kislino in ob zamenjavi spojine 70 s spojino 69.
PRIMER 129
Spojina 129
V raztopino spojine 107 (1,2 mmol) v 10 ml metanola in 10 ml tetrahidrofurana po kapljicah dodamo 10 ml 2N natrijevega hidroksida pri 0 °C. Raztopino pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo mešamo pri tej temperaturi 2,5 ure. Raztopino ohladimo na 0°C in dodamo IN klorovodikovo kislino do pH = 7. Organska topila odstranimo v vakuumu in ostanek razredčimo s 25 ml vode. Dodamo IN klorovodikovo kislino, da naravnamo pH na 2, in zmes ekstrahiramo z etilacetatom (3x75 ml). Združene organske ekstrakte posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo, koncentriramo in posušimo v vakuumu.
Kislino (1,1 mmol) raztopimo v 15 ml tetrahidrofurana in ohladimo na -20°C. Dodamo N-metilmorfolin (1,45 mmol) v enem deležu, nato pa izobutil kloroformiat (1,45 mmol) po kapljicah z brizgalko. Reakcijsko zmes pustimo, da se meša pri -20 °C 20 minut. Reakcijsko zmes filtriramo v raztopino natrijevega borohidrida (11 mmol) v 20 ml vode pri 0 °C. Mešanje nadaljujemo 1,5 ure pri 0 °C. Reakcijsko zmes razredčimo s 300 ml etilacetata in speremo z vodo (3x100 ml) in slanico. Organsko fazo posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo. Dobljeni alkohol očistimo z bliskovno kromatografijo (2:3 etilacetat:heksani).
PRIMER 130
Spojina 130
Spojino 130 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 108.
PRIMER 131
Spojina 131
Spojino 131 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 109.
PRIMER 132
Spojina 132
Spojino 132 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 110.
PRIMER 133
Spojina 133
Spojino 133 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 112.
PRIMER 134
Spojina 134
Spojino 134 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 113.
PRIMER 135 Spojina 135
Spojino 135 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 114.
PRIMER 136
Spojina 136
Spojino 136 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 115.
PRIMER 137 Spojina 137
Spojino 137 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 116.
PRIMER 138
Spojina 138
Spojino 138 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 117.
PRIMER 139 Spojina 139
Spojino 139 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 118.
PRIMER 140
Spojina 140
Spojino 140 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 119.
PRIMER 141 Spojina 141
Spojino 141 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 120.
PRIMER 142
Spojina 142
Spojino 142 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 121.
PRIMER 143
Spojina 143
Spojino 143 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 122.
100
PRIMER 144
Spojina 144
Spojino 144 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 123.
PRIMER 145
Spojina 145
Spojino 145 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 124.
101
PRIMER 146
Spojina 146
Spojino 146 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine 107 s spojino 125.
PRIMER 147 Spojina 147
Spojino 147 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 129, ob zamenjavi spojine
107 s spojino 126.
102
PRIMER 148 Spojina 148 r°
O
NH
CN
OCOCH3
V raztopino spojine 129 (0,5 mmol) v 8 ml metilen klorida dodamo v enem deležu piridin (0,6 mmol) pri 0°C. Le-temu dodamo acetanhidrid (0,6 mmol) v enem deležu, nato pa dimetilaminopiridin na podoben način. Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, in mešanje nadaljujemo preko noči. Reakcijsko zmes razdelimo med 10 ml 0,1 N klorovodikove kisline in 30 ml metilen klorida. Organsko plast posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu.
PRIMER 149 Spojina 149
NH
OCOCH3
CN
Spojino 149 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 148, ob zamenjavi spojine
129 s spojino 130.
PRIMER 150
Spojina 150
Spojino 150 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 148, ob zamenjavi spojine 129 s spojino 131.
PRIMER 151 Spojina 151
Spojino 151 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 148, ob zamenjavi spojine
129 s spojino 132.
104
PRIMER 152
Spojina 152
Spojino 152 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 148, ob zamenjavi spojine 129 s spojino 133.
PRIMER 153
Spojina 153
Spojino 153 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 148, ob zamenjavi spojine 129 s spojino 134.
105
PRIMER 154
Spojina 154
CN
V raztopino spojine 135 (1,1 mmol) v 30 ml metilen klorida dodamo v enem deležu 10 ml trifluoroocetne kisline pri 0 °C. Dobljeno raztopino mešamo 3 ure pri 0 °C. Topila odstranimo v vakuumu in ostanek razdelimo med 10 % vodni natrijev bikarbonat in etilacetat. Organsko fazo posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Prosti amin (1,1 mmol) raztopimo v 10 ml ledocta in v enem deležu dodamo paraformaldehid (11 mmol) pri sobni temperaturi. Mešanje nadaljujemo preko noči pri sobni temperaturi.
Reakcijsko zmes zlijemo v 50 ml ledeno hladnega 2N natrijevega hidroksida in ekstrahiramo z etilacetatom (3x100 ml). Združene organske ekstrakte povratno speremo z vodo, posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Želeni produkt očistimo z RPHPLC z uporabo gradienta 20 % do 100 % acetonitrila v vodi, pufranega z 0,1 % trifluoroocetne kisline.
106
PRIMER 155
Spojina 155
V raztopino spojine 154 (0,5 mmol) v 10 ml suhega acetona dodamo v enem deležu metiljodid (velik prebitek, 2 ml) pri sobni temperaturi. Dobljeno raztopino pustimo, da se meša pri sobni temperaturi preko noči. Topila odstranimo v vakuumu, da dobimo želeno tetrametilamonijevo sol.
PRIMER 156
Spojina 156
V raztopino spojine 111 (0,8 mmol) v 2 ml dimetilformamida in 8 ml tetrahidrofurana dodamo v enem deležu natrijev hidrid (1 mmol) pri 0°C. Raztopino mešamo 1 uro pri 0°C in dodamo metiljodid (velik prebitek) v enem deležu. Raztopino pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, in jo mešamo preko noči. Reakcijsko zmes zlijemo v
107
100 ml ledene vode in ekstrahiramo z etilacetatom (3x75 ml). Združene organske ekstrakte povratno speremo z vodo, posušimo nad magnezijevim sulfatom, filtriramo, koncentriramo v vakuumu in očistimo z bliskovno kromatografijo (1:2 etilacetat:heksani).
PRIMER 157 Spojina 157
Spojino 157 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 154, ob zamenjavi spojine 135 s spojino 123.
PRIMER 158 Spojina 158
Spojino 158 pripravimo po postopku, opisanem za spojino 155, izhajajoč iz spojine
157.
PRIMER 159a
Spojina 159
V raztopino spojine 129 (1 mmol) v 50 ml suhega metanola dodamo zdrobljena molekulama sita 0,3 nm (pribl. 1 g). Zmes mešamo 10 minut pri 0°C in skoznjo po mehurčkih uvajamo plinasti klorovodik 10 minut pri 0°C. Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, in jo mešamo preko noči. Plinasti dušik uvajamo skozi reakcijsko zmes 5 minut in metanol odstranimo v vakuumu. Ostanek posušimo v vakuumu, da odstranimo vse sledove vodikovega klorida, nato pa ga ponovno zmešamo s 75 ml suhega metanola. Zmes nato ohladimo na 0°C in skoznjo uvajamo po mehurčkih plinasti amoniak 10 minut. Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo, nato pa jo segrevamo pri 60°C 3 ure. Po ohladitvi na sobno temperaturo uvajamo plinasti dušik po mehurčkih skozi reakcijsko zmes 5 minut in zmes filtriramo skozi celite, koncentriramo v vakuumu in očistimo z RPHPLC z uporabo gradienta 20 % do 80 % acetonitrila v vodi, pufranega z 0,1 % trifluoroocente kisline. Acetonitril odstranimo v vakuumu in vodno fazo lioflliziramo, da dobimo želeni produkt kot njegovo trifluoroacetatno sol.
PRIMER 159b Spojina 159
IH NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, IH, J = 9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m, 7H), 6,93 (d, IH, J = 8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, IH), 4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, izrač. 591, ugot. 592 (M+H)+.
V raztopino spojine 129 (1 mmol) v 20 ml piridina in 4 ml trietilamina po mehurčkih uvajamo vodikov sulfid 10 minut pri sobni temperaturi. Raztopino pustimo, da se meša pri sobni temperaturi preko noči. Plinasti dušik uvajamo po mehurčkih skozi reakcijsko zmes 5 minut in topila odstranimo v vakuumu. Ostanek posušimo v vakuumu in ga nato raztopimo v 15 ml suhega acetona. V to raztopino dodamo 5 ml metiljodida in jo segrevamo pri 50 °C 1 uro, nato pa koncentriramo v vakuumu. Ostanek raztopimo v 20 ml metanola in dodamo v enem deležu amonijev acetat (2 mmol) pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes segrevamo pri 65 °C 2 uri. Po ohladitvi odstranimo metanol v vakuumu in ostanek očistimo z RPHPLC z uporabo gradienta 20 % do 80 % acetonitrila v vodi, pufranega z 0,1 % trifluoroocetne kisline. Acetonitril odstranimo v vakuumu in vodno fazo liofiliziramo, da dobimo želeni produkt kot njegovo trifluoroacetatno sol.
110
Naslednje spojine pripravimo iz ustreznih izhodnih materialov po postopkih, ki so v bistvu enaki tistim, opisanim zgoraj.
PRIMER 161 Spojina 161
IH NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 9,23 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,27 (d, IH, >9,6 Hz),
7,93 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,28-7,08 (m, 7H), 6,94 (d, IH, >8,4 Hz), 4,25 (s, 4H),4,24-4,11 (m, IH), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,86 (dd, IH, >6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, IH), 2,352,20 (m, IH), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS LRFAB, izrač. 591, ugot. 592 (M+H)+.
PRIMER 162 Spojina 162
h2n^nh
111
IH NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 9,21 (s, 2H), 9,01 (s, 2H), 8,22 (d, IH, J=9,6 Hz), 7,85 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,70 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,62-7,38 (m, 4H), 7,25-7,05 (m, 7H),
6,93 (d, IH, J=8,4 Hz), 4,90-4,65 (m, IH), 4,24 (s, 4H), 4,18-4,05 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,65-2,45 (m, 2H), 2,08-1,75 (m, 3H).
MS, LRFAB, izrač.: 591, ugot.: 592 (M+H)+
PRIMER 163
Spojina 163
NMR 300 Mhz, d6 DMSO, d 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 2H), 8,83 (d, IH, J=9,6 Hz), 7,97 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,83 (d, IH, J=7,2 Hz), 7,65-7,35 (m, 7H), 7,28-7,05 (m, 6H), 4,26-4,10 (m, IH), 4,05-3,83 (m, 2H), 2,87 (dd, IH, J=6,0 Hz, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, IH), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS ionsko pršilo: izrač.: 551, ugot.: 552 (M+H)+.
112
PRIMER 164 Spojina 164
NMR 300 MHz, d6 DMSO, d 9,22 (s, 2H), 9,02 (s, 2H), 8,32 (d, IH, >9,6 Hz), 7,96 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,81-7,65 (m, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,38-7,05 (m, 7H), 4,254,10 (m, IH), 4,05-3,85 (m, 2H), 2,87 (dd, IH, >6,0, 15,6 Hz), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, IH), 2,35-2,20 (m, IH), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H).
MS ionsko pršilo:izrač.: 551, ugot.: 552 (M+H)+.
PRIMER 165 Spojina 165
h2n nh
113
IH NMR, 300 MHz, d6 DMSO, d 9,25 (s, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,35 (d, IH, J=9,6 Hz), 7,80 (d, 2H, 7,2 Hz), 7,73 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,68 (d, 2H, J=6,0 Hz), 7,62 (širok s, 2H), 7,55-7,31 (m, 5H), 7,25-7,03 (m, 5H), 4,65-4,45 (m, IH), 3,53 (s, 3H), 3,20-2,82 (m, 5H).
MS LRFAB: izrač.: 505, ugot.: 506 (M+H)+.
PRIMER 166
Spojina 166
IH NMR (300 MHz, d6 DMSO), d 9,23 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 8,26 (d, IH, J=9,6 Hz),
7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,54-7,42 (m, 2H),
7,32 (d, IH, J=2,4 Hz), 7,28-7,08 (m, 6H), 7,02 (d, IH, J=8,4 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,254,12 (m, IH), 4,06-3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, IH, J=6,0, 15,6 Hz), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, IH), 2,32-2,20 (m, IH), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,87 (s, 3H).
MS, LRFAB, izrač.: 557, ugot.: 558 (M+H)+.
114
PRIMER 167 Spojina 167
NMR: 9,5 (s, IH), 9,4 (s, IH), 8,4 (d, IH, J=9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, >8,0 Hz), 7,9 (d, 2H, >8,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, IH), 4,0-4,1 (m, IH), 4,0 (s, 3H), 3 (s, 3H), 3,6 (m, IH), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,0 (s, 3H).
M.S. izrač.: 594,3, ugot.: 594.
PRIMER 168 Spojina 168
NMR: 9,4 (s, IH), 9,0 (s, IH), 8,4 (d, IH, >9,0 Hz), 8,1 (d, 2H, >7,0 Hz), 7,9 (d,
2H, >7,0 Hz), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,1-7,4 (m, 7H), 5,0 (m, IH), 4,0-4,1 (m, IH), 4,0 (s,
3H), 3 (s, 3H), 3,6 (m, H), 2,9-3,1 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H).
115
M.S. izrač.: 552,1, ugot.:552
PRIMER 169 Spojina 169
IH NMR, 300 MHz, d6 DMSO, d 9,22 (s, 2H), 9,11 (s, 2H), 7,92 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,80-7,65 (m, 4H), 7,62-7,40 (m, 4H), 7,37-7,01 (m, 7H), 4,85-4,65 (m, IH), 4,224,02 (m, IH), 3,55-3,36 (m, 2H), 2,82-2,62 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, IH), 2,05-1,73 (m, 3H).
MS LRFAB. izrač.: 509, ugot.: 510 (M+H).
PRIMER 170 Spojina 170
H2N^NH
116
NMR: 8,5 (d, IH, >9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, >9,0 Hz), 7,1-7,6 (m, 1 IH), 4,5 (m, IH), 4,4 (s, 2H), 4,0 (dd, IH, >6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, IH, >6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,0 (d, IH, >7,0 Hz).
Mas. spek. M+H izrač.: 549,2, ugot.: 549.
PRIMER 171 Spojina 171
NMR: 8,5 (d, IH, >9,0 Hz), 7,75-7,9 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 5H), 4,4 (m, IH), 4,2 (s, 2H), 4,0 (dd, IH, >6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, IH, >6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, IH, >9,0 Hz), 2,0 (m, IH).
Mas. spek. M+H izrač.: 507,3, ugot.: 507.
PRIMER 172 Spojina 172
H2N NH
117
NMR: 8,5 (d, IH, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,6 (d, IH, J=10,0 Hz), 7,5 (m, 3H), 7,0-7,3 (m, 8H), 6,8 (d, IH, J=9,0 Hz), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, IH, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, H, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9 Hz), 2,0 (m, IH).
Mas. spek. M+H izrač.: 494,2, ugot.: 494.
PRIMER 173 Spojina 173
NHAc
NMR: 8,5 (d, IH, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,6 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,4 (s, IH), 7,0-7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 3H), 4,1 (dd, H, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,9 (dd, IH, J = 6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz) 2,9 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,1 (d, 3H, J = 10,0 Hz).
Mas. spek. M+H izrač.: 549,3, ugot.: 549.
PRIMER 174 Spojina 174
h2n^nh
118
NMR: 8,5 (d, IH, J=9,0 Hz), 7,8 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 4H), 6,8 (d, 2H, J=9,0 Hz), 4,3 (m, IH), 4,0 (dd, IH, J=6,0 Hz, 10,0 Hz),
3,7 (dd, IH, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=4,0 Hz), 2,9 (d, IH, J=9,0 Hz), 2,0 (m, IH).
Mas. spek. M+H, izrač.: 507,3, ugot.: 507.
PRIMER 175 Spojina 175
M.S. izrač.: 494,2, ugot.: 494.
PRIMER 176 Spojina 176
h2n^nh
119
NMR 300 MHz, d6 DMSO d 9,23 (s, 2H), 9,04 (s, 2H), 8,57 (d, IH, 9,6 Hz), 8,42 (s, IH), 8,32 (d, 2H, 7,2 Hz), 8,13 (dd, IH, J=l,2, 7,2 Hz), 7,75-7,40 (m, 7H), 7,25-7,13 (m, 4H), 7,12-7,05 (m, 2H), 4,48-4,35 (m, IH), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,10-2,62 (m, 4H), 2,15-1,95 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 567, ugot.: 568 (M+H)+.
PRIMER 177 Spojina 177
NMR 300 MHz, d6 DMSO d 9,23 (s, 2H), 8,98 (s, 2H), 8,37-8,22 (m, 3H), 7,97 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,86 (s, 4H), 7,65-7,40 (m, 4H), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,13-7,05 (m, 2H), 4,45-4,25 (m, IH), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,061,92 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 522, ugot.: 523 (M+H)+.
PRIMER 178 Spojina 178
HjN NH
120
NMR: 300 MHz, d6 DMSO, 9,23 (d, 4H, J=6 Hz), 8,28 (d, IH, J=10 Hz), 7,77 (d, 2H, J=10 Hz), 7,71-7,42 (m, 8H), 7,22-7,12 (m, 4H), 7,10-7,01 (m,3H), 4,45-4,25 (m, IH), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 492, ugot.: 493 (M+H)+.
PRIMER 179
Spojina 179
NMR: 300 MHz, d6 DMSO, 9,38-9,21 (m, 4H), 8,28 (d, IH, J=10 Hz), 8,16 (d, IH, J=10 Hz), 7,70-7,45 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J=7 Hz), 7,23 (s, IH), 7,21-7,03 (m, 8H), 4,48-4,23 (m, IH), 3,64-3,40 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,84-2,62 (m, 2H), 2,031,87 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 507, ugot.: 508 (M+H)+.
121
PRIMER 180 Spojina 180
NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,23 (s, 2H), 8,95 (s, 2H), 8,45 (s, IH), 8,32 (d, IH, >8,4 Hz), 8,24 (d, IH, >8,4 Hz), 8,18 (d, IH, >7,2 Hz), 7,86 (širok s, 4H), 7,837,73 (m, IH), 7,63-7,43 (m, 4H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,14-7,05 (m, IH), 4,45-4,30 (m, IH), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,87-2,65 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 522, ugot.: 523 (M+H)+.
PRIMER 181 Spojina 181
NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,25 (s, 2H), 9,19 (s, 2H), 8,30 (d, IH, >9,6 Hz), 7,82 (s,
IH), 7,82 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, >7,2 Hz), 7,63-7,45 (m, 4H), 7,38-7,27 (m,
122
IH), 7,25-7,13 (m, 6H), 7,13-7,05 (m, IH), 6,93 (d, IH, J=8,4 Hz), 4,43-4,28 (m, IH), 3,65-3,45 (m, 2H), 3,05-2,86 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 492, ugot.: 493 (M+H)+.
PRIMER 182
Spojina 182
NMR 300 MHz, d6 DMSO, 9,22 (s, 2H), 9,07 (s, 2H), 8,38 (d, IH, J=10 Hz), 7,93 (s, IH), 7,83 (d, 2H, J=7 Hz), 7,65 (d, 2H, J=7 Hz), 7,62-7,45 (m, 5H), 7,42-7,28 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,13-7,07 (m, IH), 4,45-4,28 (m, IH), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 2,85-2,68 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 534, ugot.: 535 (M+H)+.
PRIMER 183 Spojina 183
h2n^nh
123
NMR 300 MHz, d6 DMSO, 10,05 (s, IH), 9,23 (s, 2H), 9,10 (s, 2H), 8,25 (d, IH, >10 Hz), 7,78 (d, 2H, J=7 Hz), 7,73-7,40 (m, 10H), 7,21-7,13 (m, 4H), 7,13-7,05 (m, IH), 4,43-4,25 (m, IH), 3,63-3,45 (m, 2H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, IH).
MS (LRFAB): izrač.: 534, ugot.: 535 (M+H)+.
PRIMER 184 Spojina 184
NMR: 8,5 (d, IH, >7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,1 (dd, IH, >6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,7 (dd, IH, >6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, >9,0 Hz), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, IH).
Mas. spek. M+H, izrač. 535,3, ugot.: 535.
PRIMER 185 Spojina 185
H2N NH
124
NMR: 8,5 (d, IH, J=7,0 Hz), 7,8-8,0 (m, 6H), 7,4-7,7 (m, 6H), 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 3H), 4,0 (dd,lH, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, IH, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,2 (s, 9H), 3,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 2,0 (m, IH).
Mas. spek. M+H, izrač.: 549,3, ugot.: 549.
PRIMER 186
Spojina 186
IH NMR (300 MHz, d6 DMSO), d 9,30-9,11 (m, 3H), 8,31 (širok s, 2H), 8,15 (d, IH, J=8,4 Hz), 7,93 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,86-7,68 (m, 2H), 7,64-7,48 (m, 6H), 4,304,15 (m, IH), 4,14-4,04 (m, 2H), 2,75 (d, 2H, J=6,0 Hz), 1,95-1,82 (m, IH), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 5H), 1,42-1,32 (m, IH), 1,31-1,15 (m, IH), 1,13-0,93 (m, 2H), 0,92-0,65 (m, 4H).
MS, LRFAB, izrač.: 512, ugot.: 513 (M+H)+.
PRIMER 187
Spojina 187
h2n'nh
125
NMR: 9,0 (s, IH), 8,5 (d, IH, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,6-7,8 (m, 4H), 7,37,5 (m, 6H), 7,2-7,1 (m, 6H), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,9 (d, 2H, J=8,0 Hz).
M.S. izrač.: 520,1, ugot.: 520.
PRIMER 188
Spojina 188
NMR: 9,4 (d, IH, J=12,0 Hz), 8,6 (d, IH, J=10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,9-8,1 (m, 4H), 7,6-7,8 (m, 6H), 4,7 (m, IH), 4,4 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,7 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 4H), 1,6 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Mas. spek. M+H, izrač.: 459,2, ugot.: 459.
PRIMER 189 Spojina 189 Η2ΝχΛΛ
NH /k/COOCH V h2n^n OH
126
NMR: 9,4 (d, IH, J=12,0 Hz), 8,0 (d, IH, J=10,0 Hz), 8,1 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 6H), 4,5 (m, IH), 4,2 (d, 2H, J=9,0 Hz), 3,6 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Mas. spek. M+H, izrač.: 475,1, ugot.: 475.
PRIMER 190
Spojina 190
NMR: 8,4 (d, IH, J=9,0 Hz), 7,9 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,7-7,9 (m, 4H), 7,4-7,6 (m, 6H), 4 (m, H), 4,5 (s, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,1-3,2 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 1,3 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Mas. spek. M+H, izrač.: 459,2, ugot.: 459.
PRIMER 191
Spojina 191
Η2Ν ΝΗ
127
NMR: 9,3 (d, IH, J=9,0 Hz), 9,1 (d, IH, J=9,0 Hz), 8,4 (d, IH, J=10,0 Hz), 7,7-8,0 (m, 4H), 7,3-7,6 (m, 5H), 4,6 (s, 2H), 4,4 (m, IH), 3,5 (s, 3H), 3,1 (s, 9H), 2,9-3,1 (m, 3H), 1,6 (d, 3H, J=9,0 Hz).
Mas. spek. M+H izrač.: 501,1, ugot.: 501.
PRIMER 192 Spojina 192
M.S. APCI izrač.: 392, ugot.: 393 (M+H)+.
PRIMER 193
Spojina 193
M.S. APCI izrač.: 392, ugot.: 393 (M+H)+.
PRIMER 194 Spojina 194
NMR: 9,4 (d, IH, J=12,0 Hz), 8,6 (d, IH, J=10,0 Hz), 8,0 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,7 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,3-7,6 (m, 6H), 7,0-7,2 (m, 2H), 4,2 (m, 3H), 4,0 (dd, IH, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,6 (dd, IH, J=6,0 Hz, 10,0 Hz), 3,0 (d, 2H, J=8,0 Hz), 2,0 (m, IH), 1,6 (m, H), 1,1-1,3 (m, 8H).
Mas. spek. M+H, izrač.: 473,1, ugot.: 473.
PRIMER 195 Spojina 195
H2NNH
129
PRIMER 196 Spojina 196
PRIMER 197 Spojina 197
BOCNH 0
OMe
V mešano raztopino soli ocetne kisline metilestra (R)-3-aminomaslene kisline (8,9 g, 50 mmol) in trietilamina (Et3N) (21 ml, 150 mmol) v suhem metilenkloridu (CH2CI2) pod N2 pri sobni temperaturi po kapljicah dodamo di-terc.butil dikarbonat (BOC2O) (21,8 g, 100 mmol). Nato dodamo 4-dimetilaminopiridin (DMAP) (pribl. 50 mg) in zmes pustimo, da se meša pri sobni temperaturi preko noči. V tej točki zmes speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata (NaHCO3). Organsko plast posušimo nad natrijevim sulfatom (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt kromatografiramo (eluent = 20 % - 40 % etil acetat (EtAc ali EtOAc) v heksanih), da dobimo spojino 197.
‘H NMR (CDC13, d): 4,92 (bs, IH), 3,96 (bm, IH), 3,65 (s, 3H), 2,45-2,37 (m, 2H),
1,39 (s, 9H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
130
PRIMER 198 Spojina 198
BOCNH O
V mešano raztopino spojine 197 (2,00 g, 9,21 mmol) v 50 ml suhega tetrahidrofurana (THF) pod dušikom pri -78°C po kapljicah dodamo raztopino litijevega heksametildisilazana (LHMDS) (25,8 ml, 1,0 M raztopine v THF). Zmes nato segrejemo na -20 do -25°C za 30 min in nato ohladimo na -78°C. Nato dodamo po kapljicah raztopino 3-cianobenzilbromida (4,51 g, 23,0 mmol) v suhem THF in dobljeno raztopino pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 1 uri pri sobni temperaturi zmes pogasimo z nasičeno raztopino NaHCO3 in večino THF odstranimo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v CH2C12 in speremo z vodo. Organsko plast posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo z bliskovno kromatografijo (eluent = 25 % etil acetat/heksani). Poltrden ostanek nato trituriramo z 20 % EtAc/heksani in belo trdno snov odfiltriramo. Filtrat nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo spojino 198.
Ή NMR (CDC13, d): 7,25-7,50 (m, 4H), 5,21 (bd, IH), 3,88 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,73 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
PRIMER 199 Spojina 199
H2N O
OMe
CN
V mešano raztopino spojine 198 (4,20 g, 12,7 mmol) v 10 ml CH2C12 pod N2 pri sobni temperaturi dodamo 20 ml trifluoroocetne kisline. Zmes pustimo, da se meša preko
131 noči pri sobni temperaturi, in jo nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo 4,20 g spojine 199 kot sol trifluoroocetne kisline (TFA).
'H NMR (DMSO-d«, d); 8,07 (bs, IH), 7,73-7,43 (M, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,51 (m, IH), 3,05-2,82 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
Alternativno lahko pripravimo spojino 4, kot je prikazano spodaj.
PRIMER 200
Spojina 200
PhCH2OCONH O
A^A
OMe
V mešano raztopino soli ocetne kisline metilestra D-3-aminomaslene kisline (6,98 g, 39,4 mmol) v 40 ml CH2C12 dodamo nasičeno raztopino NaHCO3 (40 ml). Nato po kapljicah dodamo benzilkloroformiat (9,0 ml, 63 mmol) in zmes pustimo, da se močno meša pri sobni temperaturi. Po 3 urah organsko plast ločimo in speremo z vodo. Organsko plast posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt kromatografiramo (eluent = 10% EtAc/CHCl3), da dobimo spojino 200.
’H NMR (CDC13, d): 7,40-7,22 (m, 5H), 5,25 (m, IH), 5,08 (s, 2H), 4,11 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 2,53 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
PRIMER 201 Spojina 201
PhCH2OCONH O
AA
OMe
CN
132
V mešano raztopino spojine 200 (3,45 g, 13,71 mmol) v 20 ml suhega THF pod N2 pri -78 °C po kapljicah dodamo raztopino LHMDS (41,2 ml, 1,0 M raztopine). Zmes nato segrejemo na -20 °C za 30 minut in jo nato ohladimo na -78 °C. Nato po kapljicah dodamo raztopino 3-cianobenzil bromida (4,51 g, 23,0 mmol) v suhem THF in dobljeno raztopino pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 1 uri pri sobni temperaturi zmes pogasimo z nasičeno raztopino NaHCO3 in večino THF odstranimo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v CH2C12 m speremo z vodo. Organsko plast posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo z bliskovno kromatografijo (eluent = 30 % EtAc/heksani). Poltrden ostanek nato trituriramo z 20% EtAc/heksani in belo trdno snov odfiltriramo. Filtrat nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo spojino 201.
‘H NMR (CDC13, d), 7,20-7,65 (m, 9H), 5,57 (bd, IH), 5,12 (s, 2H), 3,97 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,07-2,75 (m, 3H), 1,16 (d, J=7,9 Hz, 3H).
PRIMER 202
Spojina 199 h2n o
V mešano raztopino spojine 201 (2,6 g, 7,1 mmol) v 25 ml etanola (EtOH) dodamo 520 mg 10 % Pd/C. Zmes nato mešamo pri tlaku vodika Ι,ΟχΙΟ5 Pa 3 ure pri sobni temperaturi. Zmes nato filtriramo skozi blazino celita, da odstranimo katalizator. Filtrat nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo 1,45 g spojine 201.
133
PRIMER 203 Spojina 203
3'-piridil-4-feml karbonil klorid (spojina 228, pripravljena kot v Primeru 228) (384 mg, 1,8 mmol) dodamo v enem deležu v raztopino TFA-soli spojine 199 (373 mg, 1,6 mmol) in Et3N (0,67 ml, 4,8 mmol) v 5,0 ml absolutnega EtOH pod N2 pri sobni temperaturi. Zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi. Topilo nato odstranimo v vakuumu in surovi produkt očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent = 70 % EtAc/heksani), da dobimo spojino 203.
lH NMR (CDC13, d): 8,88 (m, IH), 8,63 (m, IH), 7,85-8,00 (m, 7,70 (m, 2H), 7,577,33 (m, 6H), 4,51 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 3,10-2,82 (m, 3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
PRIMER 204
Spojina 204
Z aciliranjem spojine 199 v skladu s postopkom iz Primera 203 ob zamenjavi spojine 228 s 4'-piridil-4-fenilkarbonil kloridom (spojina 231, pripravljena kot v Primeru 231) dobimo po obdelavi in kromatografiji spojino 204.
*H NMR (CDC13, d): 8,70 (m, 2H), 8,02-7,65 (m, 4H), 7,57-7,32 (m, 7H), 4,50 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,30 (d, J=7,9 Hz, 3H).
134
PRIMER 205 Spojina 205 ^==7 NH O
AA
OMe
CN
Z aciliranjem spojine 199 v skladu s Primerom 203 - boljše v CH2CI2 kot pa v absolutnem EtOH - in ob substituciji 3'-piridil-4-fenilkarbonil klorida s 4bifenilkarbonil kloridom dobimo po obdelavi in kromatografiji spojino 205.
*H NMR (CDCI3, d): 7,93 (m, 2H), 7,73-7,30 (m, 12H), 4,50 (m, IH), 3,66 (s, 3H), 3,10-2,83 (m, 3H), 1,26 (d, J=7,9 Hz, 3H).
PRIMER 206
Spojina 206
Z aciliranjem spojine 199 v skladu s Primerom 203, ob zamenjavi 3'-piridil-4fenilkarbonil klorida z 2-bifenilenkarbonil kloridom, dobimo po obdelavi in kromatografiji spojino 206.
JH NMR (CDCb, d): 7,55-7,27 (m, 5H), 7,07 (m, 2H), 6,85-6,66 (m, 5H), 4,44 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 3,05-2,80 (m, 3H), 1,23 (d, J=7,9 Hz, 3H).
135
PRIMER 207 Spojina 207
NH O
Λ A
m-kloroperbenzojevo kislino (mCPBA) (381 mg, 2,21 mmol) dodamo v raztopino spojine 204 (608 mg, 1,47 mmol) v 10 ml CH2CI2 pod N2 pri sobni temperaturi. Dobljeno zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi. V tej točki zmes razredčimo s CH2C12 in speremo s 5 % raztopino Na2CO3. Organsko plast posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo, da dobimo spojino 207.
MS: M+.+H+ (izrač.:) = 430; ugot.: (FAB) = 430.
PRIMER 208
Spojina 208
CN mCPBA (124 mg, 0,72 mmol) dodamo v raztopino spojine 203 (150 mg, 0,36 mmol) v ml CH2C12 pod N2 pri sobni temperaturi. Dobljeno zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi. V tej točki zmes razredčimo s CH2C12 in speremo s 5 % raztopino Na2CO3. Organsko plast posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo, da dobimo spojino 208.
136 lH NMR (CDC13, d): 8,57 (m, IH), 8,30 (m, IH), 7,95 (m, 2H), 7,73-7,35 (m, 9H), 4,50 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 3,07-2,85 (m, 3H), 1,20 (d, J=7,9 Hz, 3 H).
PRIMER 209
Spojina 209
Plinasti klorovodik (HCl (g)) uvajamo po mehurčkih v raztopino spojine 207 (480 mg) v 5,0 ml suhega metanola (MeOH), ki vsebuje 0,3 nm-molekulama sita (peleti, pribl. 50 mg), pribl. 2 minuti pri sobni temperaturi. Zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi, in jo nato koncentriramo v vakuumu. Dodamo raztopino amoniaka (NH3) v MeOH (5,0 ml, 7 N raztopine) in zmes segrevamo ob refluksu 1 uro. Topilo nato odstranimo v vakuumu in surovi produkt očistimo z RPHPLC (CH3CN/H2O, 0,1 % TFA, gradient: 10 % do 100 % CH3CN) ter frakcije, ki vsebujejo produkt, liofiliziramo, da dobimo spojino 209.
'H NMR (MeOH-d4, d): 8,42 (m, 2H), 8,00-7,85 (m, 6H), 7,68-7,47 (m, 4H), 4,47 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,18-3,00 (m, 3H), 1,33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+.+H+ (izrač.) = 447; ugot.: (FAB) = 447.
PRIMER 210
Spojina 210
137
Z obdelavo spojine 203 na podoben način kot v Primeru 209 dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 210.
'H NMR (DMSO-d6, d): 9,36 (m, 3H), 8,50-8,27 (m, 2H), 8,00-7,80 (m, 3H), 7,807,40 (m, 4H), 4,40 (m, IH), 3,49 (s, 3H), 3,13-2,81 (m, 3H), 1,25 (d, J=7,9 Hz, 3H). MS: M+.+H+ (izrač.) = 431; ugot.(FAB) = 431.
PRIMER 211
Spojina 211
Z obdelavo spojine 204 na podoben način kot v Primeru 209 dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 211.
PRIMER 212
Spojina 212
Z obdelavo spojine 205 na podoben način kot v Primeru 209 zgoraj dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 212.
‘H NMR (DMSO-dg, d): 9,30 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,40 (m, IH), 8,05-7,40 (m, 12H), 4,46 (m, IH), 3,56 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 3H), 1,28 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+.+H+ (izrač.) = 430; ugot.: (FAB) = 430.
138
PRIMER 213 Spojina 213
'''S OMe nh =V>A
U nh2
Z obdelavo spojine 208 na podoben način kot v Primeru 209 zgoraj dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 213.
‘H NMR (MeOH-d4, d): 8,67 (m, IH), 8,50-8,35 (m, 2H), 8,00-7,78 (m, 5H), 7,727,48 (m, 5H), 4,47 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,16-3,05 (m, 3H), 1,32 (d, J=7,9 Hz, 3H). MS: M+.+H+ (izrač.:) = 447; ugot.: (FAB) = 447.
PRIMER 214 Spojina 214
ΟΜε NH
Plinasti vodikov sulfid (H2S) uvajamo po mehurčkih v raztopino spojine 203 (498 mg,
1,21 mmol) v 50 ml piridina in 1,0 ml Et3N pribl. 2 minuti. Dobljeno zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi, in jo nato koncentriramo do suhega v toku N2. Ostanek prevzamemo v 5 ml CH2Cl2 in dodamo 5 ml metiljodida. Zmes segrevamo ob refluksu 3 ure, pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo, in jo
139 koncentriramo v vakuumu. Ostanek nato prevzamemo v 5 ml suhega MeOH in dodamo NH4OAC (300 mg). Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu 3 h in nato koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt očistimo z RPHPLC (CH3CN/H2O, 0,1 % TFA, gradient: 10 % do 100 % CH3CN) in nato frakcije, ki vsebujejo produkt, liofiliziramo, da dobimo spojino 214.
!H NMR (MeOH-d4, d): 9,35 (s, IH), 8,92 (m, 2H), 8,50 (d, IH), 8,17 (m, IH), 8,087,92 (m, 4H), 7,66-7,50 (m, 4H), 4,50 (s, 3H), 4,50 (m, IH), 3,58 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 3H), 1,34 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+. (izrač.:) = 445; ugot.: (FAB) = 445.
PRIMER 215
Spojina 215 —N
NH O
OMe nh
nh2
Z obdelavo spojine 204 na podoben način kot spojine 203 v Primeru 214 zgoraj dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 215.
lH NMR (DMSO-de, d): 9,05 (m, IH), 8,55 (m, 3H), 8,20-7,97 (m, 5H), 7,65-7,47 (m, 4H), 4,33 (s, 3H), 4,10 (m, IH), 3,13 (s, 3H), 3,13-2,90 (m, 3H), 1,27 (d, J=7,9 Hz, 3H).
MS: M+. (izrač.:) - 445; ugot.: (FAB) = 445.
PRIMER 216 Spojina 216
Z obdelavo spojine 206 na podoben način kot spojine 203 v Primeru 214 zgoraj dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 216.
PRIMER 217
Spojina 217
NH O
OMe
NOH
V mešano raztopino natrijevega metoksida v MeOH (12,4 ml, 0,5 M raztopine) dodamo hidroksilamin hidroklorid. Ko se vse trdne snovi raztopijo, le-to dodamo v raztopino spojine 207 (530 mg, 1,24 mmol) v 5 ml MeOH pri sobni temperaturi. Dobljeno zmes pustimo, da se meša pri sobni temperaturi pod N2 preko noči. V tej točki topilo odstranimo v vakuumu in produkt očistimo z bliskovno kromatografijo (eluent = 10 % MeOH/CH2Cl2). Frakcije, ki vsebujejo produkt, koncentriramo v vakuumu in ostanek nato liofiliziramo od vode, da dobimo spojino 217.
‘H NMR (CDCb, d): 9,60 (s, IH), 8,60-7,10 (m, 12H), 5,80 (bs, IH), 4,40 (m, IH),
4,45 (s, 3H), 3,15-2,80 (m, 3H), 1,15 (d, J = 7,9 Hz, 3H).
141
MS: M+ . + H+ (izrač.:) = 463; ugot.: (FAB) = 463.
PRIMER 218 Spojina 218
Z obdelavo spojine 208 na podoben način kot spojine 207 v Primeru 217 zgoraj dobimo po čiščenju z bliskovno kromatografijo spojino 218.
1HNMR(MeOH-d4, d): 8,69 (m, IH), 8,35 (m, IH), 8,00-7,75 (m, 5H), 7,72-7,25 (m, 5H), 4,47 (m, IH), 3,57 (9s, 3H), 3,15-2,95 (m, 3H), 1,33 (d, J = -7,9 Hz, 3H).
MS: M' . + H+ (izrač.:) = 463; ugot.: (ion. pršilo) = 463.
PRIMER 219
Spojina 219
\/^CN
U
V mešano raztopino spojine 204 (319 mg, 0,77 mmol) v 4 ml MeOH/THF (1/1) dodamo 1 N raztopino NaOH (10 ml). Dobljeno zmes pustimo, da se meša 2 uri pri sobni temperaturi, in jo nato nakisamo z 12 ml 1 N raztopine HCI. Trdni produkt spojine 219 odfiltriramo in posušimo v vakuumu.
142
Ή NMR (CDC13, d). 9,30 (bs, IH), 8,50 (bs, IH), 8,30-7,80 (m, 6H), 7,65-7,28 (m, 5H), 4,40 (m, IH), 3,20-2,85 (m, 3H), a.33 (d, J=7,9 Hz, 3H).
PRIMER 220 Spojina 220
NH O
Trietilamin (0,11 ml, 0,77 mmol) dodamo po kapljicah v suspenzijo spojine 219 v suhem CH2C12 (10 ml) pod N2 pri sobni temperaturi. Po 10 minutah po kapljicah dodamo izopropilkloroformiat (0,77 ml, 0,77 mmol). Po 30 minutah dodamo DMAP (31 mg) in zmes pustimo, da se meša preko noči pri sobni temperaturi. V tej točki zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z IN HCI. Organsko plast posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt kromatografiramo s 40 % EtOAc/heksani, nato pa s 70 % EtOAc/heksani, da dobimo spojino 220.
MS: M+ . + H' (izrač.:) = 442; ugot.: (ion. pršilo) = 442.
PRIMER 221
Spojina 221 o
143
Z obdelavo spojine 220 na podoben način kot spojine 203 v Primeru 214 zgoraj dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 221.
'H NMR (DMSO-cU, d): 9,28 (m, IH), 9,00 (m, 3H), 8,53 (m, IH), 8,23-7,92 (m, 4H), 7,32 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,00 (s, IH), 4,38 (m, IH), 4,32 (s, 3H), 3,14-2,93 (m, 3H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,87 (m, 3H).
MS: M+ (izrač.) = 473; ugot. (FAB) = 473.
PRIMER 222
Spojina 222
Etil-4-bromobenzoat (7,0 g, 31 mmol) raztopimo v 100 ml THF. V to raztopino dodamo Pd(Ph3P)4 (1,0 g, 1,0 mmol), tetrabutilamonijev bromid (592 mg, 1,8 mmol), praškast kalijev hidroksid (KOH) (3,4 g, 61 mmol) in dietil-(3-piridil)boran (3,0 g). Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu 2,5 ure, pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo, in koncentriramo v vakuumu. Surovi produkt prevzamemo v MeOH in kromatografiramo (eluent = gradient, 50 % EtAc/heksani do 70 % EtAc/heksani), da dobimo po uparjenju topila spojino 222.
‘H NMR (CDC13, d); 8,83 (s, IH), 8,60 (m, IH), 8,10 (m, 2H), 7,90-7,30 (m, 3H),
4,34 (m, 2H), 1,37 (m, 3H).
PRIMER 223
Spojina 223
144
Raztopino natrijevega hidroksida (25,5 ml, 1,0 N raztopina) po kapljicah dodamo v mešano raztopino spojine 222 (2,7 g, 12 mmol) v 21 ml 1/1 THF/MeOH pri sobni temperaturi. Po 3 urah dodamo 25 ml 1 N HCI in belo oborino odfiltriramo. Trdno snov posušimo v vakuumu, da dobimo spojino 223.
!H NMR (DMSO-d«, d): 8,90 (s, IH), 8,60 (s, IH), 8,13 (m, IH), 8,05-7,80 (m, 4H), 7,50 (m, IH).
PRIMER 224 Spojina 224
Tionil klorid (5 ml) dodamo k 1,3 g spojine 223. Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu 2 uri in jo nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo spojino 224.
MS: M+ (izrač.) = 217; ugot. (El) = 217.
PRIMER 225
Spojina 225 cm ^OMe
Zmes metil kumalata (10 g, 65 mmol), 4-vinilpiridina (35 ml, 325 mmol) in 10 % Pd/C (25 g) v mezitilenu (300 ml) segrevamo pri 200 °C 30 ur. V tej točki zmes pustimo, da se ohladi in jo filtriramo skozi celite z izpiranjem s CHC13. Večino topila odstranimo v vakuumu in preostalo tekočino kromatografiramo (eluent: gradient, 50 % EtAc/heks. do 70 % EtAc/heks.), da dobimo spojino 225.
MS: M+ (izrač.) = 213; ugot. (El) = 213.
145
PRIMER 226 Spojina 226
Z obdelavo spojine 225 z natrijevim hidroksidom v THF/MeOH kot v Primeru 223 dobimo spojino 226.
MS: M+ (izrač.) = 199; ugot. (EI) = 199.
PRIMER 227
Spojina 227
Cl
Z obdelavo spojine 226 s segrevanjem ob refluksu tionil klorida kot v Primeru 224 dobimo spojino 227.
MS: M+ (izrač.) = 217; ugot. (EI) = 217.
PRIMER 228 Spojina 228
Ph'
BOCNH O
OMe
V N-BOC homofenilalanin metilester (5,57 g, 18,1 mmol) v 30 ml THF pod N2 pri -78°C dodamo po kapljicah raztopino LHMDS (54,3 ml IN raztopine v THF). Zmes nato pustimo, da se segreje na 0°C za 30 minut, in jo nato ohladimo na -78°C. Nato po
146 kapljicah dodamo raztopino 3-cianobenzil bromida (7,46 g, 38,0 mmol) v suhem THF in dobljeno raztopino pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 1 uri pri sobni temperaturi zmes pogasimo z nasičeno raztopino NaHCCb in večino THF odstranimo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v CH2CI2 in speremo z vodo. Organsko plast posušimo (Na2SO4), filtriramo in koncentriramo. Surovi produkt očistimo z bliskovno kromatografijo (eluent = 25 % EtAc/heksani). Poltrden ostanek nato trituriramo z 20 % EtAc/heksani in belo trdno snov odfiltriramo. Filtrat nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo spojino 228.
*H NMR (CDCb, d): 7,82-7,08 (m, 9H), 5,32 (bd, IH), 3,84 (m, IH), 3,60 (s, 3H), 3,06-2,57 (m, 5H), 1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
PRIMER 229
Spojina 229 tfa.h2n o
OMe
U
V mešano raztopino spojine 228 (1,42 g, 3,35 mmol) v 5,0 ml CH2C12 pod N2 pri 0 °C dodamo 3,5 ml trifluoroocetne kisline. Zmes pustimo, da se meša 2 uri pri sobni temperaturi, in jo nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo spojino 229 kot TFA-sol. MS: M+ (izrač.) = 322; ugot. (El) = 322.
PRIMER 230
Ph'
OMe
147
Z aciliranjem spojine 229 v skladu s Primerom 203 s spojino 224 dobimo po obdelavi in kromatografiji spojino 230.
MS: M+ (izrač.) = 503; ugot. (El) = 503.
PRIMER 231
Spojina 231
Z obdelavo spojine 230 s HCl/MeOH in nato z NH4OAC, na podoben način kot pri spojini 207 v Primeru 209 zgoraj, dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 231.
MS: M+ + H+ (izrač.) = 521; ugot. (FAB) = 521.
PRIMER 232
Spojina 232
Z obdelavo spojine 230, na podoben način kot spojine 203 v Primeru 214 zgoraj, dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 232.
‘H NMR (MeOH-d4): 9,35 (s, IH), 8,90 (m, 2H), 8,45 (m, IH), 8,17 (m, IH), 8,117,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H), 7,27-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,40 (m, IH), 3,57 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
148
PRIMER 233 Spojina 233
S hidrolizo spojine 230 z natrijevim hidroksidom v THF/MeOH z uporabo postopka iz Primera 223 dobimo po obdelavi spojino 233.
MS: M+. + H+ (izrač.) = 490; ugot. (FAB) = 490.
PRIMER 234
Spojina 234
Z obdelavo spojine 233, na podoben način kot spojine 203 v Primeru 214 zgoraj, dobimo po čiščenju z RPHPLC spojino 234.
H NMR (MeOH-dt): 9,38 (s, IH), 8,90 (m, 2H), 8,47 (m, IH), 8,17 (m, IH), 8,117,92 (m, 4H), 7,68-7,46 (m, 5H), 7,26-7,10 (m, 6H), 4,50 (s, 3H), 4,38 (m, IH), 3,122,97 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Tukaj opisane molekule inhibirajo koagulacijo krvi zaradi svoje sposobnosti, da rajši inhibirajo predzadnji encim v koagulacijski kaskadi faktor Xa kot pa trombin.
Tako prosti faktor Xa kot tudi faktor Xa, združena v protrombinaznem kompleksu (faktor Xa, faktor Va, kalcij in fosfolipid), inhibirajo spojine s formulo I. Inhibiranje
149 faktorja Xa dobimo z direktno tvorbo kompleksa med inhibitorjem in encimom in je zato neodvisna od plazemskega kofaktorja antitrombina III. Učinkovito inhibiranje faktorja Xa dosežemo z dajanjem spojin bodisi oralno, s kontinuirno intravenozno infuzijo, intravenoznim dajanjem bolusa ali na katerikoli drugi parenteralni način, tako da dosežemo želeni učinek preprečevanja tvorbe trombina iz protrombina, inducirane s faktorjem Xa.
Antikoagulantna terapija je indicirana za zdravljenje in profilakso raznih trombotičnih stanj, tako venske kot tudi arterijske vaskulature. V arterijskem sistemu je nenormalna tvorba trombov primarno povezana z arterijami koronarne, cerebralne in periferne vaskulature. Bolezni, povezane s trombotično okluzijo teh žil, v glavnem vključujejo akutni miokardialni infarkt (AMI), nestabilno angino, tromboembolizem, akutno zaporo žil, povezano s trombolitično terapijo, in perkutano transluminalno koronarno angioplastijo (PTCA), prehodne ishemske napade, kap, intermitentno klavdikacijo in obvodno (bypass) presaditev koronarnih (CABG) ali perifernih arterij. Kronična antikoagulantna terapija je prav tako lahko koristna pri preprečevanju luminalnega zoženja žil (restenoza), ki se pogosto pojavi po PCTA in CABG, in pri vzdrževanju prehodnosti vaskulamega dostopa pri pacientih z dolgotrajno hemodializo. Glede na vensko vaskulaturo se patološka tvorba trombov pogosto pojavi v venah spodnjih ekstremitet po abdominalni operaciji, po operaciji kolena in kolka (globoka venska tromboza, DVT). DVT nadalje predisponira pacienta za večje tveganje za pulmunami tromboembolizen. Sistemska razsejana intravaskulama koagulopatija (DIC) se navadno pojavi v obeh vaskularnih sistemih med septičnim šokom, nekaterimi virusnimi infekcijami in pri raku. To stanje je označeno s hitro porabo koagulacijskih faktorjev in njihovih plazemskih inhibitorjev, posledica pa je tvorba življenjsko nevarnih strdkov po vsej mikrovaskulaturi različnih organskih sistemov. Zgoraj obravnavane indikacije vključujejo nekatere, vendar ne vseh, od možnih kliničnih situacij, kjer je antikoagulantna terapija upravičena. Strokovnjaki s tega področja se dobro zavedajo okoliščin, ki zahtevajo bodisi akutno ali kronično profilaktično antikoagulantno terapijo.
150
Te spojine lahko uporabimo same ali v kombinaciji z drugimi diagnostičnimi, antikoagulantnimi, antitrombocitnimi ali fibrinolitičnimi sredstvi. Dodatno dajanje inhibitorjev faktorja Xa s standardnim heparinom, heparinom z nizko molekulsko maso, direktnimi inhibitorji trombina (tj. hirudin), aspirinom, antagonisti fibrinogenih receptorjev, streptokinazo, urokinazo in/ali tkivnim plazminogenim aktivatorjem ima lahko za posledico večjo antitrombotično ali trombolitično učinkovitost ali zmogljivost. Tukaj opisane spojine lahko dajemo pri zdravljenje trombotičnih komplikacij pri različnih živalih, kot so primati, vključno ljudje, ovce, konji, govedo, prašiči, psi, podgane in miši. Inhibiranje faktorja Xa ni koristno samo pri antikoagulantni terapiji posameznikov s trombotičnimi stanji, ampak je koristno, kadarkoli je potrebno inhibiranje koagulacije krvi, tako da se prepreči koagulacija shranjenje celotne krvi in koagulacija v drugih bioloških vzorcih za pšreskuse ali shranjevanje. Tako lahko katerikoli inhibitor faktorja Xa dodamo kateremukoli mediju ali ga spravimo v stik s katerimkoli medijem, ki vsebuje faktor Xa, oz. predvidevamo, da ga vsebuje, in pri katerem je želeno inhibiranje koagulacije krvi.
Poleg tega, da se inhibitorji faktorja Xa uporabljajo v antikoagulantni terapiji, pa jih je možno uporabiti tudi pri zdravljenju ali preprečevanju drugih bolezni, pri katerih je proizvajanje trombina implicirano tako, da ima patološko vlogo. Za trombin se npr. smatra, da prispeva k morbidnosti in mortalnosti takih kroničnih in degenerativnih bolezni, kot so artritis, rak, ateroskleroza in Alzheimerjeva bolezen, zaradi njegove sposobnosti reguliranja številnih celičnih tipov zaradi specifične cepitve in aktivacije celičnega površinskega trombinskega receptorja. Inhibiranje faktorja Xa bo učinkovito blokiralo proizvajanje trombina in zato nevtraliziralo vse patološke učinke trombina na različnih celičnih tipih.
V skladu z nadaljnjo značilnostjo predloženega izuma je zagotovljen postopek za zdravljenje človeka ali živali, ki trpi zaradi stanj ali je izpostavljen stanjem, ki jih je možno izboljšati z dajanjem inhibitorja faktorja Xa, npr. stanj, kot so opisana pred tem, ki obsega dajanje pacientu učinkovite količine spojine s formulo I ali sestavka, ki vsebuje spojino s formulo I. Za učinkovito količino je mišljeno, da pomeni količino
151 spojine v smislu predloženega izuma, ki je učinkovita pri inhibiranju faktorja Xa in tako proizvede želen terapevtski učinek.
Predloženi izum vključuje v svojem obsegu tudi farmacevtske formulacije, ki obsegajo vsaj eno od spojin s formulo I, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem ali prevleko.
V praksi lahko spojine v smislu predloženega izuma na splošno dajemo parenteralno, intravenozno, subkutano, intramuskulamo, kolonsko, nazalno, intraperitonealno, rektalno ali oralno.
Produkti v smislu predloženega izuma so lahko prisotni v obliki, ki dopušča dajanje na najbolj prikladen način, in predloženi izum se prav tako nanaša na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo vsaj en produkt v skladu z izumom in so prikladni za uporabo v humani medicini ali veterini. Te sestavke lahko pripravimo po postopkih proizvajalcev z uporabo enega ali več farmacevtsko sprejemljivih adjuvansov ali ekscipientov. Adjuvansi obsegajo med drugim razredčila, sterilne vodne medije in različna netoksična organska topila. Sestavki so lahko prisotni v obliki tablet, pilul, granul, praškov, vodnih raztopin ali suspenzij, injekcijskih raztopin, eliksirjev ali sirupov in lahko vsebujejo enega ali več sredstev, izbranih iz skupine, ki obsega sladila, arome, barvila ali stabilizatorje, da dobimo farmacevtsko sprejemljive pripravke.
Izbiro nosilca in vsebnost aktivne sestavine v nosilcu na splošno določimo v skladu s topnostnimi in kemijskimi lastnostmi produkta, posameznim načinom dajanja in predpisi, ki jih je treba upoštevati v farmacevtski praksi. Tako lahko npr. uporabimo za pripravo tablet ekscipiente, kot so laktoza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat in razpadnostna sredstva, kot so škrob, alginske kisline in določeni kompleksni silikati, v kombinaciji z mazivi, kot so magnezijev stearat, natrijev lavrilsulfat in smukec. Za pripravo kapsul je ugodno, da uporabimo laktozo in polietilenglikole z visoko molekulsko maso. Kadar uporabimo vodne suspenzije, le-te lahko vsebujejo emulgima sredstva ali sredstva, ki olajšajo nastanek suspenzije. Prav
152 tako lahko uporabimo razredčila, kot so saharoza, etanol, polietilenglikol, propilenglikol, glicerol in kloroform ali njihove zmesi.
Za parenteralno dajanje uporabimo emulzije, suspenzije ali raztopine produktov v smislu izuma v rastlinskem olju, npr. sezamovem, arašidovem ali olivnem olju, ah vodno-organske raztopine, kot vodo in propilenglikol, injektibilne organske estre, kot je etiloleat, kot tudi sterilne vodne raztopine farmacevtsko sprejemljivih soli. Raztopine soli produktov v smislu izuma so posebno uporabne za dajanje z intramuskularno ali subkutano injekcijo. Vodne raztopine, ki obsegajo tudi raztopine soli v čisti destilirani vodi, lahko uporabimo za intravensko dajanje pod pogojem, da je njihov pH ustrezno naravnan, da so pravilno pufrane in smo jih naredili izotonične z zadostno količino glukoze ali natrijevega klorida in da so sterilizirane s segrevanjem, z obsevanjem ali mikrofiltracijo.
Prikladne sestavke, ki vsebujejo spojine v smislu izuma, lahko pripravimo na konvencionalen način. Spojine v smislu izuma lahko npr. raztopimo ali suspendiramo v prikladnem nosilcu za uporabo v nebulatorju ali aerosolu v obliki suspenzije ali raztopine, ali jih lahko absorbiramo ali adsorbiramo na prikladen trden nosilec za uporabo v inhalatorju za inhaliranje suhega praška.
Trdni sestavki za rektalno dajanje vključujejo supozitorije, formulirane v skladu z znanimi postopki, in vsebujejo vsaj eno spojino s formulo I.
Odstotek aktivne sestavine v sestavkih v smislu izuma se lahko spreminja, pri čemer je potrebno, da je v takem deležu, da dobimo prikladno doziranje. Očitno lahko dajemo približno istočasno več enotskih dozirnih oblik. Uporabljeno dozo določi zdravnik in je odvisna od želenega terapevtskega učinka, načina dajanja, trajanja zdravljenja in stanja pacienta. Pri odraslem so doze na splošno od približno 0,01 do približno 100, prednostno približno 0,01 do približno 10 mg/kg telesne mase na dan pri inhalaciji, od približno 0,01 do približno 100, prednostno od 0,1 do 70, bolj posebno od 0,5 do 10 mg/kg telesne mase na dan pri oralnem dajanju in od približno 0,01 do približno 50, prednostno od 0,01 do 10 mg/kg telesne mase na dan pri intravenskem dajanju. V
153 vsakem posameznem primeru so doze določene v skladu s faktorji, ki so značilni za subjekt, ki gaje treba zdraviti, kot so npr. starost, masa, splošno zdravstveno stanje in druge značilnosti, ki lahko vplivajo na učinkovitost zdravilnega produkta.
Produkte v smislu predloženega izuma lahko dajemo tako pogosto, kot je potrebno, da dosežemo želen terapevtski učinek. Nekateri pacienti se lahko hitro odzovejo na višjo ali nižjo dozo in so zanje primerne mnogo šibkejše vzdrževalne doze. Za druge paciente pa so lahko potrebna dolgotrajna zdravljenja z 1 do 4 dozami dnevno v skladu s fiziološkimi potrebami vsakega posameznega pacienta. Na splošno lahko aktivni produkt dajemo oralno 1 do 4 krat na dan. Seveda pa velja za nekatere paciente, da ne bo treba predpisati več kot eno ali dveh doz dnevno.
Spojine v smislu obsega predloženega izuma imajo izrazite farmakološke aktivnosti v skladu s preizkusi, opisanimi v literaturi in niže v nadaljevanju, pri čemer za rezultate preizkusa smatramo, da so v vzajemni zvezi s farmakološko aktivnostjo pri ljudeh in drugih sesalcih.
Encimski preizkusi:
Sposobnost spojin v smislu predloženega izuma, da delujejo kot inhibitorji faktorja Xa, trombina, tripsina, tkivnega plazminogenskega aktivatorja (t-PA), urokinaznega plazminogenskega aktivatorja (u-PA), plazmina in aktiviranega proteina C, ocenimo z določanjem koncentracije inhibitoija, ki ima za posledico 50 % izgubo encimske aktivnosti (IC50), z uporabo očiščenih encimov.
Vse encimske preizkuse izvedemo pri sobni temperaturi na mikrotitrskih ploščah s 96 vdolbinami z uporabo končne encimske koncentracije 1 nM. Koncentracije faktorja Xa in trombina določimo s titracijo aktivnega mesta, koncentracije vseh drugih encimov pa temeljijo na koncentraciji proteina, ki jo dobavlja izdelovalec. Spojine v smislu izuma raztopimo v DMSO, razredčimo z njihovimi zadevnimi pufri in preizkusimo pri maksimalni končni koncentraciji DMSO 1,25 %. Razredčine spojin damo v vdolbine, ki vsebujejo pufer in encim, in predhodno uravnotežujemo od 5 do
154 minut. Encimske reakcije iniciramo z dodatkom podlage in barve, ki se razvijejo zaradi hidrolize peptid-5-nitroanilidnih podlag, nadzorjujemo kontinuimo 5 minut pri 405 nm na mikroploščnem čitalniku Vmaks (molekulske naprave). Pri teh razmerah se porabi manj kot 10 % podlage pri vseh preizkusih. Začetne izmerjene hitrosti uporabimo, da izračunamo količino inhibitorja, ki povzroči 50 %-zmanjšane kontrolne hitrosti (IC50). Nato določimo navidezne Ki-vrednosti po Cheng-Prusoffovi enačbi (IC50 = Ki [ 1+[S]/Km]) ob predpostavljanju kompetitivne inhibicijske kinetike.
Dodaten preizkus in vitro, lahko uporabimo, da ocenimo zmogljivost spojin v smislu izuma v normalni človeški plazmi. Aktivirani delni tromboplastinski čas je preizkus strjevanja na osnovi plazme, ki se opira na tvorbo faktorja Xa in situ, na njegovo združevanje v protrombinaznem kompleksu in na nadaljnjo tvorbo trombina in fibrina, kar na koncu povzroči tvorbo strdka kot končne točke preizkusa. Ta preizkus se na splošno uporablja za klinično nadzorovanje učinkov ex vivo običajno uporabljene antikoagulatne droge heparina, kot tudi direktno delujočih antitrombinskih sredstev, ki jih klinično ocenjujejo. Zato se aktivnost v tem preizkusu in vitro smatra kot nadomestni marker za antikoagulantno aktivnost in vivo.
Preizkus strjevanja, ki temelji na humani plazmi:
Aktivirane delne tromboplastinske čase strjevanja določimo v dvojniku na instrumentu MLA Electra 800. 100 μΙ-volumen normalne humane zbrane plazme s citratom (George King Biomedical) damo v kiveto, ki vsebuje 100 μΐ spojine v smislu izuma v Tris/NaCl pufru (pH 7,5) in damo v instrument. Po 3 minutni periodi segrevanja inštrument avtomatično doda 100 μΐ reagenta aktiviranega cefaloplastina (Actin, Dade) in nato 100 μΐ 0,035 M CaCl2 za iniciranje reakcije strjevanja. Tvorbo strdka določimo spektrofotometrično in izmerimo čas v sekundah. Zmogljivost spojine določimo kvantitativno kot koncentracijo, potrebno, da se podvoji kontrolni čas strjevanja, izmerjen s humano plazmo brez spojine v smislu izuma.
155
Spojinam v smislu izuma lahko ocenimo tudi njihovo antitrombotično učinkovitost in vivo pri dveh dobro uveljavljenih živalskih eksperimentalnih modelih akutne vaskulame tromboze. Kunčji model jugulame venske tromboze in podganji model karotidne arterijske tromboze uporabimo za prikaz antitrombotične aktivnost teh spojin pri različnih vzorcih živalskih modelov humane venske oz. arterijske tromboze.
Eksperimentalni model kunčje venske tromboze in vivo
To je dobro označen model tromboze ven, bogatih s fibrmom, ki je uveljavljen v literaturi in za katerega je znano, da je občutljiv za različne antikoagulantne droge, vključno heparin (Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI 1-161) in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin, J. Holst, B. Lindbland, D. Bergqvist, O. Nordfang, P.B. Ostergaard, J.G.L. Petersen, G. Nielsen and U. Hedner. Thrombosis and Haemostasis, 71, 214-219 (1994)). Namen uporabe tega modela je, da ocenimo sposobnost spojin za preprečevanje tvorbe venskih trombov (strdkov) in vivo, nastalih na mestu poškodbe, in delne staže v jugulami veni.
Samce in samice novozelandskih belih kuncev, ki tehtajo 1,5-2 kg, anestetiziramo s 35 mg/kg ketamina in 5 mg/kg ksilazina z volumnom 1 ml/kg (i.m.). Desno jugulamo veno kandiramo za infuzijo anestetika (ketamin/ksilazin 17/2,5 mg/kg/h, s hitrostjo približno 0,5 ml/h) in dajanje preizkusnih snovi. Desno karotidno arterijo kandiramo za zapisovanje arterijskega krvnega tlaka in zbiranje vzorcev krvi. Telesno temperaturo vzdržujemo pri 39 °C s črpalko GAYMAR T. Levo eksterno jugulamo veno izoliramo in vse stranske veje vzdolž izpostavljenih 2-3 cm žile podvežemo. Interno jugulamo veno kandiramo tik nad bifurkacijo običajne jugulame žile in konico kanile prestavimo naprej ravno proksimalno glede na običajno jugulamo veno. 1 cmsegement vene izoliramo z netravmatičnimi vaskulamimi sponkami in ustvarimo relativno stenozo s privezovanjem ligature okoli vene z iglo 18 G tik pod najbolj distalno sponko. To ustvari področje zmanjšanega pretoka in delne staže na mestu poškodbe. Izoliran segment rahlo splaknemo 2-3 krat s fiziološko raztopino soli preko kanile v interni jugulami veni. Nato izoliran segment polnimo z 0,5 ml 0,5 %
156 polioksietilen etra (W-l) pet minut, W-1 je detergent, ki razbije endotelijsko celično oblogo segmenta in tako zagotovi trombogensko površino za iniciacijo tvorbe strdka. Po 5 minutah W-1 odstranimo iz segmenta in segment ponovno rahlo splaknemo 2-3 krat s fiziološko raztopino soli. Vaskulame sponke nato odstranimo, pri čemer se obnovi pretok krvi skozi ta del žile. Pustimo, da se tvori strdek in raste 30 minut, nato pa veno prerežemo tik pod stenotično ligaturo in opazujemo pretok krvi (odsotnost pretoka krvi zabeležimo kot popolno okluzijo). Celoten izoliran segment vene nato podvežemo in nastali strdek odstranimo in stehtamo (mokra masa). Učinek preizkusnih sredstev na mase končnih strdkov uporabimo kot primarno končno točko. Živali vzdržujemo še 30 minut, da dobimo končno farmakodinamično meritev antikoagulacije. Dajanje droge iniciramo 15 minut pred vaskularno poškodbo z W-1 in nadaljujemo med periodo nastajanja in zorenja strdka. Tri vzorce krvi (vsak 3 ml) vzamemo za oceno hemostatičnih parametrov: enega tik pred dajanjem W-l; drugega 30 minut po odstranitvi vaskulamih sponk in tretjega na koncu eksperimenta. Antitrombotično učinkovitost izrazimo kot zmanjšanje mase končnega strdka pri pripravkih, obdelanih s spojino v smislu izuma, glede na kontrolne živali, obdelane z nosilcem.
Eksperimentalni model podganje arterijske tromboze in vivo
Antitrombotično učinkovitost inhibitorjev faktorja Xa za trombozo arterij, bogatih s trombociti, lahko ocenimo z uporabo dobro označenega podganjega modela tromboze karotidne arterije, inducirane z FeCl2 (Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis, W.A. Schumacher, C.L. Heran, T.E. Steinbacher, S. Youssef and M.L. Ogletree. Journal of Cardiovascular Pharmacologv, 22, 526-533 (1993); Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride, K..D. Kurtz, B.W. Main in G.E. Sandusky. Thrombosis Research, 60, 269-280 (1990); The Efect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model, R.J. Broersma, L.W. Kutcher in E.F. Heminger. Thrombosis Research, 64, 405-412 (1991). Ta model se na široko uporablja za ocenitev antitrombotične zmogljivosti številnih sredstev, vključno heparina in direktno delujočih trombinskih inhibitorjev.
157
Podgane Sprague Dawley, ki tehtajo 375-450 g, anestetiziramo z natrijevim pentobarbitalom (50 mg/kg i.p.). Ko dosežemo sprejemljiv nivo anestezije, obrijemo ventralno površino vratu in jo pripravimo za aseptično kirurgijo. Priključimo elektrokardiogramske elektrode in vod II nadzorujemo vseskozi med eksperimentom. Desno femoralno veno in arterijo kandiramo z ocevjem PE-50 za dajanje spojine v smislu izuma in za pridobivanje krvnih vzorcev oz. nadzorovanje krvnega tlaka. Sredinsko incizijo naredimo v ventralni površini vratu. Trahejo izpostavimo in intubiramo z ocevjem PE-240, da zagotovimo prehodnost dihalnih poti. Desno karotidno arterijo izoliramo in okoli žile namestimo dva 4-0 svilena šiva za olajšanje instrumentacije. Elektromagnetno pretočno sondo (odprtina 0,95-1,0 mm) namestimo okrog žile, da merimo pretok krvi. Distalno na sondo damo 4x4 mm trak parafilma pod žilo, da jo izoliramo od okolišne mišične blazine. Potem ko naredimo meritve bazičnega pretoka, namestimo 2x5 mm trak filtrskega papirja, predhodno nasičenega v 35 % FeCl2, na vrh žile navzdolnjo od sonde za 10 minut in ga nato odstranimo. Za FeCl2 se smatra, da difundira v spodaj ležeči segment arterije in povzroči deendotelizacijo, ki ima za posledico akutno tvorbo trombov. Po aplikaciji filtrskega papirja, namočenega v FeCl2, med periodo 60 minut nadzorujemo krvni tlak, pretok krvi skozi karotidno arterijo in srčni utrip. Po okluziji žile (definirano kot doseženje ničelnega krvnega pretoka) ali 60 minut po aplikaciji filtrskega papirja, če vzdržujemo prehodnost, arterijo ligiramo proksimalno in distalno glede na površino poškodbe in žilo eksciziramo. Tromb odstranimo in takoj stehtamo in zabeležimo kot primarno končno točko študije.
Po kirurški instrumentaciji vzamemo kontrolni vzorec krvi (BI). Vse vzorce krvi zberemo iz arterijskega katetra in zmešamo z natrijevim citratom, da preprečimo strjevanje. Po vsakem vzorcu krvi kateter splaknemo z 0,5 ml 0,9 % fiziološke raztopine soli. Spojino v smislu izuma dajemo intravensko (i.v.), pri čemer pričnemo 5 minut pred aplikacijo FeCl2. Čas med aplikacijo FeCl2 in časom, pri katerem karotidni pretok krvi doseže 0, zabeležimo kot čas za okluzijo (TTO). Za žile, ki niso okludirale v 60 minutah, pripišemo TTO vrednost 60 minut. 5 minut po aplikaciji FeCl2 vzamemo drugi vzorec krvi (B2). Po 10 minutah izpostavitve FeCl2 odstranimo
158 iz žile filtrski papir in žival nadzorujemo preostali del eksperimenta. Ko dosežemo ničelni pretok krvi, vzamemo tretji vzorec krvi (B3) in strdek odstranimo in stehtamo. Merjenja templatnih časov krvavenja izvedemo na blazinicah prstov prednjih okončin istočasno, ko dobimo vzorce krvi. Koagulacijske profile, ki so sestavljeni iz aktiviranega delnega tromboplastinskega časa (APTT) in protrombinskega Časa (PT), izvedemo pri vseh vzorcih krvi. V nekaterih primerih lahko dajemo spojino v smislu izuma oralno. Podgane ukrotimo ročno z uporabo standardnih tehnik in spojine dajemo z intragastričnim pitanjem z uporabo ukrivljene dozirne igle kalibra 18 (volumen 5 ml/kg). 15 minut po intragastričnem doziranju žival anestetiziramo in instrumentiramo, kot je opisano pred tem. Eksperimente nato izvedemo v skladu z zgoraj opisanim predpisom.
Kot primer ima spojina 184 Ki vrednosti 27,0 nM, 1,72 μΜ in 2,71 μΜ pri preizkusu faktorja Xa, tripsina oz. trombina. Spojina 45 ima Ki vrednosti 94,0 nM, 129 nM in 477 nM pri preizkusih faktorja Xa, tripsina oz. trombina. Spojina 167 ima Ki vrednosti 19,0 nM, 46 nM in 1,228 μΜ pri preizkusih faktorja Xa, tripsina oz. trombina.
Predloženi izum je lahko zajet tudi v drugih specifičnih oblikah, ne da bi se oddaljili od njegovega duha ali bistvenih lastnosti.
Za
RHONE-POULENC RORER PHARMACEUTICALS INC.

Claims (11)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo
    Ri in R2 sta vodik ali skupaj =NR.9
    R3 je -CO2R* -C(O)R* -CONR6R€, -CH2OR7 ali -CH2SR7, R4 je skupina s formulo:
    A ali je R4 vodik, alkil, cikloalkil ali cikloalkilalkil
    R5 je alkil, alkenil, po izbiri substituiran aril ali po izbiri substituiran heteroaril R<s je vodik ali nižji alkil
    R7 je vodik, nižji alkil, nižji acil, aroil ali heteroaril
    R« je vodik ali nižji alkil
    Rg je Rio02C-, R10O-, HO-, ciano, R10CO-, HCO-, nižji alkil, nitro ali Υ’Υ2Ν-, kjer je Rio po izbiri substituiran alkil, po izbiri substituiran aralkil ali po izbiri substituiran heteroaralkil in kjer sta Υ1 in Y2 neodvisno vodik ali alkil
    A in B sta vodik ali skupaj vez
    Arje po izbiri substituiran aril ali po izbiri substituiran heteroaril in n je 0, 1 ali 2, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol, njen N-oksid, njen hidrat ali njen solvat.
    160
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta Ri in R2 skupaj =NH.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da sta Rj in R2 skupaj =NH in tvorita aminoiminometil na fenilnem delu, ki je v meta položaju glede na položaj vezave fenilnega dela na propilnem delu.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R3 -CO2R«, -CH2OR7 ali -CH2SR7.
  5. 5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje R3 -CO2R« in je R« nižji alkil.
  6. 6. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, da je R3 -CH2OR7 ali -CH2SR7 in je R7 vodik ali nižji alkil.
  7. 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je n 1.
  8. 8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje Ar po izbiri substituiran aril.
  9. 9. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje Ar fenil.
  10. 10. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je R5 po izbiri substituiran fenil, po izbiri substituiran bifenil, po izbiri substituiran naftil ali po izbiri substituiran heterobifenil.
  11. 11. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje:
SI9620136A 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-/(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl/-propyl amides SI9620136B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US948596P 1996-01-02 1996-01-02
PCT/US1996/020770 WO1997024118A1 (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9620136A true SI9620136A (sl) 1999-04-30
SI9620136B SI9620136B (en) 2005-08-31

Family

ID=21737952

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9630629T SI0906094T1 (sl) 1996-01-02 1996-12-23 Substituirani N-/(aminoiminometil ali aminometil)fenil/propil amidi
SI9620136A SI9620136B (en) 1996-01-02 1996-12-23 Substituted n-/(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl/-propyl amides

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9630629T SI0906094T1 (sl) 1996-01-02 1996-12-23 Substituirani N-/(aminoiminometil ali aminometil)fenil/propil amidi

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6140504A (sl)
EP (1) EP0906094B1 (sl)
JP (1) JP4053597B2 (sl)
KR (1) KR100348338B1 (sl)
CN (1) CN1273128C (sl)
AP (1) AP861A (sl)
AT (1) ATE243512T1 (sl)
AU (1) AU723338B2 (sl)
BG (1) BG64143B1 (sl)
BR (1) BR9612423B1 (sl)
CA (1) CA2241904C (sl)
CL (1) CL2004000376A1 (sl)
CZ (1) CZ297544B6 (sl)
DE (1) DE69628856T2 (sl)
DK (1) DK0906094T3 (sl)
EA (2) EA001280B1 (sl)
ES (1) ES2197257T3 (sl)
HK (1) HK1017613A1 (sl)
HU (1) HU228355B1 (sl)
IL (1) IL125163A0 (sl)
NO (1) NO310719B1 (sl)
OA (1) OA10804A (sl)
PL (1) PL185460B1 (sl)
PT (1) PT906094E (sl)
RO (1) RO117913B1 (sl)
SI (2) SI0906094T1 (sl)
SK (1) SK284507B6 (sl)
UA (1) UA46821C2 (sl)
WO (1) WO1997024118A1 (sl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080767A (en) * 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
ES2197257T3 (es) * 1996-01-02 2004-01-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
WO1999010317A1 (fr) * 1997-08-26 1999-03-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives d'acide biarylalkylenecarbamique et bactericides a usage horticole et agricole
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
HUP0101482A3 (en) * 1998-03-23 2002-12-28 Aventis Pharm Prod Inc Piperidinyl and n-amidinopiperidinyl derivatives, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the same
CN1311771A (zh) * 1998-06-08 2001-09-05 味之素株式会社 苯甲脒衍生物
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
CA2358091A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
EP1140901A2 (en) 1998-12-24 2001-10-10 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted (aminoiminomethyl or aminomethyl)benzoheteroaryl compounds as factor xa inhibitors
EP1022268A1 (en) * 1999-01-02 2000-07-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CA2358581C (en) * 1999-01-02 2010-02-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6794412B1 (en) * 1999-03-11 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin
WO2000076971A2 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
WO2001030756A1 (fr) * 1999-10-28 2001-05-03 Sankyo Company, Limited Derives de benzamidine
AU1515701A (en) 1999-11-02 2001-05-14 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of russell's viper venom-induced plasma factor xa activity to monitor the activity of factor xa inhibitors
DE10006601A1 (de) 2000-02-15 2001-08-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4'-Carboxyphenyl)pyridin
GB0108903D0 (en) * 2000-10-05 2001-05-30 Aventis Pharm Prod Inc Novel crystalline forms of a factor Xa inhibitor
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
US8784847B2 (en) * 2009-04-17 2014-07-22 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5,-cyclohexane mesylate
PE20121401A1 (es) 2009-07-29 2012-10-25 Sanofi Sa Otamixaban para el tratamiento de pacientes con alteracion renal y de edad avanzada con infarto de miocardio sin elevacion del st
GB0919194D0 (en) 2009-11-02 2009-12-16 Lytix Biopharma As Compounds
EA025572B1 (ru) 2011-03-29 2017-01-30 Санофи Лекарственные формы отамиксабана с улучшенной стабильностью
WO2012130821A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Sanofi Benzoic acid salt of otamixaban
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
CN104755080A (zh) 2012-08-31 2015-07-01 赛诺菲 用于在计划接受冠状动脉旁路移植术的患者中对非st抬高型急性冠状动脉综合征进行治疗的奥米沙班
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
US10351750B2 (en) 2017-02-03 2019-07-16 Saudi Arabian Oil Company Drilling fluid compositions with enhanced rheology and methods of using same
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
ES2197257T3 (es) * 1996-01-02 2004-01-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100348338B1 (ko) 2003-06-02
AP861A (en) 2000-08-01
SK89798A3 (en) 2000-08-14
DE69628856D1 (de) 2003-07-31
IL125163A0 (en) 1999-01-26
CA2241904C (en) 2004-12-21
NO983039D0 (no) 1998-06-30
SI9620136B (en) 2005-08-31
UA46821C2 (uk) 2002-06-17
US6140504A (en) 2000-10-31
RO117913B1 (ro) 2002-09-30
HUP9900930A3 (en) 2001-11-28
AU1520797A (en) 1997-07-28
NO983039L (no) 1998-09-02
EA199800620A1 (ru) 1999-02-25
CZ9802010A3 (cs) 1999-09-15
CZ297544B6 (cs) 2007-02-07
EP0906094A1 (en) 1999-04-07
EA001280B1 (ru) 2000-12-25
BR9612423B1 (pt) 2010-11-30
DK0906094T3 (da) 2003-10-20
SK284507B6 (sk) 2005-05-05
SI0906094T1 (sl) 2003-12-31
ATE243512T1 (de) 2003-07-15
EP0906094A4 (en) 2000-05-17
DE69628856T2 (de) 2004-05-06
BG64143B1 (bg) 2004-02-27
PL185460B1 (pl) 2003-05-30
BR9612423A (pt) 1999-12-28
WO1997024118A1 (en) 1997-07-10
KR19990076965A (ko) 1999-10-25
CL2004000376A1 (es) 2005-06-03
CN1208347A (zh) 1999-02-17
EA199900669A1 (ru) 2000-06-26
EA001932B1 (ru) 2001-10-22
HK1017613A1 (en) 1999-11-26
AU723338B2 (en) 2000-08-24
BG102619A (en) 1999-04-30
CA2241904A1 (en) 1997-07-10
EP0906094B1 (en) 2003-06-25
ES2197257T3 (es) 2004-01-01
PT906094E (pt) 2003-11-28
NO310719B1 (no) 2001-08-20
CN1273128C (zh) 2006-09-06
HUP9900930A2 (hu) 1999-08-30
HU228355B1 (en) 2013-03-28
JP2000502710A (ja) 2000-03-07
PL327633A1 (en) 1998-12-21
AP9801288A0 (en) 1998-09-30
JP4053597B2 (ja) 2008-02-27
OA10804A (en) 2001-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9620136A (sl) Substituirani N-/(aminoiminometil ali aminometil)fenil/-propil amidi
JP4107687B2 (ja) 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド
US6323227B1 (en) Substituted N-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
DE69717268T2 (de) M-amidinophenyl-analoga als faktor-xa-inhibitoren
JP2002510313A (ja) 抗血栓物質
EP1086099B1 (en) Sulfonic acid or sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds
DE60114640T2 (de) Antithrombosemittel
EP1263726B1 (en) N-acylpyrrolidin-2-ylalkylbenzamidine derivatives as inhibitors of factor xa
US5494921A (en) Fibrinogen receptor antagonists
UA46822C2 (uk) Дельта-кодек
JP2003513957A (ja) 第Ｘａ因子の阻害剤としてのＮ−アシルピロリジン−２−イルアルキルベンズアミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20050622