SI8911362A

SI8911362A - Process for lactonization of mevinic acids and analogs thereof

Info

Publication number: SI8911362A
Application number: SI8911362A
Authority: SI
Inventors: R Laszlo Treiber
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-10
Publication date: 1997-02-28
Also published as: PT91191B; IE892324A1; CS435489A2; DK354189A; IE892324L; HUT50804A; YU47492B; EP0351918B1; HU210533A9; NO172800B; CS274640B2; NZ229879A; NO892938D0; DK354189D0; FI92695B; HRP930685B1; HRP930685B2; FI92695C; KR970011286B1; US4916239A

Description

MERCK and Co., Inc.

Postopek za laktonizacijo mevinskih kislin in Mihovih analogov

Področje tehnike

Izum sodi v področje organske kemije, obsega heterociklične spojine, ki imajo šestčlenske obroče z enim atomom kisika, kot edinim hetero atomom v obroču.

V ožjem smislu se izum nanaša na postopek laktonizacije mevinskih kislin in njihovih analogov, inhibitorjev delovanja encima HGM-CoA reduktaze in na nastale laktonske produkte, ki so aktivna antihiperholesterolna sredstva.

MPK: C 07 D 309/30; A 61 K 31/35.

Tehnični problem

Z izumom rešujemo problem prevedbe inhibitorja HMG-CoA reduktaze mevinskih kislin ali njihovih analogov v lakton, pri čemer dobimo laktonske produkte, ki omejujejo biosintezo holesterola, imajo pa zmanjšan odstotek nečistot, tako da znaša odstotek dimernih nečistot manj kot 0,2%.

Izum definira pogoje pod katerimi izvajamo postopek. Tako npr. določimo reakcijski medij, v katerem je laktonski produkt manj topen od izhodnega materiala in izvedemo popolno selektivno kristalizacijo laktona iz reakcijskega medija. S postopkom v smislu izuma omogočimo, da se s selektivnim odstranjevanjem laktoi^skega produkta iz reakcijske zmesi ravnotežje laktonizacije pomakne na stran laktona, v katerem so v najmanjši meri prisotne nečistote, ki izhajajo iz postopka ali iz izhodnega materiala.

Stanje tehnike

Znano je, da je hiperholesterolemija eden izmed najglavnejših faktorjev tveganja za ishemsko kardiovaskularno bolezen, takšno, kot je arterioskleroza. Za zdravljenje tega stanja so uporabljali sekvestrirna sredstva za žolčne kisline; izgleda, da so le-ta zmerno učinkovita, jemati pa jih je potrebno v velikih količinah, t.j. več gramov naenkrat in so zelo neokusna.

Mevacor^R (lovastatin), ki je sedaj tržno razpoložljiv, je eden iz skupine zelo aktivnih antihiperholesterolnih sredstev, ki delujejo z omejevanjem biosinteze holesterola z inhibicijo encima HGM-CoA reduktaze. Poleg naravnih produktov fermentacije, mevastina in lovastatina, obstajajo različni polsintetični in popolnoma sintetični analogi le-teh.

Spojine, ki se nahajajo v naravi in njihovi polsintetični analogi imajo naslednji strukturni formuli:

kjer je: Z* vodik, C₁₅ alkil ali C₁₅ alkil substituiran s članom skupine, katero tvorijo fenil, dimetilamino ali acetilamino; in jeR*:

kjer je Q

R.-C- ali R,-CH;

j j j

CH₃ I

R₃je H ali OH; in je R₂ vodik ali metil; in predstavljajo a, b, c in d v danem primeru dvojne vezi, zlasti kjer b in d predstavljata dvojni vezi ali so vsi a, b, c in d enojne vezi, pod pogojem, da kadar je a dvojna vez,

I I jeQ C= ali C=.

I I

CH₃ H

Izdelava spojin, ki se nahajajo v naravi in njihovih polsintetskih analogov, vodi do zmesi laktonskih in di-hidroksi kislinskih oblik. Mevacor® se na tržišču prodaja v laktonski obliki in zato je zlasti pomembno, da za laktonizacijo proste kisline ali oblike soli uporabimo postopek, ki lahko da visok dobitek . V preteklosti so laktonizacijo proste kisline ali amonijeve soli izvajali s segrevanjem teh substratov v nevtralnem organskem topilu, takšnem kot je toluen, etilacetat ali izopropilacetat, pri temperaturi refluksa ali blizu temperature refluksa. Laktonizacijo kataliziramo s prisotnostjo kisline. Potrebna kislost nastaja ali preko kislosti medija samega substrata ali z dodajanjem močnejše kisline, da dosežemo laktonizacijo pri nižji temperaturi.

Laktonizacija je ravnotežni postopek in da bi dobili visok dobitek produktov laktonizacije, moramo uporabiti neko sredstvo, da ravnotežje pomaknemo na laktonsko stran enačbe:

dihidroksi kislina (ali NH₄ ⁺ sol) '-? lakton + H₂O (+NH₃)

V predhodnih postopkih so laktonizacijo silili skoraj do konca z odstranjevanjem stranskih produktov (vode, amoniaka) iz reakcijske zmesi s pomočjo azeotropne destilacije in/ali prepihovanjem s pomočjo dušika. Odstranjevanje vode, in v primeru amonijeve soli amoniaka, pomakne položaj ravnotežja na laktonsko stran.

Predhodni postopki laktonizacije so izražali več pomanjkljivosti. Tipično je hidroksi kislinski substrat deloval kot kisli katalizator in se je zaradi tega porabljal kot substrat, hitrost reakcije se je zmanjševala, kar je vodilo do daljših reakcijskih časov in dopuščalo povečano tvorbo stranskega produkta. Pod reakcijskimi pogoji je

3-hidroksilakton za podaljšano časovno obdobje izpostavljen prosti kislini, kar vodi do povečanih količin dimera (1), ki nastaja iz reakcije esterifikacije med

3-hidroksilno skupino 3-hidroksilaktona in prosto kislino.

Pokazalo se je, da je gornje dimeme nečistote težko ločiti iz želenega laktonskega produkta celo s pomočjo dela s pazljivo kristalizacijo. Napori, da privedemo tvorbo dimera na najmanjšo mero, so vodili do uporabe visoke razredčine v reakciji laktonizacije, pri čemer pa ta način dela kompromitira učinkovitost reakcije.

Drugo nečistoto, ki izhaja iz dehidriranja 3-hidroksilne skupine na laktonskem obroču, smo opazili tudi, kadar smo uporabili predhodne pogoje laktonizacije. To nečistoto smo prav tako odstranjevali neuspešno s prekristalizacijo, kar je vodilo do zmanjšanja dobitka. Ta izum blaži to pomanjkljivost.

Opis rešitve tehničnega problema s primeri

Ta izum se nanaša na ηόν postopek prevedbe inhibitorja HMG-CoA reduktaze mevinske kisline ali njenega analoga v lakton. Ta postopek omogoča pomik ravnotežja laktonizacije s kontinuirnim in selektivnim odstranjevanjem laktonskega produkta iz reakcijske zmesi. Za uporabo tega novega pristopa v prisotnem ravnotežju laktonizacije je bilo potrebno, da smo identificirali reakcijski medij, v katerem bi bil laktonski produkt manj topen od nelaktoniziranega izhodnega materiala; in da najdemo selektiven postopek kristalizacije za odstranjevanje laktona brez nalaganja nečistot postopka ali izhodnega materiala.

Specifično ta izum obsega obdelavo proste hidroksi kisline ali derivata amonijeve ali kovinske soli mevinske kisline ali analoga le-te v ocetno kislem mediju, ali v nekem drugem organskem topilu, ki se meša z vodo, ki izraža dovoljšnjo razliko topnosti med hidroksi kislino in laktonom, in močan kislinski katalizator. Potem, ko se vzpostavi ravnotežje prosta kislina - lakton, postopno dodajamo vodo v dovoljšnji količini, da poteče popolna kristalizacija laktona iz reakcijskega medija. To odstranjevanje laktona kontinuirno pomakne ravnotežje na laktonsko stran in na ta način sili laktonizacijo do konca. V tem postopku lakton kontinuirno odstranjujemo iz reakcijskega medija kot nastaja, s čimer se na najmanjšo mero zmanjšuje izpostavitev laktona pogojem reakcije in na ta način do najmanjše možne mere zmanjšamo možnost za njegovo nadaljnjo reakcijo da tvori dimer. Na ta način dobimo laktonski produkt, ki ne vsebuje nečistot, ki so zapletale postopke laktonizacije predhodne tehnologije.

Ta izum lahko predstavimo kot;

kristalizacija

->

. H~0 (3)

kjer je

R Cj _1θ alkil;

O

Rj ch₃, ch₂oh, ch₂ocr₂, co₂r₃, CNR₄R₅, OH, CH₂OR₂ ali CH₂NR₄R₅; O

R₂ Cj ₅ alkil;

R₃ H ali Cj ₅ alkil;

sta R₄ in R₅ neodvisno izbrana iz H ali Cj _1θ alkila; staj, in b sta dvojni vezi ali je eden od a in b enojna vez ali sta oba a in b enojni vezi.

V primerjavi s predhodno tehnologijo so glavne prednosti, realizirane v tem izumu, povečana proizvodnost postopka in čistota produkta. Postopki predhodne tehnologije se izvajajo v močno razredčenem mediju (O,1M), da se na najmanjšo možno mero zmanjša tvorba dimera. Ta postopek dopušča, da laktonizacijo izvedemo pri mnogo višjih koncentracijah (~ 0,24M), s čimer se znatno izboljša proizvodnost. Poleg tega zahteva postopek predhodne tehnologije dodatno stopnjo, v kateri se topilo koncentrira pred izolacijo laktona; v tem postopku lakton direktno izoliramo iz reakcijske zmesi. Še enkrat kaže postopek v smislu izuma večjo učinkovitost od predhodne tehnologije.

Kar zadeva čistoto produkta, je postopek predhodne tehnologije dajal pol-čist produkt, ki je vseboval od 0,4 do 0,8% dimerne nečistote, ki jo je težko odstraniti, medtem ko so nivoji te nečistote pod pogoji laktonizacije tega izuma zmanjšani na manj kot 0,2%.

Specifične hidroksi kisline'ali soli, ki izhajajo iz njih, kijih uporabljamo v tem izumu, imajo strukturo (I):

C (I

(I) kjer je R C₁₁₀ alkil;

O

Rj ch₃, ch₂oh, ch₂ocr₂, co₂r₃,

CNR₄R_s, OH, CH₂OR₂ ali CH₂NR₄R₅;

O

Z H ali NH.⁺ali kovinski kation;

R₂ Cj ₅ alkil;

R₃ H ali Cj_₅ alkil;

sta R₄ in R₅ neodvisno izbrana izmed H ali C₁₅ alkila; sta a in b oba dvojni vezi ali je eden od a in b enojna vez ali sta oba a in b enojni vezi.

Uporabljena topila so organska topila, ki se mešajo z vodo. Posebno topilo določimo z značilnostmi kristalizacije, t.j. z razliko topnosti med hidroksi kislino ali soljo in laktonom, s selektivnostjo kristalizacije in kinetiko kristalizacije v zmesi voda-organsko topilo. Primerna topila obsegajo ocetno kislino, acetonitril, aceton in metanol, prednostno ocetno kislino, acetonitril ali aceton.

Hitrost laktonizacije je odvisna od jakosti in koncentracije kislinskega katalizatorja. Uporabimo lahko katerokoli organsko ali anorgansko kislino z dovoljšnjo kislostjo, da katalizira tvorbo laktona. Ilustrativni primeri primernih kislin, ki jih lahko uporabimo, so mravljinčna, fosforna, trifluorocetna, žveplena, klorovodikova, perklorova, p-toluensulfonska in metansulfonska kislina.

Laktonizacijo lahko izvajamo v temperaturnem območju od 20°C do 30°C, prednostno 20-25°C. Kritično je, da ne dopustimo, da bi temperatura zrasla nad 30°C, saj to vodi do povečane tvorbe stranskega produkta.

Prednostni kovinski kationi so kationi alkalijskih kovin, takšnih, kot sta natrij in kalij, kationi zemljoalkalijskih kovin, takšnih, kot kalcija ali magnezija, ali kationi drugih kovin, kot so aluminij, železo, cink, baker, nikelj ali kobalt. Prednostni kčvinski kationi so kationi alkalijskih kovin, kationi zemljoalkalijskih kovin in kationi aluminija, pri čemer so najbolj prednostni kationi natrija, kalcija in aluminija.

V eni izvedbi tega postopka je spojina s formulo (I), v kateri je:

^Cl-10^aIkiI’

CH₃; in H⁺ ali NH/.

V enem razredu te izvedbe je R sek.-butil ali 1,1-dimetilpropil in je Rj CH₃, je Z NH₄ ⁺, sta a in b dvojni vezi, je organsko topilo ocetna kislina, acetonitril ali aceton in je kislinski katalizator trifluorocetna kislina ali metansulfonska kislina. V enem podrazredu je R 1,1-dimetilpropilu, organsko topilo ocetna kislina in je kislinski katalizator trifluorocetna kislina ali metansulfonska kislina, prednostno metansulfonska kislina. Naslednji primeri prikazujejo postopek tega izuma in jih ne gre smatrati kot omejujoče za izum predstavljen v patentnih zahtevkih, ki so priloženi.

Primer 1

Izdelava 6(R)-[2-[8-(S)-(2,2-dimetil-butiriloksi)-2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a(R)heksahidronaftil-l(S)]etil]-hidroksi-3,4,5,6,-tetrahidro-2H-piran-2-ona.

Amonijev 7-[l,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)(2,2-dimetilbutiriloksi)-l(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (12,5 g, 97,9 mas. % čistote s pomočjo HPLC, 27,0 mmolov) zmešamo z zmesjo ocetne kisline (40 ml), vode (20 ml) in trifluorocetne kisline (3,84 g, 33,7 mmol, 2,5 ml) v atmosferi dušika tekom 3 ur pri 23-26°C.

Po 3-urnem časovnem obdobju naenkrat dodamo prvi del vode (10 ml). Od tega trenutka dalje poteka dodajanje drugega dela vode (15 ml) enakomerno v teku 3 ur. Tekom tega časovnega ob'dobja se začne kristalizacija laktonskega produkta.

Zadnji del vode (35 ml) dodamo tekom obdobja 1 ure. Vzorec nato mešamo še dodatni 2 uri. Trifluorocetno kislino nevtraliziramo s pomočjo koncentriranega amonijevega hidroksida (5,0 ml, 1,35 g NH₃, 79 mmolov), ki ga počasi dodajamo ob ohlajanju šaržne zmesi. Šaržo nato mešamo 1 uro in nato produkt filtriramo in speremo z okoli 100 ml zmesi ocetne kisline-vode (1:2, v/v), nakar speremo s 100 ml vode. Filtrsko pogačo posušimo do konstantne mase v vakuumu pri 35°C ob rahlem prepihavanju z dušikom, da dobimo dobitek naslovne spojine v 98,0% čistoti (HPLC). Nivo dimera je bil <0,2%.

Primer 2

Izdelava 6(R)-[2-[8-(S)-(2,2-dimetil-butiriloksi)-2(S),6(R)-dimetil1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidronaftil-l(S)]etil]-4(R)-hidroksi-3,4,5,6,tetrahidro-2H-piran-2-ona.

Amonijev 7-[l, 2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S), 6(R)-dimetil-8(S)(2,2-dimetilbutiriloksi)-l(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoat (12,5 g, 95,4 mas.% čistote s pomočjo HPLC, 27,6 mmolov) in BHA (butiliran hidroksi anizol) (0,075 g) suspendiramo v zmesi ocetne kisline (40 ml) in vode (20 ml) pri 22-25°C pod dušikom. Gornji suspenziji dodamo MSA (metansulfonsko kislino) (2,94 g, 2,00 ml, 30,6 mmolov).

Po 2 urah naenkrat dodamo vodo (10 ml). Od tega trenutka dalje poteka dodajanje drugega dela vode (15 ml) enakomerno v teku obdobja 3 ur. Zadnji del vode (35 ml) dodamo tekom 1 ure in vzorec mešamo še 1 dodatno uro. Metansulfonsko kislino nevtraliziramo s pomočjo koncentriranega amonijevega hidroksida (4,0 ml, 1,35 g NH₃, 63,2 mmol), ki ga počasi dodajamo ob ohlajanju šaržne zmesi. Šaržo nato mešamo 1 uro in nato produkt filtriramo in speremo z okoli 100 ml zmesi ocetna kislina-voda (1:2, v/v), nakar speremo s 100 ml vode. Filtrsko pogačo posušimo do konstantne mase v vakuumu pri 35°C ob rahlem prepihavanju z dušikom, da dobimo naslovno spojino v 96,5% čistoti (HPLC). Nivo dimera je bil <0,2%.

Primer 3

Izdelava 6(R)-[2-[8-(S)-(2-metilbutiriloksi)-2(S),6(R)-dimetil1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidronaftil-l(S)]etil]-4(R)-hidroksi-3,4,5,6,tetrahidro-2H-piran-2-ona.

Naslovno spojino izdelamo sledeč postopku primera 1 ali primera 2 toda ob zamenjavi amonijevega 7-[l,2,6,7,8,8a(R)-heksahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2-metilbutiriloksi) -l(S)-naftil]-3(R),5(R)-dihidroksiheptanoata kot snovi, ki naj bo laktonizirana. Alternativno lahko aceton ali acetonitril zamenjamo kot organsko topilo, toda z nevtralnim topilom, kislino nevtraliziramo ob prisotnosti pH vzorca pri pH 6.

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za laktonizacijo mevinskih kislin in analogov le-teh s strukturno formulo (I):

v kateri je R

Cuo^aIkil;

o ch₃, ch₂oh, ch₂ocr₂, co₂r₃, CNR.R,, OH, CH₉0R, ali CH-NR.R ·

U 4 5’ ’ 2 2 2 4 5’

O

Z H ali NH₄ ⁺ ali kovinski kation;

R₂ Cj ₅ alkil;

R₃ H ali Cj ₅ alkil;

sta R₄ in R₅ neodvisno izbrana iz H ali Cj ₅ alkila; sta a in b oba dvojni vezi ali je eden od a in b enojna vez ali sta oba a in b enojni vezi, označen s tem, da (A) obdelujemo (I) z zmesjo organskega topila, ki se meša z vodo, vodo in kislinskim katalizatorjem v atmosferi inertnega plina približno 2-3 ure pri 20-25°C;

(B) obdelujemo reakcijsko zmes z dodatno vodo, da se obori laktonski produkt s formulo (II)

Cii) v kateri imajo R, R_p a in b predhodno navedene pomene, v obliki kristalne mase.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, daje

R, C₁₄₀ alkil,

R_t CH₃; in

Z H⁺aliNH₄ ⁺.
3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da je R sek.-butil ali 1,1-dimetilpropil in sta a in b dvojni vezi.
4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da je organsko topilo izbrano izmed ocetne kisline, acetonitrila ali acetona.
5. Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je kislinski katalizator izbran izmed: mravljinčne, fosforne, trifluorocetne, žveplene, klorovodikove, perklorove, p-toluensulfonske in metansulfonske kisline.
6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, daje R 1,1-dimetilpropil.
7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, daje organsko topilo ocetna kislina in je Z nh₄ ⁺.
8. Postopek po zahtevku 7, označen s tem, da je kislinski katalizator trifluorocetna kislina ali metansulfonska kislina.
9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da je kislinski katalizator metansulfonska kislina.
10. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, daje R sek.-butil.
11. Postopek pridobivanja spojine s formulo (II) v kateri je

R Cj _1θ alkil;

O

R_t CH₃, CH₂OH, CH₂OCR₂, CO₂R₃, CNR₄R_s, OH, CH₂OR₂ ali CH₂NR₄R₅; O

Z H ali NH₄ ⁺ ali kovinski kation;

R₂ C₁₅ alkil;

R₃ H ali C₁₅alkil;

sta R₄ in R₅ neodvisno izbrana izmed H ali C₁₅ alkila;

sta_a in b oba dvojni vezi ah je eden od a in b enojna vez;

označen s tem, da obdelamo spojino s formulo (I) v kateri so R, R_p a in b definirani kot v formuli (II) in v kateri je Z H, NH₄ ⁺ ali kovinski kation, v organskem topilu, ki se meša z vodo, s katalizatorjem močne kislosti, in nato postopoma dodajamo vodo, dokler ne dosežemo kristalizacije laktona iz reakcijske zmesi, pri čemer dobimo spojino s formulo (II), ki vsebuje manj kot 0,2% dimernih nečistot.
12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da je R C₁₄₀ alkil, je Rj CH₃ in je Z H⁺aliNH/.
13. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, daje topilo ocetna kislina, acetonitril ali aceton.
14. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 11 do 13, označen s tem, daje Z NH₄ ⁺.
15. Postopek po kateremkoli od zahtevkov 11 do 14, označen s tem, da je močan kislinski katalizator mravljinčna, fosforna, trifluorocetna, žveplena, klorovodikova, perklorova, p-toluensulfonska ali metansulfonska kislina.
16. Spojina s strukturno formulo (II)

CH) označena s tem, da je R C₁₄₀ alkil;

O

Z H ali NH₄ ⁺ ali kovinski kation;

R₂ Cj ₅ alkil;

R₃ H ali Cj_₅alkil;

sta R₄ in R_s sta neodvisno izbrana izmed H in Cj _s alkila;

sta_a in b oba dvojni vezi ali je eden od a in b enojna vez; ali sta oba a in b enojni vezi; in da vsebuje manj kot 0,2% dimernih nečistot.
17. Spojina po zahtevku 16, označena s tem, daje CH_r
18. Spojina po zahtevku 16, označena s tem, daje R_t OH.
19. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 16 do 18, označena s tem, da je R sek.-butil ali 1,1-dimetilpropil in sta a in b dvojni vezi.
20.6(R)-[2-[8-(S)-(2,2-dimetil-butiniloksi)-2(S),6(R)-dimetil1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidronaftil-l(S)]etil]-4(R)-hidroksi-3,4,5,6, tetrahidro-2H-piran-2-on, ki vsebuje manj kot 0,2% dimemih nečistot.
21.6(R)-[2-[8-(S)-(S-metil-butiriloksi)-2(S),6(R)-dimetil1,2,6,7,8,8a(R)-heksahidronaftil-l(S)]etil]-4(R)-hidroksi-3,4,5,6, tetrahidro-2H-piran-2-on, ki vsebuje manj kot 0,2% dimernih nečistot.