SI8810231A8 - Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyrid-5-yl)-(2-chlorophenyl)- acetate, its salts and a process for its preparation - Google Patents

Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyrid-5-yl)-(2-chlorophenyl)- acetate, its salts and a process for its preparation Download PDF

Info

Publication number
SI8810231A8
SI8810231A8 SI8810231A SI8810231A SI8810231A8 SI 8810231 A8 SI8810231 A8 SI 8810231A8 SI 8810231 A SI8810231 A SI 8810231A SI 8810231 A SI8810231 A SI 8810231A SI 8810231 A8 SI8810231 A8 SI 8810231A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
thieno
tetrahydro
chlorophenyl
acetate
enantiomer
Prior art date
Application number
SI8810231A
Other languages
English (en)
Inventor
Alain Badroc
Daniel Frehel
Original Assignee
Sanofi Elf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26225786&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI8810231(A8) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8702025A external-priority patent/FR2612929B1/fr
Application filed by Sanofi Elf filed Critical Sanofi Elf
Publication of SI8810231A8 publication Critical patent/SI8810231A8/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DEKSTROGIRI ENANTIOMER METIL a-(4,5,6,7TETRAHIDRO-TIENO[3,2-c]PERID-5-IL)-(2-HLOROFENIE)ACETATA, NJEGOVE SOLI I POSTUPAK ZA DOBIJANJE
Oblast tehnike
Pronalazak je iz oblasti hemije organskih jedinjenja i, bliže, iz oblasti optički aktivnih jedinjenja i njihovog dobijanja iz racemskih smeša. Oznaka pronalaska prema Medjunarodnoj klasifikaciji patenata je C 07 D 495/04.
Tehnički problem
Jedinjenje metil u-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]pirid-5-il)-(2-hloroi'enil jacetat opisano je u Francuskom patentu Br. 2 530 247, gde se navodi i njegova primena kao aktivnog sredstva protiv agregacije krvnih pločica (trombocita). Jedinjenje je dobljeno u obliku racemske smeše enantiomera. U i straži vanj ima koja su dovela do sadašnjeg pronalaska je, medjutim, neočekivano otkriveno da aktivno sredstvo, u stvari, predstavlja samo dekstrogiri enantiomer, dok levogiri enantiomer takvo dejstvo ne poseduje. S druge Strane, neaktivni levogiri enantiomer se i podnosi lošije od dekstrogirog.
Sadašnjim pronalaskom rešen je tehnički problem obezbedjivanja novog, dekstrogirog enantiomera metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]pirid-5-il)-(2-hlorolenil)acetata, kao i postupka za njegovo dobijanje iz racemske smeše izomera.
Stanje tehnike
Postupak za dobijanje racemskog metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]pirid-5-il)-(2hlorofenil)acetata opisan je u Francuskom patentu Br. 2 530 247. Prema Primeru 1 navedenog patenta, rastvor 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinau dimetilformamidu tretira se na temperaturi od 90°C metil o-hlorofenil acetatom u prisustvu kalijum karbonata.
Opis rešenja tehničkog problema
Novi dekstrogiri enantiomer prema sadašnjem pronalasku odgovara formuli:
u kojoj atom C* predstavlja asimetrični ugljenikov atom. U stvari, formula predstavlja kako dekstrogiri enantiomer iz sadašnjeg pronalaska, tako i levogiri enantiomer ovog jedinjenja. U daljem tekstu če dekstrogiri enantio mer biti označen kao 1^, dok če levogiri biti označen kao I.
Rotacija jedinjenja zavisi od rastvarača u kome je rastvoreno, kao i od koncentracije u tom rastvaraču. Dekstrogiri enantiomer iz sadašnjeg pronalaska ima pozitivnu rotaciju kada je rastvoren u metanolu.
Pronalazak se takodje odnosi i na adicione soli jedinjenja formule (1^) sa farmaceutski prihvatljivim mineralnim ili organskim kiselinama.
Jedinjenje formule (1^) je ulje, dok se njegov hlorhidrat javlja u obliku belog praha. Uljasti proizvodi se u načelu teško prečiščavaju i stoga če se za dobijanje farmaceutskih preparata poželjno koristiti kristalni proizvodi, koji se u načelu prečiščavaju rekristalizacijom.
Ustanovljeno je da se, u ovom slučaju, izvesne soli jedinjenja (1^) talože u amorfnom obliku i/ili predstavljaju higroskopne supstance, što ih čini nepodesnim za rukovanje u postupcima industrijskih razmera. Ako se pripreme soli sa karboksilnim i sulfonskim kiselinama koje su uobičajene u farmaciji, kao što su sirčetna, benzoeva, fumarna, maleinska, limunska, vinska, dioksibenzoeva, metansulfonska, etansulfonska, benzolsulfonska i laurilsulfonska kiselina, dobezilat (t.t. 70°), ili so sa para-toluolsulfonskom kiselinom (t.t. 51°C), njihovo prečiščevanje če biti problematično.
Medju solima dekstrogirog izomera jedinjenja formule (I ) sa organskim i mineralnim kiselinama naročito su korisne one koje kristališu lako, nisu higroskopne i dovoljno su rastvorne da bi se koristile kao aktivni sastojci u lekovima.
Sadašnji pronalazak se, bliže, odnosi na hidrogenosulfat (adicionu so sa sumpornom kiselinom). tauroholat i bromhidrat dekstrogirog enantiomera metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata .
Ove soli se dobijaju na uobičajeni način, dejstvom odgovarajuče kiseline na bazu, u rastvaraču u kome dolazi do taloženja kada se doda rastvarač u kome so nije rastvorna.
Dekstrogiri izomer metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c)pirid-5-il)acetata se dobija prevodjenjem racemske smeše ovog jedinjenja u so sa optički aktivnom kiselinom, u pogodnom rastvaraču, serijom uzastopnih rekristalizacija sve dok se ne dobije proizvod sa konstantnom rotacijom, oslobadjanjem dekstrogirog izomera iz soli, njenim tretiranjem sa bazom i, prema potrebi, prevodjenjem dekstrogirog izomera u adicionu so, reakcijom sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
Kao optički aktivna kiselina se pogodno koristi levogira 10-kamfosulfonska kiselina.
Pogodno je da se i za pretvaranje u so i za rekristalizaciju koristi jedan te isti rastvarač: u ovom slučaju je najbolje koristiti aceton.
Hiralna levogira 10-kamfosulfonska kiselina formule (lip reaguje, u inertnom rastvaraču, sa racemskom smešom formule (I) prema sledečoj reakcionoj šemi:
Pretvaranje u so može da se vrši u rastvaraču kao što je neki alkohol, keton ili dimetilformamid. So se taloži spontano, ili se izoluje razblaživanjem ili uparavanjem rastvarača. Gradi se smeša dva dijastereoizomera formule (lila). Tokom uzastopnih rekristalizacija iz rastvarača kao što je aceton talog sadrži sve veči procenat soli dekstrogirog izomera jedinjenja formule 20 (I). Nakon svake rekristalizacije se meri rotacija /alfa/ taloga, na o u 2 0
C u metanolu, pri koncentraciji od 1.5 do 2 g/100 ml. Kada /alfa/^ prestane da se menja, iz soli (lila) se izoluje slobodna baza formule (1^), reakcijom sa bazom kao što je natrjum ili kalijum bikarbonat, u vodenom rastvoru i na temperaturi od 5 do 20°C.
Uparavanje filtrata nakon prve rekristalizacije (IV) i uklanjanja crastala staložene soli formule (lila), daje smešu sa večim procentom soli enantiomera (ip. Alkalizovanje ove smeše dijastereoizomernih soli sa slabom bazom, kao što je kalijum ili natrijum bikarbonat, u vodenom rastvoru i na temperaturi od 5 do 20°C, daje smešu dva enantiomera, (1^) + (ip> obogačenu levogirim enantiomerom (I ).
/δ·'--- - Smeša (1^) + (1^)» obogačena enentiomerom (1^), reaguje sa dekstrogirom
10-kamfosulfonskom kiselinom koju označavamo sa (11^), u pogodnom rastvaraču, prema sledečoj reakcionoj šemi:
(Id) + (Il> + (sa viškom (I ))
Smeša kristalnih dijastereoizomernih soli se rekristališe iz acetona sve 20 dok rotacija /alfa/ ne postane konstantna. Kao i u prethodnom slučaju, u 20 nakon svake rekristalizacije se meri /alfa/^ .
Dobijanje slobodnog oblika stereoizomera (I ) se vrši na uobičajen način, isto kao i kod jedinjenja (1^).
Levogira 10-kamfosulfonska kiselina (11^) se dobija polazeči od komercijalno dostupnog amonijum 10-kamfosulfonata formule (V) prema sledečoj reakcionoj šemi :
Hromatografijom vodenog rastvora amonijačne soli formule (V) preko smole Amberlite IRN-77 i liofilizacijom eluata, dobija se 10-kamfosulfonska kiselina formule (11^).
Ukupan postupak je šematski prikazan kako sledi:
(I) + (II,)
I aceton diia) +
--------------- vodeni NaHCO^ (Id’ (Il’ sa viškom (I ) rekristalizacija v aceton (lila) -čist aceton (IHb) i
i
I
- 6rekristalizacij a aceton alkalizovanje vodeni NaHCO^ t
(Illb) - čist
dekstrogiri enantiomer
alkalizovanj e vodeni NaHCO^ levogiri enant iomer
Oba ova enantiomera (1^) i (I ) mogu da se prevedu u soli na uobičajeni način: na primer, hlorhidrati se dobijaju dodatkom rastvora hlorovodonika u dietil etru u dietiletarski rastvor jedinjenja (1^) ili (1·^) ·
Odredjivanje enantiomerne čistoče dekstrogirog (1^) i levogirog (ip izomera
Koriste se dva metoda:
- protonska NMR spektroskopija sa dodatkom hiralnog lantanida, i
- tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) sa hiralnom stacionarnom fazom.
a) protonska NMR spektroskopija sa dodatkom hiralnog lantanida
Enantiomerna (optička) čistoča se odredjuje NMR spektroskopijom na 60 MHz, u prisustvu hiralnog kompleksnog jedinjenja lantanida, prema metodu opisanom od strane G. M. Whitesides-a i saradnika (J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 1038).
U racemskom proizvodu (I), vodonik vezan za centar asimetrije- u alfa-položaju estarske dunkcije - javlja se kao singlet (hemijsko pomeranje delta =
4.87 ppm u CDCl^ kao rastvaraču). Dodatak lantanidskog kompleksa Eu(tfc)^ /europijum(III) tris(trifluorometil“3“hidroksimetilen)-d-kamforata/ u sondi koja sadrži racemski rastvor jedinjenja (I) u CDCl^, dovodi do razdvajanja polaznog singleta u dva dobro odvojena singleta, koji odgovaraju protonima svakog od izomera (1^) i (1^). Za molarni odnos kompleks lantanida/jedinjenje formule (I) = 0.4, razdvajanje dva singleta iznosi 6 Hz.
Sa svakim od dva dobljena izomera (Ij) i (Ip> ponabvlja se procedura kao za racemsku smešu (I). Manje hemijsko pomeranje odgovara dekstrogirom enantiomeru (1^), a veče hemijsko pomeranje odgovara levogirom (I ).
Preciznost metoda se odredjuje poredjenjem NMR spektara (60 MHz) dobljenih, sa ili bez dodatka lantanidskog kompleksa, za svaki od dva enentiomera (1^) i (ip, i to kako u čistom stanju, tako i u smeši koja sadrži rastuču količinu jednog enentiomera u odnosu na drugi. Ustanovljeno je da jedan enantiomer može lako da se otkrije u smeši sa drugim uokliko mu je količina veča od 5 mas.Z.
b) HPLC uz koriščenje hiralne stacionarne faze
Ispitivanje je vršeno na tečnom hromatografu HP-1084 uz koriščenje UV detektora na 215 η rn Stacionarna faza se sastojala od silikagela DEAE (10 mikrona) formiranog sa kiselim 1-alfa-glikoproteinom (0.4 x 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB). Mobilnu fazu je predstavljao vodeni rastvor 8mM fosfatnog pufera (NaH^PO^/Na^HPO^) i 0.1M NaCl, podešen na pH 7.4, koji sadrži 15% izopropanola (zapr/zapr.). Protok je podešen na 0.3 ml/minut, a temperatura kolone je održavana na 18-20°C. Pod ovim uslovima dekstrogiri enantiomer (I ) ima retenciono vreme od 45 minuta, dok levogiri enantiomer (ip ima retenciono vreme od 35 minuta.
Preciznost odredjivanja optičke čistoče dva enantiomera se procenjuje hromatografisanjem svakog od dva dobljena enantiomera kako u čistom obliku, tako i u smeši koja sadrži rastuču količinu jednog enantiomera u odnosu na drugi. Ustanovljeno je da može da se detektuje:
- 2 mas/mas.% enantiomera (I.) u enantiomeru (I.), i č 1
- 4 mas/mas.% enantiomera (I,) i enantiomeru (I,).
d
Po ovim uslovima, može da se utvrdi da optička čistoča dva izomera (I ) i (ip, dobljenih u primerima koji slede, iznosi najmanje 96% za dekstrogiri enantiomer (1^), odnosno najmanje 98% za levogiri enantiomer (ip .
Primeri u daljem tekstu dati su u svrhe ilustrovanja sadašnjeg pronalaska i ne treba ih shvatiti kao ograničavajuče.
PRIMER 1 - Soli dekstrogirog metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata
a) Levogira 10-kamfosulfonska kiselina
Pripremljena je kolona smole Amberlite IRN-77 i tretirana je propuštanjem IN hlorovodonične kiseline. Ovako zakišeljena smola je obilno isprana vodom.
Na prethodno pripremljenu kolonu se nanosi levogiri amonijum 10-kamfosulfonat rastvoren u minimalnoj količini vode. Eluiranje se vrši vodom, pa se frakcije eluata koje sadrže kiselinu podvrgavaju liofilizaciji.
Beli kristali, t.t. 198°C; /alfa/^°= -20.53 (C: 2.075 g/100 ml, voda).
b) So L-10-kamfosulfonske kiseline sa metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetatom (SR 25990 B)
U 150 ml acetona rastvoreno je 32g (0.0994 mola) racemskog metil alfa-(4,5,6,7 tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata, pa je dodato 9.95g (0.0397 mola) monohidrata levogire 10-kamfosulfonske kiseline. Homogena smeša je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi, pa je nakon 48 sati primečena pojava izvesne količine kristala. Reakciona smeša je koncentrovana do 50 ml, ostavljena 24 sata na sobnoj temperaturi, pa su bodijeni kristali filtrovani, isprani acetonom i sušeni (Prinos: 55% u odnosu na polaznu racemsku smešu).
Beli kristali, t.t. 165°C; /alfa/^= + 24.67 (C = 1.58 g/100 ml; metanol).
Dobljeni kristali su ponovo rastvoreni u 50 ml ključalog acetona. Hladjenjem rastvora se ponovo talože kristali koji se filtruju, ispiraju acetonom i suše (Prinos: 88%).
Beli kristali, t.t. 165°C; /alfa/^= + 24.75 (C = 1.68 g/100 ml; metanol).
c) Metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)(2-hlorofenil)-acetat, dekstrogiri g (0.022 mola) proizvoda iz dela b) rastvoreno je u minimalnoj količini vode. Nakon hladjenja do 5°C, dobljeni vodeni rastvor je alkalizovan dodatkom zasicenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Alkalna vodena faza je ekstrahovana dihlorometanom, pa je organski sloj osušen preko bezvodnog Na^SO^. Uparavanje rastvarača dalo je bezbojno ulje (kvantitativan prinos).
Ulje, /alfa/p = + 51.52 (C = 1.61g/100 ml; metanol).
d) Hlorhidrat dekstrogirog metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata (SR 25990 A)
U 100 ml dietil etra je rastvoreno 7g (0.0228 mola) dekstrogirog metil alfa(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata. Ovoj
- -fT ·· smeši je dodato 30 ml IN rastvora HC1 u dietil etru, pa su dobljeni kristali filtrovani. Kristali su isprani dietil etrom i sušeni (Prinos: 94%).
Beli kristali, t.t. 117°C, /alfa/^= +62.23 (C = 1.82 g/100 ml; metanol).
e) Adiciona so dekstrogirog metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata sa sumpornom kiselinom (SR 25990 C)
U suspenziju 200 g jedinjenja SR 25990 B u 800 ml dihlorometana dodato je 800 ml zasičenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata pa je, nakon mešanja, organska faza dekantovana, sušena preko bozvodnog Na^SO^ i rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u 500 ml acetona, ohladjen na ledu, i u kapima mu je dodato 20.7 ml koncentrovane sumporne kiseline (93.64% -d=1.83). Dobljeni talog je izolovan filtrovanjem i ispran sa 1000 ml acetona, pa je sušen u peči na 50°C.
Dobljeno je 139 g belih kristala, t.t. analitičkog uzorka 184°C.
Zbirna formula C, ..H, .ClNO.S · H„SO/alfa/ = +55.10 < c.= 1.891 g/100 ml;
16 2 2 4 D metanol).
f) Bromhidrat dekstrogirog metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata (SR 25990 D)
U suspenziju 20 g jedinjenja SR 25990 B u 200 ml dihlorometana dodato je 150 ml vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Ostatak, koji je dobljen nakon odvajanja organske faze, sušenja i uparavanja rastvarača, rastvoren je u 150 ml dietil ili diizopropil etra i u kapima mu je dodato 4.4 ml 48 mas/zapr.% vodenog rastvora bromovodonične kiseline. Dobljeni talog je odvojen, pa je nakon sušenja dao 14.4 g (99%) kristala sa t.t. 111°C.
13.4 g ovih kristala je prekristalisano iz smeše izopropil etra (100 ml) i izopropanola (150 ml), da bi se dobilo 10.2 g analitički čistog bromhidrata, t.t. 140°C. Zbirna formula: C^H CllK^S · HBr; /alfa/2°= +59.23 (č-2^9 g//oop metanol).
g) Tauroholat dekstrogirog metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata (SR 25990 E)
Natrijumova so tauroholne kiseline je hromatografisana na koloni sa smolom Amberlite IRN, uz eluiranje vodom. Dobljene frakcije su liofilizovane.
-40 - ---3g (0.0054 mola) jedinjenja SR 25990 B se alkalizuje rastvaranjem u 200 ml zasicenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, pa se eksptrahuje dihlorometanom. Organska faza se dekantuje, suši preko Na^SO^ i uparava do suva. Dobljena slobodna baza se rastvara u 30 ml izopropanola, pa se rastvoru dodaje rastvor 2.8 g (0.0054 mola) tauroholne kiseline u 100 ml izopropanola. Smeša se ostavlja na sobnoj temperaturi, uz mešanje, preko noči, a zatim se upari do suva. Ostatak kristališe iz etra, da bi dao 3.5 g kristala boje mesa. T.t. 120°C; /alfa/2°= + 39.53 (1.791 g/100 ml metanola). C^H^ClNOp· C-.H,.NO-,S; analitički podaci za C, H i N odgovaraju izračunatim.
PRIMER 2 - Soli levogirog metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid5-il)-(2-hlorofenil)-acetata
a) So sa D-10-kamfosulfonskom kiselinom (SR 25989 B)
Vrši se uparavanje acetonskog rastvora dobijenog u Primeru 1 - b, nakon odvajanja jedinjenja SR 25990 B.
Ostatak se preuzima u vodi i dietil etru. Etarska faza se dekantuje. Vodena faza se ohladi do 5°C i alkalizuje sa zasičenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Bazna vodena faza se ekstrahuje dietil etrom, etarski ekstrakti se spoje, i suše se preko anhidrovanog natrijum sulfata.
Uparavanjem se dobija ulje, koje se prečiščava filtrovanjem kroz sloj silikagela (eluent: dietil etar).
Izolovano bezbojno ulje predstavlja smešu oko 65% levogirog enantiomera i 35% dekstrogirog enantiomera, pri čemu je proporcija utvrdjena NMR spektroskopijom (60 MHz) uz dodatak hiralnog kompleksnog jedinjenja lantanida
16.66 g (0.0517 mola) tako dobljene smeše se rastvara u 70 ml acetona. Dodaje se 7.77 g (0.0310 mola) monohidrata dekstrogire 10-kamfosulfonske kiseline. Homogena smeša se ostavlja da stoji preko noči na sobnoj temperaturi. Dobljeni kristali se filtruju, ispiraju sa acetonom i suše (Prinos:
44% u odnosu na smešu).
Dobljeni kristali se rastvaraju u minimalnoj količini acetona (60 ml) na temperaturi refluksa. Talog dobljen nakon hladjenja do sobne temperature se o 20 filtruje, ispira acetonom i suši. Beli kristali, t.t. 167 C, /alfa/^ = -24.85 (C = 1.79 g/100 ml, metanol).
b) Levogiri metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)(2-hlorofenil)-acetat
11.3 g (0.0204 mola) 10-kamfosulfonata dobijenog u delu a) rastvara se u minimalnoj količini vode. Nakon hladjenja do 5°C, dobljeni vodeni rastvor se alkalizuje dodatkom zasicenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata. Alkalna vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom, pa se organska faza suši i rastvarač se uparava. Izoluje se bezbojno ulje (kvantitativan prinos).
Ulje, /alfa/p = -50.74 (C = 1.58 g/100 ml, metanol).
c) Hlorhidrat levogirog metil alfa-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c/pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata (SR 25989 A)
Dobija se prema postupku opisanom u Primeru 1 - d. Prinos: 94Z.
Beli kristali, t.t. 117°C, /alfa/^ = -62.56 (C = 1.80 g/100 ml, metanol).
d) Adiciona so levogirog metil al f a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno/3.2-c./~ pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata sa sumpornom kiselinom (SR 25989 C)
Alkalizuje se 70 g (0.126 mola) kamfosulfonata SR 25989 B,dobijenog u delu a), rastvaranjem u zasičenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata u prisustvu dihlorometana. Organska faza se dekantuje, suši preko Na^SO^ i uparava do suva.
Ostatak se preuzme u 300 ml acetona i u kapima se dodaje 7.2 ml (0.126 mola) koncentrovane sumporne kiseline. Nakon mešanja se dobljeni kristali filtruju i ispiraju acetonom. Dobija se 47.8 g belih kristala.
T.t. 182°C, /alfa/20= -51.61 (C = 2.044 g/100 ml, metanol). Analitički podaci za C, H i N odgovaraju izračunat ima.
FARMAKOLOŠKO 1SP1TIVANJE
Dejstvo novih jedinjenja protiv agregacije krvnih pločica, kao i njihova toksičnost, ispitivani su uporedjivanjem sa odgovarajucim osobinama racemske smeše opisane u Francuskom patentu Br. 82,12599 (publ. br. 2 530 247).
U vezi s tim, opisani su rezultati navedenih testova koji ukazuju na dalju prednost sadašnjeg pronalaska — zaključak da soli dekstrogirog izomera imaju veču terapeutsku vrednost od soli racemske smeše; u stvari, levogiri izomer
A V- -n?
nema praktično nikakvo dejstvo na agregaciju krvnih pločica, a toksičnost mu je bitno veča od toksičnosti njegovog dekstrogirog homologa.
Dejstvo na agregaciju krvnih pločica i antitrombogeno dejstvo ovih jedinjenja ispitivani su kod pacova, na uobičajeni način.
Izvršeno je in vivo odredjivanje dejstva naAgregaciju krvnih pločica izazvanu sa ADP ili sa kolagenom.
Proizvodi su, etanolskom rastvoru (200 mg/ml) razblaženom sa vodom koja sadrži gumiarabiku (5 mas/zapr.%), oralnim putem davani grupama od po 5 ženki pacova soja CD-COBS težine 250-300 g, u količini od 10 ml suspenzije na kilogram, dva sata pre uzimanja krvi.
Pripremljeni su uzorci krvi sa 3.8% vodenim rastvorom natrijum citrata (jedna zapremina na 9 zapremina krvi), pri čemu je krv uzeta punktiranjem abdominalne aorte životinja prethodno anesteziranih dietil etrom. Zatim je, centrifugiranjem pri 200 x g tokom 10 minuta, dobljena plazma bogata krvnim pločicama.
Agregacija se izaziva dodatkom 2 mikrolitra rastvora za agregaciju na 400 mikrolitara plazme bogate krvnim pločicama. Koriščeni rastvori za agregaciju bili su sledeči: vodeni rastvor ADP koncentracije 500 mikroM, koji prodaje Boehringer Mannheim (finalna koncentracija 2.5 mikroM) i rastvor kolagena koji prodaje Sigma (type 1) koncentracije 0.25 g/100 ml sirčetne kiseline, sa koncentracijom 3% (zapr/zapr.) (finalna koncentracija 12.5 mikrograma/ml).
Agregacija pločica je posmatrana metodom koji je opisao G. V. R. Born,
R o
Nature, 194, str. 927 (1967), sa agregometrom Coultronics , na 37 C i pri mešanju od 900 obrtaja u minutu.
Za agregaciju izazvanu sa ADP, agregometar je dao krivu koja predstavlja agregaciju pločica merenu preko promene optičke gustine. Višina krive je definisana kao višina agregacije. Procenat agregacije predstavlja izmerenu visinu agregacije podeljenu sa visinom koja odgovara stopostotnoj agregaciji, puta 100. Procenat inhibicije odredjuje se pomoču sledeče formule:
(višina agregacije kontrolnog uzorka) — (višina agregacije proizvoda) ————--- x 100 (višina agregacije kontrolnog uzorka)
Rezultati dobljeni za agregaciju izazvanu sa ADP za hlorhidrat recemske smeše (PCR 4099), adicione soli sa sumpornom kiselinom dekstrogirog (SR 25990 C) i levogirog (SR 25989 C) izomera s jedne, Strane i PCR 4099 i hlorhidrata
Λ j.. Λ
-4V dekstrogirog (SR 25990 A) i levogirog (SR 25989 A) .izomera sa druge, dati su u Tablici I; oni pokazuju da je levogiri izomer neaktivan, dok je dekstro giri izomer aktivniji od racemata.
TABLICA I
PROIZVOD DOZA mg/kg oralno KOLIČINA date slobodne baz 1 AGREGACIJE e % INHIBICIJE p Λ Λ
Kontrola 42,4 +/-1,5
PCR 4099 4 , 4 Θ 3,84 29,8 +/-2,4 3 0 0,01
(racemska 0,97 7,69 17,2 +/-2,2 59 0,001
smeša) 17,9 15,38 11,1 +/-2,3 7 4 0,001
SR 25989 C 20 15,38 41,0 +/-1.5 3 n . s
4 0 3 0,76 37,1 +/-1,7 1 3 n . s
SR 25990 C 1.25 0,96 39,4 +/-1,3 7 n . s
2 , 5 1,92 28,4 +/-2,3 33 0,01
5 3,84 14,0 +/-1,6 67 0,001
1 0 7,69 8,5 +/-1,6 80 0,001
Kontrola 33,8 +/-2,3
SR 25990 E 1 0 3,84 9,6 + /-3 72 0,001
20 7,69 4 +/-1,6 88 0,001
* * ** *** *
VIŠINA
AGREGACIJE
Kontrola 103 + / - 5
PCR 4099 2 , 5 2,14 86 + / - 5 1 7 0,05
(racemska 5 4,28 7 2 + / - 8 30 0,05
smesa) 12,5 10,71 32 +/-9 69 0,001
SR 25989 A 25 2 2,46 10 1 + / - 1 2 n . s
SR 25990 A 2 , 5 2,25 67 +/-7 35 0,01
5 4,49 26 +/-5 75 0,001
12,5 11,23 19 + / - 4 82 0,001
25 22,46 11 + / - 1 89 0,001
* srednja vrednost rezultata +/- srednja standardna devijacija (SSD) ** Študentov test *** višina agregacije u mm : srednja +/- SSD (n=5)
n.s nije značajan.
Za agregaciju sa kolagenom, procenat inhibicije predstavlja razliku nagiba krivih koje daju promenu optičke gustine u funkciji vremena za kontrolnu uzorak i za proizvod, podeljenu nagibom krive za kontrolni uzorak i pomnoženu sa 100. Rezultati dati u Tablici II ponovo, uporedjivanjem aktivnosti naznačenih soli, pokazuje'da je aktivan samo dekstrogiri izomer. **
TABLICA II
PROIZVOD DOZA mg/kg oralno KOLIČINA date slo- bodne baze NAGIB Z INHIBICIJE p**
Kontrola 4 , 8 +/-0,3
PCR 4099 4,48 3,84 3 , 6 +/-0,2 25 0,05
(racemska 8,97 7,69 2 , 7 +/-0,3 4 4 0,01
smeša) 17,9 15,38 1 , 5 +/-0,3 69 0,001
SR 25989 C 20 15,38 4 , 3 +/-0,2 1 0 n . s
4 0 3 0,76 4 , 0 +/-0,2 1 7 n . s
SR 25990 C 1,25 0,96 4 , 5 +/-0,3 6 n . s
2 . 5 1,92 4 , 1 +/-0,2 1 5 n . s
5 3,84 2 , 3 +/-0,1 52 0,001
1 0 7,69 1 , 7 +/-0,3 65 0,001
________________. _______ ___________ ........ ........ ........
Kontrola 3 , 5 +/-0,1
SR 25990 E 1 0 3,84 2 , 1 +/-0,5 4 0 0,05
20 7,69 1 , 4 +/-0,4 60 .0,01
Kontrola 3,97 +/-0,29
PCR 4099 2 , 5 2,14 3,13 +/-0,33 2 1 n . s
(racemska 5 4,28 2,94 +/-0,34 26 0,05
smeša) 12,5 10,71 2,19 +/-0,42 45 0,01
SR 25989 A 25 22,46 4,32 +/-0,29 1 0 n . s
SR 25990 A 2 , 5 2,25 3 , 05 + / -0 , 19 23 0,05
5 4,49 1,24 +/-0,22 69 0,001
12,5 11,23 0,86 + /-0 , 14 78 0,001
2.5 22,46 0,74 +/-0,13 8 1 0,001
** Študentov test n.s nije značajno.
Takodje se ispituje antitrombogeno dejstvo jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska, testom venske tromboze izazvane svrdlom koji je opisao T. Kumada sa saradnicima u Thromb. Res. 18, str. 189 (1980).
Ženke pacova, istog tipa kao u prethodnom ispitivanju, koriščene u grupama od po 10, anestezirane su dietil etrom i nakon zasecanja abdomena im je izolovana šupija vena.
Kroz otvor na ovoj veni se, neposredno iznad bubrežnog račvanja i u smeru slabinskih vena, bez oštečenja zidova, spusta metalno zubarsko svrdlo (borer) dužine 21 mm, nabavljeno od firme Dyna (Francuska), veličina br. 30; svrdlo se implantira dužinom od 19 do 20 mm, 1 mm se ostavlja da viri i zatim se abdomen ponovo zatvara.
Trombi se formiraju brzo pa se najduže kroz pet sati, pod pentobarbitaiskom anestezijom,abdomen ponovo otvara i vena se podvezuje uzvodno i nizvodno od svrdia, koje se uklanja nakon podužnog zasecanja vene. Izolovani tromb se meri
Rezultati iz Tablice III pokazuju da je u ovom testu levogiri izomer neaktivan za razliku od dekstrogirog izomera i racemata.
TABLICA III
PROIZVOD DOZA mg/kg oralno KOLIČINA slobodne baze MASA tromba* VARIJACIJA ρ*Λ
Kontrola 3,9 +/-0,3
PCR 4099 4,48 3,84 2,17 +/-0,24 ι,ί, 0,001
(racemska 8,97 7,69 1,39 +/-0,15 64 0,001
smeša) 17,9 15,38 1,00 +/-0,19 74 0,001
SR 25989 C 4 0 30,76 4,17 +/-0 , 42 -7 n . s
SR 25990 C 1,25 0,96 3,11 +/-0,32 20 n . s
2 , 5 1,92 2,29 +/-0,22 4 1 0,0 1
5 3,84 1,71 +/-0,24 56 0,01
1 0 7,69 1,26 +/-0,19 67 0,01
20 15,38 1,20 +/-0,13 69 0,01
Kontrola 3 , 78 +/-0,36
SR 25990 E 1 0 3,84 1 , 48 +/-0,15 60 0,001
20 7,69 1 , , 1 8 + /-0 , 15 68 0,001
* = masa tromba u mg +/- srednja standardna devijacija
P = Kruskal-Wallis-ov U test.
U toksikološkom 'ispitivanj u, jedinjenja se daju oralno, kao suspenzija u podjednakoj količini vode'koja sadrži 10 mas/zapr.Z gumiarabike, grupama od po 10 ženki pacova soja Sprague Dawley teških 120 do 135 g, na prazan stomak.
Broj uginulih životinja se beleži 14 sati nakon davanja testiranog proizvoda. Letalne doze, izražene kao masa davane soli, navedene su u Tablici IV; ovi rezultati jednim delom ukazuju da je toksičnost racemske smeše bliska toksičnosti levogirog izomera, dok je dekstrogiri izomer znatno manje toksičan, a drugim delom ukazuju da toksičnost zavisi od prirode kiseline sa kojom se gradi so.
TABLICA IV
PROIZVODI D 10
D 50
D 90 APSOLUTNA LETALNA DOZA
PC P 4099 1318 (racemska smeša)
15 (1448-1747
1979
2000
SR 25989 A 1259
1702 ( 1 4 4 3 - 1 7 9 7)
299
2000
SR 25990 A 3055
3 16 (3569-5705
137
5000
SR 25990 C 2257
259 1 ( 23 7 2 - 2805 )
2974
4000
SR 25990 D 2634
26 8
3581-6012)
14
5000 ( ) = interval verodostojnosti.
Izvršena farmakološka ispitivanja daju dokaze o interesantnim osobinama inhibicije agregacije krvnih pločica za jedinjenje (1^) i o nedostatku aktivnosti za izomer (1^).
Lekovi iz sadašnjeg pronalaska mogu, za oralno davanje, da budu u obliku tableta, dražeja, kapsula, kapi, granula ili sirupa. Takodje mogu da budu u obliku suspozitorija za rektalno davanja ili rastvora za injekcije za parenteralno davanje.
Svaka pojedinačna doza če poželjno da sadrži od 0.001 do 0.1 g derivata iz sadašnjeg pronalaska, a dnevna doza če biti od 0.001 do 0.500 g aktivnog sastojka, u zavisnosti od stadijuma bolesti i ozbiljnosti tretiranog poremečaja.
Sledi nekoliko neograničavajučih primera farmaceutskih preparata koji sadrže lek iz sadašnjeg pronalaska.
1) Tablete
Aktivni sastojak .......... 0.010 g
Ekscipijent: laktoza, kristal šečer, pirinčani škrob, alginska kiselina, magnezijum stearat
2) Dražeje
Aktivni sastojak .......... 0.005 g
Ekscipijent: magnezijum stearat, kukuruzni škrob, gumiarabika, gumilak, beli šečer, glukoza, beli vosak, karnuba vosak^ .parafin, novi koksin^
3) Kapsule
Aktivni sastojak ......... 0.025 g
Ekscipijent: magnezijum stearat, kukuruzni škrob, laktoza
4) Rastvor za injekcije
Aktivni sastojak ......... 0.050 g izotoni rastvarač do 3 ml
5) Suspozitoriji
Aktivni sastojak ......... 0.030 g polusintetički trigliceridi do količine za jedan suspozitorij.
1) vosak dobijen sa lišča brazilske karnuba-palme (Copernicia cerifera)-prim.prev
2) vrsta crvene prehrambene boje - prim.prev.
Zbog svojih interesantnih osobina inhibiranja agregacije krvnih pločica, preko uticaja na mehanizam nastanka arterijske i venske tromboze, lekovi iz sadašnjeg pronalaska mogu pogodno da se daju u terapiji ili prevenciji agregacije krvnih pločica koja se javlja u vantelesnim cirkulatornim sistemima ili kao posledica komplikacija ateroma.

Claims (6)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Dekstrogiri enantiomer metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3.2-c]pirid-5-il)-(2hlorofenil)-acetata.
2. Hlorhidrat dekstrogirog enantiomera metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3.2-c]pirid-5il)- (2-hlorofenil)-acetata.
3. Bromhidrat dekstrogirog enantiomera metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3.2-c]pirid5-il)-(2-hlorofenil)-acetata.
4. Hidrogen sulfat dekstrogirog enantiomera metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3.2c]pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata.
5. Tauroholat dekstrogirog enantiomera metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3.2-c]pirid5-il)-(2-hlorofenil)-acetata.
6. Postupak za dobijanje dekstrogirog enantiomera metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3.2c]pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetatai njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, Što se formira so racemskog metil a-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3.2-c]pirid-5-il)-(2-hlorofenil)acetata sa optički aktivnom kiselinom, kao što je levogira kamfor-10-sulfonska kiselina, u rastvaraču kao što je aceton; što se vrši višestruka rekristalizacija, u istom.rastvaraču, sve dok se ne dobije proizvod sa konstantnom optičkom rotacijom; što se dekstrogiri izomer prevodi u oblik slobodne baze; i što se, po potrebi, dobljeni proizvod prevodi u svoju so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.
SI8810231A 1987-02-17 1988-02-05 Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyrid-5-yl)-(2-chlorophenyl)- acetate, its salts and a process for its preparation SI8810231A8 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702025A FR2612929B1 (fr) 1987-02-17 1987-02-17 Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR878716516A FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1987-11-27 Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
YU23188A YU46748B (sh) 1987-02-17 1988-02-05 Dekstrogiri enantiomer metil alfa (4,5,6,7-tetrahidro-tien/,3,2-c/ pirid-5-il)-(2-hlorofenil)-acetata, njegove soli i postupak za dobijanje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8810231A8 true SI8810231A8 (en) 1996-08-31

Family

ID=26225786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8810231A SI8810231A8 (en) 1987-02-17 1988-02-05 Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyrid-5-yl)-(2-chlorophenyl)- acetate, its salts and a process for its preparation

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4847265A (sl)
EP (1) EP0281459B1 (sl)
JP (1) JPH0645622B2 (sl)
KR (1) KR960003615B1 (sl)
AR (1) AR243891A1 (sl)
AT (1) ATE121745T1 (sl)
AU (1) AU597784B2 (sl)
CA (1) CA1336777C (sl)
CS (1) CS274420B2 (sl)
CY (1) CY2087B1 (sl)
DE (2) DE19875053I2 (sl)
DK (1) DK173636B1 (sl)
ES (1) ES2071621T4 (sl)
FI (1) FI87216C (sl)
FR (1) FR2623810B2 (sl)
HK (1) HK1000093A1 (sl)
HR (1) HRP920923B1 (sl)
HU (2) HU197909B (sl)
IE (1) IE66922B1 (sl)
IL (1) IL85294A (sl)
LU (1) LU90324I2 (sl)
LV (1) LV5804B4 (sl)
MA (1) MA21184A1 (sl)
MX (1) MX9203026A (sl)
MY (1) MY103198A (sl)
NL (1) NL990002I1 (sl)
NO (2) NO165924C (sl)
NZ (1) NZ223475A (sl)
OA (1) OA08808A (sl)
PH (1) PH25960A (sl)
PL (1) PL156689B1 (sl)
PT (1) PT86726B (sl)
RO (1) RO99191B1 (sl)
SI (1) SI8810231A8 (sl)
TN (1) TNSN88012A1 (sl)
YU (1) YU46748B (sl)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065421A (en) * 1957-05-21 1962-11-20 John M Hart Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations
US3009149A (en) * 1957-09-30 1961-11-14 Mcdonald Ramsey Automatic dial radio telephone system
US3105118A (en) * 1960-04-13 1963-09-24 Ericsson Telefon Ab L M Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) * 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
PT1087775E (pt) 1998-06-17 2005-11-30 Bristol Myers Squibb Co Prevencao de enfarte cerebral por administracao de uma combinacao de farmacos antiplaquetarios bloqueadores de receptores de adp e anti-hipertensivos
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
IN191030B (sl) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
CN100338068C (zh) * 2001-01-24 2007-09-19 卡地拉健康护理有限公司 制备氯吡格雷的方法
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
PL370802A1 (en) * 2001-12-18 2005-05-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
SI2065384T1 (sl) 2002-04-16 2011-05-31 Schering Corp Tricikliäśni trombin receptor antagonist
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
WO2004081016A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
PT1618111E (pt) 2003-04-25 2015-02-05 Cadila Healthcare Ltd Sais de clopidogrel e processo de preparação
SK50112006A3 (sk) * 2003-07-02 2006-05-04 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek
EP1644381B1 (en) * 2003-07-02 2010-03-17 EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság Process for the preparation of crystalline polymorph of a platelet aggregation inhibitor drug
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
AU2008200919B2 (en) * 2003-09-11 2009-05-21 Generics (Uk) Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
PT1680430E (pt) * 2003-11-03 2010-04-26 Cadila Healthcare Ltd Processos para a preparação da forma i de bissulfato de (s)-(+)-clopidogrel
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
CA2557256A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Siegfried Generics International Ag Pharmacologically acceptable salts of clopidogrel
EP1723141A4 (en) * 2004-03-05 2007-10-10 Ipca Lab Ltd MOST TECHNICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CLOPIDOGRAPHYDROGENSULFATE
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CA2562532C (en) * 2004-04-09 2010-02-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
SI1740593T1 (sl) 2004-04-19 2016-08-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo polimorfne oblike I klopidogrel hidrogen sulfata
ZA200608569B (en) * 2004-04-20 2007-12-27 Sanofi Aventis Polymorphic forms of methyl (+)-(S)-alpha- (2-chlorophenyl)-6, 7-dinydrothieno[3,2-C] pyridine-5(4H) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
JP2007533746A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 サノフイ−アベンテイス クロピドグレル塩及びその多形型
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005117866A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
WO2006087729A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
CZ20041048A3 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
TW200640932A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Teva Pharma Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
WO2007086914A2 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP1902058A2 (en) * 2005-07-12 2008-03-26 RPG Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
KR100736024B1 (ko) * 2005-09-21 2007-07-06 주식회사종근당 신규한 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 이온교환수지착체와 그 제조방법
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
DE102005060690B4 (de) * 2005-12-15 2008-09-25 Capsulution Nanoscience Ag Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20070094230A (ko) * 2006-03-17 2007-09-20 한미약품 주식회사 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
KR20150105419A (ko) 2006-04-04 2015-09-16 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태
KR20090013794A (ko) * 2006-04-27 2009-02-05 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법
CA2655844A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
ATE496055T1 (de) * 2006-09-04 2011-02-15 Ranbaxy Lab Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von clopidogrel und pharmazeutisch unbedenklichen salzen davon
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR100978498B1 (ko) * 2006-10-17 2010-08-30 최중헌 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
CA2673228A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
MX2008016012A (es) * 2007-04-18 2009-03-06 Teva Pharma Proceso mejorado para preparar clopidogrel.
CA2685331C (en) 2007-04-27 2016-07-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US20090042869A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-12 University Of Utah Research Foundation SIGNAL-DEPENDENT SPLICING OF TISSUE FACTOR PRE-mRNA IN PLATELET CELLS
EP2178511B1 (en) * 2007-06-22 2011-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
ES2449074T3 (es) * 2007-06-22 2014-03-18 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Composiciones en forma de comprimidos que contienen atazanavir
AU2008268537B2 (en) * 2007-06-22 2012-11-01 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Tableted compositions containing atazanavir
JP2010530890A (ja) * 2007-06-22 2010-09-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アタザナビルを含む錠剤組成物
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
EP2220484A2 (en) * 2007-12-14 2010-08-25 Generics [UK] Limited Hplc method for analysing clopidogrel
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
ATE530172T1 (de) 2008-02-26 2011-11-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische formulierungen mit clopidogrel
US20110034504A1 (en) * 2008-04-01 2011-02-10 Astellas Pharma Inc. Agent for preventing and/or treating vascular diseases
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR20190071006A (ko) 2009-05-13 2019-06-21 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
JP2012529431A (ja) 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
JP5706409B2 (ja) 2009-06-25 2015-04-22 テトラ，エスイーアー 新規なサリチル酸塩
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN102120744B (zh) 2010-02-02 2013-01-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN101787033B (zh) * 2010-03-16 2011-08-31 天津市中央药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
US20130203668A1 (en) 2010-04-19 2013-08-08 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
CN101863902B (zh) * 2010-06-29 2012-06-27 天津药物研究院 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199160B (zh) * 2011-03-22 2016-06-22 浙江华海药业股份有限公司 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法
RU2604733C2 (ru) 2011-06-27 2016-12-10 Ипка Лэборэториз Лимитед Антитромботические соединения
AU2012349771A1 (en) 2011-12-09 2014-07-03 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorder
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104761567A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
CN110831592A (zh) 2017-06-30 2020-02-21 兴和株式会社 医药
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023012479A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Liqmeds Worldwide Limited An oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
LU90324I2 (fr) 1999-01-27
PH25960A (en) 1992-01-13
HU197909B (en) 1989-06-28
DE19875053I2 (de) 2001-05-23
AR243891A1 (es) 1993-09-30
FI880720A0 (fi) 1988-02-16
JPS63203684A (ja) 1988-08-23
YU46748B (sh) 1994-04-05
ES2071621T3 (es) 1995-07-01
FI880720A (fi) 1988-08-18
NL990002I1 (nl) 1999-03-01
RO99191B1 (ro) 1990-07-30
HUT47291A (en) 1989-02-28
EP0281459B1 (fr) 1995-04-26
IE880273L (en) 1988-08-17
DK80088A (da) 1988-08-18
MX9203026A (es) 1992-07-01
IL85294A0 (en) 1988-07-31
DK173636B1 (da) 2001-05-14
NZ223475A (en) 1989-05-29
OA08808A (fr) 1989-03-31
PL156689B1 (en) 1992-04-30
KR880009969A (ko) 1988-10-06
IL85294A (en) 1991-12-15
MA21184A1 (fr) 1988-10-01
HU210538A9 (en) 1995-04-28
FR2623810B2 (fr) 1992-01-24
NO880666L (no) 1988-08-18
AU597784B2 (en) 1990-06-07
YU23188A (en) 1989-08-31
KR960003615B1 (ko) 1996-03-20
AU1129288A (en) 1988-08-18
EP0281459A1 (fr) 1988-09-07
IE66922B1 (en) 1996-02-07
FI87216C (fi) 1992-12-10
NO880666D0 (no) 1988-02-16
DK80088D0 (da) 1988-02-16
JPH0645622B2 (ja) 1994-06-15
ES2071621T4 (es) 2011-12-29
TNSN88012A1 (fr) 1990-07-10
HK1000093A1 (en) 1997-11-21
CA1336777C (en) 1995-08-22
US4847265A (en) 1989-07-11
LV5804B4 (lv) 1997-08-20
FR2623810A2 (fr) 1989-06-02
NO165924B (no) 1991-01-21
HRP920923B1 (en) 2001-12-31
NO165924C (no) 1991-05-02
DE3853643D1 (de) 1995-06-01
CS274420B2 (en) 1991-04-11
DE3853643T2 (de) 1995-11-30
MY103198A (en) 1993-05-29
NO1999022I1 (no) 1999-10-11
ATE121745T1 (de) 1995-05-15
HRP920923A2 (hr) 1994-04-30
PL270677A1 (en) 1988-12-08
FI87216B (fi) 1992-08-31
PT86726B (pt) 1992-05-29
CY2087B1 (en) 2002-04-05
LV5804A4 (lv) 1997-02-20
PT86726A (pt) 1988-03-01
CS96588A2 (en) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI8810231A8 (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-(4,5,6,7-tetrahydro-thieno(3,2-c)pyrid-5-yl)-(2-chlorophenyl)- acetate, its salts and a process for its preparation
CN108685913B (zh) 含氧吡格雷光学异构体或其盐的组合物及制备方法和应用
KR100785571B1 (ko) Ｇｆａｔ 억제제
TWI290927B (en) 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts
TWI714566B (zh) 軸手性異構體及其製備方法和製藥用途
JPS6056705B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物の製造法
JPS64955B2 (sl)
JP2010514807A (ja) 溶媒和物化されたイラプラゾールの結晶形
PL93499B1 (sl)
CN111303058B (zh) 续随子醇衍生物及其制备方法和用途
SU1468422A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
JP6695361B2 (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
JPS6019757B2 (ja) 新規チエノ−〔２，３−ｃ〕−及び−〔３，２−ｃ〕−ピリジン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する治療用組成物
CA3008698C (en) Ginkgolide b derivative and preparation method and use thereof
PT98816B (pt) Processo para a preparacao de tienodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
BRPI0718391A2 (pt) SAL DO COMPOSTO DE 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3a,4,5,6,7,7a-OCTAIDROBENZO [D] ISOXAZOL-4-ONA
JP5695797B2 (ja) 新規抗血小板化合物の付加塩
FR2477149A1 (fr) Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
PL80112B1 (sl)
CN107976500B (zh) 一种双芳基取代的异恶唑化合物及其制备方法和用途
EP0110484B1 (en) Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1087193A (en) 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds
CN114272243B (zh) 吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用
IE45709B1 (en) Tricyclic compounds
ITMI940696A1 (it) Derivati dell&#39;acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car. iovascolari

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: SANOFI-AVENTIS; FR

Effective date: 20050204