KR101235117B1

KR101235117B1 - 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법

Info

Publication number: KR101235117B1
Application number: KR1020050129717A
Authority: KR
Inventors: 김남호; 이진영; 김재선; 이남규
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2005-12-26
Filing date: 2005-12-26
Publication date: 2013-02-20
Also published as: US7696351B2; CN101346386A; WO2007074995A1; US20090275755A1; CA2635255A1; AU2006330271A1; BRPI0621138A2; KR20070068043A; JP2009521525A; MX2008007340A; EP1966219A1; RU2008123597A

Abstract

본 발명은 광학분리에 의한 S-(+)-클로피도그렐의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 클로피도그렐 라세믹 카르복시산을 (+)-신코닌(Cinchonine)을 이용하여 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)으로 전환하여 광학분리한 후에, 산 조건에서 적절한 용매로 추출하여 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 얻은 다음, 이를 메탄올로 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐을 고 광학순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

(Ｓ)-(＋)-클로피도그렐, 광학분리, 디아스테레오머성 염

Description

광학분리에 의한 (Ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법{Process for the preparation of S-(+)-clopidogrel by optical resolution}

[화학식 1]

상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 그 화학명이 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로티에노[3,2-a]피리딘-5(4H)-아세테 이트이며, 강력한 혈소판 응집 억제 활성(platelet aggregation inhibitory activity) 및 항혈전 활성(anti-thrombotic activity)을 나타내어, 뇌졸중, 혈전, 색전 등의 말초동맥성 질환 및 심근경색, 협심증 등의 관상동맥성 질환의 치료에 사용하는 혈관계 질환 치료제로서 유효한 것으로 알려져 있다.

최근 연구에 의하면 S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 아스피린보다 더 적은 용량에서도 혈소판 응집을 차단하는 효과가 크며, 위장관에 미치는 영향도 감소되어 매우 효율적인 혈소판 응집 억제제임이 보고되고 있다.

S-(+)-클로피도그렐(Clopidogrel)은 현재 플라빅스(Plavix)라는 상표명으로 판매되고 있으며, 이 정제는 약 98 ㎎의 S-(+)-클로피도그렐 황산수소 염을 포함하며, 활성성분인 S-(+)-클로피도그렐 염기가 75 ㎎ 함유되어 있다.

클로피도그렐(Clopidogrel)의 일반적 제조방법으로서, 미국특허 제4,529,596호, 미국특허 제4,847,265 호 및 미국특허 제5,204,469호 등에 공지된 제조방법을 간략히 요약하면 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.

상기 반응식 1에 기재된 선행기술의 방법에 의하면, 광학적으로 순수한 우선성 (R)-이성질체로서 S-(+)-클로피도그렐을 제조하기 위해서 클로피도그렐 라세미체(g)를 광학활성 산과 반응시켜 부분입체 이성질체 염(diastereomeric salt; h)을 형성시킨 후, 재결정에 의해 좌선성(L) 광학이성질체가 함유되어 있지 않은 우선성(R) 광학이성질체의 광학활성 산부가염을 수득하고, 이어서 광학활성 산을 제거하는 일련의 광학분할(optical resolution) 공정을 수행하여야 한다.

S-(+)-클로피도그렐 제조를 위한 광학분할 방법으로서, 미국특허 제4,847,265호에는 광학활성 산으로 (1R)-(-)-캄파술폰산을 이용한 광학분할 방법을 통한 S-(+)-클로피도그렐의 제조방법이 기재되어 있다. 국제특허공개 WO 98/51689에는 상기 화학식 (e)의 화합물(R가 니트릴, 카르복시아미드 또는 카르복시산)의 광학분할 및 후속반응을 수행하여 S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그리고, 국제특허공개 WO 02/059128에는 상기 화학식 (g)의 화합물(R는 니트릴, 카르복시아미드 또는 카르복시산)의 광학분할 및 후속반응을 수행하여 S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 공지의 방법들은 일련의 제조공정 중 특정 단계에서 불가피하게 광학분할을 수행하고 있다. 그러나 상기와 같은 클로피도그렐 라세미체 및 중간체의 광학분할 공정은 최소 50%의 양에 달하는 좌선성 광학이성질체 및 그에 대응하는 중간체를 불가피하게 버려야 하기 때문에 환경적으로 또는 경제적으로 매우 불리할 뿐만 아니라, 통상적으로 고순도의 광학이성질체를 수득하기 위한 광학분할의 방법에서는 재결정과 같은 수회의 정제공정이 필요하므로 수율 감소의 문제는 불가피하다.

상기 단점을 극복하는 방법으로서 국제특허공개 WO98/51689호가 제안되었는 바, 간략히 요약하면 하기 반응식 2로 나타낼 수 있다.

상기 반응식 2에 따른 종래 방법에서는 상기 화학식 (a)의 2-(2-티에닐)-에틸아민을 상기 화학식 (j)의 o-클로로 벤즈알데히드 및 시안화 나트륨과 함께 반응시킨다. 그 결과 생성되는 상기 화학식 (k)의 니트릴 화합물을 상기 화학식 (l)의 해당 아미드 화합물로 변환시킨 다음, 상기 화학식 (m)의 메틸에스테르 화합물로 변환시킨다. 클로피도그렐의 합성에 적절한 형태인 중간체 (m)는 광학활성 산과 반응시켜 아미드 (l) 또는 에스테르 (m)의 광학적 분리(separation)에 의해 제조될 수 있다. 최종적으로, 상기 화학식 (m)의 광학이성질체를 산 매질에서 포름알데하이드로 고리화(cyclization) 하여 클로피도그렐을 생성시킨다.

또 다른 종래방법으로서, 유럽특허 제466569호에 개시된 방법을 간단히 요약하면 하기 반응식 3과 같다.

상기 반응식 3에서, X는 할로겐 또는 술폰기이다.

상기 반응식 3에 따른 종래 방법에서는, 상기 화학식 (n)의 메틸 2-아미노-(2-클로로페닐)아세테이트를 상기 화학식 (o)의 2-(2-티에닐)에탄올 유도체와 반응 시켜 상기 화학식 (m)의 중간체를 제조하거나(방법 A), 또는 상기 화학식 (p)의 메틸 2-할로-(2-클로로페닐)아세테이트를 상기 화학식 (a)의 2-(2-티에닐)-에틸아민과 반응시켜 상기 화학식 (m)의 중간체를 제조하고 있다.

또한, 국제특허공개 WO99/18110호에는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 테트라하이드로티에노피리딘 (r)과 (R)-2-클로로 만델산 술포닉 에스테르 (q)의 반응에 의한 클로피도그렐의 제조방법을 개시하고 있다.

그러나, 상기 반응식 4에 따른 종래 방법은 반응물질로 상기 화학식 (r)의 4,5,6,7-테트라하이드로[3,2-c]티에노피리딘을 사용하고 있는 바, 이 화합물은 융점이 낮고 유기용매에서 잘 녹으므로, 결정화에 의해 정제하기 어려운 단점을 가지고 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 클로피도그렐의 종래 제조방법은 개선의 여지가 많았다.

본 발명자들은 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산 중간체로부터 (+)-신코닌(Cinchonine)을 이용하여 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)을 형성하여 광학분리한 후에 적절한 용매로 추출하는 방법에 의해 광학순도 및 화학적 순도가 높은 S-(+)-클로피도그렐을 간편하게 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 :

ⅰ) 하기 화학식 2a로 표시되는 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산과 하기 화학식 3으로 표시되는 (+)-신코닌을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 제조하는 과정 ;

ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 산 조건에서 처리하여, 하기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 제조하는 과정 ; 및

ⅲ) 하기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 산 조건에서 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 과정 ;

이 포함되어 이루어지는 S-(+)-클로피도그렐의 제조방법을 그 특징으로 한다.

본 발명에 따른 제조방법을 각 과정별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

ⅰ) 과정은, 상기 화학식 2a로 표시되는 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산과 상기 화학식 3으로 표시되는 (+)-신코닌을 반응시켜, 상기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 형성하는 과정이다.

본 발명의 제조방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2a로 표시되는 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산은, 라세믹 화합물로서 라세믹 클로피도그렐을 통상적인 방법으로 가수분해시켜 쉽게 얻을 수 있다. 그리고, 본 발명에서 사용하는 상기 화학식 3으로 표시되는 (+)-신코닌은 화학적 순도가 85% 이상으로서 디히드로신코닌을 약 15% 미만 함유하고 있다.

상기 화학식 3으로 표시되는 (+)-신코닌은, 상기 화학식 2a로 표시되는 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산에 대하여 0.5 당량 내지 1.0 당량 범위내에서 사용할 수 있으며, 사용된 (+)-신코닌의 당량비에 따라 모액에 함유되어 있는 (R)-클로피도그렐의 카르복시산 이성질체의 신코닌 염에 대한 비율이 달라질 수 있다. 이때 반응용매로서는 통상의 용매 예를 들면 물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 단독용매 또는 둘 이상의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 케톤류, 알콜류, 니트릴류 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이다.
본 발명의 광학분리는 (+)-신코닌을 광학분할제로 사용한 디아스테레오머성 염 형성에 의해 이루어지며, 구체적으로는 (+)-신코닌과 반응시킨 후에 상기한 유기용매를 사용하여 혼합교반(Stirring or Shaking)하고 정치(Standing)하며, 이때 적정 온도범위는 -30℃ 내지 60℃이고, 바람직한 온도범위는 -10℃ 내지 40℃이다.

ⅱ) 과정은, 상기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염으로부터 상기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 제조하는 과정이다.

즉, 상기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 물에 용해시킨 후에, 산을 첨가하여 용액의 pH를 3 내지 5 범위로 조절하여 산성화한 후에, 통상의 유기용매로 추출하여 상기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 제조하는 과정이다. 상기 용액을 산성화하기 위해 사용되는 산은 염산, 황산, 질산 등의 무기산, 및 아세트산 등의 유기산 중에서 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 추출에 사용되는 통상의 유기용매는 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 단독용매 또는 둘 이상의 혼합용매가 사용될 수 있으며, 바람직하기로는 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔, 디에틸에테르, 및 n-헥산 중에서 선택된 단독용매 또는 둘 이상의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 특히 바람직하기로는 아세톤 또는 아세토니트릴이 함유된 유기용매를 사용하는 것이다.

상기 유기용매를 사용한 추출에 의해 얻어진 상기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산은 통상적인 여과를 통해 쉽게 고 순도로 얻을 수 있다. 필요에 따라 보다 광학순도가 높은 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 얻고자 한다면, 상기 광학분리에 사용된 용매 조건 바람직하기로는 아세톤 또는 아세토니트릴이 함유된 유기용매를 사용하는 조건으로 재결정하여 광학순도를 더욱 높일 수도 있다.

ⅲ) 과정은, 상기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 산 조건에서 메탄올과 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 과정이다. 즉, 상기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 티오닐 클로라이드 등의 유기산을 1.0 내지 2.0 당량을 사용한 산 조건하에서, 그리고 40 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위, 바람직하기로는 환류온도를 유지하는 조건에서 메탄올과 반응시켜줌으로써 목적하는 상기 화학식 1 로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 과정이다.

이상에서는 본 발명의 제조방법을 구체화하기 위해 각 과정별로 세분화하여 설명하고는 있지만, 필요에 따라 ⅰ), ⅱ), 및 ⅲ) 과정중에 생성되는 중간체의 분리과정없이 연속적으로 수행하여 (S)-(+)-클로피도그렐을 제조하는 방법도 본 발명의 권리범위에 포함될 수 있다.

또한, 상기한 제조방법을 통하여 얻어진 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-(+)-클로피도그렐은 통상의 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 제조될 수도 있다. 즉, 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산 등의 유기 또는 무기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있고, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온이나 암모늄 이온과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a)으로부터 디아스테레오머성 염(4)의 합성

250 mL 플라스크에 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a) 3.078 g(10 mmol)과 85% (+)-신코닌 3.47 g(10 mmol)을 가하고, 에탄올:아세토니트릴(1:2)의 혼합용액 100 mL를 가하여 완전히 녹였다. 상온에서 18시간 동안 흔들어준 후 생성된 고체침전물을 감압 여과하고, 상온에서 진공 건조하여 흰색의 고체로서 디아스테레오머성 염(4)을 1.74 g 얻었다.

이론적 수율 58% ; 광학순도 98.9% (HPLC) ; ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85(d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.28(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02(dd, 1H, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 7.24-7.76(m, 8H), 6.74(d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.01-6.13(m, 1H), 5.58(d, 1H, J = 5.1 hz), 5.14(d, 1H, J = 9.3 Hz), 5.09(s, 1H), 4.64(s, 1H), 3.56-3.73(m, 2H), 3.25-3.32(m, 2H), 2.66-2.90(m, 7H), 2.28-2.34(m, 1H), 1.95-2.03(m, 1H), 1.75(brs, 1H), 1.50-1.58(m, 2H), 1.32-1.36(m, 1H)

실시예 2. 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a)으로부터 디아스테레오머성 염(4)의 합성

250 mL 플라스크에 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a) 3.078 g(10 mmol)과 85% (+)-신코닌 1.735 g(5 mmol)을 가하고, 에탄올:아세토니트릴(1:2)의 혼합용액 100 mL를 가하여 완전히 녹였다. 상온에서 18시간 동안 흔들어준 후 생성된 고체침전물을 감압 여과하고, 상온에서 진공 건조하여 흰색의 고체로서 디아스테레오머성 염(4)을 2.42 g 얻었다.

이론적 수율 80% ; 광학순도 99.8% (HPLC)

실시예 3. 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a)으로부터 디아스테레오머성 염 (4)의 합성

250 mL 플라스크에 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a) 3.078 g(10 mmol)과 85% (+)-신코닌 3.47 g(10 mmol)을 가하고, 에탄올:아세톤(1:2)의 혼합용액 100 mL를 가하여 완전히 녹였다. 상온에서 18시간 동안 흔들어준 후 생성된 고체침전물을 감압 여과하고 상온에서 진공 건조하여 흰색의 고체로서 디아스테레오머성 염(4)을 2.54 g 얻었다.

이론적 수율 84%; 광학순도: 99.8% (HPLC)

실시예 4. 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a)으로부터 디아스테레오머성 염(4)의 합성

250 mL 플라스크에 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a) 3.078 g(10 mmol)과 85% (+)-신코닌 1.735 g(5 mmol)을 가하고, 이소프로판올:아세톤(1:4)의 혼합용액 100 mL를 가하여 완전히 녹였다. 상온에서 18시간 동안 흔들어준 후 생성된 고체침전물을 감압 여과하고 상온에서 진공 건조하여 흰색의 고체로서 디아스테레오머성 염(4)을 2.32 g 얻었다.

이론적 수율 77% ; 광학순도: 99.2% (HPLC)

실시예 5. 디아스테레오머성 염(4)으로부터 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산(2b)의 합성　

상기 실시예 2에서 합성된 디아스테레오머성 염(4) 2.4 g(4 mmol)에 물(30 mL)를 넣은 후 c-HCl을 천천히 떨어뜨리면서 pH 4에 맞추었다. 디클로로메탄(60 mL×3회)으로 추출하여 얻은 유기층을 Na₂SO₄로 건조 및 여과한 후 농축하여 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산(2b)을 1.12 g을 얻었다.

수율 91% ; 광학순도: 99.0% (HPLC) ; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ9.16(brs, 1H), 7.96-7.99(m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.16(d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.66(d, 1H, J = 5.1 Hz), 5.24(s, 1H), 4.17-4.31(m, 2H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.30-3.32(m, 1H), 3.04(brs, 2H)

상기 실시예 1 내지 5에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC로 측정하였으며, 분리에 사용되는 HPLC 조건은 다음과 같다 :

- 컬럼 : 울트론(Ultron) ES-OVM(Ovomucoid 제품), 150×4.6 mm, 5.0 mm

- 유속 : 1 ㎖/분

- 검출 파장 : 220 ㎚

- 용출제 : 메탄올/제이인산나트륨 완충제(2 nM, pH 7.5)(5/95, v/v)

- 샘플 : 메탄올/제이인산나트륨 완충제(2 nM, pH 7.5)(5/95, v/v)의 혼합용액 0.1 ㎎/㎖에 용해 후 10 mL 주입

실시예 6. S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산(2b)으로부터 S-(+)-클로피도그렐(1)의 합성　

상기 실시예 5에서 합성된 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산(2b) 1.1 g(3.6 mmol)에 메탄올 20 mL를 가하여 녹이고 SOCl₂ 0.32 mL를 가하고 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 식히고 감압 농축한 후 10% NaHCO₃(aq)를 가하여 pH를 7까지 맞춘 후 디클로로메탄(20 mL×2회)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 Na₂SO₄로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 오일을 디클로로메탄에 녹인 후 소량의 실라카겔 컬럼을 통과시키고 에틸아세테이트:n-헥산(1:6)으로 씻어 주었다. 실온에서 진공 건조하여 엷은 노란색 오일의 (S)-(+)-클로피도그렐(1)을 1.01 g 얻었다.

수율 88％ ; 광학순도 99.2%(HPLC) ; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68-7.71 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.92 (s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.61-3.78 (m, 2H), 2.88 (brs, 4H).

실시예 7. 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a)으로부터 연속된 반응을 통한 (S)-(+)-클로피도그렐(1)의 합성

250 mL 플라스크에 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산(2a) 3.078 g(10 mmol)과 85% (+)-신코닌 1.735 g(5 mmol)을 가하고, 이소프로판올:아세토니트릴(1:2)의 혼합용액 120 mL를 가하여 완전히 녹였다. 상온에서 18시간 동안 흔들어준 후 생성된 고체침전물을 감압 여과하고 상온에서 진공 건조하여 흰색의 고체로서 디아스테레오머성 염(4)을 2.4 g 얻었다.

상기에서 얻은 디아스테레오머성 염(4) 2.4 g(4 mmol)에 물(30 mL)를 넣은 후 c-HCl을 천천히 떨어뜨리면서 pH 4에 맞추었다. 디클로로메탄(60 mL×3회)으로 추출하여 얻은 유기층을 Na₂SO₄로 건조하여 여과한 후 농축하였다.

상기에서 얻은 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산(2b)가 포함된 농축물에, 메탄올 20 mL를 가하여 녹이고 SOCl₂ 0.35 mL를 가하고 70℃에서 6시간 교반하였다. 실온까지 식히고 감압 농축한 후 10% NaHCO₃(aq)를 가하여 pH를 7에 맞춘 후에 디클로로메탄(20 mL×2회)으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 Na₂SO₄로 건조하여 여과한 후 감압 농축하였다. 얻어진 오일을 디클로로메탄에 녹인 후 소량의 실라카겔 컬럼을 통과시키고 에틸아세테이트:n-헥산(1:6)으로 씻어 주었다. 실온에서 진공 건조하여 엷은 노란색 오일의 (S)-(+)-클로피도그렐(1)을 0.97 g 얻었다.

총 수율 60％ ; 광학순도 99.3%(HPLC) ; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.68-7.71 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.92 (s, 1H), 3.61-3.78 (m, 5H), 2.88 (s, 4H).

상기 실시예 6 및 실시예 7에서 합성한 화합물의 광학 순도는 키랄 HPLC로 측정하였으며, 분리에 사용되는 HPLC 조건은 다음과 같다 :

- 컬럼 : 울트론(Ultron) ES-OVM(Ovomucoid 제품), 150×4.6 mm, 5.0 mm

- 유속 : 1 ㎖/분

- 검출 파장 : 220㎚

- 용출제 : 제이인산나트륨 완충제(20 nM, pH 7)/아세토니트릴(80/20, v/v)

- 샘플 : 제이인산나트륨 완충제(20 nM, pH 7)/아세토니트릴(80/20, v/v)의 혼합용액 0.1 ㎎/㎖에 용해

상기에서 살펴본 바와 같이, 라세믹 카르복시산 중간체로부터 (+)-신코닌(Cinchonine)을 이용하여 디아스테레오머성 염(diastereomeric salt)을 형성한 후 적절한 용매로 분리하는 방법에 의해 광학순도 및 화학적 순도가 높은 S-(+)-클로피도그렐을 간편하게 제조할 수 있다.

Claims

ⅰ) 하기 화학식 2a로 표시되는 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산과 하기 화학식 3으로 표시되는 (+)-신코닌을 반응시켜, 하기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 제조하는 과정 ;

ⅱ) 하기 화학식 4로 표시되는 디아스테레오머성 염을 산 조건에서 처리하여, 하기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 제조하는 과정 ; 및

ⅲ) 하기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산을 산 조건에서 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐을 제조하는 과정 ;

이 포함되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 (+)-신코닌은

상기 화학식 2a로 표시되는 클로피도그렐의 라세믹 카르복시산에 대해 0.5 당량 내지 1.0 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산은

물, 케톤류, 알코올류, 에테르류, 아미드류, 에스테르류, 탄화수소류, 클로로탄화수소류 및 니트릴류 중에서 선택된 단독용매 또는 둘 이상의 혼합용매를 사용한 추출에 의해 광학분리된 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항에 있어서, 상기 광학분리에 사용되는 용매가 아세톤 또는 아세토니트릴이 함유되는 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법
제 3 항에 있어서, 상기 광학분리는 반응혼합물의 혼합교반(Stirring or Shaking) 및 정체(Standing) 과정에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 3 항, 제 4 항, 또는 제 5 항에 있어서, 상기 광학분리는 -30℃ 내지 60℃ 온도범위에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 2b로 표시되는 S-(+)-클로피도그렐의 카르복시산은 재결정하여 광학순도를 높이는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 7 항에 있어서, 상기 재결정 용매가 아세톤 또는 아세토니트릴이 함유되는 용매임을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 ⅰ), ⅱ) 또는 ⅲ) 과정은 중간체 분리 없이 연속적으로 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.