SI22751A

SI22751A - Toltrazuril z izboljĺ animi lastnostmi za raztapljanje

Info

Publication number: SI22751A
Application number: SI200800078A
Authority: SI
Inventors: Tihi Jaroslav
Original assignee: Krka, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2008-04-03
Filing date: 2008-04-03
Publication date: 2009-10-31
Also published as: PT2276347T; ES2588243T3; EP2276347A1; EA017015B1; RS55048B1; HUE029447T2; EP2276347B1; HRP20161063T1; DK2276347T3; EA201001354A1; WO2009121957A1; UA103476C2; PL2276347T3; SI2276347T1

Abstract

PredloĹľeni izum se nanaĹˇa na delce toltrazurila z izboljĹˇanimi lastnostmi za raztapljanje in na postopke za njegovo pripravo. Prikazane so tudi farmacevtske oblike s takimi delci.

Description

TOLTRAZURIL Z IZBOLJŠANIMI LASTNOSTMI ZA RAZTAPLJANJE

PODROČJE IZUMA

Predloženi izum se nanaša na toltrazuril z izboljšanimi lastnostmi za raztapljanje in na postopke za njegovo pripravo.

STANJE TEHNIKE

Toltrazuril je triazintrionski derivat, ki se uporablja kot antikokcidno sredstvo. Na široko se uporablja pri piščancih, puranih, prašičih in živini za preprečevanje in zdravljenje kokcidioze z dajanjem s pitno vodo. Na trguje na razpolago pod blagovno znamko Baycox® kot 2,5-odstotna raztopina in 5-odstotna suspenzija.

Toltrazuril, postopki za njegovo pripravo in farmacevtske oblike so opisani v različnih patentih, kot so GB 1461375, US 4219552, US 5219853, EP 0201030 in EP 0879057. Toltrazuril, pripravljen po postopkih, opisanih v stanju tehnike, ima delce, ki niso optimalni za farmacevtske oblike, posebno suspenzije, ker je njihova hitrost raztapljanja premajhna. Očitne rešitve za izboljšanje raztapljanja s povečanjem specifične površine delcev, kot je mletje, so že preizkušali. Vendar pa delci še vedno niso bili primerni. Zato obstaja stalna potreba za povečanje specifične površine toltrazurila za izboljšanje profila njegovega raztapljanja.

KRATEK OPIS RISB

Slika 1 je XRPD-diagram toltrazurila, pripravljenega po Primeru 1

Slika 2 je DSC-termogram toltrazurila, pripravljenega po Primeru 1

Slika 3 je FT-IR-spekter toltrazurila, pripravljenega po Primeru 1

Slika 4 je HPLC-kromatogram toltrazurila, pripravljenega po Primeru 1

Slika 5 sta posnetka delcev toltrazurila, pripravljenega po Primeru 1

Slika 6 je profil raztapljanja toltrazurila iz suspenzije toltrazurila, pripravljene po Primeru 8.

Rentgenske praškovne difrakcijske diagrame smo dobili na praškovnem difraktometru Phillips PW3040/60 X'Pert PRO s sevanjem CuKa 0,1541874 nm.

DSC-skene smo posneli na vrstičnem kalorimetru DSC 822e Mettler Toledo. Vzorce približno 3 mg smo skenirali pri hitrosti segrevanja 10 °C/min v atmosferi dušika.

FT-IR-spektre (KBr-tablete) smo posneli v območju valovnih dolžin 400^1000 cm’¹na FT-IR-spektrometru Perkin Elmer Spectrum GX pri ločitvi 4 cm’¹.

HPLC-kromatogram sorodnih snovi toltrazurila smo dobili s tekočinskim kromatografom z UV-detektorjem. Kromatografsko ločitev smo dosegli z uporabo analitične kolone Gemini 3 pm 08, notranji premer 150 mm χ 4,6 mm. Uporabljene kromatografske razmere so bile: vzorec pri koncentraciji 0,5 mg/mL, detekcija pri 210 nm, pretok 0,7 mL/min, volumen injiciranja 5 pL. Uporabili smo izokratično elucijo z uporabo mobilne faze 0,02 M Na₂HPO₄ : CH₃CN = 36 : 64 (vol./vol.), pH 6,0.

Specifično površino smo izmerili s plinskim sorpcijskim sistemom na osnovi adsorpcije dušika z uporabo metode Brunauerja, Emmetta in Tellerja (BET). Ustrezno količino vzorca smo razplinili v vakuumu pri sobni temperaturi. Po razplinjenju smo cev stehtali z vzorcem in nadaljevali analizo.

Opis postopka raztapljanja:

Ph. Eur., vretena, vrtenje 50 obratov/min, medij za raztapljanje 0,1 M HCI, ki vsebuje

3,5 % Tween 20, volumen 900 mL; HPLC-evalvacijo vzorcev za raztapljanje smo izvedli z analitično kolono Gemini 5 pm C18 110 A, notranji premer 50 mm χ 4,6 mm. Uporabljene kromatografske razmere so bile: detekcija pri 244 nm, mobilna faza

0,02 M, NaH₂PO₄ : CH₃CN = 36 : 64 (vol./vol.), pretok 0,8 mL/min, volumen injiciranja 5 pL.

PODROBEN OPIS IZUMA

Izumitelji predloženega izuma smo ugotovili enostaven in ekonomičen postopek za pripravo delcev toltrazurila z izboljšanimi lastnostmi za raztapljanje. Prvi vidik predloženega izuma je, da pripravimo delce toltrazurila s specifično površino med 4 m²/g in 40 m²/g, prednostno med 7 m²/g in 30 m²/g, bolj prednostno med 10 m²/g in 25 m /g in najbolj prednostno med 12 m /g in 20 m /g. Toltrazuril je lahko v amorfnem ali kristaliničnem stanju, prednostno v kristalni obliki. Kristalinični toltrazuril, pripravljen po predloženem izumu, je označen z rentgenskim praškovnim difrakcijskim diagramom z vrhovi pri okoli 5,5, 14,1, 16,5, 18,6, 22,1 ± 0,2 stopinjah dva-theta. Kristalinični toltrazuril je lahko nadalje označen z rentgenskim praškovnim difrakcijskim diagramom z vrhovi pri okoli 5,5, 10,9, 12,0, 14,1, 16,5, 18,6, 22,1 ± 0,2 stopinjah dva-theta.

Nadaljnji vidik predloženega izuma je postopek za pripravo delcev toltrazurila po predloženem izumu, ki obsega stopnje:

a) suspendiranje toltrazurila v topilu;

b) raztapljanje toltrazurila z dodatkom sredstva za naalkaljenje v suspenzijo;

c) obarjanje toltrazurila z dodatkom sredstva za nakisanje v raztopino ali z dodatkom raztopine toltrazurila v sredstvo za nakisanje;

d) ločitev oborjenega toltrazurila iz tekoče faze; in

e) po izbiri nadaljnja maceracija toltrazurila.

Topilo po predloženem izumu je lahko katerokoli topilo, kot je topilo, izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo voda, alkoholi, ketoni, nitrili, sulfoksidi, amidi, etri, estri in/ali katerekoli njihove zmesi. Prednostno je topilo voda ali vodno-topilna zmes. Bolj prednostno je topilo voda.

Izraz sredstvo za naalkaljenje pomeni sredstvo, ki lahko zviša pH suspenzije toltrazurila. Prikladna sredstva za naalkaljenje v smislu predloženega izuma lahko npr. izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo bazični hidroksidi, alkoksidi ali bazične amonijeve spojine. Prednostno sredstvo za naalkaljenje izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksidi ali alkoksidi alkalijske ali zemeljskoalkalijske kovine, amonijak in/ali alkil amini. Bolj prednostno je sredstvo za naalkaljenje natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ali amonijak.

pH suspenzije med raztapljanjem toltrazurila se lahko spreminja in je odvisen od izbire topila. V primeru vode ali vodno-topilne zmesi kot topila je pH prednostno nad 10, bolj prednostno nad 11, najbolj prednostno med 11 in 13.

Izraz sredstvo za nakisanje pomeni sredstvo, ki lahko zniža pH raztopine toltrazurila. Prikladna sredstva za nakisanje v smislu predloženega izuma lahko npr. izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo halogenvodikove kisline, karboksilne kisline, dušikova kislina, žveplova kislina, fosforjeva kislina in/ali sulfonske kisline. Prednostno je sredstvo za nakisanje halogenvodikova kislina, bolj prednostno je sredstvo za nakisanje klorovodikova kislina ali bromovodikova kislina.

Ločitev oborjenega toltrazurila po predloženem izumu lahko dosežemo s katerokoli znano tehniko za ločevanje, kot je filtracija.

Pridobljeni toltrazuril lahko po filtraciji nadalje očistimo z maceracijo. Maceracijo lahko izvedemo v kateremkoli od topil, kot so npr. voda, alkoholi, ketoni, nitrili, sulfoksidi, amidi, etri, estri in/ali katerekoli njihove zmesi. Prednostno je topilo za maceracijo voda ali vodno-topilna zmes.

Če delci toltrazurila po predloženem izumu izkazujejo aglomeracijo, lahko aglomerate razbijemo z navadnimi postopki, kot so sejanje, uporaba ultrazvoka in mletje.

Predloženi izum je ponazorjen s sklicevanjem na naslednje Primere. Vendar pa Primeri niso namenjeni za omejevanje kakršnegakoli obsega zahtevkov. Strokovnjakom bo jasno, da lahko izvedejo mnoge modifikacije tako materialov kot tudi postopkov, ne da bi se oddaljili od namena in pomena predloženega izuma.

PRIMERI

Primer 1 g toltrazurila suspendiramo v 100 mL demineralizirane vode. Med intenzivnim mešanjem uravnavamo pH z 2 M vodnim kalijevim hidroksidom, dokler se vsa snov ne raztopi (pH je nad 11,5). Nato izvedemo obarjanje toltrazurila s 6 M klorovodikovo kislino. V prvi stopnji pH uravnamo na 1,5, nato pa pH uravnamo na 7,7. Proizvod odfiltriramo in speremo z vodo. Moker toltrazuril po filtraciji suspendiramo v 40 mL vode in mešamo. Po enourni maceraciji produkt odfiltriramo, speremo z vodo in sušimo.

Specifična površina: 13,8 m²/g.

Primer 2 g toltrazurila suspendiramo v 100 mL demineralizirane vode. Med intenzivnim mešanjem uravnavamo pH z 2 M vodnim kalijevim hidroksidom, dokler se vsa snov ne raztopi (pH je nad 11,5). Nato izvedemo obarjanje toltrazurila s 6 M klorovodikovo kislino pri 50 °C. pH-območje po končanem obarjanju je 7,3-7,9. Produkt odfiltriramo in speremo z vodo.

Specifična površina: 15 m²/g.

Primer 3 g toltrazurila suspendiramo v 100 mL demineralizirane vode. Med intenzivnim mešanjem uravnavamo pH z 2 M vodnim kalijevim hidroksidom, dokler se vsa snov ne raztopi (pH je nad 11,5). Nato izvedemo obarjanje toltrazurila s 6 M klorovodikovo kislino. pH-območje po končanem obarjanju je 7,3-7,9. Produkt odfiltriramo in speremo z vodo.

Specifična površina: 13,8 m²/g.

Primer 4 g toltrazurila suspendiramo v 50 mL demineralizirane vode. Med intenzivnim mešanjem uravnavamo pH z 2 M vodnim kalijevim hidroksidom, dokler se vsa snov ne raztopi (pH je nad 11,5). V drugi posodi pripravimo s klorovodikovo kislino nakisano vodo (150 mL) pri pH približno 1,5. Med intenzivnim mešanjem kontinuirno dodajamo raztopino toltrazurila in pH uravnamo v območju 1-3 s HCl-kislino. Pridobljeno suspenzijo mešamo nadaljnjo uro in pH uravnamo na 7,7. Produkt odfiltriramo in sušimo.

Specifična površina: 15,2 m²/g.

Primer 5 g toltrazurila suspendiramo v 50 mL demineralizirane vode. Med intenzivnim mešanjem uravnavamo pH z 2 M vodnim kalijevim hidroksidom, dokler se vsa snov ne raztopi pri sobni temperaturi (pH je nad 11,5). V drugi posodi pripravimo s klorovodikovo kislino nakisano vodo (90 mL) pri pH približno 2. Med intenzivnim mešanjem kontinuirno dodajamo raztopino toltrazurila v pripravljeno nakisano vodo s pH 1,5-3,0 pri 20 °C (v približno 1 h) in pH uravnavamo v območju 1-3 s HClkislino. Pridobljeno suspenzijo mešamo nadaljnjo uro in pH uravnamo na 7,7. Produkt odfiltriramo in resuspendiramo v 120 mL vode, mešamo približno 1 h, odfiltriramo in sušimo.

Specifična površina: 19,5 m²/g.

Primer 6 g toltrazurila suspendiramo v 100 mL demineralizirane vode. Med intenzivnim mešanjem uravnavamo pH z 2 M kalijevim hidroksidom, dokler se vsa snov ne raztopi (pH je nad 11,5). Dodamo 4 mL n-butanola in izvedemo obarjanje toltrazurila s 6 M klorovodikovo kislino. pH-območje po končanem obarjanju je 7,3-7,9. Produkt odfiltriramo in speremo z vodo.

Specifična površina: 18,8 m /g.

Primer 7: 2,5-odstotna oralna raztopina toltrazurila

Količina [g] toltrazuril 2,50 trietanolamin 30,00 polietilen glikol 80,70

Trietanolamin in polietilen glikol mešamo in segrejemo do približno 60 °C v primernem mešalniku. Toltrazuril, pripravljen po kateremkoli postopku, opisanem v Primerih 1-6, dodamo v raztopino in mešamo med segrevanjem, dokler ne nastane bistra raztopina. Raztopino filtriramo in razpolnimo v ustrezne vsebnike.

Primer 8: 5-odstotna oralna suspenzija toltrazurila

	Količina [g]
Toltrazuril	5,000
Propilen glikol	10,000
Natrijev dokusat	0,250
Emulzija simetikona	0,050
Bentonit	0,350
Citronska kislina, hidrat	0,500*
Ksantangumi	0,250
Natrijev propionat	0,210
Natrijev benzoat	0,210
Prečiščena voda	do 100,000 mL

*Količino citronske kisline lahko spreminjamo, da uravnamo pH od 3,5 do 4,5.

Propilen glikol, emulzijo simetikona, natrijev propionat, natrijev benzoat in prečiščeno vodo zmešamo v primernem mešalniku. Totrazuril, pripravljen po kateremkoli postopku, opisanem v Primerih 1-6, dodamo in mešamo, dokler ne dobimo homogene suspenzije. Ksantangumi ločeno raztopimo v vodi in dodamo v suspenzijo. Bentonit in natrijev dokusat tudi pripravimo ločeno v vodni suspenziji, segrejemo in po hlajenju dodamo v suspenzijo. Na koncu dodamo vodno raztopino citronske kisline, da uravnamo pH. Homogeno suspenzijo filtriramo in razpolnimo v ustrezne vsebnike.

Slika 6 prikazuje profil raztapljanja toltrazurila, pripravljenega po predloženem izumu.

Delce toltrazurila in formulacije, pripravljene po Primerih, preizkusimo na stabilnost pri 50 °C/75RH, 28 dni. Preizkus ne izkazuje kakršnegakoli povečanja nečistot.

Claims

Patentni zahtevki

1. Delci toltrazurila s specifično površino med 4 m²/g in 40 m²/g.

9 9
2. Delci toltrazurila po zahtevku 1 s specifično površino med 7 m /g in 30 m /g.

9 9
3. Delci toltrazurila po zahtevku 2 s specifično površino med 10 m /g in 25 m /g.
4. Delci toltrazurila po zahtevku 1, 2 ali 3, ki so v kristaliničnem stanju.
5. Delci toltrazurila po zahtevku 4, označeni z rentgenskim praškovnim difrakcijskim diagramom z vrhovi pri okoli 5,5, 14,1, 16,5, 18,6, 22,1 ± 0,2 stopinjah dva-theta.
6. Postopek za pripravo delcev toltrazurila po zahtevku 1, 2 ali 3, ki obsega stopnje:

a) suspendiranje toltrazurila v topilu;

b) raztapljanje toltrazurila z dodatkom sredstva za naalkaljenje v suspenzijo;

c) obarjanje toltrazurila z dodatkom sredstva za nakisanje v raztopino ali z dodatkom raztopine toltrazurila v sredstvo za nakisanje;

d) ločitev oborjenega toltrazurila iz tekoče faze; in

e) po izbiri nadaljnja maceracija toltrazurila.
7. Postopek po zahtevku 6, kjer topilo izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo voda, alkoholi, ketoni, nitrili, sulfoksidi, amidi, etri, estri in/ali katerekoli njihove zmesi.
8. Postopek po zahtevku 7, kjer je topilo voda ali vodno-topilna zmes.
9. Postopek po zahtevku 6, kjer pH suspenzije med raztapljanjem toltrazurila vzdržujemo nad 10.
10. Postopek po zahtevku 9, kjer pH suspenzije med raztapljanjem toltrazurila vzdržujemo med 11 in 13.
11. Postopek po zahtevku 6, kjer sredstvo za naalkaljenje izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo bazični hidroksidi, alkoksidi in/ali bazične amonijeve spojine.
12. Postopek po zahtevku 11, kjer sredstvo za naalkaljenje izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo hidroksidi ali alkoksidi alkalijske ali zemeljskoalkalijske kovine, amonijak in/ali alkil amini.
13. Postopek po zahtevku 12, kjer je sredstvo za naalkaljenje kalijev ali natrijev hidroksid.
14. Postopek po zahtevku 6, kjer sredstvo za nakisanje izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo halogenvodikove kisline, karboksilne kisline, dušikova kislina, žveplova kislina, fosforjeva kislina in/ali sulfonske kisline.
15. Postopek po zahtevku 14, kjer je sredstvo za nakisanje klorovodikova kislina ali bromovodikova kislina.