SI21267A - Gvanidinobenzamidi kot MC4-R agonisti - Google Patents

Gvanidinobenzamidi kot MC4-R agonisti Download PDF

Info

Publication number
SI21267A
SI21267A SI200120058A SI200120058A SI21267A SI 21267 A SI21267 A SI 21267A SI 200120058 A SI200120058 A SI 200120058A SI 200120058 A SI200120058 A SI 200120058A SI 21267 A SI21267 A SI 21267A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
substituted
groups
unsubstituted
ethyl
amino
Prior art date
Application number
SI200120058A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul A. Renhowe
Daniel Chu
Rustum Boyce
Zhi-Jie Ni
David Duhl
Effie Tozzo
Kirk Johnson
David Myles
Original Assignee
Chiron Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corporation filed Critical Chiron Corporation
Publication of SI21267A publication Critical patent/SI21267A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Spojine s formulo (IA) in (IB) so nove, kjer imajo spremenljivke R1 do R10 tu notri podane vrednosti. Takšne spojine so uporabne v zdravljenju bolezni, kot sta debelost in diabetes tipa II in jih lahko zagotovimo kot farmacevtske formulacije skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.ŕ

Description

GVANIDINOBENZAMIDI KOT MC4-R AGONISTI
Področje izuma
Ta izum se nanaša na agoniste melanokortin-4 receptorja (MC4-R) in na postopke njihove priprave. Izum se nanaša tudi na postopke zdravljenja bolezni, posredovanih z melanokortin-4 receptorjem, kot sta debelost ali diabetes, z aktiviranjem melanokortin-4-receptoija s tukaj podanimi spojinami.
Ozadje izuma
Melanokortini so peptidni produkti, ki so rezultat post-translacijskega procesiranja pro-opiomelanokortina in za katere je znano, da imajo široko množico fizioloških učinkov. Naravni melanokortini vključujejo različne tipe melanocit stimulirajoČega hormona (a-MSH, β-MSH, γ-MSH) in ACTH. Izmed teh se a-MSH in ACTH smatrata kot glavna endogena melanokortina.
Melanokortini posredujejo svoje učinke preko melanokortinskih receptoijev (MC-Rjev), poddružino z G-proteinom sklopljenih receptorjev. Obstaja vsaj pet različnih podtipov receptoijev (MC1-R do MC5-R). MC1-R posreduje pigmentacijo las in kože. MC2-R posreduje učinke ACTH na steroidogenezo v adrenalni žlezi. MC3-R in MC4-R se pretežno izražata v možganih. Smatra se, da MC5-R igra vlogo v eksokrinem žleznem sistemu.
Melanokortin-4 receptor (MC4-R) je sedem-transmembranski receptor. MC4-R lahko sodeluje v modulaciji pretoka vizualnih in senzoričnih informacij, koordinatnih vidikih somatomotome kontrole in/ali sodeluje v modulaciji avtonomnega odtekanja k srcu. K.G. Mountjoy et al., Science, 257:1248-125 (1992). Pomembno ima inaktivacija tega receptorja z genskim ciljanjem za rezultat pri miših to, da so razvile sindrom debelosti, ki nastopi v zrelosti (maturity onset obesity sindrom), povezan s hiperfagijo, hiperinzulinemijo in hiperglikemijo. D. Husznar et al., Celi, 88(1):131-41 (1997). MC4-R je vpleten tudi v druga bolezenska stanja, vključno z erektilnimi motnjami, kardiovaskularnimi motnjami, nevronalnimi poškodbami ali motnjami, vnetjem, vročino, kognitivnimi motnjami in motnjami seksualnega obnašanja. M. E. Hadley and C. Haskell-Luevano, The proopiomelanocortin system, Ann. N. K Acad. Sci., 885:1 (1999).
Nadalje opažanja v povezavi z endogenimi MCx-R antagonisti kažejo, da je MC4-R vpleten v endogeno energijsko regulacijo. Npr. agouti protein se normalno izraža v koži in je antagonist kožnega MC receptorja, vpletenega v pigmentacijo, MC1-R. M. M. Ollmann et al., Science, 278:135-138 (1997). Vendar pa prekomerno izražanje agouti proteina pri miših vodi do rumene barve kožuha zaradi antagonizma MC1-R in do povečanega zauživanja hrane in povečane telesne teže zaradi antagonizma, MC4R. L.L. Kiefer et al., Biochemi$try, 36: 2084-2090 (1997); D. S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994). Agouti-ju soroden protein (AGRP, Agouti related protein), homolog agouti proteina, antagonizira MC4-R, ne pa tudi MC1-R. T. M. Fong et al., Biochem. Biopkys. Res. Commun. 237:629-631 (1997). Dajanje AGRP pri miših poveča zauživanje hrane in povzroča debelost, toda ne spremeni pigmentacije. M. Rossi et al., Endocrinology, 139:4428-4431 (1998). Skupno ta raziskava kaže, da MC4-R sodeluje v energijski regulaciji in zatorej identificira ta receptor kot tarčo za razumen dizajn zdravila za zdravljenje debelosti.
V povezavi z MC4-R in njegovo neodkrito vlogo v etiologijo debelosti in uživanju hrane stanje tehnike vključuje poročila o spojinah in sestavkih, ki delujejo kot antagonisti ali antagonisti MC4-R. Kot primere U.S. patent št. 6,060,589 opisuje polipeptide, ki so sposobni modulirati signalizirajočo aktivnost melanokortinskih receptorjev. Tudi U.S. patenta št. 6,054,556 in 5,731,408 opisujeta družine agonistov in antagonistov za MC4-R receptorje, ki so laktamski heptapeptidi s ciklično strukturo.
W0 01/10842 opisuje MC4-R vezavne spojine, ki imajo množico struktur, in postopke uporabe takšnih spojin za zdravljenje z MC4-R povezanih motenj. Nekatere izmed opisanih spojin vključujejo amidino- in gvanidino-vsebuj oče arene in heteroarene.
V stanju tehnike so znane tudi druge gvanidin-vsebujoče spojine, ki imajo množico bioloških aktivnosti. Npr. U.S. patent št 4,732,916 izdan Satoh-u et al., opisuje gvanidinske spojine uporabne kot protiulkusna sredstva; U.S. patent št. 4,874,864, U.S, patent št. 4,949,891, in U.S. patent št. 4,948,901 izdan Schnur-u et al. in EP 0 343 894 opisujejo gvanidino spojine, uporabne kot proteazni inhibitorji in kot antiplazminska in antitrombinska sredstva; in U.S. patent št. 5,352,704, izdan Okuyama-i et al. opisuje gvanidino spojino, uporabno kot protivirusno sredstvo. Gvanidin-vsebujoče spojine so opisane tudi v drugih referencah. Npr., U.S. patent št. 6,030,985 izdan Gentile-u et al. opisuje gvanidinske spojine, uporabne za zdravljenje in preprečevanje stanj, pri katerih je koristna inhibicija sintetaze dušikovega oksida, kot je kap, shizofrenija, anksioznost in bolečina. U.S. patent št. 5,952,381 izdan Chenu et al. opisuje določene gvanidinske spojine za uporabo v selektivnem inhibiranju ali antagoniziranju ανβ3 integrinov.
V U.S. patentu št. 4,211,867, izdanem Rasmussen-u, so opisani različni 5-, 6- in 7-členski popolnoma nasičeni l-azakarbociklični-2-ilidenski derivati gvanidina, ki da imajo antisekretomo in hipoglikemsko aktivnost. Misli se tudi, da so takšne spojine uporabne za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni. U.S. patent št. 5,885,985, izdan Macdonald-u et al. opisuje druge gvanidinske derivate kot uporabne v terapiji za zdravljenje vnetja.
Vendar pa kljub temu ostaja potreba za močnimi in specifičnimi agonisti MC4-R, ki bi bili ne-peptidne majhne molekule z nizko molekulsko maso. Postopki zdravljenja bolezni, posredovane z melanokortin-4 receptoijem, kot je debelost, s takšnimi nepeptidnimi zdravili so še zlasti želeni.
Povzetek izuma
Predloženi izum zagotavlja močne in specifične agoniste MC4-R, ki so nepeptidne majhne molekule z nizko molekulsko maso. Tako je po enem vidiku izuma zagotovljena spojina bodisi s formulo IA ali IB:
kjer je
R1 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroaril alkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
R3 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, heteroarilne, heterociklilne, heterociklilalkilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
R4 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
R5 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine; ali
R4 in R5, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno ali heteroarilno skupino;
R6, R7, Rs in R9 so lahko enaki ali različni in vsak je lahko neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo H, CI, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 in substituirane in nesubstituirane alkoksi, amino, alkilne, alkenilne, alkinilne, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilne, heterociklilamino, heteroarilamino, aminokarbonilne, alkilaminokarbon ilne, dialkilaminokarbonilne, cikloalkilaminokarbonilne, aril aminokarbonilne, heterociklilaminokarbonilne, in heteroarilaminokarbonilne skupine; in
R10 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilalkilne, arilne in arilalkilne skupine.
Spojine, kijih zagotavlja izum, nadalje vključujejo predzdravila spojin bodisi formule IA ali IB, njihove farmacevtsko sprejemljive soli, njihove stereoizomere, njihove tavtomere, njihove hidrate, njihove hidride ali njihove solvate.
V eni izvedbi je R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, alkenilne, heteroarilalkilne in heterociklilne skupine.
V še eni izvedbi je R3 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane cikloalkilne, alkenilne, alkilne in arilne skupine.
V še eni izvedbi sta lahko R4 in R5 enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, arilalkilne in heteroarilalkilne skupine.
V še eni izvedbi R4 in R5 , skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno skupino.
V še eni izvedbi R4 in R5, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en hetero atom, izbran iz skupine, katero sestavljajo O, S in N poleg atoma N, na katerega sta R4 in R5 vezana.
Po nadaljenjem vidiku izuma je zagotovljena tudi spojina bodisi s formulo IIA ali IIB:
kjer je vsaj eden izmed W, X, Y ali Z dušikov atom, ki tvori npr. piridilno skupino;
R1 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
R3 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, heteroarilne, heterociklilne, heterociklilalkilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
R4 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
R5 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine; ali
R4 in R5, skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklil no ali heteroarilno skupino;
R6, R7, Rs in R9 so lahko enaki ali različni in vsak je lahko neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo H, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 in substituirane in nesubstituirane alkoksi, amino, alkilne, alkenilne, alkinilne, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilne, heterociklilamino, heteroarilamino, aminokarbonilne, alkilaminokarbonilne, dialkilaminokarbonilne, cikloalkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, heterociklilaminokarbonilne, in heteroarilaminokarbonilne skupine;
kjer je R6 lahko odsoten, če je W dušikov atom;
kjer je R7 lahko odsoten, če je X dušikov atom;
kjer je R lahko odsoten, če je Z dušikov atom;
kjer je R9 lahko odsoten, če je Y dušikov atom; in je
R10 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilalkilne, arilne in arilalkilne skupine.
Spojine bodisi s formulo IIA ali IIB, ki jih zagotavlja izum, nadalje vključujejo njihova predzdravila, njihove farmacevtsko sprejemljive soli, njihove stereoizomere, njihove tavtomere, njihove hidrate, njihove hidride ali njihove solvate.
V še eni izvedbi je R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, alkenilne heteroarilalkilne in heterociklilalkilne skupine.
o
V še eni izvedbi je R izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane cikloalkilne, alkenilne, alkilne in arilne skupine.
V še eni izvedbi sta lahko R4 in R5 enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, arilalkilne in heteroarilalkilne skupine.
V še eni izvedbi R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno skupino.
V še eni izvedbi R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en heteroatom, izbran iz skupine, katero sestavljajo O, S in N, poleg atoma N, na katerega sta R4 in R5 vezana.
Po nadaljnjem vidiku izuma je zagotovljen tudi sestavek, ki obsega spojino po predloženem izumu in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Po nadaljnjem vidiku izuma je zagotovljen tudi postopek zdravljenja z MC4-R posredovane bolezni, ki obsega dajanje spojine ali sestavka v smislu predloženega izuma osebku, ki jo potrebuje.
-9V eni izvedbi je bolezen, ki se naj jo zdravi s postopki predloženega izuma debelost ali diabetes tipa II.
Ostali predmeti, značilnosti in prednosti predloženega izuma bodo postali jasni iz naslednjega podrobnega opisa. Razumeti pa seveda gre, da so podroben opis in specifični primeri, medtem ko navajajo prednostne izvedbe izuma, podani le za ponazoritev, saj bodo različne spremembe in modifikacije znotraj duha in obsega izuma jasne strokovnjakom iz podrobnega opisa.
Kratek opis risb
Slika 1 je graf, ki prikazuje zmanjšanje v zaužitju hrane pri zelo debelih miših, obdelovanih 4 tedne intraperitonealno (IP) s 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetilpiperazin-l-karboksimidoil)-amino]“N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]-benzamidom.
Slika 2 je graf, ki prikazuje zmanjšanje telesne teže pri zelo debelih miših, obdelovanih 4 tedne IP s 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)amino]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]-benzamidom.
Slika 3 je graf, ki prikazuje zmanjšanje v postnih nivojih glukoze pri zelo debelih miših, obdelovanih 4 tedne IP s 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-lkarboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]-benzamidom.
Slika 4 je graf, ki prikazuje glukozne nivoje med testi tolerance peroralne glukoze pri zelo debelih miših, obdelovanih IP s 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-lkarboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]-benzamidom.
Slika 5 je graf, ki prikazuje zmanjšanje v nivojih proste maščobne kisline pri zelo debelih miših, obdelovanih IP s 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-lkarboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]-benzamidom.
-1010
Slika 6 je graf, ki prikazuje akutni učinek IP obdelovanja s 4-[(N-cikloheksil-3,5dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diklorofeml)-etil]-benzamidom na nivoje inzulina.
Podroben opis prednostne izvedbe
Predloženi izum se nanaša na nove razrede malo molekulskih agonistov melanokortin-4 receptorja (MC4-R). Te spojine so lahko formulirane v sestavke in so uporabne v aktiviranju MC4-R ali v zdravljenju z MC4-R posredovanih bolezni, kot je debelost, diabetes tipa II, erektilna disfunkcija, bolezen policističnih ovarijev bolezen, komplikacije, ki so rezultat ali so povezane z debelostjo in diabetesom, in sindrom X.
Vsepovsod v tem opisu so uporabljane naslednje definicije.
Alkilne skupine vključujejo ravne in razvejene alkilne skupine, ki imajo 1 do okoli 8 atomov ogljika. Primeri ravnih alkilnih skupin vključujejo metilne, etilne, propilne, butilne, pentilne, heksilne, heptilne in oktilne skupine. Primeri razvejenih alkilnih skupin vključujejo, toda nanje niso omejeni, izopropilne, sek.butilne, t-butilne in izopentilne skupine. Reprezentativne substituirane alkilne skupine so lahko substituirane enkrat ali večkrat z, npr., amino, tio, alkoksi, ali halo skupinami kot so skupine F, Cl, Br in J.
Cikloalkilne skupine so ciklične alkilne skupine, kot so, toda brez omejitve nanje, ciklopropilne, ciklobutilne, ciklopentilne, cikloheksilne, cikloheptilne in ciklooktilne skupine. Cikloalkilne skupine lahko vključujejo tudi obroče, ki so substituirani z ravnimi ali razvejenimi alkilnimi skupinami kot je definirano zgoraj, in nadalje vključujejo cikloalkilne skupine, ki so substituirane z drugimi obroči, vključno s kondenziranimi obroči kot so, toda brez omejitve nanje, dekalinil, tetrahidronaftil in
-1111 indanil. Cikloalkilne skupine vključujejo tudi policiklične cikloalkilne skupine, kot so, toda brez omejitve nanje, norbornilne, adamantilne, bomilne, kamfenlilne, izokamfenilne in karenilne skupine. Reprezentativne substituirane cikloalkilne skupine so lahko mono substituirane ali substituirane več kot enkrat, kot so, toda brez omejitve nanje, 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- ali 2,6-disubstituirane cikloheksilne skupine ali mono-, di- ali tri-substituirane norbornilne ali cikloheptilne skupine, ki so lahko substituirane z, npr., alkilnimi, alkoksi, amino, tio ali halo skupinami.
Alkenilne skupine so ravne, razvejene ali ciklične nižje alkilne skupine, ki imajo 2 do okoli 8 ogljikovih atomov in ki nadalje vključujejo vsaj eno dvojno vez, kot je ponazoijeno, npr., med drugim z vinilno, propenilno, 2-butenilno, 3-butenilno, izobutenilno, cikloheksenilno, ciklopentenilno, cikloheksadienilno, butadienilno, pentadienilno in heksadienilno skupino.
Alkinilne skupine so ravne ali razvejene nižje alkilne skupine, ki imajo 2 do okoli 8 atomov ogljika, in ki nadalje vključujejo vsaj eno trojno vez, kot je ponazorjeno s skupinami, ki vključujejo, vendar nanje niso omejene, etinilno, propinilno in butinilno skupino.
Arilne skupine so ciklični aromatski ogljikovodiki, ki ne vsebujejo hetero atomov. Tako arilne skupine vključujejo, vendar nanje niso omejene, fenilne, azulenske, heptalenske, bifenilenske, indacenske, fluorenske, fenantrenske, trifenilenske, pirenske, naftacenske, krizenske, bifenilne, antracenilne in naftenilne skupine. Čeprav izraz arilne skupine vključuje skupine, ki vsebujejo kondenzirane obroče, kot so kondenzirani aromatski - alifatski obročni sistemi, ne vključuje arilnih skupin, ki imajo druge skupine, kot so alkilne ati halo skupine, vezane na enega od obročnih Članov. Skupine, kot je tolilna, raje navajamo kot substituirane arilne skupine. Izraz arilne skupine vključuje skupine, vezane na en ali več ogljikovih atomov in/ali dušikov(e) atom(e) v spojinah s formulama I in II, Reprezentativne substituirane arilne skupine so lahko monosubstituirane ali substituirane več kot enkrat, kot so, toda
-1212 brez omejitve nanje, 2-, 3-, 4-, 5-, ali 6-substituirane fenilne ali benzilne skupine, ki so lahko substituirane s skupinami, ki vključujejo, toda nanje niso omejene, amino, alkoksi, alkil ali halo.
Cikloalkilalkilne skupine so alkilne skupine, kot so definirane zgoraj, v katerih je vodikova ali ogljikova vez alkilne skupine nadomeščena z vezjo na cikloalkilno skupino, kot je definirano zgoraj.
Arilalkilne skupine so alkilne skupine, kot so definirane zgoraj, v katerih je vodikova ali ogljikova vez alkilne skupine nadomeščena z vezjo na arilno skupino, kot je definirano zgoraj.
Heterociklilne skupine so nearomatske obročne spojine, ki vsebujejo 3 ali več obročnih Članov, izmed katerih je eden ali več hetero atom, kot je, toda brez omejitve nanje, N, O in S. Izraz heterociklilna skupina vključuje kondenzirane obročne vrste, ki vključujejo tiste, ki obsegajo kondenzirane aromatske in nearomatske skupine. Izraz vključuje tudi policiklične obročne sisteme, ki vsebujejo hetero atom, kot je, toda brez omejitve nanj, kinuclidil. Vendar pa izraz ne vključuje heterociklilnih skupin, ki imajo druge skupine, kot so alkilne ali halo skupine, vezane na enega izmed obročnih članov. Te raje imenujemo substituirane heterociklilne skupine. Heterociklilne skupine vključujejo, toda nanje niso omejene, piperazino, morfolino, tiomorfolino, pirolidino, piperidino in homopiperazino skupine. Reprezentativne substituirane heterociklilne skupine so lahko monosubstituirane ali substituirane več kot enkrat, kot so, toda brez omejitve nanje, morfolino ali piperazino skupine, ki so 2-, 3-, 4-, 5-, ali 6-substituirane ali disubstituirane s skupinami, ki vključujejo, toda nanje niso omejene, amino, alkoksi, alkil ali halo.
Heteroarilne skupine so aromatske obročne spojine, ki vsebujejo 3 ali več obročnih Članov, izmed katerih je eden ali več hetero atom, kot je, toda brez omejitve nanje, N, O in S. Heteroarilne skupine vključujejo, toda nanje niso omejene, skupine, kot so
-1313 furan, tiofen, pirol, izopirol, diazol, imidazol, izoimidazol, triazol, ditiol, oksatiol, izoksazol, oksazol, tiazol, izotiazol, oksadiazol, oksatriazol, dioksazol, oksatiazol, piran, dioksin, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin, triazin, oksazin, izoksazin, oksatiazin, azepin, oksepin, tiepin, diazepin, benzofuran in izobenzofuran. Čeprav izraz heteroarilne skupine” vključuje kondenzirane obročne spojine, izraz ne vključuje heteroarilnih skupin, ki imajo drugačne skupine, vezane na enega izmed obročnih članov, kot so alkilne skupine. Heteroarilne skupine s takšno substitucijo raje imenujemo substituirane heteroarilne skupine”. Reprezentativne substituirane heteroarilne skupine so lahko substituirane enkrat ali večkrat s skupinami, ki vključujejo, toda nanje niso omejene, amino, alkoksi, alkil ali halo.
Heterociklilalkilne skupine so alkilne skupine, kot so definirane zgoraj, v katerih je vodikova ali ogljikova vez alkilne skupine nadomeščena z vezjo na heterociklilno skupino, kot je definirano zgoraj.
Heteroarilalkilne skupine so alkilne skupine, kot so definirane zgoraj, v katerih je vodikova ali ogljikova vez alkilne skupine nadomeščena z vezjo na heteroarilno skupino, kot je definirano zgoraj.
Aminokarbonilne skupine so skupine s formulo RR'NC(O)-, kjer sta lahko R ali R' enaka ali različna, in je vsak neodvisno izbran izmed H ali substituirane ali nesubstituirane alkilne, cikloalkilne, arilne, heterociklilne ali heteroarilne skupine, kot je definirano zgoraj.
Splošno se substituirana nanaša na skupino, kot je definirana zgoraj, v kateri je ena ali več vezi na vodikovem atomu, ki so v njej vsebovane, nadomeščena z vezjo na nevodikovih ali ne-ogljikovih atomih, kot so, toda brez omejitve nanje, atom halogena, kot je F, Cl, Br in J; atom kisika v skupinah, kot so hidroksilne skupine, alkoksi skupine, ariloksi skupine in estrske skupine; atom žvepla v skupinah, kot so tiolne skupine, alkilne in aril sulfidne skupine, sulfonske skupine, sulfonilne skupine in
-1414 sulfoksidne skupine; atom dušika v skupinah, kot so amini, amidi, alkilamini, dialkilamini, arilamini, alkilarilamini, diarilamini, N-oksidi, imidi in enamini; atom silicija v skupinah, kot v trialkilsililnih skupinah, dialkilarilsililnih skupinah, alkildiarilsililnih skupinah in triarilsililnih skupinah; in drugi hetero atomi v različnih drugih skupinah. Substituirane alkilne skupine in tudi substituirane cikloalkilne skupine vključujejo tudi skupine, v katerih je ena ali več vezi na ogljikovem(ih) ali vodikovem(ih) atomu(ih) nadomeščena z vezjo na hetero atomu, kot je kisik v karbonilnih, karboksilnih in estrskih skupinah; dušik v skupinah, kot so imini, oksimi, hidrazoni in nitrili.
Substituiran cikloalkil, substituiran aril, substituiran heterociklil in substituiran heteroaril vključujejo tudi obroče in kondenzirane obročne sisteme, v katerih je vez na vodikovem atomu nadomeščena z vezjo na ogljikovem atomu.
Torej so lahko substituirane cikloalkilne, substituirane arilne, substituirane heterociklilne in substituirane heteroarilne skupine substituirane z alkilnimi skupinami, kot so definirane zgoraj.
Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo sol z anorgansko bazo, organsko bazo, anorgansko kislino, organsko kislino ali bazično ali kislo amino kislino. Kot soli anorganskih baz izum vključuje, npr., alkalijske kovine, kot sta natrij ali kalij, zemelj skoalkalij ske kovine, kot so kalcij in magnezij ali aluminij in amoniak. Kot soli organskih baz izum vključuje, npr. trimetilamin, trietilamin, piridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin. Kot soli anorganskih kislin predloženi izum vključuje, npr., klorovodikovo kislino, borovo kislino, dušikovo kislino, žveplovo kislino in fosforjevo kislino. Kot soli organskih kislin predloženi izum vključuje, npr., mravljinčno kislino, ocetno kislino, trifluoroocetno kislino, fumamo kislino, oksalno kislino, vinsko kislino, maleinsko kislino, citronsko kislino, sukcinsko kislino, jabolčno kislino, metansulfonsko kislino, benzensulfonsko kislino in p-toluensulfonsko kislino. Kot soli bazičnih amino kislin predloženi izum vključuje,
-1515 npr., arginin, lizin in omitin. Kisle amino kisline vključujejo, npr., aspartinsko kislino in glutamsko kislino.
Predzdravila, kot jih uporabljamo v kontekstu predloženega izuma, vključujejo tiste derivate predloženih spojin, ki so podvrženi in vivo metabolni biotransformaciji z encimatskimi ali neencimatskimi procesi, kot je hidroliza, da se tvorijo spojine v smislu izuma. Predzdravila lahko uporabimo za izboljšanje farmacevtskih ali bioloških lastnosti, kot npr. topnosti, tališča, stabilnosti in sorodnih fizikalnokemijskih lastnosti, absorpcije, farmakodinamike in drugih, z dostavo povezanih lastnosti.
Predloženi izum zagotavlja močne in specifične agoniste MC4-R, ki so nepeptidne majhne molekule z nizko molekulsko maso. Po enem vidiku izuma izum zagotavlja prvo skupino spojin bodisi s formulo IA ali IB kot sta prikazani spodaj.
Spojine v smislu izuma nadalje vključujejo predzdravila prve skupine spojin bodisi s formulo IA ali IB, njihove farmacevtsko sprejemljive soli, njihove stereoizomere, njihove tavtomere, njihove hidrate, njihove hidride ali njihove solvate.
V prvi skupini spojin s formulo IA in IB je R1 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali
-1616 nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin. V različnih izvedbah je R1 H.
V prvi skupini spojin s formulo IA in IB je R2 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin. V različnih izvedbah je R izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin. V še drugih izvedbah so R2 2,4-disubstituirane fenetilne skupine, kot so, toda brez omejitve nanje,
2.4- dihalofenetilna skupina ali 2,4-dialkilfenetilna skupina. V še eni izvedbi je R izbran izmed fenetilne, 2,4-diklorofenetilne, 4-m etoksi fen e tiIn e, 4-bromofenetilne, 4metilfenetilne, 4-klorofenetilne, 4-klorobenzilne, 4-etilfenetilne, ciklohekseniletilne,
2-metoksifenetilne, 2-klorofenetilne, 2-fluorofenetilne, 3-metoksifenetilne, 3fluorofenetilne, tieniletilne, indoliletilne, 4-hidroksifenetilne, 3,4-dimetoksifenetilne,
2-kloro-4-jodofenetilne, 2-fluoro-4-metilfenetilne, 2-fluoro-4-bromofenetilne, 2fluoro-4-metoksifenetilne, 2-trifluorometil-4-fluorofenetilne, 2,4-difluorofenetilne,
2.4- dimetilfenetilne ali 2,4-dimetoksifenetilne skupine.
V prvi skupini spojin s formulo IA in IB je R3 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin,
-1717 substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin. V različnih izvedbah je R3 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih policikličnih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin. Še v eni izvedbi je R3 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih cikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
2- alkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,2-dialkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,3-dialkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,4-dialkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,5-dialkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,6-dialkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
3,4-dialkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
3- alkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-alkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3,3,5-trialkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloheksilmetilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-aminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
3-aminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-aminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,3-diaminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,4-diaminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3,4-diaminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,5-diaminocikloheksilnih skupin, substituiranih ah nesubstituiranih
2,6-diaminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,2-diaminocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-alkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3-alkoksicikloheksilnih skupin,
-1818 substituiranih ali nesubstituiranih 4-alkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,3-dialkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
2.4- dialkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3,4-dialkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,5-dialkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,6-dialkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,2-dialkoksicikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-alkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
3-alkiltiocikloheksilnih skupin, 4-alkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,3-dialkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
2.4- dialkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3,4-dialkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,5-dialkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,6-dialkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,2-dialkiltiocikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih ciklopentilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloheptilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloheksenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih izopropilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih n-butilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih ciklooktilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-arilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-fenilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
2-arilalkilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-benzilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-fenilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih adamantilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih izokamfenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih karenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 7,7-dialkilnorbomilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih bomilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih norbomilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih dekalinilnih skupin. V še eni izvedbi je R3 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih cikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-metilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,2-dimetilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
2,3-dimetilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,4-dimetil-1919 cikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,5-dimetilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,6-dimetilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3,4-dimetilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3-metilcikloheksilnib skupin, substituiranih ali nesubstituiranih
4-metilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloheks-3-enilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3,3,5-trimetilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-t-butilcikloheksilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-metilcikloheptilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloheksilmetilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih izopinokamfenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 7,7-dimetilnorbomilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-izopropilcikloheksilnih skupin ali
3-metilcikloheptilnih skupin.
V prvi skupini spojin s formulo 1A in IB je R4 izbran izmed vodika, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin.
V prvi skupini spojin s formulo IA in IB je R5 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin.
-2020
V alternativnih izvedbah prve skupine spojin s formulo IA in IB, R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno ali heteroarilno skupino. V še eni takšni izvedbi R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en hetero atom, izbran izmed O, S ali N poleg atoma N, na katerega sta R4 in R5 vezana. V še eni izvedbi R4 in R5, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran ali nesubstituiran heterociklilni obroč, ki vsebuje vsaj en dodatni dušikov hetero atom. V še eni izvedbi R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran ali nesubstituiran heterociklilni obroč, ki vsebuje vsaj en dodatni kisikov hetero atom. Značilni primeri zgoraj opisanih heterociklilnih izvedb vključujejo tiste, za katere R4 in R5 skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano piperazino, morfolino, pirolidino, piperidino, homopiperazino ali azepino skupino. V še eni, specifični izvedbi, R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran piperazino; in, v še bolj specifičnih izvedbah, R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano piperazino skupino, po izbiri substituirano z eno ali dvema alkilnima skupinama, npr. eno ali dvema metilnima skupinama.
V še eni izvedbi prve skupine spojin s formulo IA in IB je R4 H in je R5 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin. V še eni izvedbi je R4 H in je R5 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih dialkilaminoetilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-etilbenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3-klorobenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,4-diklorobenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3metilbenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih benzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-fluorobenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3-metoksibenzihnh skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2klorobenzilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih tiofenskih skupin. V še
-2121 eni izvedbi sta R4 in R5 lahko enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arialkilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin. V še eni izvedbi skupin sta R4 in R5 lahko enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih dialkilaminoetilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-etilbenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3klorobenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2,4-diklorobenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3-metilbenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih benzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 4-fluorobenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 3-metoksibenzilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih 2-klorobenzilnih skupin, in substituiranih ali nesubstituiranih tiofenskih skupin.
V prvi skupini spojin s formulo IA in IB so lahko R6, R7, R8 in R9 enaki ali različni in vsak je neodvisno izbran izmed H, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituiranih ali nesubstituiranih alkoksi skupin, substituiranih ali nesubstituiranih amino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih dialkilamino skupin, substituiran ali nesubstituiran cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih aminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih dialkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih substituiranih ali ali substituiranih ali arilaminokarbonilnih skupin, heterociklilarninokarbonilnih skupin heteroarilaminokarbonilmh skupin.
nesubstituiranih nesubstituiranih
-2222
V prvi skupini spojin s formulo IA in IB je R10 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin. V različnih izvedbah je R10 H.
Po nadaljnjem vidiku izuma je zagotovljena tudi druga skupina spojin bodisi s formulo IA ali IB:
Spojine v smislu izuma nadalje vključujejo predzdravila druge skupine spojin bodisi s formulo IA ali IB, njihove farmacevtsko sprejemljive soli, njihove stereoizomere, njihove tavtomere, njihove hidrate, njihove hidride ali njihove solvate.
V drugi skupini spojin s formulo IA in IB je R1 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin. V različnih izvedbahje R1 H.
η
V drugi skupini spojin s formulo IA in IB je R izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin,
-2323 substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin. Se v eni izvedbi je R2 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih arialkilnih, alkenilnih, heteroarilalkilnih ali heterociklilalkilnih skupin. V še eni izvedbi je R
2.4- disubstituiran fenetil. V še eni izvedbi je R izbran izmed 2,4-dihalofenetila ali
2.4- dialkilfenetila. V še eni izvedbi je R2 izbran izmed fenetilne, 2,4-diklorofenetilne, 4-metoksifenetilne, 4-bromofenetilne, 4-metilfenetilne, 4-klorofenetilne, 4-klorobenzilne, 4-etilfenetilne, ciklohekseniletilne, 2-metoksifenetilne, 2-klorofenetilne,
2-fluorofenetilne, 3-metoksifenetilne, 3-fluorofenetilne, tieniletilne, indoliletilne,
4-hidroksifenetilne, 3,4-dimetoksifenetilne, 2-kloro-4-jodofenetilne, 2-fluoro-4metilfenetilne, 2-fluoro-4-bromofenetilne, 2-fluoro-4-metoksifenetilne, 2-trifluorometil-4-fluorofenetilne, 2,4-difluorofenetilne, 2,4-dimetilfenetilne ali 2,4-dimetoksifenetilne skupine.
V drugi skupini spojin s formulo IA in IB je R3 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih, alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin. V različnih izvedbah je R3 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih policikličnih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin. V različnih izvedbah je R3 izbran izmed substituirane ali
-2424 nesubstituirane cikloheksilne, 2-alkilcikloheksilne, 2,2-dialkilcikloheksilne,
2.3- dialkilcikloheksilne, 2,4-dialkilcikloheksilne, 2,5-dialkilcikloheksilne,
2,6-dialkilcikloheksilne, 3,4-dialkilcikloheksilne, 3-alkilcikloheksilne,
4-alkilcikloheksilne, 3,3,5-trialkilcikloheksilne, cikloheksilmetilne,
2-aminocikloheksilne, 3-aminocikloheksilne, 4-aminocikloheksilne,
2.3- diaminocikloheksilne, 2,4-diaminocikloheksilne, 3,4-diaminocikloheksilne,
2.5- diaminocikloheksilne, 2,6-diaminocikloheksilne, 2,2-diaminocikloheksilne,
2-alkoksicikloheksilne, 3 -alkoksicikloheksilne, 4-alkoksicikloheksilne,
2.3- dialkoksicikloheksilne, 2,4-dialkoksicikloheksilne, 3,4-dialkoksicikloheksilne,
2.5- dialkoksicikloheksilne, 2,6-dialkoksicikloheksilne, 2,2-dialkoksicikloheksilne,
2-alkiltiocikloheksilne, 3-alkiltiocikloheksilne, 4-alkiltiocikloheksilne,
2.3- dialkiltiocikloheksilne, 2,4-dialkiltiocikloheksilne, 3,4-dialkiltiocikloheksilne,
2.5- dialkiltiocikloheksilne, 2,6-dialkiltiocikloheksilne, 2,2-dialkiltiocikloheksilne, ciklopentilne, cikloheptilne, cikloheksenilne, izopropilne, n-butilne, ciklooktilne,
2- arilcikloheksilne, 2-fenilcikloheksilne, 2-arilalkilcikloheksilne, 2-benzilcikloheksilne, 4-fenil cikloheksilne, adamantilne, izokamfenilne, karenilne, 7,7-dialkilnorbomilne, bomilne, norbomilne ali dekalinilne skupine. V še eni izvedbi je R izbran izmed substituirane ali nesubstituirane cikloheksilne, 2-metilcikloheksilne,
2,2-dimetilcikloheksilne, 2,3-dimetilcikloheksilne, 2,4-dimetilcikloheksilne,
2.5- dimetilcikloheksilne, 2,6-dimetilcikloheksilne, 3,4-dimetilcikloheksilne,
3- metilcikloheksilne, 4-metilcikloheksilne, cikloheksenilne,
3.3.5- trimetilcikloheksilne, 4-t-butilcikloheksilne, 2-metilcikloheptilne, cikloheksilmetilne, izopinokamfenilne, 7,7-dimetilnorbomilne,
4- izopropilcikloheksilne ali 3-metilcikloheptilne skupine.
V drugi skupini spojine s formulo IA in IB R4 in R5 skupaj z N atomom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en hetero atom, izbran izmed skupine, katero sestavljajo O, S in N poleg N atoma, na katerega sta vezana R4 in R5. V še eni izvedbi R4 in R5, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran ali nesubstituiran heterociklilni
-2525 obroč, ki vsebuje vsaj en dodatni dušikov hetero atom. V še eni izvedbi R4 in R5, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran ali nesubstituiran heterociklilni obroč, ki vsebuje vsaj en dodatni kisikov hetero atom. Reprezentativni primeri zgoraj opisanih heterociklilnih izvedb vključujejo tiste, za katere R4 in R5, skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano piperazino, morfolino, pirolidino, piperidino, homopiperazino ali azepino skupino. V še eni, bolj določeni izvedbi R4 in R5, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran piperazino; in, v še bolj določenih izvedbah, R4 in R0, skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano piperazino skupino, po izbiri substituirano z eno ali dvema alkilnima skupinama, npr. eno ali dvema metilnima skupina.
V drugi skupim spojine s formulo IA in IB so lahko R6, R7, R8 in R9 enaki ali različni in vsak je lahko neodvisno izbran izmed H, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituiranih ali nesubstituiranih alkoksi skupin, substituiranib ali nesubstituiranih amino skupin, substituiranib ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih di alkilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilamino skupin, substituiranih ah nesubstituiranih aminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih dialkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilaminokarbonilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilaminokarbonilnih skupin.
V drugi skupini spojine s formulo IA in IB je R10 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranib ali nesubstituiranih
-2626 heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin. V eni izvedbi je R10 H.
Po še enem vidiku izuma je bila pripravljena tudi spojina bodisi s formulo IIA ali IIB:
Spojine v smislu izuma nadalje vključujejo predzdravila spojin bodisi s formulo IIA ali IIB, njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, njihovih stereoizomerov, njihovih tavtomerov, njihovih hidratov, njihovih hidridov ali njihovih sol vatov.
V spojinah s formulo IIA in IIB so W, X, Y in Z ogljik ali dušik. V nekaterih izvedbah je vsaj eden izmed W, X, Y ali Z atom dušika. V bolj določenih izvedbah so trije izmed W, X, Y in Z ogljik in je eden izmed W, X, Y in Z dušik, s Čimer tvorijo piridilno skupino. V bolj določenih izvedbah je vsak izmed X, Y in Z ogljik in je W dušik. Še druge bolj določene izvedbe so tiste, pri katerih je vsak izmed W, X in Z ogljik in je Y dušik.
V spojinah s formulo IIA in IIB je R1 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih
-27skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin. V različnih izvedbah je R1 H.
V spojinah s formulo IIA in IIB je R2 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin. V različnih izvedbah je R izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih, alkenilnih, heteroarilalkilnih ali heterociklilalkilnih skupin. V drugih izvedbah je R 2,4-disubstituiran fenetil. V drugi izvedbi je R2 izbran izmed 2,4-dihalofenetilne ali 2,4-dialkilfenetilne skupine. V še eni izvedbi je R izbran izmed substituirane ali nesubstituirane fenetilne,
2.4- diklorofenetilne, 4-metoksifenetilne, 4-bromofenetilne, 4-metilfenetilne,
4-kloro fenetilne, 4-klorobenzilne, 4-etilfenetilne, ciklohekseniletilne,
2- metoksifenetilne, 2-klorofenetilne, 2-fluorofenetilne, 3-metoksifenetilne,
3- fluorofenetilne, tieniletilne, indoliletilne, 4-hidroksifenetilne,
3.4- dimetoksifenetilne, 2-kloro-4-jodofenetilne, 2-fluoro-4-metilfenetilne, 2-fluoro-4bromofenetilne, 2-fluoro-4-metoksifenetilne, 2-trifluorometil-4-fluorofenetilne,
2.4- difluorofenetilne, 2,4-dimetilfenetilne ali 2,4-dimetoksifenetilne skupine.
V spojinah s formulo IIA in IIB je R3 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin,
-2828 substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, ali β
substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin. V različnih izvedbah je R izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih cikioaikilnih, policikličnih cikioaikilnih, alkenilnih, alkilnih ali arilnih skupin. V drugih izvedbah je R izbran izmed substituirane ali nesubstituirane cikloheksilne, 2-alkilcikloheksilne,
2.2- dialkilcikloheksilne, 2,3-dialkilcikloheksilne, 2,4-dialkilcikloheksilne,
2.5- dialkilcikloheksilne, 2,6-dialkilcikloheksilne, 3,4-dialkilcikloheksilne,
3- alkilcikloheksilne, 4-alkilcikloheksilne, 3,3,5-trialkilcikloheksilne, cikloheksilmetilne, 2-aminocikloheksilne, 3-aminocikloheksilne,
4- aminocikloheksilne, 2,3-diaminocikloheksilne, 2,4-diaminocikloheksilne,
3.4- diaminocikloheksilne, 2,5-diaminocikloheksilne, 2,6-diaminocikloheksilne,
2.2- diaminocikloheksilne, 2-alkoksicikloheksilne, 3-alkoksicikloheksilne,
4-alkoksicikloheksilne, 2,3-dialkoksicikloheksilne, 2,4-dialkoksicikloheksilne,
3.4- dialkoksiciklobeksilne, 2,5-dialkoksicikloheksilne, 2,6-dialkoksicikloheksilne,
2.2- dialkoksicikloheksilne, 2-alkiltiocikloheksilne, 3-alkiltiocikloheksilne, 4-alkiltiocikloheksilne, 2,3-dialkiltiocikloheksilne, 2,4-dialkiltiocikloheksilne,
3.4- dialkiltiocikloheksilne, 2,5-dialkiltiocikloheksilne, 2,6-dialkiltiocikloheksilne,
2.2- dialkiltiocikloheksilne, ciklopentilne, cikloheptilne, cikloheksenilne, izopropilne, n-butilne, ciklooktilne, 2-arilcikloheksilne, 2-fenilcikloheksilne,
2-arilalkilcikloheksilne, 2-benzilcikloheksilne, 4-fenilcikloheksilne, adamantilne, izokamfenilne, karenilne, 7,7-dialkilnorbomilne, norbomilne, bomilne ali dekalinilne skupine. V drugi izvedbi je R3 izbran izmed substituirane ali nesubstituirane cikloheksilne, 2-metilcikloheksilne, 2,2-dimetilcikloheksilne,
2.3- dimetilcikloheksilne, 2,4-dimetilcikloheksilne, 2,5-dimetilcikloheksilne,
2.6- dimetilcikloheksilne, 3,4-dimetilcikloheksilne, 3-metilcikloheksilne,
4-metilcikloheksilne, cikloheksenilne, 3,3,5-trimetilcikloheksilne,
4-t-butilcikloheksilne, cikloheksilmetilne, izopinokamfenilne, 7,7-dimetilnorbomilne, 4-izopropilcikloheksilne ali 3-metilcikloheptilne skupine.
-2929
V spojinah s formulo IIA in IIB je R4 izbran izmed H, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin.
V spojinah s formulo IIA in IIB je R5 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilalkilnih skupin ali substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin.
V nekaterih izvedbah spojin s formulo IIA in IIB je R4 H in je R5 izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih, arilalkilnih in heteroarilalkilnih skupin. V drugih izvedbah je R4 H in je R5 izbran izmed substituirane ali nesubstituirane dialkilaminoetilne, 4-etilbenzilne, 3-klorobenzilne, 2,4-diklorobenzilne,
3-metilbenzilne, benzilne, 4-fluorobenzilne, 3-metoksibenzilne, 2-klorobenzilne in tiofenske skupine. V drugih izvedbah sta R4 in R5 lahko enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran izmed substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih, arilarilnih ali heteroarilalkilnih skupin. V različnih drugih izvedbah sta R4 in R5 lahko enaka ali različna in vsak je neodvisno izbran izmed substituirane ali nesubstituirane dialkilaminoetilne, 4-etilbenzilne, 3-klorobenzilne, 2,4-diklorobenzilne,
-3030
3-metilbenzilne, benzilne, 4-fluorobenzilne, 3-metoksibenzilne, 2-klorobenzilne ali tiofenske skupine.
V spojinah s formulo IIA in 1ΙΒ lahko R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano heterociklilno ali heteroarilno skupino. V še eni takšni izvedbi R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en hetero atom, izbran izmed O, S ali N poleg N atoma, na katerega sta vezana R4 in R5. V še eni izvedbi R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran ali nesubstituiran heterociklilni obroč, ki vsebuje vsaj en dodatni dušikov hetero atom. V še eni izvedbi R4 in R5 skupaj z duš i kom, n a katerega sta vezan a, tvorita substituiran ali nesubstituiran heterociklilni obroč, ki vsebuje vsaj en dodatni kisikov hetero atom. Reprezentativini primeri zgoraj opisanih heterociklilnih izvedb vključujejo tiste, za katere R4 in R5 skupaj z dušikovim atomom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano piperazino, morfolino, pirolidino, piperidino, homopiperazino ali azepino skupino. V še eni, bolj določeni izvedbi, R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituiran piperazino; in, v še bolj določenih izvedbah, R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano piperazino skupino, po izbiri substituirano z eno ali dvema alkilnima skupinama, npr. eno ali dvema metilnima skupinama.
V spojinah s formulama IIA in IIB so lahko R , R , R in R enaki ali različni in vsak je neodvisno izbran izmed H, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, substituiranih ali nesubstituiranih alkoksi skupin, substituiranih ali nesubstituiranih amino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih dialkilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilamino skupin, substituiranih ali nesubstituiranih aminokarbonilnih skupin,
-3131 substituiranih ali nesubstituiranih alkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih dialkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilaminokarbonilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih heterociklilaminokarbonilnih skupin, ali substituiranih ali nesubstituiranih heteroarilaminokarbonilnih skupin. V spojinah s formulama IIA in IIB je R6 lahko odsoten, Če je W atom dušika; je R lahko odsoten, če je X atom dušika; je R lahko odsoten, če je Z atom dušika in je R9 lahko odsoten, če je Y atom dušika.
V spojinah s formulama IIA in IIB je R10 izbran izmed H in substituiranih ali nesubstituiranih alkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkenilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih alkinilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih cikloalkilalkilnih skupin, substituiranih ali nesubstituiranih arilnih skupin ali arilalkilnih skupin. V nekaterih izvedbah je R10 H.
Po še enem vidiku izuma je bil pripravljen tudi sestavek, ki obsega spojino po predloženem izumu in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Po nadaljnjem vidiku izuma je bil pripravljen tudi postopek aktiviranja MC4-R v osebku, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine ali sestavka v smislu predloženega izuma osebku, ki jo potrebuje.
Po nadaljnjem vidiku izuma je bil pripravljen tudi postopek zdravljenja z MC4-R posredovane bolezni, ki obsega dajanje spojine ali sestavka v smislu predloženega izuma osebku, ki jo/ga potrebuje.
V eni izvedbi je bolezen, ki se zdravi s temi postopki predloženega izuma, debelost ali diabetes tipa I ali tipa II.
-3232
V še eni izvedbi je stanje, ki se zdravi s temi postopki predloženega izuma, stanje, povezano z ali zaplet, ki izvira iz debelosti ali diabetesa tipa II.
V še eni izvedbi je stanje, ki se zdravi s temi postopki predloženega izuma, erektilna disfunkcija.
V še eni izvedbi je bolezen, ki se zdravi s temi postopki predloženega izuma, bolezen policističnih ovarijev.
V še eni izvedbi je bolezen, ki se zdravi s temi postopki predloženega izuma, sindrom X.
Izum vključuje tudi tavtomere predloženih spojin. Npr., predloženi izum vključuje tudi tiste tavtomere formule IA, kot so naslednji, kjer je v formuli IA zgoraj R10 H, in naslednja struktura kaže tavtomer;
Podobno predloženi izum obravnava tudi tiste tavtomere spojin s formulo IIA, kot so naslednji, kjer je v formuli IA zgoraj R10 H, in naslednja struktura prikazuje strukturo tavtomera:
-3333 kjer so R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, W, X, Y in Z kot so definirani tukaj. Torej predloženi izum vključuje tudi predzdravila, farmacevtsko sprejemljive soli, stereoizomere, hidrate, hidride ali solvate teh tavtomerov.
Predložene spojine lahko obstajajo kot en ali več stereoizomerov. Različni stereoizomeri vključujejo enantiomere, diastereomere, atropizomere in geometrijske izomere. V nekaterih primerih je lahko en stereoizomer bolj aktiven in/ali lahko izraža ugodne učinke v primerjavi z drugim(i) stereoizomerom(i), ali kadar ga ločimo od drugega(ih) stereoizomera(ov). Kakorkoli, povprečen strokovnjak bo znal dobro ločiti in/ali selektivno pripraviti navedene stereoizomere. Torej, stereoizomeri predloženega izuma obvezno vključujejo zmesi stereoizomerov, posamezne stereoizomere ali optično aktivne oblike.
Splošno lahko spojine s formulo IA pripravimo, npr. s postopkom, ki obsega sklopitev
9 spojine s formulo R R NH s 4-azidobenzojsko kislino, da dobimo W:
Spojino W nato reagiramo z odhodno skupino, kot je, npr. trifenilfosfm (PPh3), da dobimo X:
Intermediat s formulo X nato vzpostavimo v stik z izocianatom s formulo OCNR3 in s spojino s formulo R4R5HN, da dobimo spojino s formulo IA zgoraj, njena predzdravila, njene farmacevtsko sprejemljive soli, njene stereoizomere, njene
-3434 tavtomere, njene hidrate, njene hidride ali njene solvate, kjer so R1, R2, R3, R4, R5 in R6 kot so definirani zgoraj. Potrebno je tudi upoštevati, da lahko PPh3 nadomestijo tudi druge skupine , kot npr., katerikoli fosfmi (PR3), fosfiti {P(OR)3} ali arzin (AsPh3).
Pripravo spojin s formulo IA, kjer je R10 vodik lahko povzamemo, npr. z naslednjo sintezno shemo:
Sintezna shema
Spojino s formulo IA, v kateri je R10 substituent, drugačen od vodika (npr. alkil ali aralkil), lahko pripravimo kot sledi.
1) Mel
2) LiOH
Spojine, ki imajo splošno strukturo prikazano v formuli IB, lahko pripravimo z uporabo generične sintezne sheme, kije prikazana spodaj.
-3535
Ο
Alternativno lahko spojine s formulo IIA pripravimo, npr. s postopkom, ki obsega o
vzpostavitev spojine s formulo R R HN v stik s spojino s formulo Y:
R8 R9
x-w Rž R6
Y da dobimo intermediat s formulo Z:
Intermediat s formulo Z nato vzpostavimo v stik z izocianatom s formulo OCNR3 in s spojino s formulo R4R5HN, da dobimo spojino s formulo IIA zgoraj, njena predzdravila, njene farmacevtsko sprejemljive soli, njene stereoizomere, njene tavtomere, njene hidrate, njene hidride ali njene solvate, kjer so R1, R2, R3, R4, R5 in R6 kot so definirani zgoraj.
-3636
Podrobneje lahko spojine predloženega izuma pripravimo, npr. z reagiranjem ustrezne azidobenzojske kisline ali njenega ustreznega kislinskega halida z ustrezno amino spojino, predstavljeno s formulo R1R2HN. Reakcijo lahko izvedemo v trdni fazi v prisotnosti inertnega topila, npr. aprotičnega topila kot je piridin, metilen klorid, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ali dimetilsulfoksid ali njihova zmes. Kondenzacijski produkt lahko po izbiri očistimo in reagiramo s fosfinom, ustreznim izocianatom s formulo OCNR3 in spojino s formulo R4R5HN. Adicijskemu produktu lahko nato odstranimo zaščito iz smole, če je potrebno tako da ga eluiramo z ustrezno kislino, kot je 4:1 zmes trifluoroocetne kisline in metilen klorida. Nadaljnje čiščenje lahko izvedemo z običajnimi sredstvi, kot je filtriranje, ekstrakcija in prekristalizacija.
Predloženi izum podaja tudi sestavke, ki jih lahko pripravimo z mešanjem ene ali večih spojin predloženega izuma, ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali tavtomerov, s farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, ekscipienti, vezivi, razredčili ali podobnimi, za zdravljenje ali izboljšanje množice motenj. Primeri takšnih motenj vključujejo, toda nanje niso omejeni, debelost, erektilne motnje, kardiovaskularne motnje, nevronalne poškodbe ali motnje, vnetje, vročino, kognitivne motnje, motnje spolnega obnašanja. Terapevtsko učinkovita doza se nadalje nanaša na tisto količino ene ali večih spojin predloženega izuma, ki je dovoljšnja, da ima za rezultat izboljšanje simptomov motnje. Farmacevtske sestavke predloženega izuma lahko proizvedemo s postopki, dobro znanimi v stroki, kot so, med drugim, običajni postopki granuliranja, mešanja, raztapljanja, kapsuliranja, liofilizacije, emulgiranja ali uprašitve. Sestavki so lahko v obliki, npr. granul, praškov, tablet, kapsul, sirupa, svečk, injekcij, emulzij, eliksirjev, suspenzij ali raztopin. Predloženi sestavki so lahko formulirani za različne načine dajanja, npr., s peroralnim dajanjem, z intranazalnim dajanjem, z transmukozalnim dajanjem, z rektalnim dajanjem ali subkutanim dajanjem, kot tudi intratekalnim intravenskim, intramuskulamim, intraperitonealnim, intranazalnim, intraokulamim ali intraventrikulamim injiciranjem. Spojina ali spojine v smislu predloženega izuma lahko dajemo raje na lokalen način kot pa na sistemski
-3737 način, kot je injekcija kot formulacija z zadržanim sproščanjem. Naslednje dozirne oblike so podane kot primer in jih ne gre razlagati kot da omejujejo predloženi izum.
Za peroralno, bukalno in sublingvalno dajanje so kot trdne dozirne oblike sprejemljivi praški, suspenzije, granulati, tablete, pilule, kapsule, želatinske kapsule in kaplete (caplets). Pripravimo jih lahko, npr., z mešanjem ene ali več spojin v smislu predloženega izuma ali njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli ali tavtomerov, z vsaj enim aditivom ali ekscipientom, kot je škrob ali drug aditiv. Primerni aditivi ali ekscipienti so saharoza, laktoza, celulozni sladkor, manitol, maltitol, dekstran, sorbitol, škrob, agar, alginati, citini, citozani, pektini, gumi tragakant, gumi arabikum, želatine, kolageni, kazein, albumin, sintetični ali polsintetični polimeri ali gliceridi, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza in/ali polivinilpirolidon. Po izbiri lahko oralne dozirne oblike vsebujejo druge sestavine, da se olajša dajanje, kot je neaktivno razredčilo ali maziva kot je magnezijev stearat, ali konzervanse, kot je paraben ali sorbinska kislina, ali antioksidante kot je askorbinska kislina, tokoferol ali cistein, dezintegrante, veziva, gostila, pufre, sladila, aromatizima sredstva ali dišavna sredstva. Dodatno so lahko za identifikacijo dodana barvila ali pigmenti. Tablete in pilule so lahko nadalje obdelane z ustreznimi materiali za prevlečenje, ki so znani v stroki.
Tekoče dozirne oblike za peroralno dajanje so lahko v obliki farmacevtsko sprejemljivih emulzij, sirupov, eliksirjev, suspenzij, blata (slurries) in raztopin, ki lahko vsebujejo neaktivno razredčilo kot je voda. Farmacevtske formulacije lahko pripravimo kot tekoče suspenzije ali raztopine z uporabo sterilne tekočine, kot so, toda brez omejitve nanje, olje, voda, alkohol ali kombinacije le-teh. Za peroralno ali parenteralno dajanje lahko dodamo farmacevtsko primerna površinsko aktivna sredstva, suspendima sredstva, emulgima sredstva.
Kot je omenjeno zgoraj, lahko suspenzije vključujejo olja. Takšna olja vključujejo, toda brez omejitve nanje, arašidovo olje, sezamovo olje, olje bombažnih semen,
-3838 koruzno olje in olivno olje. Suspenzijski pripravek lahko vsebuje tudi estre maščobnih kislin, kot so etil oleat, izopropil miristat, gliceridi maščobnih kislin in acetilirani gliceridi maščobnih kislin. Suspenzijske formulacije lahko vključujejo alkohole kot so, toda brez omejitve nanje, etanol, izopropil alkohol, heksadecil alkohol, glicerol in propil en glikol. V suspenzijskih formulacijah lahko uporabimo tudi etre, kot je, toda brez omejitve nanj, poli(etilenglikol), naftne ogljikovodike, kot sta mineralno olje in parafinsko olje; in vodo.
Za intranazalno dajanje (npr. za dostavo spojin v možgane) ali dajanje z inhaliranjem (npr. za dostavo spojin preko pljuč) so farmacevtske formulacije lahko raztopina, pršilo, suh prašek ali aerosol, ki vsebuje kakršnakoli ustrezna topila in, po izbiri, druge spojine, kot so, toda brez omejitve nanje, stabilizatorji, antimikrobna sredstva, antioksidanti, modifikatoiji pH, površinsko aktivna sredstva, modifikatorji biološke razpoložljivosti in kombinacije le-teh. Primere intranazalnih formulacij in postopke dajanja lahko najdemo v WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, US patentu št. 6,180,603 in US patentu št. 5,624,898. Potisno sredstvo za aerosolno formulacijo lahko vključuje stisnjen zrak, dušik, ogljikov dioksid ali ogljikovodik na osnovi topila z nizkim vreliščem. Spojino ali spojine predloženega izuma prikladno dostavljamo v obliki aerosolne pršilne predstavitve iz razpršila ali podobnega.
Dozirne oblike za injiciranje na splošno vključujejo vodne suspenzije ali oljne suspenzije, ki jih lahko pripravimo z uporabo ustreznega dispergimega sredstva ali omočilnega sredstva in suspendimega sredstva. Oblike za injiciranje so lahko v fazi raztopine ali v obliki suspenzije, ki jo pripravimo s topilom ali razredčilom. Sprejemljiva topila ali vehikli vključujejo sterilizirano vodo, Ringerjevo raztopino ali izotonično vodno raztopino soli. Alternativno lahko kot topila ali suspendima sredstva uporabimo sterilna olja. Prednostno olje ali maščobna kislina ni hlapna, vključno z naravnimi ali sintetičnimi olji, maščobnimi kislinami, mono-, di- ali trigliceridi.
-3939
Za injekcijo je farmacevtska formulacija lahko prašek, primeren za rekonstitucijo z ustrezno raztopino kot je opisana zgoraj. Primeri teh vključujejo, toda nanje niso omejeni, liofilizirane, rotacijsko posušene ali z razprševanjem posušene praške, amorfne praške, granule, oborine ali delce. Za injekcijo lahko formulacije po izbiri vsebujejo stabilizatoije, pH modifikatoije, površinsko aktivna sredstva, modifikatorje biološke razpoložljivosti in kombinacije le-teh. Spojine so lahko formulirane za parenteralno dajanje z inj ekcij o kot z bolusno inj ekcij o ali kontinuimim infundiranjem. Enotska dozirna oblika za injiciranje je lahko v ampulah ali v večdozimih vsebnikih.
Za rektalno dajanje so farmacevtske formulacije lahko v obliki svečke, mazila, klistirja, tablete ali kreme za sproščanje spojine v črevo, sigmoidno krivuljo in/ali rektum. Rektalne svečke pripravimo z mešanjem ene ali večih spojin v smislu predloženega izuma ali farmacevtsko sprejemljivih soli ali tavtomerov spojine s sprejemljivimi vehikli, npr. kakavovim maslom ali polietilen glikolom, kije prisoten v trdni fazi pri normalnih temperaturah skladiščenja, in ki je prisoten v tekoči fazi pri tistih temperaturah, ki so primerne za sproščanje zdravila znotraj telesa, kot v rektumu. V pripravi formulacij mehkega želatinskega tipa ali svečk lahko uporabimo tudi olja. V pripravi suspenzijskih formulacij, ki lahko vsebujejo tudi suspendima sredstva, kot so pektini, karbomeri, metil celuloza, hidroksipropil celuloza ali karboksimetil celuloza, kot tudi pufre in konzervanse, lahko uporabimo tudi vodo, slanico, vodno dekstrozno raztopino in sorodne sladkorne raztopine in glicerole.
Poleg tistih reprezentativnih dozirnih oblik, ki so opisane zgoraj, so farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti in nosilci splošno znani strokovnjakom s področja in so torej vključeni v predloženi izum. Takšni ekscipienti in nosilci so opisani, npr. v Remingtons Pharmaceutical Sciences Mačk Pub. Co., New Jersey (1991), kije tu vključen z referenco.
-4040
Formulacije v smislu izuma so lahko oblikovane tako, da imajo kratek čas delovanja, se hitro sproščajo, imajo dolgotrajno delovanje in se sproščajo zadržano, kot je opisano spodaj. Torej so lahko farmacevtske formulacije formulirane tudi za nadzorovano sproščanje ali za počasno sproščanje.
Predloženi sestavki lahko obsegajo tudi, npr., micele ali liposome, ali kakšno drugo kapsulirano obliko, ali pa jih lahko dajemo v obliki s podaljšanim sproščanjem, da zagotovimo učinek podaljšanega skladiščenja in/ali dostave. Torej so farmacevtske formulacije lahko stisnjene v pelete ali cilindre in implantirane intramuskulamo ali subkutano kot depojske injekcije ali kot implantati, kot so tanke cevke (stents). Takšni implantati lahko uporabljajo znane inertne materiale, kot so silikoni in biološko razgradljivi polimeri.
Terapevtsko učinkovita doza se nanaša na tisto količino spojine, ki ima za rezultat izboljšanje simptomov. Specifične doze so lahko prilagojene v odvisnosti od stanj bolezni, starosti, telesne teže, splošnih zdravstvenih stanj, spola, diete, osebka, dozirnih intervalov, načinov dajanja, hitrosti izločanja in kombinacij zdravil. Katerakoli izmed zgornjih dozirnih oblik, ki vsebujejo učinkovite količine, so znotraj mej rutinskega eksperimentiranja in zatorej znotraj obsega predloženega izuma. Terapevtsko učinkovita doza lahko variira v odvisnosti od načina dajanja in dozirne oblike. Prednostna spojina ali spojine predloženega izuma je formulacija, ki izraža visok terapevtski indeks. Terapevtski indeks je dozirno razmerje med toksičnimi in terapevtskimi učinki, ki ga lahko izrazimo kot razmeije med LD50 in ED50. LD50 je doza, smrtna za 50 % populacije, in ED50 je doza, terapevtsko učinkovita pri 50 % populacije. LD50 in ED50 sta določeni s standardnimi farmacevtskimi postopki na kulturah živalskih celic ali poskusnih živalih.
Predloženi izum zagotavlja tudi postopke povečanja MC4-R aktivnosti pri človeku ali živali. Postopek obsega dajanje učinkovite količine spojine ali sestavka v smislu predloženega izuma navedenemu sesalcu ali živali. Učinkovite količine spojin v
-4141 smislu predloženega izuma vključujejo tiste količine, ki aktivirajo MC4-R, ki jih lahko detektiramo, npr., s testom, ki je opisan spodaj v ponazoritvenih primerih, ali s kateremkoli drugim testom, ki je znan strokovnjaku, da detektira transdukcijo signala, v biokemijski poti preko aktivacije z G-proteinom sklopljenih receptoijev, npr. z merjenjem povišanega nivoja cAMP v primerjavi s kontrolnim modelom. Torej aktivacijski pomeni sposobnost spojine, da iniciira signal, ki se ga da detektirati. Učinkovite količine lahko vključujejo tudi tiste količine, ki lajšajo simptome MC4-R motnje, ki sejo da zdraviti z aktiviranjem MC4-R.
MC4-R motnja ali z MC4-R-posredovana bolezen, ki jo lahko zdravimo s temi zagotovljenimi metodami, vključuje kakršnokoli biološko motnjo ali bolezen, v katero je vpleten MC4-R, ali pri kateri inhibicija MC4-R omogoči biokemijsko pot, ki je okvarjena v motnji ali bolezenskem stanju. Primeri takšnih bolezni so debelost, erektilne motnje, kardiovaskularne motnje, nevronalne poškodbe ali motnje, vnetje, vročica, kognitivne motnje, diabetes tipa II, bolezen policističnih ovarijev, sindrom X, komplikacije zaradi debelosti in diabetesa in motnje seksualnega obnašanja. V prednostni izvedbi predloženi izum zagotavlja spojine, sestavke in postopke, ki so učinkoviti za zmanj sevanj e vnosa energij e in telesne teže; znižuj ej o nivoj e serumskega inzulina in glukoze; blažijo inzulinsko rezistenco; in zmanjšujejo serumske nivoje prostih maščobnih kislin. Torej je predloženi izum še zlasti učinkovit v zdravljenju tistih motenj ali bolezni, ki so povezane z debelostjo ali diabetesom tipa II.
Zdravljenje znotraj konteksta predloženega izuma torej pomeni blažitev simptomov, ki so povezani z motnjo ali boleznijo ali zaustavitev nadaljnjega napredovanja ali slabšanja teh simptomov ali preprečevanje ali profilakso bolezni ali motnje. Npr., znotraj konteksta debelosti lahko uspešno zdravljenje vključuje blažitev simptomov ali prekinitev napredovanja bolezni, kot ga merimo z zmanjšanjem telesne teže ali zmanjšanjem količine zaužite hrane ali energije. V istem smislu lahko uspešno zdravljenje diabetesa tipa I ali tipa II vključuje blaženje simptomov ali prekinitev
-4242 napredovanja bolezni, kot ga merimo z zmanjšanjem v nivojih serumske glukoze ali inzulina pri, npr. hiperinzulinemičnih ali hiperglikemičnih pacientih.
Tako splošno opisan predloženi izum bo lažje razumljiv s sklicevanjem na naslednje primere, ki so podani za ilustracijo in niso namenjeni, da bi omejevali predloženi izum.
-4343
PRIMERI
V primerih so uporabljene naslednje okrajšave:
ACN: acetonitril
DCM: diklorometan
DIEA: diizopropiletilamin
DMF: dimetilformamid
DMSO: dimetilsulfoksid
EDC1: l-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)karbodiimid hidroklorid
HCI: klorovodikova kislina
HPLC: visokotlačna tekočinska kromatografija
KOH: kalijev hidroksid
MeOH : metanol
PyBOP: benzotriazol-1 -il-oksi-tris-pirolidino-fosfonijev heksafluorofosfat TFA: trifluoroocetna kislina THF: tetrahidrofuran TMOF: trimetilortoformiat
Primer 1
Priprava (4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2cildoheksilvinil]amino}feniI)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Priprava [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida,
K zmesi 2-(2,4-diklorofenil)etilamina (20,2 mmol), 4-azidobenzojske kisline (22,2 mmol) in EDC1 (22,2 mmol) v THF dodamo pri sobni temperaturi DIEA (40,2 mmol). Zmes mešamo preko noči in odstranimo THF. Ostanek razredčimo z etil acetatom,
-4444 speremo z IN HCI, slanico, NaHCO3 (nas.) in posušimo nad Na2SO4 in koncentriramo, da dobimo trdno snov, katero očistimo na silikagelu ob eluiranju z etil acetatom/heksanom (1:4), da dobimo [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid (93 %).
Stopnja 2.
Priprava (4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]-amino}fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamida.
K raztopini [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (2,56 mmol) v THF dodamo trifenilfosfm (3,07 mmol) pri sobni temperaturi. Po 10 minutah dodamo cikloheksil izocianat (3,07 mmol). Raztopino segrevamo preko noči pri 70 °C. K zmesi dodamo (R)-2-metilpiperazin (5,12 mmol). Po segrevanju 2 uri pri 70 °C THF odstranimo. Ostanek raztopimo v 1 N HCI in vodi, ekstrahiramo z etrom. Vodno plast obdelamo s trdnim NaHCO3, ekstrahiramo z etil acetatom. Združene etil acetatne plasti posušimo nad Na2SO4 in koncentriramo, da dobimo ostanek, katerega očistimo preko RP-prep-HPLC, da dobimo (4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2aza-2-cikloheksilvinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamid kot prosto bazo. Bazo obdelamo z 1,1 ekvivalentom HCI (0,5N), raztopimo v ACN/vodi in liofiliziramo, da dobimo njegovo mono HCI sol.
HPLC: 23,05 minut
MS:MH+ = 516.
Primer 2
Priprava (4-{[l-((3R)-3-metiipiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilviniljamino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamida na trdni fazi
Aldehidno Sasrin smolo (0,7 mmola/g, 3,5 mmol) speremo z TMOF. K smoli dodamo TMOF, 2-(2,4-diklorofenil)etilamin (14,0 mmol) in NaH3B(CN) (20 mmol) v THF.
-4545
Zmes stresamo preko noči in speremo z MeOH in DCM, posušimo v vakuumu, da dobimo aminsko smolo. K aminski smoli (2,1 mmol) v DMF dodamo 4azidobenzojsko kislino (10,5 mmol), PyBOP (10,5 mmol) in DIEA (40 mmol). Po stresanju preko noči smolo speremo z MeOH in DCM, posušimo v vakuumu do amidne smole.
K amidni smoli (1,0 g, 0,7 mmol) v THF dodamo trifenilfosfm (7 mmol), kateremu sledi cikloheksil izocianat. Zmes segrevamo pri 70 °C 5 ur in speremo z DCM in THF. Dodamo (R)-2-metilpiperazin (20 mmol) in THF. Zmes stresamo pri sobni temperaturi preko noči, speremo z DCM, MeOH in DCM in posušimo v vakuumu. Smolo obdelujemo z TFA 2 uri. Po tem, ko jo speremo z DCM, združeno raztopino koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-{[l-((3R)-3metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]-karboksamid kot njegovo bis-trifluoroacetatno sol.
HPLC: 23,05 minut
MS:MH+ = 516.
Primer 3
Priprava (4-( {[(1 E)-l -((3S)-3-metiIpiper aziniI)-2-aza-2cikloheksilviniI]-amino}metil)feni]]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamida na trdni fazi
Aldehidno Sasrin smolo (0,7 mmola/g, 3,5 mmol) speremo s TMOF. K smoli dodamo TMOF, 2-(2,4-diklorofenil)etilamin (14 mmol) in NaH3B(CN) (IM v THF, 20 mmol). Zmes stresamo preko noči in speremo z MeOH in DCM, posušimo v vakuumu, da dobimo aminsko smolo. K aminski smoli (1,4 mmol) v DMF dodamo
4-bromometilbenzojsko kislino (7,0 mmol), PyBOP (7 mmol) in DIEA (28 mmol). Po stresanju 3 ure smolo speremo z MeOH in DCM in DMSO. K smoli v DMSO dodamo
-4646 natrijev azid (14 mmol) in zmes stresamo 4 dni ter speremo z vodo, MeOH, DCM, vodo, MeOH, DCM in posušimo.
K amidni smoli (0,14 mmol) v THF dodamo trifenilfosfm (0,382 mmol), kateremu sledi cikloheksil izocianat. Zmes segrevamo pri 70 °C 5 ur in speremo z DCM in THF. Dodamo (S)-2-metilpiperazin (1 mmol) in THF. Zmes segrevamo pri 70 °C preko noči, jo speremo z DCM, MeOH in DCM, obdelujemo z TFA 2 uri. Potem, ko jo speremo z DCM, združeno raztopino koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-( {[(1 E)-1 -((3S)-3-metilpiperrazinil)-2-aza-2cikloheksil vinil]-amino}-metil) fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamid kot njegovo bis-trifluoroacetatno sol.
HPLC: 24,07 minut
MS: MH+= 530.
Primer 4
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)2-cikloheksilviniI] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil) etil] karboksamida na imobilizirani trifenilfosfinski smoli
Stopnja L
Priprava imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]-fenil} -N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida.
K suspenziji trifenilfosfinske smole (3 mmol/g, 30 mmol) v THF pri 0 °C dodamo trden [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamid (30,0 mmol) v večih delih. Po 30 minutah odstranimo ledeno kopel. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure, filtriramo in speremo z DCM in posušimo v vakuumu, da dobimo imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
-4747
Stopnja 2.
Priprava (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2cikloheksil-vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida.
K polimerno vezanemu fosfm-iminu (1,5 mmol/g, 0,15 mmol) v THF v viali dodamo cikloheksilizocianat (0,15 mmol). Vialo zapremo in segrevamo pri 70 °C preko noči. Potem, ko se ohladi na sobno temperaturo, dodamo cis-2,6-dimetilpiperazin (0,18 mmol, 1,2 ekvivalenta). Vialo zapremo in segrevamo pri 70 °C 2 uri, filtriramo in speremo z DCM. Združene filtrate koncentriramo in očistimo na HPLC, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2cikloheksil-vinil] amino} fenil)-N- [2-(2,4-diklorofenil)eti1]karboksamid kot nj egovo bis-trifluoroacetatno sol.
HPLC: 23,79 minut MS:MH+ = 530
Primer 5
Priprava (4-{ 11 -((3S)-3-metiJpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheptilvin il] amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Priprava cikloheptanizocianata.
K hladni raztopini cikloheptilamina (221 mmol) in oglja (katalitskega) v etil acetatu pri -10 °C po kapljicah preko dodajalnega lijaka dodamo predhodno ohlajeno raztopino difosgena (265,0 mmol) v etil acetatu. Po dodajanju reakcijo segrevamo do refluksa preko noči in jo filtriramo skozi blazinico Celite-a. Raztopino koncentriramo, da dobimo gosto olje, katerega destiliramo, da dobimo cikloheptanizocianat kot bistro tekočino (67%).
-4848
Stopnja 2.
Priprava (4- {[ 1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheptilvinil]amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfin iminski smoli (0,194 mmol) v THF dodamo cikloheptanizocianat (194 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo (S)-2-metilpiperazin (0,23 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in jo 2-krat speremo z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-{[l-((3S)-3metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheptilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid kot bel prah.
HPLC: 23,18 minut
MS:MH+ - 530
Primer 6
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2cikloheptilvinH]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K raztopini polimerno vezane fosfin iminske smole (0,21 mmol) v THF (2 ml) dodamo cikloheptilizocianat (0,21 mmol). Reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,25 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in 2-krat speremo z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-1-(3,5dimetilpiperazini])-2-cikloheptil vinil] amino }fenil)-N- [2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid kot bel prah.
HPLC: 23,70 minut
MS:MH+ - 544,3
-4949
Primer 7
Priprava (4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(2-metilcikloheksil)vinil] amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja L
Priprava {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida.
K raztopini [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida (0,18 mmol) v THF (2 ml) dodamo trifenilfosfm (0,21 mmol) in zmes mešamo pri sobni temperaturi 10 minut.
Stopnja 2.
Priprava (4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(2-etilciklo-heksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofeml)etil]-karboksamida
K raztopini {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2,(2,4-diklofenil)etil] karboksamida dodamo 2-metilcikloheksil izocianat (0,25 mmol). Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči. K polovici raztopine karboimida dodamo THF raztopino (S)-2metilpiperazina (0,3 mmol). Potem, ko jo segrevamo pri 70 °C 2 uri, ostanek izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(2-metil-cikloheksil)-vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 24,43 minut
MS:MH+ = 530.
-5050
Primer 8
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperaziniI)-2(2-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil)’N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K raztopini [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (2,0 mmol) v THF dodamo trifenilfosfm (2,2 mmol) in dobljeno zmes sušimo pri sobni temperaturi 10 minut K raztopini {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]karboksamida dodamo 2-metilcikloheksil izocianat (2,4 mmol). Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči. K raztopini karboimida dodamo
2,6-dimetilpiperazm (2,4 mmol). Potem, ko segrevamo pri 70 °C 2 uri, ostanek podvržemo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2(2-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 24,00 minut
MS:MH+ - 544.
Primer 9
Priprava [4-({l-((3S)-3-metilpiperazmil)(lZ)-2-aza-2-[4(terc.-butil)cikloheksil]viniI}amino)fenil{-N-[2-(2,4d iklorofe n il)e til] karboksamida
Stopnja 1.
Priprava 4-(terc.-butil)cikloheksanizocianata
Predhodno ohlajeno raztopino difosgena (168,0 mmol) v etil acetatu po kapljicah dodamo preko dodajalnega lijaka v hladno raztopino 4-(t-butil)cikloheksilamina (140,0 mmol) in oglja (katalitskega) v etil acetatu pri -10 °C. Po dodajanju reakcijo segrevamo do refluksa preko noči in filtriramo skozi blazinico Celite-a. Raztopino
-5151 koncentriramo, da dobimo gosto olje, katerega destiliramo v vakuumu, da dobimo
4-(terc.butil)cikloheksanizocianat kot bistro tekočino (48 %).
Stopnja 2.
Priprava [4-({ l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-[4(terc.-butil)cikloheksil]vinil}amino)feml{-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,150 mmol) v THF dodamo 4-(terc.butil)cikloheksanizocianat (0,15 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo (S)-2-metilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in dvakrat speremo z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo [4-({l-((3S)-3metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-[4-(terc.-butil)cikloheksil]-vinil}amino)-fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamid kot bel prah.
HPLC: 26,82 minut
MS:MH+ - 572.
Primer 10
Priprava [4-({(lZ)-2-aza-2-[4-terc.-butil)cikloheksil]-l-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,150 mmol) v THF dodamo 4-(terc.butil)cikloheksanizocianat (0,15 mmol). Reakcijo nato segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in speremo 2-krat z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo [4-({(lZ)-2aza-2-[4-terc.-butil)cikloheksil]-l-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil}amino)fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot bel prah.
HPLC: 27,05 minut
MS: MH+ = 586,5.
-5252
Primer 11
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(3?3,5-trimetilcikloheksiI)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Priprava 3,3,5-trimetilcikloheksanizocianata
Predhodno ohlajeno raztopino difosgena (178,3 mmol) v etil acetatu po kapljicah dodamo preko dodajalnega lijaka v hladno raztopino 3,3,5-trimetilcikloheksilamina (148,6 mmol) in oglja (katalitskega) v etil acetatu pri -10 °C. Po dodajanju reakcijo segrevamo do refluksa preko noči in filtriramo skozi blazinico Celite-a. Raztopino koncentriramo, da dobimo gosto olje, katerega destiliramo v vakuumu, da dobimo
3,3,5-trimetilcikloheksanizocianat kot bistro tekočino (56 %).
Stopnja 2.
Priprava (4-{[ 1 -((3S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-(3,3,5trimetil-cikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,15 mmol) v THF dodamo
3,3,5-trimetilcikloheksanizocianat (0,15 mmol). Reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo (S)-2-metilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in speremo 2-krat z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo [4-{[l-((3S)-3metilp iperazinil)(lZ)-2-aza-2-(3,3,5-trimeticikloheksil) vinil] amino }fenil)-N- [2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida kot bel prah.
HPLC: 25,62 minut
MS: MH+ = 558,5.
-5353
Primer 12
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(3,3i5-trimetilcikloheksil)vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,150 mmol) v THF dodamo 3,3,5trimetilcikloheksanizocianat (0,15 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in speremo 2-krat z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5dimetilpiperazinil)-2-(3,3,5-trimetilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid kot bel prah.
HPLC: 25,74 minut
MS: MH+— 572,5.
Primer 13
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheks3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etiI]karboksamida
Stopnja 1.
Priprava cikloheks-3-en-izocianata
Raztopino 3-cikloheksenilkarboksilne kisline (1 mmol), difenilfosforil azida (1,2 mmol) in trietilamina (2,5 mmol) v toluenu segrevamo pri 100 °C 9 ur.
Stopnja 2.
Priprava [4-(l ,3-diaza-3-cikloheks-3-enilpropa-l ,2-dienil)fenil]-N-[2(2,4- diklorofenil) etil] karboksami da
-5454
K izocianatni raztopini, pripravljeni zgoraj, dodamo imobiliziran [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid na Sasrin smoli (0,24 mmol). Zmes segrevamo pri 70 °C 6 ur in jo nato speremo z DCM.
Stopnja 3.
Priprava (4- {[ 1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheks3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K iminski smoli v THF dodamo THF raztopino (S)-2-metilpiperazina (0,5 mmol). Potem, ko jo segrevamo pri 70 °C 2 uri, smolo speremo z MeOH/DCM, DCM in obdelujemo z TFA 2 uri. Filtrat koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4- {[ 1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheks3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 22,70 minut
MS:MH+ = 514.
Primer 14
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheks3-enilvmil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K [4-( 1,3-diaza-3-cikloheks-3-enilpropa-1,2-dienil)fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamidni smoli v THF (2 ml) dodamo THF raztopino
2,6-dimetilpiperazina (0,5 mmol). Potem, ko jo segrevamo pri 70 °C 2 uri, smolo speremo z MeOH/DCM (5x), DCM (2x) in obdelujemo s TFA 2 uri. Filtrat koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheks-3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 23,18 minut
MS: MH+ = 528.
-5555
Primer 15
Priprava (4-{[(lZ)“2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-3,3-dimetilbutl-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
K raztopini {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (0,05 mmol), dodamo t-butilizocianat (14 μΐ, 0,12 mmol). Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči. K raztopini dodamo THF raztopino
2,6-dimetilpiperazina (1 M, 0,1 ml, 0,1 mmol). Potem, ko jo segrevamo pri 70 °C 2 uri, raztopino izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5di metilpiperazinil)-3,3-dimetilbut-1-enil] amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 27,05 minut
MS: MH+ = 504.
Primer 16
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-3-cikloheksilprop1 -enil] amino} fen il)-N-[2-(2,4-dik!orofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Priprava [4-(l ,3-diaza-4-cikloheksilbuta-l ,2-dienil)fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K raztopini {4-[aza(trifeniliden)metil] fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida (0,15 mmol) dodamo cikloheksilmetiltioizocianat (0,18 mmol). Raztopino segrevamo pri 80 °C preko noči in jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
-5656
Stopnja 2.
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-3-cikloheksilprop-l-enil]ammo}fenil)-N-[2-(2,4-dik1orofenil)etil]karboksamida
K raztopini [4-( 1,3-diaza-4-cikloheksilbuta-1,2-dienil)fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida (0,075 mmol) dodamo THF raztopino (S)-2-metilpiperazina (0,15 mmol). Potem, ko jo segrevamo pri 70 °C 2 uri, raztopino izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-3cikloheksilprop-1 -eniljamino} -fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 24,26 minut
MS: MH+ = 530.
Primer 17
Priprava (4-{ [(1 Z)-2-aza-l -(3»5-dimetiIpiperaziniI)-3-cikloheksilpropl-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etiI]karboksamida
K raztopini [4-( 1,3-diaza-4-cikloheksilbuta-1,2-dienil)fenil]-N-[2-(2,4-dikloro-fenil)etil]karboksamida (0,075 mmol) dodamo THF raztopino
2,6-dimetilpiperazina (0,15 mmol). Potem, ko jo segrevamo pri 70 °C 2 uri, raztopino izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-3cikloheksilprop-l-enil]amino}-fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 24,68 minut
MS:MH+-544.
-5757
Primer 18
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-ciklooktilvinil]amino}fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Priprava ciklooktanizocianata
Predhodno ohlajeno raztopino difosgena (236 mmol) v etil acetatu po kapljicah dodamo preko dodajalnega lijaka v hladno raztopino ciklooktilamina (196 mmol) in oglja (katalitskega) v etil acetatu pri -10 °C. Po dodajanju reakcijo segrevamo do refluksa preko noči in jo filtriramo skozi blazinico Celite-a. Raztopino koncentriramo, da dobimo gosto olje, katerega destiliramo v vakuumu, da dobimo ciklooktanizocianat (46 %) kot bistro tekočino.
Stopnja 2.
Priprava (4- {[ 1 -((3S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-ciklooktilvinil]amino} fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,15 mmol) v THF dodamo ciklooktanizocianat (0,15 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo (S)-2-metilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in speremo 2-krat z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-{[l-((3S)-3metilpiperazinil(lZ)-2-aza-2-ciklooktil-vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etiljkarboksamid kot bel prah.
HPLC: 24,59 minut
MS: MH+ = 544.
-5858
Primer 19
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperaziniI)-2-ciklooktilvinil)amino}fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,150 mmol) v THF dodamo ciklooktanizocianat (0,15 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in speremo 2-krat z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4- {[(lZ)-2-aza-1 -(3,5dimetilpiperazinil)-2-ciklooktilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etiljkarboksamid kot bel prah.
HPLC: 24,80 minut
MS: MH+= 558,5.
Primer 20
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(4-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-l2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Priprava 4-metilcikloheksanizocianata
Predhodno ohlajeno raztopino difosgena (530 mmol) v etil acetatu dodamo po kapljicah preko dodajalnega lijaka v hladno raztopino 4-metilcikloheksilamina (442 mmol) in oglja (katalitskega) v etil acetatu pri -10 °C. Po dodajanju reakcijo segrevamo do refluksa preko noči in jo filtriramo skozi blazinico Celite-a. Raztopino koncentriramo, da dobimo gosto olje, katerega destiliramo v vakuumu, da dobimo (48 %) kot bistro tekočino.
-5959
Stopnja 2.
Priprava (4- {[ 1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2(4-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,15 mmol) v THF dodamo
4-metilcikloheksanizocianat (0,15 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo (S)-2-metilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in speremo 2-krat z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-{[l-((3S)-3metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(4-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]karboksamid kot bel prah.
HPLC: 23,97 minut
MS: MH+= 530,5.
Primer 21
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-metilcikloheksil) vinil]amino}feniI)-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida
K polimerno vezani fosfiniminski smoli (0,150 mmol) v THF dodamo
4-metilcikloheksanizocianat (0,15 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. K reakciji dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,18 mmol) in reakcijo segrevamo 2 uri pri 70 °C. Smolo filtriramo in speremo 2-krat z diklorometanom. Raztopino filtrata koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4- {[(lZ)-2-aza-1-(3,5 dimetilpiperaziml)-2-(4-metilcikloheksil)vinil]ammo}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofeni1)etiljkarboksamid (zmes cis in trans izomerov) kot bel prah.
HPLC: 24,28 minut (32,6 %) in 24,46 minut (67,3%).
MS: MH+- 544,5.
-6060
Primer 22
Priprava [4-(l,3-diaza-3-biciklo[2.2J]hept-2-ilpropa-l,2-dienil)fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K raztopini {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida (0,1 mmol) dodamo biciklo[2.2.1]heptan-2-izotiocianat (0,12 mmol). Zmes segrevamo pri 90 °C 24 ur, da dobimo raztopino fosforan imina.
Primer 23
Priprava (4-{ [1-((3 S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-biciklo[2.2.1 ]hept2-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2J4-diklorofenil)etilJkarboksamida
K polovici raztopine fosforan imina, pripravljene v primeru 22, dodamo (S)-2metilpiperazin (0,2 mmol). Reakcijo segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in jo izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2aza-2-biciklo[2.2. l]hept-2-ilvinil]-amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 23,26 minut
MS: MH+ = 528.
Primer 24
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil] amino} fenil)-N- [2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamid a
K polovici raztopine fosforan imina, pripravljeni zgoraj (primer 22), dodamo 2,6dimetilpiperazin (1 M v THF, 0,2 ml, 0,2 mmol). Reakcijo segrevamo pri 70 °C 2 uri.
-6161
Zmes koncentriramo in jo izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-2biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-1 -(3,5-dimetilpiperazinil) vinil]-amino } fenil)-N- [2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida kot njegovo TFA sol.
HPLC: 23,71 minut
MS: MH+ = 542.
Primer 25
Priprava (4-{[2-(trans-2-etilcikloheksil)(lZ)-2-aza-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofeniljetilj karboksamida
Stopnja 1.
Priprava 2-etil-1 -(hidroksiimino)cikloheksana
K raztopini 2-etilcikloheksanona (104,3 mmol) v vodi in etanolu in natrijevega acetata (125,1 mmol) dodamo hidroksilamin hidroklorid (156,4 mmol), reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. Etanol odstranimo pod znižanim tlakom in reakcijsko zmes raztopimo v vodi. Vodno plast ekstrahiramo z etrom in združene organske ekstrakte speremo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo, da dobimo 2-etil-1-(hidroksiimino)cikloheksan (52 %) kot gosto olje.
Stopnja 2.
Priprava 2-etilcikloheksi lamina
K raztopini 2-etil-l-(hidroksiimino)cikloheksana (6,8 g, 48,5 mmol) v etanolu (75 ml) dodamo koščke natrija (okoli 8,0 g) po delih, in reakcijo segrevamo do refluksa pri 110 °C preko noči. Dodamo še več koščkov natrija in reakcijo mešamo nadaljnjih 6 ur. Reakcijo obdelamo s koncentrirano HCI (12 M, 4,0 ml) v vodi (25 ml). Etanol odstranimo v vakuumu. Vodno plast speremo z etrom (10 ml) in obdelamo z vodnim
-6262
KOH (25 ml) in ekstrahiramo z etrom (3x20 ml). Združene organske ekstrakte speremo s slanico (20 ml), posušimo na natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 2-etilcikloheksilamin kot sivo belo olje.
Stopnja 3.
Priprava 2-etilciklohcksilizocianata
K raztopim 2-etilcikloheksilamina (0,61 mmol) v metanolu dodamo HCI (4,0 M v dioksanu, 0,152 ml) in koncentriramo, da dobimo ostanek. Dodamo raztopino fosgena (20 % v toluenu, 6,0 ml) in reakcijo segrevamo pri 110 °C preko noči. Toluen in prebitek fosgena odstranimo v vakuumu, da dobimo ostanek.
Stopnja 4.
Priprava (4- {[2-(trans-2-etilcikloheksil)(lZ)-2-aza-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K raztopini [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida (0,785 mmol) v THF dodamo trifenilfosfm (0,785 mmol). Raztopino mešamo 10 minut in dodamo k trans-2-etilcikloheksilizocianatu, kot je pripravljen zgoraj. Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči. Dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,785 mmol) in reakcijo segrevamo 3 ure pri 70 °C. Raztopino koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4-{[2-(trans-2-etilcikloheksil)(lZ)-2-aza-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot bel prah.
HPLC: 24,60 minut.
MS:MH+ = 558,3.
-6363
Primer 26
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(2-cikloheksilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Priprava 2-cikloheksilcikloheksanizocianata
Raztopino 2-cikloheksilcikloheksilamina (1,0 mmol) v metanolu obdelamo s HCI (4 N v dioksanu, 0,5 ml, 2 mmol) in koncentriramo, da dobimo ostanek, katerega obdelamo s fosgenom in segrevamo pri 110 °C preko noči. Toluen in prebitek fosgena odstranimo v vakuumu, da dobimo ostanek.
Stopnja 2.
Priprava (4- {[ 1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-(2-cikloheksilcikloheksil)-vinil] amino }fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K izocianatnemu ostanku dodamo raztopino {4-[aza(trifenil-iliden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida, pripravljenega in situ iz [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil] karboksamida (0,6 mmol) in trifenilfosfma (0,6 mmol) v THF (10 ml). Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči. K polovici raztopine dodamo (S)-2-metilpiperazin (0,5 mmol) in reakcijo segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(2-cikloheksilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol. HPLC: 27,79 minut
MS:MH+ = 598.
-6464
Primer 27
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2(2-cikloheksi1cikloheksil)vinil] amino} fenil)-N-[2-(2?4diklorofenil)etil]karboksamida
K polovici raztopine {4-[l,3-diaza-3-(2-cikloheksilcikloheksil)propa1,2-difenil]fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida, pripravljene zgoraj, dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,5 mmol) in zmes segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in izpostavimo HPLC Čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5dimetilpiperazinil)-2-(2-cikloheksilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 28,52 minut
MS:MH+ = 612.
Primer 28
Priprava (4-{ [l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(2-metoksicikIoheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksaniida
Stopnja 1.
Priprava 1 -(hidroksiimino)-2-metoksicikloheksana
Zmes 2-metoksicikloheksanona (39,0 mmol), hidroksilamin hidroklorida (72 mmol) in natrijevega acetata (48,8 mmol) v etanolu in vodi segrevamo pri 70 °C preko noči. Etanol odstranimo in ostanek raztopimo v vodi in etil acetatu. Vodno plast ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske plasti speremo s slanico, posušimo in koncentriramo, da dobimo 1 -(hidroksiimino)-2-metoksicikloheksan.
-6565
Stopnja 2.
Priprava 2-metoksicikloheksilamina
Zmes l-(hidroksiimino)-2-metoksicikloheksana (1,05 mmol) in Raneyevega niklja (0,5 g) v etanolu (30 ml) hidrogeniramo (620,53 kPa) pri sobni temperaturi 2 dni. Zmes filtriramo skozi blazinico Celite-a, speremo z MeOH in koncentriramo. Ostanek raztopimo v MeOH, obdelamo z HCI (4 N v dioksanu, 4 mmol) in koncentriramo, da dobimo 2-metoksicikloheksilamin hidroklorid.
Stopnja 3.
Priprava 2-metoksicikloheksanizocianata
Zmes metoksicikloheksilamin hidroklorida (0,84 mmol) in raztopine fosgena (20 % v toluenu) segrevamo pri 110 °C preko noči. Toluen in prebiten fosgen odstranimo v vakuumu, da dobimo ostanek.
Stopnja 4.
Priprava (4- {[ 1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2(2-metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K izocianatnemu ostanku dodamo raztopino {4-[aza(trifeniliden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida, pripravljenega in situ iz [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (0,3 mmol) in trifenilfosfina (0,3 mmol) v THF. Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči. K polovici raztopine dodamo (S)-2-metilpiperazin (26 mg, 0,25 mmol) in zmes segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(2-metoksicikloheksil) vinil] amino}-fen il)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid (zmes cis in trans izomera) kot njegovo TFA sol.
-6666
HPLC: 23,10 in 23,25 minut MS:MH+ = 546.
Primer 29
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2(2-metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
K polovici raztopine {4-[l,3-diaza-3-(2-metoksicikloheksil)propa-l,2-dienil]fenil}-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamidane raztopine, pripravljene zgoraj, dodamo 2,6dimetilpiperazin (28 mg, 0,25 mmol), in zmes segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-1-(3,5dimetilpiperazinil)-2-(2-metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid (zmes cis in trans izomerov) kot njegovo TFA sol. HPLC: 23,44 in 23,66 minut
MS:MH+ = 560.
Primer 30
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-perhidro-2H-piran4-ilvin il] amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja L
Priprava 4-(hidroksiimino)-3,5,6-trihidro-2H-pirana.
Zmes 3,5,6-trihidro-2H-piran-4-ona (50 mmol), hidroksilamin hidroklorida (72 mmol) in natrijevega acetata (61 mmol) v etanolu segrevamo pri 70 °C preko noči. Etanol odstranimo v vakuumu. Ostanek raztopimo v vodi in etil acetatu. Vodno plast ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske plasti speremo s slanico, posušimo
-6767 nad Na2SC>4 in koncentriramo, da dobimo 4-(hidroksiimino)-3,5,6-trihidro-2H-piran (88%).
Stopnja 2.
Priprava perhidro-2H-piran-4-ilamin hidroklorida
Zmes 4-(hidroksiimino)-3,5,6-trihidro-2H-pirana (43,4 mmol) in Raney niklja (200 mg) v etanolu hidrogeniramo (620,528 kPa) pri sobni temperaturi 3 dni. Zmes filtriramo skozi blazinico Celite-a, speremo z MeOH in koncentriramo. Ostanek raztopimo v MeOH in obdelamo s HCI (4 N v dioksanu, 60 mmol) in koncentriramo, da dobimo perhidro-2H-piran-4-ilamin hidroklorid (89 %).
Stopnja 3.
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-perhidro-2H-piran4-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Zmes perhidro-2H-piran-4-ilamin hidroklorida (0,5 mmol) in raztopine fosgena (20 % v toluenu, 4 ml) segrevamo pri 110 °C preko noči. Toluen in prebitek fosgena odstranimo v vakuumu. Ostanek dodamo k raztopini {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida, pripravljenega in situ iz [4(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (0,3 mmol) in trifenilfosfma (0,3 mmol) v THF. Raztopino segrevamo pri 70 °C 4 ure. K raztopini dodamo cis-2,6-dimetilpiperazin (0,5 mmol) in segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5dimetilpiperazin il)-2-perhidro-2H-piran-4-il vinil] amino }fenil)-N- [2-(2,4diklorofenil)-etil]karboksamid kot njegovo TFA sol.
HPLC: 20,50 minut
MS:MH+ = 532,2.
-6868
Primer 31
Priprava (4-{[2-trans-2-fenilcikIoheksil)(lZ)-2-aza-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Priprava 2-fenilcikloheksiloksima
K raztopini 2-fenilcikloheksanona (28,6 mmol) v vodi in etanolu in natrijevega acetata (34,4 mmol) dodamo hidroksilamin hidroklorid (43,0 mmol). Reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči in etanol odstranimo pod znižanim tlakom. Reakcijsko zmes raztopimo v vodi in ekstrahiramo z etrom. Združene organske ekstrakte speremo s slanico, posušimo z natrijevim sulfatom in koncentriramo, da dobimo 2fenilcikloheksiloksim (92 %) kot kosmičast bel prah.
Stopnja 2.
Priprava trans-2-fenilcikloheksilamina
K raztopini trans-2-fenilcikloheksiloksima (7,92 mmol) v etanolu dodamo koščke natrija (okoli 3,0 g po delih). Reakcijo segrevamo do refluksa pri 110 °C preko noči. Dodamo še več koščkov natrija in reakcijo nadalje mešamo še 6 ur. Reakcijsko zmes obdelamo s koncentrirano HCI v vodi in etanol odstranimo v vakuumu. Vodno plast ekstrahiramo z etrom in nevtraliziramo z vodnim KOH. Vodno plast obdelamo z etrom. Etrske sloje speremo s slanico, posušimo nad natrijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 2-fenilcikloheksilamin kot rjavo olje.
-6969
Stopnja 3.
Priprava trans-2-fenilcikloheksilizocianata
K raztopini 2-fenilcikloheksilamina (2,28 mmol) v metanolu dodamo HCI (4,0 M v dioksanu, 0,57 ml). Raztopino koncentriramo in obdelamo z raztopino fosgena (20 % v toluenu, 16,0 ml). Reakcijo segrevamo pri 110 °C preko noči in koncentriramo v vakuumu.
Stopnja 4.
Priprava (4- {[2-(trans-2-fenilcikloheksil)(lZ)-2-aza-l -(3,5dimetil-piperazinil)vinil]amino}fenil-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K raztopini [4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (0,149 mmol) v THF dodamo trifenilfosfin (0,149 mmol). Zmes mešamo 10 minut in prenesemo k 2-fenilcikloheksil izocianatu (okoli 100 mg), kot smo ga pripravili zgoraj. Reakcijo segrevamo pri 70 °C preko noči. Dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,149 mmol) in reakcijo segrevamo 3 ure pri 70 °C. Raztopino koncentriramo in očistimo preko HPLC, da dobimo (4- {[2-(trans-2-fenilcikloheksil)( 1 Z)-2-aza-1-(3,5dimetilpiperazinil)vinil] amino }fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot sivo-bel prah.
HPLC: 24,86 minut
MS:MH+ = 606,63.
Primer 32
Priprava (4-{ [l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(4-nietoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etilJkarboksamida
Stopnja 1.
Priprava 4-metoksicikloheksanizoci anata
-7070
K raztopini 4-metoksicikloheksankarboksilne kisline (2,0 mmol) v DCM dodamo oksalil klorid in dve kapljici DMF. Po 1 uri odstranimo DCM in prebitni oksalil klorid in produkt prečrpavamo 10 minut. Ostanek raztopimo v acetonu in dodamo raztopino natrijevega azida (0,3 g) v vodi pri 0 °C. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 30 minut in nato razredčimo s kloroformom. Organsko plast speremo s slanico, posušimo nad Na2SO4 in koncentriramo do 10 ml. Raztopino segrevamo pri 90 °C 30 minut, koncentriramo in raztopimo v THF (4 ml).
Stopnja 2.
Priprava {4-[l,3-diaza-3-(4-metoksicikloheksil)propa-l,2-dienil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamida
K raztopini {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida, pripravljene in situ iz [4-(azadiazomvinil)-fenil]N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (0,3 mmol) in trifenilfosfina (0,3 mmol) v THF dodamo 4-metoksicikloheksanizocianat THF raztopino, pripravljeno zgoraj. Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči.
Stopnja 3.
Priprava (4- {[ 1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2(4-metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
K karbodiimidni raztopini (0,15 mmol) iz stopnje 2, dodamo (S)-2-metilpiperazin (0,25 mmol). Raztopino segrevamo pri 70 °C 2 uri in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4- {[ 1 -((3S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2(4-metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid (zmes cis in trans izomerov) kot TFA sol.
HPLC: 21,34 in 21,95 minut MS.MH+ = 546.
-7171
Primer 33
Priprava (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2(4-metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
K raztopini {4-[l,3-diaza-3-(4-metoksicikloheksil)propa-l,2-dienil]fenil}N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamda (0,15 mmol) dodamo 2,6-dimetilpiperazin (0,25 mmol). Raztopino segrevamo pri 70 °C 2 uri in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4metoksicikloheksil) vinil] amino }fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamid (zmes cis in trans izomerov kot TFA sol.
HPLC: 21,64 in 22,24 minut MS:MH+ - 560.
Primer 34
Priprava (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(4-feniIcikIoheksil)vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Priprava 1 -(hidroksiimino)-4-fenilcikloheksana
Zmes 4-fenilcikloheksanona (28,7 mmol), hidroksilamin hidroklorida (36,0 mmol) in natrijevega acetata (60,95 mmol) v etanolu in vodi segrevamo pri 70 °C preko noči. Etanol odstranimo in ostanek raztopimo v vodi in etil acetatu. Vodno plast ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske plasti speremo s slanico, posušimo in koncentriramo, da dobimo l-(hidroksiimino)-4-fenilcikloheksan (97 %).
-7272
Stopnja 2.
Priprava 4-fenilcikloheksilamina
Zmes l-(hidroksiimino)-4-fenilcikloheksana (17,4 mmol) in Raney niklja (300 mg) v etanolu hidrogeniramo (620,528 kPa) pri 50 °C 40 ur. Zmes filtriramo skozi blazinico Celite-a, speremo z MeOH in koncentriramo. Ostanek raztopimo v MeOH, obdelamo s HCI (4 N v dioksanu, 20 mmol) in koncentriramo, da dobimo 4-fenilcikloheksilamin hidroklorid (100 %).
Stopnja 3.
Priprava 4-fenilcikloheksanizocianata
Zmes 4-fenilcikloheksilamin hidroklorida (0,5 mmol) in raztopine fosgena (20 % v toluenu, 4 ml) segrevamo pri 110 °C preko noči. Toluen in prebitek fosgena odstranimo v vakuumu, da dobimo ostanek.
Stopnja 4.
Priprava (4- {[ 1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2(4-fenilcikloheksil)vinil]amino}fenil-N-[2-(2,4-diklorofenil)eti1]karboksamida
K izocianatnemu ostanku dodamo raztopino {4-[aza(trifenilil-iden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida, pripravljeno in situ iz [4-(azadiazomvinil)fenil]N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]karboksamida (0,3 mmol) in trifenilfosfina (0,3 mmol) v THF. Raztopino segrevamo pri 70 °C preko noči. K polovici raztopine dodamo (S)-2metilpiperazin (0,25 mmol) in zmes segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza2-(4-fenilcikloheksil) vinil] amino }fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot TFA sol.
HPLC: 26,37 minut
MS:MH+= 592.
-7373
Primer 35
Priprava (4- {[(1 Z)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2(4-fenilcikloheksil) vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etiI] karboksamida
K polovici raztopine, pripravljene zgoraj (primer 34) dodamo cis-2,6-dimetilpiperazin (0,25 mmol) in zmes segrevamo pri 70 °C 2 uri. Zmes koncentriramo in izpostavimo HPLC čiščenju, da dobimo (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4fenilcikloheksil)vinil]amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid kot TFA sol.
HPLC: 26,52 minut
MS:MH+ = 606.
Primer 36
Splošni postopek za pripravo polistirensko vezanega 4-hidroksi2-metoksibenzaldehida
Merrifieldovo smolo (1 ekvivalent) namočimo v N-metilpirolidonu (NMP) za 5 minut, nakar dodamo 2 ekvivalenta 4-hidroksi-2-metoksibenzaldehida in K2CO3 (2 ekvivalenta). Nastalo zmes razplinimo z argonom in segrevamo pri 120 °C 18 ur ob stresanju. Smolo filtriramo in speremo z DMF, H2O, MeOH in CH2C12. Kroglice nato sušimo preko noči v vakuumu, da dobimo smolno vezan 4-hidroksi-2metoksibenzaldehid.
-7474
Primer 37
Splošni postopek za pripravo polistirensko vezanih aminov
Smolno vezan 4-hidroksi-2-metoksibenzaldehid (1 ekvivalent) obdelujemo z 10 ekvivalenti primarnega amina v (MeO)3CH 18 ur pri 23 °C ob stresanju. Smolno vezan imin hitro speremo (3 x) z brezvodnim CH2C12. Smolno vezan imin takoj reduciramo ob uporabi piridin-boranskega kompleksa (5 ekvivalentov) v raztopini CH2Cl2:MeOH:AcOH (2:2:1) ob stresanju pri 23 °C 18 ur. Nastali smolno vezan amino speremo s CH2C12, MeOH, Et3N in CH2C12 in sušimo preko noči v vakuumu.
Primer 38
Splošni postopek za pripravo polistirensko vezanih p-azidobenzamidov
Zmes smolno vezanega amina (1 ekvivalent), p-azidobenzojske kisline (10 ekvivalentov) in brezvodnega CH2C12 stresamo, dokler se ne raztopi skoraj večina kisline. K tej zmesi dodamo D1C (3,3 ekvivalente) in nastalo zmes stresamo 3 ure pri 23 °C. Nato smolo speremo s CH2C12 in brezvodnim THF (vsako spiranje ponovimo 3 x) in smolno vezan benzamid sušimo preko noči v vakuumu.
Primer 39
Splošni postopek za pripravo polistirensko vezanih p-benzamido iminofosforanov
K zmesi smolno vezanega p-azidobenzamida (1 ekvivalent) in brezvodnega THF dodamo Ph3P (10 ekvivalentov) pri 23 °C. Sledi močno sproščanje mehurčkov, ki poneha po okoli 30 minutah. Nastalo zmes stresamo pri sobni temperaturi 18 ur, jo
-7575 filtriramo, speremo z brezvodnim THF in CH2CI2 in sušimo pod vakuumom preko noči, da dobimo smolno vezan p-benzamido iminofosforan.
Primer 40
Splošni postopek za pripravo polistirensko vezanih p-benzamido karbodiimidov
Zmes smolno vezanega p-benzamido iminofosforana (1 ekvivalent) in brezvodnega THF obdelujemo z izocianatom (10 ekvivalentov) pri 23 °C 16 ur ob stresanju. Smolo nato filtriramo, speremo z brezvodnim THF in CH2CI2 in sušimo pod vakuumom preko noči, da dobimo smolno vezan p-benzamido karbodiimid.
Primer 41
Splošni postopek za pripravo polistirensko vezanih p-benzamido gvanidinov
Zmes smolno vezanega p-benzamido karbodiimida (1 ekvivalent) in brezvodnega THF obdelujemo z aminom (20 ekvivalentov) pri 23 °C 36 ur ob stresanju. Smolo nato filtriramo, speremo s THF, MeOH in CH2CI2 in posušimo v vakuumu, da dobimo smolno vezan p-benzamido gvanidin. Želeni produkt se sprošča iz polistirenske podlage ob uporabi TFA:CH2Cl2 (4:1) pri 23 °C 3 ure ob stresanju. Smolo filtriramo, speremo s CH2CI2 in nastali filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom, da dobimo p-benzamido gvanidin kot TFA sol.
Z uporabo splošnih postopkov, opisanih zgoraj, sintetiziramo naslednje spojine:
{4-[(( lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)karboksamid. LC/MS m/z 526,7 (MH+), Rt 3,15 minut.
-7676 {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksil vinil)amino] fenil} -N- [2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid. LC/MS m/z 556,8 (MH+), Rt 3,28 minut.
{4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino) -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(3-klorofenil)etil]karboksamid. LC/MS m/z 561,2 (MH+), Rt 3,29 minut.
(4-[((lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l-{[(4-fluorofenil)metil](2piridilmetil)-amino) vinil)amino] fenil }-N-(2-feniletil)karboksamid. LC/MS m/z 564,7 (MH+), Rt 3,98 minut.
{4-[(( lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid. LC/MS m/z 595,6 (MH+), Rt 3,53 minut.
{4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino) -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-etilfenil)eti1]karboksamid. LC/MS m/z 554,8 (MH+), Rt 3,53 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-metoksifenil)etil]karboksamid. LC/MS m/z 556,8 (MH+), Rt 3,23 minut.
{4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino] feni 1) -N-(2-cikloheks-1 -eniletil]karboksamid. LC/MS m/z 530,8 (MH+), Rt 2,85 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino] fenil) -N- [2-(2-fluorofenil)etil]karboksamid.
-7777
LC/MS m/z 554,7 (MH+), Rt 2,02 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-klorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 561,2 (MH+), Rt 2,10 minut.
{4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino] fenil }-N-[2-(4-bromofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 605,6 (MH+), Rt 2,20 minut.
{4-[((1 Z)-2-aza4 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksil vinil)amino] fenil} -N- [2-(4-metilfenil)etil]karboksami d.
LC/MS m/z 540,8 (MH+), Rt 2,10 minut.
{4-[(( lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino] fenil} -N- [2-(4-klorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 561,2 (MH+), Rt 2,10 minut.
[4-({(lE)-2-aza-l-[({l-[(4-klorofenil)metil]-5-metilimidazol-4-il}metil)amino]-2cikloheksilvinil}amino)fenil]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 614,2 (MH+), Rt 2,20 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 556,8 (MH+), Rt 3,27 minut.
(4- {[(1 E)-2-aza-2-cikloheksil-1 -(4-metilpiperidil)viml]amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 516,5 (MH+), Rt 3,35 minut.
-7878 {4-[(( 1 Z)-2-aza-2-cikloheksil-1 -piperazinilvinil)amino] fenil} -N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 503,5 (MH+), Rt 3,33 minut.
{4-[((lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l-(l,4-diazaperhidroepinil)vinil)amino]-fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 517,5 (MH+), Rt 3,36 minut.
(4- {[1 -(2,5-trans-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksil-vinil]amino} fenil)-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 531,5 (MH+), Rt 3,42 minut.
(4-{[(lZ)-2-aza-l-(2,5-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-2-cikloheksilvinil] amino }fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 557,6 (MH+), Rt 3,52 minut.
(4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 517,5 (MH+), Rt 3,36 minut.
{4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilammo)etil] [(4-etilfenil)metil] -amino} -3 -metilbut-1 enil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-karboksamid.
LC/MS m/z 583,6 (MH+), Rt 3,58 minut.
(4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}-3-metoksifenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 547,5 (MH+), Rt 3,25 minut.
(4- {[ 1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheksil vinil] amino} -2-klorofenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
-7979
LC/MS m/z 552,0 (MH+), Rt 3,32 minut.
(4- {[1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheksil vinil] amino} -3-metilfenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 531,5 (MH+), Rt 3,30 minut.
(4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]aniino}-5-kloro-2metoksifenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid.
LC/MS m/z 582,0 (MH+), Rt 3,48 minut.
Primer 42
Generična metodologija za primere 43 - 59
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo na 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofeml)etil]karboksamid) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur in nato filtriramo in speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]feml}-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
-8080
Stopnja 2.
Sinteza izocianatov iz amin hidrokloridov
K 1 g amin hidroklorida v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %) in suspenzijo segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali pa ga uporabimo kot takega.
Stopnja 3.
Sinteza izocianatov iz karboksilnih kislin
K 1 mmol karboksilne kisline, raztopljene v 5 ml DCM, dodamo 1 mmol trietil amina in 1 mmol difenilfosforazidata in reakcijo mešamo pod dušikom 30 minut pri 0 °C in nato pri 50 °C 3 ure. Reakcijo nato ohladimo na sobno temperaturo, jo koncentriramo v vakuumu in nato dodamo suhi THF, da izdelamo osnovno raztopino izocianata, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja 4.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfmiminu (stopnja 1 zgoraj; 1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopenj 2 ali 3 zgoraj in suspenzijo mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni fioli.
Stopnja 5.
Sinteza gvanidina
Reakcijo v stopnji 4 zgoraj ohladimo do sobne temperature, dodamo 2 ekvivalenta piperazina in reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri ter ohladimo.
-8181
Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s THF in združen filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanola v DCM z 2 % tri etil amina. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
Splošna metodološka shema za primere 43-59
Primer 43
Sinteza (4-{[trans-2-metilcikloheksil)(lZ)-2-aza-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil) etil] karboksamid a
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifeniliden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
-8282 mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur in jo nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida.
K 1 g trans-2-metilcikloheksilamin hidroklorida (sintetiziranega s hidroboriranjem 2metilcikloheksena kot je opisano v H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, št. 18, 40714078 (1987) v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %) in suspenzijo segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj in suspenzijo mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
-8383
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature, dodamo 2 ekvivalenta cis-2,6-dimetilpiperazina in reakcijsko zmes segrevamo pri 7 °C in ob mešanju 2 uri in ohladimo. Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s THF in združen filtrat koncentriramo v vakuumu ter ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanola v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,55 minut
MS:MH+ = 544,5.
Primer 44
Sinteza (4-{[l-((3R)-3-metilpiperazinil)-2-(lS,2S)-2-metilcikloheksil)(lZ)2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenilihden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida.
mmol smolno vezanega trifenilfosfma v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur in jo nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
-8484
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g trans-2-metilcikloheksilamin hidroklorida (sintetiziranega s hidroboriranjem 2metilcikloheksena kot je opisano v H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, št. 18, 40714078 (1987) v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %) in suspenzijo segrevamo do refluksu (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida.
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj in suspenzijo mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta (R)-2-metilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,27 minut
MS:MH+ - 530,5.
-8585
Primer 45
Sinteza (4-{[(lZ)-2-aza-2-(2,6-dimetileikloheksil)-l(3,5-dimetiIpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja L
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur in jo nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2,
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g 2,6-dimetilcikloheksilamin hidroklorida (sintetiziranega z reduktivnim aminiranjem 2,6-dimetilcikloheksanona, kot je opisano v Sukanta Bhattacharyya et al, Synlett., 11, 1781-1783 (1999)) v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatoijem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %) in suspenzijo segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
-8686
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj in suspenzijo mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta cis-2,6-dimetilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri Čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,6 - 7,9 minut
MS.-MH+ = 55.
Primer 46
Sinteza (4-{[l-((3S,5S)-3,5-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po
-8787 majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur in jo nato filtriramo, speremo s suhim DCM in imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g amin hidroklorida v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %). Suspenzijo segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfmiminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta (2S,6S)-2,6-dimetilpiperazina (sintetiziranega kot v E. Jon Jacohson et al., J. Org. Chem., 60, 4177-83 (1995)) in reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno
-8888 kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,3 minut
MS :MH+= 530,3,
Primer 47
Sinteza (4-{[(lZ)-2-aza-2-(2,3-dimetilcikloheksil)-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil ] karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifemliliden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfma v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur in jo nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g 2,3-dimetilcikloheksilamin hidroklorida v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %). Nato suspenzijo segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra
-8989 (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta cis-2,6-dimetilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,97 minut
MS:MH+ = 558,5.
Primer 48
Sinteza (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-(trans-2-metilcikloheptil)(lZ)2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
-9090 mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N“[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g trans-2-metilcikloheptilamin hidroklorida (sintetiziranega s hidroboriranjem 2metilcikloheptena, kot je opisano v H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, št. 18, 40714078 (1987) v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %), Suspenzijo nato segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni vi ali.
-9191
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta (S)-(+)-2-metilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,9 minut
MS:MH+ = 544,3.
Primer 49
Sinteza (4-{ [l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-((trans-2-metilcikloheptil)(l Z)2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etiI]karboksamida
Stopnja L
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v eri enmaj erici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
-9292
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g trans-2-metilcikloheptilamin hidroklorida (sintetiziranega s hidroboriranjem 2metilcikloheptena, kot je opisano v H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, št. 18, 40714078 (1987)) v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %). Suspenzijo segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta cis-2,6-dimetilpiperazina. Reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 24,3 minut
MS:MH+= 558,5.
-9393
Primer 50
Sinteza (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(trans4-metilcikloheksil)vinii] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz karboksilne kisline
K 1 mmol trans-4-metilcikloheksankarboksilne kisline, raztopljene v 5 ml DCM, dodamo 1 mmol trietil amina in 1 mmol difenil fosforazidata. Nastalo zmes mešamo pod dušikom pri 0 °C 30 minut in nato pri 50 °C 3 ure. Nastalo zmes ohladimo do sobne temperature, jo koncentriramo v vakuumu in nato dodamo suhi THF, da izdelamo osnovno raztopino izocianata, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
-9494
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfmiminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta (S)-(+)-2-metilpiperazina. Reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt nadalje očistimo z HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,59 minut
MS :MH+= 530,3.
Primer 51
Sinteza (4-{ [l-(3,5-dimetilpiperaziniI)(lZ)-2-aza-2-(trans4-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-dik]orofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po
-9595 majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Reacijsko zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz karboksilne kisline
K 1 mmol karboksilne kisline, raztopljene v 5 ml DCM, dodamo 1 mmol trietil amina in 1 mmol difenil fosforazidata. Reakcijo nato mešamo pod dušikom pri 0 °C 30 minut in nato pri 50 °C 3 ure. Nastalo zmes nato ohladimo do sobne temperature, jo koncentriramo v vakuumu in nato dodamo suhi THF, da izdelamo osnovno raztopino izocianata, ki ga uporabimo brez nadaljenjenga čiščenja.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata stopnje 3. Suspenzijo mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta cis-2,6-dimetilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno
-9696 kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,92 minut
MS:MH+= 544,3.
Primer 52
Sinteza [4-({l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2[4-(trifluorometil)cikloheksil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfma v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenilJ-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4[aza(trifemliliden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz karboksilne kisline
K 1 mmol karboksilne kisline, raztopljene v 5 ml DCM, dodamo 1 mmol trietil amina in 1 mmol difenil fosforazidata. Reakcijo nato mešamo pod dušikom pri 0 °C 30 minut in nato pri 50 °C 3 ure. Nastalo zmes nato ohladimo do sobne temperature,
-9797 koncentriramo v vakuumu in nato dodamo suh THF, da izdelamo osnovno raztopino izocianata, katerega uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4,
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta (S)-(+)-2-metilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,59 minut
MS:MH+ = 584,3.
Primer 53
Sinteza (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(3-metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
-9898 mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil] -N- [2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4[aza(trifenililiden)metil] fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz karboksilne kisline
K 1 mmol 3-metoksicikloheksankarboksilne kisline, raztopljene v 5 ml DCM, dodamo 1 mmol tri etil amina in 1 mmol di fenil fosforazidata. Reakcijsko zmes mešamo pod dušikom pri 0 °C 30 minut in nato pri 50 °C 3 ure. Reakcijsko zmes nato ohladimo do sobne temperature, koncentriramo v vakuumu in nato dodamo suh THF, da izdelamo osnovno raztopino izocianata, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
-9999
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta (S)-(+)-2-metilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes filtriramo, speremo z THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 6,95 minut
MS:MH+= 546,3.
Primer 54
Sinteza (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-((2S,3S,lS,5R)2,6>6-trimetilbicikIo[3.LlJhept-3-il)(lZ)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja L
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
-100100
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz aminhidroklorida
K 1 g (lS,2S,3S,5R)-(+)-izopinokamfenilamin hidroklorida v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 6 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %). Nastalo suspenzijo nato segrejevamo do refluksa (110 °C) dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 2 ekvivalenta (S)-(+)-2-metilpiperazina. Reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 8,68 minut
MS:MH+ = 570.
-101101
Primer 55
Sinteza (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(2,2-dimetilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifeniliIiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboks amida mmol smolno vezanega trifenilfosfma v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 0,5 g 2,2 dimetil cikloheksamin hidroklorida v erlenmajerici z okroglim dnom, z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 4,5 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %). Suspenzijo nato segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
-102102
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfmiminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 1,2 ekvivalenta (S)-(+)-2-metilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 7,93 minut
MS:MH+ = 544.
Primer 56
Sinteza (4-{[(lZ)-2-aza-2-(2,2-dimetilcikloheksil)-l(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4di klorofen i1) e til ] karb oksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida
-103103 mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Reakcijsko zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 0,5 g 2,2 dimetil cikloheksamin hidroklorida v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 4,5 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %). Nastalo suspenzijo nato segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfmiminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4,
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 1,2 ekvivalenta 2,6-dimetilpiperazina. Reakcijsko zmes nato segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes filtriramo, speremo s THF in združeni
-104104 filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 8,10 minut
MS:MH+ = 558,6.
Primer 57
Sinteza (4-{ [(1 Z)-2-aza-l -(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2,6,6t rimetilbici klo [3.1.1] hept-3-il) vinil] amino} fenil)-N- [2-(2,4diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4[aza(trifenililiden)metil] fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g izopinokamfeilamin hidroklorida v erlenmajerici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatoijem, dodamo 8 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %).
-105105
Nastalo suspenzijo nato segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 1,2 ekvivalenta 2,6-dimetilpiperazina. Nastalo reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo reakcijsko zmes filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 8,83 minut
MS:MH+ = 584,6.
Primer 58
Sinteza (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(2,6,6trimetilbiciklo [3 J J ] hept-3-il)vinil] amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenii)etil] karboksamida
-106106
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamida mmol smolno vezanega trifenilfosfina v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil)fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4[aza(trifenililiden)metil]fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
Stopnja 2.
Sinteza izocianata iz amin hidroklorida
K 1 g izopinokamfeilamin hidroklorida v erlenmaj erici z okroglim dnom, opremljeni z refluksnim kondenzatorjem, dodamo 8 ml raztopine fosgena v toluenu (20 %). Nastalo suspenzijo nato segrevamo do refluksa (110 °C), dokler ne postane bistra (običajno po okoli 2-8 urah). Raztopino ohladimo in koncentriramo v vakuumu in nastali izocianat bodisi destiliramo ali uporabimo kot takšnega.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfmiminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
-107107
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 1,2 ekvivalenta (S)-(+)-2-metilpiperazina. Nastalo reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 8,73 minut
MS:MH+ = 570,6.
Primer 59
Sinteza (4-{[l-((3S,5S)-3,5-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2(4-metilcikloheksil)viniI]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamida
Stopnja 1.
Sinteza imobiliziranega {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2(2,4-dikl orofenil)etil]karboksami da mmol smolno vezanega trifenilfosfma v erlenmajerici z okroglim dnom suspendiramo v THF in ohladimo do 0 °C ob mešanju. Nato počasi dodamo po majhnih delih 1 mmol azid ([4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamida) in erlenmajerico ventiliramo, da se sprosti razviti dušik. Po 30 minutah pri 0 °C reakcijo mešamo pri sobni temperaturi 8 ur. Nastalo zmes nato filtriramo, speremo s suhim DCM in smolno imobiliziran {4-[aza(trifenililiden)metil]fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid sušimo v vakuumu 8 ur.
-108108
Stopnja 2.
Sinteza izocianatov iz karboksilnih kislin
K 1 mmol trans-4-metilcikloheksankarboksilne kisline, raztopljene v 5 ml DCM, dodamo 1 mmol trietil amina in 1 mmol di fenil fosforazidata. Reakcijo nato mešamo pod dušikom pri 0 °C 30 minut in nato pri 50 °C 3 ure. Reakcijo nato ohladimo do sobne temperature, koncentriramo v vakuumu in nato dodamo suhi THF, da izdelamo osnovno raztopino izocianata, katerega uporabimo brez nadaljenjenga čiščenja.
Stopnja 3.
Sinteza karbodiimida
K smolno vezanem fosfiniminu (1 mmol), suspendiranem v suhem THF, dodamo 1 mmol izocianata iz stopnje 2 zgoraj. Suspenzijo nato mešamo 8 ur pri 70 °C v zatesnjeni viali.
Stopnja 4.
Sinteza gvanidina
Reakcijski produkt stopnje 3 zgoraj ohladimo do sobne temperature in dodamo 1,2 ekvivalenta (2S,6S)-2,6-dimetilpiperazina (sintetiziranega kot v E. Jon Jacobson et al., J. Org. Chem., 60, 4177-83 (1995)). Reakcijsko zmes segrevamo pri 70 °C ob mešanju 2 uri in jo ohladimo. Nastalo zmes filtriramo, speremo s THF in združeni filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z 10 % metanolom v DCM z 2 % trietil aminom. Končni produkt lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
HPLC: 8,21 minut
MS:MH+ = 544,5.
-109109
Primer 60
Sinteza (acetiloksi)metil (2S)-4-((E)-{[4-({[2(2,4-diklorofenil)etil]amino}karbonil)fenil]amino}{[(lS,2S,3S,5R)-2,6s6trimetilbiciklo[3.1.1]hept-3-il]imino}metil)-2-metilpiperazin-l-karboksilata
Sintezo zgoraj imenovane spojine izvedemo z aciliranjem produkta, pripravljenega v primeru 54, ob uporabi pogojev, podanih v J. Alexander et al. J. Med. Chem., 31,318322(1988).
Primeri 61-113
Primere 61-113 v spodnji tabeli sintetiziramo na način, podoben zgoraj opisanim postopkom (npr. primer 8), ali po naslednjih splošnih postopkih.
Splošna sinteza karboksamidov
K raztopini amina (1,0 ekvivalent) in 4-azidobenzojske kisline (1,0 ekvivalent) ali 4nitrobenzojske kisline (1,0 ekvivalent) v THF dodamo EDC1 (1,5 ekvivalenta) in zmes mešamo pri sobni temperaturi (8-12 ur). THF odstranimo in ostanek ponovno suspendiramo v etil acetatu, speremo z vodo, posušimo z natrijevim sulfatom, koncentriramo in očistimo s silikagelno kromatografijo, pri čemer eluiramo z etil acetatom/heksanom ali kloroformom/metanolom.
Splošna sinteza gvanidinov
A. Iz azidokarboksamidov
K raztopini ustreznega aazido karboksamida (1,0 ekvivalent) v THF dodamo trifenilfosfm (1,0 ekvivalent) pri sobni temperaturi. Po 8 urah dodamo ustrezen
-110110 izocianat (1,3 ekvivalenta) in raztopino segrevamo pri 55-80 °C preko noči. K zmesi dodamo amin (1,3 ekvivalenta). Potem, ko ga segrevamo pri isti temperaturi 2 uri, odstranimo THF. Ostanek ponovno suspendiramo v etil acetatu, speremo z vodo, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, koncentriramo in očistimo s silikagelno kromatografijo (CHCl3/MeOH 90:10+0,1 Et3N 2 % Et3N). Končne produkte lahko nadalje očistimo s HPLC z reverzno fazo.
B. Iz nitrokarboksamidov
Nitrokarboksamid prevzamemo v etanol (ali metanol) in očistimo s suhim dušikom. K tej raztopini uvedemo aktiviran Pd/C (10 % w/w, 0,1 ekvivalent) in zmes hidrogeniramo okoli 30 minut ali dokler reakcija ni končana z LC/MS. Zmes nato filtriramo skozi Celite, koncentriramo v vakuumu in jo uporabimo surovo v naslednji stopnji.
K 0,5 M raztopini acetona (0 °C ledena kopel), ki vsebuje amin (1 ekvivalent) in natrijev karbonat (3 ekvivalente), po kapljicah dodamo tiofosgen (3 ekvivalente). Po 2 urah pri sobni temperaturi reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu, da odstranimo topilo in prebiten tiofosgen. Ostanek prevzamemo v etil acetat in speremo z vodo, posušimo z natrijevim sulfatom in nato koncentriramo v vakuumu, da dobimo izotiocianat. K raztopini nastalega izotiocianata v suhem THF (0,5 M raztopine) dodamo amin (1,5 ekvivalenta). Po mešanju preko noči reakcijsko zmes koncentriramo v vakuumu in tiosečninski produkt raztopimo v etil acetatu ali DCM in očistimo preko bliskovne kromatografije.
K raztopini tiosečnine v suhem THF (0,1 M) dodamo EDC (2 ekvivalenta) in raztopino segrevamo pri refluksu (~ 80 °C zunanja temperatura) 60 minut, nakar jo ohladimo do sobne temperature in nato damo na ledeno kopel za 15 minut ob mešanju. Dodamo DCM raztopino, ki vsebuje amin (2 ekvivalenta), in reakcijo mešamo pri sobni temperaturi. Po 20 minutah reakcijo razredčimo z etil acetatom in
-111111 speremo z vodo. Vodno plast znova ekstrahiramo z etil acetatom in združene organske plasti, po koncentriranju v vakuumu, očistimo s silikagelno bliskovno kromatografijo (značilno eluiramo najprej z 10 % MeOH v DCM, čemur sledi dodatek 2 % trietil amina k mobilni fazi) in/ali prep-HPLC z reverzno fazo.
Izhodni materiali in intermediati
Potrebni izhodni materiali in intermediati, ki ustrezajo primerom v tabelah, so tržno razpoložljivi ali pa jih lahko sintetiziramo s postopki, ki so znani strokovnjaku, s postopki, prikazanimi v predhodnih primerih ali z naslednjimi postopki.
Priprava netržnih feniletilaminov
Feniletil amine, uporabljene v sintezi primerov 83, 87 in 88, lahko pripravimo kot je opisano v J. Weinstock et al., J. Med. Chem. 1166-1176 (1987), pri čemer nitrometan nadomestimo z nitroetanom, nitropropanom in nitrobutanom.
Priprava [2 S ali R]-2-amino-3-[2,4-diklorofenil]propan-l-ola
Pripravimo iz L ali D 2,4-diklorfenilalanina po postopku, kot je podan v J. Org. Chem., 65, št. 16, str. 504 (2000).
Priprava 6-kloro-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona
Pripravimo po Journal of Amer. Chem. Soc., 119, 12722-12726 (1997) in Org Synthesis, 51, str. 109 (1971).
-112112
Priprava 6-kloro-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
Aza [6-kloro (2-1,2,3,4-tetrahidronaftil)] diazo metan lahko pripravimo po J. Org. Chem., 60, 4324-4330 (1995) (sledimo predpisanemu postopku, razen da mezilatni intermediat pretvorimo v azid brez čiščenja na silikagelni koloni). Aza [6-kloro (21,2,3,4-tetrahidronaftil)] diazo metan (1,0 ekvivalent) nato raztopimo v THF, čemur dodamo trifenilfosfin (1,0 ekvivalent) in reakcijsko zmes pustimo mešati pri 70 °C 1 uro. Nato vlijemo 5 % KOH in dodamo nadaljnji THF, da izdelamo eno fazo in raztopino mešamo nadaljnjo eno uro pri 70 °C. Odstranimo ves THF in KOH plast ekstrahiramo s CHC13 (3x). Združene organske ekstrakte speremo z IN HCI (2x) in organsko fazo zavržemo. Vodno plast nadalje obdelamo s 5 % KOH (5 ml) in tako nastali amin ekstrahiramo v CHCI3 spiranjih (3x). CHCI3 ekstrakte nadalje speremo s slanico in posušimo nad Na2SO4. Odstranitev topila v vakuumu da čist amin.
Priprava 6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-naftalen-2-ona
4-fluorofenilocetno kislino (1 ekvivalent) raztopimo v dikloroetanu (1,3 M), ki vsebuje SOC12 (3 ekvivalente), zmes refluktiramo 90 minut in topilo odstranimo. Raztopino tega surovega produkta v CH2C12 po kapljicah dodamo znotraj 60 minut k AICI3 (2 ekvivalenta) v CH2C12 (0,4 M) medtem ko mešamo pri 0 °C. Nato v 45 minutah pri 0 °C uvedemo etilen, nakar zmes nadalje mešamo pri sobni temperaturi 1 uro in nato obdelamo pri 0 °C z ledom-vodo. Organsko fazo speremo z IN HCI (2x), NaHCO3 (nas.razt.), posušimo in uparimo. Ostanek obdelamo s heksanom, da dobimo produkt kot svetlo rumeno trdno snov.
Priprava 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina
Na raztopino 6-fluorotetralon (6-fluoro-3,4-dihidro-lH-nafitalen-2-ona; 1 ekvivalent) in amonijevega acetata (5 ekvivalentov) v 2:1 zmesi MeOH:THF (0,24 M) previdno dodamo NaCNBH3 (2 ekvivalenta) in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi
-113113 uri. Dodamo koncentrirano HCI pri 0 °C, dokler ni pH manj kot 2 in MeOH odstranimo v vakuumu. Ostanek prevzamemo v vodo in ekstrahiramo s CHCI3 (2x). Vodno raztopino naalkalimo s trdnim KOH in ekstrahiramo s CHC13 (3x). Združene ekstrakte posušimo (MgSO4) in uparimo v vakuumu, da dobimo naslovno spojino.
Priprava 2-(4-bromo-2-fluoro)nitrostirena
4-bromo-2-fluorobenzaldehid 1 (1 ekvivalent) raztopimo v brezvodnem metanolu (0,3 M) in dodamo nitrometan (1 ekvivalent) in reakcijo ohladimo na ledu. Po kapljicah k reakciji dodamo prebitni DBu (11,04 ml, 73,9 mmol) in mešanje nadaljujemo pri 0 °C 25 minut. Reakcijo nato vlijemo v 180 ml 3 M HCI (22 ekvivalentov). Trdna snov se izobori in zberemo jo s filtriranjem. Rumeno trdno snov ponovno raztopimo v etru in posušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo 2-(4-bromo-2-fluoro)nitrostiren kot rumeno trdno snov. MS: 247,9 (M+H).
Priprava 2-(4-bromo-2-fluorofeniI)etilamina
4-bromo-2-fluoronitro stiren (1 ekvivalent) v THF (0,2 M) ohladimo na 0 °C in obdelamo z 1,0 M BH3 v THF (5 ekvivalentov). Reakcijo segrevamo do refluksa preko noči. Reakcijo ohladimo do 0 °C in pogasimo s H2O, nato pa z 1 N HCI, dokler ne dosežemo pH okoli 2. Reakcijo mešamo 30 minut pri sobni temperaturi in jo nato ekstrahiramo z etrom (3x). Vodno plast naalkalimo s 5 % raztopino NaOH. Vodno plast nato ekstrahiramo v eter (3x). Združene organske plasti speremo s slanico, posušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo, da dobimo surov 2-(4-bromo-2fluorofenil)etilamin. Čiščenje z bliskovno kromatografijo, ob eluiranju z 2%-5%-10% MeOH/CH2Cl2 gradienti, ki vsebujejo 1% koncentriranega amoniaka, da želeno spojino. MS m/z 219,8 (M+H).
-114114
Priprava 6-azido-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]piridin-3-karboksamida
6-kloro-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]piridin-3-karboksamid (1 ekvivalent) in natrijev azid (2,6 ekvivalenta) suspendiramo v brezvodnem DMSO (0,6 M) pod dušikom. Zmes segrevamo pri 100 °C 4 dni. Dodamo etil acetat in organsko fazo speremo z vodo in slanico, posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat uparimo do suhega in nastali ostanek raztopimo v zmesi 1:1 etil acetat/DCM. To raztopino očistimo z bliskovno kromatografijo nad silicijevim dioksidom (1:1 etil acetat/DCM). Frakcije, ki se soeluirajo z glavnim pasom (Rf 0,53, eluent 1:1 etil acetat/DCM) združimo in uparimo do suhega. Ostanek prekristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo 6-azido-N- [2-(2,4-diklorofenil)etil]-piridin-3-karboksamid kot svetlo rumene iglice. LC MS (MH+) 336.
Priprava 4-azido-N-[2-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-etil]-benzamida
Stopnja 1.
2-fluoro-4-metoksi-benzaldehid (1 ekvivalent) raztopimo v MeOH in ohladimo na ledeni kopeli. Dodamo nitrometan (1 ekvivalent). K raztopini nitometana/aldehida po kapljicah dodamo NaOH (1,05 ekvivalenta), tako da temperatura ne naraste na 15 °C. Reakcijo nato pustimo mešati pri 0 °C 15 minut. Reakcijsko zmes zlijemo v koncentrirano HCI, razredčeno z vodo. Produkt ekstrahiramo z EtOAc in speremo z vodo, slanico in posušimo (Na2SO4). Topilo odstranimo, da dobimo rumeno olje, katerega liofiliziramo v 90 % MeCN/H2O, da dobimo produkt 2-fluoro-4-metoksi-l(2-nitro-vinil)-benzen, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja 2.
L1AIH4 (3,5 ekvivalente) suspendiramo v THF in privedemo do refluksa. 2-fluoro-4metoksi-l-(2-nitro-vinil)-benzen (1 ekvivalent) raztopimo v THF in po kapljicah
-115115 dodamo k LiAlH4. Reakcijo pustimo, da poteka pri refluksu preko noči. Reakcijo nato ohladimo v ledeni kopeli in po kapljicah dodamo H2SO4. Reakcijo ekstrahiramo z etrom. Etrske frakcije zavržemo. Vodno plast naravnamo na pH 12 s 5 % NaOH in ekstrahiramo z etrom (3x). Združene etrske frakcije speremo s slanico in posušimo nad Na2SO4. Topilo odstranimo, da dobimo 2-(2-fluoro-4-metoksi-fenil)-etiIamin kot olje, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja 3.
4-azidobenzojsko kislino (1,5 ekvivalenta) raztopimo v THF. Dodamo EDC (1,5 ekvivalenta), DIEA (1,5 ekvivalenta) in DMAP (0,1 ekvivalenta), čemur sledi 2-(2fluoro-4-metoksi-fenil)-etilamin (1 ekvivalent). Reakcijo nato pustimo mešati preko noči pri sobni temperaturi. Dodamo EtOAc in reakcijo speremo z 10 % citronsko kislino, 10 % natrijevim bikarbonatom in slanico. Po sušenju nad Na2SO4 topilo odstranimo in ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo 20 % EtOAc/DCM, da dobimo naslovne spojine kot bel prah.
Priprava 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzo[d]azepina
Stopnja 1.
2-(3-metoksi-fenil)-etilamin (1 ekvivalent) raztopimo v brezvodnem DCM (0,88 M) v erlenmajerici z okroglim dnom in tremi vratovi pod N2 in mešamo v ledeni kopeli. Nato tožil klorid (1,25 ekvivalenta) raztopimo v brezvodnem DCM pod N2 in dodamo k mešani raztopini v 10 minutah (Previdno! Eksotermna reakcija). Nastane oborina, nato dodamo DIEA (1,2 ekvivalenta) in reakcijo mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijo nato speremo z 10 % citronsko kislino, 10 % natrijevim karbonatom in slanico, predno jo posušimo nad natrijevim sulfatom. Nato odstranimo organsko topilo pod znižanim tlakom, da ostane rjavo olje. Ta surovi material nato očistimo z bliskovno kromatografijo ob uporabi tekočega topila 100% DCM, da ponovno pridobimo produkt sulfonamid (MH+) 306,1.
-116116
Stopnja 2.
Sulfonamid (1 ekvivalent) raztopimo v acetonu in mešamo v erlenmajerici z okroglim dnom s H2CO3 (6,9 ekvivalentov). To segrejemo do 78 °C in refluktiramo, nato dodamo etil bromoacetat (1,5 ekvivalenta) in reakcijo pustimo poteči preko noči. Nato K2CO3 odfiltriramo in topilo odstranimo pod znižanim tlakom. K temu brezbarvnemu olju dodamo NaOH (4,4 ekvivalente), raztopljen v 50 % EtOH (0,4 M), in nato segrevamo do refluksa pri 90 °C in pustimo, da reakcija poteka preko noči. Nato EtOH odstranimo pod znižanim tlakom. Preostalo olje nato speremo z vodo in ekstrahiramo z dietil etrom. Vodno plast nato nakisamo s koncentrirano HCI in ekstrahiramo z dietil etrom (2x). Organske plasti nato združimo in ekstrahiramo z natrijevim karbonatom (2x). Vodne plasti nato združimo in nakisamo s koncentrirano HCI in ekstrahiramo z dietil etrom (2x). Organske plasti nato združimo in posušimo nad natrijevim sulfatom. Nato pod znižanim tlakom odstranimo organsko topilo. Ta material nato prekristaliziramo iz etil acetata/raztopinskega bencina, da dobimo alkiliran produkt [[2-(3-metoksi-fenil)-etil]-(tohien-4-sulfonil)-amino]-ocetno kislino. (MH+) 363,9.
Stopnja 3.
[[2-(3-metoksi-fenil)-etil](toluen-4-sulfonil)-amino]ocetno kislino (1 ekvivalent) raztopimo v brezvodnem DCM (0,13 M) in dodamo k mešani raztopini Ρ2Ο$ (5 ekvivalentov), suspendiran v brezvodnem DCM (0,13 M), pri 0 °C pod dušikom. Pustimo, da ta reakcija poteka pri sobni temperaturi 2 dni predno jo predelamo. Reakcijsko zmes nato razredčimo s 3 % NaOH in ekstrahiramo z DCM. Organske plasti nato združimo in posušimo nad natrijevim sulfatom in topilo odstranimo pod znižanim tlakom, da pridobimo kristaliziran produkt 8-metoksi-3-(toluen-4-sulfonil)2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-l-on. Opazimo tvorbo regio-izomera (orto cikliziran produkt). Ta material nato očistimo z bliskovno kromatografijo ob uporabi
-117117 tekočega topila 20 % acetona/raztopinskega bencina. Pridobimo dve ločeni frakciji želenega izomemo čistega 8-metoksi-3-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-l-ona. Ti dve frakciji ločeno obdelamo za naslednjo reakcijo. (MH+)
346,1.
Stopnja 4.
Ketonski produkt iz stopnje 3 raztopimo v čistem TFA in mešamo pod dušikom. K tej mešani raztopini dodamo trietilsilan (2,2 ekvivalenta) in pustimo, da reakcija poteka preko noči pri sobni temperaturi. Nato dodamo vodni natrijev karbonat in raztopino ekstrahiramo z etrom (2x). Etrske plasti nato združimo in posušimo nad natrijevim sulfatom in topilo odstranimo pod znižanim tlakom, da pridobimo oranžno olje. Surovi material iz dveh reakcij nato združimo in očistimo z bliskovno kromatografijo ob uporabi 20% acetona/1 % amoniakalne raztopine/raztopinskega bencina, da dobimo 7-metoksi-3-(toluen-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin. (MH+) 178,0.
Stopnja 5.
Plinasti amoniak najprej kondenziramo v erlenmajerico z okroglim dnom in tremi vratovi, ki je posušena v peči, v kopeli suhega ledu/acetona pod N2. K temu močno mešanemu tekočemu amoniaku nato dodamo natrijevo natrijevo kovina, da nastane natrijev amid. Pazimo, da raztopina obrani temno modro barvo, da potrdimo, da je tekoči amoniak brezvoden. Nato sulfonamid (1 ekvivalent) iz stopnje 4 raztopimo v THF (0,1 M) v erlenmajerici z okroglim dnom, kije posušena v peči in je priključena na kondenzator s suhim ledom. Nato brezvodni tekoči amoniak destiliramo preko v erlenmajerico z okroglim dnom, ki vsebuje sulfonamid, pri čemer močno mešamo, preko kondenzatoija s suhim ledom, priklopljenega v vrsti pod stalnim tokom N2. Ko j e destilacij a končana izoliramo kondenzator in erlenmaj erico, ki vsebuj eta sulfonamid. Nato dodajamo natrijevo kovino (2,1 ekvivalenta), dokler raztopina ni
-118118 ponovno temno modre barve. Reakcijo mešamo nadaljnjih 30 minut predno jo pogasimo z NH4C1 (9,3 ekvivalente). Nato reakcijo ekstrahiramo z dietil etrom in posušimo nad natrijevim sulfatom in topilo odstranimo pod znižanim tlakom, da dobimo produkt amin kot rumeno olje. (MH+) 353,3.
Priprava (4-azido-fenil)-(7-metoksi-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-metanona
7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin (1 ekvivalent) raztopimo v THF (0,1 M) skupaj z azidobenzojsko kislino (1,5 ekvivalenta), EDC (1,5 ekvivalenta), DMAP (0,18 ekvivalenta) in DIEA (1,5 ekvivalenta). Reakcijo mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijo nato speremo z 10 % citronsko kislino, nasičenim natrijevim karbonatom in slanico. Organsko plast nato posušimo nad natrijevim sulfatom in organsko topilo odstranimo pod znižanim tlakom. Material nato očistimo z bliskovno kromatografijo ob uporabi tekočega topila 8 % acetona/1 % amoniakalne raztopine/raztopinskega bencina, da dobimo naslovno spojino. (MH+) 323,2.
Priprava 5-metoksi-2-indamina
Stopnja 1.
Zmes 4-metoksifenilocetne kisline (1 ekvivalent), sveže destiliranega tionil klorida (5,6 ekvivalentov) in DMF segrevamo pri refluksu 30 minut. Zmes pustimo, da se ohladi in jo uparimo do suhega, da dobimo oranžno olje. Surovi produkt uporabimo za naslednjo stopnjo brez nadaljnjega čiščenja. Diazometansko raztopino ohladimo v ledeni kopeli. Počasi dodamo raztopino surovega produkta iz predhodne stopnje v etru. Erlenmajerico opremimo s sušilno cevjo s kalcijevim kloridom in pustimo stati pri sobni temperaturi 16 ur. Zmes uparimo do suhega tako, da prepihavamo dušik skozi reakcijsko zmes ob zunanjem segrevanju pri 30 °C. Ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo nad silicijevim dioksidom (DCM, 5 % etil acetat/DCM). Frakcije, ki se soeluirajo z glavnim pasom, združimo in uparimo do suhega, da dobimo l-diazo-3-(4-metoksi-fenil)propan-2-on kot oranžno olje. (MH+) 191.
-119119
Stopnja 2
Pod dušikom pripravimo raztopino l-diazo-3-(4-metoksifenil)propan-2-ona (1 ekvivalent) v brezvodnem DCM (0,1 M). Pod dušikom pripravimo suspenzijo rodijevega (II) acetat dimera (0,02 ekvivalenta) v brezvodnem DCM (0,01 M). Diazoketonsko raztopino prenesemo v suspenzijo rodijevega acetat dimera preko cevke in zmes mešamo pri sobni temperaturi 90 minut. Zmes filtriramo (filter papir Whatmann št. 1) in filtrat uparimo do suhega. Ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo nad silicijevim dioksidom (eluent DCM). Frakcije, ki se soeluirajo z glavnim ne-polamim pasom (Rf 0,62) združimo in uparimo do suhega, da dobimo
5-metoksi-2-indanon kot rumeno trdno snov. (MH+) 162.
Stopnja 3.
Zmes 5-metoksi-2-indanona (1 ekvivalent) in metoksiamin hidroklorida (2,5 ekvivalenta) raztopimo v 1:1 zmesi (0,24 M) etanola in piridina. Zmes segrevamo pri refluksu 30 minut in pustimo, da se ohladi. Dodamo vodo in zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatne ekstrakte posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat uparimo do suhega, da dobimo oranžno olje, katerega uporabimo za naslednjo stopnjo brez nadaljnjega čiščenja. Surovi produkt iz predhodne stopnje raztopimo v THF pod N2. Dodamo raztopino boran-THF kompleksa (l,0M, 4,7 ekvivalente) in zmes segrevamo pri refluksu pod N2 3 ure. Dodamo metanol in zmes uparimo do suhega. K ostanku dodamo HCI (3M, 24 ekvivalentov) in zmes segrevamo pri 90 °C 1 uro. Dodamo NaOH raztopino (10M, 25 ekvivalentov) in vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom (3x). Združene etil acetatne ekstrakte posušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat uparimo do suhega in ostanek očistimo z bliskovno kromatografijo nad silicijevim dioksidom (eluent 10 % metanol, 1 % koncentrirana amoniakalna raztopina v DCM). Frakcije, ki se soeluirajo z glavnim pasom (Rf 0,31, eluent: 10 % metanol, 1 % koncentrirana
-120120 amoniakalna raztopina v DCM, pasovi vizualizirani z razprševanjem z Ninhidrinom in segrevanjem) združimo in uparimo do suhega, da dobimo 5-metoksi-2-indamin kot svetlo rjavo olje. (MH+) 164,2.
Tabela primerov 61-113
Primer Ime MH+
61 4- {[(Z)-(ciklopentilimino)piperazin-1 - il)metil] amino} -N- [2-(2,4- diklorofenil)etil]benzamid 488
62 4- {[(Z)-(ciklopentilimino)( 1,4-diazepan-1 - il)metil]amino}-N-[2-(2,4- diklorofenil)etil]benzamid 502
63 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(E)-[(3- metilcikloheksil)imino][(3S)-3-metilpiperazin-l- ί 1 ] metil} amino)benzamid 530,5
64 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(E)-[(3S-3- metilpiperazin-1 - i 1] (triciklo [3.3.1.1 ~3,7~]dec-2- ilimino)metil]amino}benzamid 544,5
65 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-[((Z)-[(3S-3- metilpiperazin-1 -il] {[4- (trifluorometil)cikloheksil]imino} metil] amino]benzamid 584,4
66 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(E)-[(3S-3- metilpiperazin-1 -il] [(2- propilciklobeksil)imino]metil}amino)benzamid 558
67 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(E)-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1 -il] [(2- propilcikloheksil)imino]metil} amino)benzamid 572,3
-121121
68 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-{[(E)-[(3S-3- metilpiperazin-1 -il] (triciklo [3.3.1.1 ~3,7~]dec-2- i limino)metil] amino} b enzamid 568
69 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(E)-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1 -il ] [(1,7,7- trimetilbiciklo[2.2. l]hept-2- il)imino]metil} amino)benzamid 584,3
70 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(E)-[(3S)-3- metilpiperazin-1 -il][( 1,7,7- trimetilbiciklo[2.2.1]hept-2- il)imino]metil} ammo)benzamid 570,3
71 N-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-4-({(E)- [(4-metilcikloheksil)imino] [(3 S)-3- metilpiperazin-1 -il]metil} amino)benzamid 498,2
72 N-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-4-[((E)- [(3S)-3-metilpiperazin-l-il]{[(lS,2R,3S,6R)- 3,7,7-trimetilbiciklo[4.1.0]hept-2- il]imino}metil)amino]benzamid 570,1
73 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(Z)- [(3 R, 5 S)-3,5 -dimetilpiperazin-1 -il] [(4- etilcikloheksil)imino]metil}amino)benzamid 558,2
74 6-({(Z)-(cikloheksilimino)[(3S)-3- metilpiperazin-1 -il]metil} amino)-N- [2-(2,4- diklorofenil)etil]piridin-3-karboksamid 517
75 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-({(E)-[(4- etilcikloheksil)imino] [(3 S)-3-metilpiperazin-1 - il]metil} amino)benzamid 544,2
-122122
76 4-( {(Z)-(cikloheksilimino] [(3 S)-3- metilpiperazin-1 -il] metil} amino)-N-[2-(2,4- diklorofenil)-1 -metiletil]benzamid 530,2
77 N- {2-[2,4-bis(metiloksi)fenil]etil} -4-({(Z)-[(4- metilcikloheksil)imino] [(3S)-3-metilpiperazin-1 - il]metil} amino) benzamid 522,4
78 N-[2-(2,4-diklorofenil)-1 -metiletil} -4-( {(Z)-[(4- metilcikloheksil)imino] [(3S)-3-metilpiperazin-1- il]metil} amino)benzamid 544,2
79 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-{[(Ž)-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin-1 -il] ({(1 S,2 S)-2- [(fenilmetil) oksi] cikl oheksil} imino)metil] amino} benzamid 636,2
80 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-6-({(E)-[(4- metilcikloheksil)imino](3S)-3-metilpiperazin-l- il]meti 1} amino)piridin- 3 -karboksami d 531,2
81 4-({(Z)-(cikloheksilimino)[(3S)-3- metilpiperazin-1 - il]metil} amino)-N- [2-(2,4- dimetilfenil)etil]benzamid 476
82 N-{2-]2,4-bis(metiloksi)fenil]etil}-4-[((Z)-[(3S)- 3-metilpiperazin-l-il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino}metil)amino]benzamid 562,2
83 N-[2-(2,4-diklorofenil)-l-metiletil]-4-[((Z)-[(3S)- 3-metilpiperazin-l-il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino} metil)amino]benzamid 584,2
-123123
84 N-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-4-[((E)-[(3S)-3- metilpiperazin-1 -il] {[(1 S,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1 ,l]hept-3- il] imino} metil)amino]benzamid 530
85 N-[2-(2,4-dimetilfenil)etil]-4-[((E)- (3,5-dimetilpiperazin-l - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3- il] imino }metil)amino]benzamid 544
86 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-6-[((E)- [(3 S)-3-metilpiperazin-1 -il) {[(1 S,2S,3 S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3-il]imino} - metil)amino]piridin-3- karboksamid 571,2
87 N- {1 -[(2,4-diklorofenil)metil]propil} - 4-[((Z)-[(3S)-3-metilpiperazin-l- il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3 - il]imino}metil)amino]benzamid 598,2
88 N- {l-[(2,4-diklorofenil)metil]butil}- 4-[((Z)-[(3S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]bept-3- iljimino} metil)arnino]benzamid 612,2
89 4-[((Z)-[(3S)-3-metilpiperazin-l- il]{[(lS,2S,3R,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3- il]imino}metil)amino]-N-[(2S)-2- fenilpropil]benzamid 516,3
-124124
90 4-[((Ζ)- [(3 S)-3 -metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3R,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1]hept-3- il]imino}metil)amino]-N-[(2R)-2- fenilpropil]benzamid 516,3
91 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-[((E)- (3,5-dimetilpiperazin-1 - il){[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino}metil)amino] benzamid 584,7
92 N-[2-(2,4-difluorofenil)etil]-4-[((E)- [(3S)-3-meti1piperazin-l- il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino}metil)amino] benzamid 538,2
93 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-4-[[(E)- {[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino} (3,4,5-trimetilpiperazin-1- il)metil]amino}benzamid 598,7
94 N-{2-[2-fluoro-4- (metiloksi)fenil]etil}-4-[((Z)-[(3S)-3- metilpiperazin-l-il]{[(lS,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il] imino} metil)amino]benzamid 550,2
95 N- [(1 S)-2-(2,4-dikloro fenil)-1 - (hidroksimetil)etil] -4-[((E)- [(3 S)-3- metilpiperazin-1 -il] {[(1 S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]hept-3- il]imino}metil)amino]benzamid 600,4
-125125
96 Ν-[( 1 R)-2-(2,4-diklorofenil)-1 - (hidroksimetil)etil]-4-[((E)-[(3S)-3- metilpiperazin-l-il]{[(lS,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3 - il]imino}metil)amino]benzamid 600,5
97 N-(6-kloro-l, 2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)-4- [((Z)- [(3 S)- 3-metilpiperazin-l-il] {[(1 S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il ] imino} metil)amino]benzamid 562,3
98 N-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)etil]-4- ({(E)-[(4-metilcikloheksil)imino[(3S)-3- metilpiperazin-1- il]metilamino)benzamid 494,6
99 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil] -N-metil- 4-[((E)-[(3 S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il] imino} metil)amino]benzamid 584,7
100 N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]-2-fluoro- 4-[((E)- [(3 S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3 - il]imino}metil)amino]benzamid 588,6
101 N-(6-fluoro-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)-4-[((E)-[(3S)- 3-metilpiperazin-1 -il] {[(1 S,2S,3 S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1,1 ]hept-3- il]imino} metil)amino]benzamid 546
-126126
102 N-(6-metiloksi)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)-4-[((Z)-[(3S)- 3-metilpiperazin-1 -il] {[(1 S,2 S,3 S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino}metil)amino]benzamid 558 I
103 N-{2-[2-fluoro-4- (metiloksi) fenil] etil} -4-({(Z)- {[(lS,2S)-2- metilcikloheptil]imino} [(3S)-3- metilpiperazin-1- il]metil} amino)benzamid 524,2
104 N-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-4- [((E)- [(3 S)-3 -metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3- il]imino} m etil)amino]benzamid 598
105 N-{2-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]etil}-4-[((E)- [(3 S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3- il]imino}metil)amino]benzamid 588
106 N- [2-[4-bromo-2 - fluorofenil)-2- hidroksietil]-4-[((E)-[(3S)-3- metilpiperazin-1 -il] {[(1 S,2S,3S,5R)- 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino} metil)amino]benzamid 614
-127127
107 N-[2-(2-fluoro-4-metilfenil)-etil]-4- ({(Z)-{[lS,2S)-2- metilcikloheptil]imino} [(3S)-3- metilpiperazin- l-il]metil} amino)benzamid 508,3
108 N-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)-etil]-4- ({(Z)-[(3S)-3-metilpiperazin-1 -il] {[4- (tri fluorometil) cikloheksil]imino} metil) amino]benzamid 612,2
109 N-[5-(metiloksi)-2,3-dihidro-lH-inden- 2-il]-4-[((Z)-[(3 S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino} metil)amino]benzamid 544,3
110 4-[((Z)-[(3R,5S))-3,5-dimetiipiperazin-l- il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]bept-3- il]imino} metil)amino]-N- {2-[2-fluoro-4- (metiloksi)fenil]etil}benzamid 564,3
111 N-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)etil-4- [((Z)- [(3 R, 5 S))-3, 5-dimetilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]imino} metil)amino]benzamid 612
112 N-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)etil-4- ({(Z)-[(4-metilcikloheksil)imino][(3S)-3- metilpiperazin-1 - il]metil} aminojbenzami d 558
-128128
113 N-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)etil-4- ({(Z)-(cikloheptilimino)[(3S)-3- metilpiperazin-1- iljmetil} amino)benzamid 558
Primer 114-118
Primere 114-118, navedene v naslednji tabeli, pripravimo z uporabo splošnih postopkov, ki so opisani zgoraj.
Tabela primerov 114-118
Primer Ime MH+
114 4-[((lE)-[(3S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3- il] amino} metiliden)amino]-N- [(2R)-1,2,3,4-tetrahidronaflalen- 2-il]benzamid 528,3
115 N-[(2R)-5-(metiloksi)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il]-4-[((lE)- [(3S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3- il]amino}metiliden)amino]benzamid 558,7
-129129
116 N-[(2S)-7-(metiloksi)-l,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il]-4-[(( 1E)- [(3S)-3-metilpiperazin-l - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il] amino }metiliden)amino]benzamid 558,8
117 4-({(lE)-(cikloheptilamino)[(3S)-3- metilpiperazin-1- il]metiliden)amino)-N- [(2R)- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- iljbenzamid 488,6
118 N-[(2S)-5-(metiloksi)-l, 2,3,4- tetrahi dronaftalen-2-il] -4- [((1E)- [(3 S)-3-metilpiperazin-1 - il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3- il]amino}metiliden)amino]benzamid 558,7
Primer 119
EC50 vrednosti testnih spojin določimo z obdelavo celic, ki izražajo MC4-R, s testno spojino in liziranjem celic in merjenjem intracelulame koncentracije cAMP s kompletom Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP Scintillation Proximity Assay (SPA) kit. Skladno s tem testom smo sintetizirali in testirali naslednje spojine. Spojine, navedene spodaj, so kazale -log EC50 vrednosti nad okoli 3. Naslovne spojine primerov 61-118 so tudi vse kazale -log EC50 vrednosti nad okoli 3. Zaradi tega je vsaka izmed spojin v naslednjem seznamu in vsaka izmed naslovnih spojin primerov 61-118 posamezno prednostna, prednostne pa so tudi kot skupina. Nadalje so
-130130 prednostne tudi skupine, ki ustrezajo R1 do R10 za vsako od teh spojin. Nomenklaturo za te spojine smo zagotovili z uporabo programske opreme Nomenclator (v.3.0 & v.5.0) iz Cmemlnovation Software, Inc. Naslednje spojine so samo ponazoritvene in jih ne gre razlagati, kot da omejujejo predloženi izum:
stran 120 {4-[((lZ)-2-aza-2-ciklopentil-l-piperazinilvinil)amino]fenil}N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((5S)-(2,5-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza-3-metilbut-l-enil]amino}fenil)-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-2-cikloheksil-1 -(3-oksopiperazinil)vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid,
4-[((lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l-morfolin-4-ilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid,
4-[((lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l-piperazinilvinil)amin o] fenil}-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-ciklopentinilvinil]amino}fenil)-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-2 -ciklopentil-1 -(1,4-diazaperhidroepinil) vinil)amino] fenil} -N- [2 -(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, [4-({(lZ)-l-[(2-amino-2-metilpropil)amino]-2-aza-2-cikloheksilvinil}amino)fenil]-N[2-(2,4-diklorofenil)etil] karboksamid, (4- {[ 1 -((2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino} fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheks-3 -enilvinil] amino} fenil)-N- [2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-(4-oksocikloheksil) vinil] amino} fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid,
-131131 (4- {[ 1 E)-2-aza-2-cikloheksil)-1-(3-hi droksipiperidil) vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -((3S)-3-metilpiperazinil)( lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino} -2-klorofenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-2-cikloheksil-1 -(1,4-diazaperhidroepinil)vinil)amino} fenil} -N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[1-((3 R)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksil vinil] amino }fenil)-N- [2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[1 -((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[((lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l -piperazinil vi nil)amino]metil} fenil)-N-2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[((lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperaziniI)-2-ciklopentilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(2,5-dimetilpiperazinil)-2-ciklopentilvinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-2-cikloheptil-1 -piperazinil vinil)amino] fenil} -N- [2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-cikIoheksil vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4difluorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4klorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4fluorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S)-3’metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2feniletil)karboksamid, (4- {[(lE)-2-aza-2-(2,4-diklorofenil)-1 -(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino} fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-2-cikloheksil-1 -(3-imino-1 -okso-(2,5,6,7,8,8a-heksahidro-2,7diazaindolizin-7-il))vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid,
-132132 (4-( {1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-[4(trifluorometil)cikloheksil]vinil)amino)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheks-3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l((3S)-(3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-biciklo[2.2.1]hept-2-ilvinil]amino}fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-2-aza-2-cikloheksil-l-(4-metilpiperidil) vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikl oheksil vinil] amino} -5-kloro-2metoksifenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksilvmil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, [4-( {(1 E)-1 -[(3-aminocikloheksil)amino]-2-aza-2-cikloheksilvinil} amino) fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l((5S)-2,5-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(l Z)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino} -3-metilfenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-({[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}metil)fenil]-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[((lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l-(l,4-diazaperhidroepinil)vinil)amino]metil}fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-( {(1 E)-1 - [((1 S,2R)-2-aminocikloheksil)amino] -2-aza-2cikloheksilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheptilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S)-3-etilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-(2-metilcikl oheksil) vinil]amino} fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid,
-133133 (4- {[ 1 -((3 S)-3,4-dimetilpiperazin il)( 1 Z)-2-aza-2-cikloheksilvinil] amino} fenil)-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,3-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksil vinil] amino }fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(l-(3R,5R)-3,5-dimetiIpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]ammo}fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-3-cikloheksilprop-1 -enil] amino} fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-l -((3S)-3-metilpiperazinil-2-aza-2-(3-metilcikloheksil)vinil]amino} fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(1 E)-1-((3 S)-3-meti lpiperazinil-2-aza-2-(4-metilcikloheksil) vinil] amino} fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(2,6-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksilvinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-((lR,2R)-2-metilcikloheksil)-l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -(3 S)-3-metilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-(4-metilciklobeksil)vinil]amino} fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-(3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-ciklobeksilvinil]amino}-3-metoksifenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-1 -(3 S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(2metoksicikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-(2-(4metoksicikloheksil) vinil] amino }fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4klorofenil)etil]karboksamid, [4-( {(lE)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-[4trifluorometil)cikloheksil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,6-diazabiciklo[4.3.0]non-3-il)-2-cikloheksilvinil]amino}fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid,
-134134 (4-{[l-(3,5-dimctilpiperaziniI)(lZ)-2-aza-2-biciklo[2.2.1]hept-2-ilvinil]amino} fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperidil)-2-cikloheksilviniI]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksilvinil]amino}-5-kloro-2metoksifenil)- N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[1 -((3S)-3-metilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil]amino} fenil)-N-(2indol-2-iletil)karboksamid, [4-( {[(lZ)-2-aza-1 -(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksil vinil] amino} metil)fenil]-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-({[(lZ)-2-aza-l-(2,5-dimetilpiperazmil)-2-cikloheksilvinil]amino}metil)fenil]-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-cikloheptilvinil]amino}fenil]-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-({l-[(3S)-3-(metiletil)piperazinil](lZ)-2-aza-2-ciklobeksilvinil} amino) fenil]-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil]-N[2-(2,4-dikloro fenil) etil] karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperaziml)-3-cikloheksilprop-l-enil]amino}fenil]’N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-l-((3S)-3-metilpiperazinil-2-aza-2-ciklooktilvinil]amino}fenil]-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(3-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[l-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(lZ)-2-aza-2-(4-metilcikloheksil)vinil]amino}fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-((2S,lR)-2-metilcikloheksil)-2-aza-l-(3,5dimetilpiperazinil)vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-(lR,2R)-2-metilcikloheksil)-2-aza-l-(3,5dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamidi
-135135 (4- {[(1 Ε)-2-( 1 R,2R)-2-metilcikloheptil)-1 -((3 S)-3 -metilpiperazinil)-2azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-1 -((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(2,2-dimetilcikloheksil)vinil] amino} fenil)-N- [2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[ 1 -((3 S,5 S)-3,5 -dimetilpiperazinil)( 1 Z)-2-aza-2-(4-metilcikloheksiI)vinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-({l-[(3S)-3-(2-metiltioetil)piperazinil](lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil}amino)fenil]N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksilvinil]amino}-3-metoksifenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-2-aza-1 -(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2-metoksicikloheksi1)vinil] amino} fenil)-N- [2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-2-aza-1 -(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-metoksicikloheksil)vmil] amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofeml)etil]karboksamid, (4- {[(1 Z)-2-aza-1 -(3,5 -dimetilpiperazinil)-2-cikloheksilvinil]amino} fenil)-N- [2-(4metoksifenil)etil]karboksamid, {4-[((lE)-2-aza-l-{[2-(dietilamino)etil]amino}-2-cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2(4-metoksifenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-24ndan-2-ilvinil]amino}feniI)-N-[2-(4’' fluorofenil)etil]karboksamid, [4-({(lE)-l-((3S)“3-metilpiperaziml)-2-aza-2-[2-(metiletil)fenil]vinil}ammo)fenil]
N-[2-(4-klorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-1- {[2-(dimetilamino)etil {benzilamino} -3-metilbut-1enil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-( {(1 E)-2-aza-1 -[({5- [(dimetilamino)metil] (2-furil)} metil)amino] -2cikloheksil vinil} amino) fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboks amid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(2,5-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-2-cikloheksilvinil]amino}feniI)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(lZ)-2-aza-1 -(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cikloheksilvinil]amino} fenil)N-(2-indol-3-iletil)karboksamid,
-136136 [4-( {(1 E)-2-aza-2-[4-(terc.-butil)cikloheksil]-1 -piperazinilvinil} amino) fenil]N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-({l-[(3S)-3-(2-metilpropil)piperazinil](lZ)-2-aza-2-cikloheksilvinil}amino)fenil]N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(3,3,5trimetilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[1 -((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)( lZ)-2-aza-2-ciklooktilvinil] amino} fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-2-aza-2-(2,6-dimetilcikloheksil)-1-(3,5dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-aza-2-(2,3-dimetilcikloheksil)-l-(3,5dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-2-(( lR,2R)-2-metilcikloheptil)-2-aza-1-(3,5dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-((lR,2R)-2-etilcikloheksil)-l-((3SJ5R)-(3J5-dimetilpiperazinil)-2azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-aza-2-(2,2-dimetilcikloheksil)-l-(3,5dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(2-propilcikloheksil)vinil]amino}fenil)
N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-1 -((3 S)- 3 -metilpiperazinil)-2-aza-2-( 1,2,3,4tetrahidronaftil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-( {(1 Z)-2-aza-2-cikloheksil-1 -[4-(2-furilkarbonil)piperazinil]vinil} amino)fenil]N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilarnino}heks-l-enil)amino]fenil}N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil][4-metilfenil)metil]amino}-3-metilbut-lenil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-1 -((3S)-3-metilpiperazinil)-2-adamantan-2-il-2-azavinil]amino} fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid,
-137137 [4-( {(1 E)-1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-[2-(metiletil) fenil] vinil} amino) fenil]N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-((lR,5R)-2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1]hept-3-il)-l-((3S)-3metilpiperazinil)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4- {[(1 E)-1 -((3 S)-3-metilpiperazinil)-2-((2 S, 3 S, 1 R,5R)-2,6,6trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3-il)-2-azavinil] amino} fenil)N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-((lS,5S,2R,3R)-2,6,6trimetilbiciklo[3.1. l]hept-3-il)-2-azavinil] amino} fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksil vinil)amino] fenil} -N-(2-(2- tienil)etil)karboksamid, [4-({(lE)-l-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-[4-terc<butil)cikl oheksil] vinil }amino)fenil]-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboks amid, (4-{[(lE)-l-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperaziml)-2-aza-2-(3,3,5trimetilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-l-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)-2-aza-2-(2propilcikloheksil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l-(3-fenilpiperazinil)vmil]amino}fenil)-N-[2-(2,4diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(l, 2,3,4tetrahidronaftil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-indan-2-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4metoksifenil)etil]karboksamid,
14- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil] [(4-etilfenil)metil] amino} -3metilbut-1 -enil)amino] fenil} -N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-adamantan-2-il-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazmil)vinil]amino}fenil)-N-[2(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {6-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2-cikloheksilvinil)amino](3piridil)}-N-(2-feniletil)karboksamid,
-138138 (4- {[(1 E)-2-aza-1 -(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3il)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-({(lE)-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-aza-2-[4-(terc.butil)cikloheksilvinil} amino) fenil] -N- [2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, [4-( {(lZ)-2-aza-2-cikloheksil- l-[(imidazol-2-ilmetil)benzilamino] vinil} amino) fenil]N-[2-feniletil]karboksamid, (4- {[(1 E)-1 -(3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(4-fenilcikloheksil)vinil]amino} fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-bromofenil)etil]karboksamid, (4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(3-klorofenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-klorofenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-klorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-fluorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino] fenil}-N-[2-(2-fluorofenil)etil]karboks amid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino] fenil} -N-(2-feniletil)karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-hidroksifenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino] fenil}-N-(2-cikloheks-1 -eniletil]karboksamid, (4-{[(lE)-2-aza-l-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-femlcikloheksil)viniI]amino}fenil)-N[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid,
-139139 {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil][(4-metilfenil)metil]amino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil)-N-[2-(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[(2,4-diklorofenil)metil] [2- dimetilamino)etil] amino) -2cikloheksilvinil)amino]fenil)-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-l - {[2-(dimetilamino)etil][(4-klorofenil)metil]amino) -2cikloheksilvinil)amino]fenil)-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid} {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil] [(2-klorofenil)metil] amino) -2cikloheksilvinil)amino] fenil} -N- [2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid, {4-[(( lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil][(3-klorofenil)metil]amino) -2cikloheksilvinil)ammo]fenil}-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino) -2cikloheksil vinil)amino] fenil} -N-metil-N-(2-feniletil)karboksamid, {4-[(( lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino) -2cikloheksilvinil)amino]fenil)-N-[2-(4-metilfenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino) -2cikloheksilvinil)amino]fenil)-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino) -2cikl oheksilvinil)amino] fenil)-N-[2-(3-metoksifenil)etil]karboksamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino) -2cikloheksilvinil)amino]fenil)-N-[2-(4-hidroksifenil)etil]karboksamid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil)-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamidi {4-[((lZ)-2-aza-2-cikloheksil-l-{[(4-fluorofenil)metil](2-piridilmetil)amino} vinil) am ino] fenil }-N-(2-feniletil)karboksamid? [4-({(lE)-2-aza-l-[({l-[(4-klorofenil)metil]-5-metilimidazol-4-il)metil)amino]-2cikloheksilvinil}amino)fenil]-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamidi {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil][(4-etilfenil)metil]amino}-2cikloheksilvmil)amino]fenil)-N-[2“(2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4- [((1 E)-2-aza-2-cikloheksil-1 - {[ 1 -benzil(4-piperidil)] amino) vinil)amino] fenil) N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid,
-140140
3'{4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)eti1]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)propanamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino] fenil} -N- [2 - (2,4-diklorofenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil][(3-metilfenil)metil]amino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid, {4-[(( 1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino] fenil} -N-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]karboksamid, {4-[(( lZ)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,5-dimetoksifenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil][(4-metoksifenil)metil]amino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamidJ {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil] [(3-metoksifenil)metil] amino} -2cikl oheksil vinil)amino] fenil }-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamidi {4- [((1 Z)-2 -aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil] [(4-etilfenil)metil] amino} -2 cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2-(dimetilamino)etil][(4-kinolilmetil)metil]amino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoksifenil)etil]karboksarnid, {4- [((1 Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-(2,2-difeniletil)karboksamid, {4-[((lZ)-2-aza-l - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino} -2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-(2,2-difeniletil)karboksamid, {4-[((l Z)-2-aza-1 - {[2-(dimetilamino)etil]benzilamino}-2cikloheksilvinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)-N-benzilkarboksamid, in (acetiloksi)metil(2S)-4-((E)-{[4-( {[2-(2,4diklorofenil)etil]ammo}karbonil)fenil]amino} {[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6trimetilbiciklo[3.1.1 ]hept-3-il]imino}rnetil)-2-metilpiperazinil- 1-karboksilat,
-141141
Primer 120
In vivo študije MC4-R agonistov na dovod energije, telesno težo, hiperinzulinemijo in nivoje glukoze.
Izvedli smo in vivo študije, da bi opazovali učinek MCR-4 agonistov na dovod energije, telesno težo, hiperinzulinemijo in nivoje glukoze. Vse študije smo izvedli s samci 9-10 tednov starih ob/ob miši, ki so kazali zgodnji začetek debelosti, inzulinsko rezistenco in diabetes zaradi pomanjkanja leptina. Miši smo aklimatizirali v prostoru 1 teden pred študijami in jih dali posamično v kletke. Študije miši, obdelanih z vehiklom (kontrolo) in obdelanih z zdravilom, so vedno potekale v paralelki. V večdnevnih študijah smo miši (8-15 na skupino) kontrolirali na osnovno telesno težo, postne nivoje glukoze, inzulina, krvnih lipidov in potrošnjo energije in nato 4 tedne injicirali 2-krat dnevno (ob 9-ih in 17-ih) 3 mg/kg MC4-R agonista 4-[(N-cikloheksil3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidol)-ammo]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]benzamida. Dnevno smo kontrolirali telesno težo kot tudi zaužitje hrane in vode. Živali smo postili preko noči, da smo izmerili postne nivoje glukoze, inzulina in lipidov 1-krat tedensko vse do konca študije. Porabo energije (metabolna hitrost ob počitku, t.j., 02 poraba in CO2 proizvodnja) smo kontrolirali v za zrak neprepustnih komorah na krmljenih živalih ob koncu študije. O2 porabo in CO2 proizvodnjo smo merili z uporabo sistemov Okymax (Columbus Instruments). Peroralni test tolerance glukoze (OGTT, oral glucose tolerance test - rutinski test za diabetes in intoleranco glukoze) smo izvedli na miših, ki smo jih postili preko noči, na koncu študije. Toleranco krvne glukoze in peroralne glukoze smo merili z uporabo glukoznega monitorja (Onetouch, ki ga prodaja Lifescan). Proste maščobne kisline smo merili z uporabo encimatskega testa nezaestrenih prostih maščobnih kislin (Waco Chemicals). Nivoje serumskega inzulina smo merili z imuno testom (Alpco).
-142142
Rezultati
Učinek 4-[(N“Cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]-benzamida na zaužitje hrane je prikazan na sl. 1. Sl. 1 prikazuje celotno zaužitje hrane predstavljeno v gramih/miš/dan preko 4 tedenske študije. Hrano smo kontrolirali vsako jutro. Kumulativno zaužitje hrane predstavlja celotno količino gramov, ki so jih miši zaužile med študijo. Vsaka skupina (vehikel ali zdravilo) je imela 15 miši. Kot je prikazano na sl. 1, se je signifikantno zmanjšanje v zaužitju hrane pokazalo pri tistih miših, ki smo jih 4 tedne obdelovali IP z 4-[(N-cikloheksil3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4-dikloro-fenil)-etil]benzamidom.
Učinek 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]-benzamida na telesno težo je prikazan na sl. 2. Sl. 2 prikazuje zmanjšanje telesne teže, prikazano v gramih/miš preko 4 tednov študije. Miši smo tehtali vsako jutro. Na koncu študije so miši, obdelane z zdravilom, tehtale 19 % manj kot miši, obdelane z vehiklom. Vsaka skupina (vehikel ali zdravilo) je imela 15 miši. Kot je prikazano na sl. 2, je bilo signifikantno zmanjšanje telesne teže pri tistih miših, ki smo jih 4 tedne obdelovali IP z 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-lkarboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4-dikloro-fenil)-etil]-benzamidom.
Učinek 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-1 -karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]-benzamida na nivoje krvne glukoze je prikazan na sl. 3. Sl. 3 prikazuje nivoje krvne glukoze, predstavljene v mg glukoze/dl krvi. Miši smo preko noči postili in merili nivoje glukoze ob 8.00 naslednje jutro. Miši, obdelane z vehiklom, so kazale povečanje v krvni glukozi, ki je konsistentno s hitrim napredovanjem diabetesa pri tem sevu miši, medtem ko se je diabetes znatno upočasnil (47 % zmanjšanje) pri miših, obdelanih z zdravilom. Vsaka skupina (vehikel ali zdravilo) je imela 8 miši. Kot je prikazano na sl. 3, je signifikantno zmanjšanje postnih nivojev glukoze pri tistih miših, ki smo jih 4 tedne obdelovali IP z
-143143
4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diklorofenil)-etil]-benzamidom.
Učinek 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]-benzamida na nivoje glukoze med peroralnim testom tolerance glukoze (OGTT) je prikazan na sl. 4. Sl. 4 prikazuje OGTT, izveden na miših, ki so bile poštene preko noči, na koncu študije. Krvna glukoza je predstavljena kot mg glukoze/dl krvi. Nivoje glukoze smo merili naslednje jutro: 90 minut pred in 25, 60 in 120 minut po peroralni obremenitvi z glukozo (2 mg/kg). Peroralno dajana glukoza je hitro povišala krvno glukozo, podobno obroku, in odziv na to eksogeno glukozo je dal merilo, kako dobro telo regulira glukozno homeostazo. Kot je prikazano na sl. 4, so miši, obdelane z vehiklom, kazale povišan odziv na glukozo, konstistenten njihovemu diabetičnemu stanju, medtem ko so miši, obdelane z zdravilom, kazale zelo močno izboljšano odstranitev glukoze, ponazorjeno kot 45 % zmanjšanje površine pod krivuljo. Vsaka skupina (vehikel ali zdravilo) je imela 15 miši.
Učinek 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-1 -karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]-benzamida na nivoje prostih maščobnih kislin (FFA, ffee fatty acid) je prikazan na sl. 5. SL 5 prikazuje FFA, predstavljene kot mmole FFA/L seruma. Miši smo postili preko noči in nivoje prostih maščobnih kislin smo merili ob 8.00 naslednje jutro. Kot je prikazano na sl. 5, so miši, obdelane z vehiklom, v študiji kazale povišane nivoje FFA, konstistentno z njihovim stanjem debelosti, medtem ko so miši, obdelane z zdravilom, kazale dramatično 50 % zmanjšanje diabetesa. Vsaka skupina (vehikel ali zdravilo) je imela 8 miši.
Učinek 4-[(N-cikloheksil-3,5-dimetil-piperazin-l-karboksimidoil)-amino]-N-[2-(2,4diklorofenil)-etil]-benzamida na nivoje serumskega inzulina je prikazan na sl. 6. Nivoje serumskega inzulina smo merili 1 uro po 1-kratnem IP doziranju 1 in 3 mg/kg pri ob/ob miših, poštenih preko noči. Na sl. 6 so nivoji serumskega inzulina prikazani kot ng inzulina/ml seruma. Kot je prikazano na sl. 6, so miši, obdelane z zdravilom,
-144144 kazale od doze odvisno zmanjšanje za 27 % oz. 55 % glede na vehikel. Vsaka skupina (vehikel ali zdravilo) je imela 6 miši.

Claims (26)

  1. Patentni zahtevki
    R1 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
    R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
    R izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, heteroarilne, heterociklilne, heterociklilalkilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    R4 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    R5 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    -146146 ali R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno ali heteroarilno skupino;
    R6, R7, R8 in R9 so lahko enaki ali različni in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo H, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 in substituirane in nesubstituirane alkoksi, amino, alkilne, alkenilne, alkinilne, alkilamino, dialkil amino, cikloalkilne, heterociklilamino, heteroarilamino, aminokarbonilne, alkilaminokarbonilne, dialkilaminokarbonilne, cikloalkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, heterociklilaminokarbonilne in heteroarilaminokarbonilne skupine;
    R10 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilalkilne, arilne in arilalkilne skupine; in njena predzdravila, njene farmacevtsko sprejemljive soli, njeni stereoizomeri, njeni tavtomeri, njeni hidrati, njeni hidridi ali njeni solvati.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, kjer je R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, alkenilne, heteroarilalkilne in heterociklilalkilne skupine.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, kjer je R3 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane cikloalkilne, alkenilne, alkilne in arilne skupine.
  4. 4. Spojina po zahtevku 1, kjer sta lahko R4 in R5 enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, arilalkilne in heteroarilalkilne skupine.
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, kjer R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno skupino.
    -147147
  6. 6. Spojina po zahtevku 5, kjer sta lahko R4 in R5 skupaj z N atomom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en hetero atom, izbran iz skupine, katero sestavljajo O, S in N poleg N atoma, na katerega sta R4 in R5 vezana.
  7. 7. Spojina s formulo IIA ali IIB kjer je vsaj eden izmed W, X, Y ali Z dušikov atom, ki tvori piridilno skupino;
    R1 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
    R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
    R izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, heteroarilne, heterociklilne, heterociklilalkilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    -148148
    R4 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    R5 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    ali R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno ali heteroarilno skupino;
    R6, R7, R8 in R9 so lahko enaki ali različni in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo H, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 in substituirane in nesubstituirane alkoksi, amino, alkilne, alkenilne, alkinilne, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilne, heterociklilamino, heteroarilamino, aminokarbonilne, alkilaminokarbonilne, dialkilaminokarbonilne, cikloalkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, heterociklilaminokarbonilne in heteroarilaminokarbonilne skupine;
    kjer je R6 lahko odsoten, če je W dušikov atom;
    kjer je R7 lahko odsoten, če je X dušikov atom;
    n kjer je R lahko odsoten, če je Z dušikov atom;
    kjer je R9 lahko odsoten, če je Y dušikov atom;
    R10 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilalkilne, arilne in arilalkilne skupine, njena predzdravila, njene farmacevtsko sprejemljive soli, njeni stereoizomeri, njeni tavtomeri, njeni hidrati, njeni hidridi ali njeni solvati.
    -149149
  8. 8. Spojina po zahtevku 7, kjer je R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, alkenilne, heteroarilalkilne in heterociklilalkilne skupine.
  9. 9. Spojina po zahtevku 7, kjer je R' izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane cikloalkilne, alkenilne, alkilne in arilne skupine.
  10. 10. Spojina po zahtevku 7, kjer sta R4 in R5 lahko enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, arilalkilne in heteroarilalkilne skupine.
  11. 11. Spojina po zahtevku 7, kjer R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno skupino.
  12. 12. Spojina po zahtevku 11, kjer R4 in R5, skupaj z N atomom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en hetero atom, izbran iz skupine, katero sestavljajo O, S in N, poleg N atoma, na katerega sta R4 in R5 vezana.
  13. 13. Sestavek, ki obsega spojino po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  14. 14. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila za zdravljenje z MC4-R posredovane bolezni.
  15. 15. Uporaba po zahtevku 14, kjer je bolezen debelost ali diabetes tipa II.
  16. 16. Sestavek, ki obsega spojino po zahtevku 7 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  17. 17. Uporaba spojine po zahtevku 7 za izdelavo zdravila za zdravljenje z MC4-R posredovane bolezni.
    -150150
  18. 18. Uporaba po zahtevku 17, kjer je bolezen debelost ali diabetes tipa II.
    R1 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne, alkinilne in alkilne skupine;
    R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, heteroarilalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, cikloalkilne, heterociklilalkilne, cikloalkilalkilne, alkenilne in alkinilne skupine;
    R izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, heteroarilne, heterociklilne, heterociklilalkilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    R4 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    R5 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilne, arilne, heteroarilne, heterociklilne, arilalkilne, heteroarilalkilne in cikloalkilalkilne skupine;
    -151151 ali R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno ali heteroarilno skupino;
    R6, R7, R8 in R9 so lahko enaki ali različni in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo H, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 in substituirane in nesubstituirane alkoksi, amino, alkilne, alkenilne, alkinilne, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilne, heterociklilamino, heteroarilamino, aminokarbonilne, alkilaminokarbonilne, dialkilaminokarbonilne, cikloalkilaminokarbonilne, arilaminokarbonilne, heterociklilaminokarbonilne in heteroarilaminokarbonilne skupine;
    R10 izbran iz skupine, katero sestavljajo H in substituirane in nesubstituirane alkilne, alkenilne, alkinilne, cikloalkilalkilne, arilne in arilalkilne skupine; in njena predzdravila, njene farmacevtsko sprejemljive soli, njeni stereoizomeri, njeni tavtomeri, njeni hidrati, njeni hidridi ali njeni sol vati.
  19. 20. Spojina po zahtevku 19, kjer je R2 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane arilalkilne, alkenilne, heteroarilalkilne in heterociklilalkilne skupine.
  20. 21. Spojina po zahtevku 19, kjer je R3 izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane cikloalkilne, alkenilne, alkilne in arilne skupine.
  21. 22. Spojina po zahtevku 19, kjer sta lahko R4 in R5 enaka ali različna in je vsak neodvisno izbran iz skupine, katero sestavljajo substituirane in nesubstituirane alkilne, arilalkilne in heteroarilalkilne skupine.
  22. 23. Spojina po zahtevku 19, kjer R4 in R5 skupaj z dušikom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano heterociklilno skupino.
    -152152
  23. 24. Spojina po zahtevku 23, kjer R4 in R5 skupaj z N atomom, na katerega sta vezana, tvorita substituirano ali nesubstituirano nasičeno heterociklilno skupino, ki obsega vsaj en hetero atom, izbran iz skupine, katero sestavljajo O, S in N poleg N atoma, na katerega sta R4 in R5 vezana.
  24. 25. Sestavek, ki obsega spojino po zahtevku 19 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  25. 26. Uporaba spojine po zahtevku 19 za izdelavo zdravila za zdravljenje z MC4-R posredovane bolezni.
  26. 27. Uporaba po zahtevku 26, kjer je bolezen debelost ali diabetes tipa II.
SI200120058A 2000-08-31 2001-08-31 Gvanidinobenzamidi kot MC4-R agonisti SI21267A (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23056500P 2000-08-31 2000-08-31
US24557900P 2000-11-06 2000-11-06
PCT/US2001/027206 WO2002018327A2 (en) 2000-08-31 2001-08-31 Guanidinobenzamides as mc4-r agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21267A true SI21267A (sl) 2004-02-29

Family

ID=26924350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200120058A SI21267A (sl) 2000-08-31 2001-08-31 Gvanidinobenzamidi kot MC4-R agonisti

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6638927B2 (sl)
EP (1) EP1409468B9 (sl)
JP (1) JP4166567B2 (sl)
KR (1) KR20030034163A (sl)
CN (1) CN1659156A (sl)
AP (1) AP2003002755A0 (sl)
AT (1) ATE414067T1 (sl)
AU (2) AU8860401A (sl)
BG (1) BG107639A (sl)
BR (1) BR0113643A (sl)
CA (1) CA2420694C (sl)
CZ (1) CZ2003882A3 (sl)
DE (1) DE60136571D1 (sl)
DZ (1) DZ3415A1 (sl)
EA (1) EA200300323A1 (sl)
ES (1) ES2316467T3 (sl)
HU (1) HUP0302067A2 (sl)
IL (1) IL154604A0 (sl)
MA (1) MA26948A1 (sl)
MX (1) MXPA03001813A (sl)
NO (1) NO20030929L (sl)
NZ (1) NZ524897A (sl)
PL (1) PL360698A1 (sl)
PT (1) PT1409468E (sl)
SI (1) SI21267A (sl)
SK (1) SK3832003A3 (sl)
WO (1) WO2002018327A2 (sl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60216747T2 (de) * 2001-04-09 2007-10-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
AU2002310409C1 (en) * 2001-06-11 2008-04-17 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US20050124652A1 (en) * 2002-02-04 2005-06-09 Rustum Boyce Guanidino compounds
US20030207814A1 (en) * 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
EP1487474A4 (en) * 2002-02-25 2006-11-29 Chiron Corp INTRANASAL ADMINISTRATION OF MC4-R AGONISTS
US7034033B2 (en) * 2002-05-23 2006-04-25 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
ATE440827T1 (de) * 2002-12-04 2009-09-15 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
JP2007501861A (ja) 2003-05-23 2007-02-01 カイロン コーポレイション Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物
US7795267B2 (en) 2003-08-29 2010-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic piperazine compound having TGR23 antagonistic activity
JP2005306839A (ja) * 2003-08-29 2005-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 二環性ピペラジン化合物およびその用途
KR20060105785A (ko) * 2003-11-19 2006-10-11 카이론 코포레이션 감소된 생체축적을 갖는 퀴나졸리논 화합물
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
EP1811986B1 (en) 2004-11-04 2014-03-26 XenoPort, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
AU2007255366B2 (en) 2006-06-09 2013-07-18 Synact Pharma Aps Phenyl pyrrole aminoguanidine derivatives
GB0624987D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Acure Pharma Ab Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
EP2358200A4 (en) 2008-11-17 2012-05-16 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2579873A4 (en) 2010-06-11 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme NOVEL PROLYLCARBOXYPEPTIDASE HEMMER
US9018395B2 (en) 2011-01-27 2015-04-28 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
CN115850117B (zh) * 2022-11-15 2024-06-04 黎明化工研究设计院有限责任公司 一种制备1,4-环己烷二异氰酸酯的方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177218A (en) 1962-01-17 1965-04-06 Monsanto Chemicals Methylene-bis(2-guanidino-4-methylquinazoline)
DE2623846A1 (de) 1976-05-28 1977-12-15 Hoechst Ag 4-chinazolinyl-guanidine und verfahren zu ihrer herstellung
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
EP0059597B1 (en) 1981-02-27 1986-04-23 Imperial Chemical Industries Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
EP0067508B1 (en) 1981-05-18 1985-10-30 Imperial Chemical Industries Plc Amidine derivatives
US4921939A (en) * 1985-03-19 1990-05-01 Universite Claude Bernard -Lyon 1 Sweetening agents
JPS6229566A (ja) 1985-07-30 1987-02-07 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
US4948891A (en) 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US4874864A (en) 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US4948901A (en) 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
JPH0276880A (ja) 1988-06-16 1990-03-16 Sankyo Co Ltd 悪液質改善治療剤
GB8926512D0 (en) 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5124328A (en) 1990-10-11 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Morpholine derivatives compositions and use
DE69418601T2 (de) 1993-03-23 1999-09-30 Astra Ab Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
DE69432019T2 (de) 1993-08-12 2003-11-27 Astrazeneca Ab Amidin-derivate mit stickstoffoxid-synthease-aktivität
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5599984A (en) 1994-01-21 1997-02-04 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones and their use to treat inflammatory conditions
US5637439A (en) 1994-11-07 1997-06-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd. Photographic silver halide photosensitive material and method for developing the same
WO1996024580A1 (en) 1995-02-09 1996-08-15 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE212978T1 (de) 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
US5889025A (en) 1996-05-06 1999-03-30 Reddy's Research Foundation Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6127343A (en) 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
EP0984778B1 (en) 1996-08-23 2002-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Neuropeptide-y ligands
AU4772497A (en) 1996-10-31 1998-05-22 Novo Nordisk A/S Constrained somatostatin agonists and antagonists
KR20000069131A (ko) 1996-11-25 2000-11-25 데이비드 엠 모이어 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트로서 유용한 구아니디닐 헤테로사이클 화합물
WO1997041119A1 (en) 1997-05-02 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002517444A (ja) 1998-06-11 2002-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体
DE19831710A1 (de) * 1998-07-15 2000-01-20 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazinderivate
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6297233B1 (en) 1999-02-09 2001-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
EP1187614A4 (en) 1999-06-04 2005-06-22 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS
AU6621600A (en) * 1999-08-04 2001-03-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
BR0107893A (pt) 2000-01-28 2002-11-05 Melacure Therapeutics Ab Agonistas e antagonistas de receptor de melanocortina
AU2001228681A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors
GB0002059D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines
EP1268449A4 (en) 2000-03-23 2004-09-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
AU4928101A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
GB0102668D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60216747T2 (de) 2001-04-09 2007-10-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
US7034033B2 (en) 2002-05-23 2006-04-25 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP4166567B2 (ja) 2008-10-15
NO20030929D0 (no) 2003-02-27
NO20030929L (no) 2003-04-30
CZ2003882A3 (cs) 2003-09-17
US20020137939A1 (en) 2002-09-26
AU2001288604B2 (en) 2005-02-24
US20030199499A1 (en) 2003-10-23
EA200300323A1 (ru) 2003-08-28
HUP0302067A2 (hu) 2003-09-29
US6995269B2 (en) 2006-02-07
AP2003002755A0 (en) 2003-06-30
EP1409468B9 (en) 2009-07-29
MA26948A1 (fr) 2004-12-20
JP2004508304A (ja) 2004-03-18
BG107639A (bg) 2003-11-28
DZ3415A1 (fr) 2002-03-07
US6638927B2 (en) 2003-10-28
ES2316467T3 (es) 2009-04-16
CN1659156A (zh) 2005-08-24
BR0113643A (pt) 2004-03-02
EP1409468A2 (en) 2004-04-21
PL360698A1 (en) 2004-09-20
DE60136571D1 (de) 2008-12-24
CA2420694C (en) 2009-06-23
PT1409468E (pt) 2009-01-28
WO2002018327A2 (en) 2002-03-07
CA2420694A1 (en) 2002-03-07
EP1409468B1 (en) 2008-11-12
NZ524897A (en) 2004-08-27
WO2002018327A3 (en) 2002-08-08
KR20030034163A (ko) 2003-05-01
IL154604A0 (en) 2003-09-17
MXPA03001813A (es) 2004-11-01
ATE414067T1 (de) 2008-11-15
AU8860401A (en) 2002-03-13
SK3832003A3 (en) 2003-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI21267A (sl) Gvanidinobenzamidi kot MC4-R agonisti
AU2001288604A1 (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists
AU2001288604A2 (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists
EP1385823B1 (en) Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (mc4-r) agonists
US20030195187A1 (en) Guanidino compounds
WO2004112793A1 (en) Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
JP2005531583A (ja) 置換キナゾリノン化合物
JP2007511612A (ja) 減少された生体蓄積を有するキナゾリノン化合物
US20050124652A1 (en) Guanidino compounds
JP2004522716A (ja) 置換シクロヘキサン誘導体および心臓血管疾患を処置するための医薬品における該誘導体の使用
JPH0339073B2 (sl)
ZA200301544B (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists.

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060419