SI21076A - Analogi nukleozidov z monociklično bazo, modificirano s karboksamidinom - Google Patents
Analogi nukleozidov z monociklično bazo, modificirano s karboksamidinom Download PDFInfo
- Publication number
- SI21076A SI21076A SI200120010A SI200120010A SI21076A SI 21076 A SI21076 A SI 21076A SI 200120010 A SI200120010 A SI 200120010A SI 200120010 A SI200120010 A SI 200120010A SI 21076 A SI21076 A SI 21076A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- type
- compounds
- cells
- medicament
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/14—Pyrrolo-pyrimidine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Opisane so nove spojine analogov nukleozidov. Nove spojine ali farmacevtsko sprejemljivi estri ali njihove soli se lahko uporabljajo v farmacevtskih sestavkih in taki sestavki se lahko uporabljajo za zdravljenje neke infekcije, infestacije, neoplazme ali avtoimunske bolezni. Nove spojine se lahko uporabljajo tudi za moduliranje aspektov imunskega sistema, vključno za modulacijo aktivnosti tipa 1 in tipa 2.ŕ
Description
Ta prijava zahteva prednostno pravico po U.S. začasni prijavi številka 60/182676, vloženi 15. februarja 2000 in US prijavi uporabnega patenta serijska št. 09/595365, vloženi 16. junija 2000, od katerih je vsaka tu notri vključena po referenci v njeni celoti.
Področne izuma
Predloženi izum se nanaša na področje analogov nukleozidov.
Ozadje izuma
Ribavirin (l-/?-D-ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboksamid) je analog nukleozida, ki je pokazal učinkovitost pri zdravljenju virusnih bolezni tako kot monoterapija (respiratorni sincicijski virus, Hall, C. B.; McBride, J. T.; Walsh, E. E.; Bell, D. M.; Gala, C. L.; Hildreth, S.; Ten Eyck, L. G.; W. J. Hall. Aerosolized ribavirin treatment of infants with respiratory sincytial viral infection. N. Engl. J. Med. 1983, 308, 1443-1447) in pri kombinirani terapiji z interferonom alfa (virus hepatitisa C, Reichard, O.; Norkrans, G.; Fryden, A.; Braconier, JH.; Sonnerborg, A. ; Weiland, O. Randomized, double blind, placebo controlled trial of interferon alpha 2B with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lance t 1998, 351, 83-87).
-2-2Nedavno objavljene raziskave nakazujejo, da je in vivo uporabnost ribavirina lahko posledica ne samo direktne inhibicije virusne replikacije, ampak tudi njegove sposobnosti, da izboljša Tcelično posredovano imunost (Hultgren, C.; Milich, D. R. ; Neiland, O. ; Sallberg, M, The antiviral compound ribavirin modulates the T helper Type 1/Type 2 subset balance in hepatitis B and C virus-specific immune responses. J. Gen. Virol. 1998, 79, 2381-2391; Ning, Q.; Brom, D.; Parodo, J.; Cattral, M.; Fung, L.; Gorczynski, R. ; Cole, E., Fung, L.; Ding, J. W. ; Liu, M. F.; Rotstein, O.; Phillips, M. J.; Levy, G. Ribavinin inhibits viralinduced macrophage production of tumor necrosis factor, interleukin-1, procoagulant activity fgl2 prothrombinase and preserves Thl cytokine production but inhibits Th2 cytokine response. J. Inanunol. 1998, 160, 3487-3493; Martin, M. J; Navas,
S.; Quiroga, J. A.; Pardo, M.; Carreno, V. Effects of the ribavirin-interferon alpha combination on cultured peripheral blood mononuclear celiš f rom chronic hepatitis C patients. Cytokine 1998, 79, 2381-2391. Ta imunomodulatorski učinek ribavirina je možno dokazati in vitro z merjenjem nivojev citokinov tipa 1, ki jih izdelujejo aktivirane celice T tako ljudi kot miši (Tam, R. C.; Pai, B.; Bard, J.; Lim, C.; Averett, D. R.; Phan, U. T.; Milovanovič, T. Ribavirin polarizes human T celi responses towards a Type 1 cytokine profile. J. Hepatol. 1999, 30, 376-382), in z drugimi merjenji. Indukcija vpliva citokinov tipa 1 z ribavininom je funkcionalno pomembna in vivo v sistemih glodalcev (Tam, R. C.; Lim, C.; Bard, J; Pai, B. Contact hypersensitivity responses following ribavirin treatment in vivo are influenced by Type 1 cytokine polarization, regulation of IL-10 expression in costimulatory signaling. J. Inanunol. 1999, 163, 3709-3717) .
Imunski sistemi sesalcev vsebujejo dva večja razreda limfocitov: limfocite B (celice B) , ki nastajajo v kostnem mozgu; in
-3-3limfocite T (celice T) , ki nastajajo v timusu. Celice B so predvsem odgovorne za humoralno imunost (t.j., izdelovanje protiteles), medtem ko so celice T predvsem odgovorne za celično po s redovano imuno s t.
Običajno se smatra, da celice T spadajo v dva podrazreda, celice T pomagalke in citotoksične celice T. Celice T pomagalke aktivirajo druge limfocite, vključno celice B in citotoksične celice T ter makrofage, s sproščanjem topnih proteinskih mediatorjev, imenovanih citokini, ki so vpleteni v celično posredovano imunost. Kot uporabljamo tu notri, so limfokini podvrsta citokinov.
Za celice T pomagalke se tudi običajno smatra, da spadajo v dva podrazreda, tip 1 in tip 2. Celice tipa 1 izdelujejo interlevkin 2 (IL-2), tumorje nekrotizirajoči faktor (TNFa) in interferon gama (IFNy) in so odgovorne prvenstveno za celično posredovano imunost, kot na primer zakasneli tip preobčutljivosti in protivirusne imunosti. Nasprotno celice tipa 2 izdelujejo interlevkine, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 in IL-13 in so prvenstveno vpletene v podpiranje humoralnih imunskih odgovorov, kot na primer tistih, ki jih opazimo pri odgovoru na alergene, npr. pri preklopu izotipa protiteles IgE in IgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Jmznunol, 7:145-173).
Kot uporabljamo tu notri, je mišljeno, da izrazi odgovori tipa 1 in tipa 2 vključujejo celotno območje učinkov, ki so posledica indukcije limfocitov tipa 1 in tipa 2, poedino. Med drugimimi svojstvi taki odgovori vključujejo spremembo v izdelovanju ustreznih citokinov s pomočjo transkripcije, translacije, sekrecije in morda drugih mehanizmov, povečano proliferacijo ustreznih limfocitov in druge učinke, povezane s povečanim izdelovanjem citokinov, vključno učinke motilitete.
-4-4Predhodne prijave (09/462714, 09/291097, 09/291093, 09/471513, 60/164365, 60/164366, 60/172097, 60/175111), od katerih je vsaka tu notri vključena po referenci, se nanašajo na vidike naših nedavnih odkritij, ki se tičejo učinka različnih nukleozidov (za katere je tu notri definirano, da vključujejo derivate in analoge naravnih nukleozidov) na selektivno moduliranje odgovorov limfocitov drug glede na drugega. Med drugimi svojstvi smo pokazali, da je katerikoli od odgovorov tipa 1 in tipa 2 lahko selektivno suprimiran, medtem ko je drugi bodisi induciran ali puščen relativno nespremenjen, in je katerikoli od odgovorov tipa ali tipa 2 lahko selektivno induciran, medtem ko je drugi bodisi suprimiran ali puščen relativno nespremenjen. Odkrili smo tudi presenetljivo dejstvo, da imajo nekateri nukleozidi, učinkoviti pri selektivnem moduliranju odgovorov tipa 1 in tipa drug glede na drugega, tendenco, da imajo bimodalni učinek. Med drugimi svojstvi imajo nekateri nukleozidi, ki imajo tendenco, da običajno suprimirajo ali inducirajo aktivnost tako tipa 1 kot tipa 2 pri relativno višji dozi, tendenco, da selektivno modulirajo tip 1 in tip 2 drug glede na drugega pri relativno nižjih dozah.
Pokazalo se je, da je Viramidine™ (l-/?-D-ribofuranozil-l, 2,4triazol-3-karboksamidin hidroklorid), učinkovit pri desetih različnih virusih, kar je primerljivo ribavininu. (J. T. Witkowski, R. K. Robins, G. P. Khare, R. W. Sidwell, J. Med. Chem., 16, 935-937, 1973; R. W. Sidwell, J. H. Huffman, D. L. Barnard, D. Y. Pifat, Antiviral Research, 10, 193-208, 1988; B. Gabrielsen, M. J. Phelan, L. Barthel-Rosa, C. See, J. W. Huggins, D. F. Kefauver, T. P. Monath, M. A. Ussery, G. N. Chmurny, E. M. Schubert, K. Upadhya, C. Kwong, D. A. Carter, J. A. Secrist III, J. J. Kirsi, W. M. Shannon, R. W. Sidwell, G. D. Kini, R. K. Robins, J. Med. Chem., 35, 3231-3238, 1992) . Poleg tega je
Viramidine™ kakor Ribavirin inhibitor dehidrogeneaze IMP (R. C.
-5-5Nillis, R. K. Robins, J. E. Seegmiller, Molecular Pharmacology, 18, 287-295, 1980). Razen tega preliminarne toksikološke raziskave kažejo na to, da je Viramidine™ manj toksičen kot ribavirin (D. Y. Pifat, R. W. Sidwell, P. G. Canonico, Antiviral Research, 9, 136, 1988) . Tudi nedavne raziskave pri našem laboratoriju (R. Tam, K. Ramasamy, ICN Pharmaceuticcals, Inc., neobjavljeni rezultati, 1999) so pokazale, da sta Viramidine™ in ribavirin kazala podobne imunomodulatorske lastnosti. Ti rezultati, povezani z nizko biorazpoložljivostjo in toksičnostjo, povezano z ribavirinom, nas spodbujajo ne samo, da razvijemo Viramidine™ za druge virusne bolezni, ampak tudi, da pripravimo druge derivate Viramidine™-a, vključno sintezo predzdravil Viramidine™-a, in jih podvržemo strogi selekciji kot potencialna protivirusna sredstva.
Učinek drugih spojin analogov nukleozidov na selektivno moduliranje odgovorov limfocitov drug glede na drugega prej ni bil raziskan ali dokumentiran. Odkrili smo, da bimodalni učinek, ali selektivna modulacija odgovorov tipa 1 in tipa 2 drug glede na drugega, nastopa tudi po dajanju drugih spojin analogov nukleozidov, kot na primer oblik predzdravil spojin.
Obstajajo mnoge ovire, ki jih je treba premagati pri razvoju biološko aktivnih spojin v klinično uporabna sredstva. Mnoge učinkovite biološko aktivne spojine nikoli ne postanejo klinično uporabna sredstva zaradi njihovih nezaželenih biofarmacevtskih lastnosti, ki vključujejo nizko biorazpoložljivost zaradi majhne permeabilnosti skozi biološke bariere, kot na primer krvno možgansko bariero (BBB) in intestinalno bariero. Čeprav vplivajo na biorazpoložljivost zdravila mnogi faktorji, so nezaželene fizikokemične lastnosti (npr. naboj, lipofilnost, potencial vezanja vodika, velikost) mnogih zdravil verjetno faktorji, na katere se najbolj pogosto naleti, ki ovirajo permeacijo zdravil
-6-6skozi biološke bariere. Zaradi bega je optimizacija fizikokemičnih karakteristik (naboj, lipofilnost, potencial vezanja vodika, velikost) zdravila verjetno najbolj mnogo obetajoča splošna strategija za olajšanje transporta zdravil skozi take membranske bariere.
Neka možna strategija za optimiranje fizikokemičnih lastnosti zdravil je tista s predzdravili. (H. Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985; N. Bodor, L. Prokai, W. M. Wu, H. Farag, S. Jonalagadda, M. Kawamura, J. Simpkins, Science, 257, 1698-1700, 1992; H. E. Taylor, K. B. Sloan, J. Phana. Sci, 87, 5-20, 1998). Izraz predzdravilo uporabljamo za opis sredstva, ki mora prestati kemično ali encimatsko pretvorbo v aktivno ali prvotno zdravilo po dajanju, tako da metabolični produkt ali prvotno zdravilo pozneje lahko prikažeta zaželeni farmakološki odgovor. Z derivatiziranjem določenih polarnih funkcionalnih skupin v majhnih organskih molekulah začasno in bioreverzibilno, so bile nezaželene fizikokemične karakteristike (npr. naboj, potencial vezanja vodika) teh skupin maskirane, ne da bi se trajno spremenile farmakološke lastnosti molekul. Ta strategija je bila zelo uspešno uporabljena v primerih, kjer derivatizacija predzdravil obsega pretvarjanje karboksilne ali hidroksilne funkcionalne skupine v ester, ki se lahko brez težav hidrolizira in vivo bodisi kemično ali encimatsko. Zaradi mnogo obetajočega koncepta predzdravil pričakujemo, da bi uvajanje drugih delov v prvotno zdravilo povečalo biorazpoložljivost, adsorpcijo in protitivirusne učinke.
Kljub obstoju doslej nepojasnjenih mehanizmov smo odkrili, da iz selektivne modulacije odgovorov tipa 1 in tipa 2 drug glede na drugega lahko izhajajo enormne potencialne koristi. Sklepali smo, na primer, da je specifična modulacija tipa 1 glede na tip 2 lahko uporabna pri zdravljenju velike množice stanj in bolezni,
-7-7ki segajo od infekcij, infestacij, tumorjev in preobčutljivosti do avtoimunskih bolezni.
Ta odkritja so posebno pomembna, ker imajo moderne strategije zdravljenja za mnoge od zgoraj navedenih bolezni omejeno učinkovitost, pomembne stranske učinke ali oboje. Zdravljenje avtoimunske bolezni, na primer, je često omejeno na paliativne ukrepe, odstranitev toksičnih protiteles (kot pri myasthenia gravis) in dajanje nevarnih zdravil, vključno kortikosteroidov, derivatov klorokina in antimetaboličnih ali antitumorskih zdravil, in zdravil, kot na primer ciklosporinov, ki merijo na celice imunskega sistema.
Povzetek izuma
Predloženi izum je usmerjen na nove spojine analogov nukleozidov in sorodne spojine, kot na primer predzdravila, njihove terapevtske uporabe in sintezo.
Po enem vidiku tega izuma so zagotovljene spojine analogov nukleozidov s formulo 1:
Formula 1 - Viramidine™ (ICN 3142)
Po še drugem vidiku tega izuma obsega farmacevtski sestavek terapevtsko učinkovito količino karboksamidina s formulo 1 ali
-8-8farmacevtsko sprejemljivega estra ali soli od teh, zmešano s vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Po še drugem vidiku tega izuma obsega farmacevtski sestavek obliko predzdravila karboksamidina s formulo 1 ali farmacevtsko sprejemljivega estra ali soli od teh, zmešano s vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Po nadaljnem vidiku tega izuma uporabljamo spojino po formuli 1 pri zdravljenju kateregakoli stanja, ki reagira pozitivno na dajanje spojine in po katerikoli formulaciji in protokolu, ki doseže pozitiven odgovor. Med drugimi svojstvi predvidevamo, da se spojine s formulo 1 lahko uporabljajo za zdravljenje neke infekcije, neke infestacije, nekega raka, tumorja ali druge neoplazme, gigantocelularnega arteritisa ali avtoimunske bolezni.
Kratek opis risb
Slika 1 je ponazorilna sintetična shema za sintezo spojine po formuli 1.
Slika 2 je grafični prikaz učinka predvidenih in drugih spojin na sintezo citokinov tipa 1 pri humanih celicah T, aktiviranih s SEB.
Slika 3 je grafični prikaz učinka 0,625 - 10 pM koncentracije predvidene spojine na sintezo citokinov tipa 1 pri humanih celicah T, aktiviranih s SEB.
Slika 4 je grafični prikaz učinka predvidene spojine na odgovore CHS pri miših BALB/c.
Slika 5 je grafični prikaz maksimalnega odgovora in območja
-9-9maksimumov predvidenih in drugih spojin na sintezo citokinov tipa 1 pri humanih celicah T, aktiviranih s SEB.
Podroben opis
Kjer v tej specifikaciji uporabljamo naslednje izraze, jih uporabijamo, kot je definirano spodaj.
Izraza nukleozid in spojina analoga nukleozidov sta med seboj zamenljiva in se nanašata na spojino, sestavljeno iz katerekoli pentoze ali modificiranega dela pentoze, vezanih na določen položaj heterocikla, aromatskega heterocikla ali na naravni položaj purina (položaj 9) ali pirimidina (položaj 1) ali na ekvivalenten položaj v analogu.
Izraz nukleotid se nanaša na fosfatni ester, substituiran na položaju 5' nukleozida.
Izraz heterocikel se nanaša na monovalenten nasičen ali nenasičen karbocikličen radikal, ki ima v obroču vsaj en heteroatom, kot na primer N, O ali S, od katerega je vsak razpoložljiv položaj lahko opcijsko substituiran, neodvisno, npr. z naslednjimi, kot so hidroksi, okso, amino, imino, nižji alkil, bromo, kloro in/ali ciano. V tem razredu substituentov so vključeni purini, pirimidini.
Izraz purin se nanaša na dušikove biciklične heterocikle.
Izraz pirimidin se nanaša na dušikove monociklične heterocikle.
Izraz D-nukleozidi se nanaša na spojine nukleozidov, ki imajo sladkorni del D-riboze (npr. adenozin).
-10-10Izraz L-nukleozidi se nanaša na spojine nukleozidov, ki imajo sladkorni del L-riboze.
Izraza L-konfiguracija in D-konfiguracija uporabljamo skozi ves predloženi izum za opis kemične konfiguracije ribofuranozilnega dela spojin, ki je povezan na pirolo-pirimidonov del molekule.
Izraz C-nukleozidi uporabljamo skozi vso specifikacijo za opis tipa povezave, ki je nastal med sladkornim delom riboze in heterociklično bazo. Pri C-nukleozidih povezava začenja iz položaja C-l sladkornega dela riboze in povezuje ogljik heterociklične baze. Povezava, ki se tvori pri C-nukleozidih, je tipa ogljik na ogljik.
Izraz N-nukleozidi uporabljamo skozi vso specifikacijo za opis tipa povezave, ki je nastal med sladkornim delom riboze in heterociklično bazo. Pri N-nukleozidih začenja povezava iz položaja C-l sladkornega dela riboze in povezuje dušik heterociklične baze. Povezava, ki se tvori pri N-nukleozidih, je tipa ogljik na dušik.
Izraz zaščitna skupina se nanaša na kemično skupino, ki je dodana k atomu kisika ali dušika, da se prepreči njegova nadaljnja reakcija med tokom derivatizacije drugih delov v molekuli, v kateri se nahaja kisik ali dušik. Strokovnjakom na področju organske sinteze je znana velika množica zaščitnih skupin kisika in dušika.
Izraz nižji alkil se nanaša na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, i-butil ali n-heksil. Ta izraz je nadalje pojasnjen glede na ciklično, razvejano ali ravno verigo iz enega do šest atomov ogljika.
-11-11Izraz aril se nanaša na monovalenten nenasičen aromatski karbocikličen radikal, ki ima enojen obroč (npr. fenil) ali dva kondenzirana obroča (npr. naftil), ki sta opcijsko lahko substituirana z naslednjimi, kot so hidroksil, nižji alkil, kloro, in/ali ciano.
Izraz heterocikel se nanaša na monovalenten nasičen ali nenasičen karbocikličen radikal, ki ima v obroču vsaj en heteroatom, kot na primer N, O, S, Se ali P, od katerega je vsak razpoložljiv položaj lahko opcijsko substituiran ali nesubstituiran, neodvisno, s hidroksi, okso, amino, imino, nižjim alkilom, bromo, kloro, in/ali ciano.
Izraz monocikličen se nanaša na monovalenten nasičen karbocikličen radikal, ki ima v obroču vsaj en heteroatom, kot na primer O, N, S, Se ali P, od katerega je vsak razpoložljiv položaj lahko opcijsko substituiran, neodvisno, s sladkornim delom ali katerimikoli drugimi skupinami, kot bromo, kloro in/ali ciano, tako da je monocikličen obročni sistem eventualno pretvorjen v aromat [npr. timidin].
Izraza imunomodulator in modulator sta tu notri uporabljena zamenljivo in se nanašata na naravne ali sintetične produkte, sposobne modificiranja normalnega ali nenormalnega imunskega sistema s pomočjo stimulacije ali supresije.
Izraz učinkovita količina se nanaša na količino spojine s formulo (1) , ki bo povrnila imunsko funkcijo na normalne nivoje, ali zvečala imunsko funkcijo nad normalne nivoje, da bi se eliminirala infekcija.
Spojine s formulo 1 imajo lahko več asimetričnih centrov. Torej so lahko pripravljene bodisi v optično aktivni obliki ali kot
-12-12racemna zmes. Okvir tega izuma, kot je opisano in zahtevano, obsega posamezne optične izomere in neracemne zmesi od teh, kot tudi racemne oblike spojin s formulo 1.
Izraza a in β naznačujeta specifično stereokemično konfiguracijo substituenta pri asimetričnem ogljikovem atomu v kemični strukturi, kot je narisana.
Izraz enantiomeri se nanaša na par stereoizomerov, ki sta zrcalni sliki drug drugega, ki ju ne moremo superponirati. Zmes para enantiomerov v razmerju 1:1 je racemna zmes.
Izraz izomeri se nanaša na različne spojine, ki imajo isto formulo. Stereoizomeri so izomeri, ki se razlikujejo samo v načinu, po katerem so atomi razporejeni v prostoru.
Farmacevtsko sprejemljive soli so lahko katerekoli soli, izpeljane iz anorganskih in organskih kislin ali baz.
Spojine
Spojine analogov nukleozidov iz predloženega izuma so na splošno opisane s formulo 1:
Formula 1 - Viramidine™ (ICN 3142)
-13-13v čemer je kemična konfiguracija spojine v L-konfiguraciji ali D-konfiguraciji. Ponazorilna sinteza predvidenih spojin (tukaj: Viramidine™) lahko sledi postopku, kot je opisan spodaj in prikazan na sliki 1.
3-ciano-l- (2,3,5-tri-0-acetil-/?-D-ribofuranozil) -1,2,4triazol (7) :
Zmes 3-ciano-l,2,4-triazola (18,8 g, 200 mmolov) (6), l,2,3,5-tetra-0-acetil-/?-D-ribofuranoze (63,66 g, 200 mmolov) in bis (p-nitrofenil) fosfata (1 g) smo namestili v RB bučo (500 mL) . Bučo smo namestili v predogreto oljno kopel pri 165-175 °C pod vakuumom vodnega aspiratorja ob mešanju v teku 25 minut. Izpodrinjeno ocetno kislino smo zbrali v ledeno mrzli pasti, ki je nameščena med aspirator in RB bučo. Bučo smo odstranili iz oljne kopeli in pustili hladiti. Ko je temperatura buče dosegla približno 60 - 70 °C, smo uvedli EtOAc (300 mL) in NaHCO3 sat. (150 mL) in ekstrahirali v EtOAc. Vodni sloj smo ponovno ekstrahirali z EtOAc (200 mL). Združeni ekstrakt EtOAc smo izprali z NaHCO3 sat. (300 mL) , vodo (200 mL) in slanico (150 mL) . Organski ekstrakt smo sušili nad brezvodnim Na2SO4, filtrirali in filtrat uparili do suhega. Ostanek smo raztopili v etru (100 mL) , s čimer smo ob hlajenju pri 0 °C v teku 12 h pripravili brezbarvne kristale. Trdno snov smo filtrirali, izprali z zelo malo hladnega EtOH (20 mL) in sušili pri visokem vakuumu nad trdnim NaOH. Izkoristek: 56,4 g (80 %); tal.: 96-97 °C. 1HMR (CDC13) : <5 2,11 (s, 3H, C0CH3) , 2,13 (s, 3H, COCH3) , 2,14 (s, 3H, COCff3) , 4,22 (dd, IH), 4,46 (m, 2H) , 5,52 (t, IH, J = 6,0 Hz), 5,70 (m, IH), 6,01 (d, IH, Cj ,H J= 3,6 Hz) in 8,39 (s, IH, C5ff). Anal. Izrač. za C14H16N4O7 (352,30): C, 47,73; H, 4,58; N, 15,90. Ugotovljeno: C, 47,70; H, 4,63; N, 16,01.
-14-141- /?-D-ribofuranozil-1,2,4-triazol-3-karboksamidi n (Viramidine™) hidroklorid (8) :
Zmes spojine (7) (14,08 g, 40,0 mmolov), NH4C1 (2,14g, 40,0 mmolov) in brezvodnega amoniaka (150 ml) smo segrevali v jekleni bombi pri 85 °C v teku 18 h. Jekleno bombo smo ohladili, odprli in vsebine uparili do suhega. Ostanek smo kristalizirali iz MeCN-EtOH, da smo pripravili 10,6 g (95 %) spojine 8. Tal.: 177-179 °C. 1HMR (DMSO-d6) : δ 3,44-4,2 (m, 3H) , 4,40 (m, 2H) ,
5,04 (t, IH), 5,29 (m, IH), 5,74 (m, IH), 5,87 (d, IH, C-,Η) ,
8,96 (bs, 3H) in 9,17 (s, IH, C5H). Anal. Izrač. za c8h14cin5o4 (279,68): C, 34,35; H, 5,05; N, 25,04; CI, 12,69. Ugotovljeno: C, 34,39; H, 5,10; N, 25,14; Cl, 12,71.
Alternativno se lahko sinteza začne iz komercialno razpoložljivega Ribavirin™-a, kot sledi:
' , 3 ' , 5 ' -tri-0-acetil-l-/?-D-ribofuranozil-l, 2,4-triazol-3karboksamid (9).
Suspenzijo l-/?-D-ribofuranozil-1,2,4-triazol-3- karboksamida (Ribavirin™) (28,4 g, 116,4 mmolov) (5) v ocetnem anhidridu (200 mL) in piridinu (50 mL) smo mešali pri sobni temperaturi preko noči. Nastalo bistro raztopino smo koncen-trirali v vakuumu, da smo proizvedli bistro peno (43,1 g, kvantitativno). Ta pena je bila na TLC homogena in smo jo uporabili direktno za naslednjo stopnjo brez čiščenja. Majhno količino smo čistili s flash kromatografijo, da smo proizvedli analitski vzorec; 1H NMR (300 MHz), DMSO-d6) δ 2,01, 2,08, 2,09 (3s, 9 H, COCH3) , 4,10 (m, 1 H), 3,52 (m, 2 H), 5,58 (t, 1 H), 5,66 (m, 1 H); 6,33 (d, 1 H, J. = 3,0 Hz, C-lH) , 7,73, 7,92, (2 s, 2 H, CONff2) , 8,86 (s, 1 H, C5H triazol). Anal. (C10 h18n4o8) C, H, N.
-15-153-ciano-2' ,3' , 5 ’-tri-O-acetil-l-/?-D-ribofuranozil-l, 2,4triazol (10).
V raztopino spojine 9 (43,1 g, 116,4 mmolov) v kloroformu (500 mL) smo dodali trietilamin (244 mL) in zmes ohladili na 0 °C v slani kopeli z ledom. Po kapljicah ob mešanju smo dodali fosforjev oksiklorid (30,7 mL, 330 mmolov) in pustili, da se je raztopina segrela na sobno temperaturo. Potem ko smo zmes mešali pri sobni temperaturi v teku lh, je TLC (heksan/aceton 3:1) pokazala popolno izginotje izhodnega materiala. Rjavo reakcijsko zmes smo koncentrirali do suhega v vakuumu in ostanek raztopili v kloroformu (500 mL). To organsko raztopino smo izprali z nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom (3 x 200 mL) , sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentrirali v vakuumu. Ostanek smo kromatografirali preko silika gela (flash kromatografija) z 20 % acetona v heksanu, da smo proizvedli 33,14 g (81 % iz ribavirina) čiste spojine 10 kot amorfno trdno snov. Ta trdna snov je bila identična v vseh ozirih z avtentičnim vzorcem: tal.: 101-103 °C; IR (kalijev bromid) v 2250 (CN) , 1750 (C=O) , cm-1; 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,04, 2,06, 2,07 (3 s, 9 H, acetil metili) , 4,15 (dd, IH), 4,40 (m, IH), 5,47 (t, 1 H) , 5,63 (dd, 1 H), 5,95 (d, 1 H, J = 3,2 Hz, C^) , 8,34 (s, 1 H, C5H triazol).
1-^-D-ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboksamidi n hidroklorid (8).
V suspenzijo spojine 10 (4,0 g, 11,4 mmolov) v metanolu (100 mL) smo dodali molarno raztopino metanolnega natrijevega metoksida (12 mL) in zmes mešali pri sobni temperaturi preko noči. Raztopino smo nakisali na pH 4 s smolo Dowex, H+, izprano z metanolom, smolo smo filtrirali in filtrat koncentrirali do suhega v vakuumu. Ostanek smo raztopili v minimalni količini metanola (15 mL) in prenesli v tlačno steklenico. Dodali smo amonijev klorid (0,61 g, 11,4 mmolov) in raztopino metanola.
-16-16nasičeno pri 0 °C s suhim amoniakovim plinom (75 mL) , steklenico smo hermetično zaprli in raztopino mešali pri sobni temperaturi preko noči. Raztopino smo koncentrirali do suhega v vakuumu in nastali ostanek kristalizirali iz acetonitrila/etanola, da smo proizvedli spojino 8 kot kristalinično trdno snov (2,95 g, 93 %). Ta vzorec je bil v vseh ozirih identičen z avtentičnim vzorcem.
Pri določenih farmacevtskih dozirnih oblikah so prednostne oblike predzdravil spojin, ki posebno vključujejo acilirane (acetilirane ali druge) derivate, piridinove estre in različne oblike soli predloženih spojin in se lahko dajejo pri postopku zdravljenja stanja pacienta. Poprečen strokovnjak na tem področju bo uvidel, kako brez težav modificirati predložene spojine v oblike predzdravil, da bi se olajšalo dostavljanje aktivnih spojin na ciljni predel v organizmu gostitelja ali pacienta. Poprečen strokovnjak na tem področju bo tudi izkoristil ugodne farmakokinetične parametre oblik predzdravil, kjer so primerne, pri dostavljanju predloženih spojin na ciljani predel v organizmu gostitelja ali pacienta, da bi se do skrajnosti povečal zaželeni učinek spojine.
Predviden primer tvorbe oblike predzdravila spojin, razkritih tu notri, je, kot sledi. Eno od najenostavnejših predzdravil Viramidine™-a je tri-O-acetil derivat Viramidine™-a. Tri-Oacetil derivat pripravimo, kot je prikazano v shemi 1:
-17-175'-retinoil derivat Viramidine™-a je druga enostavna oblika predzdravila in je bila pripravljena, kot sledi:
Retinojska kislina
Shema 2
Drugi 5'-derivati Viramidine™-a vključujejo naslednje, prikazano v shemi 3:
R CH2-(CH2)I3-CH3 R=O-CH2-(CH2)13-CH3 r = N-CH2-(CH2)|3-CH3
Shema 3
Večino teh spojin lahko dobimo, kot je opisano (C. Sergheraert, C. Pierlot, A. Tartar, Y. Henin, M. Lemaitre, J. Med. Chem. , 36. 826-830, 1993).
Sintezo oblike predzdravila Viramidine™-a, ki bazira na kumarinu, lahko dosežemo, kot sledi:
-18-18-
Shema 4
Estri aminokislin se smatrajo za boljše oblike predzdravil zaradi možne vpletenosti stereoselektivnega transporterja. Derivate amino kislin Viramidine™-a smo lahko sintetizirali, kot je prikazano spodaj:
Z-amino kislina
Za specifično dostavo zdravil jetrom in žolčnemu sistemu je zanimiv kandidat endogeni transportni sistem žolčnih kislin. Sintezo konjugatov žolčnih kislin Viramidine™-a smo lahko izvršili, kot je predstavljeno spodaj:
Derivati nukleotidov so drug razred predzdravil ali oblik predzdravil. Priprava zaščitenih 5'-monofosfatnih derivatov je prikazana spodaj. Z zaščitenjem negativnih nabojev fosfatov z nevtralnimi substituenti bi se tvorili bolj lipofilni derivati, za katere pričakujemo, da se vrnejo nazaj v ustrezne monofosfate, brž ko so znotraj celice.
-19-19Holna kislina
Shema 6
Derivati nukleotidov so drug razred predzdravil ali oblik predzdravil. Priprava zaščitenih 5'-monofosfatnih derivatov je prikazana spodaj. Z zaščitenjem negativnih nabojev fosfatov z nevtralnimi substituenti bi se tvorili bolj lipofilni derivati, za katere pričakujemo, da se vrnejo nazaj v ustrezne monofosfate, brž ko so znotraj celice.
kjer je Rx alkilna skupina, kot na primer CH3C(O)S-CH2CH2-; (CH3) 2CHC (O) S-CH2CH2- ; (CH3) 3CC (O) S-CH2CH2- ; (CH3) 3CC (O) OCH2- ; C6H5C (O) S-CH2CH2- ali HOCH2CH2SS-CH2CH2-.
Aminokislinski fosforamidati so drug razred predzdravil, ki smo jih lahko sintetizirali, kot je opisano spodaj:
-20-20-
R = karkoli razen vodika
Drugi derivati monofosfatnih predzdravil so prikazani spodaj:
R = alkil, lipidi, vitamini, žolčne kisline, derivati holesterola
Shema 8A
Predzdravila Viramidine™-a, ki bazirajo na salicilatu, lahko dobimo po naslednji shemi:
Shema 9
R|=CH3
-21-21Predzdravila nukleozid 5’-di- ali trifosfatov bi bila bolj zanimiva, ker bi se izognila bolj metaboličnim stopnjam.
Potencialna nukleotidna lipofilna predzdravila so naslednja in se pripravijo, kot je prikazano spodaj:
HVTHF ii. HCI/dioksan
O O
CH3-X-(CH2),nrO-pO— P-O'M+ ° O‘M+ O'M* h2n
M+O-JjLcT^ o 9 |
CH3-X-iCH2), |-rO- jk> — J»-O HO
OH
Shema 10 X = CH2; M+= NBu4 +
X = O; M+ = NBu4 +
Drug razred potencialnega Viramidine™-a je naslednji:
fosfonatnega predzdravila
-22-22-
Druga možna predzdravila vključujejo možne kombinacije skupin, prikazanih v PCT patentni prijavi WO 98/39342, W0 98/39343, WO 98/39344 in W0 99/45016.
Predzdravila Viramidine™-a smo lahko dobili ne samo z modificiranjem sladkornega dela prvotne molekule, ampak tudi z derivatiziranjem amidinske funkcionalnosti. Nekaj razredov predzdravil, ki jih lahko pripravimo z modificiranjem amidinske skupine, kot je opisano spodaj, je naslednjih:
Shema 13
HO OH
Shema 14
-23-23-
R = CH3R = fenil
R = R^S-S-Ph- in
R1 = alkil, lipidi, vitamini, žolčne kisline, derivati holesterola
Uporabe
Predvidevamo, da se bodo spojine po formuli 1 uporabljale za zdravljenje velike množice stanj in dejansko kateregakoli stanja, ki reagira pozitivno na dajanje ene ali več spojin. Med drugimi svojstvi predvidevamo posebno, da se spojine iz tega izuma lahko uporabljajo za zdravljenje neke infekcije, neke infestacije, nekega raka ali tumorja ali neke avtoimunske bolezni. Dalje predvidevamo, da se spojine iz tega izuma lahko uporabljajo za ciljanje stanj ali bolezni v določenih organih pacienta, kot na primer v jetrih ali srcu.
Infekcije, za katere predvidevamo, da se zdravijo s spojinami iz predloženega izuma, vključujejo respiratorni sincicijski virus (RSV), virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV), herpes simpleks tipa 1 in 2, herpes genitališ, herpes keratitis, herpes
-24-24encefalitis, herpes zoster, virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV) , virus influence A, virus hantann (hemoragična mrzlica), humani papilomski virus (HPV), ošpice in glivice.
Infestacije, za katere predvidevamo, da se zdravijo s spojinami iz predloženega izuma, vključujejo infestacije protozojev, kot tudi infestacije helmintov in druge parazitarne infestacije.
Raki ali tumorji, za katere predvidevamo, da se zdravijo, vključujejo tiste, ki so povzročeni z nekim virusom in učinek lahko vključuje inhibiranje transformacije z virusi inficiranih celic v neoplastično stanje, inhibiranje širjenja virusov iz transformiranih celic v druge normalne celice in/ali ustavljanje rasti z virusi transformiranih celic.
Avtoimunske in druge bolezni, za katere predvidevamo, da se zdravijo, vključujejo artritis, psoriazis, bolezen črevesja, juvenilni diabetes, lupus, multiplo sklerozo, protin in protinasti artritis, revmatoidni artritis, zavrnitev transplantacije, gigantocelularni arteritis, alergijo in astmo.
Še drugačne predvidene uporabe spojin po predloženem izumu vključujejo uporabo kot intermediatov pri kemični sintezi drugih analogov nukleozidov ali nukleotidov, ki so po vrsti uporabni kot terapevtska sredstva ali za druge namene.
Po še drugem vidiku obsega postopek zdravljenja sesalca dajanje terapevtsko in/ali profilaktično učinkovite količine zdravila, ki vsebuje spojino iz predloženega izuma. Po tem vidiku se učinek lahko nanaša na modulacijo nekega dela imunskega sistema sesalca, posebno na modulacijo profilov limfokinov tipa 1 in tipa 2 drug z ozirom na drugega. Kjer nastopa modulacija limfokinov tipa 1 in tipa 2, predvidevamo zlasti, da modulacija lahko vključuje
-25-25supresijo tako tipa 1 kakor tipa 2 in bolj prednostno stimulacijo limfokinov tipa 1 ali relativen porast odgovora tipa 1 proti odgovoru tipa 2.
Posebno predvidevamo, da Viramidine™ (1,39 pg/ml) poveča ekspresijo in sintezo citokinov tipa 1 pri (prednostno aktiviranih) T-limfocitih in rezultati iz različnih eksperimentov so prikazani na slikah 2-5. Slika 2 prikazuje učinek 5 μΜ Viramidina (spojina po formuli 1), Ribavirina in levovirina na sintezo citokinov tipa 1 pri s SEB aktiviranih humanih celicah T (n= 5 donorjev), pri katerih viramidine kaže jasno povečanje pri odgovoru tipa 1 v primerjavi s kontrolo s triazolom. Slika 3 je grafični prikaz učinka odmerka Viramidina na odgovor v območju od 0,625 - 10 μΜ pri sintezi citokinov tipa 1 pri s SEB (Stafilokokni enterotoksin B) aktiviranih humanih celicah T (podatki predstavljajo 4 individualne donorje). In vivo učinek povečanega odgovora tipa 1 pri testu kontaktne preobčutljivosti (CHS) zaradi Viramidina je jasno pokazan na sliki 4 in slika 5 prikazuje primerjavo med Viramidinom in Levovirinom/Ribavirinom z ozirom na koncentracijo nukleozida z maksimalnim odgovorom in območje maksimumov odgovorov (y-os prikazuje število odzivajočih se v posameznem eksperimentu).
Priprava humanih celic T in aktivacija in vitro
Mononukleame celice periferne krvi od zdravih donorjev ali pacientov z revmatoidnim artritisom smo izolirali s centrifugiranjem z gostotnim gradientom, čemur je sledilo obogatenje celic T ob uporabi Lymphokwik (One Lambda, Canoga Park CA) . Kontaminirajoče monocite smo odstranili z adherenco na plastiko. Očiščene celice T so bile > 99 % CD2+, < 1 % HLA-DR+ in < 5 % CD25+ in smo jih vzdrževali v RPMI-AP5 (RPMI-1640 medij, ki vsebuje 20 n&i pufer HEPES, pH 7,4, 5 % avtologne plazme, 1 %
-26-26L-glutamina, 1 % penicilina/s treptomicina in 0,05 % 2merkaptoetanola).
Za določanje nivojev proteinov citokinov smo celice T (1 χ 106 celic v volumnu 1 ml) aktivirali z dodajanjem 10 ng PMA in 0,5 pg ionomycina (oba iz Calbiochem, La Jolla, CA) in inkubirali v ploščah s 24 vdolbinicami v prisotnosti 0 do 20 μΜ nukleozida v teku do 48 h pri 37 °C in 5 % CO2 v ovlaženem inkubatorju. Po aktivaciji smo supernatante analizirali glede na izdelovanje citokinov, izvirajočih iz celic. Za raziskave proliferacije in sposobnosti za življenje smo protokol kot zgoraj modificirali na format plošč s 96 vdolbinicami ob uporabi 0,2 χ 106 celic v volumnu 0,2 ml in na aktivacijo z 2 ng ΡΜΆ in 0,1 pg ionomycina. V ločenih eksperimentih smo aktivirali 5 χ 106 celic T v 2 ml z 20 ng ΡΜΆ in 1 pg ionomycina. Alternativno lahko celice aktiviramo in vitro s SEB po objavljenih postopkih. V tem slučaju smo iz celic T po 6 - 24 h inkubacije izolirali skupno RNA in analizirali z RT-PCR, da smo določili nivoje mRNA različnih citokinov in vnetnih mediatorjev. Poleg tega smo v ločenih eksperimentih humane celice T čistili dalje (ob uporabi reagentov za obogatitev celic iz Stem Celi Technologies, Vancouver, BC), da smo proizvedli čiste populacije podvrst celic T CD4+ (< 1 % CD8+ ob uporabi reagenta RosetteSep za izolacijo humanih celic T CD4+) in CD8+ (< 1 % CD4+ ob uporabi reagenta RosetteSep za izolacijo humanih celic T CD 4+) , za čemer smo 1 x 106 celic na ml aktivirali s PMA in ionoroycinom, kot v eksperimentih s skupnimi celicami T.
Analize ekstracelulamih citokinov
Nivoje humanih citokinov smo določili v supernatantih celic po primerni razredčitvi, ob uporabi ELISA kompletov, specifičnih za IL-2, IFNg, TNFa, IL-4 in IL-5 (Biosource International,
-27-27Camarillo, CA) . Nivoje citokinov glodalcev smo določili ob uporabi ELISA kompletov, specifičnih za IFNg in IL-4 glodalcev (R and D Systems, Minneapolis, MN) . Vse rezultate z ELISA smo izrazili kot pg/ml. Nekateri podatki so prikazani kot odstotek glede na aktivirano kontrolo, izračunan kot razmerje nivoja citokinov aktiviranih celic T v prisotnosti testnega nukleozida z ozirom na nivo citokinov neobdelanih aktiviranih celic T x 100 %. Ničelni učinek na nivoje citokinov ob testnih nukleozidih bi dal odstotno vrednost 100 % glede na aktivirano kontrolo. Alternativno so bili podatki prikazani kot sprememba odstotne vrednosti od aktivirane kontrole ([(pg/ml testa - pg/ml aktivirane kontrole)/pg/ml aktivirane kontrole] x 100 %). Ničelni učinek na nivoje citokinov ob testnih nukleozidih bi bil 0 %.
Kontaktna preobčutljivost (CHS)
Reaktivnost na kontaktni alergen, DNFB, smo določili pri miših BALB/c, kot je opisano prej (Ishii, N., K. Takahashi, H. Nakajima, S. Tanaka, P.W. Askenase. 1994. DNFB contact sensitivity.(CS) in BALB/c and C3H/He mice. J. Invest. Dennatol. 102:321). Kratko, miši smo senzibilizirali z aplikacijo 20 pl 0,3 %-nega DNFB v acetonu : olivnem olju, 4 : 1 na obrite abdomne naravnih miši. Za optimalno izvabljanje CHS, smo miši izzivali na obeh straneh vsakega ušesa z 20 pl 0,12 %-nega DNFB, pet dni po senzibilizaciji. Izzivali smo tudi nesenzibilizirane miši in uporabili kot kontrole pri vsakem eksperimentu. Po 24 h smo napravili meritve debelin ušes in določili odgovor na DNFB z odštevanjem vrednosti po izzivanju od vrednosti pred izzivanjem. Kjer je bilo indicirano, smo dali 7-/?-D-ribofuranozil-4-oksopirolo[2,3-d]pirimidin-5-karboksamidin, pri odmerku 6,2 pg v 50 pl PBS (0,3 mg/kg) ali 12,4 pg v 100 pl PBS (0,6 mg/kg), z i.p. injiciranjem v času izzivanja z DNFB. Ti odmerki 7-3-D-ribofuranozil-4-oksopirolo[2,3d]pirimidin-5-karboksamidina so dali
-28-28maksimalni učinek pri preliminarnih raziskavah optimizacije. Po končnih meritvah debeline ušes smo miši žrtvovali s cervikalno dislokacijo in odstranili aksilarno/lateralne aksilarne bezgavke. Po izolaciji celotne celularne RNA iz izoliranih celic bezgavk smo izvedli analize RT-PCR in Southern Blot, da smo preverili nivoje mišjih IFNg, IL-2, in IL-10 mRNA.
Nadaljnji eksperimenti
Običajno se predvideva, da je premik imunskega odgovora proti odgovoru tipa 1 ugoden. Zato predvidevamo, da so spojine po predmetu tega izuma lahko posebno uporabne pri zdravljenju virusnih bolezni (prednostno pri virusnih infekcijah, pri katerih je odgovor tipa 1 zmanjšan ali suprimiran) . Da bi potrdili učinkovitost moduliranja imunskega odgovora, smo izvajali različne eksperimente, in naslednje je ponazorilen povzetek nekaterih eksperimentov, izvedenih s predvidenimi spojinami:
In vitro - z Viramidinom inhibirana infekcija LLC-MK2 (ledvičnih celic opice rezus) z virusom Punta Toro z EC50 8 mg/ml (sev Adames) in 12 mg/ml (sev Balliet) - CC50 je bil 320 mg/ml (stopnja virusa 1,0 - 1,2) .
In vivo - s. c. ali oralno dajanje viramidina je imelo za posledico 100 % preživetje (10 C57BL/6 miši/gp) injiciranih s PTV s.c. (sev Adames).
Minimalna učinkovita s.c. doza za 24 h po infekciji s PTV in vivo je bila 32 mg/kg za ribavirin in 96 mg/kg za viramidin, dana s.c. b.i.d v teku 5 dni. Minimalna učinkovita p.o. doza za 24 h po infekciji s PTV in vivo je bila 20 mg/kg za ribavirin in 40 mg/kg za viramidin, dana p.o. b.i.d v teku 5 dni.
-29-29Nasploh so najbolj prednostne uporabe po predloženem izumu tiste, pri katerih so aktivne spojine relativno manj citotoksične za neciljne gostiteljeve celice T in relativno bolj aktivne proti ciljnim. V tem pogledu je lahko tudi ugodno, da imajo morda Lnukleozidi zvišano stabilnost z ozirom na D-nukleozide, kar bi lahko vodilo do boljše farmakokinetike. Lahko, da se ta rezultat doseže, ker encimi morda ne prepoznajo L-nukleozidov in imajo morda L-nukleozidi zato daljše polovične življenjske dobe.
Predvidevamo, da se bodo spojine po predloženem izumu dajale in vivo, in vitro ali ex vivo v kateremkoli primernem farmacevtskem pripravku in na osnovi kateregakoli primernega protokola. Potemtakem se dajanje lahko vrši oralno, parenteralno (vključno subkutana injiciranja, intravensko, intramuskulamo, z intrasternalnim injiciranjem ali tehnikami infuzij) , s pršilom za inhaliranje ali rektalno, lokalno in tako dalje in v pripravkih dozirnih enot, ki vsebujejo običajne netoksične farmacevtsko sprejemljive nosilce, adjuvante in vehikle.
Kot primer predvidevamo, da se spojine po predloženem izumu lahko formulirajo v zmesi s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Spojine iz predloženega izuma se, na primer, lahko dajejo oralno kot farmakološko sprejemljive soli. Ker so spojine iz predloženega izuma večinoma topne v vodi, se lahko dajejo intravensko v fiziološki solni raztopini (npr. zapufrano na pH okoli 7,2 do 7,5). Za ta namen se lahko uporabljajo običajni puferji, kot na primer fosfati, bikarbonati ali citrati. Povprečen strokovnjak na področju seveda lahko modificira pripravke v obsegu doktrin specifikacije, da pripravi številne pripravke za posamezno pot dajanja, ne da bi sestavine iz predloženega izuma napravil nestabilne ali ne da bi ogrozil njihov terapevtski učinek. Posebno lahko modifikacijo predloženih spojin, da bi jih napravili bolj topne v vodi ali drugem vehiklu,
-30-30na primer, brez težav izvršimo z manjšimi modifikacijami (pripravek soli, zaesterenje, itd.), ki so popolnoma v obsegu povprečnega strokovnega znanja. Popolnoma v obsegu povprečnega strokovnega znanja je tudi, da se pot dajanja in režim odmerjanja posamezne spojine modificirata, da bi se regulirala farmakokinetika predloženih spojin za maksimalno koristen učinek pri pacientih.
Poleg tega se spojine po predloženem izumu lahko da ja jo same ali v kombinaciji z drugimi sredstvi za zdravljenje zgornjih infekcij ali stanj. Kombinirane terapije po predloženem izumu obsegajo dajanje vsaj ene spojine iz predloženega izuma ali funkcionalnega derivata od te in vsaj ene druge farmacevtsko učinkovine. Učinkovina (učinkovine) in farmacevtsko učinkovita sredstva se lahko dajejo ločeno ali skupaj in kadar se dajejo ločeno, se to lahko zgodi istočasno ali ločeno v kateremkoli vrstnem redu. Količine učinkovine (učinkovin) in farmacevtsko učinkovitega sredstva (učinkovitih sredstev) in relativna tempiranja dajanja se bodo izbrala tako, da se doseže zaželeni kombinirani terapevtski učinek. Kombinirana terapija prednostno obsega dajanje ene spojine iz predloženega izuma ali nekega fiziološko funkcionalnega derivata od te in enega od sredstev, omenjenih tu notri spodaj.
Primeri drugih zdravil ali učinkovin, za katere predvidevamo, da so učinkovite v kombinaciji z modulatorjem po formuli 1, so antivirusna sredstva, kot na primer interferon, vključno z naslednjimi, ampak ne omejeno nanje, kot so interferon a in γ, Ribavirin, aciklovir in AZT™; protiglivična sredstva, kot na primer tolnaftat, Fungizone™, Lotrimin™, Mycelex™, Nistatin in amfoteracin, antiparazitiki, kot na primer Mintezol™, Niclocide™, Vermox™ in Flagyl™, sredstva za črevesje, kot na primer Immodium™, Lomotil™ in Phazyme™; antitumorska sredstva,
-31-31kot na primer interferon α in γ, Adriamycin™, Cytoxan™, Imuran™, Metotreksat, Mithracin™, Tiazofurin™, Taxol™; dermatološka sredstva, kot na primer Aclovate™, Cyklocort™, Denorez™, Florone™, Oacsoralen™, premogov katran in salicilna kislina; pripravki za migreno, kot na primer spojine ergotamina; steroidi in imunosupresivi, ki niso navedeni zgoraj, vključno ciklosporini, Diprosone™, hidrokortizon; Floron™, Lideac™, Topicort in Valisone; in metabolična sredstva, kot na primer insulin, in druga zdravila, ki morda ne ustrezajo dobro zgornjim kategorijam, vključno citokini, kot na primer IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 in IL12. Posebno prednostna primarna zdravila so AZT, 3TC, 8-substituirani gvanozinovi analogi, 2,3-dideoksinukleozidi, interlevkin II, interferoni, kot na primer ΙαΒ-interferoni, tucaresol, levamisol, isoprinosine in cyclolignani.
Primeri takih nadaljnjih terapevtskih sredstev vključujejo sredstva, ki so uspešna za modulacijo imunskega sistema ali povezanih stanj, kot na primer AZT, 3TC, 8-substituirani gvanozinovi analogi, 2',3'-dideoksinukleozidi, interlevkin II, interferoni, kot na primer Oi-interferon, tucaresol, levamisol, isoprinosine in cyclolignani. Določene spojine po predloženem izumu so lahko učinkovite za povečanje biološke aktivnosti določenih sredstev po predloženem izumu z zmanjšanjem metabolizma ali inaktivacijo drugih spojin in kot take se za ta zaželeni učinek dajejo sočasno.
Z ozirom na odmerek bo povprečen strokovnjak na področju uvidel, da bo terapevtsko učinkovita količina variirala z infekcijo ali stanjem, ki ga je treba zdraviti, njegovo resnostjo, režimom zdravljenja, ki ga je treba uporabiti, farmakokinetiko uporabljenega sredstva, kot tudi z zdravljenim pacientom (žival ali človek). Predvidevamo, da so primerni tudi različni alternativni odmerki, vključno odmerki med 0,5 mg/kg in 0,1 mg/kg
-32-32in manj, pa tudi odmerki med 0,5 in 1,0 mg/kg in več. Dalje predvidevamo, da medtem ko se uspeh zdravljenja lahko doseže pri nekaterih virusnih infekcijah pri relativno nizkih koncentracijah spojin s formulo 1 v plazmi, utegnejo druge virusne infekcije zahtevati relativno visoke odmerke. Predvidevamo pa, da se bo primeren režim razvil z dajanjem majhne količine in potem s povečanjem količine, dokler stranski učinki ne postanejo pretirano škodljivi, ali pa je predvideni učinek dosežen.
Dajanje učinkovite spojine lahko variira od kontinuirnih (intravenska kapalna infuzija) do posameznih oralnih dajanj na dan (na primer Q.I.D.) in lahko, med drugimi potmi dajanja, vključuje oralno, lokalno, parenteralno, intramuskularno, intravensko, subkutano, transdermalno (ki lahko vključuje sredstvo za povečanje penetracije), bukalno in dajanje supozitorijev.
Za pripravo farmacevtskih sestavkov po predloženem izumu se terapevtsko učinkovita količina ene ali več spojin po predloženem izumu prednostno temeljito zmeša s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem po običajnih farmacevtskih tehnikah pomešanja, da se proizvede nek odmerek. Nosilec lahko zavzame široko množico oblik v skladu z obliko pripravka, zaželenega za dajanje, npr. oralno ali parenteralno. Pri pripravljanju farmacevtskih sestavkov v oralni dozirni obliki, se lahko uporablja katerikoli od običajnih farmacevtskih medijev. Potemtakem se za tekoče oralne pripravke, kot na primer suspenzije, eliksirje in raztopine, lahko uporabljajo primerni nosilci in aditivi, vključno voda, glikoli, olja, alkoholi, sredstva za aromo, sredstva za konzerviranje, sredstva za obarvanje in podobno. Za trdne oralne pripravke, kot na primer praške, tablete, kapsule in za trdne pripravke, kot na primer supozitorije, se lahko uporabljajo primerni nosilci in aditivi, vključno škrobi, sladkorni nosilci, kot na primer
-33-33dekstroza, manitol, laktoza in sorodni nosilci, razredčila, sredstva za granuliranje, maziva, vezalci, razgrajevale! in podobno. Če je zaželeno, se tablete ali kapsule lahko prevlečejo s standardnimi tehnikami, da so gastrorezistentne ali so s podaljšanim sproščanjem.
Za parenteralne pripravke bo nosilec običajno vseboval sterilno vodo ali vodno raztopino natrijevega klorida, čeprav so lahko vključene druge sestavine, vključno tiste, ki pospešujejo disperzijo. Kjer je treba uporabiti sterilno vodo in jo vzdrževati kot sterilno, morajo biti sterilizirani seveda tudi sestavki in nosilci. Lahko se tudi pripravijo injekcijske suspenzije in v tem primeru se lahko uporabljajo primerni tekoči nosilci, sredstva za suspendiranje in podobno.
Za ICN PHARMACEUTICALS, INC.
3300 Hyland Avenue Costa Mesa, CA 92626 ZDA. :
O OU ALEKSI
Ljubljana, Resljeva c. 24 teL:3007660,tax:4337098
Claims (14)
1. Uporaba spojine po formuli 1 pri izdelavi zdravila za zdravljenje stanja pri pacientu
Formula 1 pri čemer je spojina v L-konfiguraciji.
2. Uporaba spojine po formuli 1 v obliki predzdravila pri izdelavi zdravila za zdravljenja stanja pri pacientu
Formula 1 pri čemer je spojina v L-konfiguraciji ali D-konfiguraciji.
3. Uporaba iz zahtevka 1, pri čemer je stanje izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo infekcija s HIV, infekcija s HCV, infekcija s HBV in infekcija s humanim papilomskim virusom.
4. Uporaba iz zahtevka 1, pri čemer stanje obsega bolezen
-35-35jeter.
5. Uporaba iz zahtevka 1, pri čemer zdravilo pri pacientu poveča odgovor tipa 1 glede na odgovor tipa 2, ko se daje pacientu.
6. Uporaba iz zahtevka 1, pri čemer se zdravilo formulira za oralno dajanje.
7. Uporaba iz zahtevka 1, pri čemer se zdravilo formulira, da vključuje odmerek spojin po formuli 1 med 0,1 mg na kg telesne mase pacienta in 1,0 mg na kg telesne mase pacienta.
8. Uporaba iz zahtevka 2, pri čemer je stanje izbrano iz skupine, ki jo sestavljajo infekcija s HIV, infekcija s HCV, infekcija s HBV in infekcija s humanim papilomskim virusom.
9. Uporaba iz zahtevka 2, pri čemer stanje obsega bolezen jeter.
10. Uporaba iz zahtevka 2, pri čemer zdravilo pri pacientu poveča odgovor tipa 1 glede na odgovor tipa 2, ko se daje pacientu.
11. Uporaba iz zahtevka 2, pri čemer se zdravilo formulira za oralno dajanje.
12. Uporaba iz zahtevka 2, pri čemer se zdravilo formulira, da vključuje odmerek spojin po formuli 1 med 0,1 mg na kg telesne mase pacienta in 1,0 mg na kg telesne mase pacienta.
13. Uporaba iz zahtevka 1, pri čemer zdravilo nadalje obsega nek interferon.
-36-3614. Uporaba iz zahtevka 2, pri čemer zdravilo nadalje obsega nek interferon.
15. Uporaba iz zahtevka 13 ali zahtevka 14, pri čemer je interferon interferon alfa.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18267600P | 2000-02-15 | 2000-02-15 | |
US09/595,365 US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2000-10-05 | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
PCT/US2001/040148 WO2001060379A1 (en) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI21076A true SI21076A (sl) | 2003-06-30 |
Family
ID=26878297
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI200120011A SI21077A (sl) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Analogi nukleozidov z biciklično bazo, modificirano s karboksamidinom |
SI200120010A SI21076A (sl) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Analogi nukleozidov z monociklično bazo, modificirano s karboksamidinom |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI200120011A SI21077A (sl) | 2000-02-15 | 2001-02-15 | Analogi nukleozidov z biciklično bazo, modificirano s karboksamidinom |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6455508B1 (sl) |
EP (3) | EP1278528A4 (sl) |
JP (3) | JP4975930B2 (sl) |
KR (2) | KR100811927B1 (sl) |
CN (2) | CN1420779A (sl) |
AT (1) | ATE377422T1 (sl) |
AU (2) | AU3845001A (sl) |
BR (2) | BR0108402A (sl) |
CA (2) | CA2395854A1 (sl) |
CY (1) | CY1107103T1 (sl) |
CZ (2) | CZ20022799A3 (sl) |
DE (1) | DE60131250T8 (sl) |
DK (1) | DK1257281T3 (sl) |
ES (2) | ES2528429T3 (sl) |
HK (1) | HK1051149A1 (sl) |
HR (2) | HRP20020583A2 (sl) |
HU (2) | HUP0300912A2 (sl) |
IL (3) | IL150990A0 (sl) |
MX (2) | MXPA02007932A (sl) |
NO (2) | NO329927B1 (sl) |
NZ (2) | NZ521390A (sl) |
PL (2) | PL200140B1 (sl) |
PT (1) | PT1257281E (sl) |
RS (1) | RS20090086A (sl) |
RU (2) | RU2259831C2 (sl) |
SI (2) | SI21077A (sl) |
SK (2) | SK287765B6 (sl) |
WO (2) | WO2001060381A1 (sl) |
YU (1) | YU61502A (sl) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6831069B2 (en) * | 1999-08-27 | 2004-12-14 | Ribapharm Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs |
US7638496B2 (en) * | 2000-02-15 | 2009-12-29 | Valeant Pharmaceuticals North America | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base |
US7056895B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-06-06 | Valeant Pharmaceuticals International | Tirazole nucleoside analogs and methods for using same |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CZ301182B6 (cs) * | 2000-05-26 | 2009-12-02 | Idenix (Cayman) Limited | Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry |
ES2532836T3 (es) | 2001-01-22 | 2015-04-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Derivados de nucleósidos como inhibidores de la ARN polimerasa viral dependiente de ARN |
WO2003037908A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Ribapharm Inc. | Antiviral combination therapy and compositions |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
AU2003248748A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
JP5116972B2 (ja) | 2002-12-12 | 2013-01-09 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
EP1626692A4 (en) * | 2003-03-28 | 2008-12-10 | Pharmasset Inc | COMPOUNDS FOR TREATING FLAVIVIRUS INFECTIONS |
US20040202636A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-14 | Kaczvinsky Joseph Robert | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
US20040197287A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
US20040197292A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing an antidandruff component and a nonionic surfactant |
US20050009848A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Icn Pharmaceuticals Switzerland Ltd. | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases |
US6930093B2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-08-16 | Valeant Research & Development | Use of ribofuranose derivatives against inflammatory bowel diseases |
WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
US20050095218A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-05 | The Procter & Gamble Company | Personal care composition containing a detersive surfactant, an antidandruff component, and ketoamide surfactants |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
EP1758453B1 (en) | 2004-06-15 | 2014-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
WO2006119061A2 (en) | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
TWI387603B (zh) | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Hcv ns3蛋白酶抑制劑 |
RU2008107972A (ru) | 2005-08-01 | 2009-09-10 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Макроциклические пептиды в качестве ингибиторов ns3-протеазы hcv |
US7781576B2 (en) | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
CA2633715C (en) * | 2005-12-28 | 2016-06-14 | Gordon A. Jamieson | Translational dysfunction based therapeutics |
US8497292B2 (en) | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
US7842672B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate inhibitors of HCV |
US8309540B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
AU2007309546A1 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | HCV NS3 protease inhibitors |
WO2008057209A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008057208A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
AU2007335962B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-09-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
RU2466729C2 (ru) * | 2006-12-28 | 2012-11-20 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | Соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций |
CA2693537C (en) | 2007-07-17 | 2013-06-25 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections |
CA2699891C (en) | 2007-07-19 | 2013-10-22 | Nigel Liverton | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
US8461107B2 (en) | 2008-04-28 | 2013-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
DK2540350T3 (da) | 2008-07-22 | 2014-08-04 | Merck Sharp & Dohme | Kombinationer af en makrocyklisk quinoxalinforbindelse, hvilken er enhcv-ns3-protease-inhibitor med andre hcv-midler |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
EP2459582B1 (en) | 2009-07-30 | 2015-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
WO2013074386A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
CN102978264B (zh) * | 2012-11-14 | 2014-12-10 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种他立韦林的制备方法 |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
CN114404427A (zh) | 2014-02-13 | 2022-04-29 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
BR112018002399A2 (pt) | 2015-08-06 | 2018-09-25 | Chimerix, Inc. | nucleosídeos de pirrolopirimidina e análogos dos mesmos, úteis como agentes antivirais |
WO2019060692A1 (en) | 2017-09-21 | 2019-03-28 | Chimerix, Inc. | MORPHIC FORMS OF 4-AMINO-7- (3,4-DIHYDROXY-5- (HYDROXYMETHYL) -ETRAHYDROFURAN-2-YL) -2-METHYL-7H-PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE-5-CARBOXAMIDE AND THEIR USES |
EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US3991078A (en) | 1971-06-01 | 1976-11-09 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted 1,2,4-triazoles |
US3984396A (en) | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
US3798209A (en) | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
US3962211A (en) * | 1975-01-13 | 1976-06-08 | The University Of Utah | 7-substituted nucleoside compounds |
US4093624A (en) | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
JPS6426593A (en) | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Asahi Glass Co Ltd | Nucleoside derivative |
US4892865A (en) * | 1987-12-01 | 1990-01-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides as antiviral agents |
CA2246162C (en) * | 1996-01-23 | 2000-04-04 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of th1/th2 cytokine expression by ribavirin.rtm. and ribavirin.rtm. analogs in activated t-lymphocytes |
US5767097A (en) * | 1996-01-23 | 1998-06-16 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Specific modulation of Th1/Th2 cytokine expression by ribavirin in activated T-lymphocytes |
RU2188828C2 (ru) * | 1996-10-16 | 2002-09-10 | Ай-Си-Эн Фармасьютикалз, Инк. | Моноциклические l-нуклеозиды, их аналоги и применения |
SI20819A (sl) * | 1999-08-27 | 2002-08-31 | Icn Pharmaceuticales, Inc. | Analogi pirolo/2,3-d/pirimidinskih nukleozidov |
-
2000
- 2000-10-05 US US09/595,365 patent/US6455508B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-15 IL IL15099001A patent/IL150990A0/xx unknown
- 2001-02-15 CN CN01805036A patent/CN1420779A/zh active Pending
- 2001-02-15 JP JP2001559475A patent/JP4975930B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 EP EP01910892A patent/EP1278528A4/en not_active Withdrawn
- 2001-02-15 IL IL15055501A patent/IL150555A0/xx unknown
- 2001-02-15 PL PL357945A patent/PL200140B1/pl unknown
- 2001-02-15 RU RU2002120922/15A patent/RU2259831C2/ru active
- 2001-02-15 RU RU2002120483/14A patent/RU2002120483A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 CZ CZ20022799A patent/CZ20022799A3/cs unknown
- 2001-02-15 MX MXPA02007932A patent/MXPA02007932A/es unknown
- 2001-02-15 RS RSP-2009/0086A patent/RS20090086A/sr unknown
- 2001-02-15 DK DK01920996T patent/DK1257281T3/da active
- 2001-02-15 EP EP01920996A patent/EP1257281B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 NZ NZ521390A patent/NZ521390A/en unknown
- 2001-02-15 WO PCT/US2001/005172 patent/WO2001060381A1/en active Search and Examination
- 2001-02-15 ES ES07107588.1T patent/ES2528429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 PT PT01920996T patent/PT1257281E/pt unknown
- 2001-02-15 CZ CZ20022798A patent/CZ302327B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 PL PL01365239A patent/PL365239A1/xx unknown
- 2001-02-15 EP EP07107588.1A patent/EP1813278B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 AU AU38450/01A patent/AU3845001A/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 ES ES01920996T patent/ES2295148T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-15 AT AT01920996T patent/ATE377422T1/de active
- 2001-02-15 CN CNB018077455A patent/CN1268335C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 JP JP2001559477A patent/JP2004510691A/ja active Pending
- 2001-02-15 AU AU47988/01A patent/AU783142B2/en not_active Ceased
- 2001-02-15 CA CA002395854A patent/CA2395854A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-15 YU YU61502A patent/YU61502A/sh unknown
- 2001-02-15 CA CA2399208A patent/CA2399208C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-15 WO PCT/US2001/040148 patent/WO2001060379A1/en active Search and Examination
- 2001-02-15 BR BR0108402-0A patent/BR0108402A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 MX MXPA02007931A patent/MXPA02007931A/es active IP Right Grant
- 2001-02-15 SK SK1149-2002A patent/SK287765B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 HU HU0300912A patent/HUP0300912A2/hu unknown
- 2001-02-15 NZ NZ52087701A patent/NZ520877A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 HU HU0300027A patent/HU229480B1/hu unknown
- 2001-02-15 SI SI200120011A patent/SI21077A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 KR KR1020027010417A patent/KR100811927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 DE DE60131250T patent/DE60131250T8/de active Active
- 2001-02-15 SK SK1157-2002A patent/SK11572002A3/sk unknown
- 2001-02-15 SI SI200120010A patent/SI21076A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 KR KR1020027010593A patent/KR20030005190A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 BR BR0108401-1A patent/BR0108401A/pt not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-08 HR HR20020583A patent/HRP20020583A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 IL IL150990A patent/IL150990A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-07 HR HR20020657A patent/HRP20020657A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-14 NO NO20023855A patent/NO329927B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-08-14 NO NO20023852A patent/NO20023852L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-19 HK HK03103531A patent/HK1051149A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-19 CY CY20071101614T patent/CY1107103T1/el unknown
-
2009
- 2009-01-29 JP JP2009018382A patent/JP5253204B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI21076A (sl) | Analogi nukleozidov z monociklično bazo, modificirano s karboksamidinom | |
US6815542B2 (en) | Nucleoside compounds and uses thereof | |
US6495677B1 (en) | Nucleoside compounds | |
SI20024A (sl) | Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh | |
WO2008007153A2 (en) | Antiviral compounds | |
US20090176721A1 (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base | |
NZ517634A (en) | Compositions and methods for L-nucleosides, L-nucleotides, and their analogs | |
ZA200206468B (en) | Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the event date | ||
KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20100927 |