JP5116972B2 - 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 - Google Patents
2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5116972B2 JP5116972B2 JP2005511773A JP2005511773A JP5116972B2 JP 5116972 B2 JP5116972 B2 JP 5116972B2 JP 2005511773 A JP2005511773 A JP 2005511773A JP 2005511773 A JP2005511773 A JP 2005511773A JP 5116972 B2 JP5116972 B2 JP 5116972B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- protected
- benzoyl
- ribofuranose
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1(*)[C@](N(C=CC(N)=N2)C2=O)O[C@@](CO)C1* Chemical compound CC1(*)[C@](N(C=CC(N)=N2)C2=O)O[C@@](CO)C1* 0.000 description 1
- LKQBETXARGKOLD-UHFFFAOYSA-N CC1(CC1)/[O]=C(\NC=C1)/N=C1N Chemical compound CC1(CC1)/[O]=C(\NC=C1)/N=C1N LKQBETXARGKOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJBVKNHJSHYNHO-ZMIZWQJLSA-N C[C@@]([C@@H]([C@@H](CO)O1)O)(C1=O)O Chemical compound C[C@@]([C@@H]([C@@H](CO)O1)O)(C1=O)O WJBVKNHJSHYNHO-ZMIZWQJLSA-N 0.000 description 1
- LEKWRKVRNFCNCM-GQNXIQCSSA-N [O-][N+]([C@H](COC(CO)(C1O)O)[C@H]1O)=O Chemical compound [O-][N+]([C@H](COC(CO)(C1O)O)[C@H]1O)=O LEKWRKVRNFCNCM-GQNXIQCSSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本出願は、2002年12月12日に出願された米国仮特許出願第60/432,766号および2003年4月28日に出願された米国仮特許出願第60/466,194号の優先権を請求する。
Waltonは、2,3,5−トリ−O−アシル2(または3)−C−アルキルリボフラノシルハライドをクロロ第二水銀プリンまたはピリミジン化合物と反応させることにより調製される分枝鎖ヌクレオシドの合成を記載している(米国特許第3,480,613号)。1,2−O−イソプロピリデン−5−O−アシル−α−D−エリスロ−ペンタフラン−3−ウロースから出発してこの化合物をグリニャール試薬と反応させてC3において低級アルキル基を付加して、3−低級アルキル−D−リボフラノシルハライド中間体を調製した。次に、2つの経路のうちの一方を行った。第1の経路において、5−O−アシル−1,2−O−イソプロピリデン−3−低級アルキル−D−リボフラノースを酸性アルコール分解に付してアルキル5−O−アシル−3−低級アルキル−D−リボフラノシドを形成し;後者の化合物を、次に、アルキル2,3,5−トリ−O−アシル−3−低級アルキル−D−リボフラノシドにアシル化し;得られたリボフラノシドを、次に、塩基性加溶媒分解に付し、水性媒体中の強酸中でさらに加水分解することにより、遊離糖に転化することができる、または適切な溶媒中でのハロゲン置換反応によりハロゲノースに転化することができる。第2の経路において、不活性溶媒中で塩基性条件(ピリジン)下に5−O−アシル−1,2−O−イソプロピリデン−3−低級アルキル−D−リボフラノースをアシル化して3,5−ジ−O−アシル−1,2−O−イソプロピリデン−3−低級アルキル−D−リボフラノースを形成し、これを次に、強酸中で加水分解し、さらにアシル化して所望の中間体を得た。糖部分の2’−位または3’−位に分枝鎖を有する2−置換、6−置換または2,6−二置換のプリンヌクレオシドを、次に、2,3,5−トリ−O−アシル−D−リボフラノシルハライドを、トルエンまたはキシレンのような溶媒中にて100℃から140℃の温度でクロロ第2水銀2,6−二置換プリンと反応させることにより調製した。所望のピリミジノン塩基を有するヌクレオシドを、2,3,5−トリ−O−アシル−2(または3)−C−低級アルキル−D−リボフラノシルハライドから、2,4−ジアルコキシ−ピリミジンと反応させて1−(2,3,5−トリ−O−アシル2(または3)−C−低級アルキル−D−リボフラノシル)−4−アルコキシ−2(1H)−ピリミドンを形成することにより誘導し、これを、次に、アンモニアまたは第1もしくは第2アミンと反応させて、ピリミジノンのC−4にアミノ置換基を有する化合物を提供、または、酸性または塩基性条件下に加水分解して、C−4にヒドロキシ基を有するピリミジノン塩基を提供した。不運なことに、Walton合成は、複数の工程、特別の条件、および多数の毒性試薬を含む。
製薬活性化合物は、エステル化したプロドラッグ状態で投与されることができる。カルボン酸エステルが最も一般的に用いられ、ホスホン酸およびリン酸エステルは、生体内で加水分解できず、毒性副産物を生成することがあるので、使用頻度が低い(Erionらの米国特許第6,312,662号を参照)。環式ホスホン酸エステルおよびアリールエステル、特にフェニルおよびベンジルエステルと同様に、アシクロキシアルキルエステルをリン酸およびホスホン酸化合物用のプロドラッグとして用いる(Farquharら著、J.Pharm.Sci、(1983年)、第72(3)巻:324頁;Erionらの米国特許第6,312,662号)。ヌクレオシドと同様に、例えばホスホノ蟻酸およびPMEA(Adefovir;9−(2−ホスホニルメトキシ−エチル)アデニン)のようなホスホン酸類が、カルボン酸またはヌクレオシドのエーテル脂質プロドラッグが示すような抗ウイルス活性を示す(Gosselinらの米国特許第6,458,773号)。
次に、
要すれば、先の工程の(4−アミノ−1−(3,4−(独立して場合により保護されたヒドロキシ)−5−(場合によりO−保護されたヒドロキシメチレン)−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンを場合により脱保護して(4−アミノ−1−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(6)を得ることを含む。
次に、
要すれば、先の工程からのリボフラノース誘導体化合物を場合により保護(例えばベンゾイル化)して1,2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを形成することにより、
2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−D−リボニックラクトンから1,2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−β−D−リボフラノースが得られる。
D−フルクトースをCaOと反応させ;
要すれば、ラクトンを例えば塩化ベンゾイル(または、別の適切なアシル塩化物)で場合により保護して2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−D−リボニックラクトンを形成することにより
2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−D−リボニックラクトンが得られる。
(a)D−フルクトースをCaOと反応させて2−C−メチル−D−リボニック−γ−ラクトンを得る工程、
(c)2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−D−リボニックラクトンを、場合によりエタノールのような溶媒中で、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(Red−A1)のような還元剤と反応させる工程
(d)先の工程のリボフラノース誘導体化合物を場合により保護(例えばベンゾイル化)して1,2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを形成する工程
(e)1,2,3,5−(独立して場合により保護された)−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを、場合によりSnCl4のようなルイス酸の存在下に、シトシンおよびBSAのような活性化剤と反応させて4−アミノ−1−(3,4−(独立して場合により保護されたヒドロキシ)−5−O−保護ヒドロキシメチレン−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンを形成する工程
次に
(f)要すれば、4−アミノ−1−(3,4−(独立して場合により保護されたヒドロキシ)−5−O−保護ヒドロキシメチレン−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オンを場合により脱保護して4−アミノ−1−(3,4−ジヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−3−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピリミジン−2−オン(VI)を形成する工程
を含む、D−フルクトースから2’−C−メチル−D−シチジンを調製する方法が提供される。
図1は、1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースおよび2,3,5−トリ−O−保護−2−C−メチル−D−リボニック−γ−ラクトンを調製するための好ましい方法を示す図である。
図2は、2−C−メチル−β−D−リボフラノースを調製するための別の方法を示す図である。
図3は、1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを調製するための別の方法を示す図である。
図4は、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体またはその塩もしくはプロドラッグを調製するための本発明の好ましい方法を示す図である。
図5は、β−D−2’−C−メチル−シチジンの3’−O−バリニルエステルの医薬適合性の塩を調製するための別の方法を示す図である。
図6は、β−D−2’−C−メチル−シチジンを調製するための従来技術で公知の別の経路を示す図である。
従来技術で見られるよりも少ない試薬を利用して、より短い時間で、より高い収率で、2’−C−メチル−ヌクレオシドおよび2’−C−メチル−3’−O−バリニルヌクレオシドのようなヌクレオシドおよびヌクレオシド類似体、並びにその塩および/またはプロドラッグを、全てその立体化学的および互変異性体状態で調製するための方法が提供される。さらに、これにより、時間を消費し労力を要するクロマトグラフィー精製工程の必要性が除かれ、所望のラセミ化が許容できる水準に維持される。この改良された方法は、プロドラッグの合成における中間体として所望のヌクレオシドを形成することを含み、産業的生成の要望を満たすように有利に調整することができる。
ここで用いられる「エナンチオマーを実質的に含まない」または「実質的にエナンチオマーの不存在下に」という用語は、ヌクレオシドの所望のエナンチオマーを少なくとも95から98重量%、より好ましくは99から100重量%含むヌクレオシド組成物を意味する。本発明の好ましい実施態様、本発明の方法および化合物において、化合物を実質的にエナンチオマーを含まない。
(リボノラクトンの調製)
先の工程からまたは当分野で公知の任意の他の手段から得られた、場合により保護されたβ−D−2’−C−メチル−シチジンを、当分野で公知の手段によりエステル化することができる。
本発明の一つの好ましい実施態様が、図1に例示され、CaO/水の存在下に23から40℃で6から22時間D−フルクトースを反応させ、次に、CO2および蓚酸を反応混合物に添加し、反応を8から12時間進行させて2−C−メチル−D−リボニック−γ−ラクトン(1)を形成し;2−C−メチル−D−リボニック−γ−ラクトン(1)を、1,2−ジメトキシエタン(DME)中、約5℃から25℃の温度で、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)およびトリエチルアミン(TEA)と約30分間反応させ、次に、混合物を約5℃まで冷却し、塩化ベンゾイルを添加して2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボニック−γ−ラクトン(2)を提供し;2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボニック−γ−ラクトン(2)を、トルエン中、約−5℃から0℃で、Red−A1/エタノールと約40分間反応させて2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノース(3)を提供し;最後に、塩化ベンゾイル/TEAを、DMAPおよびDMEの存在下に2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノース(3)の***液に添加し、反応を約5℃から約50℃の温度で約4時間から約12時間進行させ、これにより、最終生成物(4)2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを提供することを含む。
オーバーヘッド攪拌器、攪拌シャフト、デジタル温度読み取り器およびアルゴンラインを備える250mL三口丸底フラスコ内で、脱イオン水(100mL)を攪拌した。アルゴンを水中に30分間吹き込み、D−フルクトース(20.0g、0.111モル)を添加すると、溶液が数分以内に透明になった。酸化カルシウム(12.5g、0.223モル)を5分間かかって少しずつ添加し、混合物を激しく攪拌した。発熱が観察され、酸化カルシウムの添加の開始から10分後に反応温度が39.6℃になった。約15分後、反応混合物が黄色を呈し、時間と共に深い色になった。3時間後、この少量をTLC分析のために取り出した。少量を、蓚酸の飽和水溶液を用いてpH2に酸性化した。得られた白色懸濁液を減圧下で蒸発させて水を除去する。残渣にトルエン(2mL)を加え、混合物を減圧(45から50℃で)下に蒸発させて微量の水を除去する。残りの固形分を、1:1のテトラヒドロフラン:メタノール混合物2mL中で再構成した。充分に混合した後、懸濁液を沈降させ、上澄み透明溶液をTLCのために落とした(シリカプレートを酢酸エチル中2%メタノールに漬け、1%アルカリ性過マンガン酸カリウム浸液で染めた。次に、プレートを、ピンク背景上に黄色スポットが現れるまで、ヒートガンを用いて加熱した)。所望のラクトンが、前記条件下に、典型的には0.33のRf値で現れる。より極性の副生成物および未反応材料が、0.0から0.2のRf値範囲で検出される。
1,2−ジメトキシエタン(50mL)中にラクトン1(3.0g、18.50mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.45g,3.72mmol)およびトリエチルアミン(25.27g,249.72mmol)を含む混合物を、アルゴン雰囲気下に25℃で30分間攪拌した。この白色懸濁液を5℃に冷却し、塩化ベンゾイル(11.7g,83.23mmol)を50分間かかって添加した。この混合物を25℃で2時間攪拌した。TLC分析(シリカ、酢酸エチル中2%メタノール)は、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物に氷冷水(100g)を添加し、30分間攪拌した。形成された白色固形物を、真空濾過により集め、フィルターケーキを冷水(50mL)で洗った。この粗生成物を、tert−ブチルメチルエーテル(60mL)と共に20℃で30分間攪拌し、次に、濾過し、フィルターケーキをtert−ブチルメチルエーテル(25mL)で洗い、真空で乾燥して化合物2の7.33g(収率83.4%)を純度97.74%(HPLC/AUC)の白色固形物として得た。化合物2の融点:137〜140℃(文献融点:141〜142℃)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.04(d,2H),7.92(d,2H),7.73(d,2H),7.59(t,1H),7.45(m,4H),7.32(t,2H),7.17(t,2H),5.51(d,1H),5.17(m,1H),4.82−4.66(AB quartetのd,2H)1.95,(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ ppm 172.87,166.17,166.08,165.58,134.06,133.91,133.72,130.09,129.85,129.80,129.37,128.78,128.60,128.49,127.96,127.89,79.67,75.49,72.60,63.29,23.80.TOF MS ES+(M+1:475)。
無水トルエン(2.0mL)中にRed−Al(トルエン中65重量%、2.0mL、6.56mmol)を含む溶液をアルゴン雰囲気下に0℃で攪拌した。このトルエン溶液に、無水トルエン(1.6mL)中に無水エタノール(0.38mL、6.56mmol)を含む溶液を、5分間かかって添加した。得られた混合物を0℃で15分間攪拌し、このRed−A1/エタノール試薬2mL(2.18mmol)を、無水トルエン(10mL)中に2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボノラクトン4(475mg,1.0mmol)を含む冷たい(−5℃)溶液に、10分間かかって添加した。反応混合物を−5℃で40分間攪拌した。TLC分析(シリカプレート、ヘプタン中35%酢酸エチル)は、出発材料の完全な消費を示した。HPCL分析は、残りの出発物質が僅かに0.1%であると示した。反応液を、アセトン(0.2mL)、水(15mL)および1N HCl(15mL)で0℃でクエンチし、室温まで暖めた。無機塩(pH:2から3)を溶解するために1N HCl(5mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、有機溶液をブライン(25mL)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム、10g)し、溶媒を減圧下で40℃で除去して、所望の生成物5を定量的収率(480mg)で得た。この材料を、そのまま次の工程のために用いた。
塩化ベンゾイル(283mg,2.0mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5mL)中に化合物3(480mg,1.0mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(12.3mg,0.1mmol)およびトリエチルアミン(506mg,5.0mmol)を含む冷たい溶液(5℃)に5分間かかって添加した。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下に一晩攪拌した。HPLC分析は、未反応の出発材料が0.25%であることを示した。反応液を、氷冷水(10g)および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することによりクエンチした。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機溶液を水(25mL)、ブライン(25mL)で洗い、乾燥(無水硫酸ナトリウム、12g)し、溶媒を減圧下で除去して濃厚な油性生成物650mgを得た。この粗生成物を、tert−ブチルメチルエーテルと共に5分間攪拌し、ヘプタン(5mL)および水(0.1mL)を添加し、20℃でさらに2時間攪拌を続けた。固形物を真空濾過により集め、フィルターケーキをヘプタン:tert−ブチルメチルエーテルの1:1溶液(6mL)およびtert−ブチルメチルエーテル(2mL)で洗った。固形物を真空乾燥して、所望の生成物4(HPLC/AUCによる純度98.43%)300mg(52%)を154〜156.3℃(文献融点:155〜156℃)で溶融する白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.13(m,4H),8.07(d,2H),7.89(d,2H),7.63(m,3H),7.48(m,6H),7.15(m,3H),7.06(s,1H),5.86(dd,1H),4.79(m,1H),4.70−4.52(AB quartetのd,2H),1.95,(s,3H)。13C NMR(CDCl3)δ ppm 166.31,165.83,165.01,164.77,134.01,133.86,133.70,133.17,130.44,130.13,129.97,129.81,129.59,129.39,129.07,128.84,128.76,128.37,98.01,86.87,78.77,76.35,64.05,17.07.(C34H28O9:計算値C,70.34;H,4.86。実測値:C,70.20;H,4.95)。
還流冷却器、オーバーヘッド攪拌器およびアルゴン入口アダプターを備える12L丸底フラスコ内で、シトシン(89g、0.80mmol)をアセトニトリル(900ml)中に懸濁した。懸濁液をアルゴン雰囲気下に20℃で攪拌し、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(537ml,2.2mol)を一度に加えた。得られた溶液を80℃に加熱し、同じ温度でさらに1時間攪拌した。1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノース(425.0g、0.73mol)をアセトニトリル(4000ml)中に懸濁し、反応混合物に添加した。数分後に反応混合物は透明になり、温度は約50℃まで低下した。塩化錫(IV)(154ml、1.31mol)を15分間かかって添加し、80℃で攪拌を続けた。1時間後、反応混合物の一部を重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、水性層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、TLC(シリカゲル、ヘプタン中20%酢酸エチル、糖誘導体のRf:0.40)により試験した。TLC分析は、糖誘導体の完全な消費を示した。所望の生成物を、ジクロロメタン中10%メタノールを用いてTLCにより検出した(Rf:0.37)。反応は、HPLC(方法#2)によってもモニターした。反応混合物を20℃まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(3000mL)を30分間かかって添加することによりクエンチした(重炭酸ナトリウム溶液の最初の数mlを添加したときに発熱を観察した)。固形重炭酸ナトリウム(1350g)を少しずつ添加して起泡を避けた。混合物を調べて、このpHが7以上であることを確認した。攪拌を止め、層を20分間分離させた。水性層を排出し、酢酸エチル(1500ml)と共に攪拌し、混合物を分離させた(30分間)。有機層を単離し、アセトニトリル溶液と併せた。有機溶液をブライン(500ml)で洗い、次に、溶媒を抽出して体積を約750mlにした。生成物は、そのまま次の反応に用いることができる。さらに抽出して白色泡状固形物を定量的収率で得ることもできる。化合物(5)の構造を、1H NMR分析により確認した。
ナトリウムメトキシド(13.8g、0.26mol)を、メタノール(2000ml)中に化合物(5)(416g、0.73mol)を含む溶液に添加した。反応混合物を室温で攪拌し、TLC(シリカゲル、ジクロロメタン中10%メタノール、化合物1のRf:0.53)および(シリカゲル、ジクロロメタン中30%メタノール、化合物6のRf:0.21)によりモニターした。30分後に生成物が沈降を開始し、TLCは、2時間後の反応完了を示した。反応は、HPLC(方法#2)によってもモニターした。メタノールを減圧下で約500mlの体積になるまで除去し、続いて、エタノール(2×500ml)により体積を約500mlにした。残留濃厚スラリーをエタノール750mlで希釈し、混合物を20℃で1時間攪拌した。生成物を濾過により集め、フィルターケーキをエタノール(100ml)およびtert−ブチル−メチルエーテル(100ml)で洗い、乾燥して生成物(6)168g(2つの工程についての収率90%)を97%を超える純度(HPLC/AUC)で得た。生成物を1Hおよび13C NMRによっても分析した。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中に化合物6(19g、0.0738mol)を含む懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(98ml、0.7385mol)を添加し、混合物を20から22℃で攪拌した。1時間後、TLC(シリカゲル、ジクロロメタン中30%メタノール、化合物6についてのRf:0.21、生成物7についてのRf:0.55)は、反応が完了したことを示した。溶媒および試薬を減圧下で除去した(温度は40℃未満に維持された)。得られた油性残渣にエタノール(50ml)を添加し、溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを2回繰り返し、粗生成物を固化した。粗生成物をエタノール190mlと共に20℃で1時間攪拌し、5℃で12時間維持した。固形物を濾過により集め、フィルターケーキを冷たいエタノール30mlおよび冷たいtert−ブチルメチルエーテル30mlで洗った。真空下で固形物を乾燥して、化合物(7)14.7g(64%)を第1産物として得た。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン中30%メタノール、生成物(7)についてのRf:0.55)および(シリカゲル、ジクロロメタン中10%メタノール、生成物(7)についてのRf:0.1)は、化合物(7)の一つのスポットしか示さなかった。エタノール精製からの母液を蒸発乾燥し、残渣をエタノール(80ml)と共に20℃で1時間攪拌し、5℃に12時間維持した。固形物を濾過により集め、フィルターケーキを冷たいエタノール15mlおよび冷たいtert−ブチルメチルエーテル15mlで洗った。真空下で固形物を乾燥した後、3.5g(15%)を第2産物として得た。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン中30%メタノール、生成物(7)についてのRf:0.55)および(シリカゲル、ジクロロメタン中10%メタノール、生成物(7)についてのRf:0.1)は、化合物(7)の一つのスポットしか示さなかった。融点:201〜209℃;1H NMR(DMSO−d6)δ ppm 8.62(s,1H,N=CH),8.17(d,1H,H−6,J5−6=7.3Hz),5.91(m,2H,H−1’,H−5),5.16(t,1H,OH−5’,D2O 交換可能),5.06(s,1H,OH−2’,D2O 交換可能),3.8−3.5(m,4H,H−3’,H−4’,H−5’およびH−5”),3.15および3.02(2s,6H,N(CH3)2),0.92(s,3H,CH3);FAB>0(GT)625(2M+H)+,313(M+H)+,167(B+2H)+;FAB<0,(GT)m/z419(M+T−H)−,403(M+G−H)−,311(M−H)−,165(B)−。
化合物(7)(42.9g、0.137mol)を、オーバーヘッド攪拌器を用いて無水ジクロロメタン(200ml)中に30分間分散させた。次に、混合物をロータリーエヴァポレータを用いて蒸発乾燥(約30℃)した。この乾燥された化合物(7)、イミダゾール(37.4g、0.55mol)および無水ジクロロメタン(800ml)を、アルゴン雰囲気下に2L四つ口RBフラスコ内に仕込み、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(43.1g,0.156mol、全量は幾つかの部分に分けて添加)を、反応フラスコに取り付けられたさらなる漏斗に移した。反応混合物を10℃に冷却し、さらなる漏斗からtert−ブチルジフェニルクロロシラン(13.74g,0.05mol)を、反応温度を10から12℃に維持しつつ攪拌下に20分間かかって添加した。反応をHPLC(方法#2)によりモニターした。1.5時間後、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(14.76g,0.053mol)の第2の部分を、反応温度を10から12℃に維持しつつ20分間かかって添加した。さらに1時間後、残りのtert−ブチルジフェニルクロロシラン(14.8g,0.053mol)を、反応温度を10から12℃に維持しつつ20分間かかって添加した。次に、これを12から15℃でさらに1.5時間攪拌した。HPLCは、生成物95.40%、ビシリル誘導体3.00%、および未反応出発材料が無いことを示した。反応液を、攪拌下に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(150ml)を約15℃で15分間加えることによりクエンチした(pH:約8)。水性層とジクロロメタン層とを分離した。ジクロロメタン層を水(2×150ml)およびブライン(1×200ml)で洗い、無水硫酸ナトリウム(60.0g、30分)で乾燥した。次に、これを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残りの泡状固形物を、そのまま次の反応に用いた。
ジクロロメタン(500ml)中に化合物(8)(58g,0.1053mol)を含む溶液を、アルゴン雰囲気下に25℃で攪拌した。N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(29.7g、0.1367mol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(26.2g、0.1367mol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.3g、0.0106mol)を添加し、反応混合物を25℃で攪拌し、HPLCでモニターした(方法#2)。4時間後、HPLCは出発材料が7.9%であることを示した。N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(4.57g、0.0210mol)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.03g、0.0210mol)を添加し、攪拌を25℃でさらに2時間続け、次いで、HPLCは出発材料が0.7%であることを検出した。メタノール(60ml)を反応混合物に添加し、溶媒を減圧(温度を40℃未満に維持)下に蒸発させて化合物(9)を濃厚油状物として得た。この材料(HPLC/AUCによる純度93%)を、そのまま次の反応に用いた。
化合物(9)(0.3mol)、MeOH(1650ml)およびEtOAc(265g,3.0mol)を、3L五つ口RBフラスコ内に充填し、混合物を攪拌して化合物(9)を溶解した。フッ化アンモニウム(45.0g、1.21mol)を添加し、混合物を64.5℃までの還流下に4時間攪拌した。反応は、HPLCにより示す(方法#2)ように、4時間後に完了した。次に、溶媒を減圧下で40から45℃で除去し、EtOAc(300ml)を加えた。残留泡状物をEtOAc(400ml)、水(600ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(300ml)と併せ、混合物を周囲温度で2.5時間研和した。分離した白色固形物を濾過により集め、水(200ml)、1:1のEtOAc/tert−ブチルメチルエーテル(120ml)およびtert−ブチルメチルエーテル(120ml)で洗った。次に、固形物を真空下で20時間以上乾燥して化合物(10)を白色固形物として得た。3つの工程についての収率71.54g、52%。化合物(10)は純度99.08%(HPLC、方法#3)で得た。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm 7.99(d,1H,H−6,J6−5=7.42Hz),7.3−7.1(m,3H,CHおよびNH2,D2O 交換可能),5.9(s,1H,H−1’),5.75(d,1H,H−5,J6−5=7.43Hz),5.43(s,1H,OH−2’,D2O 交換可能),5.24(t,1H,OH−5’),5.04(d,1H,H−3’,J3’−4’=9.1Hz),4.1−4.0(m,2H,H−4’,CH),3.8−3.4(2m,2H,H−5’,H−5”),2.2−2.0(m,1H,CH),1.40(s,9H,(CH3)3C),1.0(s,3H,CH3),0.9−0.8(m,6H,(CH3)2CH);FAB<0,(GT)m/e911(2M−H)−,455(M−H)−,256(M−BocVal)−,216(BocValOH)−,110(B)−;FAB>0(GT)913(2M+H)+,457(M+H)+,112(B+2H)+,57(CH3)3C)+;FAB<0(GT)911(2M−H)−,455(M−H)−,256(M−BocVal)−,216(BocVal)−,110(B)−。
エタノール(168ml)中に化合物(10)(21.0g,0.046mol)を含む溶液を、オーバーヘッド攪拌器、温度プローブ、アルゴンラインおよび塩化水素ガスバブラーを備えた丸底フラスコ内で攪拌した。塩化水素ガス(22g)を、透明溶液中に1時間吹き込んだ。反応温度を、氷水浴を用いて30℃未満に維持した。塩化水素ガスの導入の数分後に固形物の形成が始まった。4時間後、HPLC(方法#3)は、出発材料が僅かに0.8%であることを示した。固形物を濾過により集め、フィルターケーキをエタノール(20ml)およびジエチルエーテル(100ml)で洗った。生成物を真空下で16時間乾燥後、生成物(11)19.06g(96.5%)を、純度97.26%(HPLC、方法#3)で得た。融点:210℃(褐色)、248から250℃(溶融)。1H NMR(DMSO−d6)δ ppm 10.0(s,1H,1/2NH2,D2O 交換可能),8.9−8.6(2brs,4H,1/2NH2,NH3,D2O交換可能),8.42(d,1H,H−6,J5−6=7.9Hz),6.24(d,1H,H−5,J5−6=7.9Hz),5.84(s,1H,H−1’),5.12(d,1H,H−3’,J3’−4’=8.8Hz),4.22(d,1H,H−4,J3’−4’=8.7Hz),4.0−3.9(m,1H,CH),3.8−3.5(m,2H,H−5’,H−5”),2.3−2.1(m,1H,CH),1.16(s,3H,CH3),1.0(m,6H,(CH3)2CH);FAB>0(GT)713(2M+H)+,449(M+G+H)+,357(M+H)+,246(S)+,112(B+2H)+;FAB<0(GT)747(2M+Cl)−,483(M+G+Cl)−,391(M+Cl)−,355(M−H)−,116(Val)−,110(B)−,35(Cl)。
全ての記載した方法は逆相カラムを用いた;Waters(登録商標)パーツ番号♯WAT086344;Nova−Pak(登録商標)C18、孔寸法60Å、粒径4μm、3.9×150mm。全てのクロマトグラムは、Waters(登録商標)2695HPLCおよび996PDA検出器を用いて作られた。移動相:HPLCグレードアセトニトリルおよび水はJT Bakerから購入し、酢酸トリエチルアンモニウムの1M溶液をFluka(登録商標)から購入した。
流量:以下に記載するようなアセトニトリル/水リニアグラジエントの1.00ml/分。
化合物4の滞留時間=12.8分
流量:以下に記載するようなアセトニトリル/20mM水性酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液グラジエントの1.00ml/分。
流量:以下に記載するようなアセトニトリル/20mM水性酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液グラジエントの1.00ml/分。
DMF(32ml)中にβ−D−2’−C−メチル−シチジン(1.65g、6.43mmol)を含む溶液を、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(8.2ml、61.73mmol)で処理し、室温で約1.5時間攪拌する。溶液を減圧下で蒸発させ、エタノールと共蒸発させる。エタノール/エーテルからの結晶化により、今まで公知でない化合物(7)(第1産物、1.21g、収率60%、第2産物、僅かに不純な産物、0.46g、収率23%)が結晶として得られた。第1の産物の結晶化により生じる結晶上で以下の物理化学的特性を決めた。F=201−209℃;1H NMR(DMSO−d6)δ ppm 8.62(s,1H,N=CH),8.17(d,1H,H−6,J5−6=7.3Hz),5.91(m,2H,H−1’,H−5),5.16(t,1H,OH−5’,D2O 交換可能),5.06(s,1H,OH−2’,D2O 交換可能),3.8−3.5(m,4H,H−3’,H−4’,H−5’およびH−5”),3.15および3.02(2s,6H,N(CH3)2),0.92(s,3H,CH3);FAB>0(GT)625(2M+H)+,313(M+H)+,167(B+2H)+;FAB<0,(GT)m/z419(M+T−H)−,403(M+G−H)−,311(M−H)−,165(B)−;HPLC、室温で5.96分間(20mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液中のCH3N、0から50%のグラジエント、流量1ml/分で30分間のプログラム)、λmax=316.1nm。
無水ピリジン(15mL)中に化合物(7)(1.167g、3.73mmol)を含む溶液に、イミダゾール(760mg、11.19mmol)およびtert−ブチルジフェニルクロロシラン(0.66ml、2.53mmol)を順次添加した。溶液を室温で攪拌した。4時間後、反応混合物に、tert−ブチルジフェニルクロロシラン(0.40ml、2.28mmol)を再び仕込み、室温で2時間攪拌した。重炭酸ナトリウムでの抽出に続き、有機層を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、無水アセトニトリル(30ml)と無水ジメチルホルムアミド(15ml)との混合物中に取り込んだ。
先の工程からの化合物(8)溶液に、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン(Boc−Val−OH、400mg、1.87mmol)、N’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(DEC、715mg、3.73mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP、68mg、0.56mmol)を順次添加し、溶液を室温で攪拌した。反応プロフィールをHPLCにより追跡した。反応混合物に、Boc−Val−OH(400mg×3)、DEC(715mg×3)およびDMAP(68mg×3)を再び3回仕込み、最後に、Boc−Val−OH(200mg)、DEC(357mg)およびDMAP(34mg)を再び1回仕込んだ。2日後、出発材料は全体的に消費され、DMFを減圧下で除去した。残渣である化合物(9)を無水メタノール(70mg)中に取り込んだ。
フッ化アンモニウム(1.38g、37.30mmol)を、無水メタノール中の化合物(9)の残渣に添加し、反応混合物を3時間還流した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去した。残渣を、酢酸エチル中に取り込み、水で数回抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラム上で精製した(溶離液:EtOAc(80%)中のMeOH(20%))。所望の化合物(10)を白色泡状物として単離した(3つの工程について1.37g、78%)。
無水酢酸エチル(75ml)中に化合物(10)を含む溶液を、20%HCl/酢酸エチル溶液(75ml)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。表記化合物(11)は、反応混合物中で沈降し、濾過し、Et2Oで洗った(1.01g、収率81%)。
β−D−2’−C−メチル−シチジンを調製するための別の合成経路を図6に示す。このプロセスにおいて、アセトニトリル(7mL/mmol)中にウラシル(2.1当量)およびBSA(1.1mL/mmol)を含む混合物を約30分間加熱還流した。得られた溶液を、アセトニトリル(7mL/mmol)中に1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノース(4)を含む溶液、およびSnCl4(3.5当量)で処理した。この溶液を、約4時間加熱還流した。得られた暗色混合物を酢酸エチル(トルエンの2.5倍体積)で希釈し、酢酸エチルに等しい体積の冷たい水性飽和NaHCO3で処理した。全混合物を、セライトを通して濾過し、固形材料を酢酸エチルで洗った。濾液から有機層を分離し、水で洗い、ブラインで洗い、Na2SO4を用いて乾燥し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中50%酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、化合物(12)β−D−2’−,3’−,5’−ベンゾイル−2’−C−メチル−ウリジンを白色固形物として収率65%で得た。
Fluka(登録商標)製のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、参照番号40271;
Fluka(登録商標)製の分子篩によるN−ジメチルホルムアミド、参照番号40248;
Carlo Erba ACS製の分析用の無水エチルアルコール、参照番号414607;
Merck(登録商標)製のジエチルエーテル、参照番号1.00921.5000;
Avocado(登録商標)製のtert−ブチルジフェニルクロロシラン、参照番号12721;
Fluka(登録商標)製のイミダゾール、参照番号56750;
Fluka(登録商標)製の分子篩によるピリジン、参照番号82704;
Fluka(登録商標)製の炭酸水素ナトリウム、参照番号71628;
Fluka(登録商標)製の無水硫酸ナトリウム、参照番号71960;
Fluka(登録商標)製の分子篩によるアセトニトリル、参照番号00695;
Fluka(登録商標)製の分子篩によるN,N−ジメチルホルムアミド、参照番号40248;
Aldrich(登録商標)製のN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリン、参照番号35,972−6;
Aldrich(登録商標)製の4−ジメチルアミノピリジン、参照番号10,770−0;
Aldrich(登録商標)製のN’−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩、参照番号16,146−2;
Fluka(登録商標)製のフッ化アンモニウム、参照番号09742;
ナトリム上で蒸留したメタノール;
Praxair製の無水塩化水素、参照番号1741100;および
Merck(登録商標)製のジエチルエーテル、参照番号1.00921.5000。
Claims (37)
- (a)固体CaOをD−フルクトースの溶液に添加し、続いてCO 2 および蓚酸を前記溶液に添加して、これにより2−C−メチル−D−リボノラクトンを形成する工程;
(b)2−C−メチル−D−リボノラクトンを場合により保護基で保護する工程;
(c)保護されていても良い2−C−メチル−D−リボノラクトンを、Red−AlおよびLiAl(OtBu)3Hからなる群から選択される還元剤と反応させてラクトンをヒドロキシル基に還元することにより、保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノース化合物を作る工程;および
(d)保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノース化合物を場合により保護基で保護する工程
を含む、保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノース化合物の調製方法。 - 保護されていても良い2−C−メチル−D−リボノラクトンが、2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボノラクトンである、請求項1に記載の方法。
- 保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノースが、2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースである、請求項1に記載の方法。
- 保護されたフラノースが、1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースである、請求項1に記載の方法。
- 保護基が、工程(c)の還元剤により影響を受けない1以上の基で置換されていても良い、シリル、ベンゾイル、p−トルオイル、p−ニトロベンゾイル、p−クロロベンゾイル、アシル、アセチル、−(C=O)−アルキルおよび−(C=O)−アリールからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 保護基がベンゾイルである、請求項5に記載の方法。
- 保護基が−(C=O)−アルキルである、請求項5に記載の方法。
- 反応を、水、トルエン、THF、ジオキサン、アセトニトリル、DMF、ジメチルスルホキシドおよびエタノールからなる群から選択される溶媒中で行う、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)の反応温度が、−5℃から50℃で変化する、請求項1に記載の方法。
- 合成のための合計時間が5日〜14日である、請求項1に記載の方法。
- 合成のための合計時間が5日〜10日である、請求項10に記載の方法。
- 合成のための合計時間が60時間である、請求項10に記載の方法。
- (a)CaOを、D−フルクトースの水溶液に添加する工程;
(b)工程(a)からの生成物を、CO2および蓚酸と反応させて2−C−メチル−D−リボノラクトンを形成する工程;
(c)2−C−メチル−D−リボノラクトンを、塩化ベンゾイルと反応させて2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボノラクトンを提供する工程;
(d)2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−D−リボノラクトンを、Red−AlおよびLiAl(OtBu)3Hからなる群から選択される還元剤で還元して2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを提供する工程;
(e)2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを、溶媒中ベンゾイル化して、1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを形成する工程;および
(f)場合により、1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースを単離する工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 工程(a)において、反応時間が5〜25時間である、請求項13に記載の方法。
- 工程(a)において、温度が23〜40℃である、請求項13に記載の方法。
- 工程(c)において、溶媒が1,2−ジメトキシエタンである、請求項13に記載の方法。
- 工程(c)において、反応が3〜6時間続く、請求項13に記載の方法。
- 工程(d)において、還元が30〜60分間続く、請求項13に記載の方法。
- 工程(d)において、溶媒がトルエンを含む、請求項13に記載の方法。
- 工程(e)において、溶媒が1,2−ジメトキシエタンを含む、請求項13に記載の方法。
- 工程(e)において、温度が0〜50℃である、請求項13に記載の方法。
- (a)CaOをD−フルクトースの水溶液に添加する工程;
(b)工程(a)からの生成物を、CO2および蓚酸と反応させて2−C−メチル−D−リボノラクトンを形成する工程;
(c)任意の得られた固相と水相とを分離する工程;
(d)水相を酸で処理する工程;
(e)有機溶媒を工程(d)の生成物に添加する工程;
(f)有機相と水相とを分離し、有機相の有機溶媒を蒸発させることにより、2−C−メチル−D−リボノラクトンを単離する工程;
(g)要すれば、2−C−メチル−D−リボノラクトンを場合により保護基で保護する工程;
(h)保護されていても良い2−C−メチル−D−リボノラクトンを、Red−AlおよびLiAl(OtBu)3Hからなる群から選択される還元剤と反応させてラクトンをヒドロキシル基に還元し、保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノース化合物を作る工程;および
(i)保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノース化合物を場合により保護基と反応させる工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - さらに、
(e)保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノースを、活性化シトシンと、場合によりルイス酸の存在下で反応させることにより、D−2’−C−メチル−シチジン生成物を形成する工程;および
(f)場合によりD−2’−C−メチル−シチジン生成物を脱保護する工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 活性化シトシンが、シリル化剤との反応により活性化されている、請求項23に記載の方法。
- シリル化剤が、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、HMDS、TMSCl、またはTBDPSClからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- シリル化剤が、N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミドである、請求項25に記載の方法。
- ルイス酸が、SnCl4、BF3、AlCl3、TiCl2、TiCl4、FeCl3、SnCl2、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- ルイス酸がSnCl4である、請求項27に記載の方法。
- 保護されていても良い2−C−メチル−D−リボフラノースが、1,2,3,5−テトラ−O−ベンゾイル−2−C−メチル−β−D−リボフラノースであり、保護されていても良い活性化シトシンがベンゾイルシトシンである、請求項23に記載の方法。
- D−2’−C−メチル−シチジン生成物が、MeOH中のNaOMeで脱保護される、請求項23に記載の方法。
- 活性化シトシンが工程(e)で保護されるならば、D−2’−C−メチル−シチジン生成物は工程(f)で脱保護され;さらに、
(g)D−2’−C−メチル−シチジン生成物を反応させて、シトシン塩基をN4位で選択的に保護する工程;
(h)工程(g)の生成物を保護基と反応させて、5’−ヒドロキシル基を選択的に保護する工程;
(i)工程(h)の生成物の3’−ヒドロキシル基を、カップリング試薬および塩基触媒を用いて、保護化アミノ酸により選択的にアシル化して、保護化β−D−2’−C−メチルヌクレオシドの保護化3’−アミノ酸エステルを形成する工程;
(j)5’−ヒドロキシル基およびN4保護基を除去して、β−D−2’−C−メチルシチジンの保護化アミノ酸エステルを形成する工程;および
(k)工程(j)の生成物からアミノ酸保護基を除去して、β−D−2’−C−メチル−3’−O−アミノ酸ヌクレオシドを形成する工程
を含む、請求項23に記載の方法。 - 工程(a)のシトシンのN4位が、ジメチルホルムアミジンジメチルアセタールを用いて、N,N−ジメチルホルムアミジン誘導体として保護される、請求項31に記載の方法。
- 工程(h)の5’−ヒドロキシル基が、t−ブチルジフェニルシリルエーテルとして保護される、請求項31に記載の方法。
- 工程(i)のカップリング試薬が、カルボジイミドカップリング試薬である、請求項31に記載の方法。
- カルボジイミドカップリング試薬が、1−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩である、請求項34に記載の方法。
- 塩基触媒が、4−ジメチルアミノピリジンである、請求項31に記載の方法。
- アミノ酸がバリンである、請求項31に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43276602P | 2002-12-12 | 2002-12-12 | |
US60/432,766 | 2002-12-12 | ||
US46619403P | 2003-04-28 | 2003-04-28 | |
US60/466,194 | 2003-04-28 | ||
PCT/US2003/039643 WO2004052899A2 (en) | 2002-12-12 | 2003-12-12 | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010268549A Division JP2011111459A (ja) | 2002-12-12 | 2010-12-01 | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006514993A JP2006514993A (ja) | 2006-05-18 |
JP5116972B2 true JP5116972B2 (ja) | 2013-01-09 |
Family
ID=32511666
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005511773A Expired - Fee Related JP5116972B2 (ja) | 2002-12-12 | 2003-12-12 | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
JP2010268549A Pending JP2011111459A (ja) | 2002-12-12 | 2010-12-01 | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010268549A Pending JP2011111459A (ja) | 2002-12-12 | 2010-12-01 | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7598373B2 (ja) |
EP (2) | EP1585529A4 (ja) |
JP (2) | JP5116972B2 (ja) |
KR (1) | KR20050109918A (ja) |
AU (1) | AU2003300901A1 (ja) |
CA (1) | CA2509687C (ja) |
ES (1) | ES2470771T3 (ja) |
IL (1) | IL169146A0 (ja) |
MX (1) | MXPA05006230A (ja) |
NO (1) | NO20053115L (ja) |
PL (1) | PL377287A1 (ja) |
RU (1) | RU2005121904A (ja) |
WO (1) | WO2004052899A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011111459A (ja) * | 2002-12-12 | 2011-06-09 | Idenix (Cayman) Ltd | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
CA2410579C (en) | 2000-05-26 | 2010-04-20 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
RS113904A (en) * | 2002-06-28 | 2007-02-05 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
CN1849142A (zh) * | 2002-11-15 | 2006-10-18 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 2′-支链核苷和黄病毒突变 |
JP2006514038A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-27 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 3’−ヌクレオシドプロドラッグの生産方法 |
US7582748B2 (en) * | 2003-03-20 | 2009-09-01 | Microbiologica Quimica E Farmaceutical Ltd. | Methods of manufacture of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
WO2005009418A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Idenix (Cayman) Limited | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
KR101177590B1 (ko) | 2004-09-14 | 2012-08-27 | 파마셋 인코포레이티드 | 2'-플루오로-2'-알킬 치환되거나 또는 다른 선택적으로치환된 리보퓨라노실 피리미딘 및 퓨린 및 그 유도체의제조 |
US7410910B2 (en) * | 2005-08-31 | 2008-08-12 | Micron Technology, Inc. | Lanthanum aluminum oxynitride dielectric films |
JP5254033B2 (ja) * | 2005-12-23 | 2013-08-07 | イデニク プハルマセウティカルス,インコーポレイテッド | 分岐型ヌクレオシドを調製するための合成中間体の製造方法 |
WO2007113159A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3',5'-di-o-acylated nucleosides for hcv treatment |
US7951789B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-31 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US8173621B2 (en) * | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
KR20110104074A (ko) | 2008-12-23 | 2011-09-21 | 파마셋 인코포레이티드 | 퓨린 뉴클레오시드의 합성 |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
CA2794671C (en) | 2010-03-31 | 2018-05-01 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
AU2011305655B2 (en) | 2010-09-22 | 2015-11-05 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
WO2012075140A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmasset, Inc. | Compounds |
JP2014514295A (ja) | 2011-03-31 | 2014-06-19 | アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物 |
TW201329096A (zh) | 2011-09-12 | 2013-07-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 |
AR089650A1 (es) | 2011-10-14 | 2014-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
AP2014007796A0 (en) | 2011-12-22 | 2014-07-31 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
EP2794630A4 (en) | 2011-12-22 | 2015-04-01 | Alios Biopharma Inc | SUBSTITUTED PHOSPHORTHIOAT NUCLEOTIDE ANALOGUE |
WO2013142124A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
SG11201407674TA (en) | 2012-05-22 | 2014-12-30 | Idenix Pharmaceuticals Inc | D-amino acid compounds for liver disease |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
AR091156A1 (es) | 2012-05-25 | 2015-01-14 | Jansen R & D Ireland | Nucleosidos de espirooxetano de uracilo |
CN104520281A (zh) | 2012-06-13 | 2015-04-15 | 百时美施贵宝公司 | 制备2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法 |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
TR201809048T4 (tr) | 2012-10-08 | 2018-07-23 | Centre Nat Rech Scient | Hcv enfeksiyonu için 2'-kloro nükleosit analogları. |
EP2909222B1 (en) | 2012-10-22 | 2021-05-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
US20140271547A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
US9187515B2 (en) | 2013-04-01 | 2015-11-17 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV |
BR112015025766A2 (pt) | 2013-04-12 | 2017-10-17 | Achillion Pharmaceuticals Inc | derivado de nucleosídeo altamente ativo para o tratamento de hcv |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
US20150037282A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
CN106459133B (zh) | 2014-06-10 | 2019-12-06 | 安捷伦科技有限公司 | 用于“z核苷酸”的保护基团及其方法 |
EP3344642A1 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-11 | AbbVie Inc. | Anti-viral tetrahydrofurane derivatives |
WO2017053216A2 (en) * | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof |
SG10202009723PA (en) * | 2016-01-04 | 2020-11-27 | ObsEva SA | Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof |
CN112876524B (zh) * | 2021-01-26 | 2022-10-28 | 上海法默生物科技有限公司 | 一种瑞德西韦中间体的制备方法 |
CN113621009A (zh) * | 2021-06-25 | 2021-11-09 | 北大方正集团有限公司 | β-烟酰胺单核苷酸的化学合成方法 |
Family Cites Families (127)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
US3074929A (en) * | 1955-08-11 | 1963-01-22 | Burroughs Wellcome Co | Glycosides of 6-mercaptopurine |
US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
US3480613A (en) | 1967-07-03 | 1969-11-25 | Merck & Co Inc | 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof |
DE2122991C2 (de) * | 1971-05-04 | 1982-06-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden |
USRE29835E (en) | 1971-06-01 | 1978-11-14 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-Triazole nucleosides |
US3798209A (en) * | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
US4022889A (en) * | 1974-05-20 | 1977-05-10 | The Upjohn Company | Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same |
US4058602A (en) | 1976-08-09 | 1977-11-15 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine |
DE2757365A1 (de) * | 1977-12-20 | 1979-06-21 | Schering Ag | Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden |
DE2852721A1 (de) | 1978-12-06 | 1980-06-26 | Basf Ag | Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton |
US4239753A (en) | 1978-12-12 | 1980-12-16 | The Upjohn Company | Composition of matter and process |
US4522811A (en) * | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4589404A (en) * | 1984-01-03 | 1986-05-20 | Medical Dynamics, Inc. | Laser endoscope |
FR2562543B1 (fr) | 1984-04-10 | 1987-09-25 | Elf Aquitaine | Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications |
NL8403224A (nl) * | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
JPS61204193A (ja) | 1985-03-05 | 1986-09-10 | Takeda Chem Ind Ltd | シトシンヌクレオシド類の製造法 |
US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US6448392B1 (en) | 1985-03-06 | 2002-09-10 | Chimerix, Inc. | Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use |
JPS61212592A (ja) | 1985-03-19 | 1986-09-20 | Tokyo Tanabe Co Ltd | D−リボ−スの製造方法 |
US4605659A (en) | 1985-04-30 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals |
US4754026A (en) * | 1985-06-04 | 1988-06-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives |
DE3714473A1 (de) | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose |
US4837311A (en) * | 1987-06-22 | 1989-06-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Anti-retroviral compounds |
GB8719367D0 (en) | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Therapeutic compounds |
US5246924A (en) | 1987-09-03 | 1993-09-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil |
US4880784A (en) | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5122517A (en) * | 1988-06-10 | 1992-06-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Antiviral combination comprising nucleoside analogs |
GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US6599887B2 (en) | 1988-07-07 | 2003-07-29 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides |
US6252060B1 (en) * | 1988-07-07 | 2001-06-26 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B |
US5744600A (en) * | 1988-11-14 | 1998-04-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides |
US5616702A (en) | 1988-11-15 | 1997-04-01 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives |
US5705363A (en) | 1989-03-02 | 1998-01-06 | The Women's Research Institute | Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids |
US5411947A (en) * | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5194654A (en) * | 1989-11-22 | 1993-03-16 | Vical, Inc. | Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US6060592A (en) * | 1990-01-11 | 2000-05-09 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same |
US5200514A (en) * | 1990-01-19 | 1993-04-06 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
CA2083961A1 (en) | 1990-05-29 | 1991-11-30 | Henk Van Den Bosch | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives |
US5627165A (en) | 1990-06-13 | 1997-05-06 | Drug Innovation & Design, Inc. | Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same |
US5372808A (en) | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
US5827819A (en) | 1990-11-01 | 1998-10-27 | Oregon Health Sciences University | Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting |
US5149794A (en) | 1990-11-01 | 1992-09-22 | State Of Oregon | Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting |
US5543389A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization | Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5256641A (en) | 1990-11-01 | 1993-10-26 | State Of Oregon | Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting |
JPH04266880A (ja) | 1991-02-22 | 1992-09-22 | Japan Tobacco Inc | 3 −dpa− ラクトンの製造方法 |
US5157027A (en) | 1991-05-13 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method |
JPH0525152A (ja) | 1991-07-22 | 1993-02-02 | Japan Tobacco Inc | 3−dpa−ラクトンの製造法 |
US5554728A (en) | 1991-07-23 | 1996-09-10 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors |
TW224053B (ja) | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien | |
US5676942A (en) | 1992-02-10 | 1997-10-14 | Interferon Sciences, Inc. | Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof |
US5821357A (en) | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
US5256797A (en) | 1992-06-22 | 1993-10-26 | Eli Lilly And Company | Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers |
US5371210A (en) | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Wellcome Found | Therapeutic combination |
GB9307043D0 (en) | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
US5587362A (en) | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
AT400953B (de) | 1994-08-25 | 1996-05-28 | Joern Saischek | Pentofuranosid-derivate, deren herstellung und verwendung |
US5696277A (en) | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
AU674639B2 (en) * | 1994-12-13 | 1997-01-02 | Akira Matsuda | 3'-substituted nucleoside derivatives |
DE19513330A1 (de) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Schering Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
DE69638137D1 (de) | 1995-09-07 | 2010-04-15 | Univ Georgia | Therapeutische azidverbindungen |
US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1999-11-09 | Amgen, Inc. | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
GB9609932D0 (en) * | 1996-05-13 | 1996-07-17 | Hoffmann La Roche | Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases |
JP2002503212A (ja) | 1996-10-16 | 2002-01-29 | アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | 単環式ヌクレオシド、その類似体および使用 |
JP2001525797A (ja) * | 1996-10-28 | 2001-12-11 | ザ ユニバーシティ オブ ワシントン | ウイルスrnaへのミスコーディングリボヌクレオシドアナログの組込みによるウイルス変異の誘導 |
US6248878B1 (en) | 1996-12-24 | 2001-06-19 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside analogs |
US6172046B1 (en) * | 1997-09-21 | 2001-01-09 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection |
US6472373B1 (en) | 1997-09-21 | 2002-10-29 | Schering Corporation | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection |
EA200700564A1 (ru) * | 1998-02-25 | 2007-08-31 | Эмори Юниверсити | 2`-фторнуклеозиды |
US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
KR100389853B1 (ko) * | 1998-03-06 | 2003-08-19 | 삼성전자주식회사 | 카타로그정보의기록및재생방법 |
US6833361B2 (en) * | 1998-05-26 | 2004-12-21 | Ribapharm, Inc. | Nucleosides having bicyclic sugar moiety |
ES2251196T3 (es) * | 1998-06-08 | 2006-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de peg-ifn-alfa y ribavirina para el tratamiento de hepatitis c cronica. |
AU5475799A (en) * | 1998-08-10 | 2000-03-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis |
US6444652B1 (en) | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
US6277830B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
JP2002528554A (ja) | 1998-11-05 | 2002-09-03 | サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク | B型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
EP1155017B1 (en) | 1999-02-22 | 2003-01-15 | Shire Biochem Inc. | [1,8] naphthyridine derivatives having antiviral activity |
US6752981B1 (en) * | 1999-09-08 | 2004-06-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs for liver specific drug delivery |
AU1262001A (en) * | 1999-11-04 | 2001-05-14 | Biochem Pharma Inc. | Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues |
US7056895B2 (en) * | 2000-02-15 | 2006-06-06 | Valeant Pharmaceuticals International | Tirazole nucleoside analogs and methods for using same |
US6455508B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-09-24 | Kanda S. Ramasamy | Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides |
US6495677B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-12-17 | Kanda S. Ramasamy | Nucleoside compounds |
AU2001235278A1 (en) * | 2000-02-18 | 2001-08-27 | Shire Biochem Inc | Method for the treatment or prevention of flavivirus infections using nucleoside analogues |
ATE414520T1 (de) * | 2000-04-13 | 2008-12-15 | Pharmasset Inc | 3 oder 2 hydroxymethyl substituierte nucleoside derivate und ihre verwendung zur behandlung von virusinfektionen |
US6924270B2 (en) * | 2000-04-20 | 2005-08-02 | Schering Corporation | Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection |
MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
DE60105424T2 (de) * | 2000-05-26 | 2005-09-22 | Idenix (Cayman) Ltd. | Methoden zur behandlung von delta hepatitis virus infektionen mit beta-l-2' deoxy-nucleosiden |
CA2410579C (en) * | 2000-05-26 | 2010-04-20 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
US6875751B2 (en) * | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
US6815542B2 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-09 | Ribapharm, Inc. | Nucleoside compounds and uses thereof |
US20030008841A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
KR101005299B1 (ko) * | 2000-10-18 | 2011-01-04 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
HUP0400726A3 (en) * | 2001-01-22 | 2007-05-29 | Merck & Co Inc | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
US7105499B2 (en) * | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
GB0112617D0 (en) * | 2001-05-23 | 2001-07-18 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
GB0114286D0 (en) | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Hoffmann La Roche | Nucleoside Derivatives |
WO2003024461A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Hcv combination therapy |
EP1438054A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-07-26 | Idenix Cayman Ltd | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRUS AND PESTIVIRUS USING MODIFIED NUCLEOSIDE AT 4 'POSITION |
BR0214944A (pt) * | 2001-12-14 | 2005-06-07 | Pharmasset Ltd | Nucleosìdeos de n4-acilcitosina para o tratamento de infecções virais |
NZ534811A (en) * | 2002-02-14 | 2007-07-27 | Pharmasset Inc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
EP1485395A4 (en) * | 2002-02-28 | 2011-04-13 | Biota Scient Management | NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF |
US7247621B2 (en) * | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
US20040063658A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-04-01 | Roberts Christopher Don | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
RS113904A (en) * | 2002-06-28 | 2007-02-05 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
MXPA04012779A (es) * | 2002-06-28 | 2005-08-19 | Idenix Cayman Ltd | Profarmacos de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae. |
US7094768B2 (en) * | 2002-09-30 | 2006-08-22 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection |
CN1849142A (zh) * | 2002-11-15 | 2006-10-18 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 2′-支链核苷和黄病毒突变 |
TWI332507B (en) * | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
JP5116972B2 (ja) * | 2002-12-12 | 2013-01-09 | イデニクス(ケイマン)リミテツド | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
ITFI20030033A1 (it) * | 2003-02-10 | 2004-08-11 | Inalco Spa | Processo per la preparazione di derivati ribofuranosidici |
RU2358979C2 (ru) * | 2003-05-30 | 2009-06-20 | Фармассет, Инк. | Модифицированные фторированные аналоги нуклеозида |
ATE346078T1 (de) * | 2003-06-19 | 2006-12-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von 4'- azidonukleosidderivaten |
US7151089B2 (en) * | 2003-10-27 | 2006-12-19 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside compounds for treating viral infections |
US20050137141A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-06-23 | John Hilfinger | Prodrug composition |
KR20060096487A (ko) * | 2003-10-27 | 2006-09-11 | 진랩스 테크놀러지스, 인크. | 바이러스 감염증들을 치료하기 위한 뉴클레오시드 화합물 |
WO2006021341A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral 4’-azido-nucleosides |
US7414031B2 (en) * | 2004-11-22 | 2008-08-19 | Genelabs Technologies, Inc. | 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections |
-
2003
- 2003-12-12 JP JP2005511773A patent/JP5116972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-12 US US10/735,408 patent/US7598373B2/en active Active
- 2003-12-12 WO PCT/US2003/039643 patent/WO2004052899A2/en active Application Filing
- 2003-12-12 ES ES11156072.8T patent/ES2470771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 KR KR1020057010848A patent/KR20050109918A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 RU RU2005121904/04A patent/RU2005121904A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 MX MXPA05006230A patent/MXPA05006230A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-12 PL PL377287A patent/PL377287A1/pl unknown
- 2003-12-12 AU AU2003300901A patent/AU2003300901A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-12 EP EP03812993A patent/EP1585529A4/en not_active Withdrawn
- 2003-12-12 EP EP11156072.8A patent/EP2319853B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-12 CA CA2509687A patent/CA2509687C/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-06-14 IL IL169146A patent/IL169146A0/en unknown
- 2005-06-24 NO NO20053115A patent/NO20053115L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-01 JP JP2010268549A patent/JP2011111459A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011111459A (ja) * | 2002-12-12 | 2011-06-09 | Idenix (Cayman) Ltd | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003300901A1 (en) | 2004-06-30 |
PL377287A1 (pl) | 2006-01-23 |
EP1585529A2 (en) | 2005-10-19 |
WO2004052899A2 (en) | 2004-06-24 |
IL169146A0 (en) | 2007-07-04 |
NO20053115L (no) | 2005-08-18 |
JP2011111459A (ja) | 2011-06-09 |
ES2470771T3 (es) | 2014-06-24 |
JP2006514993A (ja) | 2006-05-18 |
NO20053115D0 (no) | 2005-06-24 |
US7598373B2 (en) | 2009-10-06 |
WO2004052899A3 (en) | 2005-03-31 |
EP1585529A4 (en) | 2008-05-28 |
EP2319853B1 (en) | 2014-03-12 |
CA2509687A1 (en) | 2004-06-24 |
KR20050109918A (ko) | 2005-11-22 |
EP2319853A1 (en) | 2011-05-11 |
RU2005121904A (ru) | 2006-01-20 |
US20050020825A1 (en) | 2005-01-27 |
CA2509687C (en) | 2012-08-14 |
MXPA05006230A (es) | 2005-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5116972B2 (ja) | 2’−分枝ヌクレオシドの製造方法 | |
EP3109244B1 (en) | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives | |
AU2009329872B2 (en) | Synthesis of purine nucleosides | |
EP2348029A1 (en) | Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives | |
WO2004084453A2 (en) | METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES | |
WO2013013009A2 (en) | 2',3'-DIDEOXY-2'-α-FLUORO-2'-β-C-METHYLNUCLEOSIDES AND PRODRUGS THEREOF | |
US20040181051A1 (en) | Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs | |
RU2361875C2 (ru) | СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ | |
WO2007025304A2 (en) | Process for preparing saccharinic acids and lactones | |
US7595390B2 (en) | Industrially scalable nucleoside synthesis | |
Alexandrova | 4′-C-nucleoside derivatives: Synthesis and antiviral properties |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061113 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100601 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100826 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100902 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110823 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111121 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120221 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121009 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121017 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151026 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |