SE527123C2 - Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat - Google Patents

Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat

Info

Publication number
SE527123C2
SE527123C2 SE0400115A SE0400115A SE527123C2 SE 527123 C2 SE527123 C2 SE 527123C2 SE 0400115 A SE0400115 A SE 0400115A SE 0400115 A SE0400115 A SE 0400115A SE 527123 C2 SE527123 C2 SE 527123C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
oil
water
propofol
water emulsion
surfactant
Prior art date
Application number
SE0400115A
Other languages
English (en)
Other versions
SE0400115L (sv
SE0400115D0 (sv
Inventor
Christopher Buchan Jones
John Henry Platt
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48793621&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE527123(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of SE0400115L publication Critical patent/SE0400115L/sv
Publication of SE0400115D0 publication Critical patent/SE0400115D0/sv
Publication of SE527123C2 publication Critical patent/SE527123C2/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

.327 125 2 Detta patent åberopar bland annat en steril farmaceutisk komposition vilken innehål- ler propofol i förening med en steril farmaceutisk acceptabel diluent eller bärare varvid kompositionen är lämplig för att antingen direkt eller efler utspädning med en flytande diluent för att administreras parenteralt till ett varmblodigt djur.
Enligt en aspekt, beskrev GB 1472793 kompositionen som föredraget flytande med propofol i en steril mixtur med vatten och ett ytaktivt medel eller en annan lösande substans. I en annan aspekt beskrevs uppfinningen som flytande med propofol i en steril mixtur med vatten och ett additionellt vattenlösligt, ej flytande lösningsmedel.
I en ytterligare aspekt beskrevs kompositionen såsom en olja i vattenemulsion i vil- ken propofol antingen ensamt eller löst i ett vattenolösli gt lösningsmedel är emulge- rat med vatten med hjälp av ett ytaktivt medel. I ytterligare en vidare aspekt be- skrevs kompositionen som en steril fast eller halvfast mixtur med propofol med en fast diluent, t.ex. laktos, sackarinnatrium eller en cyklodextran vilken komposition är lämplig för utspädning med en steril flytande diluent.
Patenten beskriver många särskilda exempel på injicerbara kompositioner innehål- lande propofol inkluderande exempel med olika ytaktiva medel, olika lösande sub- stanser, additionella lösningsmedel, additionella konstituenter (valt från stabilise- rare, konserveringsmedel och antioxidanter), buffrande substanser och jonisitets- modifierare. Sökanden utförde en stor mängd studier för att bestämma vilken typ av formulering som skulle vara mest lämplig att utveckla för att kunna tillhandahålla en fonnulering för marknadsföring. Efter avsevärda ansträngningar valdes en formule- ring av propofol och det ytaktiva medlet Kremofor EL (Kremofor är ett varumärke för ett polyoxietylenricinoljaderivat) i vatten. Kremofor EL användes såsom bäraren för att lösa de föreliggande intravenösa anestetika alfaxalon/alfadolon ( “Althesin°) och en modifierad form av Kremofor användes såsom bärare för att lösa intravenösa anestetikat propanidid (“Epontol'). 2 7 1 :g n.. n.. u . .u o .". u: un' 'z 3 Sökanden utförde en detaljerad serie med studier på djur och till sist administrerades formuleringen till över 1000 människor. Dock rapporterades efter ungefär fem eller sex år anafylactoid reaktioner i ett väldigt litet antal av patienterna. Anafylaktoíd- reaktioner är allergitypsrealctioner. Det var inte klarlagt att Kremafor EL har orsakat de anafylaktoida reaktionerna i alla fallen men den föreliggande sökanden gjorde slutsatsen att en altemativ formulering av propofol var tvunget att hittas och utveck- las.
En oerhörd mängd arbete på alternativa formuleringar utfördes och en olja i vatten- emulsion var slutligen valt för utveckling. Detta var utvecklat i 1986 och sjösatt på ett antal marknader under varumärket ”Diprivan”. Sedan dess har denna formulering sjösatts på många marknader över världen och propofol är väldigt framgångsrikt och den betraktas av narkosläkare som ett läkemedel med ett stort värde varvid den har unika kvaliteter. Sammanfattningsvis är propofol ett kortverkande anestetikurn, lämplig för både inducering och underhåll av narkos, för sedering tör att tillhanda- hålla regionsmässiga analgetiska tekniker, för sedering av ventilerade patienter som får intensivvård och för medveten sedering för kirugiska och diagnostiska procedu- rer i intensivvårdsavdelníngar. Propofol kan administreras med hjälp av enkla eller repeterade intravenösa bolusinjektioner eller genom kontinuerlig infusion. Den fór- flyttas väldigt snabbt från blodströmmen och metaboliseras. Därigenom är djupet av anestesin lätt att kontrollera och patientens återhämtning efier att man slutat med läkemedel är vanligtvis snabb och patienten är ofta signifikant mer klar i huvudet än jämfört med efter administrering av andra anestetika. Sideffekter såsom illamående och kräkningar händer signifikant mindre ofta eñer administrationen av propofol än efter andra generella anestetiska tekniker såsom vid inhalationsanestetika.
I funderandet på lämpliga ytterligare formuleringar är det önskvärt att kvarhålla kvalitetema som gör “Diprivan' till så värdefull såsom det tidigare nämnts och till- handahålla en formulering med acceptabel kemisk och fysikalisk stabilitet vilken är m ro \1 ._\ f~ 3 u: 4 lätt manipulerbar av narkosläkama eller intensivvårdsavdelningsspecialister (ICU- specialister).
En ökande del av användningen av °Diprivan° är i de fall man vill sedera svårt ska- dade patienter speciellt på intensivvårdsavdelningar och liknande. Vid sederingen av sådana svårt sjuka patienter sker administrationen av 'Diprivan° typiskt genom me- toder av infusioner. Detta kräver användningen av ett ”givande set” vilket involverar länkningen av en reservoar (typiskt en ampull eller spruta) med propofol via en lämplig slang, till en sprutövergång (luer) och vidare till en nål som är placerad i patientens ven.
Mikrobiell kontaminering av parenterala lösningar som används i ”givande se ” av denna typ har befunnits vara en av flera orsaker till noskomiell infektion bland ICU patienter. Följaktligen t.ex. i USA är de generella fordringarna från den Federala Livsmedels- och Läkemedelsadminstrationen (FDA) sådana att ”givande set” ska bytas frekvent och i fallet “Diprivan° är det nödvändigt att de ”givande seten” byts åtminstone var sjätte eller tolfte timme beroende på hur det används.
Intensivvårdsmiljöer är fiill av rörelse och som i andra delar av vårdservicen, finns där trycket fór kostnadsreduktioner. Bytet av ”givande set” åtminstone var sjätte eller tolfte timme är relativt tidskonsumerande för de högt kompententa ICU skö- terskorna, intesivvårdsspecialistema eller narkoslåkarna. Detta skulle särskilt vara fallet när ett antal med svårt sjuka patienter är infuserade på ICU på samma gång.
Därför har sökanden försökt att utveckla en ny formulering av propofol vilken skulle åstadkomma så att ”givande set” kan bytas signifikant mindre frekvent (Lex. efter 24 timmar). Detta skulle bli mer lämpligt för sköterskan, intensivvårdsspecialisten eller narkosläkaren; vilket skulle minska trycket på personalen, skulle resultera i färre manipulationer av ”givande set” och skulle bidra till kostnadsbesparingar i ICU miljön. o 00:10 527 q a" nu u : "n: c.'ß o: I..0 'å Vi har utfört väsentlig utveckling och har hittat att tillsats av en liten mängd av en utvald substans till “Diprivanfi kommer att förmå formuleringen att bli adrninistrerad i ”givande set ”som kräver byte signifikant mindre fi-ekvent än vad som är for närva- rande fallet; med andra ord har tiden för admininstrering och tiden mellan bytena av de givande seten blivit signifikant förbättrad. Denna ökning i sådana tider åstad- kommer att förpackningar med ökad storlek kan administreras, vilket ökar lämplig- heten för användarna, och minskar då slöseriet av “Diprivan' och bidrar till kost- * nadsbesparingar.
Vidare kommer, i den otänkbara händelsen av misshandel vilket leder till oavsiktlig utifrân kommande kontaminering, formuleringen att minimera chansen till mikro- biell tillväxt.
Vårt eget GB 1472793 visar att sådana formuleringar med propofol kan valfi-itt in- nehålla en eller flera additionella konstituenter valda från stabilisatorer, konserve- ringsmedel och antioxidanter, t.ex. parabenderivat, t.ex. propyl p-hydroxibensoat, butylerade hydroxitoluenderivat, askorbinsyra och natriumbetabisulfit; metalljon- kvarhállande substanser t.ex. natrium edetat; och antiskumningssubstanser t.ex. ett silikonderivat t.ex. dimetikon eller simetikon.
Det ñnns en svårighet i tillsatsen av kända konserveringsmedel till en olja i vatten emulsion som “Diprivanï Såsom nämnts ovan är “Diprivan' ett anestetikum använt för induktion och kvarhállande av narkos eller for sedering. Volymerna som admi- nistreras kan vara stora, särskilt i fallet sedering. Följaktligen kan signifikanta voly- mer konserveringsmedel administreras till patienten som mottar behandling. Däri- genom måste väldigt noggrant val av tillsats göras for att satisfrera läkemedelsregu- lationsmyndigheter; särskilt eftersom användningen av konserveringsmedel parente- rala i enkeldos, slutligen steriliserade, injicerbara preparat inte är rekommenderat 00000 (Fl PJ \'i -a , s Läs! 6 och/eller är ett subjekt för väldigt törsiktighetsfiilla uttalanden i olika Guidelines t ex. dessa från USA, GB och Europeiska Farmacopeier.
Vidare finns det ett särskilt problem i inkluderandet av tillsatser i en olja i vatten- emulsion för parenteral administration. Det tros för effektivitetens skull att de anti- mikrobiella egenskaperna hos ett konserveringsmedel måste finnas i den flytande fasen. Därigenom skulle ett konserveringsmedel med lipofila egenskaper inkorpore- rat vid en typisk användningsnivå ej vara så effektivt eftersom fastän där skulle fin- nas viss uppdelning mellan faserna skulle det vara otillräckligt med material i den flytande fasen. En ökning av den totala kvantiteten av sådant konserveringsmedel skulle resultera i oacceptabelt höga nivåer av lösningsmedel i lipidlagret vilket åt- rninstone leder till toxicitetsproblem. Å andra sidan leder tillsatsen av konserveringsmedel med hydrofila egenskaper t.ex. ett jonmaterial också till problem. Tillsatsen av jonmaterial till en olja i vattenemul- sion tenderar att destabilisera emulsionen. Med en högre jonlast ( det är koncentra- tionen av jonmaterial) kan den stabiliserande elektriska laddningen (Zeta potentia- len) hos de oljiga dropparna ändras. Sådan elektrisk laddningsförändring ökar san- nolikheten för droppkollisoner och ökning av den fysiska instabiliteten hos emulsio- IICH.
Vi studerade möjligheten av att tillsätta en av ett antal antimikrobiella substanser till olja i vatten emulsionen. En sådan substans var tvungen att ha ingen signifikant nedbrytande effekt på den fysiska och kemiska stabiliteten hos emulsionen. Vidare var det tvunget att en sådan substans skulle tillhandahålla den eftersökta antirnikro- biella aktiviteten.
Ett antal potentiella substanser befanns orsaka instabilitet hos emulsionen. Andra potentiella substanser misslyckades med att tillhandahålla nivån av eftersökt anti- mikrobioell aktivitet. Dessutom sökte vi en substans som skulle tillhandahålla dessa (_71 ax: \1 1 l\ 'J 7 nivåer av aktivitet vid en så låg koncentration som möjligt för att minimera potentia- len for fysisk instabilitet och for att minimera säkerhetsoro.
Efter stora ansträngningar vilka inkluderar betraktelser av de kända konserverings- medlen fenylkvicksilveracetat, fenylkvicksilvernitrat, bensylalkohol, klorbutanol, klorkresol, och fenol och studium av de kända konserveringsänmena natriumbeta- sulfit, natriumsulfit, natriumrnetylhydroxibensoat och natriumpropylhydroxibensoat, kunde vi inte hitta ett konserveringsmedel som mötte våra fordringar. Vi utredde sedan den möjliga användningen av andra substanser vilka skulle kunna ha aktivite- ten som vi sökte. Vi farm oväntat att edetat vilken ej är betraktad som en bredspektraantirnilcrobiell substans, var den enda substansen som mötte våra ford- ringar. Såsom sagts ovan nämns edetat som natriumsaltet i vårt GB 1472793 som en möjlig metall-j oninbindningssubstans. Natrium edetat inkluderas i två av de många Kremofor- innehållande exemplen i detta patent.
Följaktligen tillhandahåller uppfinningen en steril farmaceutisk komposition för pa- renteral administration vilken innefattar en olja i vattenemulsion i vilken propofol är löst i ett vattenolösligt lösningsmedel, är emulgerad med vatten och stabiliserad med hjälp av ett ytaktivt ämne, och vilken vidare innehåller en mängd av edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar (i händelse av tillfällig utifrån kommande kontaminering).
Med en olja-i-vattenemulsion menas ett distinkt tvåfassystem som är i jämvikt och i sin helhet är kinetiskt stabil och termodynamiskt ostabil. Detta är helt i kontrast till en micellär formulering t.ex. Kremofor EL, vilken är terrnodynarriiskt stabil.
Med termen ”Edetat” menar vi etylendiamintetraättiksyra (EDTA) och derivat därav, t.ex. är dinatriumderivat kända såsom dinatriumedetat. I generellt lämpliga edetater av denna uppfinning är de salter som har lägre affinitet till EDTA än kal- (fl PC \'l ...x PJ 1.;~l 8 cium. Särskilt derivat för användningen i föreliggande uppfmning inkluderar tri- nattiumedetat, tetranatriumedetat och dinatriumkalciumedetat. Naturen hos edetat är inte kritisk, förbehållet att det uppfyller funktionen av att förhindra signifikant till- växt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar i händelse av tillfällig utifrån kommande kontamination (t.ex. är föredraget ej mer än en 10-faldig ökning som påföljd av en av låg nivå utifrån kommande kontarninering, såsom 10-103 koloni- fonnande enheter, vid temperaturer inom området 20-25°C). Såsom kan ses i den experimentella delen har natriunikalciumedetat några fördelar över andra tillsatser men natriumedetat är exceptionell. Följaktligen är det mest föredragna edetatet di- natriumedetat.
Typiskt är edetatet närvarande i kompositionema tillhörande föreliggande uppfm- ning i en molär koncentration (med avseende på EDTA fri syra) i området 3xl0'5 till 9xl04. Föredraget är edetatet närvarande i området 3xlO'5 till 7,5x10'4, t.ex. i områ- det sxio* 1111 sxm* och mer foreafageti oanade: 1,sx1o'^*ti11 3,ox1o“', mest röre- draget ungefär 1,5xl0'4.
En komposition enligt uppfmningen innehåller typiskt från 0,l% till 5%, med av- seende på vikt, med propofol. Föredraget innehåller kompositionen från 1 till 2% med avseende på vikt med propofol och särskilt ungefär 1% eller ungefär 2%.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen emulgeras propofol ensamt med vatten med hjälp av ett ytaktivt medel. Det föredras att propofol är löst i vattenolösligt lösnings- medel innan emulgeringen.
Det vattenolösliga lösningsmedlet är lämpligen närvarande i en mängd som är upp till 30 vikt-% av kompositionen mer lämpligt 5-25 vikt-%, föredraget 10-20 vikt-% och särskilt ungefär 10 vikt-%. En stor mängd vattenolösliga lösningsmedel kan an- vändas i kompositionema tillhörande den föreliggande uppfinningen. Typiskt är det vattenolösliga lösningsmedlet en vegetabilisk olja t.ex. soj aböns-, ”saffloWer”-, bo- ß 20 l 7 1 zu. ra: EIHE . :": .I- “z og 9 mulls-, majs-, solros-, arakis-, ricin- eller olivolja. Föredraget är den vegetabiliska oljan sojabönsolj a. Alternativt är det vattenolösliga lösningsmedlet en ester av en medium- eller långkedjefettsyra t. ex.mono-, di- eller triglycerid; eller är det ett kemiskt modifierat eller framställt material såsom etyloleat, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, en glycerolester eller polyoxilhydrogenerad ricinolja. I ett ytterli- gare altemativ kan det vattenolösliga lösningsmedlet vara en olja hämtat ifrån havet, t.ex. torsklever- eller en annan från fisk härstamrnande olja. Lämpliga lösningsmedel inkluderar också fiaktionerade oljor tex. fraktionerad kokosnötsolja eller modifierad sojabönsolja. Vidare kan kompositionerna tillhörande den föreliggande uppfinningen innehålla en blandning av två eller flera av de ovan vattenolösliga lösningsmedlen.
Propofol, antingen ensamt eller löst i ett vattenolösligt lösningsmedel, är emulgerat med hjälp av ett ytaktivt ämne. Lämpliga ytaktiva ämnen inkluderar syntetiska icke- joniska ytaktiva ämnen tex. etoxylerade etrar och estrar och polypropylen-polyetylen block sampolymerer och fosfatider t ex. naturligt förekommande fosfatider såsom ägg och sojafosfatider och modifierade eller artificiellt manipulerade fosfatider (tex. preparerade genom fysisk fifaktionering och/eller kromatograñ) eller blandningar därav. Föredragna ytaktiva medel är ägg- och sojafosfatider.
Kompositionen tillhörande föreliggande uppfinning är lämpligen formulerad att ha fysiologiskt neutralt pH, typiskt i området 6,0 till 8,5, om nödvändigt genom tillsats av alkali såsom natriurnhydroxid. Kompositionen tillhörande föreliggande uppfin- ning kan göras isoton med blod genom ínkorporationen av en lämplig tonicitets- modifierare t.ex. glycerol.
Kompositionen av den föreliggande uppfinningen är typiskt sterila flytande formule- ringar och framställs i enlighet med konventionella fmnställningstekniker varvid man använder tex. aseptisk framställning eller slutlig sterilisering genom autoklave- ring.
(Il PC) \~3 _-\ Fx, CN Kompositioner tillhörande föreliggande uppfinning är användbara som anestetika vilka inkluderar sedering och induktion och upprätthållande av narkos. Följaktligen i en annan aspekt av föreliggande uppfinning tillhandahâlles en metod för att åstad- komma anestesi (vilket inkluderar sedering och induktion och upprätthållande av narkos) i ett varmblodigt djur, inkluderande märmiskor, vilket innefattar administre- ring parenteralt av en steril flytande farmaceutisk komposition vilken innefattar en olja-i-vattenemulsion i vilken propofol antingen ensamt eller i ett vattenolöslig lös- ningsmedel, är emulgerat med vatten och stabiliserat med hjälp av ett ytaktivt medel och vilket ytterligare innefattar en effektiv mängd av edetat.
Dosnivåer av propofol för att åstadkomma narkos, både induktion (t ex. ungefär 2,0 -2,5 mg/kg för en vuxen) och upprätthållande (t ex. 4-12 mg/kg/h) och for att åstad- komma en sederande effekt (t ex. 0,3-4,5 mg/kg/h) kan erhållas från den omfångs- rika litteraturen om propofol. Vidare skulle narkosläkaren eller läkaren modifiera dosen för att åstadkomma den önskade effekten i någon speciell patient i enlighet med metoder kända av fackmannen.
Fördelarna som det refereras till ovan för inkludering av edetat i propofolkomposi- tioner hänför sig också till intravenösa fettemulsioner vilka är typiskt administrerade till patienter i behov därav under perioder innefattande en dag eller fler. Intravenösa fettemulsioner (också kända som parenterala näringsämnesemulsioner) administre- ras, vanligtvis genom infusion, till patienter som har behov av ytterligare kalorier och lämpliga näringsämnen, vilket inte är önskvärt eller inte möjligt oralt eller på andra sätt. Intravenösa fettemulsioner upprätthåller typiskt en positiv kvävebalans och tillhandahåller en lärnplig källa för energi (tex. fett), vitaminer och spårämnen.
Sådana emulsioner används typiskt i intensivvårdsmiljöer men också på andra sjuk- husplatser eller enskilda platser. Exempel på sådana intravenösa fettemulsioner in- kluderar lntralipid (marknadsfört av Pharmacia), Lipofundin (Braun) och Travamulsion (Baxter). lntralipid, Lipofundin och Travamulsion är alla varumärken.
I enlighet med en annan aspekt tillhandahåller föreliggande uppfmning en intrave- nös fettemulsion vilken innefattar en mängd med edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar. Särskilt till- handahåller den föreliggande uppfinningen en steril flytande komposition för paren- tera] administration vilken innefattar en olja-i-vattenemulsion i vilken vattenolösligt lösningsmedel är emulgerat med vatten och stabiliserat med hjälp av ett ytaktivt änme och vilket ytterligare innefattar en mängd edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer, under åtminstone 24 timmar.
Vidare har det föreslagits att olika läkemedel kan administreras i olja-i-vattenemul- sioner, t ex. se US,A, 4168308. Följaktligen i en vidare aspekt, tillhandahåller den föreliggande uppfinningen en steril flytande komposition för parenteral administra- tion vilken innefattar olja-i-vattenemulsion innehållande en terapeutisk eller farma- ceutisk substans i vilken substansen, antingen ensam eller löst i det vattenolösliga lösningsmedlet, är emulgerat med vatten och stabiliserat med hjälp av ett ytaktivt ämne och vilken ytterligare innefattar en mängd av edetat tillräcklig för att förhindra signifikant tillväxt av mikroorganismer under åtminstone 24 timmar.
Lämpliga terapeutiska eller farmaceutiska substanser är de som kan administreras parenteralt i en olja-i-vattenemulsion. Typiska sådana substanser är lipofila substan- ser och kan t ex. vara antisvarnpsubstanser, anestetika, antibakteriella substanser, anticancer substanser, antiemetiska substanser, substanser som verkar på det centra- la nervsystemet såsom diazeparn, steroider, barbiturater och vitaminpreparationer.
Särskilt hänför sig den föreliggande uppfinningen till sådana olja-i-vattenemulsioner vilka typiskt administreras till patienter som behöver sådant under perioder av en dag eller fler.
Kommentarer häri som relaterar till typiska eller föredragna propofolkompositioner enligt uppfinningen och framställning därav, applicerar mutatis mutandis för intra- " " zo 123 12 venösa fettemulsioner och till olja-i-vattenemulsioner innehållande en terapeutisk eller farmaceutisk substans.
EXPERIMENTELLT Kvantiteter: % vikt propofol 1,0 sojabönsolja 10,0 äggfosfatíd 1,2 glycerol 2,25 dinatriumedetat dihydrat 0,0055 (ekvivalent med dinatriumede- 0,005) tat natriurnhydroxid q.s. vatten för injektion till 100 Framställning: Alla process-steg utförs under kvävgas och vikter hänför sig till vikter i den slutliga volymen.
En steril flytande olja-i-vattenemulsion för parenteral administration prepareras som följer: l. En vattenfas framställd av glycerol (2,25% av vikt), dinatriumedetatdihydrat (0,0055% av vikt), natriumhydroxid (typiskt 60mgL") och vatten för injektioner.
Denna blandning röres och törsättes till en temperatur på uppskattningsvis 65°C 2 7 1 2 5 13 2. Vattenfasen tillåts passera genom ett filter for att avlägsna fast material och över- fóres till ett rnixningskärl. 3. Parallellt med det ovan framställs en oljefas från sojabönsolja (10,0 vikt-%), propofol (1,0 vikt-%) och äggfosfatid (1,2 vikt-%) i ett kärl. Blandningen ornröres vid en temperatur av ungefär 75 °C tills alla ingrediensema är lösta. 4. Blandningen tillåts passera ett filter för att avlägsna fast material och tillsätts till den flytande fasen via en statisk mixer.
. Innehållet i kärlet omröres och hålls vid en temperatur av ungefär 65 °C. Denna blandning är sedan cirkulerad genom högtryckshomogeniserare och kyld (i värme- växlingssystem) tills den nödvändiga globulära storleken (medel globulär storlek av ungefär 250 nanometer) uppnås. 6. Den resulterande olja-i-vattenemulsionen kyles och överförs till ett fyllningskärl. 7. Emulsionen filtreras sedan och fylles i behållare under kvävgas och autoklaveras.
Den slutliga filtrerade emulsionen kan fyllas i behållare med olika volymer t ex. ampuller (20 ml), små flaskor (50 ml och 100 ml) och fórfyllda sprutor. 0000 00 c 0 0 000 0000 0 I 0000 2 7 1 :> 3 -l=:ï 14 Diagram: : Vattenfaskärl I I I FilterI | --I Huvud mixkärl I I I I I I I I I Kylare I II ____I : Fyllningskärl I ___-__] IFilter I : Fyllning 1 behållare: I oljefaskärl I I I I IFilter I I________I I w .
I I I__ I I I I I I __I I IStatisÉ mixer ._I__________) Ifiögtrycks homogeniserafel I IAutoklav I en w w ...A m '7 zu. :ou.: : nuzä O :ncz 'ä u z E I " .. nunnan! : g' ' g g 'n n" 'fl "' 2 ' . ° ~ - -- oøb 0 En olja-i-vattenemulsion innehållande 2 vikt-% propofol kan framställas på liknande sätt varvid man använder följande kvantiteter av ingredienser: Kvantíteter: % vikt propofol 2,0 sojabönsolja 10,0 äggføsfatid 1,2 glycerol 2,25 dinatriumedetatdihydrat 0,0055 natriumhydroxid q.s. vatten för injektioner till 100 Ytterligare olja-i-vattenemulsioner innehållande l vikt-% propofol kan framställas på ett liknande sätt varvid man använder följande kvantiteter med ingredienser: Kvantiteter: lßllilf.) Äíiikll propofol 1,0 1,0 sojabönsolja 5,0 - fiaktionerad kokosnötolja 5,0 10,0 (Miglyol 812N) aggfosfarid 1,2 1,2 _ glycerol 2,25 2,25 f amamumedemrainyafa: 0,0055 0,0055 -z--E natriumhydroxid q.s. q.s. =jjj= varm for injekfionef nu 1oo :in 1oo "g * Miglyol är varumärke OO O o o 00 0 o O 000 Biologisk aktivitet Formuleringarna administreras parenteralt till grupper med 10 manliga möss (18- 22 g) vid en dos av 5 till 40 mg/kg. Sedering och anestesi observeras beroende på dosen.
Mikrobío vitet (iämfórande) Forrnuleringar som innehöll olika tillsatser framställdes genom att tillsätta koncentrerad flytande lösning med additiven till kommersiellt tillgängliga olja-i- vattenformuleringar av propofol (1%) (Diprivan: varumärke av Zeneca Ltd ). pH i dessa formuleringar var ungefär 7,5.
Buljongodlingar av fyra standard USP (United States Pharmacopeia) konserverings- ämneseffektivitetstestorganismer tillsattes till dessa testformuleringar vid ungefär 200 koloniformande enheter per ml. Testformuleringarna inkuberades vid 30 °C och testades med hjälp av att man räknade levande organismer efier 24 och 48 timmar.
Resultat Formuleringgr med natriurnbetasulfit ( 0,1%) u Test organism L G L overlevande ger ml Noll 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,4 4,1 4,7 E. coli 2,2 8,9 8,7 C. albicans 2,8 4,4 7,9 Ps. aeruginosa 2,8 4,8 8,9 Avfärgningen av forrnuleringama skedde vilket visade på kemisk instabilitet. 527 123 17 Formulering med natriumsulfit (O,1%) Test organismer L G1 överlevande ger ml §o_ll 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,8 5,7 6,2 E. coli 1,6 7,8 8,9 C. albicans 2,9 4,1 5,8 Ps. aeruginosa 2,2 6,7 6,9 Formulerin med h droxibensoater 0 2% me l/O 02% ro I Test organism l 1_ överlevande per ml ä 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,9 6,6 6,7 E. coli 1,9 4,7 7,4 C. albincans 2,8 3,0 3,2 Ps. aeruginosa 2,4 2,2 5,8 Formulering med natriumkalciuinedetat (O, 1%) _ : Test organism QQ 1_ överlevande ger ml f ggn 24 tunnlar 43 timmar _ s. aufeus 2,2 3,3 6,9 °=--í E. con 2,6 <1,3 <1,3 'ff c. albicans 2,9 3,1 3,8 fjjj' Ps. aeruginosa 2,8 6,8 8,2 n ø o o ~ a u n o Formulering med dinatriumedetaglílldrat L0,1%) [pH ungefär 5,5] Test organism LOGlQ överlevande ner ml MQ 24 timmar 48 timmar S. aureus 0,7 0,3 <1 ,0 E. coli 1,2 0,3 C. albicans 1,0 0,8 Ps. aeruginosa 1,3 Mikrobiologisk aktivitet (ytterligare jämförande resultat) Tvättade lösningar med fyra standard USP (United States Pharmacopeia) konserve- ringsmedelseffektivitetsorganismer tillsattes till dessa testformuleringar vid ungefär 100 koloniformande enheter per ml. Testfonnuleringarna inkuberades vid 25 °C och testades med hjälp av räkning av levande organismer efter 24 och 48 timmar i dupli- kat; båda resultaten rapporteras. år] Ä) Q ...s F.) LN 19 (l% propofol) Test organism LOGE överlevande ner ml Nog 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,0 4,3 5,7 2,0 4,6 5,7 E. coli 1,7 8,1 7,9 1,6 7,8 8,4 C. albicans 1,5 2,8 2,6 1,5 2,8 3,6 Ps. aeruginosa 1,5 4,9 8,4 1,5 3,9 8,0 Formulering med dinatriumedetat dihydrat (0,0055%) Test organism LO__G_1_0_ överlevande ger ml lig 24 timmar 48 timmar S. aureus 2,0 1,3 0,5 2,0 1,1 1,0 Ecoli 1,6 1,1 ND . g 1,4 1,1 ND '_ i c. aibicans 1,6 1,6 2,o 1,5 1,3 2,1 '="5 Ps. aemginosa 1,6 1,0 0,8 'ff 1,5 ND 0,7 . Den ovanstående formuleringen har ytterligare analyserats mot andra relevanta or- ganismer. På ett liknande sätt har mikrobiologiska data erhållits för motsvarande formulering innehållande 2% propofol.
Intravenös fettemulsion [innehållande sojabönsolja (10%), äggfosfatid (l,2%), glycerol (2,25%), natrium hydroxid (qs) och vatten for inj ektioner] Test organism ß S. aureus 2,0 2,0 E. coli 1,5 1 ,6 C. albicans 1,5 1 ,4 Ps. aeruginosa 1,3 1,5 Intravenös fettemulsion (som ovan) med dinatriumedetatdihvdrat (0.0055%) Test organism ß S. aureus 2,0 2,0 E. coli 1,6 1 ,5 C. albicans 1,5 1,5 Ps. aeruginosa 1,6 1,5 LOGm överlevande ner ml 24 timmar 6,5 6,6 8,0 7,9 1,2 3,5 6,6 6,9 LOG Q överlevande Der ml 24 timmar 1,4 1,4 ND ND 1,8 2,1 ND ND 48 timmar 6,6 6,7 8,3 8,1 6,0 ,6 8,1 8,1 48 timmar ND ND ND ND 2,4 2,2 ND ND ND: inga organismer detekterade på 1 ml upphällningsplattor.
Formuleringama ovan har ytterligare utvärderats mot andra relevanta organismer.
Testorganismema som är identifierade ovan är Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 och Candida albicans ATCC 10231.
I ett föredraget utföringsexempel av den föreliggande uppfinningen tillhandahålles en steril farmaceutisk komposition vilken innehåller en olja i vattenemulsion i vilken propofol, upplöst i ett vattenolösligt lösningsmedel, emulgeras med vatten och stabiliseras med hjälp av ett ytaktivt medel och vilken ytterligare innehåller en mängd edetat tillräcklig för att förhindra att en ej mer än 10 gångers ökning i tillväxten av varje hos Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 och Candida albicans ATCC 10231 sker under åtminstone 24 timmar vilket mäts med ett test varigenom en tvättad suspension av varje sagda organism tillsätts separat till en portion av sagda komposition vid ungefär 50 kolonifonnade enheter per ml, vid en temperatur i området 20-25°C, varvid sagda portioner inkuberas vid 20-25°C och testas med hjälp av räkning av levande organismer efier 24 timmar.

Claims (2)

10 CI! NJ \'l ...a l 3 CN 22 Patentkrav
1. Steril farmaceutisk komposition vilken innefattar en olja-i-vattenemiilsion inne- hållande en terapeutisk eller farmaceutisk substans i vilken substansen antingen själv eller löst i vattenolösligt lösningsmedel är emulgerad med vatten och stabilise- rad med hjälp av ett ytaktivt ämne och vilken ytterligare innehåller en mängd edetat, vari mängden edetat är en molär koncentration i omrâdet 3xl0'5 till 9xl0'4.
2. Komposition enligt krav 1 innefattande antisvamp-substanser, anestetika, antibak- teriella substanser, anticancer-substanser, antiemetiska substanser, substanser som verkar på det centrala nervsystemet, steroider, barbiturater eller vitaminpreparat.
SE0400115A 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat SE527123C2 (sv)

Applications Claiming Priority (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9405593A GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-03-22 Pharmaceutical compositions
NZ282005A NZ282005A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol (2,6 diisopropylphenol) and edetate
CH00393/03A CH693762A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion
CH01282/04A CH694423A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Verwendung von Edetat zur Stabilisierung von pharmzeutischen Zusammensetzungen.
BE9500241A BE1009198A5 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol.
PCT/GB1995/000579 WO1996029064A1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
EP95911412A EP0814787B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
CH02011/97A CH693764A5 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Propofol und Edetat.
FR9503128A FR2731617B1 (fr) 1994-03-22 1995-03-17 Compositions pharmaceutiques nouvelles contenant du propofol
PL95322278A PL186354B1 (pl) 1994-03-22 1995-03-17 Jałowe kompozycje farmaceutyczne oraz sposoby ograniczania potencjału wzrostowego drobnoustrojów i poprawiania czasu stosowania emulsji
ZA952239A ZA952239B (en) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmaceutical compositions
BR9510452A BR9510452A (pt) 1994-03-22 1995-03-17 Composição farmacêutica e aquosa estéril para a administração parenteral processos para limitar o potencial de crescimento microbiano em composição farmacêutica estéril para a administração parenteral para produzir anestesia em um animal de sangue quente e para aperfeiçoar o tempo de administração e/ou o tempo entre as trocas de conjuntos
CA002212794A CA2212794C (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate
HU9702180A HU227951B1 (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and disodium edetate
NZ500588A NZ500588A (en) 1994-03-22 1995-03-17 Oil in water emulsions containing propofol and edetate for producing anaesthesia
DE19509828A DE19509828A1 (de) 1994-03-22 1995-03-17 Pharmazeutische Zusammensetzungen
NO19974278A NO320007B1 (no) 1994-03-22 1997-09-16 Steril farmasoytisk blanding inneholdende propofol og edetat for parenteral administrering, fremgangsmate for a begrense potensialet for mikrobevekst i blandingen, samt anvendelse derav.
JP00624199A JP4012328B2 (ja) 1994-03-22 1999-01-13 エデテートを含有する水中油滴エマルジョン
FI20085586A FI120641B (sv) 1994-03-22 2008-06-13 Fettemulsioner för parenteral administrering, vilka innehåller edetat som konserveringsmedel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE0400115L SE0400115L (sv) 2004-01-21
SE0400115D0 SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
SE527123C2 true SE527123C2 (sv) 2005-12-27

Family

ID=48793621

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
SE0400115A SE527123C2 (sv) 1994-03-22 2004-01-21 Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9703274A SE523909C2 (sv) 1994-03-22 1997-09-10 Olja-i-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5714520A (sv)
EP (2) EP1238677B1 (sv)
JP (2) JP3067806B2 (sv)
AT (2) ATE312625T1 (sv)
AU (1) AU710143B2 (sv)
BE (1) BE1009198A5 (sv)
BR (1) BR9510452A (sv)
CA (1) CA2212794C (sv)
CH (4) CH694396A5 (sv)
CZ (1) CZ297549B6 (sv)
DE (2) DE19509828A1 (sv)
DK (3) DK0814787T3 (sv)
ES (2) ES2253469T3 (sv)
FI (2) FI120640B (sv)
FR (1) FR2731617B1 (sv)
GB (2) GB9405593D0 (sv)
HK (1) HK1008927A1 (sv)
HU (1) HU227951B1 (sv)
IL (1) IL113021A (sv)
IT (1) IT1281193B1 (sv)
LU (1) LU90136B1 (sv)
MX (1) MX9707005A (sv)
NO (2) NO320007B1 (sv)
NZ (2) NZ282005A (sv)
PL (1) PL186354B1 (sv)
PT (1) PT814787E (sv)
RU (1) RU2147432C1 (sv)
SE (2) SE523909C2 (sv)
SI (1) SI0814787T1 (sv)
SK (1) SK286375B6 (sv)
TW (1) TW458781B (sv)
WO (1) WO1996029064A1 (sv)
ZA (1) ZA952239B (sv)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
MY113046A (en) * 1994-03-22 2001-11-30 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical compositions
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR19980025601A (ko) * 1996-10-04 1998-07-15 우동일 혈관주사제용 프로포폴 유탁액의 제조방법
CH692322A5 (it) * 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE19757224A1 (de) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur in-situ-Formulierung einer Arzneistofflösung zur parenteralen Applikation
CO4810371A1 (es) 1998-02-10 1999-06-30 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
IL141095A0 (en) * 1998-08-19 2002-02-10 Rtp Pharma Inc Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6682758B1 (en) 1998-12-22 2004-01-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-insoluble drug delivery system
CN1151782C (zh) * 1999-01-28 2004-06-02 迪内希·尚蒂拉尔·帕特尔 一种具有哺乳动物麻醉的诱导和保持以及镇静用途的药用注射液
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
ES2261210T3 (es) * 1999-06-21 2006-11-16 Kuhnil Pharmaceutical Co., Ltd. Comoposicion anestesica para inyeccion intravenosa que comprende propofol.
GB2359747B (en) 2000-02-29 2002-04-24 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
SE0001865D0 (sv) * 2000-05-19 2000-05-19 Astrazeneca Ab Management of septic shock
IL152774A0 (en) * 2000-05-25 2003-06-24 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CN1460019A (zh) * 2000-06-16 2003-12-03 斯凯伊药品加拿大公司 改进的可注射的普鲁普酚分散剂
IN188917B (sv) * 2000-12-07 2002-11-23 Bharat Surums & Vaccines Ltd
JP4302990B2 (ja) 2001-05-11 2009-07-29 田辺三菱製薬株式会社 安定かつ高濃度であるピラゾロン誘導体を含む注射剤
JP4127757B2 (ja) * 2001-08-21 2008-07-30 株式会社エヌ・ティ・ティ・ドコモ 無線通信システム、通信端末装置、及びバースト信号送信方法
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US8541472B2 (en) 2001-12-05 2013-09-24 Aseptica, Inc. Antiseptic compositions, methods and systems
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
JP4842514B2 (ja) * 2002-03-20 2011-12-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 血管新生抑制剤のナノ粒子組成物
HUP0600241A2 (en) * 2002-04-08 2006-07-28 Mgi Gp Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
BR0313060A (pt) 2002-07-29 2005-06-28 Transform Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas aquosas de 2,6-diisopropilfenol
CA2503956A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Propofol with cysteine
TR200502189T1 (tr) * 2002-12-09 2007-01-22 American Bioscience, Inc. Kompozisyonlar ve farmakolojik etken maddelerin aktarımı için yöntemler.
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
PT1648413E (pt) * 2003-07-23 2009-12-28 Theravance Inc Composições farmacêuticas de um agente hipnótico sedativo de acção curta
US8546453B2 (en) * 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
CA2543166A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
US8383687B2 (en) 2004-02-13 2013-02-26 Medds, Inc. Microemulsion preparation of high concentration propofol for anesthetic uses
JP2008512447A (ja) * 2004-09-13 2008-04-24 ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド 防腐作用を有する静脈投与用の安定な乳剤組成物
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
EP1850829A4 (en) * 2005-02-03 2012-12-26 Taro Pharmaceuticals Usa Inc NEW PROPOLFOL COMPOSITION WITH ASCORBIC ACID OR PHARMACEUTICALLY USEFUL SALTS
WO2006089120A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Abraxis Bioscience, Inc Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury
WO2006128088A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Sandhya Goyal Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate
ATE420625T1 (de) * 2005-08-05 2009-01-15 Bharat Serums & Vaccines Ltd Intravenöse propofol-emulsionszusammensetzungen mit konservierendem effekt
EA014673B1 (ru) * 2005-08-12 2010-12-30 Бхарат Сирумс Энд Вэксинс Лтд. Водные анестезирующие композиции, содержащие пропофол
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
ES2719093T3 (es) * 2005-08-31 2019-07-08 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de fármacos poco solubles en agua con mayor estabilidad y métodos para su preparación
BRPI0615265A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições compreendendo agentes farmacêuticos pouco hidrossoluíveis e agentes antimicrobianos
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
TWI376239B (en) * 2006-02-01 2012-11-11 Andrew Xian Chen Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof
CN1903187B (zh) * 2006-03-21 2012-05-30 沈阳药科大学 含有局麻药的复方异丙酚注射剂及制备工艺
EP2301908B8 (en) * 2007-05-09 2014-09-03 Sowood Healthcare LLC (-)-stereoisomer of 2,6-di-sec-butylphenol and analogs thereof for promoting antiemetic effect, treatment of nausea and vomiting and treatment of migraine
JP2010526827A (ja) * 2007-05-09 2010-08-05 ファーマコフォア，インク． 治療用化合物
KR20080102010A (ko) * 2007-05-17 2008-11-24 대원제약주식회사 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법
SI2320740T1 (sl) 2008-08-01 2014-08-29 The Medicines Company Farmacevtski sestavki clevidipina in postopki za izdelavo nizke koncentracije neäśistoäś le-teh
US9132090B2 (en) 2009-01-13 2015-09-15 Chetan Majmudar Propofol based anesthetic with preservative
US8658676B2 (en) 2010-10-12 2014-02-25 The Medicines Company Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents
EA022849B1 (ru) 2010-10-12 2016-03-31 Дзе Медсинз Компани Эмульсионные композиции клевидипина, содержащие противомикробные агенты
CN102407986B (zh) * 2011-11-03 2013-11-27 南通四方冷链装备股份有限公司 隔料装置
CN102525921B (zh) * 2012-02-06 2013-08-07 西安力邦制药有限公司 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
CN102579555A (zh) * 2012-03-01 2012-07-18 四川大学华西医院 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用
MX2014013826A (es) 2012-05-16 2018-04-24 Singh Mewa Composiciones farmaceuticas para la entrega de farmacos sustancialmente solubles en agua.
WO2017031261A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 Mewa Singh Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble
WO2018195292A1 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Ketamine and propofol admixture

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3384545A (en) * 1965-03-09 1968-05-21 Hoffmann La Roche Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins
US3230143A (en) * 1965-05-14 1966-01-18 Merck & Co Inc Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine
DE1792410B2 (de) * 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
GB1472793A (en) * 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US4328213A (en) * 1979-11-28 1982-05-04 Schering Corporation Stable injectable labetalol formulation
DE3225706C2 (de) * 1982-07-09 1984-04-26 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen
JPS5916818A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Shimizu Seiyaku Kk 経静脈投与用輸液剤
SE8505047L (sv) * 1985-10-25 1987-04-26 Nutritional Int Res Inst Fettemulsion
IL83086A (en) * 1987-07-06 1991-03-10 Teva Pharma Stable,injectable solutions of vincristine salts
US4868169A (en) * 1987-11-13 1989-09-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroid cream formulation
JPH075456B2 (ja) * 1988-10-01 1995-01-25 参天製薬株式会社 点眼液
JPH03503171A (ja) * 1988-11-29 1991-07-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 抗菌薬及びその使用
GB8828517D0 (en) * 1988-12-07 1989-01-11 Leopold & Co Ag Stable emulsions
US5079003A (en) * 1990-03-14 1992-01-07 Adelia Scaffidi Skin lotions and creams
JP3308555B2 (ja) * 1991-03-08 2002-07-29 カネボウ株式会社 微細化エマルション組成物の製造方法
JP2811036B2 (ja) * 1992-05-26 1998-10-15 参天製薬株式会社 ビタミンｅ点眼剤
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI120640B (sv) 2010-01-15
TW458781B (en) 2001-10-11
BR9510452A (pt) 1998-05-19
ES2183869T3 (es) 2003-04-01
LU90136B1 (de) 1997-11-27
JPH11263725A (ja) 1999-09-28
PL322278A1 (en) 1998-01-19
FI120641B (sv) 2010-01-15
PL186354B1 (pl) 2003-12-31
NZ282005A (en) 2000-01-28
CH694396A5 (de) 2004-12-31
CA2212794A1 (en) 1996-09-26
GB2298789B (en) 1999-12-08
NO334956B1 (no) 2014-08-04
NO974278L (no) 1997-09-16
EP0814787A1 (en) 1998-01-07
NO20041838L (no) 1997-09-16
US5714520A (en) 1998-02-03
NO320007B1 (no) 2005-10-10
HUT77358A (hu) 1998-03-30
NO974278D0 (no) 1997-09-16
IT1281193B1 (it) 1998-02-17
DE19509828A1 (de) 1996-09-19
EP1238677A2 (en) 2002-09-11
GB2298789A (en) 1996-09-18
GB9405593D0 (en) 1994-05-11
HU227951B1 (en) 2012-07-30
WO1996029064A1 (en) 1996-09-26
DE69528714T2 (de) 2003-06-12
PT814787E (pt) 2003-02-28
SK124797A3 (en) 1998-01-14
JP4012328B2 (ja) 2007-11-21
DK0814787T3 (da) 2003-01-06
FI973702A0 (sv) 1997-09-16
HK1008927A1 (en) 1999-07-16
SE523909C2 (sv) 2004-06-01
CH694423A5 (de) 2005-01-14
EP1238677A3 (en) 2003-01-22
BE1009198A5 (fr) 1996-12-03
CZ297549B6 (cs) 2007-02-07
CA2212794C (en) 2000-09-12
IL113021A (en) 2001-04-30
EP0814787B1 (en) 2002-10-30
CH693764A5 (de) 2004-01-30
JPH11500737A (ja) 1999-01-19
ITMI950529A0 (it) 1995-03-17
FI973702A (sv) 1997-09-16
SE9703274L (sv) 1997-09-10
SE0400115L (sv) 2004-01-21
JP3067806B2 (ja) 2000-07-24
AU1898895A (en) 1996-10-08
ES2253469T3 (es) 2006-06-01
ATE226817T1 (de) 2002-11-15
AU710143B2 (en) 1999-09-16
SE0400115D0 (sv) 2004-01-21
ITMI950529A1 (it) 1996-09-17
SI0814787T1 (en) 2003-04-30
MX9707005A (es) 1997-11-29
SK286375B6 (sk) 2008-08-05
ZA952239B (en) 1996-09-17
CZ290497A3 (en) 1997-12-17
EP1238677B1 (en) 2005-12-14
DE69528714D1 (de) 2002-12-05
IL113021A0 (en) 1995-12-08
FR2731617A1 (fr) 1996-09-20
RU2147432C1 (ru) 2000-04-20
GB9505405D0 (en) 1995-05-03
CH693762A5 (de) 2004-01-30
FI20085586A (sv) 2008-06-13
NZ500588A (en) 2001-04-27
FR2731617B1 (fr) 1997-05-30
ATE312625T1 (de) 2005-12-15
DK106697A (da) 1997-09-17
DK1238677T3 (da) 2006-03-06
SE9703274D0 (sv) 1997-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE527123C2 (sv) Olja-I-vattenemulsioner innehållande propofol och edetat
US5908869A (en) Propofol compositions containing edetate
PT1052975E (pt) Composição de propofol que contém sulfito
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions
CN100457086C (zh) 无菌医药组合物
DE69534696T2 (de) Parenterale Fettemulsionen, die EDTA als Konservierungsmittel enthalten
CZ300146B6 (cs) Sterilní vodná kompozice obsahující emulzi typu olej ve vode a edetát

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed