SE504336C2 - Indolderivat - Google Patents
IndolderivatInfo
- Publication number
- SE504336C2 SE504336C2 SE9301241A SE9301241A SE504336C2 SE 504336 C2 SE504336 C2 SE 504336C2 SE 9301241 A SE9301241 A SE 9301241A SE 9301241 A SE9301241 A SE 9301241A SE 504336 C2 SE504336 C2 SE 504336C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- group
- compound according
- metabolically labile
- formula
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N ethyl 3-[(e)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 DGXMYSHVJMOWMA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZBNEZWCNKUOSM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-anilino-3-oxoprop-1-enyl)-4,6-dichloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1C=CC(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N gavestinel Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 WZBNEZWCNKUOSM-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-2-oxoethyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1NC(=O)C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LORJLEXVRAHTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 BDXZOJVMTJOAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical group C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- CPDWQQAYWLECJN-ZHACJKMWSA-N 3-[(E)-3-anilino-3-oxoprop-1-enyl]-4,6-dichloro-2-[2-(diethylamino)ethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound CCN(CC)CCC1(C(=C2C(=CC(=CC2=N1)Cl)Cl)/C=C/C(=O)NC3=CC=CC=C3)C(=O)O CPDWQQAYWLECJN-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- QEEMFNCVGFLSRZ-OUKQBFOZSA-N C1(CCCCC1)OC(=O)OC(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=CC(=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1)Cl)Cl Chemical compound C1(CCCCC1)OC(=O)OC(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=CC(=C2C=1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1)Cl)Cl QEEMFNCVGFLSRZ-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1Cl YLAHLUPONQVSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,6-dichloro-3-formyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(C=O)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 NFILHPVBZNKVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000015362 glutaric aciduria Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
504 336 10 15 20 25 30 35 2 Lämpliga fysiologiskt acceptabla basadditionssalter av föreningar med formeln (I) innefattar alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, såsom natrium-, kalium-, kalcium-, och magnesium- och ammoniumsalter bildade med aminosyror (exempelvis lysin och arginin) och organiska baser (exempelvis prokain, fenylbenzylamin, etanolamin, dietanolamin och N-metylglukosamin).
Det bör observeras, att föreningen med formeln (I) kan produceras genom metabolism in vivo av ett lämpligt proläkemedel. Sådana proläkemedel kan vara exempelvis fysiologiskt acceptabla metaboliskt labila estrar av före- ningar med den allmänna formeln (I). Dessa kan bildas genom förestring, exempelvis av vilken som helst av kar- boxylsyragrupperna i moderföreningen med den allmänna formeln (I) med i förekommande fall föregående skyddande av eventuella andra i molekylen närvarande reaktiva grup- per åtföljt av avskyddande om detta erfordras. Exempel på sådana metaboliskt labila estrar innefattar Cl_4-alkyl- estrar, exempelvis metyl- eller etylestrar, substituerade eller osubstituerade aminoalkylestrar (exempelvis amino- etyl-, 2-(N,N-dietylamino)etyl- eller 2-(4-morfolino)- etylestrar) eller acyloxialkylestrar, såsom acyloximetyl- eller 1-acyloxietyl, exempelvis pivaloyloximetyl, l-piva- loyloxietyl, acetoximetyl, l-acetoxietyl, l-metoxi-l- metyletylkarbonyloxietyl, l-benzoyloxietyl, isopropoxi- karbonyloximetyl, l-isopropoxikarbonyloxietyl, cyklohexyl- karbonyloximetyl, l-cyklohexylkarbonyloxietylester, cyklo- hexyloxikarbonyloximetyl, 1-cyklohexyloxikarbonyloxietyl, l-(4-tetrahydropyranyloxikarbonyloxietyl) eller l-(4- tetrahydropyranyloxikarbonyloxi)etyl.
Föreningen med formeln (I) och salter och metaboliskt labila estrar därav kan bilda solvater, exempelvis hydra- ter, och uppfinningen innefattar sådana solvater.
Föredragna salter av föreningar med formeln (I) inne- fattar kalium- och speciellt natriumsaltet därav. 10 15 20 25 30 35 504 336 3 Föredragna metaboliskt labila estrar av föreningar med formeln (I) innefattar Cl_4-alkylestrar, speciellt metyl eller etyl, aminoalkylestrar, speciellt 2-(4'-mor- folino)etyl- eller acyloxialkylestrar, exempelvis acetoxi- metylpivaloyloximetyl, 1-cyklohexyloxikarbonyloxietyl el- ler 1-(4-tetrahydropyranyloxikarbonyloxi)etyl.
Föreningen med formeln (I) och/eller fysiologiskt acceptabla salter därav är antagonister till exitatoriska aminosyror. Närmare bestämt är de aktiva antagonister vid det strykninokänsliga glycinbindsätet som är förenat med NMDA-receptorkomplexet. Som sådana är de aktiva antagonis- ter till NMDA-receptorkomplexet. Vidare uppvisar förening- arna enligt uppfinningen fördelaktig aktivitetsprofil in- nefattande god biotillgänglighet och varaktighet för ver- kan. Dessa föreningar är därför användbara vid behandling eller förhindrande av neurotoxisk skada eller neurodegene- rativa sjukdomar. Föreningarna är sålunda användbara för behandling av neurotoxisk skada vilken uppträder efter cerebralt stroke, tromboembolytiskt stroke, hemorragiskt stroke, cerebral iskemia, cerebral vasospasm, hypoglykemi, anaesi, hypoxi, anoxi, perinatalt asfyxiskt hjärtstille- stånd. Föreningarna är användbara vid behandling av kro- niska neurodegenerativa sjukdomar, såsom Huntingtons dis- ease, Alzheimers senila demens, amyotropisk lateral skle- ros, Glutaric Acidaemia typ, multiinfarktdemens, status epilepticus, kontusiva skador (exempelvis ryggmärgskada), av viral infektion inducerad neurodegenerering (exempelvis AIDS, encefalopatier) Downs syndrom, epilepsi, scizofreni, depression, ångest, smärta, neurogen blåsa, irritativa blåsstörningar, drogberoende, innefattande abstinenssymtom från alkohol, kokain, opiater, nikotin, benzodiazepin.
Den höggradiga och selektiva verkan av föreningen en- ligt uppfinningen vid det strykninokänsliga glycinbind- sätet närvarande på NMDA-receptorkomplexet kan lätt be- stämmas under användning av konventionella testprocedurer.
Förmågan till bindning vid det strykninokänsliga glycin- bindstället bestämdes sålunda under användning av proce- 504 336 10 15 20 25 30 35 4 duren enligt Kishimoto H et al. J Neurochem 1981, §Z 1015- 1024. Selektiviteten för verkan av föreningen enligt upp- finningen med avseende på det strykninokänsliga glycin- sätet bekräftades i studier vid andra jonotropa kända re- ceptorer för exitatoriska aminosyror. Föreningen enligt uppfinningen befanns sålunda uppvisa föga eller ingen affinitet till kaininsyra(kainat)receptorn, a-amino-3- hydroxi-5-metyl-4-isoxazolproprionsyra (AMPA)receptorn eller vid NMDA-bindsätet.
Föreningar enligt uppfinningen har även befunnits inhibera NMDA-inducerade konvulsioner hos möss under an- vändning av proceduren enligt Chiamulera C et al., Psycho- pharmacology (1990) 102, 551-552.
Den neuroprotektiva aktiviteten hos föreningarna en- ligt uppfinningen har även visats i den cerebrala mitt- artärocklusionsberedningen på möss under användning av den procedur som beskrives av Chiamulera C et al., European Journal of Pharmacology 216 (1992) 335-336. Föreningen var aktiv när den administrerades antingen pre-iskemia eller post-iskemia.
Uppfinningen innefattar därför användningen av en förening med formeln (I) och/eller fysiologiskt accep- tabelt salt eller metaboliskt labil ester därav för an- vändning i terapi och speciellt användning som medicin för antagonisering av effekterna av exitatoriska aminosyror pà NMDA-receptorkomplexet.
Genom uppfinningen åstadkommes även användning av en förening med formeln (I) och/eller ett fysiologiskt accep- tabelt salt eller en metaboliskt labil ester därav för framställning av ett läkemedel för antagonisering av ef- fekterna av exitatoriska aminosyror på NMDA-receptorkom- plexet.
Enligt en ytterligare sida av uppfinningen åstad- kommes även ett förfarande för antagonisering av effek- terna av exitatoriska aminosyror pà NMDA-receptorkomplex- et, innefattande administrering pà en patient i behov därav av en antagonistisk mängd av en förening med formeln 10 15 20 25 30 35 504 336 5 (I) och/eller ett fysiologiskt acceptabelt salt eller metaboliskt labil ester därav.
Det förstås för fackmän på området att referensen häri till behandling utsträckes till profylax ävensom be- handling av etablerade sjukdomar eller symtom.
Det förstås vidare att mängden av en förening enligt uppfinningen som erfordras för användning vid behandling varierar med karaktären av det tillstånd som behandlas, administrationssättet och åldern och tillståndet hos pa- tienten och att den slutligen avgöres av ifrågavarande läkare. I allmänhet ligger emellertid doser använda för behandling av vuxen människa typiskt inom intervallet 2 till 800 mg per dag beroende på administrationssättet.
För parenteral administration är en daglig dos ty- piskt inom intervallet 20-100 mg, företrädesvis 60-80 mg per dag. För oral administration är en daglig dos typiskt inom intervallet 200-800 mg, exempelvis 400-600 mg per dag.
Den önskade dosen kan lämpligen presenteras som en enkel dos eller som uppdelade doser administrerade med lämpliga intervaller, exempelvis som två, tre, fyra eller flera subdoser per dag. Även om det är möjligt att för användning i terapi administrera en förening enligt uppfinningen som ràkemika- lie är det föredraget att presentera den aktiva bestånds- delen som en farmaceutisk beredning.
Genom uppfinningen àstadkommes sålunda ytterligare en farmaceutisk beredning innefattande en förening med for- meln (I) eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt eller metaboliskt labil ester därav tillsammans med en eller flera farmaceutiskt acceptabla bärare och eventuellt andra terapeutiska och/eller profylaktiska beståndsdelar. Bära- ren(arna) måste vara "acceptabel" i så måtto att den är kompatibel med de övriga ingredienserna i beredningen och ej skadliga för mottagaren därav. 504 336 10 15 20 25 30 35 6 Kompositionerna enligt uppfinningen innefattar sådana i en form speciellt formulerad för oral, bukal, parente- ral, inhalations- eller insuffleringsimplantat, rektal administration. Parenteral administration är föredragen.
Tabletter och kapslar för oral administration kan in- nehålla konventionella excipienter, såsom bindemedel, exempelvis sirup, accacia, gelatin, sorbitol, tragacant, mucilag av stärkelse eller polyvinylpyrrolidon; fyllmedel, exempelvis laktos, socker, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, kalciumfosfat eller sorbitol; smörjmedel, exempelvis magnesiumstearat, stearinsyra, talk, polyety- lenglykol eller silika; desintegreringsmedel, exempelvis potatisstärkelse eller natriumstärkelseglykolat, eller vätmedel såsom natriumlaurylsulfat. Tabletterna kan vara överdragna enligt förfaranden som är välkända inom tek- niken. Orala vätskeberedningar kan föreligga i form av exempelvis vatten- eller oljesuspensioner, lösningar, emulsioner, sirup eller elixir, eller kan tillhandahållas som en torr produkt för konstituering med vatten eller annan lämplig vehikel före användning. Sådana vätskefor- miga beredningar kan innehålla konventionella tillsatser, såsom suspenderingsmedel, exempelvis sorbitolsirup, metyl- cellulosa, glukos/sockersirup, gelatin, hydroxietylcellu- losa, karboximetylcellulosa, aluminiumstearatgel eller hydrerade ätbara fetter: emulgermedel, exempelvis lecitin, sorbitanmonooleat eller acacia; vattenfria bärare (som kan innefatta ätliga oljor) exempelvis mandelolja, fraktione- rad kokosnötolja, oljeestrar, propylenglykol eller etyl- alkohol; och konserveringsmedel, exempelvis metyl- eller propyl-p-hydroxibenzoater eller askorbinsyra. Kompositio- nerna kan även formuleras som suppositorer, exempelvis innehålla konventionella suppositoriebaser, såsom kokos- smör eller andra glycerider.
För buccal administration kan kompositionen ta form av tabletter eller pastiller formulerade pà konventionellt sätt. 10 15 20 25 30 35 504 336 7 Kompositionen enligt uppfinningen kan formuleras för parenteral administration genom injektion eller kontinuer- lig infusion. Beredningar för injektion kan tillhanda- hållas i enhetsdosform i ampuller eller i multi-dosbehål- lare med ett tillsatt konserveringsmedel. Kompositionerna kan ta sådana former som suspensioner, lösningar eller emulsioner i olje- eller vattenbärare och kan innehålla formuleringsmedel, såsom supenderings-, stabiliserings- och/eller dispergeringsmedel. Alternativt kan den aktiva beståndsdelen föreligga i pulverform för konstitution med en lämplig bärare, exempelvis sterilt pyrogenfritt vatten, före användning.
För administration genom inhalation tillhandahålles föreningarna enligt uppfinningen lämpligen i form av en aerosolspray från trycksatta förpackningar med användning av ett lämpligt drivmedel, såsom diklordifluormetan, tri- klorfluormetan, diklortetrafluoretan, koldioxid eller an- nan lämplig gas, eller från en nebulisator. När det gäller en trycksatt aerosol kan dosenheten bestämmas genom an- ordnandet av en ventil för matning av en uppmätt mängd.
Alternativt kan för administration genom inhalation eller insufflation föreningarna enligt uppfinningen ta form av komposition av ett torrt pulver, exempelvis en pulverblandning av föreningen och en lämplig bärare, såsom laktos eller stärkelse. Pulverkompositionen kan tillhanda- hållas i enhetsdosform i exempelvis kapslar eller patroner av exempelvis gelatin, eller blåsförpackningar, från vilka pulvret kan administreras med tillhjälp av en inhalator eller insufflator.
Kompositionen enligt uppfinningen kan även formuleras som en depâberedning. Sådana långvarigt verkande bered- ningar kan administreras genom implantation (exempelvis subkutant eller intramuskulärt) eller genom intramuskulär injektion. Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda exempelvis formuleras med lämpliga polymera eller hydro- foba material (exempelvis som en emulsion i en acceptabel olja) eller jonbytarhartser eller svårlösliga derivat, 504 336 10 15 20 25 30 35 8 exempelvis som ett svårlösligt salt.
Kompositionerna enligt uppfinningen kan innehålla mellan 0,1 och 99% av den aktiva beståndsdelen, lämpligen från 30-95% för tabletter och kapslar och 3-50% för fly- tande beredningar.
Föreningen med formeln (I) och salter eller metabo- liskt labila estrar därav kan framställas genom omsättning av indolen (II), vari R1 är en karboxylskyddsgrupp , i n cl f* COJM m med en fosforylid med förmåga att omvandla gruppen CHO till gruppen ACONHPh, åtföljt av en eller flera av föl- jande operationer när det är nödvändigt eller önskvärt. (l) Avlägsnande av karboxylskyddsgruppen. (2) Omvandling av en förening, vari Rl är väteatom eller en karboxylskyddsgrupp, till ett salt eller en meta- boliskt labil ester därav.
Lämpliga karboxylskyddsgrupper R4 innefattar allyl-, alkyl-, trikloralkyl-, trialkylsilylalkyl- eller aryl- metylgrupper, såsom benzyl, nitrobenzyl eller trityl.
Vid en utföringsform av detta förfarande kan reak- tionen utföras under användning av en fosforylid med formeln (III) (R2)3P=cH coNHPh (m) vari R2 är en alkyl- eller fenylgrupp.
Reaktionen utföres i ett aprotiskt lösningsmedel, så- som acetonitril, eller en eter, såsom 1,4-dioxan och före- trädesvis med upphettning, exempelvis 40-l20°C.
Karboxvlskyddsgruppen Rl kan avlägsnas genom konven- tionella metoder kända för avlägsnande av sådana grupper.
Gruppen Rl kan sålunda avlägsnas genom hydrolys under an- vändning av en alkalimetallhydroxid, exempelvis litiumhyd- roxid, i ett lösningsmedel, såsom etanol, åtföljt om det v 10 15 20 25 30 35 504 336 9 är önskvärt eller nödvändigt av tillsatsen av en lämplig syra, exempelvis klorvätesyra, till bildning av motsva- rande fria karboxylsyra.
Fysiologiskt acceptabla salter av föreningar med formeln (I) kan framställas genom behandling av syran med lämplig bas, exempelvis alkali- eller jordalkalimetall- hydroxid, i ett lämpligt lösningsmedel, sàsom en alkanol, exempelvis metanol.
Metaboliskt labila estrar av föreningarna med formeln (I) kan framställas genom förestring av karboxylsyra- gruppen eller ett salt därav eller genom transferestring under användning av konventionella metoder. Sålunda kan exempelvis acyloxialkylestrar framställas genom omsättning av den fria karboxylsyran eller ett salt därav med lämplig acyloxialkylhalogenid i ett lämpligt lösningsmedel, sàsom dimetylformamid. För förestringen av den fria karboxyl- gruppen utföres denna reaktion företrädesvis i närvaro av en kvaternär ammoniumhalogenid, sàsom tetrabutylammonium- klorid eller benzyltrietylammoniumklorid.
Aminoalkylestrar kan framställas genom transfer- estring av en motsvarande alkylester, exempelvis metyl- eller etylester, genom omsättning med motsvarande amino- alkanol vid förhöjd temperatur, exempelvis 50-l50°.
Föreningarna med formeln (II) kan framställas genom behandling av indolen (IV) Cl I (W) com, H 6 vari R1 har ovan angivna betydelser, med N-metylformanilid och fosforoxiklorid i ett lösningsmedel, sàsom l,2-diklor- etan.
Indolerna med formeln (IV) är endera kända föreningar eller kan framställas genom förfaranden analoga med de som beskrivits för de kända föreningarna. 504 336 10 15 20 25 30 35 10 För att uppfinningen skall förstås fullständigare återges följande exempel men endast som illustration.
I mellanprodukterna och exemplen gäller om ej annat anges: Smältpunkter (smp) bestämdes på en Gallenkamp mp- apparat och är okorrigerade. Alla temperaturer avser C.
Infraröd spektra uppmättes pà ett FT-IR-instrument. Spekt- ra av protonmagnetisk ressonans (IH-NMR) registrerades vid 300 MHz, kemiska växlingar anges i ppm nedfällt (d) från Me4Si använd som internstandard och anges som singletter (s), dubletter (d), dubletter av dubletter (dd), triplet- ter (t), kvartetter (q) eller multipletter (m). Kolonn- kromatografi utfördes på silikagel (Merck AG Darmstadt, Tyskland). Följande förkortningar användes i texten: EA = etylacetat, CH = cyklohexan, DCM = diklormetan, DBU = 1,8 diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. DMF = N,N-dimetylformamid, MeOH = metanol. Tlc avser tunnskiktskromatografi pà sili- kaplattor. Lösningar torkades över vattenfritt natrium- sulfat.
Mellanprodukt 1 Etyl-4,6-diklorindol-2-karboxylat Till en lösning av etylpyruvat (2,05 ml) i absolut etanol (38 ml) sattes koncentrerad svavelsyra (0,5 ml) under kraftig omröring. Den erhållna blandningen omröres vid 23° i 10 minuter, varefter 3,5-diklorfenylhydrazin- hydroklorid (4g) tillsattes portionsvis. Blandningen upphettades till återflöde i 4 timmar, kyldes till 23°, hälldes i kallt vatten (500 ml) och extraherades med dietyleter (3x300 ml). De organiska skikten avskildes och torkades. Lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck till bildning av 2-(3,5-diklorfenylhydrazon)propionsyra- etylestern som ett gult fast ämne (5g; tlc DCM, Rf=0,79, 0,47) i en blandning av E- och Z-isomerer. Det fasta ämnet sattes till polyfosforsyra (20 g) under omröring, och blandningen upphettades till 45” i 20 minuter till bild- ning av en brun produkt, som kristalliserades genom 95% 10 15 20 25 30 35 504 336 ll etanol (300 ml) till bildning av rubricerade förening som ett gulbrunt fast ämne (3.3 gzsmp. 180°; Tlc DCM, Rf=0,54). IR(CDCl3) Vmax(cm-1)3440(NH), 1772-l709(C=O).
IH-NMR(CDC13)9.00(s), 7.28(d), 4.42(q), 1.42(t).
Mellangrodukt II Etyl-3-formyl-4,6-dikloroindol-2-karboxylat En lösning av N-metylformanilid (5,l9 g) och forfor- oxiklorid (5,53 g) omrördes vid 23” i 15 minuter. 1,2- Dikloretan (60 ml) och mellanprodukten I (6 g) tillsattes, och den erhållna suspensionen omrördes vid 80° i 6 timmar.
Reaktionsblandningen hälldes i en 50% vattenlösning av natriumacetat (300 ml) till bildning genom filtrering av rubricerade förening som ett gult fast ämne (4,1 g; tlc EA/CH:4/6, Rf=0,4).
IR(Nujol) Vmax(cm'l) 1726 (C=O), 1663 (C=O), 1556 (C=C), 2725-2669 (CH). lu-Nmnunmso) 13.1s(s), 4.43(q), l.36(t). lO.60(s), 7.54(d), 7.40(d), Exemgel 1 (E) Etyl-3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-diklorindol-2- karboxylat DBU (319 mg) sattes till en omrörd suspension av fenylkarbamoylmetyltrifenylfosfoniumbromid (1 g) i aceto- nitril (10 ml) under kväve. Omröring upprätthölls vid 0° i 15 minuter, varefter mellanprodukten II (680 mg) tillsat- tes och blandningen àterflödeskokades i 6 timmar. Efter utspädning med diklormetan (15 ml) uppsamlades den bildade fällningen genom filtrering till bildning av rubricerade förening (380 mg; tlc EA/CH:3/7, Rf=0.5) som ett vitt fast ämne.
IR(Nujol) Vmax(cm_l)3305-3288(NH), 1678-l662(C=O), 1627- l60l(C=C), IH-NMR(DMSO) 12.61(s), 10.20(s), 8.27(d), 7.73(d), 7.52(d), 7.36-7.30(m), 7.06(m), 6.77(d), 4.39(q), l.36(t). 504 336 10 15 20 25 30 35 12 Exempel 2 (E)3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-diklorindol-2- karboxxlszra Till en lösning av Exempel l (250 mg) i etanol (2,5 ml) sattes litiumhydroxid (104 mg) vid 23°. Reaktions- blandningen omrördes vid 50° i 6 timmar, varefter lös- ningsmedlet avdrevs och återstoden upplöstes i vatten (5 ml). Vattenskiktet surgjordes med 1N klorvätesyra till dess att en vit fast fällning utföll. Den senare uppsam- lades genom filtrering och torkades till bildning av rub- ricerade förening som ett vitt fast ämne (230 mg). 1R(nujol) Vmax(cm-1) 3402-3281-3192 (0H,NH), l66l(C=O), 1607-1579 (C=C).
IH-NMR (DMSO) l2.4(s), 7.27(t), 10.l(s), 8.50(d), 7.74(d), 7.48(s), 7.16(s), 7.1l(d), 6.99(t).
Exempel 3 (E) 3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-diklorindol-2- karboxylsyranatriumsalt Metanol sattes droppvis till en suspension av (E)3- [2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-diklorindol-2-karboxylsyra 200 mg i 0,5 M natriumhydroxid (l,0l ml) till dess att en klar lösning erhölls. Efter 15 minuters omröring induns- tades lösningen till torrhet, och återstoden torkades vid 50° i 12 timmar till bildning av rubricerade förening som ett vitt fast ämne (150 mg).
IR(nujo1 Vmax(cm'l) 3404-3126-(NH), 1624(C=0), l600(C=C).
IH-NMR (DMSO) 11.9(s), l0.06(s), 8.59(d), 7.75(d), 7.44(d), 7.27(t), 7.21(d), 7.10(d), 6.98(t).
Exempel 4 (E)-2-[-2-(N,N-dietylamino)etyl]-3[2-(fenylaminokarbonyl)- etenyl]-4,6-diklorindol-2-karboxylat.
(E)Etyl-3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]-4,6-diklorindol- 2-karboxylat (0,3 g) och N,N-dietyletanolamin (1,3 g) om- rördes i 20 minuter innan natriumkarbonat (0,078 g) till- sattes, och blandningen upphettades vid 70° i 24 timmar. 10 l5 20 25 30 35 0504 336 13 Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden fick stà över natten resulterande i en vit fällning. Filtrering och kristallisation ur etylacetat gav rubricerade förening (0,l3 g; Rf O.65=DCM/MeOH:8.2) som ett vitt fast ämne.
IR(nujol) Vmax(cm_l) 3300 (NH), 1676(C=O), l624(C=C).
IH-NMR (DMSO) l2.52(s), 10.18(s), 8.22(d), 7.70(d), 7.50(d), 7.32(d), 7.31(t), 7.04(t), 6.73(d), 4.36(t), 2.75(t), 2.49(q), 0.90(t).
Exempel 5 (E) 2-[4-(-2'N-morfolin)ety1]3-[2-(feny1aminokarbonyl)- etenyl]-4,6-diklorindol-2-karboxylat En blandning av (E)etyl-3-[2-(fenylkarbamoyl)etenyl]- 4,6-diklorindol-2-karboxylat (400 mg), 4-(2-hydroxietyl)- morfolin (7 ml) och p-toluensulfonsyra (15 mg) omrördes vid 130” i 120 timmar. Blandningen utspäddes med vatten och extraherades med etylacetat (3xl0O ml). De organiska extrakten torkades, koncentrerades, och fällningen upp- samlades till bildning av rubricerade förening som ett vitt fast ämne (110 mg Rf 0.51 = DCM/Me0H:9/1, 267”. ln-NMR (nmso) 1o.21(s), 7.35(t), 7.08(t), 6.74(d), 2.70(t). smp=266- 7.56-7.35(d,d), 2.43(m), 7.75(d), 3.54(m), 8.28(d), 4.46(t), Exempel 6 (a) (E)-2-(t-Butylkarbonyloximetyl)3-[2-fenylaminokarbo- nyl)etenyl]-4,6-diklorindol-2-karboxylat Exempel 2 (200 mg) upplöstes i DMF (4 ml) och tetra- butylammoniumklorid (168 mg) tillsattes. Efter omröring i en halv timme tillsattes klormetylpivalat (118 mg) dropp- vis, och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 48 timmar. Blandningen utspäddes med vatten och extra- herades med etylacetat (2xl00 ml). Det organiska skiktet tvättades med koksaltlösning, torkades och indunstades till bildning av en ràprodukt, som renades genom flash- kromatografi till bildning av rubricerade förening som ett 504 336 10 15 20 25 30 35 14 gult fast ämne (190 mg) smp=205°.
IR(nujOl) Vmax(Cm_l). 3383-3308 (NH), 1747 (C=0), 1688 (c=o), 1634-1603 (c=c). ln-NMa(nMso) 12.7s(s), 1o.22(s), s.22(a), 7.73(d), 7.s4(a), 7.3s(a), v.33(t), 7.o7(t), e.79 1.1s(s).
Under användning av samma allmänna procedur fram- ställdes följande förening: (b) (E)-2-[l-(Tetrahydro-4-pyran-4-yloxikarbonyloxi)- etyl]3-2-[2-(fenylaminokarbonyl)etenyl]-4,6-diklorindol-2- karboxylat Från Exempel 2 (200 mg) i torr DMF (11 ml) benzyltri- etylylammoniumklorid (178 mg) och 1-(tetrahydro-4-H-pyran- 4-yloxikarbonyloxi)etylklorid (244 mg), efter 4 dagars om- röring vid rumstemperatur erhölls rubricerade förening som ett gult fast ämne (209 mg) smp=209°. 1R(nuj01) vmax(cm'1) 3300 (NH), 1749 (c=o), 1730 (c=o), IH-NMR (DMSO) 12.73(s), l0.22(s), 8.2l(d), 7.72(d), 7.53(d), 7.34(d), 7.32(t), 7.05(t), 6.90(q), 6.76(d), 4.76(m), 3.72(m), 1.87-l.53(m), 1.6l(d). (c) (E)-2[1-(Cyklohexyloxikarbonyloxi)etyl]3-[2-(fenyl- aminokarbonyl)etenyl]-4,6-diklorindol-2-karboxylat Från Exempel 2 (300 mg) i torr DMF (8 ml), benzyltri- etylammoniumklorid (178 mg) och 1-(cyklohexyloxikarbonyl- oxi)ety1klorid (242 mg) efter en halv timmes omröring vid rumstemperatur erhölls rubricerade förening som ett gult fast ämne (170 mg) smp=l25°. 1R(nuj°1) vmax(cm'1) 3300 (NH), 173o (c=o).
IH-NMR (DMSO) 12.71 (s), lO.2l(s), 8.2l(d), 7.71(d), 7.5l(d), 7.36-7.26(m), 7.05(t), 6.85(q), 6.76(d), 4.54(m), l.79(m), l.51.l.l(m), l.6(d). (d) (E)-2[(Metoxikarbonylmetyl)3-[2-(fenylaminokarbonyl)- etenyl]-4,6-diklorindol-2-karboxylat 10 15 20 25 30 35 504 336 15 Från Exempel 2 (200 mg) i torr DMF (4 ml), tetrabu- tylammoniumklorid (168 mg) och metylkloracetat (85 mg) efter 48 timmars omröring vid rumstemperatur erhölls Egg; ricerade förening som ett smutsvitt fast ämne (210 mg). smp=24l-242°. mmujoi) vmaxmnfl) 3348 (un), 1749 (c=o), 1672 (c=o), 1634-16l0(C=C).
IH-NMR(DMSO) l2.8(s), l0.2l(s), 8.28(d), 7.72(d), 7.38-7.28(m), 7.06(t), 6.48(d), 5.02(s), 3.73(s). 7.54(d), Farmakologiexempel A. Kapslar/Tabletter Aktiv beståndsdel 200.0 mg Stärkelse 1500 32.5 mg Mikrokristallin cellulosa 60.0 mg Croscarmellosnatrium 6.0 mg Magnesiumstearat 1.5 mg Den aktiva beståndsdelen blandas med de andra exci- pienterna. Blandningen kan användas för att fylla gelatin- kapslar eller komprimeras till bildning av tabletter under användning av lämpliga pressverktyg. Tabletterna kan över- dras under användning av konventionell teknik och över- drag.
B. Tablett Aktiv beståndsdel 200.0 mg Laktos 100.0 mg Mikrokristallin cellulosa 28.5 mg Povidon 25.0 mg Croscarmellosnatrium 6.0 mg Magnesiumstearat 1.5 mg Den aktiva beståndsdelen blandas med laktos, mikro- kristallin cellulosa och en del av croscarmellosnatriet.
Blandningen granuleras med povidone efter dispergering i ett lämpligt lösningsmedel (dvs vatten). Efter torkning 504 336 10 15 20 25 30 35 16 och sönderdelning blandas granulen med återstående exci- pienter. Blandningen kan komprimeras under användning av lämpliga pressverktyg och tabletterna överdras under an- vändning av konventionell teknik och överdrag.
C. Injektionsberedning Aktiv beståndsdel Natriumfosfat 0.1 - 7.00 mg/ml 1.0 - 50.00 mg/ml Na0H qs önskat pH (intervall 3-10) vatten för injektion qs till 1 ml Formuleringen kan packas i glas (ampuller) med en gummikork (rör, sprutor) och ett överdrag av plast/metall (endast rör).
D. Torrt pulver för konstitution med en lämplig bärare Aktiv beståndsdel 0.1 -100.00 mg Mannitol qs till 0.02- 5.00 mg packas i glasrör eller sprutor med en gummipropp och (en- dast rör) ett plast-metallöverdrag.
E. Inhalationspatroner mg/patron Aktiv beståndsdel 5.00 (mikroniserad) Laktos till 25.00 Den aktiva beståndsdelen mikroniseras i en fluid- energikvarn till ett intervall av fin partikelstorlek före blandning med laktos av normal tabletteringskvalitet i en högenergiblandare. Pulverblandningen fylles på lämplig en- hetsdosbehàllare som blàsbehàllare eller kapsel för an- vändning i en lämplig inhalations- eller insufflations- anordning. 10 15 20 25 30 35 504 336 17 Affiniteten av föreningen enligt uppfinningen med avseende på strykninokänsligt glycinbindsäte bestämdes under användning av proceduren enligt Kishimoto H. et al.
J. Neurochem 1981, 32, 1015-1024. I detta test befanns föreningen enligt Exempel 2 ha ett pKi-värde av 8,5.
Förmågan hos föreningarna enligt uppfinningen att inhibera NMDA inkluderade konvulsioner på mus bestämdes under användning av proceduren enligt Chiamulera C et al.
Psychopharmacology 1990, 102, 551-552. I detta test under- söktes föreningens förmåga att inhibera de generaliserade gripningar som inducerats med en intracerebroventrikulär injektion av NMDA på möss vid ett antal dosnivàer. Från dessa resultat beräknades den dos som erfordrades för att skydda 50% av djuren från den konvulsiva verkan av NMDA.
Detta uttryckt som mg/kg kallas ED50-värde.
Representativa resultat erhållna med föreningarna enligt uppfinningen givna genom intravenös och oral admi- nistration anges i följande tabell.
Ex. Nr. EDSO mg/kg iv po l 0.7 0.3-1 3 0.06 5.98 5 0.3 3.2 6 0.3 10 Föreningarna enligt uppfinningen är i huvudsak ogif- tiga i terapeutiskt användbara doser. Sålunda gav exempel- vis föreningen enligt Exempel 3 inga ogynnsamma sidoeffek- ter vid administration på råttor och möss i doser om 3-30 mg/kg iv eller 30-300 mg/kg oralt.
Claims (8)
1. l. Förening med formeln (I) vari A representerar en osubstituerad etenylgrupp i trans- (E)-konfiguration, eller ett fysiologiskt acceptabelt salt eller en metaboliskt labil ester därav.
2. Förening enligt patentkravet l, vari det fysiolo- giskt acceptabla saltet därav är natriumsaltet.
3. Förening enligt patentkravet l, vari den metabol- iskt labila estern är etylestern.
4. Förening enligt patentkravet l, vari den metabo- liskt labila estern är 2-(4-morfolino)etylestern.
5. Föreningar enligt nágot av patentkraven 1 till 4 för användning i terapi.
6. Användning av en förening enligt något av patent- kraven l till 4 vid framställningen av ett läkemedel för att antagonisera effekterna av exitatoriska aminosyror på NMDA-receptorkomplexet.
7. Farmaceutisk komposition innehållande en förening enligt något av patentkraven l till 4 i blandning med en eller flera fysiologiskt acceptabla bärare eller excipien- ter,
8. Förfarande för framställning av föreningen enligt patentkravet l, vilket innefattar omsättning av indolen (II), vari Rl är en karboxylskyddsgrupp CJ I O ! (3 ä CEÉRI med en fosforylid med förmåga att omvandla CHO-gruppen till gruppen ACONHPh, åtföljt när det är nödvändigt eller 5 10 15 20 25 30 35 '504 336 19 önskvärt av en eller flera av följande operationer: (1) avlägsnande av karboxylskyddsgruppen (2) omvandling av den resulterande föreningen med førmeln (I) eller dess karboxylskyddade derivat till ett salt därav eller en metaboliskt labil ester.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB929208492A GB9208492D0 (en) | 1992-04-16 | 1992-04-16 | Heterocyclic compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE9301241D0 SE9301241D0 (sv) | 1993-04-15 |
SE9301241L SE9301241L (sv) | 1993-10-17 |
SE504336C2 true SE504336C2 (sv) | 1997-01-13 |
Family
ID=10714220
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9301241A SE504336C2 (sv) | 1992-04-16 | 1993-04-15 | Indolderivat |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5374648A (sv) |
EP (1) | EP0568136A1 (sv) |
JP (2) | JPH0649027A (sv) |
KR (1) | KR100264114B1 (sv) |
CN (1) | CN1042331C (sv) |
AP (1) | AP480A (sv) |
AT (1) | AT403917B (sv) |
AU (1) | AU666927B2 (sv) |
BE (1) | BE1006343A5 (sv) |
BG (1) | BG62136B1 (sv) |
BR (1) | BR1100323A (sv) |
CA (3) | CA2094073A1 (sv) |
CH (1) | CH685630A5 (sv) |
CY (1) | CY2038B1 (sv) |
CZ (1) | CZ285799B6 (sv) |
DK (1) | DK169890B1 (sv) |
ES (1) | ES2105924B1 (sv) |
FI (1) | FI106198B (sv) |
FR (1) | FR2690919B1 (sv) |
GB (2) | GB9208492D0 (sv) |
GE (1) | GEP19991704B (sv) |
GR (1) | GR1001619B (sv) |
HK (1) | HK95797A (sv) |
HU (2) | HU217964B (sv) |
IL (1) | IL105412A (sv) |
IS (1) | IS3994A (sv) |
IT (1) | IT1265325B1 (sv) |
LU (1) | LU88248A1 (sv) |
MX (1) | MX9302195A (sv) |
MY (1) | MY112232A (sv) |
NO (1) | NO301879B1 (sv) |
NZ (1) | NZ247413A (sv) |
OA (1) | OA10103A (sv) |
PL (1) | PL176451B1 (sv) |
RO (1) | RO113242B1 (sv) |
RU (1) | RU2129544C1 (sv) |
SE (1) | SE504336C2 (sv) |
SK (1) | SK281941B6 (sv) |
TW (1) | TW224457B (sv) |
WO (1) | WO1993021153A1 (sv) |
ZA (1) | ZA932642B (sv) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9304500D0 (en) * | 1993-03-05 | 1993-04-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
EP0701551B1 (en) * | 1993-05-27 | 1997-04-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl) propenoic acid derivatives useful as nmda antagonists |
GB9319243D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9321221D0 (en) * | 1993-10-14 | 1993-12-01 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
TW280819B (sv) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
US5563157B1 (en) * | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
GB9504361D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
US6030968A (en) * | 1996-09-17 | 2000-02-29 | The Regents Of The University Of California | Positive AMPA receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
EP0929521B1 (en) * | 1996-09-30 | 2005-11-09 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Nmda (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
BRPI9909201B8 (pt) * | 1998-03-26 | 2021-05-25 | Astellas Pharma Inc | formulação de composto de macrolídeo de liberação controlada |
WO2003039540A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
CA2468544A1 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands |
PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
DE10306202A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Grünenthal GmbH | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen |
WO2004108733A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Pfizer Products Inc. | Beta-lactamase inhibitor prodrug |
US7671072B2 (en) * | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
PL380887A1 (pl) * | 2003-12-29 | 2007-04-02 | Sepracor Inc. | Pirolowe i pirazolowe inhibitory DAAO |
US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
CA2614282A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Sepracor Inc. | Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders |
ES2594156T3 (es) | 2006-01-06 | 2016-12-16 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Cicloalquilaminas como inhibidores de la recaptación de monoaminas |
JP5438975B2 (ja) | 2006-01-06 | 2014-03-12 | サノビオン ファーマシューティカルズ インク | テトラロン系モノアミン再取り込み阻害剤 |
WO2007115185A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Sepracor Inc. | Preparation of chiral amides and amines |
US7579370B2 (en) * | 2006-06-30 | 2009-08-25 | Sepracor Inc. | Fused heterocycles |
US7884124B2 (en) * | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
US20080082066A1 (en) * | 2006-10-02 | 2008-04-03 | Weyerhaeuser Co. | Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks |
EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
US7902252B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-03-08 | Sepracor, Inc. | Inhibitors of D-amino acid oxidase |
WO2008089453A2 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Sepracor Inc. | Inhibitors of d-amino acid oxidase |
NZ580429A (en) | 2007-05-31 | 2012-04-27 | Sepracor Inc | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
US20090247644A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
WO2010017418A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Sepracor Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
CA2755118A1 (en) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventive or therapeutic agents for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivatives or salts thereof as active ingredients |
WO2011017634A2 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Sepracore Inc. | Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
CN112773798B (zh) | 2014-04-30 | 2024-03-29 | 宇凤·简·曾 | 作为d-氨基酸氧化酶抑制剂的已知化合物的用途 |
CA3036250C (en) | 2016-09-14 | 2023-09-26 | Yufeng Jane Tseng | Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors |
KR102609676B1 (ko) | 2017-06-12 | 2023-12-05 | 글리테크 엘엘씨. | Nmda 길항제 및 d2/5ht2a 또는 선택적 5ht2a 길항제를 이용한 우울증의 치료 |
CN112707874A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-27 | 广东中科药物研究有限公司 | 一种抗病毒化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3010971A (en) * | 1960-08-04 | 1961-11-28 | Smith Kline French Lab | Cyclopropylamine derivatives and processes for their preparation |
DK500285A (da) * | 1984-11-02 | 1986-05-03 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinantibiotika |
US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
PT93943A (pt) * | 1989-05-05 | 1991-02-08 | Searle & Co | Processo para a preparacao de composicoes contendo compostos indole-2-carboxilato para tratamento de perturbacoes do snc |
JP3058688B2 (ja) * | 1990-07-16 | 2000-07-04 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | 興奮性アミノ酸拮抗剤 |
US5284862A (en) * | 1991-03-18 | 1994-02-08 | Warner-Lambert Company | Derivatives of 2-carboxyindoles having pharmaceutical activity |
US5145845A (en) * | 1991-05-14 | 1992-09-08 | Warner-Lambert Co. | Substituted 2-carboxylindoles having pharmaceutical activity |
-
1992
- 1992-04-16 GB GB929208492A patent/GB9208492D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-14 ZA ZA932642A patent/ZA932642B/xx unknown
- 1993-04-15 ES ES09300771A patent/ES2105924B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 JP JP5088844A patent/JPH0649027A/ja active Pending
- 1993-04-15 SK SK1241-94A patent/SK281941B6/sk unknown
- 1993-04-15 FR FR9304452A patent/FR2690919B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 RU RU94045915A patent/RU2129544C1/ru active
- 1993-04-15 CA CA002094073A patent/CA2094073A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 GB GB9307808A patent/GB2266091B/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 NZ NZ247413A patent/NZ247413A/en unknown
- 1993-04-15 CZ CZ942543A patent/CZ285799B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 LU LU88248A patent/LU88248A1/fr unknown
- 1993-04-15 CA CA002094075A patent/CA2094075A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 HU HU9402975A patent/HU217964B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 JP JP5517997A patent/JPH07505407A/ja active Pending
- 1993-04-15 IS IS3994A patent/IS3994A/is unknown
- 1993-04-15 CH CH1133/93A patent/CH685630A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 US US08/047,429 patent/US5374648A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 AU AU36923/93A patent/AU666927B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 RO RO94-01658A patent/RO113242B1/ro unknown
- 1993-04-15 GR GR930100154A patent/GR1001619B/el not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 IL IL105412A patent/IL105412A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 AT AT0075293A patent/AT403917B/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 PL PL93305554A patent/PL176451B1/pl unknown
- 1993-04-15 MX MX9302195A patent/MX9302195A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 DK DK043193A patent/DK169890B1/da active
- 1993-04-15 US US08/046,947 patent/US5373018A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 CA CA002094076A patent/CA2094076A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-15 MY MYPI93000690A patent/MY112232A/en unknown
- 1993-04-15 IT IT93RM000236A patent/IT1265325B1/it active IP Right Grant
- 1993-04-15 WO PCT/EP1993/000938 patent/WO1993021153A1/en active IP Right Grant
- 1993-04-15 KR KR1019940703668A patent/KR100264114B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 BE BE9300371A patent/BE1006343A5/fr active
- 1993-04-15 CN CN93105797A patent/CN1042331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 EP EP93201103A patent/EP0568136A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-15 SE SE9301241A patent/SE504336C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 US US08/047,430 patent/US5374649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-16 GE GEAP19932602A patent/GEP19991704B/en unknown
- 1993-04-16 AP APAP/P/1993/000524A patent/AP480A/en active
- 1993-05-06 TW TW082103531A patent/TW224457B/zh active
-
1994
- 1994-10-10 OA OA60570A patent/OA10103A/en unknown
- 1994-10-12 FI FI944800A patent/FI106198B/sv active
- 1994-10-14 NO NO943913A patent/NO301879B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 BG BG99111A patent/BG62136B1/bg unknown
- 1994-12-08 US US08/351,762 patent/US5510367A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00538P patent/HU211826A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100323-5A patent/BR1100323A/pt active IP Right Grant
- 1997-06-26 HK HK95797A patent/HK95797A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-30 CY CY9802038A patent/CY2038B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE504336C2 (sv) | Indolderivat | |
US5686461A (en) | Indole derivatives | |
AP877A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives as EAA antagonists. | |
SK44996A3 (en) | Indole derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them | |
US5977136A (en) | Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists | |
WO1995007887A1 (en) | Indole derivatives as antagonists of excitatory amino acids | |
CA1335996C (en) | 2-substituted carbonylimidazo¬4,5-c|quinolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 9301241-7 Format of ref document f/p: F |