SE502208C2 - Mellanprodukt för cefalosporin samt förfarande för framställning därav - Google Patents
Mellanprodukt för cefalosporin samt förfarande för framställning däravInfo
- Publication number
- SE502208C2 SE502208C2 SE8804101A SE8804101A SE502208C2 SE 502208 C2 SE502208 C2 SE 502208C2 SE 8804101 A SE8804101 A SE 8804101A SE 8804101 A SE8804101 A SE 8804101A SE 502208 C2 SE502208 C2 SE 502208C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- formula
- syn
- reaction
- added
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
502 208 med lätthet kan erhållas i högt utbyte genom att man omsätter en förening (syn-isomer) betecknad med formeln /II/: ]T-c- H H2N"*áï n CON 2 [II] QRI (syn-isomer) vari Rl är en lägre alkylgrupp, med en förening betecknad med formeln /III/: S H2N---__I/ (y-N 3 , cH2R [III] cooR2a vari Rza är en karboxyl-skyddande grupp och R3 är en substi- tuerad eller osubstituerad heterocyklisk grupp bunden till exometylengruppen i 3-ställning i cefemringen via en kol- kväve-bindning, i närvaro av bortrifluorid eller en komplex förening därav, varefter man, om så önskas, avlägsnar den karboxyl-skyddande gruppen eller omvandlar produkten till ett salt, vilket beskrivits i det svenska patentet nr. 8405043-4 med publiceringsnumret 463 973. -- Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla en ny mellanprodukt (syn-isomer) betecknad med formeln /II/ för användning vid ovannämnda framställningsförfarande.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av mellanpro- dukten.
Andra ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning framgår av följande beskrivning.
Enligt uppfinningen tillhandahålles en ny mellanprodukt be- tecknad med formeln /II/ för framställning av ett användbar 502 208 cefalosporin: -cowuz N H2N< || II /II/ S N \. l OR (syn-isomer) vari Rl har ovan angiven betydelse, och vidare tillhandahålles ett förfarande för framställning av mellanprodukten betecknad med formeln /II/, vilket innefattar att man omsätter en före- ning betecknad med formeln /IV/: XCH COC-CONH2 2 I , L (syn-isomer) /IV/ \ 1 on vari X är en halogenatom och Rl har ovan angiven betydelse, med tiokarbamid.
Föreliggande uppfinning förklaras ytterligare i detalj nedan.
Såvida icke annat anges avser i denna beskrivning uttrycket "alkyl" en Cl_l4-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-bu- tyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl eller liknande; uttrycket "aryl" avser t.ex. fenyl, tolyl, naftyl, indanyl eller liknande; uttrycket "aralkyl“ avser exempelvis bensyl, fenetyl, 4-metylbensyl, naftylmetyl eller liknande; och uttrycket "halogen" avser fluor, klor, brom, jod och lik- nande. Vidare avser uttrycket "lägre" l till 5 kolatomer och uttrycket "heterocyklisk" avser kvävehaltiga 5- eller 6-ledade heterocykliska grupper, exempelvis pyrazolyl, imidazolyl, tri- azolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazi- nyl, triazinyl eller liknande.
Rza är en karboxyl-skyddande grupp och R2 är en väteatom eller 502 208 en karboxyl-skyddande grupp. Den karboxyl-skyddande gruppen inkluderar grupper, vilka konventionellt användes som en kar- boxyl-skyddande grupp i områdena för penicillin och cefalo- sporin. De inkluderar särskilt t.ex. alkyl, ftalidyl, difenyl- metyl, C2_7-acyloxi-Cl_5-alkyl såsom acetoximetyl, pivaloyl- oximetyl, propionyloximetyl, butyryloximetyl, isobutyryloxi- metyl, valeryloximetyl, l-acetoxietyl, l-acetoxi-n-propyl, l- pivaloyloxietyl, l-pivaloyloxi-n-propyl, bensoyloximetyl, l- bensoyloxietyl och liknande; 21-C2_5-acyloxibensyl, såsoméx- pivaloyloxibensyl, yf-acetoxibensyl och liknande, etc.
Salterna av föreningen betecknad med formeln /II/ inkluderar salter vid de basiska grupperna, vilka konventionellt är väl- kända inom områdena för penicillin och cefalosporin. Salterna vid de basiska grupperna inkluderar t.ex. salter med mineral- syror såsom saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpetersyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror såsom oxalsyra, bärnstensyra, myrsyra, triklorättiksyra, tri- fluorättiksyra och liknande och salterna med sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, to- luen-2-sulfonsyra, toluen-4-sulfonsyra, mesitylensulfonsyra, (2,4,6-trimetylbensensulfonsyra) och liknande.
Utföringsformerna av förfarandena enligt föreliggande upp- finning beskrives nedan.
Föreningen betecknad med formeln /II/ kan erhållas genom att man omsätter en förening betecknad med formeln /IV/ med tio- karbamid.
Reaktionen genomföres vanligen i ett lösningsmedel och som detta lösningsmedel kan vilket som helst lösningsmedel använ- das så länge som det inte menligt påverkar reaktionen. Detta inkluderar vatten; alkoholer, såsom metanol, etanol och lik- nande; ketoner såsom aceton och liknande; etrar såsom dietyl- eter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; amider såsom N,N- dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; N-metyl- - pyridon och liknande. Dessa lösningsmedel kan också användas i 502 208 blandning om två eller flera.
Reaktionen förlöper ibland jämnt och likformigt genom till- sats av ett syrabindande medel. Användbara syrabindande medel inkluderar t.ex. oorganiska eller organiska baser såsom alka- limetallhydroxider, alkalimetallvätekarbonater, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin och liknande.
Reaktionen avslutas vanligen vid 0°C till l00°C inom en period av l till 48 timmar, företrädesvis 1 till l0 timmar.
Tiokarbamiden kan användas i en proportion av en till flera mol per mol förening med formeln /IV/_ Som ovan beskrivits kan syn-isomeren (formeln /II/) selektivt erhållas i högt utbyte till låg kostnad.
Föreliggande uppfinning omfattar samtliga solvater, addukter, kristallformer och hydrater av föreningen med formeln /II/.
Vidare kan föreningen med formeln /IV/ framställas, exempelvis enligt det nedan angivna framställningsförfarandet: 502 208 Framställningsförfarande cH3çocH2coNH2 /v/ lf nitrosering CH3COC-CONH2 /VI/ N 'š OH alkylering NH3 N/ co3coc-coz í-è cH3coc-coNH2 /vII/ " " (syn-isomer) N\ N\ ORl ORl /VIII/ halogenering (syn-isomer) XCHZCOC-CONH2 /IV/ " (syn-isomer) N \ 1 OR vari Rl och X har ovan angiven betydelse; Z är en halogenatom eller en grupp betecknad med formeln -OR4 eller -SR4 (vari R4 är en väteatom eller en substituerad eller osubstituerad alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk grupp; och bind- ningen ~vw.betyder att föreningen kan utgöra en syn- eller anti-isomer eller en blandning av dessa. 502 208 (1) Framställning av föreningen med formeln /VI/ En nitrosoförening betecknad med formeln /VI/ kan erhållas ge- nom att man omsätter en förening betecknad med formeln /V/ med ett nitroseringsmedel.
Reaktionen genomföras vanligen i ett lösningsmedel och det använda lösningsmedlet inkluderar lösningsmedel inerta till reaktionen såsom vatten, ättiksyra, bensen, metanol, etanol, tetrahydrofuran och liknande. Dessa lösningsmedel kan använ- das i blandning av två eller flera.
De föredragna nitroseringsmedlen använda i denna omsättning är salpetersyrlighet och derivat därav, t.ex. nitrosyl- halogenider såsom nitrosylklorid, nitrosylbromid och liknande; alkalimetallnitriter såsom natriumnitrit, kaliumnitrit och liknande och alkylnitriter såsom butylnitrit, pentylnitrit och liknande. När en alkalimetallnitrit användes som nitro- seringsmedel genomföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en oorganisk eller organisk syra såsom saltsyra, svavelsyra, myrsyra, ättiksyra eller liknande. När en alkylnitrit använ- des som nitroseringsmedel är det föredraget att genomföra reaktionen i närvaro av en stark bas såsom en alkalimetall- alkoxid.
Denna reaktion avslutas vid OOC till 30°C inom en period av 10 minuter till 10 timmar. (2) Framställning av föreningen med formeln /VII/ Föreningen betecknad med formeln /VII/ kan erhålles genom att man omsätter en förening betecknad med formeln /VI/ med ett alkyleringsmedel.
Denna reaktion kan genomföras enligt konventionell metod och avslutas vanligen vid -20°C till 60°C inom en period av 5 minuter till l0 timmar. 502 208 Vilket som helst lösningsmedel kan användas så länge som det inte menligt påverkar reaktionen, och det inkluderar exempel- vis etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och lik- nande; alkoholer såsom metanol, etanol och liknande; haloge- nerade kolväten såsom kloroform, metylenklorid och liknande; estrar såsom etylacetat, butylacetat och liknande; amider så- som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; vatten, etc. Dessa lösningsmedel kan också användas i bland- ning om två eller flera.
Alkyleringsmedlet använt i reaktionen inkluderar t.ex. lägre alkylhalogenider såsom metyljodid, metylbromid, etyljodid, etylbromid och liknande; dimetylsulfat; dietylsulfat; diazo- metan; diazoetan; metyl-p-toluensulfonat och liknande. När ett alkyleringsmedel annat än diazometan eller diazoetan an- vändes i reaktionen är det föredraget att åstadkomma reak- tionen i närvaro av en oorganisk eller organisk bas, t.ex. ett alkalimetallkarbonat såsom natriumkarbonat, kaliumkarbo- nat eller liknande; en alkalimetallhydroxid såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid eller liknande; trietylamin; pyridin; N,N-dimetylanilin eller liknande.
Föreningen betecknad med formeln /VII/ kan också erhållas ge- nom att man utsätter föreningen med formeln /VIII/ för en amideringsreaktign känd per se med användning av ammoniak. (3) Framställning av föreningen med formeln /IV/ Föreningen betecknad med formeln /IV/ kan erhållas genom att man omsätter en förening betecknad med formeln /VII/ med ett halogeneringsmedel.
Omsättningen genomföres vanligen i ett lösningsmedel och det använda lösningsmedlet inkluderar lösningsmedel, vilka inte menligt påverkar reaktionen, t.ex. halogenerade kolväten så- som metylenklorid, kloroform och liknande; organiska karboxyl- 502 208 9 syror såsom ättiksyra, propionsyra och liknande; etrar såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan och liknande; alkoholer såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande, etc. Dessa lösningsmedel kan också användas i blandning om tvâ eller flera.
Omsättningen är vanligen avslutad vid OOC till 50°C inom en period av 30 minuter till 24 timmar.
Halogeneringsmedlet, som skall användas, inkluderar t.ex. halogener såsom brom, klor och liknande; sulfurylhalogenider såsom sulfurylklorid och liknande; underhalogensyrligheter eller alkalimetallhypohalogeniter såsom underklorsyrlighet, underbromsyrlighet, natriumhypoklorit och liknande; N-haloge- nerade imidföreningar såsom N-bromsuccinimid, N-klorsuccin- imid, N-bromftalimid och liknande; perbromidföreningar såsom pyridinium-hydrobromid-perbromid, 2-karboxietyltrifenyl- fosfonium-perbromid och liknande.
Uppfinningen illustreras nedan med hänvisning till exempel och referensexempel. Uppfinningen är emellertid inte begränsad till dessa.
Exempel l (l) I 35 ml vatten löstes 10,1 g acetoacetamid och 6,9 g natriumnitrit sattes till den resulterande lösningen under iskylning, varefter 25 ml 4 N svavelsyra droppvis sattes till den resulterande blandningen under omrörning vid OOC till 5°C över en period av 30 minuter. Efter avslutad droppvis till- sats fick blandningen reagera vid samma temperatur i 30 minu- ter, varefter pH justerades till 6,0 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning.
När de olösliga ämnena avlägsnats borttogs vattnet genom destillation under reducerat tryck. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 20 ml etylacetat och de så erhållna kristal- 502 208 lO lerna uppsamlades genom filtrering för att ge 8,6 g (utbyte 66,2%) 2-hydroxiimino-3-oxobutyramid med smältpunkt 96 - 97oC IR(KBr) cm_l: vC=O 1579 NMR (dö-DMSO) 5 värde: H co->. 1,46 (LH, be, -con//" > 2 '26 (3H, s, CH3 \\H , //H 7,62 (ia, be, -coN\\ >, 12,60 (ln, s, H =N-OH) (2) I 20 ml vatten löstes 6,5 g 2-hydroxiimino-3-oxobutyr- amid och 5,6 g vattenfritt natriumkarbonat vid ZOOC. Vidare sattes 6,6 g dimetylsulfat till den resulterande lösningen vid 2o°c till zs°c, den den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 2 timmar. De så bildade fäll- ningarna uppsamlades genom filtrering och 100 ml metanol sat- tes till fällningarna, varefter den resulterande blandningen omrördes vid 40°C till 50OC i 30 minuter. När de olösliga ämnena avlägsnats borttogs lösningsmedlet med destillation under reducerat tryck. Till den så erhållna återstoden sattes 20 ml etanol och de därvid bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 5,2 g (utbyte 72,2%) 2-(syn)- metoxiimino-3-oxobutyramid med smältpunkt 156 - l57°C. l 1R “c=o NMR (dö-DMso) 6 värde: 2,26 (3H, S, CH3CO-), 3,96 (3H, S, -OCH3), ,/E 7 46 (ln, be, -coN ), 7 58 (ln, bs, I \\ r H H -coN”/ ) \\H 502 208 ll (3) I 36 ml tetrahydrofuran suspenderades 7,2 g 2-(syn)- metoxiimino-3-oxobutyramid och 0,8 g brom sattes till suspen- sionen under omrörning vid 40°C. När försvinnandet av färgen orsakad av brom konfirmerats sattes ytterligare 7,2 g brom till suspensionen under omrörning vid 25oC till 30°C. När sus- pensionen fått reagera vid samma temperatur under l timme av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck. Till den erhållna återstoden sattes 50 ml etylacetat och 20 ml vatten, och pH justerades därefter till 6,0 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Det organiska skiktet avskildes och tvättades med 20 ml mättad vattenhal- tig natriumkloridlösning. Det organiska skiktet torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsna- des med destillation under reducerat tryck. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 20 ml av ett blandat lösningsmedel av diisopropyleter-etylacetat (l:l) och de så bildade kristal- lerna uppsamlades genom filtrering för att ge 9,2 g (utbyte 82,l%) 4-brom-2-(syn)-metoxiimino-3-oxobutyramid med smält- punkt 112 - 113°c. 1R cm'1= 1115. 1660 “c=o NMR (ds-DMSO) 6 värde: 4,02 (an, S, -ocn3), 4,58 (zu, s, arcnzco-), 7,72 (2H, bs, -CONH2) (4) I 13,5 ml etanol suspenderades 4,5 g 4-brom-2-(syn)- metoxiimino-3-oxobutyramid. Till suspensionen sattes 1,5 g tiokarbamid och den resulterande blandningen fick reagera vid 2o°c till 3o°c 1 1 timme. ne fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med etanol och suspenderades där- efter i 25 ml vatten. Den resulterande suspensionens pH juste- rades till 6,0 med mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlös- 502 208 l2 ning. Därefter uppsamlades de så bildade kristallerna genom filtrering och omkristalliserades ur 15 ml av ett blandat lösningsmedel vatten-metanol (l:l) för att ge 2,9 g (utbyte 71, 8%) 2- (2-aminotiazol-4-yU-2- (syn)-metoxiiminoacetamid med smältpunkt zos - 2o9°c. l In(KBr) cm' = 1665 Vc=o NMR (dö-omso) 6 värde: N 3,84 (aa, s, -ocH3), 6,75 (la, s, I H ), 7 26 (zu, bs, -NH ), 1 61 (ln, bs, -con”/" ), r 2 r \H /H \H 7,91 (la, bs, -con ) 502 208 13 Exempel 2 (l) I 43 ml metanol innehållande 3,6 g väteklorid suspen- derades l4,4 g 2-(syn)-metoxiimino-3-oxobutyramid och 16,0 g brom sattes droppvis till den resulterande suspensionen vid 30OC över en period av l timme. Suspensionen fick reagera vid samma temperatur under ytterligare 30 minuter och 43 ml 1,4- dioxan och 22 ml vatten sattes därefter till reaktionsbland- ningen under iskylning, varefter pH justerades till 3,0 - 4,0 med vattenhaltig ammoniak. Sedan sattes 7,6 g tiokarbamid till blandningen och blandningen fick reagera vid 30°C i 2 timmar samtidigt som pH hölls i intervallet 3,0 - 5,0 med vatten- haltig ammoniak. Därefter kyldes reaktionsblandningen till SOC och pH justerades till 6,5 med vattenhaltig ammoniak. De så erhållna kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med ett blandat lösningsmedel av vatten-l,4-dioxan (l:l) för att ge 18,5 g (utbyte 64,2%) av 1,4-dioxanaddukten av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamid med smäitpunkt 196 - 19a°c. -1 1R(KBr) cm = “C=0 159° NMR (d6-DM5Q) 6 Värde: H H _' ), s! 0 H lm IW _. _.
N > 7 is (za -ocn3), 6,70 (in, s, S H H I f ' //E H 77 (ln, bs, ~coN// ) 7 1 \\H 502 208 14 (2) 14,4 g av 1,4-dioxanaddukten av 2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(syn)-metoxiiminoacetamid erhållen i (l) ovan omkristalli- serades ur ett blandat lösningsmedel av'l8rfl_vatua1cch l81fl.neta- nol för att ge 8,6 g (utbyte 86,0%) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoxiiminoacetamid med smältpunkt 208 - 209OC.
De fysikaliska egenskaperna (IR, NMR) hos produkten var iden- tiska med de för produkten erhållen i exempel l-(4). (3) l g av 1,4-dioxanaddukten av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (syn)-metoxiiminoacetamid erhâllen i (l) ovan suspenderades i 5 ml metanol vid 4OOC, och den resulterande suspensionen om- rördes vid samma temperatur i l timme. Suspensionen kyldes till rumstemperatur och de så erhållna kristallerna uppsamla- des genom filtrering för att ge 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminøacetamid med smäitpunkt 223,5 - 225°c (utbyte 89,2%).
Den fysikaliska egenskapen (NMR) hos produkten var identisk med den för produkten erhållen i exempel l-(4).
Exempel 3 (1) Till ett blandat lösningsmedel av 60 ml sulfolan och 60 ml vattenfri metylenklorid, innehållande 30,6 g bortrifluorid, sattes 30,0 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-neumdimfixxmebæüd.
Blandningen fick reagera vid rumstemperatur i l timme och de så bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering. Kristal- lerna suspenderades sedan i 300 ml etylacetat och uppsamlades genom filtrering efter det att den resulterande suspensionen omrörts i 1 timme. De tvättades med två 60 ml portioner av etylacetat och torkades för att ge 42,3 g kristaller.
IR(KBr) cm_l: 1680, 1650, 1620, 1200-1000 Referensexempel l «I ÄI mI etyIacetat löstes 4,10 g pivaloyloximetyl-7-amino- 3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A?-cefem-4-karboxylat 502 208 15 och 3,36 g av kristallerna erhållna i exempel 3 sattes till lösningen, varefter lösningen fick reagera vid rumstemperatur i 3 timmar. Därefter sattes 41 ml vatten till reaktionsbland- ningen och pH justerades till 4,5 med natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes tvättades med 20 ml vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat. Därefter sattes 2,4 g mesitylensulfonsyradihydrat till det organiska skiktet och den resulterande blandningen fick reagera vid rumstempera- tur i l timme. De så bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering och tvättades med 5 ml etylacetat för att ge 7,18 g (utbyte 90,5%) av mesitylensulfonsyrasaltet av piva- loyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiimino- acetamido/-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem-4- karboxylat med smältpunkt 218 - 220°C (sönderdelning).
IR(xBr> cm“l= vC=o 1782, 1745, lsso Referensexempel 2 (1) I 88,8 ml aceton suspenderades 29,6 g 7-amino-3-(5-metyl- l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem-4-karboxylsyra och 15,2 g 1,8-diazabicyklo-/5,4,0/-7-undeken sattes sedan dropp- vis till den resulterande suspensionen vid 5°C. När den resul- terande blandningen fått reagera vid SOC till lO°C i 30 minu- ter, kyldes reaktionsblandningen till OOC och 24,2 g piva- loyloximetyljodid sattes därtill, varefter blandningen fick reagera vid l5°C till l7°C i 20 minuter. När 385 ml etyl- acetat droppvis tillförts reaktionsblandningen över en period av cirka 5 minuter sattes 2,37 g pyridin till blandningen och den resulterande blandningen omrördes i 5 minuter. När de så bildade olösliga ämnena avlägsnats genom filtrering kyldes filtratat till -s°c. Till det kalla flltratat sattes 33,6 g av kristallerna erhållna i exempel 3, och den resulterande blandningen fick reagera vid -5°C till 0°C i l timme. (2) Reaktionsblandningen erhållen ovan (l) infördes i lösnin- gen vilken framställts genom att sätta l9,6 g 85 vikt-%-ig 502 208 16 fosforsyra till 207 ml vatten och justera pH till 6,5 med 30%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Den resulterande blandningen fick reagera vid 25°c till 27°c i 3 timmar samti- digt som pH hölls i intervallet 6,2 - 6,5 med 20%-ig vatten- haltig kaliumkarbonatlösning. Därefter justerades pH till 3,0 med saltsyra och de olösliga substanserna avlägsnades med filtrering, varefter det organiska skiktet avskildes och tvättades med 148 ml vatten. Till det erhållna organiska skik- tet sattes 21,3 g mesitylensulfonsyradihydrat och blandningen emröraee vid 2o°c till 22°c i 1 timme. ne så fällda kristal- lerna uppsamlades med filtrering, tvättades med tre 44 ml portioner av etylacetat och torkades därefter för att ge 61,9 g (utbyte 78,0%) av mesitylensulfonsyrasaltet av piva- loyloximetyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiimino- acetamido/-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem- 4-karboxylat med smältpunkt 218 - 220oC (sönderdelning). o -l Referensexempel 3 Reaktionsblandningen erhållen på samma sätt som ireflnensæfimpel 2-(1) infördes i lösningen, vilken framställts genom att sätta 19,6 g 85 vikt-%-ig fosforsyra och 88,8 g natriumklorid till 266 ml vatten och justera pH till 5,3 med 30%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Den resulterande blandningen fick rea- gera vid 2s°c till 27°c i 3 timmar samtidigt sem pn hölls i intervallet 4,8 - 5,0 med 20%-ig vattenhaltig kaliumkarbonat- lösning. Därefter justerades pH till 3,0 med saltsyra och de olösliga substanserna avlägsnades med filtrering, varefter det; organiska skiktet avskildes och tvättades med 148 ml vatten.
Till det erhållna organiska skiktet sattes 21,3 g mesitylen- sulfonsyradihydrat och blandningen omrördes vid 20°C till 22°C i l timme. De så fällda kristallerna uppsamlades med filtrering, tvättades med tre 44 ml portioner etylacetat och torkades därefter för att ge 61,9 g (utbyte 78,0%) av mesi- 502 208 17 tylensulfonsyrasaltet av pivaloyloximetyl-7-/2-(2-aminøtia- zol-4-yl) -2- (syn) -metoxiiminoacetamido/-3- (5-metyl-l , 2 , 3, 4- tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem-4-karboxylat med smältpunkt 218 - 220°C (sönderdelning) . manar) cnfl- v o 1782, 1745, 1680
Claims (3)
1. l. Förening betecknad med formeln /II/ N ?-CONH2 II H2N_A<í å I )/ / S \\\ l (syn-isomer OR vari Rl är en lägre alkylgrupp.
2. Förfarande för framställning av en förening betecknad med formeln /II/ N C-CONH2 ll , H N /II/ 2 "“<ï N\\ 5 ORl (syn-isomer) vari R1 är en lägre alkylgrupp, k ä n n e t e c k n a_t därav, att man omsätter en förening betecknad med formeln /IV/ XCH zcofi-coNH2 N /IV/ \ 1 on (syn-isomer) vari X är en halogenatom och Rl har ovan angiven betydelse, med tiokarbamid i närvaro av ett lösningsmedel.
3. Förfarande enligt patentkravet 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att reaktionen genomföres vid 0 till IOQOC.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59104759A JPS60248691A (ja) | 1984-05-25 | 1984-05-25 | セファロスポリン類の新規製造法 |
| JP59192635A JPS6172788A (ja) | 1984-09-17 | 1984-09-17 | セフアロスポリン類の新規製造法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8804101D0 SE8804101D0 (sv) | 1988-11-14 |
| SE8804101L SE8804101L (sv) | 1988-11-14 |
| SE502208C2 true SE502208C2 (sv) | 1995-09-18 |
Family
ID=26445155
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8405043A SE463973B (sv) | 1984-05-25 | 1984-10-09 | Foerfarande foer framstaellning av ett cefalosporin, mellanprodukt foer cefalosporinet samt foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten |
| SE8804101A SE502208C2 (sv) | 1984-05-25 | 1988-11-14 | Mellanprodukt för cefalosporin samt förfarande för framställning därav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8405043A SE463973B (sv) | 1984-05-25 | 1984-10-09 | Foerfarande foer framstaellning av ett cefalosporin, mellanprodukt foer cefalosporinet samt foerfarande foer framstaellning av mellanprodukten |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4656287A (sv) |
| KR (1) | KR870001251B1 (sv) |
| AR (1) | AR240827A1 (sv) |
| AT (1) | AT386412B (sv) |
| BE (1) | BE900770A (sv) |
| CA (1) | CA1225391A (sv) |
| CH (1) | CH664965A5 (sv) |
| CS (1) | CS247185B2 (sv) |
| DE (1) | DE3436603A1 (sv) |
| DK (1) | DK482184A (sv) |
| EG (1) | EG16588A (sv) |
| ES (1) | ES8604181A1 (sv) |
| FI (1) | FI80886C (sv) |
| FR (1) | FR2564840B1 (sv) |
| GB (1) | GB2161476B (sv) |
| HU (1) | HU192469B (sv) |
| IL (1) | IL73234A (sv) |
| IT (1) | IT1199207B (sv) |
| LU (1) | LU85909A1 (sv) |
| NL (1) | NL8403069A (sv) |
| NO (1) | NO164772C (sv) |
| NZ (2) | NZ209725A (sv) |
| PH (2) | PH20486A (sv) |
| PL (1) | PL144987B1 (sv) |
| PT (1) | PT79331B (sv) |
| RO (2) | RO92777B (sv) |
| SE (2) | SE463973B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| JPH0830051B2 (ja) * | 1986-05-21 | 1996-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | ４−ハロゲノ−２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸のエステルまたはアミドの製造法 |
| JPH0717622B2 (ja) * | 1986-06-05 | 1995-03-01 | エーザイ株式会社 | チアジアゾリルアセトアミド誘導体 |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| MX2008000560A (es) * | 2005-07-11 | 2008-03-10 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Un derivado de oxima y sus preparaciones. |
| US8956294B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-02-17 | Sotera Wireless, Inc. | Body-worn system for continuously monitoring a patients BP, HR, SpO2, RR, temperature, and motion; also describes specific monitors for apnea, ASY, VTAC, VFIB, and ‘bed sore’ index |
| US8200321B2 (en) | 2009-05-20 | 2012-06-12 | Sotera Wireless, Inc. | Method for measuring patient posture and vital signs |
| US9775529B2 (en) | 2009-06-17 | 2017-10-03 | Sotera Wireless, Inc. | Body-worn pulse oximeter |
| CN102093266B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-07-24 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备o-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL39062A (en) | 1971-04-15 | 1975-02-10 | Toyama Chemical Co Ltd | A process for producing an antibiotic substance of the penicillin and cephalosporin series |
| JPS5533719B2 (sv) | 1973-01-13 | 1980-09-02 | ||
| US4121026A (en) * | 1973-03-23 | 1978-10-17 | Petrolite Corporation | Copolymers of alpha-olefins and maleic anhydride reacted with amines in the presence of Lewis acids |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4299829A (en) * | 1976-03-12 | 1981-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem 4-carboxylic acid compounds |
| DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
| FR2461712A1 (fr) * | 1979-07-23 | 1981-02-06 | Hoechst Ag | Procede de preparation de derives de cepheme |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| CY1365A (en) * | 1980-03-28 | 1987-08-07 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
| EP0061234A3 (en) * | 1981-03-05 | 1983-11-16 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| FI75827C (sv) * | 1982-11-17 | 1988-08-08 | Toyama Chemical Co Ltd | Förfarande för framställning av ett nytt terapeutiskt användbart 7-tia zolyl-3-pyrazinylmetylcefalosporin samt en i förfarandet användbar mel lanprodukt |
| JPH10772A (ja) * | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Minolta Co Ltd | インクジェット記録ヘッド用圧電部材の駆動方法および圧電部材 |
-
1984
- 1984-09-27 GB GB08424417A patent/GB2161476B/en not_active Expired
- 1984-09-28 PH PH31281A patent/PH20486A/en unknown
- 1984-09-28 CA CA000464295A patent/CA1225391A/en not_active Expired
- 1984-10-01 NZ NZ209725A patent/NZ209725A/en unknown
- 1984-10-01 NZ NZ219361A patent/NZ219361A/en unknown
- 1984-10-05 DE DE19843436603 patent/DE3436603A1/de not_active Ceased
- 1984-10-07 EG EG621/84A patent/EG16588A/xx active
- 1984-10-08 IT IT48974/84A patent/IT1199207B/it active
- 1984-10-08 FR FR8415373A patent/FR2564840B1/fr not_active Expired
- 1984-10-08 CH CH4822/84A patent/CH664965A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-08 CS CS847593A patent/CS247185B2/cs unknown
- 1984-10-08 BE BE0/213793A patent/BE900770A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 PL PL1984249955A patent/PL144987B1/pl unknown
- 1984-10-09 RO RO121801A patent/RO92777B/ro unknown
- 1984-10-09 RO RO84115929A patent/RO89363A/ro unknown
- 1984-10-09 DK DK482184A patent/DK482184A/da unknown
- 1984-10-09 NO NO844036A patent/NO164772C/no unknown
- 1984-10-09 AR AR298215A patent/AR240827A1/es active
- 1984-10-09 HU HU843797A patent/HU192469B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 AT AT0320884A patent/AT386412B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 SE SE8405043A patent/SE463973B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 PT PT79331A patent/PT79331B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-09 NL NL8403069A patent/NL8403069A/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-10-09 FI FI843959A patent/FI80886C/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-10-10 KR KR1019840006266A patent/KR870001251B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-14 IL IL73234A patent/IL73234A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-22 LU LU85909A patent/LU85909A1/fr unknown
- 1985-07-11 US US06/753,942 patent/US4656287A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-20 ES ES546296A patent/ES8604181A1/es not_active Expired
- 1985-11-12 PH PH33048A patent/PH21264A/en unknown
-
1986
- 1986-06-24 US US06/879,540 patent/US4736026A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-11-14 SE SE8804101A patent/SE502208C2/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0324418A2 (en) | Method for production of t-butyl- 3-oxobutyrates and their use | |
| US4482710A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporin derivatives | |
| SE502208C2 (sv) | Mellanprodukt för cefalosporin samt förfarande för framställning därav | |
| SE463421B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av cefalosporiner | |
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| AU654384B2 (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| FI109127B (sv) | Förfarande för framställning av cefepimdihydrokloridhydratantibiotikum | |
| US5594130A (en) | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate | |
| JP2561780B2 (ja) | セファロスポリン類の新規製造法および新規中間体 | |
| PL145022B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminacetamide | |
| KR870001250B1 (ko) | 세팔로스포린의 중간체의 제조방법 | |
| CA1231343A (en) | 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-alkoxyiminoacetamide intermediates | |
| JP2602669B2 (ja) | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 | |
| EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
| FI82830C (sv) | 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)alkoxi-iminoacetamid och förfarande för dess framställning | |
| CS247197B2 (cs) | Způsob výroby nového meziproduktu pro cefalosporiny | |
| US4665168A (en) | Cephalosporin intermediate | |
| US5698703A (en) | Syn-isomer of thiazolyl intermediate and process for the preparation thereof | |
| JPS6172788A (ja) | セフアロスポリン類の新規製造法 | |
| NO165293B (no) | Nye cefalosporin-mellomprodukter. | |
| EP0634415A2 (en) | Cephem compound, its production and its use for producing cephem antibiotics | |
| PL145915B1 (en) | Method of obtaining cephalosporin | |
| JPH0433792B2 (sv) | ||
| JPH0358991A (ja) | ７―アミノセフェム化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8804101-7 Format of ref document f/p: F |