NO164772B

NO164772B - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater.

Info

Publication number: NO164772B
Application number: NO844036A
Authority: NO
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Seishi Morita; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Junichi Yoshida; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa; Ryuku Takeno; Kiyoshi Tanaka
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1984-10-09
Publication date: 1990-08-06
Also published as: GB8424417D0; RO92777B; KR870001251B1; SE8804101D0; DE3436603A1; NZ209725A; SE463973B; FI80886B; NZ219361A; IT1199207B; FR2564840B1; US4736026A; SE8405043L; US4656287A; DK482184D0; NL8403069A; EG16588A; CH664965A5; AT386412B; FR2564840A1

Description

Denne oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin.

De foreliggende oppfinnere har tidligere funnet ut at et cefalosporin (syn-isomer) representert ved formelen [I] eller et salt derav

hvor R<2> er en lavere alkylgruppe;

R<3> er et hydrogenatom eller en Ci-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-C7acyloksy-<C>1-C5-alkyl- eller a-C2-C5acyloksybenzyl-gruppe; og

R<4> er en 2-(1,2,3,4-tetrazolyl)-, 1-(1,2,4-triazolyl)-, 2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl-, 3,6-diokso-l,2,3,6-tetra-hydropyridazinyl-, 6-okso-l,6-dihydropyridazinyl-, 2-okso-l,2-dihydropyrazinyl-, 6-okso-l,6-dihydropyrimidinyl-, 2-okso-l,2-dihydropyrimidinyl-, 1,2,6-tiadiazin-l,l-dioksyd-2-yl- eller isotiazolidin-1,l-dioksyd-2-yl-gruppe bundet til eksometylen-gruppen i 3-stillingen i cefemringen gjennom en karbon-nitrogen-binding, som kan være substituert med minst én substituent valgt fra halogenatomer, alkylgrupper og alkyltiogrupper, er meget brukbar som et antibakterielt middel og patentsøkt på det grunnlag (japansk patentsøknad Kokai (ålment tilgjengelig) nr. 99 952/82 og 93 085/84 og japansk patentsøknad nr. 67 871/83, 113 565/83 og 114 313/83).

Siden da har de foreliggende oppfinnere utført utstrakt forskning på fremgangsmåter for fremstilling av cefalosporin representert ved formel [I] eller et salt derav. Som et resultat har de funnet at de brukbare cefalosporiner (syn-isomer) representert ved formelen [I] eller et salt derav i henhold til oppfinnelsen, lett kan oppnåes i høyt utbytte ved at en forbindelse (syn-isomer) representert ved formelen [II]: hvor R<1> er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe; og R<2 >er en lavere alkylgruppe, omsettes med en forbindelse representert ved formelen [III] hvor R3a er en C1-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-C7acyloksy-C1-C5alkyl- eller a-C2-C5acyloksybenzyl-gruppe;

og R<4> har samme betydning som ovenfor, i nærvær av bortrifluorid eller et kompleks derav, og i nærvær av et organisk oppløsnings-middel, og derefter, hvis ønsket, fjernes R<3a> som er en C1-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-C7acyloksy-C1-C5-alkyl eller a-C2-C5acyloksybenzylgruppe, eller produktet omdannes til et salt.

"Reagent for Organic Synthesis" vol. 6, 1977, side 67 og "Synthesis" (1975) , side 714-715 beskriver at et amid kan fremstilles ved omsetning av en fri karboksylsyre med et primært eller sekundært amin i nærvær av bortrifluorideterat,

og det nevnes intet om anvendelse av BF3 eller et BF3-kompleks ved omsetning av et amid med* den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III. Videre angår fremgangsmåtene beskrevet i disse mothold ikke amideringer av cefalosporinforbindelser.

US-patent 4.121.026 beskriver en fremgangsmåte hvor et amin omsettes med en kopolymer av et a-olefin og maleinsyre-anhydrid i nærvær av en Lewis syre, særlig BF3 eller et kompleks derav. Patentet som angår en kopolymer, nevner imidlertid intet om acylering på cafalosporinområdet.

EP 61234 beskriver en fremgangsmåte for acylering av aminogruppen i 7-stilling i cefalosporin under anvendelse av et N-acyleringsmiddel avledet fra en fri karboksylsyre.

"Chemical Abstracts", vol. 82 (1975), side 614, 156338v, beskriver en fremgangsmåte for acylering av aminogruppen i 7-stilling i et cefalosporin med en spesifikk ester i nærvær av en Lewis-syre (f.eks. BBr3-L6H6).

US-patent 4.385.181 angår en tiolester, og i teksten beskrives en fremgangsmåte hvor tiolesteren anvendes ved en reaksjon hvor acylering i 7-stillingen i et cefalosporin og substitusjon i 3-stillingen i et cefalosporin foretas i ett trinn.

"Methoden der organischen Chemie", vol. XI/2 (1958), s. 23-25, beskriver en fremgangsmåte hvor et amid anvendes ved acylering av et primært eller sekundært amin, men beskriver imidlertid ikke acylering på cefalosporin-området, og sier intet om foreliggende fremgangsmåte for acylering i 7-stillingen i et cefalosporin med den generelle formel III med et amid med den generelle formel II i nærvær av BF3 eller en kompleks forbindelse derav.

Som en sammenfatning kan man si at et cefalosporin representert ved formel [I] eller et salt derav lett oppnåes i henhold til oppfinnelsen i et høyt utbytte ved å omsette et syreamid eller et mono-substituert syreamid representert ved formelen [II] , som har en fri aminogruppe i 2-stillingen i tiazol-ringen, med en forbindelse representert ved formel [III] i nærvær av bortrifluorid eller en kompleks forbindelse derav.

Det nye mellomprodukt representert ved formelen [II]

hvor R<1> og R<2> har de samme betydninger som angitt ovenfor, kan

fremstilles ved å omsette en forbindelse representert ved formelen [IV]

hvor X er et halogenatom og R<1><p>g R<2> har de samme betydninger som angitt ovenfor, med tiourinstoff.

Denne oppfinnelse vil videre forklares i detalj under.

Uttrykket "aryl" betyr her for eksempel fenyl, tolyl, naftyl, indanyl eller lignende; og uttrykket "aralkyl" betyr for eksempel benzyl, fenetyl, 4-metylbenzyl, naftylmetyl eller lignende.

I formelen [II] er R<1> et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert alkyl, aralkyl, aryl eller heterocyklisk gruppe. Den heterocykliske gruppe inkluderer spesielt nitrogeninneholdende 5- eller 6-leddede heterocykliske grupper, slik som pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl og lignende. Substituenten på R<1> inkluderer for eksempel et halogenatom, et nitrogenatom, en alkylgruppe, en arylgruppe, en alkoksygruppe, en alkyltiogruppe, en cyanogruppe, en aminogruppe, en alkylamino-gruppe, en dialkylaminogruppe, en acylaminogruppe, en acylgruppe, en acyloksygruppe, en acylalkylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en alkoksykarbonylalkylgruppe, en karbamoylgruppe, en aminoalkylgruppe, en N-alkylaminoalkylgruppe, en N,N-dialkylaminoalkylgruppe, en hydroksyalkylgruppe, en hydroksyiminoalkylgruppe, en: alkoksyalkylgruppe, en karboksy-alkylgruppe, en sulfoalkylgruppe, en sulfogruppe, en sulfamoyl-alkylgruppe, en sulfamoylgruppe, en karbamoylalkylgruppe, en karbamoylalkenylgruppe, en N-hydroksykarbamoylalkylgruppe og lignende. De ovennevnte betydninger alkyl, aralkyl, aryl eller heterocyklisk gruppe for R<1> kan være substituert med én eller flere av disse substituentene. Blant disse substituentene kan karboksylgruppen være beskyttet med en karboksylbeskyttende gruppe som heretter vil refereres til som R<3a> og R<3>.

R<3a> er en karboksylbeskyttende gruppe som definert ovenfor, og R<3> er et hydrogenatom eller en karboksylbeskyttende gruppe som definert ovenfor.

Saltene av cefalosporiner representert ved formel [I] omfatter salter ved de basiske grupper og de sure grupper som er velkjent for penicilliner og cefalosporiner. Saltene ved de basiske grupper omfatter f.eks. salter med mineralsyrer slik som saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpetersyre, svovelsyre og lignende; salter med organiske karboksylsyrer slik som oksalsyre, ravsyre, maursyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre og lignende; og salter med sulfonsyrer slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluen-2-sulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, mesitylensulfonsyre (2,4,6-trimetylbenzensulfonsyre) og lignende. Saltene ved de sure grupper omfatter f.eks. salter med alkalimetaller slik som kalsium, magnesium og lignende; ammoniumsalter; og salter med nitrogeninneholdende organiske baser slik som trietylamin, trimetylamin, anilin, N,N-dimetylanilin, pyridin.dicykloheksyl-amin og lignende.

Utførelsene av fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelse vil beskrives under. (a) Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin med formel [I] eller et salt derav.

(i) Cefalosporinet representert ved formel [I] eller et salt derav kan oppnåes ved å omsette en forbindelse representert ved formel [II] med en forbindelse representert ved formelen [III]

i nærvær av bortrifluorid eller en kompleks forbindelse derav, og deretter, hvis ønsket, å fjerne den karboksylbeskyttende gruppe eller omdanne produktet til et salt.

Forbindelsen representert ved formel [III] oppnåes lett ved å underkaste 7-aminocefalosporansyre en 3-stillingomdannelse i nærvær av en syre (japansk patentsøknad Kokai (alm. tilgjengelig) nr. 99 952/82, 93 085/84 og 98 089/84 og japansk patent-søknad nr. 67 871/83, 113 565/83 og 114 313/83 og lignende) og deretter introdusere en beskyttelsesgruppe i karboksylgruppen i 4-stillingen.

Kompleksforbindelsen av bortrifluorid som blir brukt i denne oppfinnelse omfatter for eksempel komplekse forbindelser av bortrifluorid med en karboksylsyreester slik som etylformat, etylacetat eller lignende; med en dialkyleter slik som dietyleter, diisopropyleter eller lignende; med sulfolan; og med et nitril slik som acetonitril, propionitril eller lignende, og fortrinnsvis en sulfolankompleks-forbindelse, en acetonitrilkompleks-forbindelse, en acetonitrilkompleks-forbindelse, en dietylesterkompleks-forbindelse og en etylacetatkompleks-forbindelse av bortrifluorid.

I denne oppfinnelse er det også foretrukket å utføre reaksjonene i et organisk løsningsmiddel, og det organiske løsningsmidlet som skal brukes, omfatter for eksempel nitroalkaner slik som nitrometan, nitroetan, nitropropan og lignende; etere slik som dietyleter, diisopropyleter, dioksan, tetrahydrofuran, etylenglykoldimetyletter, anisol og lignende; estere slik som etylformat, dietylkarbonat, metylacetat, etylacetat, dietyloksalat, etylkloracetat, butylacetat og lignende; halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan og lignende; nitroler slik som acetonitril, propionitril og lignende;■ketoner slik som aceton og lignende; sulfolan; etc., og foretrukket er nitroalkaner, estere, nitriler, halogenerte hydrokarboner og sulfolan. Hvis ønsket er det også mulig å bruke et blandet løsningsmiddel av to eller flere av disse organiske løsningsmidler. Ennvidere kan en kompleks forbindelse dannet med et slikt organisk løsningsmiddel og bortrifluorid brukes som løsningsmiddel.

Mengden av forbindelsen representert ved formel [II] som brukes er vanligvis 0,7-5 mol, fortrinnsvis 1-3 mol, pr. mol av forbindelsen representert ved formel [III]. Og mengden bortrifluorid eller dets kompleks forbindelse som brukes er vanligvis 1-3 mol pr. mol av forbindelsen representert ved formel [III].

Reaksjonen er generelt utført ved -10"C-50°C i en periode på 10 minutter til 20 timer.

I denne reaksjonen er rekkefølgen av og tilsetning av forbindelsene representert ved formlene [II] og [III] og bortrifluorid (eller en kompleks forbindelse av bortrifluorid) ikke kritisk. Men det er å foretrekke å omsette først forbindelsene representert ved formel [II] med bortrifluorid eller en kompleks forbindelse derav og deretter omsetter reaksjonspro-duktet med forbindelsen representert ved formel [III].

Ennvidere er det foretrukket at en forbindelse som oppnåes ved omsetning av forbindelsen representert ved formel [II] med bortrifluorid eller en kompleks forbindelse derav blir isolert, og deretter omsettes den isolerte forbindelse med forbindelsen representert ved formel [III]. I dette tilfellet er mengden av bortrifluorid eller dens kompleks forbindelse 2 mol eller mer, fortrinnsvis 2-3 mol pr. mol av forbindelsen representert ved formel [II]. Forbindelsen oppnådd ved omsetningen av forbindelsen representert ved formel [II] med bortrifluorid eller en kompleks forbindelse derav er vanligvis brukt i en mengde på 1-2 mol (i forhold til forbindelsen representert ved formel [II] pr. mol av forbindelsen representert med formel [III].

Selv når forbindelsen representert ved formel [III] blir anvendt uten isolering som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen, gir bruken av den følgende fremgangsmåte et fordelaktig resultat som i tilfelle med en isolert forbindelse med formel [III] som utgangsforbindelse: En forbindelse (syn-isomer) representert ved formelen [II-a]: hvor R<2> har den samme betydning som angitt ovenfor, blir omsatt med bortrifluorid eller en kompleks forbindelse derav, den således oppnådde forbindelse blir omsatt med forbindelsen representert ved formel [III] ved -50'C-O'C i det ovennevnte organiske løsningsmidlet til å fremstille et mellomprodukt (første reaksjonstrinn),

hvor R<2>, R<3a> og R<4> har de samme betydninger som angitt ovenfor, og deretter blir reaksjonsblandingen underkastet videre reaksjon ved 0°C-50°C ved pH 4,5-6,7 i et blandet løsningsmiddel av vann og det organiske løsningsmidlet (annet reaksjonstrinn), hvorved et cefalosporin representert ved formelen [I] eller et salt derav blir fremstilt med høy renhet og høyt utbytte.

Således til og med når den uisolerte forbindelse med formel [III] blir brukt som utgangsmateriale, kan ovennevnte (ii) beskytte mellomproduktet fra dekomponering, og herav oppfylle formålet ifølge denne oppfinnelse.

Som en kompleks forbindelse av bortrifluorid i denne reaksjon kan det brukes de samme forbindelser som nevnt ovenfor. Mengden av forbindelsen med formel [III] som brukes, mengden av bortrifluorid eller dets kompleks forbindelse, og mengden av forbindelsen oppnådd ved omsetning av forbindelsen med formel [II-a] med bortrifluorid eller dets kompleks forbindelse er som nevnt ovenfor.

Som blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsnings-middel kan det brukes blandede løsningsmidler av vann og de ovennevnte organiske løsningmidler, og spesielt er blandede løsningsmidler som danner et to-sjikts system foretrukket.

Når reaksjonen (det andre reaksjonstrinn) blir utført i et blandet løsningsmiddel av vann og et organisk løsningsmiddel ved en pH på 4,5-6,7 ved O'C-50'C, blir pH-verdien passende kontrollert og opprettholdt i det ovennevnte pH-området ved å bruke en base og/eller en puffer som er passende å bruke. I dette tilfellet blir reaksjonen fortrinnsvis utført ved en pH på 6,2-6,5. Når reaksjonen blir utført i pH-området fra 4,5-6,0 er det foretrukket å justere pH i nærvær av et salt. Den anvendte base i denne reaksjonen inkluderer organiske baser som er vanlig brukt for å justere pH-verdien, for eksempel alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og lignende; alkalimetallhydrogenkarbonater slik som natriumhydrogenkarbonat kaliumhydrogenkarbonat og lignende; alkalimetallhydroksyder slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende; alkalimetallfosfater slik som natriumdihydrogenfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, trinatriumfosfat, kaliumdihydrogen-fosfat, dikaliumhydrogenfosfat, trikaliumfosfat og alkalimetall-acetater slik som natriumacetat, kaliumacetat og lignende. Pufferen inkluderer pufferoppløsninger som er vanlig brukt for pH-justeringer, slik som pufferoppløsninger som bruker fosforsyre, borsyre, eddiksyre, tri(hydroksymetyl)aminometan og lignende. Og det anvendte salt i reaksjonen inkluderer organiske salter slik som natriumklorid og lignende.

Det første reaksjonstrinn i hvilket reaksjonen blir utført ved -50°C-0°C i et organisk løsningsmiddel, er vanligvis fullført etter en periode på 10 minutter til 10 timer.

I dette tilfellet er reaksjonen fullført på kortere tid når reaksjonstemperaturen er høyere, og reaksjonen blir vanligvis fullført innen omtrent 1 time ved -5°C-0°C. Og det andre reaksjonstrinnet i hvilket reaksjonen blir utført ved 0°C-50°C, er vanligvis fullført etter en periode på 10 minutter til 20 timer.

Cefalosporinet med formel [I] eller et salt derav oppnådd på denne måte kan også isoleres og renses på vanlig måte, og deretter hvis ønskes, kan forbindelsen med formel [I], hvor R<3 >er en karboksylbeskyttende gruppe, lett omdannes på vanlig måte til den korresponderende forbindelse hvor R<3> er et hydrogenatom eller et salt derav.

Videre dekker denne oppfinnelsen alle optiske isomerer, racemiske forbindelser og alle krystallformer og hydrater av forbindelsene representert ved formel [I] eller salter derav.

Forbindelsene med formel [II] kan fremstilles for eksempel i samsvar med fremgangsmåten vist under.

hvor R 1 , R 2 og X har de samme betydninger som angitt ovenfor; Z er et halogenatom eller en gruppe representert ved formelen -OR<1> eller -SR<1> (i hvilken R<1> har den samme betydning som definert ovenfor) ; og bindingen — betyr at forbindelsen kan være en syn- eller anti-isomer eller en blanding derav.

(1) Fremstilling av forbindelsen med formelen [VI]

En nitroso-forbindelse representert ved formelen [VI] kan oppnåes ved å omsette en forbindelse representert med formel [V] med et nitroseringsmiddel.

Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel, og løsningsmidlet brukt inkluderer løsningsmidlet inerte til reaksjonen slik som vann, eddiksyre, benzen, metanol, etanol, tetrahydrofuran og lignende. Disse løsningsmidler kan brukes i blanding av to eller flere.

De foretrukne nitroseringsmidler brukt i denne reaksjonen er salpetersyrling og derivater derav, for eksempel nitrosylhalogenid slik som nitrosylklorid, nitrosylbromid og lignende; alkalimetallnitriter slik som natriumnitrit, kaliumnitrit og lignende; og alkylnitriter slik som butyl-nitrit, pentylnitrit og lignende. Når et alkalimetallnitrit brukes som nitroseringsmiddel utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk syre slik som saltsyre, svovelsyre, maursyre, eddiksyre eller lignende. Når et alkylnitrit brukes som nitroseringsmiddel er det fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av en sterk base slik som et alkalimetallalkoksyd.

Denne reaksjonen blir fullført ved 0°C til 30°C i en periode på fra 10 minutter til 10 timer. (2) Fremstilling av forbindelsen med formel [VII].

Forbindelsen representert ved formel [VII] kan oppnåes ved omsetning av en forbindelse representert ved formelen [VI] med et alkyleringsmiddel.

Denne reaksjon kan utføres i samsvar med en vanlig metode og blir vanligvis fullført ved -20°C til 60°C i en periode på 5 minutter til 10 timer.

Ethvert løsningsmiddel kan brukes så langt det ikke skader reaksjonen, og det inkluderer for eksempel etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alkoholer slik som metanol, etanol og lignende; halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, metylenklorid og lignende; estere slik som etylacetat, butylacetat og lignende; amider slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende; vann; etc. Disse løsningsmidler kan også brukes i blanding på to eller flere.

Alkyleringsmidlet brukt i reaksjonen inkluderer for eksempel lavere alkylhalogenider slik som metyljodid, metyl-bromid, etyljodid, etylbromid og lignendej dimetylsulfat; dietylsulfat; diazometan; diazoetan; metyl-p-toluensulfonat; og lignende. Når et alkyleringsmiddel annet enn diazometan eller diazoetan blir brukt i reaksjonen er det fordelaktig å å utføre reaksjonen i nærvær av en uorganisk eller organisk base, for eksempel et alkalimetallkarbonat slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller lignende; og alkalimetall-hydroksyd slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende; trietylamin; pyridin; N,N-dimetylanilin; eller lignende.

Forbindelsen representert ved formelen [VII] kan også oppnåes ved å underkaste forbindelsen med formel [VIII]

en amideringsreaksjon ved å bruke'ammoniakk eller et primært amin. (3) Fremstilling av forbindelsen med formel [IV].

Forbindelsen representert ved formel [IV] kan oppnåes

ved omsetning av en forbindelse representert ved formel [VII] med et halogeneringsmiddel.

Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel, og løsningsmidlet som brukes inkluderer løsningsmilder som ikke virker ugunstig på reaksjonen, for eksempel halogenerte hydrokarboner slik som metylenklorid, kloroform og lignende; organiske karboksylsyrer slik som eddiksyre, propionsyre og lignende; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; alkoholer slik som metanol, etanol, isopropanol og lignende; etc. Disse løsningsmidler kan også brukes i blanding av to eller flere.

Reaksjonen ble vanligvis fullført ved 0°C til 50°C i en periode på fra 30 minutter til 24 timer.

Halogeneringsmidler som kan brukes inkluderer for eksempel halogener slik som brom, klor og lignende; sulfuryl-halogenider slik som sulfurylklorid og lignende; underhalogen-syrlinger eller alkalimetall-hypohalogener slik som underklor-syrling, underbromsyrling, natriumhypokloritt og lignende; N-haiogenerte imidforbindelser slik som N-bromsuccinimid, N-klor-succinimid, N-bromftalimid og lignende; perbromidforbindelser slik som pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-karboksyetyltri-fenylfosfoniumperbromid og lignende; etc. (4) Fremstilling av forbindelsen med formel [II].

Forbindelsen representert ved formel [II] kan oppnåes ved omsetning av en forbindelse representert ved formel [IV] med tiourinstoff.

Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel, og som slik løsningsmiddel kan ethvert løsningsmiddel anvendes så lenge det ikke virker skadelig på reaksjonen. Disse inkluderer vann; alkoholer slik som metanol, etanol og lignende; ketoner slik som aceton og lignende; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og lignende; amider slik som N,N-dimetylform-amid, N,N-dimetylacetamid og lignende; N-metyl-a-pyridon og lignende. Disse løsningsmidler kan også brukes i blanding av to eller flere.

Reaksjonen går noen ganger glatt ved tilsetning av et syrebindende middel. Og syrebindende midler som kan brukes inkluderer for eksempel uorganiske eller organiske baser slik som alkalimetallhydroksyder, alkalimetallhydrogenkarbonater, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin og lignende.

Reaksjonen fullføres vanligvis ved 0°C til 100°C i en periode på fra 1 til 48 timer, fortrinnsvis 1 til 10 timer.

Tiourinstoffet kan brukes i en mengde på en til flere mol pr. mol av forbindelsen med formel [IV].

Som beskrevet over kan syn-isomeren (formel [II] selek-tivt oppnåes i et høyt utbytte ved en lav kostnad.

Denne oppfinnelsen vil illustreres under referert til eksempler.

EKSEMPEL~"'l"" (Mellomprodukt)

(1) I 35 ml vann ble oppløst 10,1 g acetoacetamid, og 6,9 g natriumnitrit ble tilsatt til den resulterende løsning under iskjøling, etter hvilket 25 ml 4 N svovelsyre ble dråpevis tilsatt til den resulterende blanding under røring ved 0°C til 5°C over et tidsrom på 3 0 minutter. Etter fullføring av den dråpevise tilsetning ble blandingen underkastet reaksjon ved den samme temperatur i 30 minutter, og pH ble justert til 6,0 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning.

Etter at de uoppløselige var blitt fjernet, ble vann fjernet ved destillering under redusert trykk. Til resten oppnådd på denne måte ble tilsatt 20 ml etylacetat, og krystaller oppnådd på denne måte ble oppsamlet ved filtrering og det oppnåes 8,6 g (utbytte .66,2 %) 2-hydroksyimino-3-oksobutyramid som har et smeltepunkt på 96-97°C.

IR(KBr) cm<-1>; vc=0 1670

NMR (dg-DMSO) S verdi:

2,26 (3H, s, CH3CO-), 7,46 (1H, bs,

) ,

7,62 (1H, bs,

), 12,60 (1H, s, =N-OH) (2) I 20 ml vann ble oppløst 6,5 g 2-hydroksyimino-3-okso-butyramid og 5,6 g vannfri natriumkarbonat ved 20°C. Videre ble 6,6 g dimetylsulfat tilsatt den resulterende oppløsning ved 20°C til 25°C, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved den samme temperatur i 2 timer. Det således dannede bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, og 100 ml metanol ble tilsatt til bunnfallene, hvoretter den resulterende blanding ble rørt ved 40°C til 50°C i 30 minutter. Etter at de oppløslige stoffer var blitt fjernet, ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten oppnådd på denne måte ble tilsatt 20 ml etanol, og krystallene således dannet ble oppsamlet ved filtrering og det ble oppnådd 5,2 g (utbytte 72,2 %) 2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramid som har et smeltepunkt på 156-157°C.

IR(KBr) cm"1:. vc=Q 1700, 1670

NMR (d,-DMS0) 6 verdi:

o

2,26 (3H, s, CH3C0-), 3,96 (3H, s, -OCH-j) ,

7,46 (1H, bs,

), 7,58 (1H, bs,

)

(3) I 36 ml tetrahydrofuran ble suspendert 7,2 g 2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramid, og 0,8 g brom ble tilsatt til suspensjonen under røring ved 40°C. Etter at bromfargen var forsvunnet, ble videre 7,2 g brom tilsatt suspensjonen under røring ved 25°C til 30°C. Etter at suspensjonen var underkastet reaksjon ved den samme temperatur i 1 time, ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten som ble oppnådd ble tilsatt 50 ml etylacetat og 20 ml vann, og pH ble justert til 6,0 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det organiske sjikt ble separert og vasket med 2 0 ml mettet vandig natriumklorid-løsning. Det organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten oppnådd på denne måte ble tilsatt 2 0 ml av et blandet løsningsmiddel av diisopropyleter-etylacetat (1:1), og krystallene dannet på denne måten ble oppsamlet ved filtrering til man oppnådde 9,2 g (utbytte 82,1 %) 4-brom-2-(syn)-metoksy-imino-3-oksobutyramid som har et smeltepunkt på 112-113°c.

IR(KBr) cm"<1>: v 1715, 1660

NMR (d,-DMSO) 6 verdi:

D

4,02 (3H, s, -OCH3), 4,58 (2H, s, BrCH2CO-),

7,72 (2H, bs, -CONH2)

(4) I 13,5 ml etanol ble suspendert 4,5 g 4-brom-2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramid. Til suspensjonen ble satt 1,5 g tiourinstoff, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved 20°C til 30°C i 1 time. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og deretter suspendert i 25 ml vann. pH til den resulterende suspensjon ble justert til 6,0 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Deretter ble krystallene dannet på denne måte oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 15 ml av et blandet løsningsmiddel av vann-metanol (1:1) og man oppnådde 2,9 g (utbytte 71,8 %) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamid som har et smeltepunkt på 208-209°C.

IR(KBr) cm"<1>: vc=0 1665

NMR (dfi-DMS0) 6 verdi:

3,84 (3H, s, -OCH3), 6,75 (1H, s, 7,26 (2H, bs, -NH2), 7,61 (1H, bs, ), 7,91 (1H, bs,

)

Forbindelsene vist i tabell 1 ble oppnådd på lignende måte.

EKSEMPEL 2 (Mellomprodukt)

(1) i 43 ml metanol inneholdende 3,6 g hydrogenklorid ble suspendert 14,4 g 2-(syn)-metoksyimino-3-oksobutyramid,

og 16,0 g brom ble dråpevis tilsatt til den resulterende suspensjon ved 30UC over et tidsrom på 1 time. Suspensjonen ble underkastet reaksjon ved den samme temperatur i nok 30 minutter, og 43 ml 1,4-dioksan og 22 ml vann ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen under iskjøling, etter hvilken pH ble justert til 3,0-4,0 med vandig ammoniakk. Deretter ble 7,6 g tiourinstoff tilsatt blandingen, og blandingen ble underkastet reaksjon ved 30°C i 2 timer ved opprettholdelse av pH i området på 3,0-5,0 med vandig ammoniakk. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 5°C, og pH ble justert til 6,5 med vandig ammoniakk. Krystallene oppnådd på denne måte ble oppsamlet ved filtrering og vasket med et blandet løsningsmiddel av vann-1,4-dioksan (1:1) og man oppnådde 18,5 g (utbytte 64,2 %) av 1,4-dioksan-adduktet av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid som har et smeltepunkt på 196-198°C.

IR(KBr) cm"<1>: vc=0 1690

NMR (d6-DMSO) <5 verdi:

3,55 (8H, s, ), 3,83 (3H, s, -OCH3), 6,7 0 (1H, s, ), 7,16 (2H, bs, -N<H>2), 7,48 (1H, bs, ) , 7,77 (1H, bs, ) (2) 14,4 g av 1,4-dioksan-adduktet av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid oppnådd ovenfor (1) ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av 18 ml vann og 18 ml metanol til å gi 8,6 g (utbytte 86,0 %) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid som har et smeltepunkt på 208-209°C.

De fysikalske egenskaper (IR, NMR) til produktet var identiske med de til produktet oppnådd i eksempel l-(4). (3) 1 g av 1,4-dioksan-adduktet av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid oppnådd under (1) ovenfor ble suspendert i 5 ml metanol ved 40°C, og den resulterende suspensjon ble rørt ved den samme temperatur i 1 time. Suspensjonen ble avkjølt til romtemperatur, og krystallene oppnådd på denne måte ble oppsamlet ved filtrering til å gi 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid som har et smeltepunkt på 223,5-225°C (utbytte 89,2 %) .

De fysikalske egenskapene (NMR) til produktet var identiske med de til produktet oppnådd i eksempel l-(4).

EKSEMPEL 3

(1) Til et blandet løsningsmiddel av 60 ml sulfolan og 60 ml vannfri metylenklorid som inneholdt 30,6 g bortrifluorid ble tilsatt 30,0 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyimino-acetamid. Blandingen ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 1 time, og krystallene så dannet ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble deretter suspendert i 300 ml etylacetat, og oppsamlet ved filtrering etter den. resulterende suspensjon var blitt rørt i 1 time.. De ble: vasket med to 6 0 ml porsjoner av etylacetat og tørket og ga. 42,3 g krystaller.

IR(KBr) cm"<1>: 1680, 1650, 1620, 1200-10TO. (2) I 41 ml etylacetat ble oppløst 4,10 g pivaloylocfsy/metyl 7-amino-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A^-cefem-4-karboksylat, og 3,36 g av krystallene oppnådd under (1) oven for ble satt til oppløsningen, etter hvilket oppløsningen ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble 41 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen, og pH ble justert til 4,5 med natriumhydrogenkarbonat. Det organiske laget ble fraskilt, vasket med 20 ml vann og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Deretter ble 2,4 g mesitylensulfonsyre-dihydrat tilsatt det organiske sjikt, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 1 time. Krystallene oppnådd på denne måten ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 5 ml etylacetat noe som ga 7,18 g (utbytte 90,5 %) av mesitylensulfonsyresaltet av pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-amino-tiazo1-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A^-cefem-4-karboksylat som har et smeltepunkt på 218-220°C (dekomponering).

IR(KBr( cm-<1>: vc=0 1782, 1745, 1680

EKSEMPEL 4

(1) I 88,8 ml aceton ble suspendert 29,6 g 7-amino-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylsyre, og 15,2 g 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]-7-undecen ble deretter dråpevis tilsatt den resulterende suspensjon ved 5°C. Etter at den resulterende blanding var underkastet reaksjon ved 5°C til 10°C i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, og 24,2 g pivaloyloksymetyl-jodid ble satt til, etter hvilket blandingen ble underkastet reaksjon ved 15°C til 17°C i 20 minutter. Etter at 385 ml etylacetat var blitt dråpevis tilsatt reaksjonsblandingen over en periode på omtrent 5 minutter, ble 2,37 g pyridin tilsatt blandingen og den resulterende blanding ble rørt i 5 minutter. Etter at de uløste stoffer som ble dannet var fjernet ved filtrering, ble filtratet avkjølt til -5°C. Til det avkjølte filtrat ble tilsatt 33,6 g av krystallene oppnådd i eksempel 3-(l), og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved -5°C til 0°C i 1 time.

(2) Reaksjonen oppnådd ovenfor under (1) ble ført inn i løs-ningen som var blitt fremstilt ved tilsetning av 19,6 g 85 vekt% fosforsyre til 207 ml vann og justert pH til 6,5 med 30 % vandig natriumhydroksyd-løsning. Den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved 25°C til 27°C i 3 timer mens pH ble opprettholdt i området på 6,2-6,5 med 20 % vandig kaliumkarbonat-løsning. Deretter ble pH justert til 3,0 med saltsyre, og de uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering, hvoretter det organiske sjikt ble separert og vasket med 148 ml vann. Til det organiske sjikt oppnådd ble satt 21,3 g mesitylensulfonsyre-dihydrat, og blandingen ble rørt ved 20°C til 22°C i 1 time. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tre 44 ml porsjoner av etylacetat og deretter tørret og man oppnådde 61,9 g (utbytte 78,0 %) av mesitylensulfonsyresaltet av pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylat som har et smeltepunkt på 218-220°C (dekomponering).

IR(KBr) cm"<1>: vc=0 1782, 1745, 1680

EKSEMPEL 5

Reaksjonsblandingen oppnådd på samme måte som i eksempel 4-(l) ble ført inn i løsningen som var blitt fremstilt ved å tilsette 19,6 g 85 vekt%ig fosforsvre og 88,8 g natriumklorid til 266 ml vann og justere pH til 5,3 med 30 % vandig natriumhydroksyd-løsning. Den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved 25°C til 27°C i 3 timer med opprettholdelse av pH i området på 4,8-5,0 med 20 % vandig kaliumkarbonat-løsning. Deretter ble pH justert til 3,0

med saltsyre, og de uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering, hvoretter det organiske sjikt ble separert og vasket med 148 ml vann. Til det organiske sjikt oppnådd på denne måte ble satt 21,3 g mesitylensulfonsyre-dihydrat,

og blandingen ble rørt ved 20°C til 22°C i 1 time. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tre 4 4 ml porsjoner av etylacetat og deretter tørket og man oppnådde 61,9 g (..utbytte. 7/&,0i %,> av mesitylensulfonsyre-saltet av pivaloyloksymetyl 7-[2-(.2:-amiiriO)tiaz,Q)l-4!-yl)j-2-((&yn>-metoksyiminoacetamido] -3- (5-metyl-l ,, 2V3i,.4-fcetraz:Q.l-2-yi>mety]^-A3-cef em-4-karboksylat som har smeltepunkt på 218— 2'20<D'c (dekomp.) .

IR (KBr )• cm"<1>: vc=Q 1782, 1745, 1680

EKSEMPEL 6

(1) Til reaksjonsblandingen oppnådd på samme måte som i eksempel 4-(l) ble satt 200 ml isvann, og den resulterende blanding ble rørt under iskjøling i 3 minutter. Det organiske sjikt ble separert fra og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til resten ble satt 200 ml dietyleter, og krystallene dannet på denne måte ble oppsamlet til filtrering og deretter vasket med dietyleter og man oppnådde 59,5 g krystaller.

De fysikalske egenskaper til krystallene oppnådd var som følger:

IR(KBr) c<m>"<1>; Vc=q 1780, 1750

TLC Rf-verdi: 0,69

Fremkallingsmiddel: benzen:etylacetat:metanol = 10:10:3

Plate: Merck TLC plate nr. 5715

(2) Inn i løsningen som var blitt fremstilt ved tilsetning av 19,6 g 85vekt%ig fosforsyre til 207 ml vann og justert pH til 6,5 med 30% vandig natriumhydroksyd-løsning ble innført løsningen dannet ved å løse opp 59,5 g av krystallene oppnådd under punkt (1) ovenfor i 385 ml etylacetat. Mens blandingen ble holdt ved en pH på 6,2-6,5 med 20 % vandig kaliumkarbonat-løsning, ble blandingen underkastet reaksjon ved 25°C til 27°C i 2 timer. Deretter ble pH justert til 3,0 med saltsyre, og de uoppløselige stoffer ble fjernet ved filtrering, hvoretter det organiske sjikt ble separert og vasket med 148 ml vann. Deretter ble 21,3 g mesitylensulfonsyre-dihydrat tilsatt det organiske sjikt, og blandingen ble rørt ved 20°C til 22°C i 1 time. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med tre 44 ml porsjoner etylacetat og tørket til å gi 55,5 g av mesitylensulfonsyre-saltet av pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylat som har et smeltepunkt på 218-220°C (dekomp.).

IR(KBr) cm"<1>: vc=0 1782, 1745, 1680

EKSEMPEL 7

(1) I 13 ml vannfri metylenklorid ble suspendert 6,0 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid. Til den resulterende suspensjon ble satt 10,3 ml av en blandet oppløsning av sulfolan og vannfri metylenklorid (1:1 i volum) inneholdende 2,72 g bortrifluorid ved 15°C til 20°C, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved den samme temperatur i 10 minutter. Deretter ble blandingen tilsatt 13 ml vannfri metylenklorid inneholdende 4,10 g pivaloyloksymetyl 7-amino-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A 3-cefem-4-karboksylat og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved 30°C til 35°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i 15 ml isvann, og pH ble justert til 5,5 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Etter at de uoppløselige stoffer var blitt fjernet, ble det organiske sjikt separert, vasket med 15 ml mettet vandig natriumklorid-løsning, og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og 60 ml etylacetat ble tilsatt resten til å danne en

oppløsning, til hvilket 2,36 g mesitylensulfonsyre-dihydrat ble satt. Den resulterende blanding ble rørt i 30 minutter, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering noe som ga 6,37 g (utbytte 80,2 %) av mesitylensulfonsyre-saltet av pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A -cefem-4-karboksylat som har et smeltepunkt på 218-220 C (dekomp.). IR(KBr) cm"<1>: v 1782, 1745, 1680 (2) Når den samme prosedyren som angitt ovenfor under (1) ble gjentatt, med unntak av at reaksjonsbetingelsene vist i tabell 2 ble brukt, ble mesitylensulfonsyre-saltet av pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksy-iminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A 3-cefem-4-karboksylat oppnådd.

Fysikalske egenskaper (smeltepunkt, IR) av produktet var identiske med de til produktet oppnådd under punkt (1) ovenfor.

(3) Når den samme fremgangsmåte som angitt under punkt

(1) ovenfor ble gjentatt, med unntak av at utgangsmaterialene vist i tabell 3 ble brukt i stedet for 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid ble mesitylensulfonsyre-saltene av pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A3-cefem-4-karboksylat oppnådd.

De fysikalske egenskaper (smeltepunkt, IR) til produktet var identiske med de til produktet oppnådd under punkt (1) ovenfor.

EKSEMPEL 8

(1) I 13 ml vannfri metylenklorid ble suspendert 6,0' g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamid. Til den resulterende suspensjon ble satt 10,3 ml av en blandet løsning av sulfolan og vannfri metylenklorid (1:1 i volum)) inneholdende 2,72 g bortrifluorid ved 15°C til 20°C, og blandingen ble underkastet reaksjon ved den samme temperatur i 10 minutter.

Til blandingen ble så satt 4 0 ml vannfri metylenklorid inneholdende 4,62 g difenylmetyl 7-amino-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylat, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved 30°C til 35°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt i 50 ml vann, og pH justert til 5,5 med natriumhydrogenkarbonat. Etter at de uoppløselige stoffer var blitt fjernet, ble det organiske sjikt separert, vasket med 20 ml mettet vandig natriumklorid-løsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og resten oppnådd ble renset ved kolonnekromatografi (Wako silikagel C-200, elueringsmiddel: kloroform-metanol) og man oppnådde 4,2 g (utbytte 65,1 %) difenylmetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A<3->cefem-4-karboksylat som har et smeltepunkt på 102-105°C (dekomp.).

IR(KBr) cm"<1>: vc=0 1778, 1720, 1660

Forbindelsene vist i tabell 4 ble oppnådd på en lignende måte. (2) I et blandet løsningsmiddel av 35 ml trifluoreddiksyre og 10 ml anisol ble oppløst 6,45 g difenylmetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)metyl-A <3->cefem-4-karboksylat, og den resulterende blanding ble underkastet reaksjon ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og dietyleter ble tilsatt resten. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket godt med dietyleter, og deretter tørket noe som ga 5,4 6 g (utbytte 92,1 %) av trifluoreddiksyresaltet av 7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoksyiminoacetamido]-3-(5-metyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-metyl-A -cefem-4-karboksylsyre som har et smeltepunkt på 123-125°C (dekomp.).

IR(KBr) cm"<1>: vc=0 1790, 1720-1635

EKSEMPEL 9

Forbindelsene vist i tabell 5 ble oppnådd i et utbytte på 65-8 5 % på en lignende måte som den i eksemplene 2, 3, 4,

5, 6, 7 eller 8.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporin representert ved formel I eller et salt derav: hvor R<2> er en lavere alkylgruppe; R<3> er et hydrogenatom eller en C1-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl- , C2-C7acyloksy-C1-C5-alkyl- eller a-C2-C5acyloksybenzyl-gruppe; og R<4> er en 2-(1,2 ,3,4-tetrazolyl)-, 1-(1,2,4-triazolyl)-, 2 ,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl-, 3,6-diokso-l,2,3,6-tetra-hydropyridazinyl-, 6-okso-l,6-dihydropyridazinyl-, 2-okso-l,2-dihydropyrazinyl-, 6-okso-l,6-dihydropyrmidinyl-, 2-okso-1,2-dihydropyrimidinyl- , 1,2,6-tiadiaz;in-l, l-dioksyd-2-yl- eller isotiazolidin-1,l-dioksyd-2-yl-gruppe bundet til eksometylen-gruppen i 3-stillingen i cefemringen gjennom en karbon-nitrogen-binding, som kan være' substituert med minst én substituent valgt fra halogenatomer, alkylgrupper og alkyltiogirupper, karakterisert ved at en f orbindlelse med formel II: hvor R<1> er et hydrogenatom eller en substituert eller usubstituert alkyl-, aralkyl-, aryl- eller heterocyklisk gruppe; og R<2> har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel III: hvor R3<a> er en <C>1-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-C7acyloksy-Ci-C5alkyl- eller a-C2-C5acyloksybenzylgruppe; og R<4> har samme betydning som ovenfor, i nærvær av bortrifluorid eller et kompleks derav, og i nærvær av et organisk oppløsnings-middel, og derefter, hvis ønsket, fjernes R<3a> som er en C1-C4alkyl-, ftalidyl-, difenylmetyl-, C2-C7acyloksy-C1-C5alkyl eller a-C2-C5acyloksybenzylgruppe, eller produktet omdannes til et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en utgangsforbindelse hvor R<1> er et hydrogenatom.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en utgangsforbindelse hvor R<1> er en usubstituert alkylgruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en utgangsforbindelse hvor R<1> er en substituert eller usubstituert arylgruppe.