PL144987B1 - Method of obtaining cephalosporines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cefalosporyn* Znanych jest wiele sposo¬ bów wytwarzania cefalosporyn* Wiadomo, ze cefalosporyny /izomer-syn/ o wzorze lf w którym R oznacza grupe C. e-al- 3 kilowe, R oznacza atom wodoru lub grupe C.^ alkilowa, ftalldylowa, dlfenylometylowa, C2-7 acylok6y-ci_5 alkilowa lub °^-C2-5 acyloksybenzylowa a R oznacza grupe 1,2,6-tladia- zyno-l,i-ditleno-2-ylowa, izotiazolidyno-1,l-ditleno-2-ylowa, 2,3-dlketo-l,2,3,4-tetrahy- dropirazyno-1-ylowa, 3f6-dlketo-l,2,3,6-tetrahydropirazyno-l-ylowa, 6-keto-l,6-dihydropl- rydazyno-1-ylowa, 2-keto-l,2-dihydroplrazyno-l-ylowa, 6-keto,1,6-dihydroplryraidyno-l-yIo¬ wa, 2-keto-l,2-dihydropirymidyno-l-ylowa, 1,2,4-triazolo-l-ylowa lub 1,2,3,4-tetrazolo-2- -ylowa, które sa ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawiniklem, takim jak atom chlorowca, grupa C, , alkilowa lub C.g alkilotiolowa, oraz ich sole sa bardzo uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne /japonskie opublikowane opisy patentowe nr 99592/82 i nr 93085/84 oraz japonskie opublikowane zgloszenia patentowe nr 67871/83, nr 113565/83 1 114313/83/, Z tego wzgledu prowadzone sa Intensywne badania nad opracowaniem nowych 1 latwiej¬ szych sposobów wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1 oraz ich soli* Znane sposoby otrzymywa¬ nia opieraja sie miedzy innymi na reakcji N-acylowania pochodnych cefalosporyn, gdzie sro¬ dkami acyluJacymi sa kwasy 1 ich reaktywne pochodney takie jak bezwodnik,chlorek kwasowy* Stosowano równiez do acylowania aktywowane heterocykliczne amidy, takie jak aktywne amidy, z lmldazolem, dwumetylopirazolem lub tetrazolem /opis patentowy RFN 2 905 656/* Jednak w tej dziedzinie dotychczas nie stosowano zwyklych amidów do N-acylowania.Obecnie stwierdzono, ze nowy, prosty amid kwasowy o wzorze 2, w którym R oznacza 2 atom wodoru, grupe C1-5 alkilowa, fenylowa lub pirydyno-4-ylowa, a R ma wyfcej podane zna¬ czenie stanowi doskonaly srodek N-acylujacy w polozeniu 7 pochodnych cefalosporyn* 144 9872 144 987 Tak wiec stwierdzono, ze wartosciowo cefalosporyny /izomer syn/ o wzorze 1 lub Ich sole mozna sposobem wedlug wynalazku latwo otrzymac 1 z wysoka wydajnoscia na drodze re- 1 2 akcji zwiazku /izpnie r syn/ o wzorze 2, w którym H 1 R maja wyzej podane znaczenie ze zwlezklem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe Cj^g-alkllowe* ftalldylowe, difenylorne¬ ty Iowe, C2-7-acylok9y-C1-5 alkilowe luba* -C2-5 •cylokeybenzylowe, a R ma wyzej podane znaczenie4 w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwlezku kompleksowego» po czym ewentual¬ nie wydziela sie grupe chronlece grupe karboksylowe lub przeksztalca produkt w sól* Tak wiec9 przedmiotem wynalazku jest nowy, prosty sposób wytwarzania wartosciowych cefalosporyn /izomer syn/ o wzorze 1 lub jego soli z wysoka czystoscia 1 z wysoka wydaj¬ noscia* Tak wiec, cefalosporyny o wzorze 1 lub ich sole otrzymuje sie latwo z wysoka wydaj¬ noscia na drodze reakcji amidu kwasu lub mono-podstawionego amidu kwasu o wzorze 2, za¬ wierajacego wolna grupe aminowa w polozeniu 2 pierscienia tiazolowego, ze zwiazkiem o wzorze 2, w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego* Jezeli nie zaznaczono inaczej termin "grupa C.g alkilowa" oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla9 np* metylowa, etylowa, n-propyloway izo- propylowa, n-butylowa, lzobutylowa, sec-butylowaf tert-butylowa, pentyIowa* Sole cefalosporyny o wzorze 1 obejmuja sole przy grupach zasadowych 1 kwasowych, które sa dobrze znane w dziedzinie penicylin 1 cefalosporyn* Sole przy grupach zasado¬ wych, np* sole z kwasami mineralnymi, takimi jak solny, bromowodorowy, Jodowodorowy, azotowy, siarkowy ltp*; sole z organicznymi kwasami karboksylowyml, takimi jak szczawio¬ wy, bursztynowy, mrówkowy, trójchlorooctowy, trójfluorooctowy ltp*; sole z kwasami sul¬ fonowymi, takimi jak metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, tolueno-2-sulfo- nowy, tolueno-4-sulfonowy, mezytyleno-sulfonowy /kwas 2,4,6-trójmetylobenzenosulfonowy/ ltp* Sole przy grupach kwasowych obejmuja np* sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sodem, potasem ltp*; sole z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapnem, magnezem itp*; sole amonowe, sole z zasadami organicznymi zawierajacymi azot, takimi jak trietyloamina, trimetyloamina, anilina, N,N-dimetyloanilina, pirydyna, dwucykloheksyloamlna ltp* Ponizej przedstawiono wykonanie sposobów wedlug wynalazku* Cefalosporyny o wzorze 1 lub ich sole mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3 w obecnosci trójfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego, a nastepnie ewentual¬ nie wydziela sie grupe chroniaca grupe karboksylowa lub przeprowadza produkt w sól* Zwiazek o wzorze 3 mozna latwo otrzymac na drodze konwersji kwasu 7-aminocefalospo¬ ra 11owego w polozeniu 3 w obecnosci kwasu /opublikowane japonskie zgloszenie patentowe nr 99592/82, nr 93085/84 i 98089/84 oraz japonskie opisy patentowe nr 67671/83, nr 113565/83 i 114313/83/, a nastepnie wprowadzenia grupy ochronnej do grupy karboksylowej w polozeniu 4.Jako zwiazek kompleksowy trójfluorku boru w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie np* zwiazek kompleksowy, trójfluorku boru z estrem kwasu karboksylowego, takim jak mrów¬ czan etylu, octan etylu ltp*; z eterem dwualkilowym, takim jak eter dwuetylowy, eter dwuIzopropylowy ltp*; z sulfonalem oraz z nitrylem, takim jak aceton!tryl, propionltryl itp.; a korzystnie zwiazek kompleksowy trójfluorku boru z sulfonalem, acetoni trylem, eterem dwuetylowym oraz octanem etylu* Reakcje w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku•Ja¬ ko organiczny rozpuszczalnik stosuje sie, np* nitroalkany, takie Jak nltrometan, nitro- etan, nltropropan, itp*; etery takie jak eter dwuetylowy, eter dwulzopropylowy, dioksan, tetranydrofuran, eter dwumetylowy glikolu etylowego, anizol itp*; estry takie jak mrów¬ czan etylu, weglan dwuetylu, octan metylu, octan etylu, szczawian dwuetylu, chlorooctan etylu, octan butylu ltp*; chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloro¬ form, 1,2-dwuchloroetan ltp*; nitryle, takie jak acetonitryl, propionltryl itp*; ketony, takie jak aceton itp*; sulfonalu, itd., a korzystnie nitroalkany, estry, nitryle, chlo¬ rowcowane weglowodory i sulfonal* W razie potrzeby stosuje sie równiez rozpuszczalniki mieszane skladajace sie z dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników organicznych*144 987 3 Ponadto, zwiazek kompleksowy utworzony z takim rozpuszczalnikiem organicznym 1 trój- fluorkiem boru moze byc równiez uzyty Jako rozpuszczalnik. Zwiazek o wzorze 2 stosuje sie zwykle w Ilosci 0,7-5 moli, a korzystnie 1-3 mole na 1 mol zwiazku o wzorze 3. Trójfluo- rek boru lub Jego zwiazek kompleksowy stosuje sie zazwyczaj w ilosci 1-3 moli na 1 mol zwiazku o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od -10°C do 50°C w czasie od 10 min do 20 h.W reakcji tej kolejnosc dodawania zwiazku o wzorze 2 13 oraz trojfluorku boru lub zwiazku kompleksowego trojfluorku boru nie Jest krytyczna. Jednakze, korzystnie najpierw zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z trój fluorkiem boru lub jego zwiazkiem komplekso¬ wym, a nastepnie produkt reakcji poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3.Ponadto, korzystnie zwiazek otrzymany w reakcji zwiazku o wzorze 2 z trój fluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym, wydziela sie a nastepnie wydzielony zwiazek podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3. W tym przypadku trój fluorek boru lub jego zwia¬ zek kompleksowy stosuje sie w Ilosci 2 mole lub wiecej, korzystnie 2-3 mole na 1 mol zwiazku o wzorze 2. Zwiazek otrzymany w reakcji zwiazku o wzorze 2 z trójfluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym stosuje sie zwykle w ilosci 1-2 moli /w odniesieniu do zwiazku 2/ na 1 mol zwiazku o wzorze 3.Oprócz tego, nawet gdy zwiazek o wzorze 3 otrzymany podczas wytwarzania zwiazku o wzorze 3 stosuje sie bez wydzielania jako zwiazek wyjsciowy w sposobie wedlug wynalazku, uzycie nizej podanego sposobu pozwala uzyskac korzystne wyniki takie jak w przypadku wy¬ dzielonego zwiazku o wzorze 3 stanowiacego zwiazek wyjsciowy. 2 Zwiazek /izomer syn/ o wzorze 2a, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z trójfluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym, a otrzymany w ten spo¬ sób zwiazek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w temperaturze od -50°C do 0°C w wyzej wymienionym rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem zwiazku przejsciowego /pierwszy etap reakcji/ o wzorze 10, w którym R , R IR maja wyzej podane znaczenie, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie dalszej reakcji w temperaturze od 0°C do 50°C przy wartosci pH 4,5-6,7 w rozpuszczalniku mieszanym skladajacym sie z wody i rozpusz¬ czalnika organicznego /drugi etap reakcji/, przy czym otrzymuje sie cefalosporyne o wzo¬ rze 1 lub jej sól z wysoka czystoscia i wydajnoscia.W ten sposób, nawet gdy jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie niewydzielony zwiazek o wzorze 3 w wyzej opisanej metodzie zapobiega sie rozkladowi przejsciowego zwiazku 1 w pelni osiaga cele wynalazku.Jako zwiazek kompleksowy trojfluorku boru w reakcji tej mozna uzyc te same zwiazki jakie wyzej wymieniono. Stosuje sie równiez wyzej wymienione ilosci zwiazku o wzorze 3, trojfluorku boru lub jego zwiazku kompleksowego oraz zwiazku otrzymanego w reakcji zwiaz¬ ku o wzorze 2a z trójfluorkiem boru lub jego zwiazkiem kompleksowym.Jako mieszany rozpuszczalnik stosuje sie wode oraz rozpuszczalniki organiczne wy¬ mienione wyzej, a zwlaszcza korzystnie stosuje sie mieszane rozpuszczalniki, które two¬ rza uklad dwuwarstwowy. Jezeli reakcje /drugi etap reakcji/ prowadzi sie w mieszanym rozpuszczalniku stanowiacym wode i rozpuszczalnik organiczny przy wartosci pH 4,5-6,7 w temperaturze od 0°C do 50°C, wówczas wartosc pH kontroluje sie i utrzymuje w powyzszym zakresie przez uzycie zasady i/lub buforu, które sa ogólnie stosowane. W tym przypadku reakcje prowadzi sie korzystnie przy wartosci pil 6,7-6,5. Jezeli reakcje prowadzi sie w zakresie pH 4,5-6,0, wówczas korzystnie wartosc pH reguluje sie w obecnosci soli.Jako zasade w reakcji tej stosuje sie zasady nieorganiczne stosowane zazwyczaj do regulowania wartosci pH, np. weglany metali alkalicznych, takie jak weglan sodu, weglan potasu itp.; wodoroweglany metali alkalicznych, takie jak wodoroweglan sodu, wodoroweglan potasu itp.; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu ltp.; fosforany metali alkalicznych, takie jak dwuwodorofosforan sodu, wodorofosforan dwusodo- dowy, fosforan trójsodowy, dwuwodorofosforan potasu, wodorofosforan dwupotasowy, fosfo¬ ran trójpotasowy; oraz octany metali alkalicznych, takie jak octan sodu, octan potasu ltp* Jako bufory stosuje sie roztwory buforowe, które zazwyczaj stosuje sie do regulowa-4 144 987 nla wartosci pH9 takie Jak roztwory buforowe, zawierajace kwas fosforowy, kwas borny, kwas octowy, trój/hydroksymetylo/-amlnometan itp* Jako sole w reakcji tej stosuje sie so¬ le nieorganiczne, takie Jak chlorek sodu itp* Pierwszy etap reakcji, w którym reakcje prowadzi sie w temperaturze od -50°C do 0°C w rozpuszczalniku organicznym, zazwyczaj konczy sie w czasie 10 minut do 10 h. W tym przypadku Im wyzsza temperatura reakcji tym krótszy czas reakcji iw temperaturze od -5°C do 0°C reakcja konczy sie zazwyczaj w czasie okolo 1 h. Drugi etap reakcji, w którym re¬ akcja Jest prowadzona w temperaturze od 0°C do 50°C, zazwyczaj konczy sie w czasie od 10 minut do 20 h.Cefalosporyny o wzorze 1 lub ich sole otrzymane tym sposobem moga byó wydzielane i oczyszczane konwencjonalnymi sposobami, a nastepnie ewentualnie zwiazek o wzorze 1, w 3 którym R oznacza grupe chroniaca grupe karboksylowa, mozna poddac przeksztalceniu kon- 3 wencjonalna metoda w odpowiadajacy zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub w Jego sól* Wynalazek obejmuje swym zakresem izomery optyczne, zwiazki racemlczne oraz wszyst¬ kie postacie krystaliczne 1 wodziany zwiazków o wzorze 1 lub Ich soli* Zwiazek o wzorze 2 Jest zwiazkiem nowym i stosowanym do wytwarzania wartosciowych cefalosporyn, np.cefa- losporyn o wzorze 1, a obejmuje on solwaty, addukty, postacie krystaliczne 1 wodziany* Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 2 przedstawiono na schemacie i.We wzorach zwla- 1 2 zków wystepujacych na tym schemacie R , R IX maja wyzej podane znaczenie; Z oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze -OR lub wzorze -SR , w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, a wiazanie av\ oznacza, ze zwiazek moze byó izomerem syn lub anty lub Ich mie¬ szanina* /l/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 6 Zwiazek nitrozowy o wzorze 6 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 5 ze srodkiem nltrozujacynu Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku* Jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalniki obojetne wobec reakcji, takie Jak woda, kwas octowy, benzen, metanol, etanol, tetrawodorofuran itp. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wie¬ cej wymienionych rozpuszczalników* Jako srodki nitrozujace w tej reakcji korzystnie stosuje sie kwas azotawy i jego pochodne, np* halogenki nitrozylu, takie jak chlorek nitrozylu, bromek nitrozylu, itp.; azotyny metali alkalicznych, takie jak azotyn sodu, azotyn potasu itp*; azotyny alkilo¬ we, takie jak azotyn butylu, azotyn pentylu itp* Jezeli jako srodki nitrozujace stosuje sie azotyny metali alkalicznych, wówczas reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci kwasu organicznego lub nieorganicznego, takiego jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, mrów¬ kowy, octowy itp* Jezeli jako srodek nitrozujacy stosuje sie azotyny alkilu, wówczas ko¬ rzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady, takiej jak alkoholan metalu al¬ kalicznego* Reakcja w temperaturze od 0°C do 30°C konczy sie w czasie 10 minut do 10 h. /2/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 7 Zwiazek o wzorze 7 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 6 ze srodkiem alkilujacym* Reakcje ta prowadzi sie konwencjonalna metoda i zazwyczaj w temperaturze od -20°C do 60°C konczy ja w czasie od 5 min do 10 h.W reakcji mozna stosowac kazdy rozpuszczalnik nie wplywajacy niekorzystnie na jej przebieg, np* etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan, itp*; alkoho¬ le, takie jak metanol, etanol itp*; chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, chlorek metylenu itp*; estry, takie jak octan etylu, octan butylu, itp*; amidy, takie jak N,N-dwu-metyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid itp*; wode itd* Mozna równiez stoso¬ wac mieszanine dwóch-lub wiecej wymienionych rozpuszczalników* Jako srodki alkilujace w reakcji tej stosuje sie, np* halogenki nizsze alkilowe, takie jak jodek metylu, bromek metylu, jodek etylu, bromek etylu Itp*; siarczan dwune-144 987 5 tylu; siarczan dwuetylu; dwuazometan; dwuazoetan; p-toluenosulfonian metylu itp.Jezeli stosuje sie w reakcji srodek alkilujacy inny niz dwuazometan lub dwuazoetan, wówczas korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej, np. weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan'sodu. weglan potasu itp.; wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego, takiego Jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp.; trójetyloaminy;pirydyny; N,N-dwumetyloaniIiny itp.Zwiazek o wzorze 7 mozna równiez otrzymac przez poddanie zwiazku o wzorze 8 animo¬ waniu znanymi metodami z zastosowaniem amoniaku lub pierwszorzedowej aminy. /3/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 4 Zwiazek o wzorze 4 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 7 ze srodkiem chlorowcujacym* Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku. W reakcji stosuje sie kazdy rozpuszczalnik, który nie wplywa ujemnie na jej przebieg, np. chlorowcowane weglo¬ wodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform itp*; organiczne kwasy karboksylowe, ta¬ kie jak kwas octowy, kwas proplonowy Itp.; etery, takie jak eter dwuetylowy, tetrahydro- furan, dioksan itp.; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol itp. ltd. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników.Reakcje w temperaturze 0°C do 50°C konczy sie zazwyczaj w czasie 30 min*do 24 h.Jako srodki chlorowcujace stosuje sie np. halogenki, takie jak bromek, chlorek itp.; ha¬ logenki sulfurylu, takie jak chlorek sulfurylu itp«; kwasy podchlorowcowe lub sole meta¬ li alkalicznych kwasów podchlorowcowych, takie jak kwas podchlorowy, kwas podbromowy, sól sodowa kwasu podchlorowego itp.; N-chlorowcowane zwiazki imidowe, takie jak N-bromo- sukcynlmid, N-chlorosukcyulmld, N-bromoftalimld itp.; zwiazki nadbromków, takie Jak nad- bromek bromowodoroplrydyniowy, nadbromek 2-karboksyetylotrójfenylofosfoniowy itpf ltd; /4/ Wytwarzanie zwiazku o wzorze 2 Zwiazek o wzorze 2 mozna otrzymac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z tiomocz¬ nikiem* Reakcja prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku* Stosuje sie kazdy rozpuszczalnik nie wplywajacy ujemnie na przebieg reakcji* Jako rozpuszczalniki stosuje sie wode; al¬ kohole, takie jak metanol, etanol itp*; ketony, takie jak aceton itp*; etery takie jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksan itp; amidy, takie jak N,N-dwumetyloformamid, N-N-dwumetyloacetamid itp; N-metylo- ©c -plrydon itp* Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wymienionych rozpuszczalników* Niekiedy reakcja postepuje szybciej przez dodanie srodka wiazacego kwas* Jako sro¬ dek wiazacy kwas stosuje sie, np* zasady organiczne lub nieorganiczne, takie jak wodoro¬ tlenki metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, trójetyloamine, pirydyne, N,N- -dwumetyloanillne itp* Reakcje w temperaturze od 0°C do 100°C konczy sie zazwyczaj w czasie 1-48 h, zwla¬ szcza w czasie 1-10 h* Tiomocznik stosuje sie w proporcji od 1 do kilku moli na 1 mol zwiazku o wzorze 1* Jak opisano powyzej izomer syn zwiazku o wzorze 2 mozna selektywnie otrzymac z wy¬ soka wydajnoscia i niskim kosztem* Przedmiot wynalazku jest przedstawiony ponizej w przykladach* Przyklady I 1 II ilu¬ struja wytwarzanie substratów* Przyklad I* /i/ W 35 ml wody rozpuszcza sie 10,1 g acetoacetauldu 1 do o- trzymanego roztworu podczas chlodzenia lodem dodaje sie 6,9 g azotyuu sodu* Nastepnie do wytworzonej mieszaniny wkrapla sie 25 ml 4N kwasu siarkowego podczas mieszania w tempe¬ raturze 0-5°C w czasie 30 min* Po wkropleuiu, mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 30 min, po czym pU doprowadza sie do wartosci 6,0 za pomoca nasy- , conego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu* Po wydzieleniu nierozpuszczalnych substancji, oddestylowuje sie wode pod zmniejszo¬ nym cisnieniem* Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 20 ml octanu etylu i w ten sposób wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie. Otrzymuje sie 8,6 g /wydajnosc 66,2£/ 2-hydroksyimino-3-ketobutyroamidu o temperaturze topnienia 96-97°C.6 144 987 IR /KBr/ cm"1: fCj=Q 1670 NMR /dg-DMSO/ Tl 2,26 /3H, 8, CH3C0-/. 7,46 /1H, bs, wzór ll/f 7,62 /1H, bst wzór 12/, 12,60 /1H, s, =H-CH/* /2/ w 20 ml wody rozpuszcza sie 6,5 g 2-hydroksylniino-3-ketobutyroaiuidu 1 5,6 g bez¬ wodnego weglanu sodu w temperaturze 20 C* Ponadto do wytworzonego roztworu w temperaturze 20-25°C dodaje sie 6,6 g siarczanu dwumetylu 1 wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 2 h. Wytracony osad zbiera sie przez saczenie 1 do osa¬ du dodaje sie 100 ml metanolu, po czym uzyskana mieszanine miesza sie w temperaturze 40- -50°C w czasie 30 min* Po wydzieleniu nierozpuszczalnych substancji, rozpuszczalnik wy¬ dziela sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem* Do otrzymanej pozostalosci doda¬ je sie 20 ml etanolu i wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 5,2 g /wydajnosc72,2%/ * 2-/syn/-metoksylmlno-3-ketobutyroauiidu o temperaturze topnienia 156-157°C* IR/KBr/ cm"1: ^ c=0 1700, 1670 NMR /d6-DMS0/(T: 2,26 /3H, s, ClLjCO-/, 3,96 /3H, s, -0CH3/, 7,46 /1H, bs, wzór ii/, 7,58 /1H, bs, wzór 12/* /3/ W 36 ml tetrahydrofuranu zawiesza sie 7,2 g 2-/syn/-metoksylmino-3-ketobutyroa- midu i do zawiesiny podczas mieszania w temperaturze 40°C dodaje 0,8 g bromu* Po stwier¬ dzeniu wystapienia zabarwienia bromem do zawiesiny w temperaturze 25-30°C podczas miesza¬ nia dodaje sie Jeszcze 7,2 g bromu* Nastepnie zawiesine poddaje sie reakcji w tej samej temperaturze w czasie 1 h i wydziela rozpuszczalnik przez oddestylowanie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem* Do otrzymanej pozostalosci dodaje sie 50 ml octanu etylu 1 20 ml wody, po czym wartosc pH doprowadza sie do 6,0 za pomoca nasyconego, wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodu* Warstwe organiczna oddziela sie i przemywa 20 ml nasyconego, wodnego roz¬ tworu chlorku sodu* Nastepnie warstwe suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, a roz¬ puszczalnik wydziela sie przez oddestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem* Do otrzyma¬ nej w ten sposób pozostalosci dodaje sie 20 ml mieszanego rozpuszczalnika skladajacego sie z eteru dwuizoproiylowego i octanu etylu /1:1/* Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 9,2 g /wydajnosc 82,1%/ 4-bromo-2-/syn/-metoksyiroino-3-ketobutyroamidu o temperaturze topnienia 112-113°C* IR/KBr/ cm"1: ^c=0 1715, 1660 NMR /d^DMSO/ 6\ 4,02 /3H, s, -OCHg/, 4,58 /2H, s, BrCHgCO-/, 7,72 /2H, bs, -CONHg/ /4/ W 13,5 ml etanolu zawiesza sie 4,5 g 4-brorno-2-/syn/-metoksyimino-3-ketobuty- roamidu* Do zawiesiny dodaje sie 1,5 g tiomocznika i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 20-30°C w czasie 1 h* Wytworzona krysztaly zbiera sie przez sa¬ czenie, przemywa etanolem, po czym zawiesza w 25 ml wody* Wartosc pH wytworzonej zawie¬ siny doprowadza sie do 6,0 za pomoce nasyconego, wodnego roztworu wodoroweglanu sodu* Nastepnie wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie 1 rekrystalizuje z 15 ml mie¬ szanego rozpuszczalnika zawierajacego wode i metanol /l:l/* Otrzymuje sie 2,9 g /wydaj¬ nosc 71,8%/ 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamidu o temperaturze topnie¬ nia 208-209°C.IR /KBr/ cm"1: ^C=Q 1665 NMR /d6-DMS0/ cf: 3,84 /3H, s, -0CH3/, 6,75 /1H, s, wzór 13/, 7,26 /2H, bs, -NH2/t 7,61 /1U, bs, wzór 11/, 7,91 /IM, bs, wzór 12/.W sposób analogiczny otrzymano zwiazki o wzorze 14 przedstawione w tablicy 1*144987 7 Tablica 1 zwiazki o wzorze 14 /syn-izomer/ 1 r1 I 1 -CH2CH3 wzór 17 wzór 18 wzór 19 Temperatura topnienia /°c/ 2 223-225 195-198 249-250 239-242 IR /KBr/ 3 1640 1655 1690 1670 NMR /d6-DMS0/ 4 1 1 * 1 1,08 /3Ht t, J=7Hz, -CHgCl^/, 3 f 18 /2H, m, -C32CH3/J 3,81 /3U, s, -OCH3/, 6,71 /1H, s, wzór 13/, 7,15 /2H, bs, -NH2/, 8,31 /1H, t, J=6Hz, -CONH-/ 3,95 /3H, s, -0CH3/, 6,93 /1H, s, wzór 13/, 7,11- -7,50 /3H, m, wzór 15/, 7,31 /2II, bs, -NH2/, 7,65- -7,88 /2H,-m, wzór 16/, 10,70 /1H, s, -CONH-/ 3,92 /3H, s, -0CH3/, 6,97 /1H, s, wzór l3/f 7,28 /2H, bs, -NH2/f 7,92, 8,27 /4H, ABq, J=9Hz, wzór 20/, 11,28 /1H, s, -CONH-/ 3,84 /3H, s, -0CH3/, 6,88 /1H, s, wzór 13/, 7,20 /2U, bs, -NH2/, 7,32-7,79 /2H, m, wzór 21/, 8,12- -8,65 /2H, m, wzór 22/, 10,95 /1H, bs, -CONH-/ Przyklad II* /l/ W 43 ml metanolu zawierajacego 3,6 g chlorowodoru zawiesza sie 14,4 g 2-/syn/metoksyimino-3-ketobutyroamidu i do wytworzonej zawiesiny wkrapla sie 16,0 g bromu w temperaturze 30°C w czasie ponad 1 h. W tej samej temperaturze zawiesine poddaje sie reakcji w ciagu dalszych 30 min. a nastepnie podczas chlodzenia lodem do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 43 ml 1,4-dioksanu 1 22 ml wody, po czym wartosc pH do¬ prowadza sie wodnym roztworem amoniaku do 3,0-4,0. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 7,6 g tiomocznika i mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 30°C w czasie 2 h,przy czym wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 3,0-5,0 za pomoca amoniaku* Nastepnie mieszani¬ ne reakcyjna chlodzi sie do temperatury 5 C i wartosc pH doprowadza do 6,5 za pomoca a- inoniaku* Otrzymane krysztaly zbiera sie przez saczenie i przemywanie mieszanym rozpusz¬ czalnikiem zawierajacym wode 1 1,4-dioksanu /1:1/* Otrzymuje sie 18,5 g /wydajnosc 64,2%/ adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metok6yimlrioacetamldem o tempera¬ turze topnienia 196-198°C* IR /KBr/ cm"1: ^c=0 1690 NMR /d6-DMS0/ f\ 3,55 /8H, s, wzór 23/, 3,83 /3H, s, -OClLj/, 6,70 /1H, s, wzór 13/, 7,16 /2H, bs, -NH2/, 7,48 /1H, bs, wzór ii/, 7,77 /1H, bs, wzór 12/. /2/ Z mieszanego rozpuszczalnika zawierajacego 18 ml wody i 18 ml metanolu rekry- stallzuje sie 14,4 g adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksylmi- noacetamldem otrzymanym powyzej w czesci /l/ z otrzymaniem 8,6 g /wydajnosc 86,0,%/ 2-/2-amiuotlazol-4-ylo/2-/syn/-metoksylmlnoacetamldu o temperaturze topnienia 208-209°C* Wlasciwosci fizyczne /IR, NMR/ produktu byly identyczne z danymi otrzymanymi dla produktu z przykladu I /4/^ /3/ W temperaturze 40°C w 5 ml metanolu zawiesza sie 1 g adduktu 1,4-dioksanu z 2-/2-amlnotlazol-4-ylo/-2-/syn/-metok6yiminoacetamidem otrzymanego w punkcie /!/ 1 wy-8 144 987 tworzona zawiesine miesza sie w tej samej temperaturze w czasie 1 h* Zawiesine chlodzi sie do temperatury pokojowej9 a otrzymane krysztaly zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 2-/2-amiiiotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamid o temperaturze topnienia 223,5- -225°C z wydajnoscia 89,2%* Wlasciwosci fizyczne produktu /NMR/ byly identyczne z wlasciwosciami produktu z przykladu I /4/* Przyklad III* /i/ Do mieszanego rozpuszczalnika zawierajacego 60 ml sulfo- nalu i 60 ml bezwodnego chlorku metylenu, który zawieral 30,6 g trój fluorku boru dodaje sie 30,0 g 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksylminoacetamidu* Mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie i hf a wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie* Nastepnie krysztaly zawiesza sie w 300 ml octanu etylu i po mieszaniu uzyska¬ nej zawiesiny w czasie 1 h zbiera sie przez saczenie* Po przemyciu dwoma 60 ml porcjami octanu etylu i suszeniu, otrzymuje sie 42,3 g krysztalów* IR /KBr/ cm"1: 1680, 1650, 1620, 1200-1000. /2/ W 41 ml octanu etylu rozpuszcza sie 4,10 g 7-amlno-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetra- zo1-2-y1o/metylo- A -cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu i do roztworu dodaje sie 3,36 g otrzymanych w ozesci /l/ krysztalów, po czym roztwór poddaje sie reakcji w tempe¬ raturze pokojowej w czasie 2 h* Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 41 ml wo¬ dy 1 doprowadza wartosc pH do 4,5 za pomoca wodoroweglanu sodu* Warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa 20 ml wody 1 suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu* Do warstwy or¬ ganicznej dodaje sie 2,4 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego i wytworzona miesza¬ nine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 1 h* Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie i przemywa 5 ml octanu etylu* Otrzy¬ muje sie 7,18 g /wydajnosc 90,5%/ soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-/"2-/2-aminotiazol- -4-ylo/2-/syn/-metoksyiminoacetamldo-7-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A - -cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /z rozkla¬ dem/* IR /KBr/ cm"1: V c=0 1782, 1745, 1680.Przyklad IV* /l/ W 88,8 ml acetonu zawiesza sie 29,6 g kwasu 7-amin0-3-/5- -metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A -cefemo-4-karboksylowego, po czym do wytworzo¬ nej zawiesiny w temperaturze 5°C wkrapla 15,2 g l,8-diazablcyklo^~5,4,0_7-undecenu* Wytworzone mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 5-10°C w czasie 30 min* po czym chlodzi i dodaje do niej 24,2 g jodku piwaloiloksymetylu, a nastepnie poddaje reakcji w temperaturze 15-17°C w czasie 20 min* Do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie 385 min oc¬ tanu etylu w czasie okolo 5 min, po czym dodaje sie 2,37 g pirydyny 1 wytworzona miesza¬ nine miesza sie w czasie 5 min* Wytworzona substancje nierozpuszczalna oddziela sie przez saczenie, a przesacz chlodzi do temperatury -5°C* Do zimnego przecaczu dodaje sie 33,6 g krysztalów otrzymanych w przykladzie III /l/ i wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze od -5°C do 0 C w czasie 1 h* /2/ Mieszanine reakcyjna otrzymana w ozesci /i/ wprowadza sie do roztworu otrzyma¬ nego przez dodanie 19,6 g 85% wagowo kwasu fosforowego do 207 ml wody 1 doprowadzenie wartosci pH do 6,5 za pomoca 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu* Wytworzona miesza¬ nine poddaje sie reakcji w temperaturze 25-27 C w czasie 3 h, przy czym wartosc pH utrzy¬ muje sie w zakresie 6,2-6,5 za pomoca 20% wodnego roztworu weglanu potasu* Nastepnie ko¬ lejno wartosc pH doprowadza sie kwasem solnym do 3,0, wydziela nierozpuszczalne substan¬ cje przez saczenie, oddziela warstwe organiczna i przemywa woda* Do otrzymanej warstwy organicznej dodaje sie 21,3 g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego 1 miesza w tempe¬ raturze 20-22°C w czasie 1 h* Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa trzema po 44 ml porcjami octanu etylu 1 suszy* Otrzymuje sie 61,9 g /wydajnosc 78,0%/ soli kwasu mezytylenosui/onowego 7-/~2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoaceta- ¦ldo_7-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazol-2-ylo/netylo- A -cefemo-4-karboksylanu piwaloilok-144 987 9 symetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /rozklad/, IR /KBr/ cm"1: $ C=Q 1782, 1745, 1680o Przyklad V, Mieszanine reakcyjna otrzymana w przykladzie IV /l/ wprowadza sie do roztworu otrzymanego przez dodanie 19,6 g &5c/» wagowo kwasu fosforowego oraz 88,8 g chlorku sodu do 266 ml wody i doprowadzenie wartosci pH do 5,6 za pomoca 30# wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodu* Wytworzona mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 25-27°C w czasie 3 h, przy czym wartosc pH utrzymuje sie w zakresie 4,8-5,0 za pomoca 20% wodnego roztworu weglanu potasu* Nastepnie kolejno wartosc pH doprowadza sie kwasem solnym do 3,0, wydziela nierozpuszczalne substancje przez saczenie, rozdziela warstwe organiczna i przemywa 148 ml wody* Do warstwy organicznej dodaje sie 21,3 g dwuwodzlanu kwasu mezyty- lenosulfonowego i mieszanine miesza sie w temperaturze 20-22°C w czasie 1 h* Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa trzema 44 ml porcjami octanu etylu9 po czym suszy* Otrzymuje sie 61,9 g /wydajnosc 78,0%/ soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-^~2-/2- -aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/ /metylo- A -cefamo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /z rozkladem/* IR /KBr/ cm"1! Vc=0 1782, 1745, 1680* Przyklad VI* /l/ Do mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w przykladzie IV /l/ dodaje sie 200 ml wody z lodem i wytworzona mieszanine miesza sie podczas chlodzenia lo¬ dem w czasie 3 min* Warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad bezwodnym siarczanem ma¬ gnezu* Rozpuszczalnik wydziela sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem* Do po¬ zostalosci dodaje sie 200 ml eteru dwuetylowego i wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie, a nastepnie przemywa eterem dwuetylowym* Otrzymuje sie 59,5 g krysztalów o na¬ stepujacych danych fizycznych: IR /KBr/ cm"1: f QmQ 1780, 1750 TLC Rf: 0,69 Rozpuszczalnik rozwijajacy: benzen: octan etylu: metanol = 10,L0:3 Plytka: Merck TLC nr 5715 /Z/ Do roztworu otrzymanego przez dodanie 19,6 g 85% wagowo kwasu fosforowego do 207 ml wody i doprowadzeniu 30% wodnym roztworem wodorotlenku sodu wartosci pH do 6,5 wprowadza sie roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 59,5 g otrzymanych wyzej w czesci /l/ w 385 ml octanu etylu* Mieszanine utrzymuje sie w zakresie pH 6,2-6,5 za pomoca i 2035 wodnego roztworu weglanu potasu poddaje reakcji w temperaturze 25-27°C w czasie 2 h.Nastepnie kwasem solnym doprowadza sie wartosc pH do 3,0, oddziela przez seczenle nie¬ rozpuszczalne substancje, oddziela warstwe organiczne 1 przemywa 148 min wody* Oo warstwy organicznej dodaje sie 21,3 g dwuwodzlanu kwasu mezytylenosulfonowego i mieszanine miesza sie w temperaturze 20-22°C w czasie 1 h* Wytracone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa trzema 44 ml porcjami oc¬ tanu etylu i suszy* Otrzymuje sie 55,5 g soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-/~2-/2-ami- notiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-lf2,3t4-tetrazol-2-ylo/me- tylo-*A -cefemo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /rozklad/* IR /KBr/: cm"1: \?CaK) 1782, 1745, 1680.Przyklad VII* /l/ W 13 ml bezwodnego chlorku metylenu zawiesza sie 6,0 g 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metok3yiminoacetamidu* Do wytworzonej zawiesiny dodaje sie 10,3 ml mieszanego roztworu sulfolanu 1 bezwodnego chlorku metylenu /iii objetoscio¬ wo/ zawierajacego 2,72 g trój fluorku boru w temperaturze 15-20°C 1 w tej temperaturze mieszanine poddaje sie reakcji w czasie 10 min* Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 13 ml bezwodnego chlorku metylenu* zawierajacego 4,10 g 7-amino-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-10 144 987 -2-ylo/-metylo- A -cefemo-4-karboksylanu piwalolloksymetylu i mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 30-35°C w czasie 2,5 h* Nastepnie mieszanine reakcyjna wprowadza sie do 15 ml wody z lodem 1 nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu doprowadza wartosc pH do 5,5* Nastepnie nierozpuszczalne substancje wydziela sie, oddziela warstwe organiczna, przemywa 15 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik wydziela sie przez destylowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 60 ml octanu etylu* Do otrzymanego roztwo¬ ru dodaje sie 2,36 g dwuwodzlanu kwasu mezytylenosulfonowego* Uzyskana mieszanine miesza sie w czasie 30 min i wytracony osad zbiera sie przez saczenie* Otrzymuje sie 6,37 g /wy¬ dajnosc 80,2%/ soli kwasu mezytylenosulfonowego 7-/~2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-me- toksyiminoacetamido_7-3-/5-me tylo-i,2,3,4-terazol-2-.ylo/me tylo- A -cefemo-4-karboksyla¬ nu piwalolloksymetylu o temperaturze topnienia 218-220°C /rozklad/* IR ABr/ cm"1! Vc=0 1782, 1745, 1680* /2/ Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w czesci /l/ i stosujac warunki podane w tablicy 2 otrzymuje sie sól kwasu mezytylenosulfonowego 7-/~2-/2-aminotiazol- -4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo-A - cefemo-4-karboksylanu piwalolloksymetylu* Dane fizyczne /temperatura topnienia, wartosc IR/ produktu byly Identyczne z dany¬ mi otrzymanymi dla produktu z czesci /1/.Tablica 2 Fnt I 1 1* 1 2* 1 3a 1 4* 1 n 2-/2-aminotiazol- -4-ylo/-2-/syn/- -metoksyiminoa- cetamid /g/ 2 4,0 6,0 6,0 6,0 1 1 7-amino-3-/5- -metylo-1,2,3, 4-tetrazol-2- -ylo/-metalo- A 3 ** -cefemo-4- -karboksylan piwalolloksy¬ metylu •/g/ 3 4,1 4,1 4,1 4,1 1 [bf / /l/ / /rozpusz- / czal- / nik*/ 4 2,04/ sulfonal 2,72/ acetonitryl 2,72/ sulfonal + chlorek me¬ tylenu 2,72/octan etylu 1 Rozpuszczal¬ nik reakcji 5 chlorek metylenu acetonitryl ni tronie tan chlorek me¬ tylenu + octan etylu 1 J Tempera¬ tura re¬ akcji /°c/ Czas re¬ akcji A/ 6 30 8 50 5 30 3 30 1 3 Ilosc A produk-/ tu /g// /WydajJ / hosc 1 / /*/ 7 1 5,94/74,8 6,3/79,4 1 6,4/80,6 I 6,4/80,6 1 w Uwaga: Rozpuszczalnik ten odnosi sie do rozpuszczalnika w którym jest rozpuszczo¬ ny BF, lub który tworzy zwiazek kompleksowy z BF, /3/ Postepuje sie w sposób analogiczny do czesci /l/ z tym, ze stosuje sie zamiast 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-netoksyininoacetamidu zwiazki wyjsciowe zestawione w ta¬ blicy 3 otrzymuje sie sól mezytylenosulfonowa 7-^2-/2-aminotlezol-4-ylo/-2-/syn/-inetok- 8yiminoacet8mido7-3-/5-metylo-lf2,3#4-tetrazol-2-ylo/metylo- A 3-cefetno-4-karboksylan piwalloksymetylu, którego dane fizyczne /temperatura topnienia IR/ se Identyczne z dany¬ mi otrzymanymi dla produktu w czesci /!/.144987 11 Tablica 3 |Nr 1 1# [ 2* 1 3* 1 4# Zwiazek wyjsciowy N-etylo-2-/2-arainotiazol-4-ylo/-2-/syn/- metoksyiminoacetamid N-fenylo-2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/- metoksyiminoacetamid N-p-nitrofenylo-2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2- /syn/-metoksyiiainoacetainid N-/pirydyn-4-y /-2-/2-aminotiazol-4-ylo/- 2-/syn/-metoksyiminoacetamid/ Wydajnosc 75,0 80,2 82,0 65,8 Przyklad VIII, /l/ W 13 ml bezwodnego chlorku metylenu zawiesza sie 6,0 g 2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamidu.Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 10,3 ml mieszanego roztworu sulfonalu 1 bezwod¬ nego chlorku metylenu /i:i/ objetosciowo/ zawierajacego 2,72 g trójfluorku boru w tempe¬ raturze 15-20°C i w tej samej temperaturze mieszanine poddaje sie reakcji w czasie 10 min* Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 40 ml bezwodnego chlorku metylenu zawierajace¬ go 4,62 g 7-amino-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A -cefemo-4-karboksylanu dwufenylornetylu i mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze 30-35°C w czasie 3 h.Nastepnie mieszanine; reakcyjna wprowadza sie do 50 ml wody 1 wodoroweglanem sodu dopro¬ wadza wartosc pH do 5,5. Nastepnie nierozpuszczalne substancje wydziela sie, oddziela warstwe organiczna, przemywa 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu* Rozpuszczalnik wydziela sie przez oddestylowanie, a pozostalosc oczyszcza sie chromatografia kolumnowa /zel krzemionkowy Wako C-200, elu- ent chloroform - metanol/. Otrzymuje sie 4,2 g /wydajnosc 65,1%/ 7-^""2-/2-aminotiazol- -4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-i,2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo-A - -cefemo-4-karboksylan dwufenylonie tylu o temperaturze topnienia 102-105°C /rozklad/.IR /KBr/ cm"1: tfc=0 1778, 1720, 1660 W tablicy 4 zestawiono otrzymane w sposób analogiczny zwiazki /wzór 24/ wedlug schematu 2.Tablica 4 schemat 2 [ *4 I wzór 25 1 wzór 26 Temperatura topnienia /°c/ 155-15J /rozklad/ 166-167 /rozklad/ [ IR ABr/ 1781, 1725 1672 1780, 1720, 1680, 1640 Wydajnosc /%/ 82,0 80,0 1 /2/ W mieszanym rozpuszczalniku 35 ml kwasu trójfluorooctowego i 10 ml anlzolu roz¬ puszcza sie 6,45 g 7-^2-/2-aminotiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiroinoacetamido^-3-/5-me- tylo-if2,3,4-tetrazol-2-ylo/metylo- A -cefemo-4-karboksylanu dwufenylonietylu i wytworzo¬ na mieszanine poddaje sie reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 1 h. Rozpuszczalnik oddziela sie pod zmniejszonym cisnieniem 1 do pozostalosci dodaje sie eter dwuetylowy.12 144 987 Wytworzone krysztaly zbiera sie przez saczenie, przemywa eterem dwuetylowym i suszy* Otrzymuje sie 5,46 g /wydajnosc 92,1% soli kwasu trójfluorooctowego kwasu 7-/~2-/2-amino- tiazol-4-ylo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido_7-3-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazol-2-ylo/-mety- lo- A -cefemo-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 123-125°C /rozklad/.IR /KBr/ cm"1: J CsQ 1790, 1720 1635.Przykl ad IX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II, III, IV, V, 2 VI, VII lub VIII otrzymuje sie zwiazki przedstawione w tablicy 5 /wzór 1, R =H z wydajnos¬ cia 65-85%.Tablica 5 Ir3 1 1 0 -CHgOCOC/CH^ -CH20COC/CH*/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 -CH20C0C/CM3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CM20C0C/CH3/3 1 -CHgOCOC/CH^ 1 1 -GH20COC/CHg/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 l R4 1 2 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 25 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 1 Temperatura topnienia /°c/ 1 3 144-146 /rozklad/ 1 135-137 /rozklad/ 1 127-128 /rozklad/ 130-132 /rozklad/ 118-122 /rozklad/ 145-147 134-137 /rozklad/ 141-142 1 /rozklad/ 156-159 1 151-153 I /rozklad/ 1 IR /KBr/ cnrl'^c=o 1 4 1 1780, 1745,, 1660 | 1785, 1 1745, 1672 1 1^80, 1 1743, 1675 1780, 1 1745, 1665 1760, 1 1745, 1670 1780, 1740, 1675, 1640 1780, 1 1750, 1650 1775, 1 1740, 1650 1775, 1 1740, 1 1670 lt40 1 1780 1 1745, 1660144987 13 Tablica 5 c.d.L 1 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 1 -CH20C0C/CH3/3 -CH20COC/CILJ/.3 1 -CHgOCOC/CILj/jj -CH3 * -/ch^cil, wzór 46 wzór 46 wzór 46 wzór 46 wzór 46 1 wzór 46 1 1 2 1 wzór 36 1 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 29 wzór 31 wzór 29 wzór 25 wzór 41 wzór 31 wzór 42 1 wzór 43 1 1 3 1 124-125 /rozklad/ 1 160-164 /rozklad/ 1 139-141 1 /rozklad/ 1 116-118 /rozklad/ I 112-113 1 154 /rozklad/ 139-144 /rozklad/ 127-130 /rozklad/ 145-147 198-201 /rozklad/ 148-150 1 139-141 1 /rozklad/ 1 145-150 1 /rozklad/ 1 1 * 1 1 1780, 1 1745, 1680, 1670 1 1785, 1 1750, 1665 1 1780, 1 1740, 1690 1660 1 1780, 1 1745, 1670 1 1780, 1 1750, 1675 1 1785, 1 1730, 1655 1780, | 1720, 1680, 1640 1780, j 1740, 1675 1780, I 1745, 1670 1780, 1 1740, 1680 1 1640 1780, 1 1740, 1 1680, 1640 1783, 1 1740, 1680, 1 1640 1 1780, 1 1740, 1 1685, 1 1645 1144 987 Tablica 5 c.d. 1 1 I wzór 46 1 wzór 46 wzór 46 wzór 46 wzór 46 x/ 1 wzór 47 x/ Iwzór 48 x/ xx/ 1 -CH^COC^ 1 -CH20C0/CH2/3CH3 wzór 49 Iwzór 50 wzór 9 1 1 2 wzór 44 1 wzór 45 wzór 33 1 wzór 36 wzór 38 wzór 29 wzór 29 wzór 31 wzór 29 wzór 29 wzór 29 1 wzór 29 1 wzór 29 1 1 1 ^ 1 170-172 /rozklad/ 1 153-158 /rozklad/ 1 143-145 /rozklad/ 1 112-116 /rozklad/ 118-121 /rozklad/ 150-160 i /rozklad/ 166-168 /rozklad/ v 200 121-124 /rozklad/ 107-108 1 140-142 1 /rozklad/ 1 153-157 1 /rozklad/ 1 125 1 /rozklad/ 1 1 * 1 nao, 1 1740, 1680, 1640 1 1780, 1 1745, 1675, 1640 1 1780, 1 1740, 1655 1 nao9 1 1740, 1660 1 1780, 1 1740, 1660 1793, 1 1742, 1675 1775, 1 1745, 1665 1780, 1 1680, 1640 1780, 1 1745, 1670 1780, 1 1760, 1670 1785, 1 1745, 1 1675 1785, 1 1745, 1 1680 1780, 1 1740, 1675 i x/ chlorowodór /chlorowodorki otrzymane w znany sposób/ xx/ dlastereorner144 987 15 Zastrzezenia patentowe / 2 1* Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza grupe C. ~-alki- 3 l—b Iowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C 5alkilowa, ftalidylowa, dife nylonietylowa, Co^acyloksy-Cj- alkilowa lub << -Co^acyloksybenzylowa, a R oznacza grupe i,2,6-tia- diazyno-l,l-ditleno-2-ylowa, izotiazolidyno-1,1-ditleno-2-yIowa, 2,3-diketo-l,2,3,4-te- trahydropirazyno-1-ylowa, 3,6-diketo-1,2,3,6-tetrahydropirazyno-1-ylowa, 6-keto-l,6-di- hydropirydazyno-1-ylowa, 2-keto-l,2-dihydropirazyno-l-ylowa, 6-keto-l,6-dihydropirymi- dyno-1-ylowa, 2-keto-i,2-dihydropirymidyno-i-ylowa, 1,2,4-triazolo-l-ylowa lub 1,2,3,4- -tetrazolo-2-ylowa,które sa ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, grupa C..-alkilowa lub Cj^alkilotiolowa oraz Ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub o grupe C. -alkilowa, fenylowa, p-nitrofenylowa lub pirydyno-4-ylowa, a R ma wyzej poda- 3a ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe C1_5alkilowa, ftalidylowa, dlfenylornetylowa, C^^acyloksy-C.galkilowa lub ci -C2_5acy- loksybenzylowa a R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci trój fluorku boru lub Jego zwiazku kompleksowego 1 ewentualnie wydziela grupe chroniaca grupe karboksylowa i prze¬ prowadza produkt w sól. 2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w 1 2 którym R i R maja znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie najpierw reakcji z trój- fluorkiem boru lub Jego zwiazkiem kompleksowym, a nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w 3a 4 którym R i R maje znaczenie podane w zastrz* 1* 3. Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2, znamienny -tym, ze reakcje prowa¬ dzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego* 4. Sposób wedlug zastrz* 2,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w o którym R ma znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie reakcji z trójfluorkiem boru 3a 4 lub Jego zwiazkiem kompleksowym, nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R IR maja znaczenie podane w zastrz* 1, w temperaturze od -50 C do 0°C w rozpuszczalniku organicznym, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie reakcji w temperaturze od 0°C do 50°C przy wartosci pH 4,5-6,7 w mieszaninie rozpuszczalników zawierajacej wode 1 rozpuszczalnik organiczny, a nastepnie ewentualnie wydziela sie grupe chroniaca grupe karboksylowa i przeprowadza produkt w sól* 5* Sposób wedlug zastrz. 5,znamienny tym, ze wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 4,5-6,7 za pomoca zasady l/lub buforu w obecnosci soli albo zasady l/lub buforu* "/Kra tv^ H2N^sr -C-CONHR 2 o^Y^CH2R4 M2N^5J '0R COOR3 ^OR 1 WZÓR 1 WZÓR 216 144 987 N.H?N— XS^ N C-CONH2 OR2 WZdR 2a H2N ^Cl CH2R^ COOR 3a XCH2COC—CONHR1 II N XOR2 WZÓR 4 CH3COCH2CONHR1 WZÓR 5 nitrozowanie WZCJR 3 CH3COC-CONHR1 WZÓR 6 CH3COC-COZ- H2NR1 N l OH alkilowanie »CH3COC-CONHR1 N XOR2 WZÓR 8 N XOR2 WZtfR 7 chlorowcowanie XCH2COC-CONHR1 ,2 N OR' WZÓR U (NH2)2C=S zamkniecie pierscienia 1 H2N -O C-CONHR' N XOR2 WZdR 2 SCHEMAT 1144 987 17 ¦CHOCO I CH3 WZdR 9 -o WZdR 17 ^Q^N02 WZdR 18 ,N- H2N^J — CON' /* \ H WZÓR 11 WZdR 10 — CON ./ H Nl WZdR 12 9 ^ N WZdR 19 -Sr WZÓR 20 N WZdR 13 N H2N^J ¦C-CONHR1 N \ OCH3 WZÓR U H WZOR 21 WZÓR 15 H H WZdR 22 H J± ^o-W JH ii WZdR 2318 144 987 /N-n—C-CONH2 H2N^srjl XOCH3 (syn-izomer) ci_l9p£ trojfluorek boru COOCH—H© )2 /N-n-C-CONH—r—r^0 H2N^SJ}l oJS^Lt XOCH3 COOCH-f{o))2 -CH2R' WZdR 24- (syn-izomer) SCHEMAT 2 N— ,=n — n: XH3 Cl' WZdR 25 N WZÓR 27 -n; ,N=N ^N: SCH3 WZdR 29 VN=1 WZdR 30 —N N-CH2CH3 WZdR 31 -V O WZdR 32 -N N-C2H5 WZdR 26 — N N: •5CH3 N WZdR 28 CH3 O WZdR 33144 987 19 CH3 CH3\J^N -V o WZÓR 34 HN i -N O WZdR 35 WZdR 36 WZdR 38 0^? CH3 CH3 WZdR 39 O S- CH3 -N CH3 -N N-(CH2)^CH3 WZdR 42 O O ¦N N-(CH2)5CH3 WZÓR 43 WZÓR 40 N O O W -N N-CH3 WZ0R 37 WZdR 41144 987 O O -N N— (CH2)7CH3 WZdR 44 w, WZÓR 48 O O -N N—(CH2)nCH3 WZCfR 45 —CHOCOC(CH3)3 CH2 CH3 WZ0R 49 —CHOCOC(CH3)3 I CH3 WZdR 46 Sr -CH0C0C(CH3)3 6 WZdR 50 WZdR 47 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe / 2 1. * Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1, w którym R oznacza grupe C. ~-alki- 3 l—b Iowa, R oznacza atom wodoru lub grupe C 5alkilowa, ftalidylowa, dife nylonietylowa, Co^acyloksy-Cj- alkilowa lub << -Co^acyloksybenzylowa, a R oznacza grupe i,2,6-tia- diazyno-l,l-ditleno-2-ylowa, izotiazolidyno-1,1-ditleno-2-yIowa, 2,3-diketo-l,2,3,4-te- trahydropirazyno-1-ylowa, 3,6-diketo-1,2,3,6-tetrahydropirazyno-1-ylowa, 6-keto-l,6-di- hydropirydazyno-1-ylowa, 2-keto-l,2-dihydropirazyno-l-ylowa, 6-keto-l,6-dihydropirymi- dyno-1-ylowa, 2-keto-i,2-dihydropirymidyno-i-ylowa, 1,2,4-triazolo-l-ylowa lub 1,2,3,4- -tetrazolo-2-ylowa,które sa ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem, takim jak atom chlorowca, grupa C..-alkilowa lub Cj^alkilotiolowa oraz Ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru lub o grupe C. -alkilowa, fenylowa, p-nitrofenylowa lub pirydyno-4-ylowa, a R ma wyzej poda- 3a ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe C1_5alkilowa, ftalidylowa, dlfenylornetylowa, C^^acyloksy-C.galkilowa lub ci -C2_5acy- loksybenzylowa a R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci trój fluorku boru lub Jego zwiazku kompleksowego 1 ewentualnie wydziela grupe chroniaca grupe karboksylowa i prze¬ prowadza produkt w sól.

2. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w 1 2 którym R i R maja znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie najpierw reakcji z trój- fluorkiem boru lub Jego zwiazkiem kompleksowym, a nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w 3a 4 którym R i R maje znaczenie podane w zastrz* 1*

3. Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2, znamienny -tym, ze reakcje prowa¬ dzi sie w obecnosci rozpuszczalnika organicznego*

4. Sposób wedlug zastrz* 2,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a, w o którym R ma znaczenie podane w zastrz* 1, poddaje sie reakcji z trójfluorkiem boru 3a 4 lub Jego zwiazkiem kompleksowym, nastepnie ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R IR maja znaczenie podane w zastrz* 1, w temperaturze od -50 C do 0°C w rozpuszczalniku organicznym, po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie reakcji w temperaturze od 0°C do 50°C przy wartosci pH 4,5-6,7 w mieszaninie rozpuszczalników zawierajacej wode 1 rozpuszczalnik organiczny, a nastepnie ewentualnie wydziela sie grupe chroniaca grupe karboksylowa i przeprowadza produkt w sól*

5. * Sposób wedlug zastrz. 5,znamienny tym, ze wartosc pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do 4,5-6,7 za pomoca zasady l/lub buforu w obecnosci soli albo zasady l/lub buforu* "/Kra tv^ H2N^sr -C-CONHR 2 o^Y^CH2R4 M2N^5J '0R COOR3 ^OR 1 WZÓR 1 WZÓR 216 144 987 N. H?N— XS^ N C-CONH2 OR2 WZdR 2a H2N ^Cl CH2R^ COOR 3a XCH2COC—CONHR1 II N XOR2 WZÓR 4 CH3COCH2CONHR1 WZÓR 5 nitrozowanie WZCJR 3 CH3COC-CONHR1 WZÓR 6 CH3COC-COZ- H2NR1 N l OH alkilowanie »CH3COC-CONHR1 N XOR2 WZÓR 8 N XOR2 WZtfR 7 chlorowcowanie XCH2COC-CONHR1 ,2 N OR' WZÓR U (NH2)2C=S zamkniecie pierscienia 1 H2N -O C-CONHR' N XOR2 WZdR 2 SCHEMAT 1144 987 17 ¦CHOCO I CH3 WZdR 9 -o WZdR 17 ^Q^N02 WZdR 18 ,N- H2N^J — CON' /* \ H WZÓR 11 WZdR 10 — CON ./ H Nl WZdR 12 9 ^ N WZdR 19 -Sr WZÓR 20 N WZdR 13 N H2N^J ¦C-CONHR1 N \ OCH3 WZÓR U H WZOR 21 WZÓR 15 H H WZdR 22 H J± ^o-W JH ii WZdR 2318 144 987 /N-n—C-CONH2 H2N^srjl XOCH3 (syn-izomer) ci_l9p£ trojfluorek boru COOCH—H© )2 /N-n-C-CONH—r—r^0 H2N^SJ}l oJS^Lt XOCH3 COOCH-f{o))2 -CH2R' WZdR 24- (syn-izomer) SCHEMAT 2 N— ,=n — n: XH3 Cl' WZdR 25 N WZÓR 27 -n; ,N=N ^N: SCH3 WZdR 29 VN=1 WZdR 30 —N N-CH2CH3 WZdR 31 -V O WZdR 32 -N N-C2H5 WZdR 26 — N N: •5CH3 N WZdR 28 CH3 O WZdR 33144 987 19 CH3 CH3\J^N -V o WZÓR 34 HN i -N O WZdR 35 WZdR 36 WZdR 38 0^? CH3 CH3 WZdR 39 O S- CH3 -N CH3 -N N-(CH2)^CH3 WZdR 42 O O ¦N N-(CH2)5CH3 WZÓR 43 WZÓR 40 N O O W -N N-CH3 WZ0R 37 WZdR 41144 987 O O -N N— (CH2)7CH3 WZdR 44 w, WZÓR 48 O O -N N—(CH2)nCH3 WZCfR 45 —CHOCOC(CH3)3 CH2 CH3 WZ0R 49 —CHOCOC(CH3)3 I CH3 WZdR 46 Sr -CH0C0C(CH3)3 6 WZdR 50 WZdR 47 Pracownia Poligraficzna UPPRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL PL PL PL