SE469894B - Intermediates for Preparation of 5-Ethyl-4- (2-Phenoxyethyl) - 2H-1,2,4-Triazole-3 (4H) -one and Process for their Preparation - Google Patents

Description

2 Reaktíonsschema 1 __ “ o Qføfl + \\ OC H u) u) 2 5 <2) JK Steg 2 OH + HZNHHZ-Hzfl 1) Hzfiflflz (S) _ 2) HCI sug 3 11203 ° <>° ' “men - z x (å) 'nu (6) 2 . 2 Reaction scheme 1 __ “o Qfø fl + \\ OC H u) u) 2 5 <2) JK Step 2 OH + HZNHHZ-Hz fl 1) Hz fiflfl z (S) _ 2) HCl sug 3 11203 ° <> ° '“ men - zx (å) 'nu (6) 2.

Steg 6A 4 0 iz=c-o Steg 3 . o>~>~ ..- owx (8) (7) 0 0 (9) H0 90!! Ste~g6 (I; HJ 14814) Såsom framgår av reaktionsschema 1 utgår man vid syntesen av MJ 14814 från fenol och etylakrylat, ett motbjudande material med högt ångtryck. Detta förfarande har med framgång överförts till storskala och ger MJ 14814 i ett totalutbyte av 25-30% utgående från fenol.Step 6A 4 0 iz = c-o Step 3. o> ~> ~ ..- owx (8) (7) 0 0 (9) H0 90 !! Step 6 (I; HJ 14814) As shown in Reaction Scheme 1, the synthesis of MJ 14814 is based on phenol and ethyl acrylate, a disgusting material with a high vapor pressure. This process has been successfully transferred to large scale to give MJ 14814 in a total yield of 25-30% starting from phenol.

MJ 14814 omvandlas till det antidepressiva medlet nefazodon (MJ 13754) såsom avslöjas i ovannämnda amerikanska patentskrifc. Denna omvandling 3 469 894 innebär att man omsätter MJ 14814 med 1-(B-klorfenyl)-4-(íšfklorpropybpiperazin- hydroklorid (10) -ECI /_“\ mA/wd (10) Framställningen av MJ 14814 enligt reaktionsschema 1 innefattar sex reaktionssteg och fyra isolerade mellanprodukter, varav två är vätskor, som kräver rening genom vakuumdestillation.MJ 14814 is converted to the antidepressant nefazodone (MJ 13754) as disclosed in the aforementioned U.S. Pat. This conversion 3,469,894 involves reacting MJ 14814 with 1- (β-chlorophenyl) -4- (chloropropybpiperazine hydrochloride (10) -ECI / M 2 / wd (10) The preparation of MJ 14814 according to Reaction Scheme 1 comprises six reaction steps and four isolated intermediates, two of which are liquids, which require purification by vacuum distillation.

I motsats härtill innefattar det förbättrade förfarande som utnyttjar en ny mellanprodukt III enligt uppfinningen fyra reaktionssteg, som innefattar endast tre isolerade mellanprodukter, vilka samtliga är fasta substanser, varvid man erhåller MJ 14814 i ett totalutbyte av 40-55% utgående från fenol. I jämförelse härmed är den inom tekniken tillämpade metoden, som representeras av reak- tionsschema 1, ett mera tidsödande forfarande, som kräver mera arbete och ger MJ 14814 i mycket lägre utbyte.In contrast, the improved process utilizing a novel intermediate III of the invention comprises four reaction steps, comprising only three isolated intermediates, all of which are solids, yielding MJ 14814 in a total yield of 40-55% starting from phenol. In comparison, the method applied in the art, which is represented by Reaction Scheme 1, is a more time consuming procedure, which requires more work and gives MJ 14814 in much lower yield.

Nedan angivna hänvisningar hänför sig till de olika reaktionsstegen vid det förbättrade förfarande som utnyttjar en ny mellanprodukt III enligt föreliggande uppfinning. 1. Dow Technical Bulletin, "Developmental Z-Ethyl-Z-Oxazoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intermediate for Aminoethylation". Denna hänvisning beskriver syntesen av N -(2-fenoxietyl)propionamid, som är en mellanprodukt vid det förbättrade förfarandet. 2. W. Reid och A Czack, Ann. 676, sid. 121-129 (1964). Denna hänvisning avslöjar omsättningen av irnidoyletrar med etylkarbazat för erhållande av amidrazoner, som vid ytterligare upphettning cykliserar till 1,2,4-triazoloner enligt reaktionsschema 2 nedan.The following references refer to the various reaction steps of the improved process utilizing a novel intermediate III of the present invention. 1. Dow Technical Bulletin, "Developmental Z-Ethyl-Z-Oxazoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intermediate for Aminoethylation". This reference describes the synthesis of N- (2-phenoxyethyl) propionamide, which is an intermediate in the improved process. 2. W. Reid and A Czack, Ann. 676, p. 121-129 (1964). This reference discloses the reaction of irnidoyl ethers with ethyl carbazate to give amidrazones which upon further heating cyclize to 1,2,4-triazolones according to Reaction Scheme 2 below.

Reaktionsschema 2 A __ Å Ål “r- + H HKH " __* R Hl-IHHCO R" ____> 1 OR' 2 Cola 2 “Yu 0 R R" = etyl 469 894 4 Det finns emellertid icke någon antydan om användningen av N-substitue- rade imidoyletrar, som skulle vara nödvändiga för att erhålla en önskad N- substituerad triazolon. 3. M. Pesson, et al., Bull. Soc. Chim., Fr., sid. 1367-71 (1962). Denna hänvis- ning avslöjar en syntes med mycket lågt utbyte (0,3%) av en triazolon med det önskade substitutionsmönstret via den i reaktionsschema 3 nedan angivna processen.Reaction Scheme 2 A __ Å Ål “r- + H HKH" __ * R H1-IHHCO R "____> 1 OR '2 Cola 2" Yu 0 RR "= ethyl 469 894 4 However, there is no indication of the use of N- substituted imidoyl ethers which would be necessary to obtain a desired N-substituted triazolone 3. M. Pesson, et al., Bull. Soc. Chim., Fr., pp. 1367-71 (1962). reveals a very low yield (0.3%) synthesis of a triazolone having the desired substitution pattern via the process set forth in Reaction Scheme 3 below.

Reaktionsschema 3 u-rh 9 A OH g HQ -_- R + BZNHCOZE: L ; Ü* | OMe ' A m N rh/ Y 0 0,3% utbyte Artikelförfattarna anger att imidoyletrar av sekundära amider är svåra att framställa (sid. 1364, andra spalten nedtill). Pesson et al avslöjar framställningen av en triazolon med det önskade substitutionsmönstret men via en syntes, som återges i reaktionsschema 4 nedan och som skiljer sig från det förbättrade förfarandet. Syntesen enligt denna hänvisning utgår från en irnidoyleter av en primär amid för erhållande av en karbetoxihydrazon-mellanprodukt, som därefter omsättes med en primär amin.Reaction Scheme 3 u-rh 9 A OH g HQ -_- R + BZNHCOZE: L; Ü * | OMe 'A m N rh / Y 0 0.3% yield The authors state that imidoyl ethers of secondary amides are difficult to produce (p. 1364, second column below). Pesson et al disclose the preparation of a triazolone having the desired substitution pattern but via a synthesis, which is shown in Reaction Scheme 4 below and which differs from the improved process. The synthesis of this reference is based on an irnidoyl ether of a primary amide to give a carbethoxyhydrazone intermediate, which is then reacted with a primary amine.

Reaktionsschema 4 HIHCO E; ' 2 -aci __., *lm + nzmmcozz: Ewa RÅM-_, . I R XHZ V; ---+ ^ (x a = Y Det bör observeras att karbazatet förtränger iminfunktionen i reaktions- schema 4, vilket utgör ett ytterligare särdrag som skiljer detta förfarande från det förbättrade förfarandet.Reaction Scheme 4 HIHCO E; '2 -aci __., * Lm + nzmmcozz: Ewa RÅM-_,. I R XHZ V; --- + ^ (x a = Y It should be noted that the carbazate displaces the imine function in Reaction Scheme 4, which is an additional feature that distinguishes this process from the improved process.

Pesson et al avslöjar även att tioamider är mera reaktiva än amider och ger N-substituerade amidrazoner vid omsättning med karbazat. När emellertid N- substituenten är alkyl, såsom är fallet vid det förbättrade förfarande, har man öm + (1) 469 894 icke kunnat konstatera någon reaktion med etylkarbazat. Slutligen utlär Pesson et al aktivering av en tiobensamid med dimetylsulfat, följt av omsättning med karbazat för erhållande av triazolonprodukten. Det finns emellertid icke något avslöjande om aktivering av alkylkarboxylsyratíoamider, vilket är ett strukturellt krav vid det förbättrade förfarandet.Pesson et al also disclose that thioamides are more reactive than amides and give N-substituted amidrazones upon reaction with carbazate. However, when the N-substituent is alkyl, as is the case with the improved process, no reaction with ethyl carbazate has been found in + (1) 469 894. Finally, Pesson et al teach activation of a thiobenzamide with dimethyl sulfate, followed by reaction with carbazate to give the triazolone product. However, there is no disclosure of activation of alkyl carboxylic acid thiamides, which is a structural requirement of the improved process.

Sammanfattningsvis kan sägas att hänvísningarna 2 och 3 ovan i huvudsak beskriver reaktioner av vissa amídderivat med karbazatestrar för erhållande av tríazolonprodukter, varvid emellertid reaktionerna skiljer sig från det förbättrade förfarandet.In summary, it can be said that references 2 and 3 above essentially describe reactions of certain amide derivatives with carbazate esters to give triazolone products, however, the reactions differ from the improved process.

Uppfinníngen avser nya mellanprodukter med den i kravet 1 angivna formeln III, som kan användas för framställningi stor skala av den användbara kemiska mellanprodukten 5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-1,2,4-triazolon. Vid framställning av de nya mellanprodukterna III enligt uppfinningen utgår man från fenol och 2- etyl-2-oxazolin, vilka utgångsmaterial är billiga och lättillgängliga. Förfarandet för framställning av mellanprodukten I med användning av de nya mellanproduk- terna III enligt uppfinningen erbjuder ekonomiska fördelar både vad gäller material och arbetskostnad genom att förfarandet är mindre tidsödande, innefat- tar färre mellanproduktsisoleríngssteg och tillhandahåller produkten i högt utbyte.The invention relates to novel intermediates of the formula III specified in claim 1, which can be used for the large-scale preparation of the useful chemical intermediate 5-ethyl-4- (2-phenoxyethyl) -1,2,4-triazolone. The preparation of the new intermediates III according to the invention is based on phenol and 2-ethyl-2-oxazoline, which starting materials are inexpensive and readily available. The process for the preparation of intermediate I using the new intermediates III according to the invention offers economic advantages both in terms of materials and labor cost in that the process is less time consuming, involves fewer intermediate isolation steps and provides the product in high yield.

Följande flödesschema, reaktionsschema 5, åskådliggör framställningen av MJ 14814 utgående från de lättillgängliga utgångsmaterial som användes för framställning av de nya mellanprodukterna III enligt uppfinningen.The following fate diagram, reaction scheme 5, illustrates the preparation of MJ 14814 from the readily available starting materials used to prepare the novel intermediates III of the invention.

Reaktionsschema 5 ' /\f° /\/m (IV) midaktivering (S0X2; HeZSOIQ; POCJ. 60612; etc.) o i r 175' -_--> Steg 1 (V) Steg 2 33 469 894 (I: MJ 14814) 40-552 utbyte I reaktionsschema 5 är R Cl _4-a1kyl, X är Cl, Br eller S04 och Y är Cl, Br eller OR och arnidaktiveringen innebär bildningen av en reaktiv imidoylhalid eller -ester genom behandling av amiden med ett lämpligt aktiveringsmedel, såsom SOClz, SOBrZ, POCl3, dimetylsulfat, fosgen.Reaction Scheme 5 '/ \ f ° / \ / m (IV) midactivation (SOX2; HeZSOIQ; POCJ. 60612; etc.) oir 175' -_--> Step 1 (V) Step 2 33 469 894 (I: MJ 14814 40-552 yield In Reaction Scheme 5, R is C1-4-alkyl, X is Cl, Br or SO4 and Y is Cl, Br or OR and the arnid activation involves the formation of a reactive imidoyl halide or ester by treating the amide with a suitable activating agent, such as SOCl 2, SOBr 2, POCl 3, dimethyl sulfate, phosgene.

Steg 1 i reaktionsschemat ovan innefattar omsättning av fenol (1) och 2- etyl-2-oxazolin (V) för erhållande av mellanprodukten N-(Z-fenoxietybpropionamid (IV). Utgångsmaterialen i steg 1 är kommersiellt tillgängliga. Steg 2, som innebär aktivering av arniden (IV), utföres genom behandling av IV med ett amidaktive- ringsmedel, såsom tionylklorid, tionylbromid, fosforoxiklorid, fosgen eller dimetyl- sulfat, för erhållande av en imidoylhalid- eller -estermellanprodukt (III). De föredragna medlen är fosgen eller fosforoxiklorid. Mellanprodukten III isoleras icke utan får reagera med ett alkylkarbazat med formeln H2NNI-ICO2R (R är företrädesvis metyl) i steg 3 för erhållande av den nya triazolon-förstadieföre- ningen (II). I steg 4 omvandlas hydrazinkarboxylatsyraadditionssaltet (II) till sin fria basform och cykliseras till den önskade triazolonprodukten (I) genom upphettning.Step 1 of the above reaction scheme involves the reaction of phenol (1) and 2-ethyl-2-oxazoline (V) to give the intermediate N- (Z-phenoxyethyltropropionamide (IV) The starting materials of step 1 are commercially available. activation of the arnide (IV), is carried out by treating IV with an amide activating agent, such as thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosgene or dimethyl sulphate, to obtain an imidoyl halide or ester intermediate (III). The preferred agents are phosgene or Intermediate III is not isolated but is reacted with an alkyl carbazate of the formula H 2 NNI-ICO 2 R (R is preferably methyl) in step 3 to give the new triazolone precursor compound (II). In step 4 the hydrazine carboxylic acid addition salt is converted to the salt. free base form and cyclized to the desired triazolone product (I) by heating.

Detta förbättrade fyrstegsförfarande innefattar isolering av endast tvâ mellanprodukter (IV och II) förutom slutprodukten I. Som järnförelse kan nänmas att det för närvarande använda förfarandet innefattar sex reaktionssteg och isoleringen av fyra mellanprodukter, av vilka två är vätskor och kräver rening genom vakuumdestillation. Den minskade hanteringen av mellanprodukter vid det förbättrade förfarandet reducerar signifikant arbetskostnaderna vid tillverk- ningen.This improved four-step process involves the isolation of only two intermediates (IV and II) in addition to the final product I. As an iron preparation, the process currently used comprises six reaction steps and the isolation of four intermediates, two of which are liquids and require purification by vacuum distillation. The reduced handling of intermediate products in the improved process significantly reduces labor costs in manufacturing.

Syntesen av MJ 148 14 via en mellanprodukt III enligt uppfinningen utföres I 4 6 9 8 9 4 7 företrädesvis som en serie av fyra steg utgående från de enklaste utgångsmate- rialen (fenol, Z-etyloxazolin) och fram till MJ 14814. De steg som ingår i förfaran- det är följ ande: (1) Tillsats av 2-etyl-2-oxazolin till varm (150°) fenol och fortsatt upphettning vid ca 175° under ytterligare 16 timmar. Oljan kyles därefter med vatten för erhållande av N-(2-fenoxietyl)propionamid (IV) i ett utbyte av ca 90%. (2) Tillsats av fosgen eller fosforoxiklorid till en lösning av IV innehållande en katalytisk mängd imidazol i metylenklorid för erhållande av en lösning av imidoylklorídhydroklorid-mellanprodukten (III). (3) Behandling av lösningen av III med en lösning av ett alkylkarbazat för erhållande av alkyl-I1-[(2-fenoxietyl)an1ino]propyliden]hydrazinkarboxylathydro- klorid (II) i ett utbyte av ca 75%. (4) Upphettning av den fria basformen av II, som erhålles genom behandling av II med ett alkaliseringsmedel, i lösning flera timmar, varvid man erhåller I i ett utbyte av ca 75%.The synthesis of MJ 148 14 via an intermediate III according to the invention is preferably carried out as a series of four steps starting from the simplest starting materials (phenol, Z-ethyloxazoline) and up to MJ 14814. included in the process are as follows: (1) Addition of 2-ethyl-2-oxazoline to hot (150 °) phenol and continued heating at about 175 ° for another 16 hours. The oil is then cooled with water to give N- (2-phenoxyethyl) propionamide (IV) in a yield of about 90%. (2) Addition of phosgene or phosphorus oxychloride to a solution of IV containing a catalytic amount of imidazole in methylene chloride to obtain a solution of the imidoyl chloride hydrochloride intermediate (III). (3) Treatment of the solution of III with a solution of an alkyl carbazate to obtain alkyl-I1 - [(2-phenoxyethyl) amino] propylidene] hydrazinecarboxylate hydrochloride (II) in a yield of about 75%. (4) Heating the free base form of II, obtained by treating II with an alkalizing agent, in solution fl your hours, obtaining I in a yield of about 75%.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel.The invention is further illustrated by the following working examples.

I dessa avser temperaturangivelserna Celsiusgrader. Smältpunkterna är okorrige- rade. Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata avser de kemiska förskjut- ningarna (ö), uttryckta som delar per miljon (ppm) i förhållande till tetrametyl- silan (TMS) som referensstandard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer i en speciell funktionell typ i molekylen. Beskaifenheten av fiirskjutningarna vad gäller multipliciteten anges som bred sínglett (bs), singlett (s), dublett (d), triplett (t), kvartett (q) eller multiplett (m). Använda förkortningar är DMSO-dö (deutero- dimetylsulfoxid) och CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt konventionell betydelse. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm'1) med identifieringsvärdet för den funktionella gruppen. IR-bestämningarna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel.In these, the temperature indications refer to degrees Celsius. Melting points are uncorrected. Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectral data refers to the chemical shifts (island), expressed as parts per million (ppm) relative to tetramethylsilane (TMS) as the reference standard. The relative surface area indicated for the different shifts in the 1 H NMR spectral data corresponds to the number of hydrogen atoms in a particular functional type in the molecule. The nature of the fi irshotations in terms of multiplicity is given as broad singlet (bs), singlet (s), doublet (d), triplet (t), quartet (q) or multiplet (m). Abbreviations used are DMSO-die (deuterodimethylsulfoxide) and CDCl3 (deuterochloroform) and have other conventional meanings. Infrared (IR) spectral data includes only the absorption wavelengths (cm'1) with the identification value of the functional group. The IR determinations were performed using potassium bromide (KBr) as diluent.

Elementaranalyserna anges som vikt-%.The elemental analyzes are given as% by weight.

Exempel 1 Metylkarbazat Ett alternativt nanm på denna kommersiellt tillgängliga kemikalie är metylhydrazinokarboxylat. Metylkarbazat kan även syntetiseras på följ ande sätt. 85%-igt hydrazinhydrat (58,5 g; 1,00 mol) sattes under omröring till 90,0 g (1,00 mol) dimetylkarbonat under 10 minuter. Blandningen uppvärmdes snabbt till 64° 4 6 9 8 9 4 8 och blev klar. Lösningen omrördes under ytterligare 15 minuter och det flyktiga materialet avdrevs i vakuum vid 70°. Vid kylning stelnade återstoden. Den tillvaratogs på ett filter och efter torkning i luft erhölls 69,3 g (76,9%) av ett vitt fast material med smältpunkten 69,5-71,5°.Example 1 Methyl Carbazate An alternative name for this commercially available chemical is methyl hydrazinocarboxylate. Methyl carbazate can also be synthesized as follows. 85% hydrazine hydrate (58.5 g; 1.00 mol) was added with stirring to 90.0 g (1.00 mol) of dimethyl carbonate over 10 minutes. The mixture was rapidly heated to 64 ° 4 6 9 8 9 4 8 and became clear. The solution was stirred for a further 15 minutes and the volatile material was evaporated in vacuo at 70 °. Upon cooling, the residue solidified. It was collected on a filter and after drying in air 69.3 g (76.9%) of a white solid with a melting point of 69.5-71.5 ° were obtained.

Exemml 2 N-(g-fenoïzcietybpronionamid (IV) 13,1 mol fenol upphettades till 150° och omrördes under kväve under det att 12,2 mol 2-etyl-2-oxazolin tillsattes under 1 timme. Blandningen upphettades till 175 z 3°. Efter upphettning 16 timmar kyldes oljan till ca l40° och hälldes därefter i 12 liter vatten under kraftig omröring. Blandningen omrördes och kyldes och vid ca 25° försattes blandningen med groddkristaller av den kristallina amidprodukten. Materialet stelnade och den överliggande vätskan dekanterades.Example 2 N- (g-Phenocycetylpronionamide (IV) 13.1 moles of phenol were heated to 150 ° and stirred under nitrogen while 12.2 moles of 2-ethyl-2-oxazoline were added over 1 hour. The mixture was heated to 175 ° C 3 ° After heating for 16 hours, the oil was cooled to about 140 DEG C. and then poured into 12 liters of water with vigorous stirring, the mixture was stirred and cooled and at about 25 DEG C. the mixture was seeded with crystalline crystals of the crystalline amide product. The material solidified and the supernatant was decanted.

Det erhållna fasta materialet omrördes med 17 liter varmt (85°) vatten. Bland- ningen kyldes till 25°, försattes med groddkristaller av amidprodukten och kyldes.The resulting solid was stirred with 17 liters of hot (85 °) water. The mixture was cooled to 25 °, added with seed crystals of the amide product and cooled.

Det erhållna granulära fasta materialet tillvaratogs på ett filter, sköljdes med flera portioner vatten och fick lufttorka. Detta gav materialet i ett utbyte av 92% och med smältpunkten 61,5-64°.The resulting granular solid material was collected on a filter, rinsed with your portions of water and also air dried. This gave the material in a yield of 92% and with a melting point of 61.5-64 °.

Exemæl 3 A. Metyl-I l-I (2-fenoxietyl Qamino Igropyliden Ihydrazinkarbogylat-hydroklorid LE) 57,4 g (0,58 mol) fosgen sattes till en lösning av 112,0 g (0,58 mol) N-(2- fenoxietyDpropionamid (IV) och 0,4 g (0,006 mol) imidazoli 450 ml metylenklorid under 1 timme, varvid man utnyttjade kylning så att temperaturen icke översteg °. Reaktionslösningen omrördes därefter ytterligare 2,5 timmar vid 25°. En lösning av 52,5 g (0,58 mol) metylkarbazat i 500 ml metylenklorid omrördes över g av en molekylsikt under 15 minuter och lösningen filtrerades därefter.Example 3 A. Methyl-II (2-phenoxyethyl-Qamino Igropylidene Hydrazinecarbogylate hydrochloride LE) 57.4 g (0.58 mol) of phosgene was added to a solution of 112.0 g (0.58 mol) of N- (2- phenoxyethylpropionamide (IV) and 0.4 g (0.006 mol) of imidazole 450 ml of methylene chloride for 1 hour, using cooling so that the temperature did not exceed ° The reaction solution was then stirred for a further 2.5 hours at 25 °. A solution of 52.5 g (0.58 mol) of methyl carbazate in 500 ml of methylene chloride were stirred over g of a molecular sieve for 15 minutes and the solution was then filtered.

Filtratet sattes under kväve under en tidsrymd av 0,5 timmar till arnid/fosgen- - lösningen under kylning till 15-200. En voluminös fällning bildades och bland- ningen fick stå under omröring vid 25° under kväve. Efter omröring totalt 16 timmar filtrerades blandningen för isolering av ett fast material. Det fasta materialet utrördes i 750 ml metylenklorid under 15 minuter, återfiltrerades och torkades därefter i vakum vid 65° under två timmar för erhållande av 135 g (77%) av ett vitt fast material med smältpunkten 150-154°. Omkristallisation av produkten ur isopropanol gav ett analytiskt rent material med smältpunkten 157- 469 894 1599 Analys Beräknat fdr olgnlgNâos-Hci; c 51,74, N 13,92, 01 11,75.The filtrate was added under nitrogen for a period of 0.5 hours to the arnide / phosgene solution while cooling to 15-200. A bulky precipitate formed and the mixture was left to stir at 25 ° under nitrogen. After stirring for a total of 16 hours, the mixture was filtered to isolate a solid. The solid was stirred in 750 ml of methylene chloride for 15 minutes, filtered again and then dried in vacuo at 65 ° for two hours to obtain 135 g (77%) of a white solid, m.p. 150-154 °. Recrystallization of the product from isopropanol gave an analytically pure material, m.p. 157-469 894 1599 Analysis Calculated for olgnlgNaos-Hci; c 51.74, N 13.92, 01 11.75.

C 51,73, Cl 11,78.C 51.73, Cl 11.78.

H 6,68, Funnet: H 6,76, N 13,94, NlVfR (DMSO-dök 1,15 (3, t (7,5 Hz)); 1,28 (3, t (7,5 Hz)); 2,74 (2, m); 3,66 (3, s); 3,70 (3, s); 3,81 (2, m); 4,19 (2, m); 6,98 (3, m); 7,31 (2, m); 9,67 (3, bt (6,8 Hz)); ,04 (3, bs); 10,40 (3, bsl; 10,90 (3, bs); 11,72 (3, bs).H 6.68, Found: H 6.76, N 13.94, NlVfR (DMSO-dive 1.15 (3, t (7.5 Hz)); 1.28 (3, t (7.5 Hz)) ); 2.74 (2, m); 3.66 (3, s); 3.70 (3, s); 3.81 (2, m); 4.19 (2, m); 6.98 (3, m); 7.31 (2, m); 9.67 (3, bt (6.8 Hz)); 04 (3, bs); 10.40 (3, bsl; 10.90 ( 3, bs); 11.72 (3, bs).

IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 och 2900 cm'l.IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 and 2900 cm -1.

Genom lämplig modifikation av förfarandet ovan (A) kan man istället för fosgen använda tionylklorid, tionylbromid, dimetylsulfat eller andra amidaktive- rande medel. Ett något annorlunda förfarande (B) kan även användas.By appropriate modification of the process above (A), thionyl chloride, thionyl bromide, dimethyl sulfate or other amide activating agents can be used instead of phosgene. A slightly different method (B) can also be used.

B. Metyl-l 1-| (Z-fenoxietyl lamino lgropyliden Ihydrazínkarbogylat (II i basform) 53,0 g (0,346 mol) fosforoxiklorid sattes långsamt till en lösning av 100,0 g (0,518 mol) N-(Z-fenoxietybpropionamid (IV) i 200 m1 metylenkloríd under omröring under kväve. Denna lösning onrrördes 4 timmar, efter vilken tid en lösning (torkad över molekylsikt 4A) av 46,4 g (0,518 mol) metylkarbazat i 600 ml metylenklorid sattes till den omrörda lösningen under 0,5 timmar. Den erhållna blandningen omrördes och upphettades under försiktig återloppskokning 18 timmar under kväve. Blandningen utrördes därefter i 1,0 liter isvatten. Skikten separerades och vattenskikten extraherades med ytterligare 200 ml metylen- kloríd. Vattenskiktet alkaliserades (pH 12) med en vattenlösníng av natríum- hydroxid. Detta resulterade i utfällning av den fria basformen av II, som tillvara- togs genom filtreríng, sköljdes med vatten och lufttorkades för erhållande av 65,8 g produkt med smältpunkten 97-99°.B. Methyl-1 1- | (Z-Phenoxyethyl lamino] propylidene Hydrazine carbogylate (II in basic form) 53.0 g (0.346 mol) of phosphorus oxychloride was slowly added to a solution of 100.0 g (0.518 mol) of N- (Z-phenoxyethyltropropionamide (IV) in 200 ml of methylene chloride with stirring This solution was stirred for 4 hours, after which time a solution (dried over molecular sieve 4A) of 46.4 g (0.518 mol) of methyl carbazate in 600 ml of methylene chloride was added to the stirred solution over 0.5 hours. The mixture was stirred under gentle reflux for 18 hours under nitrogen, the mixture was then stirred in 1.0 liter of ice water, the layers were separated and the aqueous layers were extracted with an additional 200 ml of methylene chloride. The aqueous layer was alkalized (pH 12) with an aqueous sodium hydroxide solution. of the free base form of II, which was obtained by filtration, rinsed with water and air dried to obtain 65.8 g of product, m.p. 97-99 °.

Analys Beräknat för C13H19N3O3: Funnet: N 15,84 N 15,92.Analysis Calculated for C 13 H 19 N 3 O 3: Found: N 15.84 N 15.92.

C 58,85, C 59,02, H 7,22, H 7,24,C 58.85, C 59.02, H 7.22, H 7.24,

Claims (2)

10 15 20 25 469 894 m När denna fria basform av II användes för omvandling till I hoppar man över det i Exempel 4 angivna alkaliseringssteget. Basformen av II cykliseras därför direkt genom försiktig återloppskokningi xylen i enlighet med förfarandet enligt Exempel 4. Exemæl 4 5-etvl-4-(Z-fenoxietvb-ZH-1,¿4-triazo1-3(4_Ij)-on (I) 655,3 g (2,17 mol) metyl-[1-[(2-fenoxietyl)amino]propyliden]hydrazin- karboxylat-hydroklorid (II) omrördes kraftigt med 4,0 liter metylenklorid, 2,4 liter vatten och 179,4 g 50%-ig natriumhydroxid (2,24 mol). Skikten separerades och det organiska skiktet torkades (kaliumkarbonat) och koncentrerades i vakuum. Återstoden omrördes i 1,2 liter xylen under försiktig âterloppskokníng 2,5 timmar och därefter kyldes lösningen. Det fasta materialet tillvaratogs på ett filter, sköljdes med toluen och fick lufttorka. Det vita kristallína fasta materialet vägde 89,5 g (76,9%) och hade en smältpunkt av 134,5-138°. Ytterligare rening kan åstadkommas på följande sätt. En portion av I (171,2 g, 0,73 mol) upplöstes i en kokande lösning av 41,0 g (0,73 mol) KOH i 3,0 liter vatten. Lösningen behandlades med Celite filterhjälpmedel och aktivt träkol och filtrerades. Filtratet omrördes i ísbad och 37%-ig HCI (6l,O ml; 0,73 mol) tillsattes. Det fasta materialet tillvaratogs på ett filter, sköljdes med vatten och lufctorkades för erhållande av 166,0 g (97 % utbyte) av en fin vit kristallin produkt med smältpunkten 137,5-138°. PATENTKRAV469 894 m When this free base form of II is used for conversion to I, the alkalization step given in Example 4 is skipped. The base form of II is therefore cyclized directly by gentle refluxing xylene according to the procedure of Example 4. Example 4 5-Ethyl-4- (Z-phenoxyethyl-ZH-1, 4β-triazol-3 (4-Ij) -one (I) 655 .3 g (2.17 mol) of methyl [1 - [(2-phenoxyethyl) amino] propylidene] hydrazine carboxylate hydrochloride (II) were stirred vigorously with 4.0 liters of methylene chloride, 2.4 liters of water and 179.4 g 50% sodium hydroxide (2.24 mol) The layers were separated and the organic layer was dried (potassium carbonate) and concentrated in vacuo The residue was stirred in 1.2 liters of xylene under gentle reflux for 2.5 hours and then the solution was cooled. The material was collected on a filter, rinsed with toluene and air dried.The white crystalline solid weighed 89.5 g (76.9%) and had a melting point of 134.5-138 °, further purification can be accomplished as follows. portion of I (171.2 g, 0.73 mol) was dissolved in a boiling solution of 41.0 g (0.73 mol) of KOH in 3.0 liters of water, and the solution was treated with Celite ether. aids and activated charcoal and were filtered. The filtrate was stirred in an ice bath and 37% HCl (61.0 mL; 0.73 mol) was added. The solid was collected on a filter, rinsed with water and air dried to give 166.0 g (97% yield) of a white crystalline product, m.p. 137.5-138 °. PATENT REQUIREMENTS 1. Mellanprodukter, kännetecknade därav, att de har formeln (III) (Clßíl III vari Y är en halogenatom eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer och X är en anjon, som utgöres av Cl, Br eller S04.Intermediates, characterized in that they have the formula (III) (Clsíl III wherein Y is a halogen atom or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms and X is an anion consisting of Cl, Br or SO 4. 2. Förfarande för framställning av mellanprodukterna med formeln (III) enligt krav 1, kännetecknat därav, att man i tur och ordning 5 n 469 894 a) omsätter fenol med Z-etyl-Z-oxazolín (V) ll) (V) för erhållande av N-(Z-fenoxietybpropionamid (IV) 0. Vi o/\/ (IV) och b) aktiverar den funktionella amidgmppen i förening IV genom omsättning av denna förening med ett amidaktiveringsmedel, som är tionylklorid, tionylbro- mid, fosforoxiklorid, fosgen eller dimetylsulfat, så att man erhåller en imidoyl- halid- eller -estermellanprodukt med formeln III.Process for the preparation of intermediates of formula (III) according to Claim 1, characterized in that phenol is reacted successively with Z-ethyl-Z-oxazoline (V) II) (V) for obtaining N- (Z-phenoxyethylpropionamide (IV) 0. Vi o / \ / (IV) and b) activates the functional amide group in compound IV by reacting this compound with an amide activating agent, which is thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, phosgene or dimethyl sulfate to give an imidoyl halide or ester intermediate of formula III.