JPH07621B2 - Triazolopyrazinone derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なトリアゾロピラジノン誘導体及びその
製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel triazolopyrazinone derivative and a method for producing the same.

（従来の技術） J.Heterocyclic chem.,（1986）23、113には、下記一般
式（II）のトリアゾロピラジノン誘導体の製造方法が紹
介されており、この化合物は一般式（III）のジクロロ
ピラジノンにヒドラジンを反応させて一般式（IV）のヒ
ドラジノピラジノンを製造した後、これを塩基の存在下
で二硫化炭素と反応させて環化して製造している。(Prior Art) In J. Heterocyclic chem., (1986) 23, 113, a method for producing a triazolopyrazinone derivative of the following general formula (II) is introduced, and this compound is represented by the general formula (III). It is produced by reacting dichloropyrazinone with hydrazine to produce hydrazinopyrazinone of the general formula (IV), and then reacting it with carbon disulfide in the presence of a base to cyclize it.

発明者等はセファロスポリン誘導体の有用な中間体とし
て使用することのできる後記一般式（Ｉ）のトリアゾロ
ピラジノン誘導体を製造するために、上記に公知の製造
技術を利用して試みた。すなわち、下記一般式（Ｖ）の
クロロピラジノンを製造し、次いで一般式（VI）のヒド
ラジノピラジノンを製造したが、製造工程に４〜５段階
を経て、かつ大部分の反応条件は水の無い状態で行なわ
なければならなかった。特に一般式（Ｖ）のクロロピラ
ジノンは分離するのが難しかった。それだけでなく、一
般式（Ｖ）において、Ｒが水素原子である場合にはJ.Or
g.Chem.,（1972）37、221に記載のように一般式（VII）
のジクロロピラジンが生成した。 The inventors have tried to produce a triazolopyrazinone derivative of the following general formula (I) which can be used as a useful intermediate of a cephalosporin derivative, by utilizing the above-mentioned production technique. That is, chloropyrazinone of the following general formula (V) was produced, and then hydrazinopyrazinone of the general formula (VI) was produced. However, 4 to 5 steps were performed in the production process, and most reaction conditions were water-free. Had to do in a state. Especially, it was difficult to separate the chloropyrazinone of the general formula (V). Moreover, in the general formula (V), when R is a hydrogen atom, J.Or
g.Chem., (1972) 37, 221 as described in general formula (VII)
Dichloropyrazine was produced.

（発明が解決しようとする課題） 上記のように、一般式（Ｉ）のトリアゾロピラジノン誘
導体を公知の方法で製造するには多くの問題点があるの
で、鋭意研究の結果、新しい製造方法を見いだした。 (Problems to be Solved by the Invention) As described above, there are many problems in producing the triazolopyrazinone derivative of the general formula (I) by a known method. I found it.

（課題を解決するための手段） 一般式（VIII）のオキサリルチオセミカルバジドにアン
モニアまたは一級アミンを反応させて、一般式（IX）の
オキサモイルチオセミカルバジドとし、これに塩基を反
応させて一般式（Ｘ）のトリアゾリン誘導体とし、これ
を酸で処理して一般式（Ｉ）のトリアゾロピラジノン誘
導体を製造することができる。(Means for Solving the Problem) Oxalylthiosemicarbazide of the general formula (VIII) is reacted with ammonia or a primary amine to give an oxamoylthiosemicarbazide of the general formula (IX), which is reacted with a base to give the general formula ( The triazoline derivative of X) can be treated with an acid to produce the triazolopyrazinone derivative of the general formula (I).

上記式（Ｉ）、（VIII）、（IX）及び（Ｘ）において、
Ｒは水素、炭素数１〜６個のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
基、または炭素数３〜６個のシクロアルキル基、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプチル、シク
ロヘキシル基、またはアリル基を表わし、Ｒ′は炭素数
１〜４個の低級アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ基を表わす。 In the above formulas (I), (VIII), (IX) and (X),
R is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl group, or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl, cyclohexyl. Represents a group or an allyl group, and R'represents a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy and propoxy groups.

本発明の製造方法をより詳細に説明すれば、前記一般式
（VIII）で表わされるオキサリルチオセミカルバジド
に、1.5〜３当量のアンモニア水又は一級アミンを15〜3
0℃で水又は水とアルコールの混合溶媒中で１〜３時間
反応させて前記一般式（IX）のオキサモイルチオセミカ
ルバジドとし、これに80〜100℃で１〜２当量の塩基性
溶液を１時間環化反応させて前記の一般式（Ｘ）の新規
なトリアゾリン誘導体とし、これを１〜1.5当量の５〜1
0％酸性溶液で１時間還流して処理し、分子内縮合させ
ることで目的の前記一般式（Ｉ）のトリアゾロピラジノ
ン誘導体を製造するものである。To describe the production method of the present invention in more detail, 1.5 to 3 equivalents of aqueous ammonia or a primary amine is added to the oxalylthiosemicarbazide represented by the general formula (VIII) in an amount of 15 to 3
The mixture is reacted at 0 ° C. in water or a mixed solvent of water and alcohol for 1 to 3 hours to give the oxamoylthiosemicarbazide of the general formula (IX), and 1 to 2 equivalents of a basic solution at 80 to 100 ° C. Cyclization reaction is carried out for a time to obtain the novel triazoline derivative of the above-mentioned general formula (X), which is added in an amount of 1 to 1.5 equivalents of 5 to 1
The target triazolopyrazinone derivative of the general formula (I) is produced by subjecting the mixture to reflux for 1 hour in a 0% acidic solution for intramolecular condensation.

一般式（Ｘ）の化合物の製造時に使用することのできる
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム、及び水酸化カリウムの中から選択される水溶液が
好適に用いられる。分子内縮合反応時に使用することの
できる酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸の中から選
択される水溶液が好適に用いられる。Examples of the base that can be used in the production of the compound of the general formula (X) include an aqueous solution selected from sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide. It is preferably used. As the acid that can be used in the intramolecular condensation reaction, for example, an aqueous solution selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid is preferably used.

本発明の方法を実施するに際して一般式（VIII）の化合
物を出発物質として、水溶媒中で一般式（IX）の化合物
と一般式（Ｘ）の中間体化合物等を分離する工程を省い
て連続的な反応によって、反応液中に結晶として析出す
る目的の一般式（Ｉ）の化合物を得、単にこれを過す
ることにより純粋でかつ高い収率（64〜68％）で一般式
（Ｉ）の化合物を製造することもできる。勿論、使用目
的によっては、一般式（IX）及び一般式（Ｘ）で表わさ
れる中間体を各々分離しても製造することができる。When the method of the present invention is carried out, the compound of the general formula (VIII) is used as a starting material, and the step of separating the compound of the general formula (IX) and the intermediate compound of the general formula (X) in a water solvent is omitted. Reaction to obtain the desired compound of the general formula (I) which precipitates in the reaction solution as crystals, and the pure compound of the general formula (I) can be obtained in pure and high yield (64-68%) by simply passing the compound. It is also possible to produce the compound of Of course, depending on the purpose of use, the intermediates represented by the general formula (IX) and the general formula (X) can also be produced separately.

（発明の効果） 上記のように、本発明の方法によれば、容易に得ること
のできる公知の基礎原料物質である一般式（VIII）のオ
キサリルチオセミカルバジドから一般式（IX）のオキサ
モイルチオカルバジドを製造し、これをGer.Offen.1943
915及び2735158に知られている環化反応を利用して、新
規化合物である一般式（Ｘ）のトリアゾリン誘導体を合
成し、これを分子内縮合反応させることによって、高い
収率で一般式（Ｉ）の新規化合物トリアゾロピラジノン
誘導体を製造することができる。一般式（Ｉ）のトリア
ゾロピラジノン誘導体は、殺菌剤として有用であり、ま
たセファロスポリン誘導体等の合成中間体としても利用
できる。(Effects of the Invention) As described above, according to the method of the present invention, oxalylthiosemicarbazide of general formula (VIII), which is a known basic raw material that can be easily obtained, is converted into oxamoylthio of general formula (IX). Manufactures carbazide, which is Ger.Offen.1943
Utilizing the cyclization reactions known to 915 and 2735158, a novel compound of the general formula (X), a triazoline derivative, is synthesized and subjected to an intramolecular condensation reaction to give a high yield of the general formula (I The novel compound triazolopyrazinone derivative of 1) can be produced. The triazolopyrazinone derivative of the general formula (I) is useful as a bactericide, and can also be used as a synthetic intermediate such as a cephalosporin derivative.

（実施例） 本発明の実施例を挙げ、より具体的に説明すれば次の通
りである。しかし、これら実施例は本発明を限定するも
のではなく、本発明の請求の範囲内で当業者による修正
及び変更は可能である。(Example) The following is a more specific description of an example of the present invention. However, these examples do not limit the present invention, and modifications and changes can be made by those skilled in the art within the scope of the claims of the present invention.

実施例１ ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−オキサモイル−
３−チオセミカルバジドの製造（IX、Ｒ＝水素、Ｒ′＝
メトキシ） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モル）
を水200mlに溶かした後、28％アンモニア水42ml（0.3モ
ル）を加え、15〜30℃で２時間攪拌反応させた後、減圧
下で過剰のアンモニアと水を除去した。反応残留物にエ
タノール200mlを加えて溶かした後、減圧下で再び溶媒
を除去し、残留物にエチルエーテル200mlを加えて結晶
化し、過してエタノールで再結晶し、純粋な目的化合
物である白色の固体20.0g（80％収率）を得た。Example 1 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-oxamoyl-
Preparation of 3-thiosemicarbazide (IX, R = hydrogen, R ′ =
Methoxy) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl-3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mol)
Was dissolved in 200 ml of water, 42 ml (0.3 mol) of 28% aqueous ammonia was added, and the mixture was reacted with stirring at 15 to 30 ° C for 2 hours, and then excess ammonia and water were removed under reduced pressure. After 200 ml of ethanol was added to the reaction residue to dissolve it, the solvent was removed again under reduced pressure, 200 ml of ethyl ether was added to the residue for crystallization, and the residue was recrystallized with ethanol to give the pure target compound, white. 20.0 g of solid (80% yield) was obtained.

融点:172-173℃¹ H-NMRδ(DMSO-d⁶):3.29(s,6H,OCH₃)、3.49(t,2H,CH₂)、
4.56(t,1H,CH)、8.01(m,3H,NH+NH₂)、9.92(bs,2H,NHNH)。Melting point: 172-173 ° C. ¹ H-NMRδ (DMSO-d ⁶ ): 3.29 (s, 6H, OCH ₃ ), 3.49 (t, 2H, CH ₂ ),
4.56 (t, 1H, CH) , 8.01 (m, 3H, NH + NH 2), 9.92 (bs, 2H, NHNH).

元素分析(C₇H₁₄N₄O₄S) 理論値:C33.59 H5.64 N22.39％ 実側値:C33.63 H5.29 N22.30％ 実施例２ ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−（Ｎ−メチルオ
キサモイル）−３−チオセミカルバジドの製造（IX、Ｒ
＝水素、Ｒ′＝メトキシ） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モル）
を水200mlに溶かした後、40％メチルアミン水溶液26ml
（0.3モル）を加え、15〜20℃で２時間攪拌反応させた
後、減圧下で過剰のアンモニアと水を除去した。反応残
留物にエタノール200mlを加えて溶かした後、減圧下で
再び溶媒を除去し、残留物にエチルエーテル200mlを加
えて結晶化し、過してエタノールで再結晶して、純粋
な目的化合物である白色の固体21.9g（83％収率）を得
た。Elemental analysis _{(C 7 H 14 N 4 O} 4 S) theory: C33.59 H5.64 N22.39% the value of experiment: C33.63 H5.29 N22.30% Example 2 4- (2,2 Preparation of dimethoxyethyl) -1- (N-methyloxamoyl) -3-thiosemicarbazide (IX, R
= Hydrogen, R '= methoxy) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl-3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mol)
Is dissolved in 200 ml of water, then 26 ml of 40% methylamine aqueous solution
(0.3 mol) was added, and the mixture was stirred and reacted at 15 to 20 ° C for 2 hours, and then excess ammonia and water were removed under reduced pressure. After adding 200 ml of ethanol to the reaction residue to dissolve it, the solvent was removed again under reduced pressure, 200 ml of ethyl ether was added to the residue to crystallize, and the product was recrystallized from ethanol to give the pure target compound. 21.9 g (83% yield) of a white solid was obtained.

融点:167-168℃¹ H-NMRδ(DMSO-d⁶):2.66(d,3H,CH₃)、3.29(s,6H,OCH₃)、
3.50(t,2H,CH₂)、4.56(t,1H,CH)、8.00(bt,1H,NH)、8.73(b
q,1H,CONHC)、9.82(bs,2H,NHNH)。Melting point: 167-168 ° C ¹ H-NMR δ (DMSO-d ⁶ ): 2.66 (d, 3H, CH ₃ ), 3.29 (s, 6H, OCH ₃ ),
3.50 (t, 2H, CH ₂ ), 4.56 (t, 1H, CH), 8.00 (bt, 1H, NH), 8.73 (b
q, 1H, CONHC), 9.82 (bs, 2H, NHNH).

元素分析(C₈H₁₆N₄O₄S) 理論値:C33.36 H6.10 N21.20％ 実側値:C36.23 H6.20 N21.18％ 実施例３ ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−（Ｎ−エチルオ
キサモイル）−３−チオセミカルバジドの製造（IX、Ｒ
＝エチル、Ｒ′＝メトキシ） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル）−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モ
ル）を水200mlに溶かした後、70％エチルアミン水溶液2
4ml（0.3モル）を加え、15〜20℃で２時間攪拌反応させ
た後、減圧下で過剰のエチルアミンと水を除去した。反
応残留物にエタノール200mlを加えて溶かした後、減圧
下で更に溶媒を除去し、残留物にエチルエーテル200ml
を加えて結晶化し、過してエタノールで再結晶して、
純粋な目的化合物である白色の固体23.1g（83％収率）
を得た。Elemental analysis _{(C 8 H 16 N 4 O} 4 S) theory: C33.36 H6.10 N21.20% the value of experiment: C36.23 H6.20 N21.18% Example 3 4- (2,2 Preparation of dimethoxyethyl) -1- (N-ethyloxamoyl) -3-thiosemicarbazide (IX, R
= Ethyl, R '= methoxy) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl) -3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mol) was dissolved in 200 ml of water, and then 70% ethylamine aqueous solution was added. 2
After adding 4 ml (0.3 mol) and stirring and reacting at 15 to 20 ° C. for 2 hours, excess ethylamine and water were removed under reduced pressure. After 200 ml of ethanol was added to the reaction residue to dissolve it, the solvent was further removed under reduced pressure, and 200 ml of ethyl ether was added to the residue.
To crystallize, then recrystallize with ethanol,
23.1 g (83% yield) of white solid, pure target compound
Got

融点:136-138℃¹ H-NMRδ(DMSO-d⁶):1.06(t,3H,CH₃)、3.23(m,2H,NCH₂)、
3.29(s,6H,OCH₃)、3.49(t,2H,CH₂)、4.56(t,1H,CH)、8.03
(bs,1H,NH)、8.79(bt,1H,CONHC)、9.52(bs,2H,NHNH)。Melting point: 136-138 ° C ¹ H-NMR δ (DMSO-d ⁶ ): 1.06 (t, 3H, CH ₃ ), 3.23 (m, 2H, NCH ₂ ),
3.29 (s, 6H, OCH ₃ ), 3.49 (t, 2H, CH ₂ ), 4.56 (t, 1H, CH), 8.03
(bs, 1H, NH), 8.79 (bt, 1H, CONHC), 9.52 (bs, 2H, NHNH).

元素分析(C₉H₁₈N₄O₄S) 理論値:C38.84 H6.52 N20.13％ 実側値:C38.89 H6.61 N20.08％ 実施例４ ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−（Ｎ−シクロプ
ロピルオキサモイル）−３−チオセミカルバジドの製造
（IX、Ｒ＝シクロプロピル、Ｒ′＝メトキシ） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モル）
を水200mlに溶かした後、シクロプロピルアミン17.1g
（0.3モル）を加え、20〜25℃で３時間攪拌反応させた
後、減圧下で過剰のシクロプロピルアミンと水を除去し
た。反応残留物にエタノール200mlを加えて溶かした
後、減圧下で再び溶媒を除去し、残留物にエチルエーテ
ル200mlを加えて結晶化し、過しエタノールで再結晶
して、純粋な目的化合物である白色の固体25.3g（87％
収率）を得た。Elemental analysis (C ₉ H ₁₈ N ₄ O ₄ S) Theoretical value: C38.84 H6.52 N20.13% Actual value: C38.89 H6.61 N20.08% Example 4 4- (2,2- Preparation of dimethoxyethyl) -1- (N-cyclopropyloxamoyl) -3-thiosemicarbazide (IX, R = cyclopropyl, R ′ = methoxy) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl- 3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mol)
Was dissolved in 200 ml of water, then 17.1 g of cyclopropylamine
(0.3 mol) was added, and the mixture was stirred and reacted at 20 to 25 ° C for 3 hours, and then excess cyclopropylamine and water were removed under reduced pressure. After 200 ml of ethanol was added to the reaction residue to dissolve it, the solvent was removed again under reduced pressure, 200 ml of ethyl ether was added to the residue for crystallization, and the residue was recrystallized with ethanol to give the pure target compound as white. 25.3g of solids (87%
Yield) was obtained.

融点:162-163℃¹ H-NMRδ(DMSO-d⁶):0.66(m,4H,シクロフ゜ロヒ゜ル)、2.76(m,1H,シクロ
フ゜ロヒ゜ル)、3.30(s,6H,OCH₃)、3.53(t,2H,CH₂)、4.62(t,1H,C
H)、8.06(bt,1H,NH)、8.89(d,1H,CONHC)、10.09(bs,2H,NHN
H)。Melting point: 162-163 ° C ¹ H-NMR δ (DMSO-d ⁶ ): 0.66 (m, 4H, cyclopropyl), 2.76 (m, 1H, cyclopropyl), 3.30 (s, 6H, OCH ₃ ), 3.53 (t , 2H, CH ₂ ), 4.62 (t, 1H, C
H), 8.06 (bt, 1H, NH), 8.89 (d, 1H, CONHC), 10.09 (bs, 2H, NHN
H).

元素分析(C₁₀H₁₈N₄O₄S) 理論値:C41.37 H6.25 N19.30％ 実側値:C41.41 H6.35 N19.27％ 実施例５ ５−カルバモイル−４−（2,2−ジメトキシエチル）−
1,2,4−トリアゾリン−３−チオンの製造（Ｘ、Ｒ＝水
素、Ｒ′＝メトキシ） 200mlの水に４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−オキ
サモイル−３−チオセミカルバジド25.0g（0.1モル）と
炭酸水素ナトリウム9.2g（0.11モル）を加え、１時間90
±10℃で反応させた後、反応溶液を冷却し、５％の塩酸
水溶液でpH5に調節した。この時析出する固体を過
し、液はメチルエチルケトン（MEK）300mlで抽出し、
MEK溶液に過した固体を溶かした後、無水芒硝で乾燥
した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノールで
結晶化し、純粋な目的化合物である白色の固体17.9g（7
7％収率）を得た。Elemental analysis _{(C 10 H 18 N 4 O} 4 S) theory: C41.37 H6.25 N19.30% the value of experiment: C41.41 H6.35 N19.27% Example 5 5-carbamoyl-4- ( 2,2-dimethoxyethyl)-
Preparation of 1,2,4-triazoline-3-thione (X, R = hydrogen, R ′ = methoxy) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-oxamoyl-3-thiosemicarbazide 25.0 g in 200 ml of water (0.1 mol) and sodium hydrogencarbonate 9.2 g (0.11 mol) were added and 90 minutes for 1 hour.
After reacting at ± 10 ° C, the reaction solution was cooled and adjusted to pH 5 with a 5% aqueous hydrochloric acid solution. At this time, the precipitated solid was passed over, and the liquid was extracted with 300 ml of methyl ethyl ketone (MEK),
After dissolving the solid that had passed through the MEK solution and drying with anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was crystallized with ethanol, and the pure target compound, a white solid, 17.9 g (7
7% yield).

融点:193-194℃ IR（KBr）:1674、1280cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):3.27(s,6H,OCH₃)、4.46(d,2H,CH₂)、
4.71(t,1H,CH)、7.97そして8.31(s,1H,NH₂)、13.2(bs,1H,
H-2)。Mp: 193-194 ℃ IR (KBr): 1674,1280cm -1 1 H-NMRδ (DMSO-d 6): 3.27 (s, 6H, OCH 3), 4.46 (d, 2H, CH 2),
4.71 (t, 1H, CH), 7.97 and 8.31 (s, 1H, NH ₂ ), 13.2 (bs, 1H,
H-2).

元素分析(C₇H₁₂N₄O₃S) 理論値:C36.21 H5.21 N24.13％ 実側値:C36.28 H5.23 N24.22％ 実施例６ ５−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−（2,2−ジメト
キシエチル）−1,2,4−トリアゾリン−３−チオンの製
造（Ｘ、Ｒ＝メチル、Ｒ′＝メトキシ） 200mlの水に４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−（Ｎ
−メチルオキサモイル）−３−チオセミカルバジド26.4
g（0.1モル）と炭酸水素ナトリウム9.2g（0.11モル）を
加え、１時間90±10℃で反応させた後、反応溶液を冷却
し、５％の塩酸水溶液でpH5に調節した。Elemental analysis (C ₇ H ₁₂ N ₄ O ₃ S) Theoretical value: C36.21 H5.21 N24.13% Real value: C36.28 H5.23 N24.22% Example 6 5- (N-methylcarbamoyl) ) -4- (2,2-Dimethoxyethyl) -1,2,4-triazoline-3-thione (X, R = methyl, R '= methoxy) 4- (2,2-dimethoxy) in 200 ml of water Ethyl) -1- (N
-Methyloxamoyl) -3-thiosemicarbazide 26.4
g (0.1 mol) and sodium hydrogencarbonate 9.2 g (0.11 mol) were added and reacted for 1 hour at 90 ± 10 ° C., then the reaction solution was cooled and adjusted to pH 5 with a 5% aqueous hydrochloric acid solution.

この時析出した固体を過し、液をMEK300mlで抽出
し、MEK抽出液に過した固体を溶かした後、無水芒硝
で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノ
ールで結晶化し、純粋な目的化合物である白色の固体2
0.2g（82％収率）を得た。The solid precipitated at this time was passed through, the liquid was extracted with 300 ml of MEK, the passed solid was dissolved in the MEK extract, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was crystallized with ethanol. , White solid that is the pure target compound 2
0.2 g (82% yield) was obtained.

融点:179-180℃ IR（KBr）:1677、1264cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):2.73(d,3H,CH₃)、3.26(s,3H,OCH₃)、
4.46(d,2H,CH₂)、4.70(t,1H,CH)、8.86(bq,1H,NH)、13.5(b
s,1H,H-2)。Melting point: 179-180 ° C IR (KBr): 1677, 1264cm ^{-1 1} H-NMRδ (DMSO-d ⁶ ): 2.73 (d, 3H, CH ₃ ), 3.26 (s, 3H, OCH ₃ ),
4.46 (d, 2H, CH ₂ ), 4.70 (t, 1H, CH), 8.86 (bq, 1H, NH), 13.5 (b
s, 1H, H-2).

元素分析(C₈H₁₄N₄O₃S) 理論値:C39.02 H5.73 N22.75％ 実側値:C39.04 H5.78 N22.71％ 実施例７ ５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−（2,2−ジメト
キシエチル）−1,2,4−トリアゾリン−３−チオンの製
造（Ｘ、Ｒ＝エチル、Ｒ′＝メトキシ） 200mlの水に４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−（Ｎ
−エチルオキサモイル）−３−チオセミカルバジド27.8
g（0.1モル）と炭酸水素ナトリウム9.2g（0.11モル）を
加え、１時間90±10℃で反応させた後、反応溶液を冷却
し５％の塩酸水溶液でpH5に調節した。Elemental analysis (C ₈ H ₁₄ N ₄ O ₃ S) Theoretical value: C39.02 H5.73 N22.75% Real value: C39.04 H5.78 N22.71% Example 7 5- (N-ethylcarbamoyl) ) -4- (2,2-Dimethoxyethyl) -1,2,4-triazoline-3-thione (X, R = ethyl, R '= methoxy) 4- (2,2-dimethoxy) in 200 ml of water Ethyl) -1- (N
-Ethyloxamoyl) -3-thiosemicarbazide 27.8
After adding g (0.1 mol) and sodium hydrogencarbonate 9.2 g (0.11 mol) and reacting at 90 ± 10 ° C. for 1 hour, the reaction solution was cooled and adjusted to pH 5 with a 5% hydrochloric acid aqueous solution.

この時析出した固体を過し、液をMEK300mlで抽出
し、MEK抽出液に過した固体を溶かした後、無水芒硝
で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノ
ールで結晶化し、純粋な目的化合物である白色の固体2
1.1g（81％収率）を得た。The solid precipitated at this time was passed through, the liquid was extracted with 300 ml of MEK, the passed solid was dissolved in the MEK extract, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was crystallized with ethanol. , White solid that is the pure target compound 2
1.1 g (81% yield) was obtained.

融点:136-137℃ IR（KBr）:1686、1276cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):1.10(t,3H,CH₃)、3.19(m,2H,NCH₂)、
3.23(s,6H,OCH₃)、4.46(d,2H,CH₂)、4.60(t,1H,CH)、8.92
(bt,1H,NH)、13.2(s,1H,H-2)。Mp: 136-137 ℃ IR (KBr): 1686,1276cm -1 1 H-NMRδ (DMSO-d 6): 1.10 (t, 3H, CH 3), 3.19 (m, 2H, NCH 2),
3.23 (s, 6H, OCH ₃ ), 4.46 (d, 2H, CH ₂ ), 4.60 (t, 1H, CH), 8.92
(bt, 1H, NH), 13.2 (s, 1H, H-2).

元素分析(C₉H₁₆N₄O₃S) 理論値:C41.53 H6.19 N21.52％ 実側値:C41.48 H6.28 N21.45％ 実施例８ ５−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−（2,2
−ジメトキシエチル）−1,2,4−トリアゾリン−３−チ
オンの製造（Ｘ、Ｒ＝シクロプロピル、Ｒ′＝メトキ
シ） 200mlの水に４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−（Ｎ
−シクロプロピルオキサモイル）−３−チオセミカルバ
ジド29.0g（0.1モル）と炭酸水素ナトリウム9.2g（0.11
モル）を加え、１時間90±10℃で反応させた後、反応溶
液を冷却し、５％塩酸水溶液でpH5に調節した。Elemental analysis (C ₉ H ₁₆ N ₄ O ₃ S) Theoretical value: C41.53 H6.19 N21.52% Real value: C41.48 H6.28 N21.45% Example 8 5- (N-cyclopropyl) Carbamoyl) -4- (2,2
Preparation of (dimethoxyethyl) -1,2,4-triazoline-3-thione (X, R = cyclopropyl, R ′ = methoxy) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1- (N in 200 ml of water
-Cyclopropyloxamoyl) -3-thiosemicarbazide 29.0 g (0.1 mol) and sodium hydrogen carbonate 9.2 g (0.11
Mol) was added and reacted for 1 hour at 90 ± 10 ° C., then the reaction solution was cooled and adjusted to pH 5 with a 5% aqueous hydrochloric acid solution.

この時析出した固体を過し、液をMEK300mlで抽出
し、MEK抽出液に過した固体を溶かした後、無水芒硝
で乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をエタノ
ールで結晶化し、純粋な目的化合物である白色の固体2
3.1g（85％収率）を得た。The solid precipitated at this time was passed through, the liquid was extracted with 300 ml of MEK, the passed solid was dissolved in the MEK extract, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and the residue was crystallized with ethanol. , White solid that is the pure target compound 2
3.1 g (85% yield) was obtained.

融点:162-163℃ IR（KBr）:1658、1265cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):0.66(m,4H,シクロフ゜ロヒ゜ル)、2.76(m,1H,シクロ
フ゜ロヒ゜ル)、3.30(s,6H,OCH₃)、3.53(t,2H,CH₂)、4.62(t,1H,C
H),8.06(bt,1H,NH)、8.89(d,1H,CONHC)、10.09(bs,2H,NHN
H)。Mp: 162-163 ℃ IR (KBr): 1658,1265cm -1 1 H-NMRδ (DMSO-d 6): 0.66 (m, 4H, Shikurofu ° propyl), 2.76 (m, 1H, Shikurofu ° propyl), 3.30 (s , 6H, OCH ₃ ), 3.53 (t, 2H, CH ₂ ), 4.62 (t, 1H, C
H), 8.06 (bt, 1H, NH), 8.89 (d, 1H, CONHC), 10.09 (bs, 2H, NHN
H).

元素分析(C₁₀H₁₆N₄O₃S) 理論値:C44.11 H5.92 N20.57％ 実側値:C44.08 H6.01 N20.48％ 実施例９ ５−オキソ−３−チオオキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ
−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジンの製造（Ｉ、
Ｒ＝水素） 200mlの水に５−カルバモイル−４−（2,2−ジメトキシ
エチル）−1,2,4−トイアゾリン−３−チオン11.6g（0.
05モル）と５％塩酸水溶液55ml（0.075モル）を加え、
２時間還流反応させた後、反応溶液を冷却すると結晶が
析出した。析出した固体を過し、50mlの冷水で洗浄し
た後、水で再結晶して純粋な目的化合物である白色の固
体6.6g（79％収率）を得た。Elemental analysis _{(C 10 H 16 N 4 O} 3 S) theory: C44.11 H5.92 N20.57% the value of experiment: C44.08 H6.01 N20.48% Example 9 5-oxo-3-thioxo Preparation of -2,3,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine (I,
R = hydrogen) 5-carbamoyl-4- (2,2-dimethoxyethyl) -1,2,4-toyazoline-3-thione 11.6 g (0.
05 mol) and 55 ml of 5% hydrochloric acid aqueous solution (0.075 mol) were added,
After reacting under reflux for 2 hours, the reaction solution was cooled to precipitate crystals. The precipitated solid was filtered, washed with 50 ml of cold water, and then recrystallized from water to obtain 6.6 g (79% yield) of a white solid as a pure target compound.

融点:290℃以上 IR（KBr）:1689、1289cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):6.89(t,1H、H-6)、7.17(d,1H,H-5)、1
1.47(s,1H,H-7)、14.76(bs,1H,H-2)。Melting point: 290 ° C or higher IR (KBr): 1689, 1289 cm ^{-1 1} H-NMR δ (DMSO-d ⁶ ): 6.89 (t, 1H, H-6), 7.17 (d, 1H, H-5), 1
1.47 (s, 1H, H-7), 14.76 (bs, 1H, H-2).

元素分析(C₅H₄N₄OS) 理論値:C35.72 H2.40 N33.32％ 実側値:C35.63 H2.30 N33.14％ 実施例10 ７−メチル−８−オキソ−３−チオオキソ−2,3,7,8−
テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン
の製造（Ｉ、Ｒ＝メチル 200mlの水に５−（Ｎ−カルバモイル）−４−（2,2−ジ
メトキシエチル）−1,2,4−トリアゾリン−３−チオン1
2.3g（0.05モル）と５％塩酸水溶液55ml（0.075モル）
を加え、２時間還流反応させた後、反応溶液を冷却する
と結晶が析出した。析出した固体を過し、50mlの冷水
で洗浄した後、エタノールで再結晶して純粋な目的化合
物である白色の固体7.8g（86％収率）を得た。Elemental analysis (C ₅ H ₄ N ₄ OS) Theoretical value: C35.72 H2.40 N33.32% Real value: C35.63 H2.30 N33.14% Example 10 7-Methyl-8-oxo-3 -Thiooxo-2,3,7,8-
Preparation of tetrahydro-1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine (I, R = methyl 5- (N-carbamoyl) -4- (2,2-dimethoxyethyl) -1,200 in 200 ml of water) 2,4-triazoline-3-thione 1
2.3g (0.05mol) and 5% hydrochloric acid aqueous solution 55ml (0.075mol)
Was added and the mixture was refluxed for 2 hours, and then the reaction solution was cooled to precipitate crystals. The precipitated solid was filtered, washed with 50 ml of cold water, and recrystallized with ethanol to obtain 7.8 g (86% yield) of a white solid, which was a pure target compound.

融点:290℃以上 IR（KBr）:1681、1282cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):3.41(s,3H、CH₃)、7.12(d,1H,H-6)、7.
25(d,1H,H-5)、14.54(bs,1H,H-2)。Mp: 290 ° C. or higher ^{IR (KBr): 1681,1282cm -1 1} H-NMRδ (DMSO-d 6): 3.41 (s, 3H, CH 3), 7.12 (d, 1H, H-6), 7.
25 (d, 1H, H-5), 14.54 (bs, 1H, H-2).

元素分析(C₆H₆N₄OS) 理論値:C39.55 H3.32 N30.75％ 実側値:C39.53 H3.21 N30.65％ 実施例11 ７−エチル−８−オキソ−３−チオオキソ−2,3,7,8−
テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン
の製造（Ｉ、Ｒ＝メチル 200mlの水に５−（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−
（2,2−ジメトキシエチル）−1,2,4−トイアゾリン−３
−チオン13.0g（0.05モル）と５％塩酸水溶液55ml（0.0
75モル）を加え、２時間還流反応させた後、反応溶液を
冷却すると結晶が析出した。析出した固体を過し、50
mlの冷水で洗浄した後、エタノールで再結晶して純粋な
目的化合物である白色の固体8.1g（83％収率）を得た。Elemental analysis _{(C 6 H 6 N 4 OS} ) theory: C39.55 H3.32 N30.75% the value of experiment: C39.53 H3.21 N30.65% Example 11 7-Ethyl-8-oxo-3 -Thiooxo-2,3,7,8-
Preparation of tetrahydro-1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine (I, R = methyl 5- (N-ethylcarbamoyl) -4-in 200 ml of water)
(2,2-dimethoxyethyl) -1,2,4-toyazoline-3
-Thion 13.0 g (0.05 mol) and 5% hydrochloric acid aqueous solution 55 ml (0.0
(75 mol) was added, the mixture was refluxed for 2 hours, and then the reaction solution was cooled to precipitate crystals. Pass the precipitated solid, 50
After washing with ml of cold water, it was recrystallized with ethanol to obtain 8.1 g (83% yield) of a white solid as a pure target compound.

融点:285−286℃ IR（KBr）:1674、1280cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):1.25(t,3H、CH₃)、3.91(q,2H,CH₂)、7.
20(d,1H,H-6)、7.27(d,1H,H-5)、14.75(bs,1H,H-2)。Mp: 285-286 ℃ IR (KBr): 1674,1280cm -1 1 H-NMRδ (DMSO-d 6): 1.25 (t, 3H, CH 3), 3.91 (q, 2H, CH 2), 7.
20 (d, 1H, H-6), 7.27 (d, 1H, H-5), 14.75 (bs, 1H, H-2).

元素分析(C₇H₈N₄OS) 理論値:C42.85 H4.11 N28.55％ 実側値:C42.84 H4.09 N28.45％ 実施例12 ７−シクロプロピル−８−オキソ−３−チオオキソ−2,
3,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
ピラジンの製造（Ｉ、Ｒ＝シクロプロピル） 200mlの水に５−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）
−４−（2,2−ジメトキシエチル）−1,2,4−トリアゾリ
ン−３−チオン13.6g（0.05モル）と５％塩酸水溶液55m
l（0.075モル）を加え、２時間還流反応させた後、反応
溶液を冷却すると結晶が析出した。Elemental analysis _{(C 7 H 8 N 4 OS} ) theory: C42.85 H4.11 N28.55% the value of experiment: C42.84 H4.09 N28.45% Example 12 7-cyclopropyl-8-oxo - 3-thiooxo-2,
3,7,8-Tetrahydro-1,2,4-triazolo [4,3-a]
Preparation of pyrazine (I, R = cyclopropyl) 5- (N-cyclopropylcarbamoyl) in 200 ml of water
-4- (2,2-Dimethoxyethyl) -1,2,4-triazoline-3-thione 13.6g (0.05mol) and 5% hydrochloric acid aqueous solution 55m
After adding l (0.075 mol) and refluxing for 2 hours, the reaction solution was cooled to precipitate crystals.

析出した固体を過して、50mlの冷水で洗浄した後、エ
タノールで再結晶して純粋な目的化合物である白色の固
体8.7g（84％収率）を得た。The precipitated solid was filtered, washed with 50 ml of cold water, and then recrystallized from ethanol to obtain 8.7 g (84% yield) of a pure target compound as a white solid.

融点:279−280℃ IR（KBr）:1678、1281cm^{-1 1} H-NMRδ(DMSO-d⁶):0.96(m,4H、シクロフ゜ロヒ゜ル)、3.23(m,1H,シクロ
フ゜ロヒ゜ル)、7.02(d,1H,H-6)、7.20(d,1H,H-5)、13.85(bs,1H,H-
2)。Mp: 279-280 ℃ IR (KBr): 1678,1281cm -1 1 H-NMRδ (DMSO-d 6): 0.96 (m, 4H, Shikurofu ° propyl), 3.23 (m, 1H, Shikurofu ° propyl), 7.02 (d , 1H, H-6), 7.20 (d, 1H, H-5), 13.85 (bs, 1H, H-
2).

元素分析(C₈H₈N₄OS) 理論値:C46.14 H3.87 N26.91％ 実側値:C45.97 H3.84 N26.78％ 実施例13 化合物（VIII）から中間体化合物（IX）と（Ｘ）の分離
工程を省いた８−オキソ−３−チオオキソ−2,3,7,8−
テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］ピラジン
の製造（Ｉ、Ｒ＝水素） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モル）
を水200mlに溶かした後、28％アンモニア水42ml（0.3モ
ル）を加え、15〜30℃で２時間還流反応させた後、減圧
下で過量のアンモニアを除去した。反応溶液に炭酸水素
ナトリウム9.2g（0.11モル）を加え、１時間還流反応さ
せた後、反応溶液を常温まで冷却し、５％塩酸水溶液19
0ml（0.26モル）を加え、２時間再び還流反応させた。
反応溶液を冷却すると結晶が析出し、これを過乾燥し
て純粋な目的化合物である白色の固体11.3g（64％収
率）を得た。物理的な性質及び分光学的な性質は実施例
９の結果と同一であった。Elemental analysis (C ₈ H ₈ N ₄ OS) Theoretical value: C46.14 H3.87 N26.91% Real value: C45.97 H3.84 N26.78% Example 13 From compound (VIII) to intermediate compound ( 8-oxo-3-thiooxo-2,3,7,8-, which omits the step of separating IX) and (X)
Preparation of tetrahydro-1,2,4-triazolo [4,3-a] pyrazine (I, R = hydrogen) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl-3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mole)
Was dissolved in 200 ml of water, 42 ml (0.3 mol) of 28% ammonia water was added, the mixture was refluxed for 2 hours at 15 to 30 ° C., and excess ammonia was removed under reduced pressure. 9.2 g (0.11 mol) of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction solution, and the mixture was refluxed for 1 hour. Then, the reaction solution was cooled to room temperature and a 5% hydrochloric acid aqueous solution 19
0 ml (0.26 mol) was added, and the mixture was refluxed again for 2 hours.
When the reaction solution was cooled, crystals were precipitated, which was overdried to obtain 11.3 g (64% yield) of a white solid, which was a pure target compound. The physical and spectroscopic properties were identical to those of Example 9.

実施例14 化合物（VIII）から中間体化合物（IX）と（Ｘ）の分離
工程を省いた７−メチル−８−オキソ−３−チオオキソ
−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピラジンの製造（Ｉ、Ｒ＝メチル） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モル）
を水200mlに溶かした後、40％メチルアミン水溶液26ml
（0.3モル）を加え、15〜20℃で２時間攪拌反応させた
後、減圧下で過量のメチルアミンを除去した。反応溶液
に炭酸水素ナトリウム9.2g（0.11モル）を加え、１時間
還流反応させた後、反応溶液を常温まで冷却し、５％塩
酸水溶液190ml（0.26モル）を加え、２時間再び還流反
応させた。反応溶液を冷却すると結晶が析出し、これを
過乾燥して純粋な目的化合物である白色の固体12.6g
（69％収率）を得た。物理的な性質及び分光学的な性質
は実施例10の結果と同一であった。Example 14 7-Methyl-8-oxo-3-thiooxo-2,3,7,8-tetrahydro-1,2, obtained by omitting the step of separating intermediate compounds (IX) and (X) from compound (VIII) 4-triazolo [4,3-
a] Preparation of pyrazine (I, R = methyl) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl-3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mol)
Is dissolved in 200 ml of water, then 26 ml of 40% methylamine aqueous solution
(0.3 mol) was added, and the mixture was reacted with stirring at 15 to 20 ° C for 2 hours, and then excess methylamine was removed under reduced pressure. After adding 9.2 g (0.11 mol) of sodium hydrogen carbonate to the reaction solution and refluxing for 1 hour, the reaction solution was cooled to room temperature, 190 ml (0.26 mol) of 5% hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was refluxed again for 2 hours. . When the reaction solution was cooled, crystals precipitated, which was overdried to give 12.6 g of a white solid, which is a pure target compound.
(69% yield). The physical and spectroscopic properties were identical to those of Example 10.

実施例15 化合物（VIII）から中間体化合物（IX）と（Ｘ）の分離
工程を省いた７−エチル−８−オキソ−３−チオオキソ
−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］ピラジンの製造（Ｉ、Ｒ＝エチル） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モル）
を水200mlに溶かした後、70％エチルアミン水溶液24ml
（0.3モル）を加え、15〜20℃で２時間攪拌反応させた
後、減圧下で過量のエチルアミンを除去した。反応溶液
に炭酸水素ナトリウム9.2g（0.11モル）を加え、１時間
還流反応させた後、反応溶液を常温まで冷却し、５％塩
酸水溶液190ml（0.26モル）を加え、２時間再び還流反
応させた。Example 15 7-Ethyl-8-oxo-3-thiooxo-2,3,7,8-tetrahydro-1,2, obtained by omitting the step of separating intermediate compounds (IX) and (X) from compound (VIII) 4-triazolo [4,3-
a] Preparation of pyrazine (I, R = ethyl) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl-3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mol)
Is dissolved in 200 ml of water, then 24 ml of 70% ethylamine aqueous solution
(0.3 mol) was added, the mixture was reacted with stirring at 15 to 20 ° C. for 2 hours, and then excess ethylamine was removed under reduced pressure. After adding 9.2 g (0.11 mol) of sodium hydrogen carbonate to the reaction solution and refluxing for 1 hour, the reaction solution was cooled to room temperature, 190 ml (0.26 mol) of 5% hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was refluxed again for 2 hours. .

反応溶液を冷却すると結晶が析出し、これを過乾燥し
て、純粋な目的化合物である白色の固体13.3g（68％収
率）を得た。When the reaction solution was cooled, crystals were precipitated and over-dried to obtain 13.3 g (68% yield) of a white solid which was a pure target compound.

物理的な性質及び分光学的な性質は実施例11の結果と同
一であった。The physical and spectroscopic properties were identical to the results of Example 11.

実施例16 化合物（VIII）から中間体化合物（IX）と（Ｘ）の分離
工程を省いた７−シクロプロピル−８−オキソ−３−チ
オオキソ−2,3,7,8−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ
［4,3−ａ］ピラジンの製造（Ｉ、Ｒ＝シクロプロピ
ル） ４−（2,2−ジメトキシエチル）−１−エチルオキサリ
ル−３−チオセミカルバジド（VIII）27.9g（0.1モル）
を水200mlに溶かした後、シクロプロピルアミン17.1g
（0.3モル）を加え、20〜25℃で３時間攪拌反応させた
後、減圧下で過量のシクロプロピルアミンを除去した。
反応溶液に炭酸水素ナトリウム9.2g（0.11モル）を加
え、１時間還流反応させた後、反応溶液を常温まで冷却
し、５％塩酸水溶液190ml（0.26モル）を加え、２時間
再び還流反応させた。反応溶液を冷却すると結晶が析出
し、これを過乾燥して純粋な目的化合物である白色の
固体14.0g（67％収率）を得た。Example 16 7-Cyclopropyl-8-oxo-3-thiooxo-2,3,7,8-tetrahydro-1,2 without the step of separating intermediate compounds (IX) and (X) from compound (VIII) Preparation of 1,4-triazolo [4,3-a] pyrazine (I, R = cyclopropyl) 4- (2,2-dimethoxyethyl) -1-ethyloxalyl-3-thiosemicarbazide (VIII) 27.9 g (0.1 mol) )
Was dissolved in 200 ml of water, then 17.1 g of cyclopropylamine
(0.3 mol) was added, the mixture was reacted with stirring at 20 to 25 ° C for 3 hours, and then excess cyclopropylamine was removed under reduced pressure.
After adding 9.2 g (0.11 mol) of sodium hydrogen carbonate to the reaction solution and refluxing for 1 hour, the reaction solution was cooled to room temperature, 190 ml (0.26 mol) of 5% hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was refluxed again for 2 hours. . The reaction solution was cooled to precipitate crystals, which were overdried to obtain 14.0 g (67% yield) of a white solid, which was a pure target compound.

物理的な性質及び分光学的な性質は実施例12の結果と同
一であった。The physical and spectroscopic properties were identical to those of Example 12.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，23〔４〕 （1985）Ｐ．913−25 Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ, 23〔１〕（1986）Ｐ．113−18 ─────────────────────────────────────────────────── --Continued front page (56) References Heterocycles, 23 [4] (1985) P. 913-25 J. Heterocycl. Chem, 23 [1] (1986) p. 113-18

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式（Ｘ）のトリアゾリン誘導体を酸で
処理することを特徴とする一般式（Ｉ）のトリアゾロピ
ラジノン誘導体の製造方法。 式（Ｘ）及び式（Ｉ）において、Ｒは水素原子、炭素数
１〜６個のアルキル基、炭素数３〜６個のシクロアルキ
ル基又はアリル基を示し、Ｒ′は炭素数１〜４個の低級
アルコキシ基を示す。1. A process for producing a triazolopyrazinone derivative of the general formula (I), which comprises treating the triazoline derivative of the general formula (X) with an acid. In the formulas (X) and (I), R represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms or an allyl group, and R ′ represents 1 to 4 carbon atoms. Represents lower alkoxy groups. 【請求項２】一般式（VIII）のオキサリルチオセミカル
バジドにアンモニア又は一級アミンを反応させて一般式
（IX）のオキサモイルチオセミカルバジドとし、これに
塩基を反応させて一般式（Ｘ）のトリアゾリン誘導体と
し、これを酸で処理して一般式（Ｉ）のトリアゾロピラ
ジノン誘導体を製造することを特徴とする一般式（Ｉ）
のトリアゾロピラジノン誘導体の製造方法。 一般式（Ｉ）、（VIII）、（IX）及び（Ｘ）において、
Ｒは請求項１と同じであり、Ｒ′は炭素数１〜４個の低
級アルコキシ基を示す。2. An oxalylthiosemicarbazide of the general formula (VIII) is reacted with ammonia or a primary amine to give an oxamoylthiosemicarbazide of the general formula (IX), which is then reacted with a base to give a triazoline derivative of the general formula (X). And treating this with an acid to produce a triazolopyrazinone derivative of the general formula (I).
A method for producing a triazolopyrazinone derivative of. In the general formulas (I), (VIII), (IX) and (X),
R is the same as in claim 1, and R'represents a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. 【請求項３】１級アミンが、炭素数１〜６個のアルキル
アミン、炭素数３〜６個のシクロアルキルアミン又はア
ニリンである請求項２記載のトリアゾロピラジノン誘導
体の製造方法。3. The method for producing a triazolopyrazinone derivative according to claim 2, wherein the primary amine is an alkylamine having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylamine having 3 to 6 carbon atoms, or aniline. 【請求項４】塩基が、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリ
ウム及び水酸化カリウムの中から選定される塩基性水溶
液である請求項２又は３記載のトリアゾロピラジノン誘
導体の製造方法。4. The triazolopira according to claim 2, wherein the base is a basic aqueous solution selected from sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Method for producing dinone derivative. 【請求項５】酸が、塩酸、硫酸及び硝酸の中から選択さ
れる酸性水溶液である請求項２〜４のいずれか１項記載
のトリアゾロピラジノン誘導体の製造方法。5. The method for producing a triazolopyrazinone derivative according to claim 2, wherein the acid is an acidic aqueous solution selected from hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid. 【請求項６】一般式（Ｘ）で表わされるトリアゾリン誘
導体。 式中、Ｒ及びＲ′は請求項１と同じである。6. A triazoline derivative represented by the general formula (X). In the formula, R and R ′ are the same as in claim 1.