JPS61229872A - Novel method for producing 1,3-oxazolidin-2-one derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled compound economically on a industrial scale, by reacting a novel substance corresponding to the objective compound with 1-(3-halogenoprophy)piperidine, etc., in the presence of potassium carbonate, etc., thereby introducing 3-piperidinopropyl group, etc., to nitrogen atom. CONSTITUTION:The novel substance of formula I (R is isobutyl or isopropyl; X is H, halogen, lower alkyl or lower alkoxy) is made to react with the compound of formula II (Y is halogen; n is 4, 5 or 6) in the presence of K2CO3 or Na2CO3, and if necessary, the product is converted to an acid addition salt to obtain the objective compound of formula III useful as pharmaceuticals and agricultural chemicals or its acid addition salt. The objective compound can be produced without using a strong base and the process has industrial advantage from the viewpoint of safety and apparatus cost. The above novel substance has excellent glutamic acid blocking action, etc., and is useful as pharmaceuticals and agricultural chemicals. It can be synthesized by reacting the compound of formula IV with the compound of formula V (R1 is lower alkyl) and cyclizing the resultant compound of formula IV in the presence of a base.

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は次の一般式（１） （式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を、Ｘは
水素原子　／％ログン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基を示し、ｎは４゜５又は６を示す） で表わされる五、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の新規製造法に関する。Detailed Description of the Invention [Industrial Application Field] The present invention is based on the following general formula (1) (wherein, R is an isopropyl group or an isobutyl group, and X is a hydrogen atom/% rogone atom, a lower alkyl group, The present invention relates to a novel method for producing 5,3-oxazolicin-2-one derivatives represented by the formula (lower alkoxy group, n is 4°, 5 or 6) and acid addition salts thereof.

〔従来の技術及びその問題点〕[Conventional technology and its problems]

１．３−オキサゾリジン−２−オン誘導体（璽）は優れ
たグルタミン酸遮断作用及び貧崩性除脳固縮本に対する
固縮緩解作用を有し、医薬品及び農薬として有用な化合
物である。1.3-Oxazolidin-2-one derivatives (pills) have excellent glutamate blocking effects and rigidity-relaxing effects on decerebrate rigidity, and are useful compounds as pharmaceuticals and agricultural chemicals.

五、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体（１）の類似
既知化合物でめる４−メチル−５−フェニル−３−（２
−ビペリゾノエチル）−１，３−オキサゾリシン−２−
オン及び４−メチル−５−フェニル−３−（２−ぎロリ
ゾノエチル）−１、３−オキサゾリシン−２−オンは４
−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリシン−２
−オンをアルコール中金属ナトリウムと反応させ、ナト
リウム塩とし、このナトリウム塩をキシレン中２−ピベ
リゾノエチルクロリド又は２−ビロリゾノエチルクロリ
ドと反応でせることにより製造している〔ニス・ブイ・
ゾコロノ；、エル・ゼルヤッコフ、ファルマシア（ソフ
ィア） （Ｓ、Ｖ、Ｚｉｋｏｌｏｖａ、Ｌ、Ｚｈｅｌｙａｚｋｏ
ｖ、Ｆａｒｍａｔｍｉｙａ（ｓｏｆｌｍ　）　）　１４
（５１，Ｌ６　２１　ＣＬ９６４）　〕〕ｅ又従来１．
３−オキサゾリシン２−オン誘導体の３位の窒素原子上
に置換反応でＮ−置換アミノアルキレン基を導入する方
法としては、１．３−オキサゾリシン−２−オンのアル
カリ金属塩とＮ−置換アミノアルキレンドライドを反応
させる方法が知られているのみでるる（例、特開昭５２
−７９５９）、（″して、該アルカリ金属塩を調製する
ために主に塩基として金属ナトリウムが使用され又水素
化ナトリウム等の塩基を使用することもできる、しかし
ながら、該方法においては、塩基として金属ナトリウム
又は水素化ナトリウムを使用するため、これら強塩基の
取扱いの面で難点がめるとともに、安定性に問題のめる
遊離のアミノアルキレンハライドを用いタケればならな
いという問題点がめった。4-Methyl-5-phenyl-3-(2
-biperizonoethyl)-1,3-oxazolisine-2-
one and 4-methyl-5-phenyl-3-(2-girolizonoethyl)-1,3-oxazolicin-2-one is 4
-Methyl-5-phenyl-1,3-oxazolisine-2
-one is reacted with metallic sodium in alcohol to form the sodium salt, and this sodium salt is reacted with 2-piberizonoethyl chloride or 2-virolizonoethyl chloride in xylene [varnish, buoy].・
Zokolono;, El Zhelyazko, Pharmacia (Sofia) (S, V, Zikolova, L, Zhelyazko
v, Farmatmiya (soflm)) 14
(51, L6 21 CL964)]] eAlso conventional 1.
A method for introducing an N-substituted aminoalkylene group onto the nitrogen atom at the 3-position of a 3-oxazolicin-2-one derivative by a substitution reaction is to use an alkali metal salt of 1.3-oxazolicin-2-one and an N-substituted aminoalkylene group. There are only known methods for reacting dried (e.g. Japanese Patent Application Laid-open No. 1983
-7959), (''In order to prepare the alkali metal salt, metallic sodium is mainly used as the base, and a base such as sodium hydride can also be used. However, in the method, as the base Since metallic sodium or sodium hydride is used, there are difficulties in handling these strong bases, and there is also the problem that free aminoalkylene halide must be used, which poses stability problems.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

本発明者らはかかる状況において、ｌ、３−オキサゾリ
シン−２−オン誘導体（１）の製造法について種々研究
を重ねた結果、従来の方法の如き欠点のない工業的に有
利な製造法を見い出した。Under such circumstances, the present inventors conducted various studies on the production method of l,3-oxazolicin-2-one derivative (1), and as a result, discovered an industrially advantageous production method that does not have the drawbacks of conventional methods. Ta.

すなわち、本発明は次の式（厘） ０７間 （式中、Ｒ及びＸは前記と同じ） で表わされる１、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体
を炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下次の式（１
） （式中、Ｙはハロダン原子を示し、ｎは前記と同じ） で表わされる化合物と反応せしめて、所望により生成物
を酸付加塩とすることを特徴とする一般式（１） （式中、Ｒ，Ｘ及びｎは前記と同じ） で表わされる１、３−オキサゾリシン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の製造法を提供するものでめる。That is, the present invention provides a method for converting a 1,3-oxazolicin-2-one derivative represented by the following formula (厘) (in which R and X are the same as above) into the following formula in the presence of potassium carbonate or sodium carbonate. (1
) (In the formula, Y represents a halodane atom, and n is the same as above.) (In the formula (1), the product is reacted with a compound represented by , R, X and n are the same as above) and a method for producing a 1,3-oxazolicin-2-one derivative and an acid addition salt thereof.

本発明方法の出発原料でるる式（１）の化合物は新規化
合物でろ抄、例えば次の式に従い製造される。The compound of formula (1), which is the starting material for the process of the present invention, is produced by filtering a new compound, for example, according to the following formula.

（Ｈ）　　　　　　　　　　　　　　Ｃ＝０（Ｖｌ）　
　ＯＲ。(H) C=0(Vl)
OR.

すなわち、化合物（ｆｆ）に化合物（Ｖ）を反応せしめ
て化合物（！Ｉ）となし、次いでこれを塩基の存在下環
化せしめることにより調製される、化合物ＣＩと（Ｖ）
との反応は、水酸化ナトリラム等のアルカリの存在下、
エーテル、クロロホルム等の有機溶媒と水との不均一溶
媒中−５℃〜室温の温度で行なわれる。化合物（ｖＩ）
の環化はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、アルミニウムイソゾロ−キシド等の塩基の存在下、ト
ルエン、キシレン等の有機溶謀中５０℃〜還流温度で加
熱することにより行なわれ、該環化反応は、副生ずるア
ルコールを反応溶媒と共に留去することが好ましい。That is, compounds CI and (V) are prepared by reacting compound (ff) with compound (V) to form compound (!I), and then cyclizing this in the presence of a base.
In the presence of an alkali such as sodium hydroxide, the reaction with
The reaction is carried out in a heterogeneous solvent of water and an organic solvent such as ether or chloroform at a temperature of -5°C to room temperature. Compound (vI)
The cyclization is carried out in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, or aluminum isozoloxide in an organic solvent such as toluene or xylene by heating at 50°C to reflux temperature, and the cyclization reaction It is preferable that by-produced alcohol be distilled off together with the reaction solvent.

本発明方法において、化合物（１）と化合物（璽）の反
応は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下、アセ
トン、メチルエチルケトン、インブチルケトン等の有機
溶媒中、５０℃〜環流温度で２〜５０時間加熱すること
によ抄おこなわれる。反応においては、１モルの化合物
（１）に対し、化合物（ＩＩＩ）は１〜２モル、炭酸カ
リウム若しくは炭酸ナトリウムを２〜８モル用いること
が好ましい、また、原料化合物（ＩＩＩ）は、安定な塩
酸塩の形で使用することができ、又、塩酸塩の形で使用
するのが好ましい、 なお、本発明出発原料でるる化合物（１）には、シス体
（４Ｒ８，５ＳＲ）、）ランス体（４Ｂ８．５ａｓ　）
の立体異性体及び（４Ｒ，５Ｓ）、（４Ｓ、５Ｒ）、（
４ＦＬ、５Ｒ）。In the method of the present invention, the reaction between compound (1) and compound (seal) is carried out in the presence of potassium carbonate or sodium carbonate in an organic solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, or imbutyl ketone at 50°C to reflux temperature for 2 to 50 hours. Paper making is done by heating. In the reaction, it is preferable to use 1 to 2 mol of compound (III) and 2 to 8 mol of potassium carbonate or sodium carbonate per 1 mol of compound (1). It can be used in the form of a hydrochloride, and is preferably used in the form of a hydrochloride. Note that Ruru compound (1), which is a starting material of the present invention, includes cis form (4R8,5SR), ) lance form. (4B8.5as)
stereoisomers and (4R,5S), (4S,5R), (
4FL, 5R).

（４Ｓ、５Ｓ）の光学異性体が存在するが、本発明方法
においては、そのいずれを用いても良い。従って、最終
生成物でるる化合物（１）もこれに対応した異性体が含
まれる。(4S, 5S) optical isomers exist, and any of them may be used in the method of the present invention. Therefore, the final product, Compound (1), also includes the corresponding isomer.

〔本発明の効果〕[Effects of the present invention]

本発明方法によれば、強塩基でるる金属ナトリウム、水
素化ナトリウム等を用いず医薬品及び農薬として有用な
ｌ、３−オキサゾリシン−２−オンを製造することがで
きる。したがって、本発明方法は安全性、設備等の面で
工業的に有利なものでるる。According to the method of the present invention, 1,3-oxazolicin-2-one, which is useful as pharmaceuticals and agricultural chemicals, can be produced without using strong bases such as metallic sodium or sodium hydride. Therefore, the method of the present invention is industrially advantageous in terms of safety, equipment, etc.

〔実施例〕〔Example〕

次に実施例を挙げ本発明を説明する。 Next, the present invention will be explained with reference to Examples.

実施例１ （ＬＲ，２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−１−フェニ
ルペンタン−Ｌ−オール９６．６４ｆ　（０，５！ＥＩ
Ｏ１）をクロロホルム８００−に溶解し、水４００ｒＩ
ｔｌを加えた後、氷冷する。攪拌下１０℃以下でクロロ
炭酸エチル４７．５ｄを滴下する。さらに１０℃以下で
クロロ炭酸エチル４７．５−を７．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１５０−と同時に滴下し、両方の滴下を同時に
終了させる。さらに、同温度で３０分間攪拌を続けた後
、有機層を分取し、水層をクロロホルム８０−で抽出す
る。合わせた有機層を芒硝で乾燥し、減圧下クロロホル
ムを留去する。残留物をトルエン１．５１に溶解し、ト
ルエン２００−を留去する。アルミニウムイソグローキ
シド２．Ｏ２を加え、１時間加熱還流した後、副生じた
アルコールを除去するために、トルエン８００−を留去
する。残留物にｎ−ヘキサン６００−を攪拌下加え、室
温で一夜放置する。析出した白色結晶を戸数、トルエン
−ｎ−ヘキサン（１：Ｌ）３００ｍで２回、ｎ−ヘキサ
ン３００−で１回洗浄した後、乾燥して（４８，５Ｒ）
−４−（２−メチルゾロビル）−５−フェニル−１，３
−オキサゾリジン−２−オン１０４．Ｏｆを得る、（収
嘉９５％） ｍｐ　ｌ　６３−１６４℃ 〔α）”−１３７，４’（Ｃ１，Ｏｆ６．ＣＨＣｔ、）
ＩＦＬＩ／　　　（ｃｍ−’）：３２６０，２９６０，
２９４５．Ｌ７５０゜ｍｍｘ １７３５　、１３５０．１２５０　、１２２０　。Example 1 (LR,2S)-2-amino-4-methyl-1-phenylpentan-L-ol 96.64f (0,5!EI
O1) was dissolved in 800 ml of chloroform and 400 rI of water was added.
After adding tl, cool on ice. While stirring, 47.5 d of ethyl chlorocarbonate is added dropwise at a temperature below 10°C. Further, 47.5 of ethyl chlorocarbonate was added dropwise at the same time as 150 of a 7.5N aqueous sodium hydroxide solution at 10° C. or below, and both droppings were completed simultaneously. After continuing stirring at the same temperature for 30 minutes, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 80% chloroform. The combined organic layers were dried with Glauber's salt, and the chloroform was distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 1.5 l of toluene and 200 g of toluene is distilled off. Aluminum isoglooxide2. After adding O2 and heating under reflux for 1 hour, toluene 800- is distilled off in order to remove by-produced alcohol. Add n-hexane 600 to the residue under stirring and leave it at room temperature overnight. The precipitated white crystals were washed twice with 300 m of toluene-n-hexane (1:L) and once with 300 m of n-hexane, and then dried (48.5 R).
-4-(2-methylzorobyl)-5-phenyl-1,3
-oxazolidin-2-one 104. Obtain Of, (Yield 95%) mp l 63-164℃ [α)''-137,4' (C1, Of6.CHCt,)
IFLI/ (cm-'): 3260, 2960,
2945. L750゜mmx 1735, 1350.1250, 1220.

１ｔ１５０．９９５，９７５，９５０゜７４０．７２５
．６９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、　）δ： ０．７９（３１（、ｄ、　Ｊ＝＝（５［ｚ　、ｃｕ、　
）０．８１（３Ｈ１ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　、ＣＨ３）０
．９０〜１．７０　（３Ｈ，ｍ　、　ＣＨ，ＣＨＣＣＨ
ｓ　）ｔ、〕３．９６〜４．２８（ＬＨ，ＣＮＨＣＥｔ
）５．７０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＰｈＣｆ（）６、
ｇ７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ、ＮＨ）７．３３（５Ｈ，
ｒｅ、芳香族水素） 実施例２ （４８，５Ｒ）−４−（２−メチルノロビル〕−５−フ
ェニル−１，３−オキサゾリシン−２−オンＬ０．９７
ｆ　（５０ｍｍｏｌ　）、塩酸１−（３−クロロゾロビ
ル）ピペリシン１２．３８９　（６２，５ｍｍｏｌ　）
、粉末無水炭酸カリウム１７．２８ｆ（Ｌ２５ｍｍｏｌ
　）およびメチルエチルケトン１００−の混合物を攪拌
下２４時間加熱還流する。反応終了後、冷却し、不溶物
？Ｆ別、メチルエチルケトンで洗浄し、ｐ液を減圧下濃
縮する。残留物をトルエン７０−に溶解し、水７０−で
３回洗浄しｔ減圧下トルエンを留去する。残留物をエタ
ノール５０−に溶解し、フマル酸５．８Ｏｆ（５０ｍｒ
１１０１）を加え、加熱溶解する。室温で一夜放置し、
析出した結晶を戸数、エタノール２０ゴで３回洗浄した
後、乾燥して粗結晶Ｌ９．０４ｆを得る、これを水７０
ｍ７！か′ら再結晶して白色結晶の（４８，５Ｒ）−４
−（２−メｆルグロピル）−５−フェニル−３−（３−
ピペリシンゾロビル）−１，３−オキサゾＩＪ　ジン−
２−オン　フマル酸塩１６．７３９ヲ得る６（収率７３
％） ｍｐ　１７４〜１７６℃（分解） 〔α）　＋１２．０　　（Ｃ１，００，ＭｅＯＨ）ＩＲ
ν　　（二″″”　）：３５６０．３４５０．２（１５
０゜ｍｍＸ ２６４０．２３５０．１７４０゜ １７２５．１６９０．１６３５゜ １５４０．１４５０．１４０５゜ １２４０．１２００．９９５゜ ９７５．７６５，７４５．６９５ 実施例３ （４８，５Ｂ）−４−４２−メチルデｏｆル）−５−フ
ェニル−１，３−オー？　−！Ｊ−ソＩＪ　ジン−２−
オン１０．９７　Ｆ（５０ｍｎ＋ｏｌ　）、塩酸ｔ−ｃ
ａ−１０ロデロぎル）−ｅ！ルヒドロアゼビン１３．２
６ｆ（６２，５ｍｍｏｌ　）、粉末無水炭酸カリウムｌ
　７．２８　ｆ　（１２５ｍｍｏｌ　）およびメチルエ
チルケトン１００−の混合物を攪拌下２４時間加熱還流
する。反応終了後、冷却し、不溶物をｐ別、メチルエチ
ルケトンで洗浄し、炉液を減圧下濃縮する。残留物をト
ルエン７０−に溶解し、水７０ｒｎｌで３回洗浄し、減
圧下トルエンを留去するｅ残留物をエタノール１００−
に溶解し、フマル酸５．８Ｏｆ（５０ｍｍｏｌ）を加え
、加熱溶解する。室温で一夜放置し、析出した結晶を戸
数、エタノール２０−で３回洗浄した後、乾燥して粗結
晶１９．３１Ｆを得る。これを水２９０−から再結晶し
て白色結晶の（４８，５Ｒ）−４−（２−メチルプロピ
ル）−３−［３−（ベルヒドロアゼピン−１−イル）ｆ
ロビル〕−５−フェニル−１，３−オ＊？ソｌＪソｙ−
２−オン　フマル酸塩１６．６２ｆを得る。（収率７０
％） ｍｐＬ７１−１７３℃（分解） 〔α）　ｏ　＋Ｌ　Ｉ−７′５（Ｃ１−００１ＭｅＯＨ
）Ｂｒ ＩＲν　　　（ａｓｈ−’　）：３４６０．２９３０．
２６２０゜ａｘ ２５６０．１７４０．１７２０　。1t150.995,975,950°740.725
．． 695 NMR(CDCt, )δ: 0.79(31(,d, J==(5[z, cu,
) 0.81 (3H1d, J=6Hz, CH3)0
．． 90-1.70 (3H, m, CH, CHCCH
s ) t, ] 3.96 to 4.28 (LH, CNHCEt
)5.70(LH,d,J=8Hz,PhCf()6,
g7 (IH, broads, NH) 7.33 (5H,
re, aromatic hydrogen) Example 2 (48,5R)-4-(2-methylnorobyl]-5-phenyl-1,3-oxazolicin-2-one L0.97
f (50 mmol), 1-(3-chlorozolobyl)pipericine hydrochloride 12.389 (62.5 mmol)
, powdered anhydrous potassium carbonate 17.28f (L25mmol
) and methyl ethyl ketone 100- is heated to reflux for 24 hours with stirring. After the reaction is complete, cool and check for insoluble matter. Separate F, wash with methyl ethyl ketone, and concentrate p solution under reduced pressure. The residue was dissolved in 70° of toluene, washed 3 times with 70° of water, and the toluene was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol 50°C and fumaric acid 5.8Of (50 mr
1101) and heat to dissolve. Leave it at room temperature overnight,
The precipitated crystals were washed three times with 20 g of ethanol and dried to obtain crude crystals L9.04f, which were washed with 70 g of water.
m7! Recrystallize from ' to give white crystals of (48,5R)-4
-(2-melgropyr)-5-phenyl-3-(3-
pipericin zolovir)-1,3-oxazo IJ gin-
Obtained 16.739 2-one fumarate 6 (yield 73
%) mp 174-176℃ (decomposition) [α) +12.0 (C1,00,MeOH)IR
ν (2″″): 3560.3450.2 (15
0゜mm )-5-phenyl-1,3-oh? -! J-So IJ Jin-2-
On 10.97F (50mn+ol), hydrochloric acid t-c
a-10 Roderogiru)-e! Ruhydroazebine 13.2
6f (62.5 mmol), powdered anhydrous potassium carbonate l
A mixture of 7.28 f (125 mmol) and methyl ethyl ketone 100- is heated under reflux for 24 hours with stirring. After the reaction is completed, it is cooled, insoluble matter is separated and washed with methyl ethyl ketone, and the reactor liquid is concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 70ml of toluene, wash 3 times with 70rnl of water, and distill off the toluene under reduced pressure.
Add 5.8Of (50 mmol) of fumaric acid, and heat to dissolve. After standing overnight at room temperature, the precipitated crystals were washed 3 times with 20°C of ethanol and dried to obtain crude crystals 19.31F. This was recrystallized from water 290- to give white crystals (48,5R)-4-(2-methylpropyl)-3-[3-(berhydroazepin-1-yl)f
Robil]-5-phenyl-1,3-o*? SolJ Soy-
2-one fumarate 16.62f is obtained. (Yield 70
%) mpL71-173℃ (decomposition) [α) o +L I-7'5 (C1-001MeOH
) Br IRν (ash-'): 3460.2930.
2620°ax 2560.1740.1720.

１６８５．１６１０，１４６０゜ １４２０．１２４０，１１６５゜ ９９５．９８０，７６０，７４５゜ 実施例４ （４Ｓ　、５Ｂ）　−４−（２−メチルプロピル）−５
−フェニル−１，３−オキサゾリシン−２−オン１０．
９７ｆ（５０ＩＩＩＩｍｏｌ　）、塩［１−（３−１０
ログロビル）ベルヒドロアゼピン１３．２６９　（６２
，５ｒｎｍｏｌ　）、粉末無水炭酸カリウム１７．２８
　ｆ（１２５ｍｍｏｌ　）およびアセトンｔｏｏｆｆｉ
／の混合物を攪拌下２４時間加熱還流する。反応終了後
冷却し、不溶物をＦ別、アセトンで洗浄し、Ｆ液を減圧
下濃縮する。残留物をトルエン７０−に溶解し、水７０
−で３回洗浄し、減圧下トルエンを留去する。残留物を
エタノールＬｏｏｍに溶解し、フマル酸５．８０ｆ（５
０ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解する、室温で一夜放置し
、析出した結晶を戸数、エタノール２０−で３回洗浄し
た後、乾燥して粗結晶１６．５０ｆを得る。これを水２
５０−から再結晶して白色結晶の（４Ｓ、５Ｒ）−４−
（２−メチルゾロぎル）−３−（３−ベルヒドロアゼピ
ン−１−イル）ｆロビル〕−５−フェニル−Ｌ。1685.1610,1460゜1420.1240,1165゜995.980,760,745゜Example 4 (4S, 5B) -4-(2-methylpropyl)-5
-Phenyl-1,3-oxazolicin-2-one10.
97f (50III mol), salt [1-(3-10
Logrovir) Verhydroazepine 13.269 (62
, 5rnmol), powdered anhydrous potassium carbonate 17.28
f (125 mmol) and acetone tooffi
The mixture was heated to reflux for 24 hours with stirring. After the reaction is completed, the mixture is cooled, the insoluble materials are separated from F and washed with acetone, and the F solution is concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 70° of toluene and 70° of water.
- Three times, and toluene is distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol Loom and 5.80 f fumaric acid (5
0 mmol) was added and dissolved by heating, left overnight at room temperature, and the precipitated crystals were washed three times with 20 mm of ethanol and dried to obtain 16.50 f of crude crystals. Add this to water 2
Recrystallized from 50- to give white crystals of (4S,5R)-4-
(2-Methylzologyl)-3-(3-berhydroazepin-1-yl)flovir]-5-phenyl-L.

３−オキサゾリシン−２−オン　フマル酸塩１４．２Ｏ
ｆを得るｅ（収率６０％） ｍｐ　Ｌ　７１−１７３℃（分解） 〔α）、＋１１．７°（Ｃ１，００，Ｍ・０１（）■Ｒ
，１０３ｒ　（ｃｘ”　）　：　３４６０１２９３０　
＊　２６２０１ａｘ ２５６０．１７４０．１７２０　。3-oxazolicin-2-one fumarate 14.2O
e to obtain f (yield 60%) mp L 71-173°C (decomposition) [α), +11.7° (C1,00, M・01()■R
,103r (cx”): 346012930
*26201ax 2560.1740.1720.

１６８５．１６１０．１４６０　。1685.1610.1460.

１４２０．１２４０．１１６５゜ ９９５．９８０．７６０．７４５　。1420.1240.1165° 995.980.760.745.

実施例５ （４８，５Ｒ）　−４−（２−メチルプロピル）−５−
フェニル−１，３−オキサ／　ＩＪ　ジン−２−オンＬ
０．９７ｆ（５０ｍｍｏｌ　）、塩酸１−（３−１０ロ
ゾロビル）ベルヒドロアゼピン１３．２６ｆ（６２，５
ｍｍｏｌ　）、粉末無水炭酸カリウム１７．２８ｆ（Ｌ
２５ｒｎｒｎｏｌ　）およびメチルイソブチルケトン１
００−の混合物を攪拌下１０時間加熱還流する。反応終
了後、冷却し、水ｔｏｏｆｆｉ／で３回洗浄し、芒硝で
乾燥する。減圧下メチルイソブチルケトンを留去した後
、残留物をエタノール１００−に溶解し、フマル酸５．
８Ｏｆ（５０ｍｍｏｌ　）を加え、加熱溶解する。室温
で一夜放置し、析出した結晶を戸数、エタノール２０ｎ
／で３回洗浄し、乾燥して粗結晶１８．３４Ｆを得る、
これを水２７５−から再結晶して白色結晶の（４１１１
，５Ｒ）　−４−（２−メチルゾロぎル）−３−（３−
（ベルヒドロアゼピン−１−イル）ｆロビル〕−５−フ
ェニル−１，３−オキサゾリシン−２−オン　フマルｉ
ｌ［Ｊ［５，４６ｔを得る。、（収用６５％） ｍｐ　ｉ　７１　＝　１７３℃（分解）〔α）＋　１１
．７’　（Ｃ１，００，ＭｅＯＨ）Ｂｒ ｌＲｕ　　　　（ｃＩＬ−１）：３４６０．２９３０．
２６２０゜２５６０．１７４０．１７２０　。Example 5 (48,5R)-4-(2-methylpropyl)-5-
Phenyl-1,3-oxa/IJ Zin-2-one L
0.97f (50 mmol), 1-(3-10 rosolovir) perhydroazepine hydrochloride 13.26f (62,5
mmol), powdered anhydrous potassium carbonate 17.28f (L
25rnrnol) and methyl isobutyl ketone 1
The mixture of 00- is heated to reflux with stirring for 10 hours. After the reaction is completed, it is cooled, washed three times with water tooffi/, and dried with Glauber's salt. After distilling off methyl isobutyl ketone under reduced pressure, the residue was dissolved in 100% of ethanol, and 5.0% of fumaric acid was dissolved.
Add 8Of (50 mmol) and heat to dissolve. Leave it at room temperature overnight, remove the precipitated crystals, and add 20N of ethanol.
/3 times and dried to obtain crude crystals 18.34F.
This was recrystallized from water 275- to form white crystals (4111
,5R) -4-(2-methylzologyl)-3-(3-
(berhydroazepin-1-yl)flovir]-5-phenyl-1,3-oxazolicin-2-one fumar i
We get l[J[5,46t. , (expropriation 65%) mp i 71 = 173℃ (decomposition) [α) + 11
．． 7' (C1,00,MeOH)Br lRu (cIL-1): 3460.2930.
2620°2560.1740.1720.

１６８５．１６ＬＯ，１４６０゜ １４２０．１２４０．１１６５． ９９５．９８０，７６０，７４５゜ 以上1685.16LO, 1460° 1420.1240.1165. 995.980,760,745° that's all

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒはイソブチル基又はイソプロピル基を示し、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す）で表わされる化合物を炭酸カリウ
ム又は炭酸ナトリウムの存在下 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは４、５又は６を
示す） で表わされる化合物と反応せしめ、所望により生成物を
酸付加塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の製造法。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を示し、
Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級
アルコキシ基を示す）で表わされる化合物に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示す） で表わされる化合物を反応せしめて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＸは前記と同じ） で表わされる化合物となし次いでこれを塩基の存在下環
化せしめて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ及びＸは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
とし、更にこれを炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存
在下一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、ｎは４、５又は６を
示す） で表わされる化合物と反応せしめ、所望により生成物を
酸付加塩とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ） で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
及びその酸付加塩の製造法。[Claims] 1. General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (II) (In the formula, R represents an isobutyl group or an isopropyl group,
X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group) in the presence of potassium carbonate or sodium carbonate using the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (III) (In the formula, (Y represents a halogen atom, n represents 4, 5 or 6) A general formula ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc. is reacted with a compound represented by A method for producing a 1,3-oxazolidin-2-one derivative and its acid addition salt represented by (I) (wherein R, X and n are the same as above). 2. General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (IV) (In the formula, R represents an isopropyl group or an isobutyl group,
X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group) General formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (V) (In the formula, R_1 represents a lower alkyl group) The compound represented by is reacted to form a compound represented by the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (VI) (in the formula, R, R_1 and X are the same as above). After cyclization, a 1,3-oxazolidin-2-one derivative represented by the general formula ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(II) (in the formula, R and In the presence of potassium or sodium carbonate, react with a compound represented by the general formula ▲Mathematical formula, chemical formula, table, etc.▼(III) (In the formula, Y represents a halogen atom and n represents 4, 5 or 6) , the general formula ▲ includes mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ (I) (wherein R, X and n are the same as above) 1, A method for producing a 3-oxazolidin-2-one derivative and an acid addition salt thereof.