SE465126B - 16-metoxi-16-metyl-prostaglandin e1-derivat - Google Patents
16-metoxi-16-metyl-prostaglandin e1-derivatInfo
- Publication number
- SE465126B SE465126B SE8002689A SE8002689A SE465126B SE 465126 B SE465126 B SE 465126B SE 8002689 A SE8002689 A SE 8002689A SE 8002689 A SE8002689 A SE 8002689A SE 465126 B SE465126 B SE 465126B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methoxy
- methyl
- formula
- mixture
- prosta
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WZAWFKKYWRMNLU-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methoxy-3-methylheptan-2-one Chemical compound CCCCC(C)(OC)C(=O)CP(=O)(OC)OC WZAWFKKYWRMNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101000749842 Homo sapiens Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- -1 tetrahydro-1H-pyran-2-yl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002997 prostaglandinlike Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N Methyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OC XNCNNDVCAUWAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCC1 VELDYOPRLMJFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 231100000641 abortifacient agent Toxicity 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- ZKCZXVODRKOWIY-UHFFFAOYSA-N diphenylstannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SnH2]C1=CC=CC=C1 ZKCZXVODRKOWIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
465 126 I ovanstående formel användes prickade linjer för att ange att en speciell substituent ligger under molekylens plan som den ritats (Q-konfiguration) medan en kraftig heldragen linje användes för en substituent som ligger över moleky- lens plan som:kn1jtms(ß-konfiguration). De prostaglandin- liknande föreningarna med ovanstående formel besitter två chiral-centra på den undre sidokedjan, dvs. vid C-l5 och C-16. Följaktligen kan fyra olika isomerer med formel I framställas som kännetecknas av följande kombinationer av konfigurationstilldelningar vid C-15 och C-l6: (15-R, 16-S), (15-S, 16-R), (15-R, 16-R) och (l5-S, 16-S). De nya optiskt aktiva El-derivaten enligt föreliggande uppfinning har fast- ställts ha konfigurationen (15-R, 16-R).
Föreningarna som utgör ändamålet enligt föreliggande upp- finning besitter en anmärkningsvärd anti-sekretorisk akti- vitet, i synnerhet när de administreras på oral väg och visar, även vid mycket låga orala doser, utomordentliga cyto-skyddande effekter.
Prostaglandiner utgör en grupp naturliga substanser som undersökes omsorgsfullt eftersom de besitter olika farma- kologiska verkningar (fosterfördrivande, anti-sekretorisk, hypotensiv, bronkodilatorisk) och även eftersom de är in- begripna i många biologiska processer (W. Losert et al, Arzneim. Forsch. Drug Res., 25, No. 2, sid 135, 1975).
Inom detta område föreligger följaktligen en omfattande litteratur och det finns även ett antal patentskrifter och patentansökningar som avser klasser av "syntetiska" pros- taglandiner, som skiljer sig från de naturligt förekommande i strukturen för cyklopentanringen och/eller i en eller båda av sidokedjorna (se exempelvis de brittiska patent- skrifterna l 409 841, l 506 816 och l 345 934, belgiska patentskriften 827 529 och amerikanska patentskriften 4 029 698).
Samma prostaglandiner med formel I ovan som utgör ändamålet till föreliggande uppfinning omfattas, även om de är full- ständigt nya i sig, av de allmänna formlerna i den belgiska 465 126 patentskriften 837 865 och den brittiska patentskriften l 495 152. I ovannämnda belgiska patentskrift beskrives emellertid aldrig l6-metyl-l6-metoxi-prostaglandin El-de- rivat som har en mättad bindning vid C-5, medan i den brittiska patentskriften l 495 152 endast två l6,l6-dimetyl- prostaglandiner E framställes vari dessutom metylengruppen vid ställning l7 är ersatt med en syreatom, vilken, i sin tur bär en propyl- eller pentylgrupp, och en cis-5-dubbel- bindning finnes alltid närvarande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning framställes enligt kända metoder vilka vanligen användes inom detta område och som beskrives utförligt i den belgiska patent- skriften 837 865. Utgängsföreningen är en cyklopentanalde- hyd med formeln QR l CH CH çH2\\\ . COQR \CH/ xæ/ CH/ 2 _ 2 2 II vari R definieras som ovan och Rl och R2, oberoende,be- tecknar väte eller en skyddande grupp för hydroxifunktionen.
För omfattningen av föreliggande uppfinning betecknar Rl företrädesvis en (C2_4)alifatisk acylgrupp och R2 är väte eller en tetrahydro-lH-pyran-2-yl-grupp.
Cyklopentanaldehydutgångsföreningen kan framställas medelst metoder som beskrives i litteraturen (se exempelvis de belgiska patentskrifterna 807 161 och 837 855).
Förfarandet för framställning av de prostaglandin-liknande föreningarna enligt föreliggande uppfinning omfattar som .í C 465 126 första steg kondensationen mellan aldehyden med formel II ovan och en fosfonatreaktant med följande allmänna formel R O O 3 \n ifs I s' P-CH -co-ï-CH -cH -cH -cH 2 2 2 2 3 ' 329/ en I III 3 vari R3 är en alkylgrupp med l-4 kolatomer, för erhållande av en mellanprodukt med formeln OR cooR : l ”C32 CH CHZ / É \CH2/ 2\CH/ \cH2 2 CH íçH3 CH I CH CHÅ \C. 2\CH2/ 3 °É2 . 'ÜH3 :cv vari R definieras som ovan, Rl och R2, är vardera oberoen- de väte eller skyddande grupper för hydroxifunktionerna och företrädesvis är Rl en (C2_4)alifatisk acylgrupp och R2 är väte eller tetrahydro-lH-pyran-2-yl-gruppen.
Kondensationen genomföres väsentligen under samma betingel- ser som beskrivesfi kemisk litteratur avseende syntes av prostaglandiner från cyklopentanaldehyd-precursorer och fosforreaktanter. I praktiken genomföres den i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, exempelvis tetrahydro- furan, dimetoxietan, bensen, dioxan och liknande, vid en temperatur som ligger mellan O och 80°C.
För genomförande av kondensationen måste fosfonatreaktions- partnern omvandlas till den motsvarande anjonen och för 465 126 detta ändamål användes omkring en ekvimolekylär andel (räknat på fosfonatet med formel III) av en alkalimetall- hydrid. Fosfonatet med formeln III besitter ett chiral- center (som indikeras i ovanstående formel III genom en asterisk) och det kan användas i en optiskt aktiv form eller som en blandning av de två möjliga isomererna. Kon- densationen mellan aldehyden med formeln II och en bland- ning av de två isomererna av fosfonatet med formel III ger därför en blandning av de två möjliga isomererna med formel IV som har motsatt absolut konfiguration (en R och den andra S) vid C-16, medan användning av en optiskt ak- tiv form av fosfonatet III ger en förening med formel IV som har en given konfiguration vid C-16 (R eller S). Om en blandning av de två möjliga isomererna vid C-16 erhål- les kan den separeras till de två isomera formerna med hjälp av kända förfaringssätt, exempelvis genom kromatogra- fiska metoder. I vilket fall som helst är det tillrådligt, även om det.icke är absalut nödvändigt, att genomföra separa tkn1tiLLde två enkla iscmererna.före vidare bearbetning av mellanprodukterna IV. Det andra steget i reaktionsvägen omfattar sålunda reduktion av l5-ketoföreningen till det motsvarande _5-hydroxiderivatet med hjälp av de vanligen använda reduktionsmedlen, såsom natriumborhydrid, zinkbor- hydrid, difenyltennhydrid eller litiumtrialkylborhydrider.
Med härayn till att reduktionen av oxo-gruppen vid C-15 förorsakar införande av ett ytterligare chiralcenter och att, såsom anges ovan, reduktionen fördelaktigare genomfö- res separat på de två möjliga isomererna med formel IV, erhålles från rardera av C-16-isomererna en blandning av två produkter med formel V som har samma konfiguration vid C-16 (R eller S) och motsatt konfiguration (R och S) vid C-15 465 126 e qRl CH coon - '- en CH / 2\ v, 2 \\\\cHá// 2\\CH2 CH : cH cH ocH 2 3 cH 3 / » x E? \cH-å-cH/ \CH2 o V óR C i 2 2 H CH 3 Den blandning av de två isomererna med formel V som sålunda erhålles kan användas som sådan i de efterföljande reak- tionsstegen eller också kan den separeras i de tvâ enkla isomererna som därefter separat komer att undergå samma reaktioner. I det förra fallet erhålles sålunda en bland- ning av slutprodukten med formel I vilken, om så önskas, kan separeras i sina komponenter medan i det senare fallet användningen av en enda isomer med givna absoluta konfigu- rationer vid C-15 och C-16 leder till endast en av de möj- liga isomererna med formel I.
Det har noterats att när reduktionen genomföres på en före- ning med formel IV vari R är väte och, företrädesvis, kol- 2 atomen vid ställning l6 har en av de två möjliga absoluta konfigurationerna de två C-l5 isomererna erhålles i helt olika mängder.
Ibland erhålles en av C-15-isomererna, och i allmänhet den mest polära, i mycket små mängder. Det har överraskande visat sig att om reduktionen genomföres på en förening med formel IV vari R2 är en skyddande grupp för hydroxifunktio- nen och, företrädesvis, tetra-lH-pyran-2-yl-gruppen erhål- les de två isomererna i ungefärligen samma förhållande. I detta fall ger den efterföljande separationen enligt kända metoder, såsom exempelvis silikagelkolonnkromatografi eller preparativ tunnskiktskromatografi med användning av silikagelplattor, de två enkla produkterna med formel V vari hydroxigruppen vid ställning ll är skyddad, företrädes- vis som tetrahydro-lH-pyran-2-yl-eter. Beroende på konfi- gurationen vid C-16 kan det emellertid vara nödvändigt, före utsättning av blandningen för»kromatografisk separa- tion, att återställa den fria hydroxifunktionen vid ställ- ning ll.
Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande uppfin- ning omsättes en molär andel av föreningen med formel IV vari Rl betecknar en skyddande grupp för hydroxifunktionen och, företrädesvis, en (C2_4)alifatisk acylgrupp, och R2 är väte, som har en given absolut konfiguration vid C-16, med ungefär 2-3 ekvimolekylära andelar 2,3-dihydrofuran i närvaro av ett vattenfritt inert organiskt lösningsmedel, såsom bensen, och av en katalytisk mängd p-toluensulfonsyra.
Reaktionen fortskrider vid rumstemperatur och tar från ungefär 5 till-ungefär 20 minuter. En förening med formel IV erhålles sålunda vari R definieras som ovan, Rl är en skyddande grupp för hydroxifunktionen och företrädesvis en (C2_4)alifatisk acylgrupp och R2 är tetrahydro-lH pyran- -2-yl-gruppen.
Den efterföljande reduktionen av oxogruppen vid C-15 ger den motsvarande föreningen med formel V (såsom en blandning av de två möjliga isomererna vid C-15) vari R2 är tetra- hydro-lH-pyran-2-yl-gruppen. Om så önskas kan den sålunda erhållna blandningen separeras i den enkla C-15-isomeren i överensstämmelse med de förfaringssätt som beskrivits ovan. Blandningen, eller de enkla isomererna, bearbetas därefter vidare för framställning av slutprodukterna med formel I. De reaktionssteg som, utgående från en förening .med formel V, leder till en slutlig förening I omfattar skydd av hydroxigrupperna vid ställningarna ll och 15 hos föreningarna med ovanstående formel V genom omsättni g med ett lämpligt skyddande medel, företrädesvis 3,4-dihydro-2H- -pyran, hydrolys av den erhållna ll,l5-skyddade föreningen 4esg12e med formel V vid milda betingelser, exempelvis med natrium- eller kaliumkarbonat om Rl är en (C2_4)alifatisk acylgrupp, för återställande av den fria hydroxigruppen vid ställning 9, därefter okidation av nämnda hydroxigrupp till oxo genom vanligäoxidationsförfaranden (exempelvis med Collins reak- tanten, dvs. komplexet pyridin/kromoxid) och slutligen avlägsnande av de skyddande grupperna vid ställningarna ll och 15.
När de skyddande grupperna hos hydroxifunktionerna vid ställningarna ll och 15 när tetrahydro-lH-pyran-2-yl-grupper genomföras deras avlägsnande företrädesvis medelst syra- hydrolys med en blandning ättiksyrazvattenztetrahydrofuran = l9:ll:3 (volym/volym/volym) vid en temperatur av 40-45°C.
Om dessa reaktioner genomföres på en blandning av förening- ar med.formel V som har samma absoluta konfiguration vid C-16 och motsatta konfigurationer C-l5 erhålles en bland- ning av två föreningar med formel I, isomerer vid C-15.
Om så önskas kan nämnda blandning separeras i de enkla isomererna med hjälp av de vanliga kromatografiska förfa- ringssätt som åskådliggjorts ovan.
Eosforutgångsreaktanterna med formel III framställes genom kondensation av en lägre alkylmetylfosfonsyraester med formel VI g(R30)" 3 ' \ PfcH VI l), 3 (R30) vari R betecknar en (Cl_4)alkylgrupp, med en d-metyl-a- 3 -metoxi-hexansyralägrealkylester (eller den motsvarande acylkloriden) med formel VII *x .få Cfi Cfl -_s NJ <7\ 9 å ?cH3 X0C_ 'Ägg -CH fcn -cH VII * f z 2 2 3 vari X kan beteckna -OR3 eller -Cl.
Detta förfarande inbegriper först omvandling av metylfos- fonatet med formel VI till den motsvarande anjonen genom tillsats av butyllitium vid -78°C i tetrahydrofuran och där- efter kontakt av den med föreningen med formel VII i unge- fär l timme fortfarande vid samma temperatur. När en optiskt aktiv form av fosfonatet med formel III önskas upp- löses racematet av a-metyl-Q-metoxi-hexansyra först i de Évå antipoderna medelst konventionella förfaranden, såsom användning av en optiskt aktiv bas såsom efedrin, atropin _eller amfetamin, för framställning av de motsvarande sal- terna vilka separeras genom fraktionerad kristallisation.
De separerade antipoderna omvandlas därefter till de mot- svarande optivt aktiva estrarna äkrsyraklorider med formel VII vilka i sin tur kondenseras med metylfosfonatet U med formel.VI.
Föreningarna en1igt'föreliggande uppfinning-är potenta in- hibitorer av den gastriska sekretionen även när de admini- streras till laboratoriedjur på oral väg. Omfattningen av denna biologiska aktivitet kunde icke förutsägas alls av en fackman inom detta område med hänsyn till att de motsvaran- de föreningarna med en 5-dubbelbindning, vilka beskrives i den belgiska patentskriften 837 865, när de administreras per os är vida mindre aktiva. Det har med andra ord visat sig att en obetydlig modifikation i strukturen för dessa föreningar har gett upphov till anmärkningsvärda och gynn- samma förändringar i den biologiska aktiviteten. De gast- riska antisekretoriska egenskaperna för dessa föreningar 465 126 vid administrering per os utvärderades på grundval av deras effektivitet vid inhibering av den hyperaciditet som induceras av histamin i hundar. Histamin som utgör en potent stimulator för den sura gastriska sekretionen (se Bertaccini et al., Eur. Journ. Pharmacol., 28, 360, l974), administrerades intravenöst genom kontinuerlig infusion under försöken.
En grupp om fem blandrashundar användes vid försöket.
Hundarna opererades kirurgiskt i magen enligt den metod som beskrives av Bertaccini et al (se ovan) för att varje djur skulle förses med en innerverad huvudmage eller gastfisk ' fistel (G.F.) och en denerverad mage eller Haidenhain-påse (H.P;). Huvudmagen och Haidenhain-påsen var vardera för- sedd med en kanyl för att magsafterna skulle tillåtas rinna ut genom tyngdkraftens inverkan.
Nämnda magsafter titrerades därefter separat med O,lN NaOH med hjälp av en automatisk titreringsanordning (Radiometer, Köpenhamn). De fem hundarna behandlades, efter en tillfrisk- ningsperiod av fyra till fem veckor, först med enbart det _sekretionsstimulerande ämnet (histamindoserna ökades pro- gressivt var 30 minut från ett minium av 40 till ett maxi- mum av 320/pg/kg/h) för stimulering av den sura magsekre- tionen både i G.F. och i H.P. Var trettionde minut uppsam- lades den sura produkten både från G.F. och H.P. och titre- rades såsom beskrevs ovan. De sålunda erhållna värdena (vart och ett som ett medelvärdezfiï fem hundar) ansågs som "jämförelsevärden" eller "jämförelser". För utvärdering av den gastriska antisekretoriska orala aktiviteten för före- ningarna enligt uppfinningen administrerades de genom mag- rör in i huvudmagen i en given dos, uttryckt somlng/kg/h, löst i l ml fysiologisk lösning, 60 minuter före det sekretionsstimulerande ämnet. Det medel som stimulerade den gastriska hypersekretionen administrerades intravenöst genom kontinuerlig infusion vid de doser som angetts tidi- 465 126 ll gare, och var trettionde minut uppsamlades magsafterna både från G.Fg;H.P. och titrerades. På detta sätt var det möjligt att genom enkla beräkningar fastställa procenten inhibering av sur gastrisk sekretion vid givna doser av histamin och aktiv förening.
De resultat som erhölls med föreningen i exempel lF visar att mycket låga doser, från 25 till 100/pg/kg/timme inhiberar den gastriska hyperaciditet som induceras av doser varierande från 40 till l60/ng/kg/timme histamin, av från ungefär 95 till ungefär 35% (beräknat mot jämförelseproven) i G.F. och från ungefär 60 till ungefär 30% i H.P. Vid samma försöksbetingelser är de mot- svarande föreningar som bär en C-5 dubbelbindning nästan inaktiva.
Ett annat försök som genomfördes vid samma betingelser som ovan men vid administrering av histamin i en fixerad dos av löülyg/kg/timme i stället för i ökande doser visade att föreningen i exempel lB' _ blockerar magsyra- sekretionen för ungefär 60% medan de motsvarande förening- arna med en dubbelbindning vid C-5 är inaktiva.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är potenta inhi- bitorer av den gastriska hypersekretionen även vid intrave- nös administrering. Detta har bekräftats genom utvärdering av de effekter, på den gastriska hypersekretionen som induCeras av histamin, som framkallas av enkla intravenösa admini: :eringar till anestiserade råttor av föreningarna enligt .¿religgande uppfinning. Försöken genomfördes väsent- ligen i överenstämmelse med den metodik som beskrivits av Ghosh och Schild i Brit. J. Pharm. (1958), 13, 54-61. En- ligt detta förfaringssätt anestiseras råttan med uretan och dess mage perfuseras med en utspädd natriumhydroxidlösning (N/4000 NaOH med en hastighet av ungefär l ml/min) med 465 126 12 hjälp av esofagus och pH-värdet för den vätska som kommer fram från en kanyl i pylorus registreras kontinuerligt med ; hjälp av en glaselektrod ansluten till en direktavläsnings- pH-meter och därefter till en registreringsanordning. Vid passage genom magen uppsamlar perfusatet tillräcklig buffert för att verka som ett ungefärligen linjärt buffertsystem över det relevanta området så att förändringen i pH blir ett mått på syrasekretion.
När N/4000 NaOH-lösningen är uppsamlad efter att ha passe- rat genom den ostimulerade magen ger den ett ursprungligt ). värde av ungefär 6-6,5 (pHOstimulera¿ mage Ett sekretionsstimulerande medel, histamin i föreliggande fall, administreras därefter intravenöst genom kontinuer- lig infusion i en dos av 1,5 mg/kg/timme. Efter några få minuter börjar pH-värdet att falla och efter ungefär l0 till 20 minuter når den sekeretoriska effekten sitt maxi- mum och pH-värdet sitt lägsta värde (pH histaminstimulerad ) vilket, beroende på den kontinuerliga infusionen av ïâgíamin, förblir konstant. De föreningar som skall testas administreras därefter intravenöst och pH-värdet registre- ras kontinuerligt. Genom betraktande av det högsta pH-vär- det som registreras, vilket utgör bevis pâ den maximala antisekretoriska effekt som uppnås med testföreningen (pHM A E ) och med användning av följande ekvation a 'PHM.A.E'. '_ PHH.s.M. , x 100 PHQM. ' PHH.s.M. é kan procenten inhibering av magsyrasekretion med lätthet beräknas. En 100 procentig effekt innebär att den undersök- ta föreningen, vid den undersökta dosen, bringar :pH- -värdet för den histaminstimulerade magen till det ursprung- liga värdet för den ostimulerade magen medan en 0% effekt innebär att administreringen icke påverkade den gastriska 465 126 13 sekretionen som inducerades av histamin.
I typiska försök med föreningen i exempel lF ert llS följande resultat: Dos (/pg/kg) % inhibering av den sura gastriska sekretionen 2,5 15 63 . 90 50 100 Andra försök genomfördes som visade att föreningarna en- ligt föreliggande uppfinning även besitter en anmärknings- värd cellskyddande aktivitet vilken framträder vid mycket låga orala doser. Den cellskyddande aktiviteten för före- ningarna enligt föreliggande uppfinning utvärderades närma- re bestämt på basis av deras effektivitet vid inhibering av bildning och reduktion av aflvarligheten av magsår i råttor som förorsakas av administrering av en hög dos av l-(p-klorbensrZl)-5-metoxi-2-metyl-3-indolyl-ättiksyra (Indomethacin) vid orala doser som är vida lägre än de som förorsakar inhibering av magsyrasekretionen. Vid dessa för- sök fick råttorna svälta dygnet innan försöket började men vatten tillfördes ad libitum. De föreningar som skulle testas administrerades på oral väg som suspension i 0,5% vattenhaltig metocel-lösning (5 djur/dos) medan indometacin administrerades intraperitonealt i 10.000 mg/kg i samma vehikel. En annan grupp av råttor (jämförelseprov) administ- rerades Endast med det ulcerogena medlet. De cellskyddf de egenskape-na för föreningarna enligt uppfinningen uttr¿ -- tes därefter som "procent inhibering av såren med avseende på jämförelsedjuren" som med lätthet kan beräknas medelst följande förhållande: A'U'D'(jämförelsedjur) _ A'U'D°(behandlade djur) x 100 A'U'D'(jämföre1sedjur) 465 126 14 vari A.U.D. är den genomsnittliga ulcera- (jämförelsedjur) tionsgraden för magarna hos jämförelsedjuren och A.U.D. o (behandlade djur) är den genomsnittliga ulcerationsgraden för magarna hos de djur som mottog både indometacin och 'ä den förening som skulle testas.
A.U.D.-värdena beräknades enligt den metod som beskrivits av Thuillier et al. Chim. Ther., 3, 53, 1968 genom under- sökning av magarna hos laboratoriedjuren med avseende på eventuella ulcerationer och tillskrivning av ett värde från O till 4 som beror på antalet och allvarligheten för de iakttagna ulcerationerna: O innebär frånvaro av varje ulceration på magväggen, 4 innebär perforerande ulcera- tioner. En enda ulcerationsgrad (S.U.D.) beräknas därefter för varje ensam mage. Summan av S.U.D.-värdena dividerat med antalet djur ger A.U.D.-värdet för magarna för varje grupp av djur.
Vid dessa försök visar sig föreningen i exempel lF vara mycket aktiv även vid mycket låga doser.
Z själva verket var vid en dos av 3/pg/kg (den lägsta dos som testades vid dessa försök) procenten inhibering av såren med avseende på jämförelseproven ungefär 43 medan ED50 (dvs. den dos som framkallar en inhibering av såren med avseende på jämförelsedjuren med 50%) beräknat genom extrapolering var 6,/ug/kg.
Det är därför klart att den huvudsakliga skyddande verkan på magslemhinnan som utövas av dessa föreningar är genom en eller flera mekanismer som är oberoende av inhibering av syrasekretion eftersom, såsom framgår av resultaten i detta sista försök, föreningen skyddar i doser som är allt för små för att avsevärt inhibera syrasekretion.
Av ovanstående resultat framgår att prostaglandinderivaten enligt föreliggande uppfinning är användbara i däggdjur och människor för reduktion och reglering av överdriven mag- 465 126 syrasekretion och även för att utöva, även i mycket små doser, en skyddande verkan på magslemhinnan var;genom gastrointestinal sårbildning reduceras och undvikes. Enligt ett ytterligare kännetecken hos föreliggande uppfinning tillhandahålles sålunda farmaceutiska kompositioner eller veterinärkompositioner omfattande ett prostaglandinliknande derivat med formel I som den aktiva ingrediensen.
Vid utnyttjande av uppfinningen är den föredragna administ- rationsvägen för de nya föreningarna per os i form av kaps- lar, belagda tabletter eller sirapsliknande massor. Om så önskas kan parenteralt administrerbara dosformer även be- redas som injicerbara ampuller. Dessa farmaceutiska doser lkomponeras på så sätt som är känt inom tekniken (se exem- pelvis Remington's Pharmaceutical Sciences, l3:de upplagan, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania) och beredes Amedelst vanliga förfaranden. De kan innehålla från ungefär till ungefär l00lyg och företrädesvis från ungefär 10 till ungefär 60lpg aktiv ingrediens. Förutom den terapeutiska komponenten kan kapslar och belagda tabletter innehålla de vanliga farmaceutiskt godtagbara excipienterna, såsom iner- ta utspädningsmedel, smörjmedel och sönderdelningsmedel.
Sirapsliknande massor kan innehålla konventionella suspen- sionsmedel, vätmedel, buffertmedel, smak-och doftmedel och konserveringsmedel: Doskuren för de prostaglandinlik- nande föreningarna enligt föreliggande uppfinning kommer i överensstämmelse med en gastroskyddande behandling att"bero på en mångfald faktorer innefattande typen, ålder och vik- ten för däggdjuret eller människan. Goda resultat kan emel- lertid erhållas genom administrering av prostaglandin- föreningaria enligt föreliggande uppfinning i ett dagligt dosområde som ligger mellan ungefär lO och ungefär 300lyg, företrädesvis i uppdelade doser. Det är emellertid klart att en daglig dos utöver det ovan angivna området även kan användas beroende på de individuella betingelserna hos det subjekt som skall behandlas.
Y 465 126 16 Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Exempel l: lld,15-dihydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-9-oxo- -prosta-13(E)-en-l-syrametylester. (15-R, 16-R) och (15-S, l6-R) eller (15-R, 16-S) och (15-S, l6-S) A) Till en blandning av 770 mg av en 8l,8% suspension av natriumhydrid i mineralolja (0,026 mol) och 30 ml vatten- fri dimetoxietan sättes droppvis en lösning av 8 g (0,030 mol) optiskt aktiv 3-metoxi-3-metyl-2-oxo-heptylfosfonsyra- aimetyiester med [u]š° = +41?2 (c=1% 1 cHc13) 1 40 mi dimetoxietan. Den resulterande blandningen får stå vid rums- temperatur i 15 minuter, därefter tillsättes gradvis en lösning av 4,08 g (0,0l3 mol) 7-(5d-acetoxi-2B-formyl- -3afhydroxi-cyklopent-la-yl)heptansyrametylester i 50 ml vattenfri dimetoxietan.
Efter att ha stått vid rumstemperatur under 6 timmar hälles reaktionsblandningen därefter i en vattenlösning mättad med NaH2PO4 som därefter extraheras med etyleter. Det organiska extraktet torkas över MgSO4 och koncentreras till torrhet.
Den erhållna återstoden renas medelst silikagelkolonnkroma- tografi genom eluering med etyleterzpetroleumeter l:l (v/v).
Utbyte: 3,9 g 9d-acetoxi-llu-hydroxi-l6-metoxi-l6-metyl- -oxo-prosta-13(E)-en-l-syrametylester vari C-l6 har absolut konfiguration R eller S. [u]š0'= +53?8 (C=0,8l% i CHCI3). NMR-absorptionstoppar i CDCI3 I (3): 0_g9; 1.i>2.1; 1-29; z.os; 2.3o; 2.452,6; 3.21, 3.68; 4.11; .23; 6.87 B) En blandning bestående av 5 g (0,0ll3 mol) 9a-acetoxi- -lla-hydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-15-oxo-prosta-l3(E)-en-l- -syrametylester (framställd såsom beskrevs under stycke A)) löst i 150 ml vattenfri bensen, 2,6 ml (0,0285 mol) 2,3-dihydropyran och 80 mg p-toluensulfonsyra i 50 ml vattenfri bensen beredes vid en temperatur som ligger mellan 465 126 17 och IOOC och hålles därefter vid rumstemperatur i ungefär minuter. Reaktionsblandningen tvättas först med en vat- tenlösning mättad med natriumbikarbonat och därefter med vatten. Förångning av lösningsmedlet ger en återstod, som renas medelst silikagelkolonnkromatografi, genom eluering med petroleumeter: etyleter 7:3 (v/v). Utbyte 5 g 9d-acetcxi-16-metoxi-l6-metyl-l5-oxo-llü-[(tetrahydro-lH- -pyran~Zyl)-oxi]-prosta-13(E)-en-l~syrametylester vari kol- atomen vid ställning 16 har absolut konfiguration R eller S.
NMR-absorptionstoppar i CDCI3 (6); 0.88; l.l-3.0; 1.25; 2.06; 3523; 3.3-4.8; 3.72; 5.20; 6L8-7-}- C) Till en lösning av 13,5 g natriamborhydrid i 400 ml metanol, kyld till -ZOOC, sättes droppvis en lösning av 5 g (0,0093 mol) 9d-acetoxi-l6-metoxi-l6-metyl-l5-oxo-lla- -[(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)ox* ürosta-l3(E)-en-1-sy metylester (framstf rd såsom b« 'evs under stycke B) Den resulterande lösningen hälles vid -20°C i ungefär 2 tim- mar, därefter hälles den i en vattenlösning mättad med NaH2PO4 som därefter extraheras med etyleter. Det organiska extraktet torkas över Na2SO4 och indunstas till torrhet, vilket ger en återstod som är en blandning av de tvâ möj- liga isomererna vid C-15 av 9u-acetoxi-15-hydroxi-l6- -metoxi-16-metyl-lld-[(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)-oxi]- -prosta-13(E)-en-l-syrametylester. Nämnda isomerer separeras genom eluering först med petroleun zrzetyleter 8:2 (v/v) för rening av den råa blandningen och därefter med petro- levmeter:etyleter ':4 (v/v).
Den första eluerade produkten (2,05 g ren produkt, mindre polär isomer) har följande NMR spektrum: huvudabsorptionš- toppar i CDCl3 förekommer vid följande frekvenser uttryckta i.Ä-enheter: 0.90; 1-13; l_l_2_9; 2_O7;l3_28; 2.5-4.3; 3.73} 4.67; 5-20: 5-7-5-9- 465 126 18 Den andra eluerade produkten (2,1 g ren produkt, mera polär isomer) har följande NMR-spektrum i CDCl3 ( Ä-enheterh 0.93; 1.07; l.l-2.9; 2.07; 3.28; 3.2-4.2; 3.72; 4.67; 5.20; 5.7-5.9.
De två produkter som sålunda erhålles har samma absoluta konfiguration vid C-16 (R eller S) och motsatta konfigura- tioner vid C-15. De representerar därför de par av isomerer som har följande absoluta konfigurationer vid C-l5 och C-16: (15-R, 16-R) och (15-S, 16-R) eller (15-R, l6-S) och (15-S, 16-S).
De efterföljande kemiska modifieringar som leder till slut- produkterna med formel I ändrar icke stereokemin vid C-l5 och C-l6.
D) 2,1 g av den mera polära isomeren av 9d-acetoxi-l5- -hydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-lla-I(tetrahydro-lH-pyran-2- -yl)-oxi]-prosta-l3(E)-en-l-syrametylester, framställdes såsom beskrevs under stycke C), löses i 150 ml vattenfri bensen. Efter kylning tillsättes 1,3 ml(0,0l42 mol) 2,3- -dihydropyran och en lösning av 75 mg p-toluensulfonsyra i 40 ml vattenfri bensen och efter 15 minuter hälles lös- ningen i vattenhaltig natriumbikarbonat. Det organiska skik- tet separeras, torkas över Na2SO4 och bringas till torrhet. Återstoden renas medelst silikagelkolonnkromatografi genom eluering med petroleumeter:etyleter = 7,3 (v/v) varvid 2,1 g 9G-acetoxi-l6-metoxi-l6-metyl-llQ-,l5-bis-[(tetra- hydro-lH-pyran-2-yl)oxi]-prosta-13(E)-en-l-syrametylester erhålles vari kombinationen av de absoluta konfigurationer- na vid C-l5 och C-16 är en av de fyra möjliga.
DNMR spektrum (cnc13)= 0.92; 1.12; 1.15; 1.1-3;o; z.o7: 3.25; 3.32; 3.2-4.z; 3.70; 4.s-s.2; s.3-s.s (aenrieter).
Den förening som sålunda erhålles löses i 200 ml vattenfri metanol och 2,1 g vattenfritt kaliumkarbonat sättes till den resulterande lösningen. 465 126 19 Efter omröring vid rumstemperatur i 24 timmar hälles bland- ningen i vattenlösning mättad med NaH2PO4 som därefter extraheras med metyleter. Den organiska fasen separeras, torkas över Na2SO4 och koncentreras till torrhet. 1,95 g 9a-hydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-llQ-l5-bis-f(tetrahydro-lH- -pyran-2-yl)oxi]-prosta-13(E)-en-l-syrametylester (ren produkt) erhålles. _ NMR-spektrum i CDCl3 (5): 0.92; 1.0-2.9; l.lO; 1.13; 3.25; 3.3á; sÅz-4.4;74.s-5.0; 5.4-5.9.
E) En blandning bestående av 6,38 g celit, 7,25 g Collins reaktant (Py2.CrO3) och 1,95 g 9d-hydroxi-l6-metoxi-l6- -metyl~lld-,l5-bis-[(tetrahydro-lH-pryan-2-yl)oxi]-prosta- -l3(E)-en-l-syrametylester i 180 ml metylenklorid omröres vid rumstemperatur i ungefär 1 timme. Reaktionsblandningen hälles i 1200 ml etyleter och filtrerades genom celit.
Filtratet avfärgas med aktivt kol och koncentreras till torrhet. Utbyte: 1,77 g l6-metoxi-16-metyl-9-oxo-llü,15- -bis-[(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxi]-prosta-13(E)-en-l- -syrametylester.
NMR spektrum i cDcL (J-enhetern 0.93,- 1.o-2.9; 1.12: 3 1.15; 3.l_.4_9; 3.25; 3-32; 3.70; 5-4-'5-8.
F) Den produkt som sålunda erhålles (l,77 g) uppslammas i 100 ml av en lösning av ättiksyrazvattenztetrahydrofuran l9:ll:3 (v/v/v). Efter omröring vid 45°C i två timmar ut- ,spädes blandningen med vatten pH-värdet bringas till 7,2 genom tillsats av natriumbikarbonat.
Blandningen extraheras med etyleter som därefter kokas av vilket ger 1,19 g av en rå produkt som renas medelst silikagelkolonnkromatografi genom eluering med etyleter. 780 mg ren lld,15-dihydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-9-oxo- -prosta-13(E)-en-1-syrametylesten_erhålles vari kolatomerna ""' fifi-gß: vid ställningarna 15 och 16 besitter en av de fyra möjliga 465 126 kombinationerna av absoluta konfigurationer, dvs. (15-R, l6-R) eller (15-R, 16-S) eller (l5jS, l6-R) eller (15-S, 16-S). Det har fastställts att nämnda konfiguration är (15-R, 16-R). Föreningen har följande egenskaper: jäjšo = -50,30 (c = 0,96 % (m/v) i CHCl3) med användning av en Perking Elmer 241 polarimeter. NMR i CDCl3 (5): 0.92; l.l-l.7; l.ll; l.9-2.8; 2.29; 3.1-3.3; 3.24; 3.63; 4.07; 4.l2; 5.69.
Föreningen är en enhetlig produkt såsom utvisas genom differentialskanningkalorimetri, som smälter vid 40-48°C.
G) Utgående från den mindre polära isomeren av 9a-acetoxi- -l5-hydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-lld-[(tetrahydro-lH-pyran- -2-yl)oxi]-prosta-13(E)-en-l-syrametylester, framställd såsom beskrevs under stycket C), och med exakt samma till- vägagångssätt som beskrevs under styckena D), E) och F), erhålles 380 mg lld,15-dihydroxi-l6-metoxi-16-metyl-9-oxo- -prosta-l3(E)-en-l-syrametylester som vid C-16 har samma absoluta konfiguration som den förening som erhölls under stycket F) men motsatt absolut konfiguration vid C-15.
Föreningen har följande egenskaperzlššzg -79ï6 (C=l% CHCl3) NMR spektrum i cncia (6): 0.92; 1.1-1.7; 1.17; '1.9-2.s; 2.29; 3.26; 3.69; 4.10; 4.17; 5.75.
Exempel 2: lla,15-dihydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-9-oxo- -prosta-13(E)-en-1-syrametylester (15-R, 16-S) och (l5-S, 16-S) eller (15-R, 16-R) och (15-S, 16-R).
Med väsentligen samma förfarandesätt som beskrevs i exempel l men utgående från den optiska antipoden av den fosfonat- reaktant som användes i stycke A i exempel l,[[a]å0 = -4193 (C=l% i CHCl3)] framställes de andra två isomererna av lld,15-dihydroxi-16-metoxi-l6-metyl-9-oxo-prosta-13(E)-en-l- syrametylester med formel I. Dessa två isomererhar samma ab- soluta konfiguration vid C-16, vilken är motsatt mot C-16- konfigurationen för de två isomererna i exempel l, och mot- q; m* 465 126 21 satta konfigurationer vid C-15.
A) Genom kondensation av 5 g (0,0l88 mol) 3-metoxi-3- -metyl-2-oxo-heptylfošfonsyradimetylester med falšo = -41?3 -2B-formyl-3G-hydroxi-cyklopent-la-yl)heptansyrametylester såsom beskrevs under stycket A) i exempel l och därefter med samma förfaringssätt som beskrevs under styckena B) och C) i samma exempel erhålles en blandning (2,65 g rå pro- dukt) av de två isomererna vid C-15 av 9fl~acetoxi-l5- -hydroxi-l6-metoxi-16-metyl-llüf (tetrahydro-lH-pyran-2- -yl)oxi]-prosta-13(E)-en-1-syrametylester.
NMR spektrum i CDCl3 (6): 0.91; l.O-2.6; 1.06; 1.07; l.l3; l.l4; 2.06; 2.29; 3.22; 3.24; 3.3-4.2; 3.68; 4.5-4.6; .13; 5.5-5.7.
B) Den blandning av tvâ isomerer vid C-15 som erhölls ovan (2,65 g) hydrolyseras genom behandling med 78 ml av en lös- ning ättiksyrazvattenztetrahydrofuran l9:ll:3 (v/v/V) vid 45°C i 90 minuter. Reaktionsblandningen neutraliseras med natriumbikarbonat och extraheras med eter. Genom indunst- ning av det organiska extraktet till torrhet erhålles 2,55 g av rå produkt som utgör en blandning av de två C-15 isomererna av 9G~acetoxi-llü,l5~dihydroxi-16-metoxi-l6- -metyl-prosta-13(E)-en-1-syrametylester. De rena isomererna separeras medelst silikagelkolonnkromatografi genom elue- ring med etyleter. Den första eluerade produkten är den mindre polära isomeren (860 mg) som har följande egenskaper: ¿š7š°= +17i3 (c=o.9s% cHc13)- 2 NMR-spektrum i CDCl3_(6): 0.92; 1.05; 1.1-2.6; 2.07; 3.23; 3.68; 3.93; 4.15; 5.19; 5.63. 2.29; Den andra eluerade produkten är den mera polära isomeren (utbyte 870 mg) som har följande egenskaper: 465 126 22 ¿§š23 + 4sï3 (c=o.76% in cHq13).' NMR spektrum i CDC13 (6): 0-91; l-O-l-V; 1.13; 2-07; 2.2-3.0; 2.29; 3.25; 3.68; 3.89; 4.15; 5.17; 5.53; 5.71.
C) En blandning av 870 mg (0,00l9l mol) av den mera polära isomer som framställes och såsom beskrevs under stycket B) i 130 ml vattenfri bensen, 30 mg p-toluensulfonsyra i ml vattenfri bensen och 2,5 ml (0,0273 mol) 2,3-dihydro- pyran hälles vid l5°C i 15 minuter, därefter hälles den i en vattenlösning mättad med NaHC03 och den organiska fasen separeras. Efter tvättning med vatten torkas den organiska fasen över Na2SO4 och indunstas till torrhet.
Den erhållna återstoden renas medelst kromatografi med an- vändning av en silikagelkolonn och eluering med petroleum- eter:etyleter 7:3. Utbyte 1,09 g 9a-acetoxi-l6-metoxi-l6- -metyl-lla,l5-bis-[(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxi]prosta- -13(E)-en-1-syrametylester som har absolut konfiguration vid C-16 i motsats till den produkt som framställes under stycke E) i exempel l och en av de två möjliga konfigura- tionerna under C-15.
NMR-spektrum 1 cnc13 (a). o.92;'1.o-2.7; 1.11; 1.15; 2.05; 2.29; 3.22; 3.29; 3.3-4.2; 3.68; 4.6-4.9; 5.13; 5.4-5.8.
D) Genom väsentligen samma förföringssätt som beskrevs under styckena D) (sista delen), F) och G) i exempel l men ugående från den förening som erhölls under stycke C) ovan erhålles 250 mg lla,l5-dihydroxi-l6-metoxi-l6-metyl-9-oxo- -prosta-13(E)-en-l-syrametylester.
Denna produkt har följande egenskaper: ä Ü! 465 126 23 LIYÉO: -51°.4 (c=o.52% i _ cscls) NMR~spektrum i CDCl3 (6):: O.9l;nl.l-3.2; 1.14; 2.30; 3.25; 3.68; 4.07; 4.10; 5.6-6.0.
E) Enligt samma förfaringssätt som beskrevs i styckena C) och D) i detta exempel men utgående från den mindre polära isomeren som erhölls i stycke B) (860 mg) erhålles 320 mg lla,15-dihydroxi-l6-metoxi-16-metyl-9-oxo-prosta- -13(E)-en-l-syrametylester. Nämnda förening som har samma absoluta konfiguration vid C-l6 som den motsvarande isomer som framställdes under stycke D) och motsatt konfiguration vid C-15 visar följande egenskaper: ¿§'22 -s2°. 4- (c=o.9s% cHc13) - NMR-spektrum i CDCl3~(¿): O;94; l.l-1.8; 1106; 2.0-2.9; 2.30§ 3.24; 3.69; 4.11; 4.19; 5.6-5.97 / Exempel 3 En kapsel framställes som innehåller följande ingredienser: lla,l5-dihydroxi-l6-metoxi-l6-metyl- 40Iyg -9-oxo-prosta-13(E)-en-l-syrametylester Talk 3 mg Laktos 3 mg Natrium-karboximetylcellulosa 3 mg Stärkelse g.s. till 90 mg Exempel 4 _ En belagd tablett föramställes med: lla,15-dihydroxi-l6-metoxi-l6-metyl- 60/pg -9-oxo-prosta-13(E)-en-l-syrametylester Natrium-karboximetylcellusa 4 mg Magnesium stearat 4 mg Gelatin 7 mg - v 465 126 21! Stärkelse 7 mg Sackaros 20 mg Gummi arabikum, laktos, titandioxid, aluminium lac enligt konventionella metoder.
Claims (3)
1. Optiskt aktivt 16-metoxi-16-metylprostaglandin El-derivat med formeln (f kHz in :CH Éooa *är Nar n! m n* ocn I aa 1» = “ =° f CH -I \É7/ \1° /Csa ' 1.: OH CH C32 vari R betecknar en (Cl-Cgalkylgrupp eller en icke-toxisk farmaceutiskt godtagbar katjon som har en chiralitet vid Cm som motsvarar den vid C3 för stereoisomeren av 3-metoxi-3- metyl-2-oxo-heptylfosfonsyradimetylester med [@]f°= +41,2° (c = 1% i CHCI3) och som har en chiralitet vid CH som motsvarar den för den mera polära stereoisomeren av 9-acetoxi-15-hydroxi- 16-metoxi-16-metyl-ll-a-[Ktetrahydro-1H-pyran-2-yl)oxi]prosta- l3(E)-en-1-syrametylester, som utgör den andra eluerade pro- dukten vid en kromatografisk separation av stereoisomererna pà silikagel med användning av i följd en blandning av petroleum- eter/etyleter 8:2 (v/v) och petroleumeter/etyleter 6:4 (v/v) som eluent.
2. Förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgör stereoisomeren av lla-15-dihydroxi-16-metoxi-16- metyl-9-oxo-prosta-13-(E)-en-1-syrametylestern.
3. Förening enligt patentkrav 1 eller 2 för användning som gastroskyddande medel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT21707/79A IT1162731B (it) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | 16-metil-16-metossi-5,6-diidro-prosta-glandine della serie e1 ad attivita'antisecretoria |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8002689L SE8002689L (sv) | 1980-10-11 |
SE465126B true SE465126B (sv) | 1991-07-29 |
Family
ID=11185708
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8002689A SE465126B (sv) | 1979-04-10 | 1980-04-09 | 16-metoxi-16-metyl-prostaglandin e1-derivat |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4547521A (sv) |
JP (1) | JPS55149246A (sv) |
AT (1) | AT370725B (sv) |
AU (1) | AU534150B2 (sv) |
BE (1) | BE882734A (sv) |
CA (1) | CA1186305A (sv) |
CH (1) | CH647503A5 (sv) |
DE (1) | DE3012306A1 (sv) |
DK (1) | DK155937C (sv) |
FR (2) | FR2453850B1 (sv) |
GB (1) | GB2046750B (sv) |
HK (1) | HK66283A (sv) |
IE (1) | IE49675B1 (sv) |
IT (1) | IT1162731B (sv) |
MX (1) | MX6595E (sv) |
MY (1) | MY8400336A (sv) |
NL (1) | NL8002073A (sv) |
NO (1) | NO151363C (sv) |
NZ (1) | NZ193370A (sv) |
SE (1) | SE465126B (sv) |
SG (1) | SG44483G (sv) |
ZA (1) | ZA801822B (sv) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1190400B (it) * | 1985-10-04 | 1988-02-16 | Istituto Biochimico Italiano | Derivati dell'acido 19,20-bis,nor-prostanoico ad attivita' antiulcera e anoressivca,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche |
EP0325869B1 (en) * | 1988-01-28 | 1992-11-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel processes and intermediates |
DE69939826D1 (de) * | 1998-06-04 | 2008-12-11 | Ltt Bio Pharma Co Ltd | Verfahren zur herstellung eines gereinigten prostaglandin-derivats |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1495152A (en) * | 1974-08-16 | 1977-12-14 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
GB1538871A (en) * | 1975-01-24 | 1979-01-24 | Lepetit Spa | Prostaglandins |
US4064350A (en) * | 1976-11-22 | 1977-12-20 | G. D. Searle & Co. | 15,16-Dihydroxyprostaglandins |
-
1979
- 1979-04-10 IT IT21707/79A patent/IT1162731B/it active
-
1980
- 1980-03-18 AU AU56560/80A patent/AU534150B2/en not_active Ceased
- 1980-03-27 ZA ZA00801822A patent/ZA801822B/xx unknown
- 1980-03-29 DE DE19803012306 patent/DE3012306A1/de active Granted
- 1980-04-03 GB GB8011337A patent/GB2046750B/en not_active Expired
- 1980-04-08 NO NO800998A patent/NO151363C/no unknown
- 1980-04-09 SE SE8002689A patent/SE465126B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 NZ NZ193370A patent/NZ193370A/en unknown
- 1980-04-09 NL NL8002073A patent/NL8002073A/nl unknown
- 1980-04-09 JP JP4575980A patent/JPS55149246A/ja active Granted
- 1980-04-09 CA CA000349411A patent/CA1186305A/en not_active Expired
- 1980-04-09 CH CH2729/80A patent/CH647503A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 DK DK151480A patent/DK155937C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 MX MX808750U patent/MX6595E/es unknown
- 1980-04-09 AT AT0192680A patent/AT370725B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-09 IE IE723/80A patent/IE49675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 BE BE0/200185A patent/BE882734A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-10 FR FR8008090A patent/FR2453850B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-08-03 FR FR8213561A patent/FR2510567B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-07-30 SG SG44483A patent/SG44483G/en unknown
- 1983-11-18 US US06/553,470 patent/US4547521A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-15 HK HK662/83A patent/HK66283A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-30 MY MY336/84A patent/MY8400336A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ193370A (en) | 1984-08-24 |
AT370725B (de) | 1983-04-25 |
HK66283A (en) | 1983-12-23 |
DK155937C (da) | 1989-10-16 |
FR2510567B1 (fr) | 1985-09-06 |
IE49675B1 (en) | 1985-11-27 |
GB2046750A (en) | 1980-11-19 |
IT1162731B (it) | 1987-04-01 |
GB2046750B (en) | 1983-04-20 |
AU534150B2 (en) | 1984-01-05 |
AU5656080A (en) | 1980-10-16 |
DK151480A (da) | 1980-10-11 |
NL8002073A (nl) | 1980-10-14 |
CA1186305A (en) | 1985-04-30 |
US4547521A (en) | 1985-10-15 |
JPH0141625B2 (sv) | 1989-09-06 |
NO800998L (no) | 1980-10-13 |
SE8002689L (sv) | 1980-10-11 |
FR2510567A1 (fr) | 1983-02-04 |
FR2453850A1 (fr) | 1980-11-07 |
NO151363B (no) | 1984-12-17 |
SG44483G (en) | 1984-02-17 |
ATA192680A (de) | 1982-09-15 |
CH647503A5 (fr) | 1985-01-31 |
BE882734A (fr) | 1980-10-10 |
ZA801822B (en) | 1981-03-25 |
DE3012306C2 (sv) | 1990-03-22 |
IE800723L (en) | 1980-10-10 |
MX6595E (es) | 1985-08-14 |
DK155937B (da) | 1989-06-05 |
FR2453850B1 (fr) | 1985-11-22 |
NO151363C (no) | 1985-03-27 |
DE3012306A1 (de) | 1980-10-23 |
MY8400336A (en) | 1984-12-31 |
IT7921707A0 (it) | 1979-04-10 |
JPS55149246A (en) | 1980-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4822804A (en) | 5,6,7,-trinor-4,8-inter-m-phenylene 2-nor PGI2 derivatives and anti-ulcer, anti-thrombotic and anti-hypertensive pharmaceutical compositions containing them | |
US4177346A (en) | 1,5-Disubstituted-2-pyrrolidones | |
US4544764A (en) | Interphenylene carbacyclin compound | |
US4169895A (en) | Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins | |
US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
SE465126B (sv) | 16-metoxi-16-metyl-prostaglandin e1-derivat | |
FI70009B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1,5-disubstituerad-2-pyrrolidonfoereningar vilka har prostaglandinliknande biologiska egenskaper | |
EP0115844A1 (en) | 3-Oxaprostaglandins | |
DE2610503C2 (de) | Optisch aktive 13,14-Dehydro-11- desoxy-prostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel | |
HU197289B (en) | Process for producing /5-chloro-3-hydroxy-2-benzyloxy-methyl-cyclopentyl/-acetaldehyde | |
US4404372A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives | |
HU195634B (en) | Process for preparing /4,2,0/bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing such active substances | |
US4029693A (en) | 2A,2B-Dihomo-11-deoxy-17(substituted phenyl)-18,19,20-trinor-PGE2 compounds and their corresponding esters | |
FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
CA1186306A (en) | Optically active 16-methoxy-16-methyl-prostaglandin e derivatives and a process for preparing them | |
US4035360A (en) | Magnesium salts of 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-omega-pentanoprostaglandins | |
HU188004B (en) | Process for producing bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
EP0050849A1 (en) | 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives | |
HU184831B (en) | Process for producing 16-methoxy-16-methyl-prostaglandin-e-1 down derivatives | |
US4888358A (en) | 13,14-dihydroprostaglandin C-type derivatives | |
US3932472A (en) | Novel 15-substituted prostanoic acids and esters | |
EP0022443B1 (en) | N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides | |
FI69062B (fi) | Nya 16-metoxi-16-metyl-prostaglandin-e1-derivat en metod foer deras framstaellning och deras anvaendning som magen skyddande aemnen | |
US4342868A (en) | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-16,16-dimethyl-17-(2-furyl)-ω-trisnorprostaglandin E2 | |
US4113874A (en) | Pyrrolidones, pharmaceutical compositions therewith and processes of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8002689-1 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8002689-1 Format of ref document f/p: F |