SE460193B - 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents
13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE460193B SE460193B SE8601852A SE8601852A SE460193B SE 460193 B SE460193 B SE 460193B SE 8601852 A SE8601852 A SE 8601852A SE 8601852 A SE8601852 A SE 8601852A SE 460193 B SE460193 B SE 460193B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- phenyl
- hydroxy
- group
- oxy
- pyran
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 methylthio , methylsulfinyl Chemical group 0.000 claims description 159
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 57
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 47
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 35
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 4
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 CVPWYDXAVJCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220254284 rs755928199 Human genes 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 3-carboxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 NKVJKVMGJABKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000794560 Arbacia punctulata Calmodulin-beta Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(O)COC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 KKESHWHAHJPLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 235000000512 Glyceria Nutrition 0.000 description 1
- 241001523358 Glyceria Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- LBZIXWRZFXPLJU-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;sulfuric acid Chemical compound CC(C)=O.OS(O)(=O)=O LBZIXWRZFXPLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
460 193 cytoprotektion och är därför av intresse för behandling av magsår.
Uppfinningen tillhandahåller sålunda föreningar med den allmänna formeln l __='1cu2)nxír:u;;>mc<12+21 --n ”"%. ål) I (Zlllli C: -4 vari n är l eller 2; m är 2 - 5 och X är cis eller trans -CH=CH- eller -CH2-CH2-; eller m är l - 4 och X är -CH=C=CH-; Rl är (a) fenyl (eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4alkoxi, Cl_4alkanoyl, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen (t.ex. klor eller brom), -CO2R2 (vari R2 är en väteatom eller Cl_4alkyl eller fenyl), -NHCOR2 (vari R2 har ovan an- given betydelse eller är en fenylgrupp eventuellt substitue- rad med nydroxyl, cu3com1- eller Qcomn, -coNR3R4 (vari R3 och R4 kan vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller en Cl_4alky1grupp), -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 eller -CH2CH(CONH2)NHCO~<:::>) eller (b) 2-naftyl; RD R? / y är __ CH? ._IU\__ C ._ flAr / \ RS m1 vari R5, R6 och R7 vardera är en väteatom eller en metylgrupp 47/ w 460 193 och minst är en väteatom; och Ar är en fenylgrupp (eventuellt substituerad med en eller tvâ Cl_4alkyl, Cl_4 Cl Cl_4alkylsulfonyl, halogen eller trifluormetylgrupper); och de fysiologiska acceptabla salterna därav. alkoxi, _4alkyltio, Cl_4alkylsulfinyl, Föreliggande strukturformler innefattar enantiomererna av var och en av ifrågavarande föreningar liksom blandningar av enantiomererna innefattande racemat.
I allmänhet föredrages de föreningar med formel (1) i vilka kolatomen, som bär gruppen -(CH2)nX(CH2)mCO2Rl och/eller kolatomen i gruppen Y, som bär -OH-gruppen (speciellt den förra),är i R-konfiguration och blandningar innehållande sådana isomerer .
Alkylgrupperna omnämnda ovan i definitionen av föreningarna med formel (1) kan vara raka eller grenade.
När Rl i föreningarna med formel (l) är fenyl substituerad med en grupp -CO2H kan föreningarna bilda salt med baser.
Exempel på lämpliga salter är alkalimetall (t.ex. natrium- och kalium)-salter.
I föreningar vari X är -CH=CH- eller -CH2CH2- är m företrä- desvis 3 när n är 1 och m är företrädesvis 2 eller 4 när n är 2. När X är -CH=C=CH- är m företrädesvis 2 och n är l och 1 eller 3 när n är 2.
När X är -CH=CH- är den företrädesvis cis -CH=CH-.
När Rl är en substituerad fenylgrupp kan den exempelvis vara fenyl substituerad i meta, orto eller, särskilt, para- position med en klor- eller bromatom eller en metyl-, etyl-, propyl-, n-butyl-, t-butyl-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, acetyl-, propionyl-, metyltio-, metylsulfinyl-, '460 193 metylsulfonyl-, -COZH-, -COZCH3-, -CO CH CH3-, 2 2 -C02-<::3>-, -NHCHO-, -NHCOCH3-, bensoylamino-, (acetyl- amino)bensoylamino-, (hydroxi)bensoylamino-, -CONHZ-, -CONHCHB , -CON (CH3) 2-, -CONHCH2CH3- , -CONH (CH2CH3) 2- , -NHcoNH2-, -cH2cH(coNn2)NHcocH3 eller CHZCHæoNHQNHCOQ grupp- Särskilt användbara substituenter,som kan vara närvarande på en substituerad fenylgrupp Rl innefattar Cl_4alkoxi, alkanoyl, metyltio, metylsulfonyl, -CO2R2, -NHCOR2, Cl"4 3 4 2 3 4 -CONR R (vari R , R och R formel (l)), -NHCONH2 eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 grupper.
Särskilt användbara substituenter av denna typ innefattar har samma betydelse som i metoxi, acetyl, metyltio, metylsulfonyl, -COZCH3, -NHCOCH3, bensoylamino, (p-acetylamino)bensoylamino, (p-hydroxi)- bensoylamino, -CONH2, -CON(CH3) 9, -NHCONHZ eller -CHzCH (CONHZ) NHCOCH3 .
Gruppen Rl är företrädesvis en substituerad fenylgrupp där substituenten kan vara i meta-, orto- eller särskilt para-position eller är en 2-naftylgrupp.
Föreningar vari Rl är en fenylgrupp substituerad (speciellt i para~ställning) med en metoxi-, acetyl-, -COZCH3-, -NHCOCH3-, bensoylamino-, -CONH2-, -C0N(CH3)2- eller -CH2CH(CONH2)NHC0CH3-grupp eller Rl är en 2-naftylgrupp är sär ski lt användbara .
I gruppen Y är R6 och R7 företrädesvis väteatomer. Före- 6 ningar vari RS är H eller -CH3 och R och R7 är väteatomer föredras även.
När Ar fenylgruppen är substituerad kan substituenten vara i meta-, orto- eller paraposition och kan exempelvis vara metyl, etyl, propyl, butyl, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 460 193 metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, fluor, klor, brom eller trifluormetyl. Företrädesvis är endast en enkel sub- stituent närvarande, speciellt i para-ställning. I allmänhet är Ar företrädesvis fenyl eller fenyl substituerad med halogen, speciellt fluor eller klor.
De ovan angivna preferenserna gäller både separata och i kombination med en eller flera av de övrigt angivna prefe- renSeIna.
En föredragen grupp av föreningar enligt uppfinningen har således formeln (1) vari: X är -CH=CH- eller -CH2CH2- och n är l och m är 3 eller n är 2 och m är 2 eller 4, eller X är -CH=C=CH- och n är l och m är 2 eller n är 2 och m är l eller 3; Rl är en fenylgrupp substituerad (företrädesvis i para- ställning) med en metoxi-, acetyl-, -COZCH3-, -NHCOCH3-, bensoylamino-, -CONH2-, -CON(CH3)2- eller -CHZCH(CONH2)NHCOCH3-grupp eller Rl är en 2-naftylgrupp; R5 är en väteatom eller en metylgrupp; R6 och R7 är väteatomer; och Ar är fenyl eller fenyl substituerad med fluor eller klor.
Föreningar av denna typ vari kolatomen, som bär -(CH2)nX(CH2)nCO2Rl-gruppen är i R-konfiguration föredras I särskilt. Speciellt föredragna föreningar av denna typ är 1 är en íenylgrupp substituerad (företrädesvis i de vari R para-position) med-bensoylamino eller -CONH2, speciellt den förra.
En särskilt föredragen grupp av föreningar enligt uppfin- ningen är följande: 460 193 /13-/lv-(§),2f5(§*),3 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/lu (gpzfg(y),3m//-(-)-4-(acety1amin<>)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)~5-oxocyklopentyl/*5- heptenoat; /lg-/lu.(§),2(3(§*),3K //-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat; /lg-/lN.(§,§*),2[B(ß*),3oi//-(+)-4-/2-(acetylamino)-3-amino- 3-oxopropyl/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)- 5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lB-/lvi (å) ,2§ (_l=§*) ,3b!//-(fl-Ll-(aminokarbonyl)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/lä {§),2jB(§*),3a[//-(-)-3-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi~3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/la (g) ,2 p, (y) ,3o¿//-(-)-4-(N,N-d1mety1am1nokarbony1)- fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxo- cyklopentyl/-5-heptenoat; /lE-/l BL (å) ,2 f.) (§*) ,3 0L//"(~) metyl 4-//7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-l-oxo-5- heptenyl/oši/bensoat; /lg-/lu_(§),2]å(§*),3u;//-2-naftalenyl 7-/3-hydroxi-2-(2- hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/lg,(§),2[B,3 oxí-2-(2-hydroxi-2-metyl-3-fenoxipropoxi)-5~oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/loL(Å),2[5,3d.//-4-metoxifenyl 7-/2-/3-(4-fluorfenoxi)- 2-hydrøxipropoxi/-3-hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/loc (g) ,2 [1>(§*) , 3 <>L //-(-) -4fl (bensoylamino) fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/~ 4-heptcnoat; /lg-/lol,2(5(§*),3(i//-(-)-4~(bcnsoylamino)fenyl 3-hydroxi- 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopcntanhoptanoat och /lg-/lu (E) .2 [s (33)) ,3 a //-(-)wwaminokarbonynfenyl 7-/3- hydroxi-2-(2~hydroxi-3~fenoxipropoxi)-5-oxøcyklopentyl/-5- 460 195 heptenoat.
En särskilt användbar grupp av denna typ är: /lß-/l°4(Ä),2/3(§*),30(//-(-)~4-acetylfenyl 7-/3~hydroxi- 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/IM (Q),2/B(R*),3o(//~(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-hcptenoat; /lg-/lg;(å),2/5(§*),3d.//“(-)~4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/lßá(§),2/3(§*),3(K//'(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /13-/lw!(§),2/%(§*),3@ 7-/3-hydroxi~2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /13-/104(§),2[$(§*)¿3X//-(-)-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)- fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklo- pentyl/-5-heptenoat; /lg-/l,&(š),2[5(§*),3|M//-(-) metyl 4-//7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-l-oxo-5- heptenyl/oxi/bensoat; /lg-/ln!(§),2l3(§*),3:X//-2-naftalenyl 7-/3~hydroxi-2-(2- hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /l§~/lg (§),2{5,3 M//-4-metoxifenyl 7-/2-/3-(4-fluorfenoxi)- 2-hydroxipropoxi/-3-hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/l~<(§),2{B(§*),3oi//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 4~heptenoat, och /lß-/l O! ,2 ß (§_*) ,30( H-(fl-fll-(bensoylamino)fenyl 3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyk1opentan- hcptanoat. 460 195 En ytterligare viktig grupp av föreningar enligt uppfinningen som har speciellt användbara fysiko-kemiska egenskaper, sem gör dem mycket lämpliga för farmaceutíska beredningar, är: /ig-(lu (_23) ,z/>, (y) ,3o< /f-(fl-ßl-acetylfenyi v-/a-hyaroxi- 2-(2-hydroxi~3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lg-/lsL(§),2[5(§*),3(X//-(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-heptenoat; /lg-/lßc(§),2/B(§*),3 K//-(_)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- S-heptenoat; /13-/1 ot (å) , 2 [g (_P¿*) ,30( //- (-)-4-/4- (acetylamino)bensoylamino/- fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-B-fenoxipropoxi) -5-oxo- cyklopentyl/-S-heptenoat; /l_R-/l M (å) , 2 [5 (_I§*) , 3 (X //- (-) -4-(aminokarbonyl) fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi) -â-oxocyklopentylJ- S-heptenoat; /lg-/l OL (§,§*) , 2 ß (§_*) ,3 Ok //- (+) -4-/2- (acetylamino) -3-amino- B-oxopropyl/fenyl 7-/3-hydroxi-2- ( Z-hydroxi-S-fenoxipropoxi) - S-oxocyklopentyll-S-heptenoat; /lg-/l ß (å) , 2 QL (§*) ,3 vi //" (_) -3-(bensoylamino) fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi) -5-oxocyklopentyl/- S-heptenoat; /lß-/l (X (å) ,2 (5 (§*) , 3 OL//- ("') metyl 4-//7-/3-hydroxi-2- (2- hydroxi-3-fenoxipropoxi) -5-oxocyklopentyl/-l-oxo-S-heptenyl/- oxi/bensoat; /lß-/l ßL (å) , 2 (g, (§*) , 3 oL//-2- (bensoylamino) fenyl 7-/3-hydroxi-2- (2-hydroxi~B-fenoxipropoxi) -S-oxocyklopentylß- S-heptenoat; /lß-/l nL (å) .2 [5 (§*) ,3 oi //~2-naftalenyl 7-/3-hydroxi-2-(2- hydroxi-B-fenoxipropoxi) -S-oxocyklopentyl/-5-heptenoat; /lë-/l OC (å) , 2 [g , 3 (i //-4- (metylsulfonyl) fenyl 7-/3-hydroxi- 2~/ 2-hyfdroxi-3-/4 - (metyltio) fenoxi /propoxi/-S-oxocyklo- pentyl/-S-heptenoat; 460 195 /lš-/l aL (å) ,2{3 (EH ,3 <1 //-(-)-4-(bensoylamino) fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 4-heptenoat; /lg-/loL(§),2{5(§*),3(X//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 9-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-7- nonenoat, och /lg-/lM.,2ß (§*),3y //-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 3-hydroxi- 2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentanheptanoat.
En särskilt föredragen förening enligt uppfinningen är: /lg-/104(Ä),2[5(§*),3CÅ//'(“)~4-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat.
Föreningar med formel (l) inhiberar magsyrasekretion såsom exempelvis visas genom deras förmåga att inhibera histamin- inducerad sekretoriskt respons i perfuserad råttmage enligt metoden av Ghosh M. N och Schild i Br. J. Pharmacol., 1958, lå, 54 modifierad av Parsons M. E., Ph. D. Thesis, University of London, 1969.
Föreningarna ger även gastrointestinal cytoprotektion såsom exempelvis visas genom deras förmåga att inhibera etanol- inducerade skador på medveten råtta enligt metoden av Robert et al i Gastroenterology, 1979, Zl, 433, modifierad genom användningen av 5 mg/kg/s.c. indometacin innan admi- nistrationen av testföreningen.
Föreningarna är således av intresse för prevention och/eller behandling av magsår. De kan även användas för behandling av andra tillstånd som uppkommer genom hypersekretion av magsyra. De kan även beredas på konventionellt sätt med en eller flera farmaceutiska bärare, exempelvis för oral, bukal, parenteral eller rektal administration.
Föreningarna kan beredas för oral administration genom exem- pelvis tabletter, kapslar, pulver, solntioner eller sirap 460 195 10 framställda på konventionellt sätt med acceptabla excipienter.
Föreningarna kan beredas för parenteral administration genom bolusinjektion eller kontinuerlig infusion. Beredningar för injektion kan tillhandahållas i enhetsdosform i ampuller eller i multidosbehâllare med ett tillsatt konserveringsmedel.
För bukal administration kan föreningarna beredas som tab- letter eller trokisker på konventionellt sätt; och för Iektal administration kan kompositioner såsom supposito- rier eller retensionslavemang, exempelvis innehållande kon- ventionella suppositoriebaser såsom kakaosmör eller andra I .q _. glyceriaer, anvandas.
Föreningarna administreras företrädesvis oralt, exempelvis i en mängd av 0,5 till 300 /ug/kg kroppsvikt, l till 4 gånger dagligen. För parenteral administration kan före- ningarna administreras i mängder om 0,01 till 10 /ug/kg kroppsvikt, l till 4 gånger dagligen. Den exakta dosen beror naturligtvis på åldern och tillståndet hos patienten.
Lämpliga metoder för framställning av föreningarna enligt uppfinningen beskrives nedan vari de olika grupperna och symbolerna är som ovan angivet om icke annat anges. (a) Föreningar med formel (l) kan framställas genom depro~ tektering av en motsvarande förening vari ringhydroxigruppen och hydroxigruppen i Y är skyddade.
De skyddade föreningarna har sålunda formel (2) i/'X CíCH2)r1X(Û|{_f_-§mCÛ2Rx^ 460 193 11 vari R8 är en lämplig hydroxylskyddande grupp (t.ex. tetra- hydropyran-2-yl, tetrahydrofuran-2-yl, etoxietyl, tri(ko1- väte)silyl eller arylmetyl) och Y' definieras som en grupp Re RV __çH_,___c__\c_oAf 5/\ 8 R UR De två R8-grupperna i föreningarna med formel (2) är lämp- ligen samma men kan vara olika om så önskas.
När R8 är tri(kolväte)silyl kan kolvätesubstituenterna vara lika eller olika, t.ex. Cl_6alkyl, C2_6alkenyl, C3_7- cykloalkyl, C7_20aralkyl och C6_20arylgrupper. Sådana grupper innefattar metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- butyl, t-butyl, allyl, fenyl och bensyl. Föredragna kolväte- grupper är Cl_4alkyl, t.ex. metyl och t-butyl. Trimetylsilyl och t-butyldimetylsilylgrupper föredras särskilt.
När R8 är en arylmetylgrupp kan den innehålla upp till 20 kolatomer, t.ex. bensyl, difenylmetyl eller trifenylmetyl.
Sättet som användes för att deprotektera den skyddade hydroxylgruppen beror på naturen hos R8 men i allmänhet kan syrahydrolys eller reduktion användas.
När således R8 är en tetrahydropyran-2-yl, tetrahydrofuran- 2-yl eller etoxietylgrupp kan deprotekteringen ske med en syra. Lämpliga syror innefattar oorganiska syror såsom klorvätesyra och organiska syror såsom ättiksyra eller tri- fluorättiksyra. Lämpliga lösningsmedel innefattar etrar (t.ex. dietyleter, dioxan och tetrahydrofuran), halogenerade kolväten (t.ex. diklormetan, kolväten (t.ex. toluen), dipo- lära aprotiska lösningsmedel (t.ex. aceton, acetonitril, dimetylsulfoxid och dimctylformamid) och alkoholer (t.ex. metanol, etanol och etylenglykol). När så önskas kan lös- ningsmedlet användas i kombination med vatten. Reaktionen kan ske vid vilken som helst lämplig temperatur såsom från 460 193 12 o till 5o° c, t.ex. 40 till 5o° c.
En tri{;olväte)silylgrupp kan exempelvis avlägsnas genom syra- hydrolys, t.ex. utspädd mineralsyra eller trifluorättiksyra eller genom behandling med fluorjoner (t.ex. från en kvaternär ammoniumfluorid såsom tetra-n-butyl-ammoniumfluorid), eller genom behandling med vattenhaltigtfluorväte. Arylmetyl- grupper kan avlägsnas genom reduktion, t.ex. genom hydrogeno- lys, t.ex. med en ädelmetallkatalysator såsom platina eller palladium, eller genom behandling med en Lewis-syra (t.ex. bortrifluorid-eterat) i närvaro av en tiol (t.ex. etantiol) i ett lämpligt lösningsmedel såsom diklormctan vid t.ex. rumstemperatur.
Föreningarna med formel (2) kan framställas genom oxidation av en förening med formel (3) \(cH2)nx(cH2)mco2R1 Ü) med exempelvis pyridiniumklorokromat i närvaro av en buffert (t.ex. natriumacetat) i ett lämpligt lösningsmedel (t.ex. diklormetan) vid lämplig temperatur (t.ex. -l0° C till rums- temperatur). Alternativt kan oxidationen ske med dimetyl- sulfoxid, aktiverad med N,N'-dicyklohexylkarbodiimid i när- varo av pyridiniumtrifluoracetat i ett lösningsmedel såsom diklormetan vid t.ex. -100 C till rumstemperatur. Andra konventionella oxidativa metoder kan även användas, exempel- vis Jones reagens.
Intermediärföreningar med formel (3) kan framställas enligt de metoder som allmänt beskrivits i det europeiska patentet 160 495.
Man bör inse att deprotekteringsmetodcn (a) i allmänhet app- 460 193 13 liceras tillsammans med bildningen genom oxidation av cyklo- pentylringoxogruppen. Således kan föreningarna med formel (l) i allmänhet framställas genom oxidering av en motsvarande förening med formel (3).
Bildningen av ringoxogruppen kan emellertid även ske innan införandet av den önskade Rl gruppen genom förestring (t.ex. enligt metoden (b) nedan) och den skyddande gruppen därefter avlägsnas. (b) Föreningar med formel (l) kan även framställas genom förestring av motsvarande karboxylsyror, t.ex. föreningarna vari Rl är en väteatom enligt konventionella metoder.
Exempelvis kan en förening med formel (l) framställas genom överföring av motsvarande karboxylsyra i ett aktiverat derivat (t.ex. en motsvarande blandad anhydrid) bildad exempelvis genom omsättning med ett alkylkloroformiat (t.ex. isobutylkloroformiat) eller en syraklorid (t.ex. pivaloyl- klorid) i närvaro av en lämplig bas (t.ex. trietylamin eller pyridin). Det aktiverade derivatet kan därefter omsät- tas med en ändamålsenlig förening RIOH vilka antingen är kända föreningar eller kan framställas enligt metoder analoga till de som användes för framställning av kända föreningar.
Lämpliga lösningsmedel innefattar dipolära aprotiska lös- ningsmedel (t.ex. aceton, acetonitril och dimetylformamid) och halogenerade kolväten (t.ex. diklormetan). Omsättningen kan genomföras vid vilken som helst lämplig temperatur, t.ex. från 00 C till rumstemperatur.
Samma grupp av föreningar med formel (l) kan även framställas genom att först motsvarande karboxylsyra omsättes med di- cyklohexylkarbodiimid i närvaro av 4-dimetylamínopyridin och därefter behandling av produkten med en fenol Rl0H.
Denna reaktion sker lämpligen vid ändamålsenlig temperatur (t.ex. OO C till rumstemperatur) i ett lösningsmedel såsom eter eller diklormetan. 460 195 14 Karboxylsyrorna som erfordras som utgångsmaterial för denna reaktion kan framställas enligt de metoder som allmänt beskrivits i det europeiska patentet l60 495. (c) Föreningar med formel (l) vari X är en ~CH2-CH2-grupp kan framställas genom reduktion av en motsvarande förening vari X är en cis- eller trans-CH=CH-grupp eller en acetylen- grupp. Lämpliga metoder för reduktion innefattar väte i närvaro av en katalysator, t.ex. palladium på en bärare (t.ex. kol). Lämpliga lösningsmedel innefattar etylacetat, etanol och metanol. (d) Föreningar med formel (l) vari X är en -CH=CH-grupp kan framställas genom selektiv reduktion av en motsvarande förening vari X är en acetylengrupp. Lämpliga metoder för reduktion innefattar väte i närvaro av en katalysator, t.ex. palladium på en bärare (t.ex. CaCO3 eller BaSO4) och för- giftad med exempelvis bly eller kinolin. Lämpliga lösnings- medel innefattar etylacetat och metanol. Denna omsättning är särskilt lämplig för framställningen av föreningar vari X är cis-CH=CH-.
De acetylener som erfordras som utgångsmaterial kan framstäl- las på motsvarande acetylensyror genom förestring med an- vändning av ovan beskrivna metoder. Acetylensyraintermediä- rerna kan framställas enligt de metoder som i allmänhet be- skrivits i det europeiska patentet 160 495. (e) Föreningar med formel (l) vari X är en trans-CH=CH- grupp kan framställas genom isomerisering av en motsvarande förening vari X är en cis-CH=CH-grupp.
Isomeriscringen kan exempelvis ske genom behandling av mot- svarande cisförening med toluen-p-sulfinsyra i dioxan (t.ex. vid återlopp) eller azobisisobutyronitril och tio- fenol med användning av exempelvis ett kolvätclösningsmcdel (t.ex. bensen) vid vilken som helst lämplig temperatur upp 460 193 15 till återloppstemperatur.
Förfarandena enligt metoderna (b - e) kan även appliceras på föreningar med formlerna (2) och (3) och produkterna efteråt överföras i föreningar med formel (1) enligt de ovan be- skrivna metoderna.
När en specifik enantiomer med formel (l) erfordras bör utgångsmaterial med den önskade stereokemiska konfiguratio- nen användas i de ovan angivna förfarandena. Sådana utgångs- material kan framställas exempelvis genom användning av de metoder som beskrives i det europeiska patentet 160 495 från en enantiomer intermediär såsom beskrivits i det europeiska patentet 74 856.
Följande exempel åskådliggör uppfinningen.
Temperaturerna är i OC.
"Torkad" hänför sig till torkning med vattenfri MgSO4.
T.l.c. - tunnskiktskromatografi på silika. Kromatografin genomfördes på silikagel.
Följande förkortningar användes: ER-eter; EA-etylacetat; PE~petroleumeter (kokpunkt 60 - 800 om icke annat anges); DIBAL-diisobutylaluminiumhydrid; THF-tetrahydrofuran; CH2Cl2-diklormetan; CHCI3-kloroform; CHBr3-bromoform; DMF-dimetylformamid; DMSO-dimetylsulfoxid; EtOH-etanol; MeOH-metanol; CH3CN-acetonitril; Et3N-triety]- amin; N.T.P. - normalt tryck och temperatur.
Intcrmediär l /lS-/ o<(Z) ,2_/3 (2S*) ,30f 5 vi //-7-/5-hydroxi-Z-/B-fenoxi-Z- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro~2H- pyran-2-X1)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra 460 195 16 Intermediär 2 /lS-/lOL (Z) '2 (ä ,3 d. .5 Oß//-(+) metyl 7-/5-hydroxi-2-/2~metyl-3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi)propoxi/-3-/(tetra- hydro-Zë-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat Intermediär 3 (a) /l§-/ld-(Z),2í5,3d.,5U_//-(+)-metyl 7-/2-/3-(4-fluor- fenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/prQpoxi/-5-hydroxi- 3-/(tetrahydro-ZÉ-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-hegtenoat (b) /1s-/s<_z_) ,2 9,3 apso N-(H-metyl v-/z-/s-(z-klor- fenoxi)-2~/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-hydroxi 3-/(tetrahydro-2H-pvran-2-yl)oxi/çyklopentyl/-5-heptenoat (c) /lå-/1.ü(š),2(5,3Üs,5U-//-(+)-metyl 7-/5-hydroxi-2- /3-/4"(metylti0)fenOXi/-2~/(tetrahydro-Zëfpyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat n šntermediär 4 /3aR-/3a mL , 4 uk ( 2R*) , 5 (b , 6a Cl/ß-hexahydro-Ll-/3-fenoxi-2- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/~5-/(tctrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/-2H-cyklopenta/b/furan-2-ol Intermediär 5 /lR-/lw.,5ob,6c¿,8R*(R*)//-8-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-6- (fenylmetoxi)-2-oxabicyklo/3.2.1/oktan-3-on Intermediär 6 /lS-/lßi (_Zi) ,2 ß (2_S_*) ,3 V~,5d~ //-(+)-metyl 9-/5-hydroxi-2- /3-fenoxi-2~/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H-Qyran~2-yl)oxi/cyklopentyl/-7-nonenoat Intermediärerna l - 6 framställes såsom beskrivits i det europeiska patentet 160 495. 460 193 17 Intermediär 7 Metyl 4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/bensoat En lösning av metyl 4-hydroxibensoat (10 g) i EA (60 ml) innehållande mättande eterhaltig HCl (3,5 ml) behandlades med dihydropyran (12 ml) och lösningen fick stâ vid rumstem- peratur i 24 timmar. En ytterligare mängd dihydropyran (12 ml) och eterhaltig HCl (3,5 ml) tillsattes och lösningen lämnades i 17 timmar. Lösningen indunstades och resten upp- löstes i ER (100 ml) och tvättades med 2 N NaOH-lösning (2 x 50 ml), saltlake (50 ml) och torkades därefter. Indunst- ning gav en rest, som vid rening genom kromatografi med an- vändning av 3:97 ER-toluen som elueringsmedel gav titel- föreningen som en vit fast substans (l0,2 g) smältpunkt ss - s2°. lneëmsåeëië 4-/Itetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi)bensoesyra En suspension av intermediär 7 (l0,0 g) i MeOH (200 ml) och 5 N NaOH-lösning (30 ml) omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Lösningen indunstades till ungefär 50 ml och späddes med vatten (100 ml). Blandningen filtrerades genom hyflo och filtratet tvättades med ER (2 x 30 ml) och surgjordes genom droppvis tillsats av 5 N saltsyra. Den erhållna fäll- ningen avfiltrerades och gav titelföreningen som en vit fast substans (s,zs g), smäitpunkt 138 - 139°.
Intermediär 9 N-(4-hydroxifenyl)-4-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/bensamid En lösning av intermediär 8 (8,1 g) i torr THF (200 ml) vid OO behandlades med Et3N (6,0 ml) och därefter pivaloylklorid (5,4 ml) och blandningen omrördes vid Oo i 30 minuter. En lösning av 4-aminofenol (3,0 g) i DMF (30 ml) tillsattes och blandningen omrördes i 17 timmar vid rumstemperatur och 460 193 18 i 1,5 timmar vid 800. Blandningen filtrerades, filtratet indunstades och resten upplöstes i ER (200 ml). När denna hälldes i vatten (200 ml) erhölls en fällning som avfiltre- rades och kristalliserades ur EA-MeOH och gav titelföre- ningen som en vit fast substans (5,6 g), smältpunkt l73-1740.
Intermediär 10 (a) /lS-/la (Z) ,2ß (2S*) ,3 ot ,5 0í//-(+)-4-acetylfenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär l (0,45 g) i torr CH3CN (15 ml) vid -100 behandlades med Et3N (0,2 ml) följt av isobutyl- kloroformiat (0,l4 ml). Efter omröring i 45 minuter till- sattes p-hydroxiacetofenon (0,23 g). Omröringen fortsatte i 2 timmar vid -10 till 00 och därefter späddes blandningen med vatten och extraherades med ER (3 x 50 ml). De kombine- rade extrakten tvättades med lO-procentig kopparsulfatlös- ning (75 ml), vatten (l0 ml) och torkades därefter. In- dunstning gav en rest, som vid rening genom kromatografi med användning av 2:1 ER-PE (40 - 600) som elueringsmedel gav titelföreningen som en klistersubstans (0,43 g).
I.r. (cHBr3) 3550, 1753, 1678 cm'l, /az/zš + 19,e° (neon).
Följande föreningar framställdes på samma sätt från inter- mediär l och ändamålsenlig fenol: (b) /lS-/loL (Z) ,2 ß(2S*) ,3 o(_,50L//-(+)-4-(acctylamino)fenyl 7-/5-hydroxi-2-73-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi7cyklopentyl/-5- hegtenoat _ 1.:. (cnßr3) ssso, 3425, 1750, 1690 cm“l f /ol/zš + 7,9° (meon) 460 193 19 (C) /lS-/l|m(Z),2 ß(2S*),3 d,5|x//-(+)~4-/(aminokarbonyl)- amino/fenyl 7-/5~hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran- ;:yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklo- Eentyl/-5-hegtenoat 1.r. (cHBr3) 3510, 3410, 1748, 1682 cm'1, / 042% + 1s,4° (neon) (d) /lS-/l.&(Z),2[3(2S*),3 &,501//-(+)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/5-hydroxi-2:/3-feno;i-2-/(tetrahydro~2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi7cyklopentyl/-5- hegtenoat _ Pivaloylklorid (0,l8 g) sattes till en lösning av intermediär 1 (0,7 g) och Et3N (0,3s g) 1 torr Dnr (5 ml) vid 0°. Efter 10 minuter tillsattes en lösning av 4-(bensoylamino)fenol (O,53 g) i DMF (2 ml) och omröring fortsatte i 6 timmar vid Oo och 18 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen späddes med EA (150 ml) och tvättades i tur och ordning med vatten (2 x 50 ml), 10-procentig kopparsulfatlösning (2 x 50 ml), vatten (50 ml) och saltlake (50 ml). Dettorkade organiska extraktet indunstades och gav en rest som renades genom kromatografi på Et3N-deaktiverad silika med användning av l:l cyklohexan-EA som elueringsmedel. Titelföreningen erhölls som en klistersubstans (O,55 q). 1.r. (cHBr3), 3520, 3425, 1750, 1673 cm"l, /gl/2% + 2o° (cHc13) Följande föreningar framställdes på samma sätt som interme- diär l0d från intermediär 1 och ändamålsenlig fenol: (e) /lÉ-/lQL (å) ,2'(b(2§_*) ,3 u,50L//-(+)-4-/4-(aCetylaminOJ- bensoylamino/fenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)- oši/cyklopentyl/-5-heptenoat _ :.r. (cHBr3) 3560, 3520, 3425, 1745, 1690, 1670 cm'l /g¿/¿g + 20,6° (cHc13) 460 195 20 (f) /lS-/lßé (Z) ,2{$ (2S*) ,3o< ,5vi//-(+)-4-(aminokarbonyl)- fenyl 7:/5-Qyd;oxi-2-/š-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cy§lopentyl/- 5-hegtenoat _ I.r. (CHBIB) 3520, 3400, 1755, 1672 cm_l, /Of/23 + 200 (CHCl3) (q) /1s-/1°L,2_rs(2S*)50,501//-<+>-ï1-/z- amino) -3ïamino-š-gxopropyl7fenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2- / (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi/propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH- pyran-2-yl) oxi7cyklopentyl/-5-heptenoat _ I.r. (CHBI3) 3500, 3400, 1745, 1690, 1660 cm_l, 20 o /ok/ D + 24 (CHCl3) (h) /1s-/10L(z),2!5(2s*),3«.,50.//-(+)-3-(bens0y1amin0)- fenyl 72/5-hydçoxi-z-/š-fenoxi-Z-/(tetrahydro-ZH-pyran-Z- yl) oxi/propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi7cyklc- gentyl/-S-hegtenoat _ 1.r. (cHBr3) 3700 - 3100. 1755, 1e77_cm"1, 20 o /nL/ D + 27 (CHCl3) (i) /lS-/lßl (Z) ,2 ß (2S*) ,3 04 ,5 0L//-4- (ILN-dimetylamino- karbonylïfenyl 1-7-/5-hyäroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-ZH- pyran-Z-yl) oxi/propoxi/-3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxi/ï cyklopentyl/-S-heptenoat _ 1.r. (cnBr3) 3530, 1750, 1740, 1626 cm"1 (j) /lS-/l BL (Z) , 2 [5(2S*) , 3 vL , 50k // metyl 4-//7-/5-hydroxi- 2-/3-fenSxi-2-/ïtetrahycïro-ZH-pyran- Z-vl ) oxi/gopoxi/-B- / (tetrahydro-2H-pyran-2-y 1) oši/cyklopentyl/-l-oxo-S- heptenXl/oxi/bênsoat I.r. (cnBr3) 3590, 3520, 1750, 1715 cm"1. 460 193 21 (k) /1s-/°<(z),2{¿ (2§*),3 oL,5oc//-<+>-4-///4-/(tetrahyaro- 2H-pyran:2-yl)Exi/fenyl/karbonyl/amino/fenyl 7-/5-hydroxi- 2:/3-fen0Xi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H-Qyran-2-yl)oši/cyklopentyl/~5-heptenoat från intermediär l och 9 I.r. (CHBIB) 3580, 3420, 1748, 1668 cm-1 20 /OL/ D + 21° (cHc13) (1) /lS-/lot (Z) ,2 ß(2S*) ,3 (X.,50(.//~2-(bensoylaminmfenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2~yl)oxi/cyklopentyl/-5- lzavfiefßeê: I.r. (CHBr3) 3520, 3440, 1728, 1688, 1516 cm_l (m) /1s-/1oL(z),2[5(2s*),3ousøí/ßz-naftalenyl 7-/5- hydroxi-2-/3-fe;§xi-2-/?tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/~3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-y1)oxi/cyklopentyl/-5- hcgtenoat _ Lr. (cmar3) 3530, 1750 cnfl (n) /l_S_-/l oL (Z) ,2 ß ,3 oL,5 vt H-Ll-(bensoylamino) fenyl 7-/5-hydroxi-2-72-metyl-3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2ë:pyran-2- yl)oxi/propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopenty1/- 5-hegtenoat, från intermediär 12:.
Lr. (cam-B), 3520, 3430, 1750, 1675 mfl (0) /lå-/ld_(Z),211,3 íluorfenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran~2-yl)oxi/propoxi/-5- hydroxi-3-/(tetrahydro-2H-pyran~2-y1)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär l2b.
Lr. (cußrš) 3590, 3530, 1748 cm* 460 '(95 22 (p) /1s-/1°L(z),2;5,3«x,s0 - - l 7-/ 2-/3 - (B-klorfenoxi) -2-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z -yl) oxi/- propoxi/-S -hydroxi-3-/ (tetrahydro-ZH-pyran-2-yl) oxi /cyklo- Eentvl/-S-hegtenoat, från intermedišr l2c.
I.r. (cHBr3) 3500, 3520, 1750 cm'l. (q) /lS-/l vL (Z), 2 få , 3 04 ,50C //-4- (metylsulfonyl) fenyl 7-/5-hydšoxi-2-73-/íl- (metyltio) fenoxi/-2-/ (tetrahydro-ZH- pyran-Z-yl) oxi/propoxi/-B-l (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxå /- cyklopentyl/-S-heptenoat, från intermeäitaïr l2d . 1.r. (cHßr3) 3520, 1758 cm'1 (r) /lS-/l oL Jfl; (2S*) , 3 (X ,5 0C//-4- (aminokarbonyl) fenyl 7-/5~hyd;oxi-2-/3-fe;oxi-2-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi/~ propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl)oxi7cyklopentyl/-4 , 5- hegtadienoat, från interm-ëdiär 12 e.
I.r. (CHBIB) 3520, 3405, 3600 - 3200, l960, 1758, l675 cm-l (s) /lS-/l Ok (Z) , 2 [5 (2S*) ,3 o! ,5 o( //-4- (bensoylamino) fenyl 7-/5-hydroxi-2-/3-fenoxi-2-/ (tetrahvdro-Zíí-pyran-Z-y l) oxi/- propoxi/-3-/ (tetrahydro-Zg-pvran-Z-vl) oxi/cvklopentvl/-fll- heptenoat, från intermediär 12 f.
I.r. (CHBr3) 3520, 3430, 1750, 1678 cm-l (t) /lS-/loL (Z) ,2 |fb(2S*) ,3 m,50(_//-4- (bensoylamino) fenvl 9-/S-hydšoxi-Z-73-fenoxš--2-/ (tetrahydro-ZH-pyran-Z-yl) oxi/- propoxi/-3-/ (tetrahydro-ZH-Qyran-Z-yl) oxi7cyklopentyl/-7- nonenoat, från intermediä; 12 g 1.:. (cHBr3) 3520, 3420, 1748, 1672 cm'1 460 193 23 Intermediär ll (a) /lš-/lué (å) ,2.ß (2R*) ,3 áL//-(-)-4-acetylfenyl 7-/5-oxo-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/- 3~/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat En omrörd lösning av intermediär 10 a (O,39 g) i torr CH2Cl2 (4 ml) och torr DMSO (0,4 ml) behandlades med dicyklohexyl- karbodiimid (0,5 g) följt av pyridiniumtrifluoracetat (0,l7 g). Efter 5 timmar vid rumstemperatur hälldes bland- ningen i vatten (50 ml) extraherades med ER (3 x 75 ml).
Indunstning av de torkade extrakten gav en rest som renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika. Titel- föreningen erhölls som en färglös klistersubstans (0,27 g).
Lr. (CHBrB) men, 1743, 1680 mfl /oz/zšfl -13,7° (meon).
Följande förening framställdes på samma sätt: (b) /lä-/l N12),213(2R*),3:X1/-(+)-4-(fiCetYlamino)fenY1 7-/5-0X0~Z-/B-fgnoxi-Z-Ãtetrahydro-zë-pyran-z-yl) oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- hegtenoat, från intermediär 10 b Lr. (essä) 3420, 1740, less emil /M/lgß + 16,70 (meon) (c) /lR-/la.(Z),2j3(2R*),3 fenyl 7-/5-oxo-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxi/propoxi/~3-/(tetrahydro-2U-pyran~2-yl)oxi/gyklopenty1-5- hegtenoat En kall (Oo) omrörd suspension av intermediär 10 c (0,l5 g) och vattenfri natriumacctat (0,05 g) i CH2Cl2 (2 ml) behand- lades med pyridiniumklorokromat (O,l3 g). Blandningen_omrör- des vid OO i 30 minuter och vid rumstemperatur i l timme och renades därefter genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av EA som eluent. Titelföreningen er- hölls som en klistersubstans (0,09 g) T.l.c. EA Rf 0,3. 460 193 24 Följande föreningar framställdes på samma sätt: (d) /lš-/lbk (Z) ,2 ß (2R*) ,3 0L//-(-)-4-(bensoylaminmfenyl 7-/5-oxo-2~/3-fÄfioxi-2-/(tetrahydro-2§-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- hegtenoat. från intermedíår 10 d 1 /x/Zg -11 I.r. (cHBr3) 3430, 1740, 1675 cm' ° (CHCI3) (e) /IÉ-/lOL (Z) ,2í5 (ZIF) ,3 vL//-(-)-4-/4-(acetylamino)- bensoylamino/-fenyl 7-/5-oxo-2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/PrOP0Xi/“3~/(tetrahydro-ZH-pyran-Zfyl)oxi/- cyklopentyl/-5-heptenoat, från intermediär 10 e 1.:. (cHsr3) 3420, 1740, 1690, 1670 cm'l /cc/23 -s° (CHCl3) (f) /lR-/IOL (Z) ,2[5 (2R*) ,30(,//-(-)-4-(aminokarbonvl)fcnyl 7-/5*0X0-2-/3-fen0Xi~2~/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär 10 f I.r. (CHBr ) 3525, 3405, l742, l675, 1599 Cm-l 20 o /m¿/ D -16,3 (CHCl3) (9) /lR-/1-KÅ2,S*),2/3(2R*):3& //-(-)-4-/2-(acetylamino)- 3-amino-3-oxopršpçl/feåy1 -0-/5-oxo~2-/3-fenoxi-2-/(tetra- hydro-2§~pyran-2-yl)oxi/Qropoxi-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxi/cykloQentyl/-5-heptenoat, från intermediå; 10 g I.r. (CHBr3) 3505, 3400, 1740, 1690, 1665 Cm_l 20 Ü _o /ø(/ D -5,4 (CHCl3) (h) /lR-/l°4(Z),2_ß(2R*),3UL//-(-)-3-(bcnsoylamino)fcny1 7-/5-oxo:2-/3-fcnoxí-2-7ktctrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/T propoxi/-3-/(tetrahydro-2§:pyran-2-ylíßxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär 10 h 1 20 0 I.r. (CHBI3) 3430, 1742, 1680, 1526 cm- /C(/ D -7 (CHCl3) 460 193 25 (1) /lR-/lu.(å),;J3(2å*),3<1//-4-(N.N-dimetylaminokarbony}) fenyl 7-/5-oxo-2-/3-fencxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5- heptenoat, från intermediär 10 i 1.r. 1740, 1622 cm'1 (j) /1R-/1« (z),z¿3(2R*),34 fenoxi~2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-2H~pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-l-oxo-5-heptenyl/oxi/- bensoat, från intermediär 10 j 1.r. (cHBr3) 1745, 1720 cm'l <1) /1R-/1a.(z),2;3(25*),3a //-(-)-4~///4-/(tetrahyaro- 2H-pyran:2-yl)oši/fenyl/karbonyl/amino/fenyl 7-/5-oxo-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi-3-/(tetra- hydro~2E-pyran-2:yl)øxi/cyklopentyl/-5-heptenoat, från intermediär 10 k I.r. (caBr3) 3435, 1745, 1720, 1672 cm"l /on/23 -s,9° (cHc13) ll 1) (lR-/l0L(Z),2!3(2R*),3¿(//-2-(bensoylamino)fenyl 7-/5-oxo-3-/3-fe;oxi-2-/Ttetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/~ propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-ylïoxi/cyklopengyl/-5- hegtenoat, från intermediš; 10 l I.r. (cHBr3) 3440, 1760, 1740, 1678 cm"l ll m) /lR-/l0L(Z),2/3(2R*),3(X//-2-naftalenyl 7-/5-oxo-2- /3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/gropoxi/-3- /(tetrahydro~2H~pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat, från intermediär 10 m I.r. (CHBr3) 1745 cmïl 460 195 26 ll n) /lR-/ld.(Z),2¿3,3nä//-4-(bensoylamino)fenyl 7-/2-/2-me:yl-3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-5-oxo-3-/(tetrahydro-2§-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/- 5-hegtenoat, från intermediär 10 n I.r. (cHBr3) 3430, 1740, 1672 cm'l 11 0) /1R-/lg (z),215,3 fluorfenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/~5- oxo-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat från intermediär lO o.
I.r. (cHBr3) 1744 cm'l Följande föreningar framställdes på samma sätt som inter- mediär ll a. ll p) /lR-/lßL(Z),2!$,3 K//-4-(metyltio)fenyl 7~/2-/3-(3- klorfenoxi)-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-oxo- 3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptenoat från intermediär 10 p. 1.:. (cHßr3) 1742 cm'l (q) /lR-/ld.(Z)L2ß ¿3ñ.//-4-(metylsulfonyl)fenyl 7-/2-/3- /4-(metyltio)fenoxi/-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-5-oxo-3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2~yl)oxi/cyklopentyl/- 5-heptenoat, från intermediär 10 q. 1.r. (cHBr3) 1740 cm"1 Följande föreningar framställdes på samma sätt som inter- mediär ll c. (r) /läf/lM,2!3(2R*),3ø&//~4-(aminokarbonyl)fenyl 7-/5- oxo-2-/3-fenoxi-2-/?tctrahydro~2H-pyran-2-yl)oxi/proQgxi/- 3-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopcntyl/-4,5-hepta- dienoat, från intermediär 10 r l.r. (CHBI3) 3520, 3410, 1962, 1742, 1676 Cm-1 460 195 27 (S) /lR~/lu-(Z),2[3(2R*),3d'//-4-(bensoylamino)fenyl 7-/5-0XO:2-/3-f;fiOXi-2-7(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/- propoxi/-3-/(tctrahydro-2H-pyran-2-ylïoxi/cyklopentyl/-4- hegtenoat, från intermedišr 10 s 1.:. (cHBr3) 3430, 1742, 1675 cm"l (t) /lR-/lSX (Z) ,2 fi, (2R*) ,3 oL//-4~(bensoylamino) fenyl 9-/5-oxo-2-/3'f@n°Xí'2"/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/~ propoxi/-3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)0xi/Cyklopentyl/-7- nonenoat, från intermediär 10 t. 1.r.
Intermediär 12 (a) /15-/11x(§),2¿3,3 1,5fx//-7-/5-hydr0x1-2-/2-mety1-3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra En lösning av intermediär 2 (0,98 g) i MeOH (15 ml) behand- lades med 5 N NaOH-lösning (6 ml). Efter 30 minuter hälldes blandningen i vatten (100 ml) och extraherades med ER (150 nl).
Vattenlösningen surgjordes med en mättad NH4Cl-lösning (150 ml) och extraherades därefter med EA (4 x 50 ml). De kombinerade extrakten torkades och indunstades och gav titclförcningen som en klistersubstans (O,88 g). 1.r. (cHBr3) 3510, 3400 - 2500, 1730, 1708 cm'l.
Följande föreningar framställdes på samma sätt: (b) /lS/loL (Z) ,2)ß , 3 oL , 5 0(//-7-/2-/3- (Ål-fluorfenoxi) -2- /(tetrahydro-2H-Byran-Z-X1)oxi/propoxi/~5-hydroxi-3-/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra, från intermediär 3 a. 1.:. 460 193 28 (c) /is/lu (z) ,2,g, ,3 x ,50¿ //~7-/2-/3-(B-klorfenoxi) ~2- /(tetrabydro-EH-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-hydroxi-3-/(tetra- nydro-ZH-pyran:2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra, från f intermediär 3 b I.r.) (cmar3) 3590, 3510, 3700 - 2400, 1730, 1705 om* (d) /lS-/lüf(Z),2/§,3M.,5K.//-7-/5-hydr0xi-2-/3-/4-(mety1- tio)-fenoxi/-2-/(tetrahydro-2H~pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-5-heptensyra, från intermediär 3 c.
I.r. (CHBr3) 3520, 3600 - 2500, 1730, 1708 cm_l (e) /1s-/1 x, 2 ß (zsn , 3 a ,s or //-7-/s-hyar0><1-2-/s-fenoxi- 2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3*/(tetrahydro- 2H-pyran-2~yl)oxi/cyklopentyl/-4,5-heptadiensyra, från intermediär 15 I.r. (cHBrB) 3500, 1920, 1730 cm* (f) /l_S_-/l0L (å) ,2 ß (2:5_*) ,3 oL ,50L //-7-/5-hydroxi-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-2H-pyran~2-yl)oxi/cyklopentyl/-4-heptensyra (3-karboxipropyl)trifenylfosfoniumbromid (1,ll g) och ka- lium tert-butoxid (O,58 g) i torr THF (10 ml) omrördes vid rumstemperatur i 45 minuter. En lösning av intermediär 19 (0,58 g) i torr THF (10 ml) tillsattes och omrörningen vid rumstemperatur fortsatte i 1 timme. En ytterligare identisk mängd förbildad ylid sattes till reaktionsblandningen och omröringen fortsatte i 1,5 timmar. Vatten (20 ml) tillsattes och blandningen tvättades med ER (3 x 50 ml). De organiska tvättvätskorna återcxtraherades med 8-procentig NaHCO3-1ös- 3 ning (2 x 20 ml). De kombinerade vattenhaltiga cxtrakten behandlades med mättad NH4C1 (30 ml) och produkten extrahe- rades med ER (3 x 50 ml). Extrakten tvättades med saltlake w (15 ml), torkades och koncentrerades i vakuum och gav titel- 460 193 29 föreningen som en olja (0,55 g).
I.r. (CHBI3) 3500, 3600 ~ 2300, 1728, 1710 Cm_l.
Följande förening framställdes på samma sätt som intermediär l2 a: (g) /lå-/lgL(Z),2/3(2S*),3N,5,cX//-7-/5-hydroxi-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-ZH-pyran-2:yl)oxi/cyklopentyl/-7-nonensyra, från intermediär 6 I.r. (CHBr3) 3510, 3000 ~ 2500, 1730, 1710 cm_l.
Intermediär l3 /lS-/lß¿,2j3(2S*),3m ,5 M//-metyl 6-hydroxi-7-/5-hydroxi-2- /3-fenoxi-2-/(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-2H~pyran~2-yl)oxi/cyklopentyl/-4-heptynoat n-butyllitium (1,6 M i hexan, 61,5 ml) sattes till en lösning av diisopropylamin (l3,8 ml) och hexametylfosforamid (l7,5 ml) i ER (140 mi) vid o° under kväve. Lösningen kylaes till -700 och en lösning av 4-pentynsyra (4,87 g) i THF (50 ml) tillsattes. Blandningen fick därefter värmas till rumstem- peratur och efter l timme tillsattes en lösning av interme- diär 4 (3,5 g) i ER (60 ml). Efter 18 timmar tillsattes en lösning av oxalsyradihydrat (14 g) i vatten (200 ml) och den organiska fasen avskildes. Vattenfasen extraherades med EA (200 ml) och de kombinerade organiska faserna torkades och indunstades. Resten upplöstes i DMF (30 ml) behandlades med metyljodid (12 ml) och kaliumfluorid (8 g). Efter 3 timmar späddes lösningen med EA (200 ml) och tvättades med vatten (3 x 200 ml) och saltlake (200 ml). De vattenhaltiga tvättfl vätskorna återextraherades med EA (200 ml) och de kombinerade organiska faserna torkades och indunstades. Resten renades genom kromatografí med användning av 4:1 ökande till 2:1 ER-EA som elueringsmedal och gav titelföreningen som en olja 460 193 30 (2,9 Q) I.r. lntermediär 14 /lR-/ls¿,2 ß(2R*),3 ä,5|//-metyl 6-acetyloxi-7-/5-acetyloxi- 2-/3-fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3- /(tetrahydro-ZH-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-4-heptynoat Trietylamin (8,2 ml), ättiksyraanhydrid (6,7 ml) och 4-di- metylaminopyridin (70 mg) sattes till en omrörd lösning av intermediär 13 (2,8 g) i CH2C12 (60 ml). Efter 2 timmar av- lägsnades lösningsmedlet och kromatografi av resten med an- vändning av 4:1 ER-PE (40 - 600) som elueringsmedel gav titelföreningen som en olja (3,1 g).
I.r. (CHBrB) 1728 cnfl Intermediär 15 /lR-/lM.,2jš(2R*),3 $q5[(//-metyl 7-/5-acety1oxi-2-/3- fenoxi-2-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-3-/(tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/cyklopentyl/-4,5-heptadienoat Metyllitium (1,6 M i ER, 44,5 ml) sattes till en omrörd sus- pension av koppar(I)jodid (6,8 g) i ER (120 ml) vid -100 under kväve. När tillsatsen var fullständig erhölls en klar lösning som därefter kyldes till -780 och en lösning av inter- mediär 14 (0,85 g) i ER (50 ml) vid -780 tillsattes. Efter 1,5 timmar tillsattes mättad NH4Cl~lösning (200 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1 timme. De or- ganiska faserna tvättades med mättad saltlake (200 ml) och vattenfasen extraherades med ER (200 ml). De torkade orga- niska extrakten indunstades och resten renades genom kroma- = tografi med användning av 3:1 ER~PE (40 - 600) som elue- ringsmedel och gav titelföreningen som en olja (1,2 g). u- :.r. 460 195 31 Intermediär 16 /lR-/l0°,5 MV6 (fenylmetoxi)-2-oxabicyklo/3,2,l/oktan-3-ol DIBAL (lM i hexan, 10 ml) sattes till en kall (-780) omrörd lösning av intermediär 5 (2,7 g) i CH2Cl2 (50 ml). Efter 2 timmar tillsattes en ytterligare mängd DIBAL (6,7 ml) och omröringen fortsatte i 2,5 timmar. MeOH (20 ml) tillsattes droppvis,efter 15 minuter vid rumstemperatur tillsattes eter (60 ml). Den erhållna blandningen filtrerades genom hyflo och filtratet indunstades och gav titelföreningen som en klistersubstans (2,6 g). 1.r. (cnBr3) 3580, 2720, 1718 cm'1 Intermediär 17 /lS-/l 01- , 2/3 (S*) , 3 Oll , 5 ot/ß-B-hydroxi-Z* (Z-hydroxi-Érfenoxi- propoxi)-5-(fenylmetoxi)cyklopentanpropanal Till en kall (OO) lösning av kalium-tert-butoxid (2,9 g) i THF (40 ml) under N2 tillsattes (metoximetyl)trifenylfosfo- niumklorid (8,84 g). Efter 5 minuter tillsattes en lösning av intermediär 16 (2,6 g) i THR (25 ml) och blandningen om- rördes vid OO i 30 minuter. En mättad lösning av NH4Cl (50 ml) tillsattes och blandningen extraherades med ER (3 x 60 ml). De kombinerade extrakten torkades och indunstades och gav en olja (9,1 q).
Den orena produkten omrördes i l:l 0,25 N svavelsyra-aceton (80 ml) i 48 timmar vid rumstemperatur. Det organiska lös~ ningsmedlet indunstades därefter i vakuum och den vatten- haltiga återstoden extraherades med EA (3 x 50 ml). De kombinerade organiska faserna tvättades med mättad saltlake (30 ml) torkades och indunstades. Resten renades genom kro- matografi med användning ER som elueringsmedel och gav titelföreningen sem en olja (1,5 g). 460 193 32 1.r. (cnBr3) 3580, 3460, 272o, 1718 cm'1.
Intermediär 18 /lS-/loL ,2 ß (2S*) ,3 oc, 5 vi l/-Z-/B-fenoxi-Z-l (tetrahydro-ZH- pyran-2-yl)oxi/propoxi/-5-(fenylmetoxi)-3-/(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxi/cyklopentapropanal Dihydropyran (0,95 ml) och pyridiniumtoluen-p-sulfonat (0,1 g) sattes till en omrörd lösning av intermediär 17 (l,44 g) i cnzclz (4o m1) vid o°. Efter omröring 1 20 rimmar vid rums- temperatur tvättades blandningen med vatten (2 x 10 ml), 8-procentig NaHCO3 (2 X l0 ml) och saltlake (2 x 10 ml). Lös- ningsmedlet indunstades och resten renades genom kromato- grafi med användning av l:l ER-PE (40 - 600) som eluerings- medel och gav titelföreningen som en klístersubstans (1,9 g). 1.5. (cHBr3) 2720, 1720 cm'l Intermediär 19 /4aR-/4a GL , 5 oL (2R*) , öß , 7a oL //-oktahydro-5-/3-fenoxi-2-/ (tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)oxi/propoxi/-6-/(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxi/cyklopenta/b/pyran-2-ol En lösning av intermediär 18 (0,94 g) i EA (50 ml) hydroge- nerades över förreducerad 10-procentig palladium på träkol (0,97 g) vid N.T.P. i 22 timmar. Katalysatorn och lösnings- medlet avlägsnades och den kvarvarande oljan (0,75 g) rcnades genom kromatografi med användning av 3:l ER~PE (40 - 600) som elueringsmedel och gav titelföreningen som en olja (0,49 g) 1.r. (cHBr3) 3570 cm"1 I följande exempel framställdes föreningarna på samma sätt som föreningen enligt exempel l, där försöksdetaljerna inte gesQ 460 193 33 Exemgel l /lR-/la.(å)-2,6(R*),3 (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat En lösning av intermediär lla (0,24 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (2,5 ml) upphettades till 400 i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och resten renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 75:l ER-MeOH som elueringsmedel och gav titelföreningen som en vit fast substans (O,l4 g) smältpunkt 55 - 56,50.
Kristallisation ur metylacetat-PE gav en vit fast substans, smältpunkt 64 - es° /øfl/zš” -1a,1° (meon).
Analys funnet: C 68,02, H 6,63 C29H34O8 erfordrar C 68,22, H 6,7l % ßxemgel 2 /lR-/lN_(Z),2[5(R*),3LK//-(-)-4-(acetylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-íenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär ll b (0,3 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 430 i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med an- vändning av EA som elueringsmedel och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,l2 g), smältpunkt 60 - 630.
Kristallisation ur t-butylmetyleter gav en vit fast substans, smaltpunkt 74,5 - 7s° /u /zgß -19,4° (meon) Analys funnet: C 65,86, H 6,71, N 2,66 C 6 C H NO erfordrar 6 ,27, H 6,71, N 2,57 % 29 35 8 460 193 34 Exempel 3 /lR-/l°<(Z),2[3(R*),3ç(//-4-/(aminokarbonyl)amino/fenyl 7-73-hydroši-å-(šlhydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklo- Eentyl/-5~heptenoat. (0,04 g) från íntermediär ll c (0,09 g) renad med användning av 20:l EA~MeOh som elueringsmedel.
T.l.c. 20:l EA~MeOH Rf 0,25. I.r. (CHBr3) 3570, 3500, 3400, 1740, 1680 cnfl.
Exemgel 4 /lR-/la (Z)-2[3(R*),3 hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5~ hegtenoat En lösning av intermediär ll d (O,24 g) i 20:l0:3 ättiksyra~ vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 420 i 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med an- vändning av 7:3 EA-cyklohcxan som elueringsmedel och gav efter sönderdelning med ER titelföreningen som ett vitt pulver (o,ov g) , smält-punkt 125 - 127° /x/zg -29,3° (cncl3) Analys funnet: C 69,4, H 6,4, N 2,3 C34H37NO8 C 69,5, H 6,4, N 2,4 % gxempel 5 /lR-/loL(Z),2/3(R*),30\//-(-)-4-/4-(acetylamino)bensoy1- _ _ , ._ amino/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5- oxocyklopentyl/-5-hegtenoat En lösning av intermediär ll e (0,24 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 420 i 4 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och gav en fast återstod, som renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av EA som elueringsmedel och gav efter sön- derdelning med ER titelšöreningen som ett vitt pulver (0,06 g), 460 193 35 ° (neon) smältpunkt 150 - 154° /cx/23 -10 Analys funnet: C 66,7, H 6,3, N 4,5 C36H4oN2O9 erfordrar C 67,1, H 6,3, N 4,4 % Exemgel 6 /lR-/loL(Z),2[g(R*),3 _: vw f _ hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär ll f (0,44 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (5 ml) upphettades vid 409 i 3 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och resten renades genom kroma- tografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 95:5 EA-EtOH som elueringsmedel. Sönderdelning med ER följt av kristallisation ur EA-PE gav titelföreningen som en vit fast substans (0,l4 g), smältpunkt 104 - 1059 /°¿ /zg -13,2° (ston) _ Analys funnet: C 65,65 H 6,7 N 2,7 C28H33NO8 erfordrar C 65,7 H 6,5 N 2,7 % Exemgel 7 /lR-/loL(Z;S*),2[}(R*)pšdj/-(+)-4-/2-(acetylamino)-3-amino- 3-oxoprogyl/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxiproooxi)- 5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat En lösning av intermediär ll g (0,37 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (6 ml) upphettades vid 400 i 3 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och en portion av återstoden (O,l9 g) renades genom kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 9:1 CH2Cl2-EtOH som elueringsmeflel.
Sönderdelning med ER följt av kristallisation ur EA-PE gav titelföreningen som en vit fast substans (0,04 g), smält- punkt 1050 /oá/zg + 3,50 (Eon), 1.r. (Nujol) 1740, 1720, 1660, 1645 om* ' 460 193 36 Exemgel 8 /lR-/lbL (Z) ,2ß (R*) ,3 ví//-(-)-3-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxí-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- hegtenoat En lösning av intermediär ll h (0,35 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (5 ml) upphettades vid 40 - 420 2,5 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades på kromatografi på syratvättad (pH 3,8) silika med användning av 3:1 EA~cyklohexan som elueringsmedel och gav efter sönder- delning med ER titelföreningen som ett vitt pulver (O,l6 g), smältpunxt 89 - 91° /fx/zfi ~2s,7° (cnc13) Analys funnet C 69,3 H 6,4 N 2,2 C34H37NO8 C 69,5 H 6,4 N 2,4 % Exemgel 9 /lR-/l«_(Z),2{g(R*),3(i//-(-)-4-(N,N-dimetylaminokarbonyi)- fenyl 7-/3-hydro§i-2-(2-hydroxi-3-fcnoxipropoxi)-5-oxocyklo- Eentyl/-5-heptenoat, (0,08 g) från intermediär ll i (0,24 g) renad med användning av EA som eluent. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1745, 1624 auf] /oí/zg -z9° (cnc13) Analys funnet: C 66,53, H 7,04, N 2,53 C30H37NO8 erfordrar C 66,77, H 6,91, N 2,60 % Excmgel 10 /lR“/1%.(Z)f2[§(R*),3W.//'(-) metyl 4-//7-/3-hydroxi-2-(2- hydroxi-2-fenoxiproooxi)5-oxocyklopentyl/-l-oxo-5-heptenyl/~ oxi/bensoat En lösning av intermediär ll i (0,19 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (10 ml) upphettades vid 400 i 3 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning 460 193 37 av ER som elueringsmedel gav titelföreningen som en vit fast o substans (0,1 g), smä1tpunkt 45 - 470, /“_/23 -33 (cHc13) Analys funnet: C 66,25 H 6,63 C29H34O9 erfordrar C 66,15 H 6,51 % Exemgel ll /1R-/10L(Z) ,2 ß (R*) ,3 v( //-(-)-4-/4-(hydrox1)bensoylamino/fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/- 5-hegtenoat En lösning av av intermediär ll k (0,57 g) i 20:lO:3 ättik- syra-vatten-THF (10 ml) upphettades vid 400 i 3,5 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med an- vändning av 4:l EA-PE som elueringsmedel och gav efter sön- derdelning med ER ett vitt pulver (0,22 g). Kristallisation ur EA-PE gav titelföreningen som en vit fast substans .
Analys funnet C 67,35 H 6,1 N 2,2 C34H37NO9 erfordrar C 67,65 H 6,2 N 2,3 % fixemgel 12 /1R-/lu_(Z),2/5(R*),3 M//-2-(bensoylamíno)fenyl 7-/3-hydroxi- 2-:Z-hydroxi-å-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat (0,029 q) från intermediär ll 1 (0,05O g) renad med använd- ning av 2.1 EA-cyklohexan som elueringsmedel. T.1.c. 2:1 EA- cyklonexan Rf o,z, 1.:. (enar ) 3580, 3440, 1742, 1675 Cm"l. 3 Exemgel 13 /IR-/lßí(Z),2f¶lR*),3«Å//-2~naftalenyl 7-/3-hvdroxi-2-(2- fl~ _, I _ hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat En lösning av intermediär ll m (0,44 g) i 20:10:3 ättiksyra~ 460 193 38 vatten-THF (12 ml) upphettades vid 40 - 420 i 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 3:1 ER-EA som elueringsmedel och gav efter sönderdelning med ER titelföreningen som ett vitt pulver (0,l5 g), smält- 21 punkt 11 - 73° /@¿/ 3 -35° (cHc13) Analys funnet C 71,79 H 6,60 C3lH34O7 erfordrar C 7l,79 H 6,61 % Exempel l4 /lR-/lo¿(Z),2'S,30L//-(-)~4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi- 2-:Z-hydroxí-å-metyl-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat, (0,06 g) från intermediär ll n (0,ll g) renad med användning av ER som elueringsmedel. I.r. (CHBr3) 3580, 3420, 1742, 1672 cm"l /oc/2% -7° (neon) Analys funnet: C 69,42 H 6,85 N 2,21 C35H39NO8 erfordrar C 69,87 H 6,53 N 2,3 % Bxemgel 15 /lR-/l¶L(Z),2!5,3:L//-4-metoxifenyl 7-/2-/3-(4-fluorofenoxi)- 2-nydroxišfopoxi/-3-hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat, (0,06 g) från intermediär ll o (0,09 g) renad med användning av 97:3 ER-MeOh som elueringsmedel. I.r. (CHBr3) 3580, 3450, 1745 cm"l.
Analys funnet: C 64,75 H 6,59 C28H33FO8 erfordrar C 65,10 H 6,44 % Excmgcl 16 /lR-/lN_(Z),215,3(X//-4-(metyltio)fenyl 7-/2-/3-(4-klorfen- oxl)-2-hydroxipropoxi/-3~hydroxi-5-oxocyklopentyl/-5-heptenoat, (0,1 g) från intermediär ll P (O,l6 9) rcnad med användning av 98:2 ER-MQOH som elueringsmedcl. I.r. (CHBr3) 3580, 3440, 460 193 39 1 1742 cm" , T.1.c. 9s=2 .ER-meon Rf 0,25.
Exempel l7 /1R-/1@< /2~hydroxi-3-/4-(metyltio)fenoxi/propoxi/-5-oxocyklopentyl/~ 5-hegtenoat En lösning av intermediär ll q (0,l4 g) i 20:l0:3 ättiksyra- vatten-THF (3 ml) upphettades vid 40 - 420 i 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 75:25 ökande till 90:10 EA-ER som elueringsmedel och gav titelföreningen som en vit fast substans (0,09 g), smält- punkt 73 - 76° Lr. (cnsr3) 3580, 3440, 1742 mfl. fixempel 18 /lR-(ld.,2f§(R*),3 A/-(-)-4-(aminokarbonyl)fenyl 7-/3-hydroxi- 2-12-hydroxi-5-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-4,5-heota- dienoat, (O,l9 g) från intermediär ll r (0,35 g) renad med användning av 3:2 EA-CH3CN som elueringsmedel. T.l.c. 3:2 EA-CH3CN Rf 0,3, I.r. (CHBr3) 3580, 3520, 3400, 1960, 1740, 1672 cnfl, /OL/zg -21,o° (cnc13).
Exemgel 19 /lR-/11(Z),2/3(R*),30L//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-4- hegtenoat En lösning av intermediär 11 s (0,l7 9) i 20:10:3 ättiksyra- vatten-THF (10 ml) upphettades vid 400 i 2 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 2:1 EA~cyk1ohexan som elueringsmedel och gav titelföre- ningen som en vit fast substans (0,11 g), smältpunkt 85-880. yr. (cnar3) 3580, 3430, 1745, 1675, /ouzg - 270 460 193 40 ßxemgel 20 /lR-/lV- (Z) ,2 ß (R*) ,3 OC//-(-) -4-(bensoylamino) fenyl 9-/3- hydroxi-2-(2-hydroxi~3-fenoxípropoxi)-5-oxocyklopentyl/-7- nonenoat En lösning av intermediär ll t (0,55 g) i 20:lO:3 ättiksyra- vatten-THF (15 ml) upphettades vid 400 i 4 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades genom kromatografi på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 7:3 EA-cyklohexan som elueringsmedel och gav efter sönder- delning med ER titelföreningen som en vit fast substans (o,24 g), smäitpunkt 121 - 12z° ßa:/23 -34° (CHC13) Analys funnet C 70,23 H 6,66 N 2,17 C36H4lNO8 erfordrar C 70,22 H 6,71 N 2,27 % Exemgel 2l /lR-/loL,2 5(R*),3 (2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentanheptanoat En lösning av föreningen enligt exempel 4 (0,1 g) i EA (35 ml) hydrogenerades över för-reducerad lO-procentig palla- dium på träkol (0,03 g) vid N.T.P. i 40 minuter och därefter avlägsnades lösningsmedlet och katalysator. Titelföreningen erhölls som en vit fast substans (0,07 g), smältpunkt 127 - 13o° /oc/zg -29,3° (CHC13) lxJ ~ F* UI Analys funnet: C 69,38 H 6,69 N \ N08 erfordrar C 69,25 H 6,67 fl Ix) s u) G) oo H39 C34 šåàfllläå? /lR-/lCX (E) , 2 ß (R*) ,3 àL//-(-)-4-(aminokarbonyl) fenyl 7-/3- hy roxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5-oxocyklopentyl/-5- heptenoat En lösning av föreningen enligt exempel 6 (0,l5 Q) tiofenol 460 193 41 (0,46 ml) och azobisisobutyronitril (0,1 g) i CHZCN (3 ml) och benscn (3 ml) omrördes vid âterlopp i 6,5 timmar. Rening genom kromatografi (X2) på syra-tvättad (pH 3,8) silika med användning av 9:1 EA-CH3CN som elueringsmedel gav titel- föreningen som en klistersubstans (0,l3 g). 1.r. (cHBr3) ssao, 3515, 3400, 1742, 1672 cm"l, 2 /O¿/ g -3o° (cHc13) Analys funnet: C 66,12 H 6,8 N 2,52 C28H33NO8 erfordrar C 65,74 H 6,5 N 2,74 % Exemgel 23 jlR-/lßL(Z),2(3(§*),30(//-(-)-4-(bensoylamino)fenyl 7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)5-oxocyklopentyl/- §-hegtenoat Pivaloylklorid (0,0l ml) sattes till en lösning av interme- aiär 1 (o,o3 g) och Et3N (o,o1 mi) 1 torr DMF (1 mi) via o°.
Efter 10 minuter tillsattes en lösning av 4-(bensoylamino)- fenol (0,l7 g) och Et3N (0,0l ml) i DMF (l ml) och omrö- ringen fortsatte i 2 timmar vid Oo och 3,5 timmar vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen späddes med EA (30 ml) och tvättades i tur och ordning med vatten (10 ml), 10- procentig kopparsulfatlösning (15 ml), vatten (10 ml) och saltlake (l5 ml). Det torkade organiska extraktet indunsta- des och gav en rest, som renades genom kromatografi på syra- tvättad (pH3,8) silika med användning av 1:1 cyklohexan-EA som elueringsmedel. Titelföreningen erhölls som en vit fast substans (0,05 g). l I.r. (CHBr3), 3580, 3430, 1745, 1675 cm- , T.l.c. l:l cyklo- hexan-EA Rf 0,15 Nedan anges exempel på farmaceutiska beredningar med använd- ning av föreningarna enligt uppfinningen. I exemplen användes uttrycket "aktiv beståndsdel" för en förening enligt uppfin- ningen såsom en förening beskriven i de föregående exemplen, uxempelvis föreningen enligt exempel 4. -460 193 42 l. Tabletter Dessa framställdes genom direkt kompression mg/tablett aktiv beståndsdel 0,015 till 0,2 magnesiumstearat, BP 1,5 mikrokristallin cellulosa, USP 150,0 till kompressionsvikt Den aktiva beståndsdelen blandades med ungefär 10 % av den mikrokristallina cellulosan och blandades därefter med kvar- varande mikrokristallin cellulosa och magnesiumstearat.
Denna blandning sampressas med användning av 6 mm diameter stansar till tabletter på en lämplig maskin.
Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildandc mate- rial, t.ex. metylcellulosa eller hydroxipropylmetylcellulosa med användning av standardteknik. 2. Kagslar :ng/tablett aktiv beståndsdel 0,015 till 0,2 magnesiumstearat, BP l,0 *stärkelse 1500 100,0 till fyllvikt * En form av direkt komprimerbar stärkelse.
Den aktiva bestândsdelen förblandas med en viss mängd av stärkelse 1500 varefter denna förblandning blandas med kvar- varande stärkelse 1500 och magnesiumstearat. Denna blandning fylles därefter i hårdgelatinkapselskal storlek nr 2 med användning av lämpliga maskiner. i)
Claims (11)
1. l. Föreningar med den allmänna formeln (I) O \\\\\\\\\(CH2> nx (C112) mcoznl (I) OY vari n är l eller 2; m är 2 - 5 och X är cis eller trans -CH=CH- eller -CH2-CH2-; eller m är l - 4 och X är -CH=C=CH-; Rl är (a) fenyl /eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4- alkoxi, Cl_4alkanoyl, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen, -CO2R2 (Wari R2 feny 1) , -NHCoRZ är en fenylgrupp eventuellt substituerad med hydroxyl, CH CONH- eller bensoylamino), -CONR3R4 (vari R3 och R4 kan 3 vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller cl_4a1ky1grupp). -NHcoNHy -cH2c1-1(coNH2)NHcocH3, eller -CHZCH (coNnz ) NHCOO 7 eller är en väteatom eller Cl_4alkyl eller (vari R2 har ovan angiven betydelse eller (b) 2-naítyl; Y är 460 193 44 vari R5, R6 och R7 vardera betecknar en väteatom eller en metylgrupp och varav åtminstone en är en väteatom, och Ar är en fenylgrupp (eventuellt substituerad med en eller tvâ Cl_4alkyl-,Cl_4alkoxi-,C alkyltio-, Cl_4alkylsulfinyl-, l-4 Cl_4alkylsulfonyl-, halogen- eller trifluormetylgrupper) U . . 2 U U och salterna av foreningarna vari R ar en vateatom.
2. Föreningar enligt patentkravet l vari X är -CH=CH- eller -CH2-CH2- och m är 3 när n är 1 och m är 2 eller 4 när n är 2; eller X är -CH=C=CH- och m är 2 när n är l och m är l eller 3 när n är 2.
3. Föreningar enligt patentkravet l eller patentkravet 2 vari Rl är fenyl substituerad med en C1_4alkoxi-, Cl_4- alkanoyl-, metyltio-, metylsulfonyl-, -COZR -, -NHCOR2-, -coNR3R4-, -NHcoNH2-, eller -cnzcfl(comxznnæcocnfgrupp eller Rl är en 2-naftylgrupp.
4. Föreningar enligt patentkravet 1 eller patentkravet 2 vari Rl är fenyl substituerad med en metoxi-, acetyl-, -co2cH3-, -NHcocH3-, bensoy1amino~, -coNH2-, -coN(cH3)2- eller -CHZCH(CONH2)NHCOCH3-grupp eller Rl är en 2-naftyl- QIUPP .
5. Föreningar enligt något av föregående patentkrav vari R5, R6 och R7 är väteatomer och Ar är fenyl eller fenyl substituerad med fluor eller klor.
6. Föreningar enligt patentkravet l vari: X är -CH=CH- eller -CH2CH2~ och n är 1 och m är 3 eller n är 2 och m är 2 eller 4, eller X är -CH=C=CH- och n är l och m är 2 eller n är 2 och m är l eller 3; Rl är en fenylcrupp substituerad med en metoxi-, acetyl-, 460 195 45 -C02CH3-, -NHCOCH3, bensoylamino-, -CONH2-, -CON(CH3)2- eller -CH2CH(CONH2)NHCOCH3-grupp eller Rl är en 2-naftylgrupp; 5 R är en väteatom eller en mctylgrupp; och R7 är väteatomer; och Ar är fenyl eller fenyl substituerad med fluor eller klor.
7. Föreningar enligt något av föregående pïtentkrav vari kolatomen som bär gruppen -(CH2)nX(CH2)mCO2R är i R-konfi- guration.
8. En förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k - n a d av att nämnda förening är /13-/1ß¿(å),2ß(§*)fili//-(-)-4~(bensoylamino)fenyl 7-/3- hydroxi-2-(2~hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5~0X0cyklopentyl/'5- heptenoat.
9. En förening enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda förening är /1R-/lQ(Z),26(R*),3m//-(-)-4-(bensoyl- amino)fenyl~7-/3-hydroxi-2-(2-hydroxi-3-fenoxipropoxi)-5- oxocyklopentyl/-4-heptencat_
10. Farmaceutisk komposition innefattande en förening med den allmänna formeln (I) O \u\\=\n(CH2) nx (C32 ) mggzRl (I) Ö//lo/ OY vari n är 1 eller J; m är 2-5 och X är cis eller trans -CH=SH- eller -CH2-CH -; eller m är l ~ 4 och X är ~CH=C=CH-; 2 460 195 46 Rl är (a) fenyl [eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4- alkoxi, C alkanoyl, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen, ÉCá2R2 (vari R2 är en väteatom eller Cl_4alkyl eller fenyl), -NHCOR2 (vari R2 har ovan angiven betydelse eller är en fenylgrupp eventuellt substituerad med hydroxyl, CH3C0NH- eller bensoylamino), -CONR3R4 (vari R3 och R4 kan vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller Cl_4alkylgrupp), -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHC0CH3, eller -cnzcfi (comïz) maco® _7 eller (b) 2-naftyl; Y är R? 6 / CH / \oAr " ez \oH vari R5, R6 och R7 vardera betecknar en väteatom eller en metylgrupp och varav åtminstone en är en väteatom, och Ar är en fenylgrupp (eventuellt substituerad med en eller två Cl_4alkyl-,Cl_4alkoxiq Cl_4alkyltio-, Cl_4alkylsulfinyl-, Cl_4alkylsulfonyl-, halogen- eller trifluormetylgrupper) . v l 0 . och salterna av föreningarna vari R* ar en vateatom, till- sammans med en eller flera farmaceutíska bärare. 460 193 47
11. ll. Förfarande för framställning av en förening med den all- männa formeln (I): vnwwcnz) nx (cnz) mco2nl (I) 0/10” OY vari n är l eller 2; m är 2 - 5 och X är cis eller trans ~CH=CH- eller -CH -CH _.. I 2 2 eller m är l ~ 4 och X är -CH=C=CH-; Rl är (a) fenyl /eventuellt substituerad med Cl_4alkyl, Cl_4- alkoxi, Cl_4alšanoyl, mâtyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, halogen, -COZR (vari R är en väteatom eller Cl_4alkyl eller fenyl/, -NHCOR2 (vari R2 har ovan angiven betydelse eller är en fenylgrupp eventuellt substituerad med hydroxyl, CH3CONH- eller bensoylamino), -CONR3R4 (vari R3 och R4 kan vara lika eller olika och vardera betecknar en väteatom eller Cl_4alkylgrupp), -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3, eller -cnzcn (comxz) NHCOÜ / eller (b) 2-naftyl: Y är R? 6 / R-\\C / \oAr \oH 460 19.3 48 _ 5 6 7 vari R , R och R vardera betecknar en väteatom eller en metylgrupp och varav åtminstone en är en väteatom och I Af är en feflylgrupp (eventuellt substituerad med en eller tva Cl_4alkyl-,Cl_4alkoxiq Cl_4alkyltio-, Cl_4alkylsulfinyl-, Cl_4alkylsulfonyl-, halogen- eller trifluormetylgrupper) k ä n n e t e c k n a t av, att man: (a) avlägsna1'denskyddande gruppen från en motsvarande före- ning vari ringhydroxigruppen och hydroxigruppen i Y är skyddade; r .. . , l N l (b) forestrar en motsvarande forening vari R ar en vateatom; (c) för framställning av en förening vari X är -CH2-CH2-, reducerar en motsvarande förening vari X är -CH=CH- eller en acetylengrupp; (d) för framställning av en förening vari X är -CH=CH-, selektivt reducerar motsvarande förening vari X är en acetylengrupp; eller (e) för framställning av en förening vari X är trans -CH=CH-, isomeriserar motsvarande förening vari X är cis -CH=CH-.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858510277A GB8510277D0 (en) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Carbocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8601852D0 SE8601852D0 (sv) | 1986-04-22 |
| SE8601852L SE8601852L (sv) | 1986-10-24 |
| SE460193B true SE460193B (sv) | 1989-09-18 |
Family
ID=10578043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8601852A SE460193B (sv) | 1985-04-23 | 1986-04-22 | 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61249951A (sv) |
| KR (1) | KR860008132A (sv) |
| CN (1) | CN1011783B (sv) |
| AT (1) | AT395421B (sv) |
| AU (1) | AU593797B2 (sv) |
| BE (1) | BE904656A (sv) |
| CA (1) | CA1275094A (sv) |
| CH (1) | CH667265A5 (sv) |
| DE (1) | DE3613573A1 (sv) |
| DK (1) | DK183986A (sv) |
| ES (3) | ES8802137A1 (sv) |
| FI (1) | FI85368C (sv) |
| FR (1) | FR2580632B1 (sv) |
| GB (2) | GB8510277D0 (sv) |
| GR (1) | GR861060B (sv) |
| HK (1) | HK51691A (sv) |
| HU (1) | HU199411B (sv) |
| IL (1) | IL78552A (sv) |
| IT (1) | IT1190277B (sv) |
| LU (1) | LU86404A1 (sv) |
| MY (1) | MY100829A (sv) |
| NL (1) | NL8601025A (sv) |
| NO (1) | NO165069C (sv) |
| NZ (1) | NZ215910A (sv) |
| PH (1) | PH23597A (sv) |
| PT (1) | PT82440B (sv) |
| SE (1) | SE460193B (sv) |
| SG (1) | SG92990G (sv) |
| ZA (1) | ZA863006B (sv) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8625321D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0265247B1 (en) * | 1986-10-22 | 1990-08-08 | Glaxo Group Limited | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation |
| GB8625325D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8625322D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8625326D0 (en) * | 1986-10-22 | 1986-11-26 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| JP2696933B2 (ja) * | 1987-06-16 | 1998-01-14 | 日産化学工業株式会社 | 置換環状ケトン及び置換環状エノン並びにそれらの製造法 |
| US5227505A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5231208A (en) * | 1987-06-16 | 1993-07-27 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| US5254708A (en) * | 1987-06-16 | 1993-10-19 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Substituted cyclic ketones, substituted cyclic enones, and process for producing the same |
| GB8822141D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO1999032441A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alcon Laboratories, Inc. | 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| EP2422814A1 (en) | 2003-07-25 | 2012-02-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082176B (en) * | 1980-08-12 | 1984-07-11 | Sanofi Sa | Heteroprostaglandin derivatives and processes for preparing them |
| NZ197729A (en) * | 1980-08-12 | 1985-03-20 | Sanofi Sa | 13-oxaprostanoic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8410396D0 (en) * | 1984-04-24 | 1984-05-31 | Glaxo Group Ltd | Carbocyclic compounds |
-
1985
- 1985-04-23 GB GB858510277A patent/GB8510277D0/en active Pending
-
1986
- 1986-04-21 IL IL78552A patent/IL78552A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 IT IT47919/86A patent/IT1190277B/it active
- 1986-04-22 PT PT82440A patent/PT82440B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 GR GR861060A patent/GR861060B/el unknown
- 1986-04-22 CN CN86102778A patent/CN1011783B/zh not_active Expired
- 1986-04-22 CH CH1622/86A patent/CH667265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 NL NL8601025A patent/NL8601025A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 ES ES554238A patent/ES8802137A1/es not_active Expired
- 1986-04-22 SE SE8601852A patent/SE460193B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 AT AT0106986A patent/AT395421B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 DK DK183986A patent/DK183986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-22 NZ NZ215910A patent/NZ215910A/xx unknown
- 1986-04-22 LU LU86404A patent/LU86404A1/fr unknown
- 1986-04-22 BE BE0/216578A patent/BE904656A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 DE DE19863613573 patent/DE3613573A1/de not_active Withdrawn
- 1986-04-22 NO NO861584A patent/NO165069C/no unknown
- 1986-04-22 GB GB08609821A patent/GB2174702B/en not_active Expired
- 1986-04-22 FR FR868605781A patent/FR2580632B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 AU AU56461/86A patent/AU593797B2/en not_active Ceased
- 1986-04-22 ZA ZA863006A patent/ZA863006B/xx unknown
- 1986-04-22 CA CA000507274A patent/CA1275094A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-22 FI FI861687A patent/FI85368C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 PH PH33693A patent/PH23597A/en unknown
- 1986-04-22 KR KR1019860003086A patent/KR860008132A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-23 JP JP61092446A patent/JPS61249951A/ja active Pending
- 1986-10-03 HU HU864173A patent/HU199411B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MYPI86000259A patent/MY100829A/en unknown
-
1987
- 1987-08-12 ES ES557659A patent/ES8900044A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-04-12 ES ES557828A patent/ES9000022A1/es not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-15 SG SG929/90A patent/SG92990G/en unknown
-
1991
- 1991-07-04 HK HK516/91A patent/HK51691A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1987002662A2 (en) | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| SE460193B (sv) | 13-oxaprostaglandiner av pge-typ, saett att framstaella dessa och en farmaceutisk komposition | |
| US3991106A (en) | 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins | |
| US5376683A (en) | Δ8- and Δ9-prostaglandin derivatives, process for their production and their pharmaceutical use | |
| US4055596A (en) | 11,12-Seco-prostaglandins | |
| US4371542A (en) | Hetero-imino-prostacyclins | |
| HU193708B (en) | Process for preparing the furyl derivatives of 16-substituted prostaglandines | |
| US4100192A (en) | Inter-phenylene-PG amides | |
| US4229585A (en) | Fluoro-prostaglandins | |
| EP0150461A2 (de) | Schwefelhaltige 6-Ketoprostaglandine | |
| GB1600127A (en) | Piperazine-dione derivatives | |
| CA1049509A (en) | Cyclopentane derivatives and process for preparing them | |
| US4097496A (en) | Novel cyclopentane derivatives | |
| DE2606051A1 (de) | 2,2-difluor-prostaglandin-e, -f tief alpha, -f tief beta, -a und -b-analoga und verfahren zu deren herstellung | |
| US4086362A (en) | Prostenoic acid derivatives | |
| FI58327B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade prostaglandin-karboxamider | |
| US4847370A (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| WO1981003021A1 (en) | Bis-hydroxybenzyl derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical composition containing same | |
| US4292444A (en) | Sulfonyl prostaglandin carboxamide derivatives | |
| US4432988A (en) | Anti-thrombotic diazabicyclooctanediones | |
| US4097494A (en) | Novel cyclopentanones | |
| EP0265247A1 (en) | Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US4477684A (en) | 11-Deoxy-11α-alkyl-PGE compounds from PGA compounds by lithium alkylation | |
| US4131746A (en) | (DL)-13-Substituted sulfinyl-prostaglandin-like compounds and methods of making | |
| DD233997A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carbacyclinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8601852-0 Effective date: 19931110 Format of ref document f/p: F |