SE453492C - Förfarande för framställning av D-2-(6-metoxi-2-naftyl)- propionsyra - Google Patents
Förfarande för framställning av D-2-(6-metoxi-2-naftyl)- propionsyraInfo
- Publication number
- SE453492C SE453492C SE8202050A SE8202050A SE453492C SE 453492 C SE453492 C SE 453492C SE 8202050 A SE8202050 A SE 8202050A SE 8202050 A SE8202050 A SE 8202050A SE 453492 C SE453492 C SE 453492C
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methoxy
- naphthyl
- propionic acid
- bromo
- hydrogenation system
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 10
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- -1 cinconidine Natural products 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 XNIGURFWNPLWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003476 Darzens condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
453 492 - 2 Förfarandet som är föremål för föreliggande upp- finning kan schematiskt presenteras enligt följande: scnnMA 5 A) \\ QH-COOH optisk -çu-coon CH 222ië§2i2s___, cu // 3 3 , CH30 cu o 4 a.| 3 | 4 Br Br ' 10 X xx B) /” en-couu \\ en-coon 15 \\ I ëfl dehalogenering // än CH 0//\\T// 3 Cu 0 3 3 Br d 3 d xx | 2o Enligt steg A genomföres den optiska upplösningen av den racemiska blandningen av 2-(5-halo-6-metoxi- 25 I -2-naftyl)-propionsyror via bildningen av salter av de båda isomererna med optiskt aktiva organiska baser, varvid man drar fördel av de olika lösligheterna hos dessa salter i förutbestämda lösningsmedelssystem. Åtskilliga optiskt aktiva organiska baser är 30 kända ur litteraturen, vilka visar sig verka mer eller mindre tillfredsställande vid upplösning av blandningar av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyrorna till de motsvarande optiska antipoderna. Som ett exempel har alkaloider, såsom cinkonidin, eller andra baser, 35 såsom alfarfenybetyl-amin eller dehydroabietylamin i stor utsträckning använts vid sådana operationer, 10 15 20 25 30 35 453 492 3 men konkreta exempel på optiska upplösningar av bland- ningar av d- och 1-2-(5-halo-6-metoxi-2-naftyl)- -propionsyrorna har aldrig rapporterats i litteraturen.
Man har nu överraskande funnit att för att er- hålla den önskade d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)- -propionsyran med formeln XI ovan med höga utbyten och optisk renhet, krävs helt speciella betingelser, både beträffande det upplösande medlet och beträf- fande lösningsmedlet som används. En utmärkt separation uppnås genom användning av N-metyl-D-glukamin som upplösningsmedlet och ett lösningsmedelssystem omfat- tande toluen och metanol i visst volumetriskt förhål- lande.
Vid genomförandet genomföres den optiska upplös- ningen enligt steg A i ovanstående schema genom att i ett lösningsmedelssystem, bildat av en blandning av toluen och metanol, företrädesvis i de volumetriska förhållandena toluen/metanol = 4:1 eller 3:1, upplösa eller suspendera en molär andel av en huvudsakligen racemisk blandning av d- och l-2-(5-bromo-6-metoxi- -2-naftyl)propionsyror, en halv molär andel eller något överskott över denna mängd av N-metyl-D-glukamin och en optiskt inaktiv organisk eller oorganisk bas, såsom trietylamin eller natrium- eller kaliumhydroxid.
Den så erhållna reaktionsblandningen omröres vid huvud-- sakligen rumstemperatur tills en klar lösning erhålles, därefter tillsättes en grodd av en liten mängd av ett tidigare bildat N-metyl-D-glukaminsalt av d-2-(5- -bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran för att gynna utfällningen av den önskade d-isomeren (såsom N-metyl- -D-glukaminsaltet) med formeln XI. Detta erhålles företrädesvis även genom uppvärmning av den täta sus- pensionen, som bildas efter tillsatsen av grodden, vid en temperatur av ca 40 - ca 65°C, företrädesvis vid SS°C, och varvid den resulterande lösningen får svalna ungefär till rumstemperatur. 10 15 20 25 30 35 492 4 Den erhållna fällningen, vilken såsom anges ovan, är N-metyl-D-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi- -2-naftyl)~propionsyran behandlas därefter på ett i och för sig känt sätt, såsom t ex med en stark mine- ralsyra vid rumstemperatur, för att ge det önskade ämnet med formeln XI.
Utbytet från detta steg är vanligen högre än 90 % (beräknat på den molära mängden av d-isomeren som är närvarande i utgângsblandningen), varvid den erhållna d-isomeren är praktisk taget fri från 1-isomer. I själva verketkan d-isomeren med formeln XI undergå dehalogeneringsreaktionen såsom enligt steg B i ovanstående schema utan att utsättas för någon ytterligare rening genom omkristallisation eller analoga förfaranden.
Steg B i det ovanstående reaktionsschemat genom- föres genom behandling av en molär andel av d-2-(5-bromo- -6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran med ett lämpligt hyd- reríngssystem för att avlägsna halogeneringen i 5-stä11- ningen. Dessa hydreringssystem kan vara av olika natur.
Som ett exempel representeras ett lämpligt hydrerings- system av en hydreringskatalysator, såsom t ex palladium- träkol eller finfördelad platinadioxid enbart eller i blandning med en blandad metallhydrid, såsom exempelvis natriumborohydrid. Andra hydreringssystem, som har gett tillfredsställande resultat, omfattar en bland- ning i olika förhållanden av en blandad metallhydrid och ett salt av övergångsmetall, t ex natriumborhydrid och kopparsulfatpentahydrat, natriumborhydrid och nickelsulfat, natriumborhydrid och koboltsulfat och analoger därmed. Andra lämpliga hydreringssystem representeras av Devarda's legering, dvs en legering innehållande 50 viktdelar koppar, 45 viktdelar alu- minium och 5 viktdelar zink, i närvaro av en blandad dmetallhydrid. Ett ytterligare lämpligt hydrerings- system, som har visat sig ge de bästa resultat både beträffande slututbytena av den önskade produkten och 10 15 20 25 30 35 453 492 5 beträffande lättheten i reaktionsförloppen, repre- senteras av en nickel/aluminiumlegering, i allmänhet i ett förhållande av 50/50 (vikt), och 100% hydrazin- hydrat, eller Ni/Raney och 100% hydrazinhydrat, i olika förhållanden. vid utövandat. av :sppfinninqen genomföras flßhalo- generinqsreaktionen (steg B i det ovanstående schemat) genom att under alkaliska betingelser bringa en mängd av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran i kontakt med en lämplig mängd av ett av de ovan angivna hydreringssystemcn. I allmänhet väljs denna mängd på ett sådant sätt att man åstadkommer en fullständig ersättning av halogenatomen i 5-ställningen i föreningen med formeln XI ovan med en väteatom. Reaktionen genom- föres vid en temperatur av mellan ca rumstemperatur och ca 100°C, men man har funnit att ett lägre tempe- raturintervall, och ca 50°C, (vikt) nickel/aluminiumlegering och 100% hydrazinhydrat, eller Ni/Raney och 100% hydrazinhydrat, används som nämligen mellan ca rumstemperatur lämpligare kan användas när en 50/50 hydreringssystem. Ett tidsintervall av mellan ca 1 och ca 4 h är i allmänhet tillräckligt för att reaktionen skall bli fullständig.
Steg B går praktiskt taget med kvantitativa utbyten och den erhållna slutprodukten, dvs d-2-(6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyran, uppvisar en specifik rotationsförmåga, som är fullständigt i överensstäm- melse med de standards som anges i 1978 års Addendum till den brittiska farmakopën från 1973. Vid betrak- tande av att även utbytena från steg A aldrig är lägre än 90 % (beräknat i förhållande till mängden av den d-isomer som är närvarande i dl-utgångsblandningen) framgår det att föreliggande uppfinning åstadkommer ett nytt och användbart förfarande för framställning av en värdefull farmaceutisk förening, nämligen d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran. Slutligen måste det framhållas att den ovan visade dehalogenerings- w-afi- .q_-_....... 453 492 10 15 20 25 30 6 processen med fördel kan genomföras under samma reak- tionsbetingelser genom att utgå från en huvudsakligen ràcemisk blandning av d- och l-2-(5-halo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyrorna. Den så erhållna bland- ningen av d- och 1-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra kan därefter upplösas i de motsvarande optiskt aktiva antipoderna enligt en känd metod. Enligt denna metod framställs en lösning av en blandning av d- och l-2-(6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyra och en optiskt aktiv organisk bas, såsom exempelvis cinkonidin, genom att lösa ämnena i ett organiskt lösningsmedel som valts bland formamid, mono- och dimetylformamid, mono- och dietylformamid, mono- cch dimetylacetamid, vid en temperatur inom området ca 70 - ca 90°C. Den så erhållna lösningen kyls långsamt och, vid en förutbestämd tempera- tur, tillsättes en grodd i form av en liten mängd av saltet av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran med den optiskt aktiva organiska basen, vilket salt innehåller det använda reaktionslösningsmedlet i en mängd av ca 9,5 - 14 vikt%. En fällning bildas huvudsakligen bestående av saltet av d-isomeren med den optiskt aktiva organiska basen, vilket salt fortfarande innehål- ler en mängd av det använda reaktionslösningsmedlet som varierar inom ovanstående procentgränser, varifrån d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyran erhålles genom konventionella förfaranden i praktiskt taget rena former.
Utgángsföreningen med formeln X, nämligen d,l- -2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra, kan fram- ställas enligt olika förfaranden. Ett av dessa om- fattar ett flerstegsförfarande som utgår från l-bromo- -2-metoxi-naftalen med formeln IV VI VIII 7 I \ IV Cn_0 X " Br och går genom följande reaktionsschema cocu3 _ CIH3 [ííiiïïçiïl Darzuns _C\_/CH~COOEt 5- C . ä / CH ,0 \' CH ,O ~* Br J Br VI Et=C2H5 'CH L 3 lNn/Jruly» x LH-CHO TMS 2)dQGubo ' ' xylelíïzgü N"2°" E \ cH-c=N-ou U 3 .m / Br cn,o | d, I J H I Br vn || QH_/ etylen- ÜPCÛÛ" qlvkol I / FH., J cH o | 3 Br om " 453 492 10 15 20 25 30 35 8 Enligt ovanstående schema omsättes således för- eningen IV med ett molärt överskott av acetylklorid vid en temperatur inom området ca O - lO°C i närvaro av ett halogenerat kolväte som reaktionslösningsmedel.
Dessa är typiska Friedel-Crafts reaktionsbetingelser även om företrädesvis ingen nitrobensen används som reaktionslösningsmedel. Vidare iakttas högre utbyten av den acetylerade föreningen. Den så erhållna 2-acetyl- -5-halo-6-metoxi-naftalenen överföres till föreningen VI genom en Darzen's reaktion, varvid man först hydro- lyserar vid rumstemperatur i ca 46 h med hjälp av en vattenlösning av en alkalimetallhydroxid och därefter dekarboxyleras produkten till föreningen VII, dvs d,l-2-(5-halo-6-metoxi-2-naftyl)-propionaldehyd.
De efterföljande stegen avser bildningen av oximen med fOrmeln VIII genom behandling av aldehyden med formeln VII med hydroxylaminväteklorid och den efter- följande behandlingen av oximen medelst ett starkt alkalimedel, såsom t ex kaliumhydroxid, i närvaro av etylenglykol vid en temperatur som varierar från ca 100 till ca l40°C, under en tidsperiod av ca 5 - ca 8 h.
Utbytena från detta flerstegsförfarande är praktiskt taget kvantitativa. En annan användbar metod för fram- ställning av utgångsföreningen d,l-2-(5-bromo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyra omfattar hydrolys under alka- liska betingelser av en förening med formeln \ ...cia-coocuqcu, hann' l ~ _ m3 :x CH O ua EL H Q .f ark-wa v. _' -«.» V, 10 15 20 25 30 453 492 9 dvs d,1-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra- -halo'-etylester, vari halo och halo' var och en obe- roende av varandra betecknar en halogenatom. Föreningen IX framställs i sin tur såsom beskrivs i den europeiska publicerade patentansökan 35305. Andra uppenbara metoder för framställning av utgángsföreningen med formeln X avses falla inom omfånget för föreliggaíäe uppfin- ning.
Följande exempel ges för att bättre illustrera uppfinningen.
ExEMg§;_¿ Framställning av utgàngsföreníngen med formeln XL dvs d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftvl)-Drooionsvra A) 2-acetXl-5-bromo-6-metoxi-naftalen (förening V) En suspension av 43 g vattenfri AlCl3 och 24,6 g (0,3l3 mol) acetylklorid i 200 ml 1,2-dikloroetan vid l0°C kyldes till OOC och försattes droppvis under omröring med en lösning av 59,25 g (0,250 mol) l-bromo-2-metoxi-naftalen i 150 ml 1,2-dikloroetan.
Den resulterande lösningen omrördes i 15 min och hälldes därefter i en kall lösning av 300 ml vatten och 100 ml 2N klorvätesyra. Den organiska fasen separerades, tvättades först med 100 ml lN klorväte- syra och därefter med 100 ml vatten, torkades under vakuum och den erhållna återstoden kristalliserades ur 2-butanol. Utbyte 68,11 g (98 %). (förening VII) En blandning av natrium-2-butoxid (framställd från 9,28 g natrium i 164 ml 2-butanol) och 120 ml toluen, som hölls vid l0°C, försattes med 55,8 g (0,2 mol) av°föreningen som framställts under A) och 42,4 ml etylkloroacetat. Den resulterande blandningen omrördes 1 3 h vid 1o°c och därefter tillsattes zoo m1 453- 492 l0 vatten, det organiska skiktet separerades och för- sattes under kraftig omröring med en lösning av 45 g 85 % kaliumhydroxid. Efter omröring i 5 h vid rums- temperatur erhölls en fast fällning, vilken filtrerades, 5 tvättades med 100 ml av en 50/50 (vol/vol) toluen/2- -butanol-blandning och suspenderades i 200 ml vatten.
Den vattenhaltiga suspensionen uppvärmdes i l h vid l00°C och kyldes därefter till rumstemperatur, varvid 57 g (nästan kvantitativt utbyte) av föreningen VII erhölls. 10 C» sfi-z-lSsbsomosßzflstsxgs-z-sazfiz1¿-2rsp¿°na¿de><;m_ (förening VIII) 49,8 g (0,l70 mol) av aldehyden VII löstes vid rumstemperatur i 100 ml vatten och 100 ml kloroform och därefter försattes den resulterande lösningen 15 med 13,9 g hydroxylaminväteklorid i 50 ml vatten, varvid pH-värdet i reaktionen hölls mellan 6 och 7 med hjälp av en vattenhaltig lösning av natrium- karbonat. Den resulterande blandningen omrördes i 30 min, varvid titelföreningen utföll och utvanns 20 genom filtrering. Efter koncentration av kloroform- moderlutarna uppsamlades en ytterligare skörd av titelföreningen. Utbyte 50,25 g (96 %).
D) d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyll-prgpionsyra (förening X) 25 En lösning av 22,3 g as æ kalimnnydroxid i ss m1 etylenglykol uppvärmdes till 70°C och försattes där- efter med 45 g (0,l46 mol) av oximen som framställts under C). Lösningen uppvärmdes därefter i 7 h vid 12o°c, kyldes till 9o°c och försattes med 4so m1 30 vatten. Efter extraktion med 300 ml (2 x l50 ml) metylenklorid uppvärmdes vattenfasen först till 90°C och bringades därefter till pH 4 med hjälp av ättik- syra. Den erhållna suspensionen kyldes till 25°C, filtrerades och det erhållna fastämnet tvättades rik- 35 ligt med vatten och torkades. Utbyte 45 g (98 %) d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. 10 15 20 25 30 35 453 492 11 EXEMPEL 2 Framställninc av utgångsföreningen med formeln X, dvs d,1-2-(5-bromo-6-metoši-2-gaftyl)-propionsyra 37,4 g (0,0903 mol) d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2- -naftyl)-propionsyra-2-bromoetylester suspenderades i 100 ml metanol och 27,5 ml vatten, den resulterande suspensionen försattes med 12,5 g 90 % kaliumhydroxid och det hela uppvärmdes till 30°C. Blandningen om- rördes kraftigt i 2 h, varefter den koncentrerades till liten volym och upptogs med 100 ml vatten. Vatten- lösningen tvättades med 150 ml 1,2-dikloroetan, var- efter pH-värdet justerades till ca 2 genom tillsats av koncentrerad klorvätesyra vid 50°C. Efter kylning till rumstemperatur utvanns den erhållna fällningen genom filtrering, tvättades med vatten och torkades.
Utbyte: 27,3 g (98 %) av titelföreningen.
EXEMPEL 3 d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)propionsyra I en kolv,som innehöll 360 ml toluen, 90 ml metanol och 26 ml trietylamin, tillsattes 116 g (O,376 mol) d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och 36,5 g (O,l86 mol) N-metyl-D-glukamin vid rumstem- peratur under omröring. Den så erhållna klara lösningen tillfördes därefter en grodd i form av 0,5 g av N-metyl-D-glykaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi- -2-naftyl)-propionsyra och efter 30 min bildades en tät suspension. Denna suspension uppvärmdes till 55°C och kyldes långsamt till 20°C, varefter den filtre- rades och det erhållna fastämnet tvättades med 180 ml av en blandning 80/20 (vol/vol) av toluen och metanol.
Det våta fastämnet löstes i 500 ml vatten och 600 ml etylacetat, pH-värdet i lösningen justerades till 3 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, var- efter det organiska skiktet tvättades med vatten och därefter koncentrerades till torrhet i vakuum. Utbyte ._......_...-_..__ 453 492 10 15 20 25 30 35 EXEMPEL 5 12 56,26 g (97 % av det teoretiska) d-2-(5-bromo-6-met- oxi-2-naftyl)-propionsyra. IQIÉS8 = +47,5° (C = 0,5 % i CHCI3).
EXEMPEL 4 d-2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra En lösning av 8 g natriumhydroxid i l5O ml vatten försattes med 33,5 g (0,l09 mol) d-2-(5-bromo-6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyra och 2 g 5 % palladium/ träkol. Reaktionstemperaturen bringades till SOOC, varefter en lösning av 3 g natriumborohydrid i 30 ml lätt alkaliskt vatten tillsattes droppvis under l h.
Efter omröring i 15 min och kylning till 30°C av- lägsnades katalysatorn genom filtrering på "Dicalite" och filtratet försattes med 400 ml etylacetat. pH-värdet i lösningen bringades till 3 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, den organiska fasen separerades, tvätta- des med vatten till neutralitet och torkades under vakuum. Utbyte 23,7 g (95 % av det teoretiska) d-2- -(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra.
:QJÉO = +ss,s° (c = 1 fe i cuc13>. smp = 1s4-1ss°c. °\. d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra ' En lösning av 2,5 g kopparsulfatpentahydrat, 12,5 g 90 % kaliumhydroxid och 30,9 g (0,1 mol) d-2-(5-bromo- -6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra i 150 ml vatten för- sattes först med l g träkol och därefter, droppvis under omröring, med en lösning av 3,8 g natriumboro- hydrid i 40 ml lätt alkaliskt vatten. Under till- satsen av den första tredjedelen av natriumborohydrid- lösningen höjdes temperaturen på reaktionsblandningen gradvis till 80°C. Vidare tillsattes därefter 3,1 g 90 % kaliumhydroxid och den återstående natriumboro- hydroxidlösningen tillsattes under ca 2 h vid samma temperatur. Efter avslutad tillsats omrördes reaktions- biananingen i ytterligare 3o min, xyiaes :in 3o°c och katalysatorn filtrerades av. Det erhållna filtratet 10 15 20 25 30 35 4532492 13 uppvärmdes till 50°C, pH-värdet justerades till 2 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, lösningen kyldes :in 2o°c, varigenom ett fascänme bimaaes, vilket utvanns genom filtrering, tvättades med vatten till neutralitet och torkades. Utbyte 22,4 g (97 % av det teoretiska); [a1š° = +ss° (c = 1 z i cuc13). smp = 1s4-1ss°c.
EXEMPEL 6 d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra En blandning av 25 ml av en 40 % vattenlösning (vikt/vol) av natriumhydroxid och 150 ml vatten upp- värmdes till 40°C och försattes med 30,9 g (0,1 mol) d-2~(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. Efter 5 min erhöllsen klar lösning, vilken under en kväve- atmosfär försattes med 1,2 g av en 50 % vattensuspension av Ni/Raney. Reaktionstemperaturen bringades till 50°C, varefter en lösning av 40 ml 100 % hydrazinhydrat i 40 ml vatten tillsattes droppvis under ca 90 min.
Efter kylning och avfiltrering av katalysatorn för- sattes filtratet med 150 ml vatten, den resulterande lösningen uppvärmdes till 80°C och pH-värdet jus- terades till 2 med hjälp av koncentrerad klorväte- syra. Efter kylning till rumstemperatur bildades en fällning, vilken utvanns genom filtrering, tvättades med vatten till neutralitet och torkades. Utbyte 22,5 g (98 % av det teoretiska). [alšo = +68,4° (C = 1 % i CHCI3). Smp = 155-l56°C.
EXEMPEL 7 d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra 11,4 liter vatten, 1,7 kg av en vattenhaltig 40 % lösning (vikt/vol) av natriumhydroxid och 1,560 kg d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra hälldes i en 34 liters tank och den resulterande lösningen uppvärmdes till 50°C under kväveatmosfär och försattes med 60 g av en SO/50 (vikt/vikt) nickel/aluminium- legering. Efter omröring i 30 min vid samma temperatur 10 15 20 453 492 14 tillsattes en lösning av 0,128 liter 100 % hydrazin- hydrat i 1428 liter vatten droppvis under 2 h under omröring. Omröringen fortsattes i ytterligare 30 min och därefter, efter tillsats av 80 g "Dicalite" och efter att ha bringat pH-värdet till 9 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, filtrerades det hela.
Filtratet uppvärmdes till 80°C, bringades till pH 3 med hjälp av koncentrerad klorvätesyra, kyldes till 35°C,varvid det erhållna fastämnet utvanns genom filtrering. Efter tvättning med vatten till neutra- litet och torkning erhölls 1,140 kg av titelföreningen.
Utbyte 98 % av det teoretiska. [a]š° = +s7° (c = 1 % 1 cHc13). smp = 155-1fa°c.
EXEMPEL 8 Genom att följa huvudsakligen samma förfaranden som i exemplen 4-7 framställdes föreningen d,l-2-(6- -metoxi-2-naftyl)-propionsyra med utgångspunkt från d,l-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra. smp 154-1ss°c. , Den optiska upplösningen för erhållande av d-2- -(6-metoxí-2-naftyl)-propionsyran genomfördes sasom beskrivits pá sidan 6 ovan.
Smältpunkt för slutprodukten: l55°C. [alšo = +es,3° (c = 1 % 1 cac13).
Claims (5)
1. PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av d-2-(6-metoxi- 2-naftyl)-propionsyra med formeln / \ -cH-coon cuo/\ / en z 3 3 d k ä n n e t e c_k n a t av att en molär mängd av en huvudsakligen racemisk blandning av d- och l-2-(5-bromo- 6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra med formeln behandlas med ca en halv molär del N-metyl-D-glukamin i närvaro av en 4/l (vol/vol) toluen/metanolblandning som reaktionslösningsmedel, i ytterligare närvaro av ca en halv molär mängd trietylamin, vid en temperatur inom området från ca rumstemperatur till ca 55°C, det mindre lösliga N-metyl-D-glukaminsaltet av d-isomeren utvinnes, detta salt bringas i kontakt med en stark mineralsyra, varigenom föreningen d-2-(5-bromo-6-metoxi-
2. -naftyl)-propionsyra med formeln \ _ CH "' COOH l CH30 /// CH3 XI Br d erhålles, vilken utsättes för en katalytisk dehaloge- nering genom behandling med ett hydreringssystem som kan åstadkomma en fullständig ersättning av halogen- atomen i 5-ställningen med en väteatom, vilket hydre- 453 492 10 15 20 ringssystem väljs bland 5% gílladium/träkol och natrium- borhydrid, kopparsulfatpentahydrat och natriumborhydrid, nickel/aluminiumlegering och 100% hydrazinhydrat, Ni/Raney och 100% hydrazinhydrat, i ett alkaliskt medium, vid en temperatur inom området från ca rumstemperatur till ca lO0°C, under en tidsperiod som varierar från ca 1 till ca 4 h. 2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a t av att hydreringssystemet är palladium/träkol och natriumborhydrid.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att hydreringssystemet är kopparsulfat- pentahydrat och natriumborhydrid.
4. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k - n a t av att hydreringssystemet är Ni/Raney eller en 50/50 (vikt/vikt) nickelaluminiumlegering och 100% hydrazinhydrat.
5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att dehalogeneringen genomföres vid en tem- peratur inom området från ca rumstemperatur till ca 50°C när Ni/Raney eller nickel/aluminiumlegering och 100% hydrazinhydrat används som hydreringssystem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT03385/81A IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1981-04-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8202050L SE8202050L (sv) | 1982-10-02 |
SE453492B SE453492B (sv) | 1988-02-08 |
SE453492C true SE453492C (sv) | 1994-10-03 |
Family
ID=11106122
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8202050A SE453492C (sv) | 1981-04-01 | 1982-03-31 | Förfarande för framställning av D-2-(6-metoxi-2-naftyl)- propionsyra |
SE8501744A SE466199B (sv) | 1981-04-01 | 1985-04-09 | N-metyl-d-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8501744A SE466199B (sv) | 1981-04-01 | 1985-04-09 | N-metyl-d-glukaminsaltet av d-2-(5-bromo-6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4423244A (sv) |
JP (1) | JPS57176925A (sv) |
KR (1) | KR860001547B1 (sv) |
AR (1) | AR230614A1 (sv) |
AT (1) | AT390253B (sv) |
BE (1) | BE892689A (sv) |
CA (1) | CA1190939A (sv) |
CH (1) | CH651289A5 (sv) |
DE (1) | DE3212170A1 (sv) |
DK (2) | DK157076C (sv) |
ES (1) | ES8302622A1 (sv) |
FI (1) | FI78455C (sv) |
FR (1) | FR2504918B1 (sv) |
GB (1) | GB2098981B (sv) |
GR (1) | GR76062B (sv) |
HU (1) | HU186852B (sv) |
IE (1) | IE52378B1 (sv) |
IL (1) | IL65298A (sv) |
IT (1) | IT1168387B (sv) |
LU (1) | LU84044A1 (sv) |
NL (1) | NL8201307A (sv) |
NO (1) | NO157733B (sv) |
PT (1) | PT74677B (sv) |
SE (2) | SE453492C (sv) |
YU (1) | YU42606B (sv) |
ZA (1) | ZA822145B (sv) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
ZA833838B (en) * | 1982-05-27 | 1985-01-30 | Syntex Pharma Int | Process for the preparation of(d)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor |
US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
IT1174084B (it) * | 1984-05-10 | 1987-07-01 | Blaschim Spa | Procentimento per preparare il naproxen |
US4814497A (en) * | 1986-05-12 | 1989-03-21 | Ethyl Corporation | Dehalogenation process |
IT1238008B (it) * | 1990-02-08 | 1993-06-21 | Alfa Wassermann Spa | Procedimento per la debromurazione di 2-sostituiti-5-bromo- 6-metossinaftaleni |
FR2686877B1 (fr) * | 1992-01-31 | 1995-03-24 | Hoechst France | Procede de preparation de l'acide orthohydroxyphenylacetique. |
JPH0646907U (ja) * | 1992-12-10 | 1994-06-28 | リョービ株式会社 | すべり勾配面加工用治具 |
US5574183A (en) * | 1995-01-24 | 1996-11-12 | Albemarle Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
US3637767A (en) * | 1968-07-30 | 1972-01-25 | Syntex Corp | 2-(6'-methoxynaphth-2'-yl)propylene oxide and 5'-halo derivatives |
US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
CA936171A (en) * | 1970-09-09 | 1973-10-30 | Syntex Corporation | Process for preparing 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanol |
CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
PH15674A (en) * | 1979-07-06 | 1983-03-11 | Syntex Corp | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
-
1981
- 1981-04-01 IT IT03385/81A patent/IT1168387B/it active
-
1982
- 1982-03-21 IL IL65298A patent/IL65298A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 ZA ZA822145A patent/ZA822145B/xx unknown
- 1982-03-29 KR KR8201353A patent/KR860001547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1982-03-29 US US06/362,679 patent/US4423244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-30 ES ES510931A patent/ES8302622A1/es not_active Expired
- 1982-03-30 BE BE2/59651A patent/BE892689A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-03-30 LU LU84044A patent/LU84044A1/fr unknown
- 1982-03-30 NL NL8201307A patent/NL8201307A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-03-30 GR GR67765A patent/GR76062B/el unknown
- 1982-03-30 PT PT74677A patent/PT74677B/pt unknown
- 1982-03-31 CH CH1987/82A patent/CH651289A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 HU HU82994A patent/HU186852B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57054723A patent/JPS57176925A/ja active Granted
- 1982-03-31 FR FR8205530A patent/FR2504918B1/fr not_active Expired
- 1982-03-31 IE IE770/82A patent/IE52378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 SE SE8202050A patent/SE453492C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 AT AT0127082A patent/AT390253B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 CA CA000400096A patent/CA1190939A/en not_active Expired
- 1982-03-31 FI FI821121A patent/FI78455C/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 DK DK147482A patent/DK157076C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 NO NO821088A patent/NO157733B/no unknown
- 1982-03-31 AR AR288954A patent/AR230614A1/es active
- 1982-03-31 YU YU720/82A patent/YU42606B/xx unknown
- 1982-04-01 DE DE19823212170 patent/DE3212170A1/de active Granted
- 1982-04-01 GB GB8209661A patent/GB2098981B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-04-09 SE SE8501744A patent/SE466199B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-26 DK DK256589A patent/DK256589A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE453492C (sv) | Förfarande för framställning av D-2-(6-metoxi-2-naftyl)- propionsyra | |
EP0095901B1 (en) | Process for the preparation of (d) 2-(d-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof and new intermediates therefor | |
EP0204911B1 (en) | A new process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids | |
FI83073C (sv) | Nytt förfarande för förverkligande av optisk resolution av racemiska b landningar av alfa-naftylpropionsyror | |
US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
EP0590685B1 (en) | Process for optical resolution of (+)-cis-4-aminocyclopent-2-en-1-carboxylic acid derivative | |
WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
JPH10204020A (ja) | クロロ−ベンゾイルクロリド類の製造方法 | |
WO1991003453A1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of (±)-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
JP3544694B2 (ja) | N−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミド類の製造法 | |
JP3234838B2 (ja) | 2,4,5−トリフルオロ−3−ヒドロキシ安息香酸の製造方法 | |
JPH0656736A (ja) | ビス(2−ハロゲノ−4,5−ジフルオロ)ベンゾフェノン、及びそれを経る2−ハロゲノ−4,5−ジフルオロ安息香酸の新規な製造方法 | |
JPH0215050A (ja) | 光学活性(s)−(−)−3−アルキルアミノ−1−アリールオキシプロパン−2−オールの製造法 | |
JPS61112067A (ja) | 3‐メチルフラボン‐8‐カルボン酸誘導体の製造法 | |
JPS582938B2 (ja) | ヒドロキシカルボスチリル誘導体の製造法 | |
JP2001122823A (ja) | 5−ブロモ−イソフタル酸ジアルキル化合物の製造方法 | |
JP2001048845A (ja) | 光学活性1−フェニル−2−(p−置換フェニル)エチルアミン類の製造方法 | |
JPH08113554A (ja) | 2−インダニルメチルアミンの製造法並びにn−ベンジル−n−(2−インダニルメチル)アミン及びその製造法 | |
JP2000007619A (ja) | ベンゾシクロヘプテン誘導体 | |
JPH083108A (ja) | 2−アルコキシ−6−アミノ安息香酸類の製造方法 | |
CS262412B2 (en) | Process for preparing d-2-/6-methoxy-2-naphthyl/propionic acid | |
JPH0570417A (ja) | 芳香族アミノカルボン酸の製法 | |
JPH0745418B2 (ja) | 1,4,5,8―テトラメチルナフタレンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8202050-4 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8202050-4 Format of ref document f/p: F |