FR2504918A1 - Procede de preparation de l'acide d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionique - Google Patents

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE D-2-(6-METHOXY-2-NAPHTYL-PROPIONIQUE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ON TRAITE UN MELANGE D'ACIDES D- ET 1-2-(5-HALOGENO-6-METHOXY-2-NAPHTYL)-PROPIONIQUES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE "HALO" EST UN ATOME D'HALOGENE, PAR LA N-METHYL-D-GLUCAMINE DANS UN MELANGE DE TOLUENE ET DE METHANOL EN PRESENCE D'UNE BASE SANS ACTIVITE OPTIQUE, ON SEPARE LE SEL DE N-METHYL-D-GLUCAMINE DE L'ISOMERE D, MOINS SOLUBLE, ON LIBERE L'ACIDE D PAR ADDITION D'UN ACIDE MINERAL FORT ET ON SOUMET CET ACIDE A DESHALOGENATION CATALYTIQUE AU MOYEN D'UN AGENT HYDROGENANT APPROPRIE. L'ACIDE D-2-(6-METHOXY-2-NAPHTYL)-PROPIONIQUE EST UN MEDICAMENT ANTI-INFLAMMATOIRE CONNU.

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de prépa-

ration de l'acide d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

Le composé: acide d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique dénommé"naproxen" est connu pour ses excellentes propriétés anti-inflammatoires I 1 a été décrit pour la première fois dans le brevet des Etats-Unis n 3 904 682 On connait plusieurs procédés pour sa préparation, dans lesquels on procède à la

synthèse d'un mélange racémique des acides d et 1-2-( 6-méthoxy-

2-naphtyl)-propioniques (cf par exemple brevets des Etats-Unis n 3 658 863, 3 658 858, 3 663 584 et 3 694 770) qu'on résout ensuite en les deux antipodes optiquement actives optiques par formation de sels avec des bases organiques énantiomères (cf par exemple brevet français n 2 035 846 et brevet des Etats-Unis

n 3 683 015) D'autre part, on connait un petit nombre de pro-

cédés dans lesquels on procède à la synthèse de mélanges racémi-

ques d'acides d et 1-2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propio-

niques, on résout ces mélanges en les antipodes optiques et finalement on convertit l'isomère d en le produit final recherché par déshalogénation Les brevets britanniques n 1 274 271, 1 274 272 et 1 274 273 décrivent par exemple la synthèse du composé II à l'état de mélange racémique mais on ne donne aucun exemple de résolution dudit mélange en les antipodes

optiques ni de déshalogénation de l'isomère d.

L'invention concerne en conséquence un procédé nouveau pour préparer l'acide d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique de formule

CH 3 N C -COOH

C 1 d procédé qui peut être illustré par le schéma ci-après: Schéma A) N CH-COO Hrésolution -CH-COOH optigẻ j CH 3 CHO H otiue CH H 3 halo halo halo I 1 Il I

B) N -CHE-COOH CH-COOH

CIIH d aioc nation CH l

CH O 3 CHO O

CH 3 3 3 CH 3

_ l 1 II Dans le schéma ci-dessus, "halo" représente un halogène,

de préférence le brome ou le chlore.

En référence à ce schéma, dans le stade opératoire A, on procède à la résolution optique du mélange racémique des

acides 2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques par forma-

tion de sels des deux isomères et-de bases organiques énantio-

mères, en vue d'exploiter les solubilités différentes de ces

sels dans des systèmes solvants déterminés.

On trouve mention dans la littérature scientifique de plusieurs bases organiques énantiomères qui donnent plus ou

moins satisfaction dans la résolution de mélanges des acides d-

et 1-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl) propioniques en les antipodes optiques correspondants Ainsi par exemple on a souvent utilisé dans de telles opérations des alcaloïdes comme la cinchonidine

ou d'autres bases comme alpha-phényl-éthyl-amine ou la déshydroa-

biétylamine mais en fait, on ne trouve nulle part dans la littérature scientifique d'exemple concret de résolution optique

de mélanges d'acides d et 1-2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-

propioniques. La demanderesse a maintenant trouvé avec surprise que,

pour parvenir à l'acide d-2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique recherché de formule III ci-dessus avec des rende-

ments élevés et une haute pureté optique, il fallait observer des conditions tout à fait particulières, aussi bien pour ce

qui concerne l'agent résolvant que pour le solvant à utiliser.

En fait, on parvient à une excellente séparation en utilisant comme agent résolvant la N-méthyl-D-glucamine, et un système solvant constitué de toluène et de méthanol dans des proportions

volumétriques différentes.

Dans la pratique réelle, on procède à la résolution

optique selon le stade opératoire A du schéma ci-dessus en met-

tant en solution ou en suspension dans un système solvant formé d'un mélange de toluène et de méthanol, de préférence à des proportions relatives en volume toluène/méthanol de 4: 1, ou 3: 1, une proportion molaire d'un mélange pratiquement racémique d'acides d et 1-2-( 5halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques,

de préférence les acides d et 1-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphty D-

propioniques, une demi-proportion molaire, ou un léger excès par rapport à cette proportion, de N-méthyl-D-glucamine, et une base

organique ou minérale sans activité optique, par exemple la tri-

éthylamine ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium On agite le mélange de réaction obtenu dans ces conditions au voisinage de la température ambiante jusqu'à ce qu'on obtienne une solution claire puis on ensemence par une petite proportion du sel de

N-méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-

naphtyl)-propionique formé au préalable, de préférence le sel de l'acide d-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, afin de favoriser la précipitation de l'isomère d recherché (à l'état

de sel de N-méthyl-D-glucamine) répondant à la formule III.

On parvient également à des résultats avantageux en chauffant la

suspension dense qui se forme après l'ensemencement à une tempé-

rature de 40 à 65 C environ, de préférence de 55 C, et en lais-

sant la solution refroidir au voisinage de la température am-

biante.

Le précipité obtenu qui, comme on l'a indiqué ci-dessus,

est le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-( 5-halogéno-

6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, de préférence le sel de l'aci-

de d-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, est ensuite traité de manière connue en soi, par exemple à l'aide d'un acide

minéral fort à température ambiante, en vue d'obtenir la sub-

stance de formule III recherchée, dans laquelle l'atome d'halogè-

ne est de préférence un atome de brome.

Dans ce stade opératoire, le rendement est en général

supérieur à 9 Q O (par rapport à la proportion molaire de l'iso-

mère d présente dans le mélange de départ) et l'isomère d

obtenu est pratiquement exempt de l'isomère 1 En fait, l'iso-

mère d de formule III peut être soumis à la réaction de déshalo-

génation du stade opératoire B du schéma ci-dessus sans autre

purification préalable par recristallisation ou par des techni-

ques analogues.

Dans le stade opératoire B du schéma de réaction ci-

dessus, on opère en traitant une proportion molaire de l'acide d-2-( 5halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, de préférence le dérivé bromé en position 5, par une opération appropriée

d'hydrogénation permettant d'éliminer l'halogène en position 5.

Ces opérations d'hydrogénation peuvent être de natures variées.

Ainsi par exemple, on peut utiliser un catalyseur d'hydrogéna-

tion tel que le palladium sur charbon ou le dioxyde de platine a l'état de fine division, seul ou en mélange avec un hydrure métallique mélangé, par exemple borohydrure de sodium Comme autres opérations d'hydrogénation ayant donné des résultats

satifaisants, on citera l'utilisation d'un mélange A des pro-

portions variées d'un hydrure métallique mélangé et d'un sel d'un métal de transition, par exemple du borohydrure de sodium et du sulfate de cuivre pentahydraté, du borohydrure de sodium et du sulfate de nickel, du borohydrure de sodium et du sulfate

de cobalt, et de combinaisons analogues Un autre moyen d'hydro-

génation approprié consiste en l'utilisation de l'alliage de Devarda, c'est-à-dire un alliage contenant 50 parties en poids de cuivre, 45 parties en poids d'aluminium et 5 parties en poids de zinc, en présence d'un hydrure métallique mélangé Un autre

moyen d'hydrogénation approprié qui a donné en fait les meil-

leurs résultats aussi bien du point de vue des rendements

finals en le produit recherché que du point de vue de la faci-

lité des réactions, consiste en l'utilisation d'un alliage de nickel/aluminium, en général à des proprotions relatives en poids de 50: 50, et d'hydrate d'hydrazine ou de nickel de Raney

et d'hydrate d'hydrazine, à des proportions variées.

Dans la pratique réelle, la réaction de déshalogénation

(stade opératoire B du schéma ci-dessus) est effectuée en met-

tant en contact, en milieu alcalin, une certaine quantité de l'acide d-2( 5-halogéno-6 -méthoxy-2-naphtyl)-propionique, de préférence l'acide d-2( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique

avec une quantité appropriée de l'un des agents hydro-

génants mentionnés ci-dessus En général, cette quantité est choisie de manière à conduire à un remplacement complet de

l'atome d'halogène en position 5 du composé de formule III ci-

dessus par un atome d'hydrogène La réaction est effectuée à une

température allant du voisinage de la température ambiante jus-

qu'à 100 C environ mais on a constaté qu'on pouvait opérer dans un intervalle de température inférieur, allant du voisinage de

la température ambiante jusqu'à 50 C environ, lorsqu'on utili-

sait en tant qu'agent hydrogénant un alliage de nickel/aluminium aux proportions de 50: 50 en poids ou du nickel de Raney et de l'hydrate d'hydrazine Une durée allant d'environ 1 à 4 heures

suffit en général pour parvenir à une réaction complète.

Le stade opératoire B donne pratiquement des rendements quantitatifs et le produit final obtenu, c'est-à-dire l'acide

d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, présente un pouvoir rota-

toire spécifique correspondant parfaitement aux normes fixées par l'Addendum 1978 de la Pharmacopée britannique de 1973 Tenu compte que les rendements du stade opératoire A ne sont jamais inférieurs à 90 % (par rapport à la quantité de l'isomère d présente dans le mélange dl de départ) il est donc clair que l'invention offre un procédé nouveau et utile pour préparer un

composé pharmaceutique de valeur, à savoir l'acide d-2-( 6-métho-

xy-2-naphtyl)-propionique Finalement, on signalera que l'opé-

ration de déshalogénation décrite ci-dessus peut avantageusement être effectuée dans les mêmes conditions de réaction en partant

d'un mélange pratiquement racémique des acides d et 1-2-( 5-

halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques On obtient alors

un mélange des acides d et 1-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-proprioni-

ques qui peut être résolu en les antipodes optiques correspon-

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dants par le mode opératoire décrit dans la demande de brevet italien n 3 492 A/80 déposée le 30 juillet 1980 Selon ce procédé, on prépare une solution d'un mélange des acides d et 1-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)propioniques et d'une base organique énantiomère, par exemple la cinchonidine, en dissolvant les substances dans un solvant organique choisi dans le groupe formé par formamide, le mono et le diméthylformamide, le mono et le di-éthylformamide, le mono et le diméthylacétamide, à une température allant d'environ 70 à 90 C La solution obtenue est lentement refroidie et, à une température déterminée, ensemencée

par une petite quantité du sel de l'acide d-2-( 6-méthoxy-2-

naphtyl)-propionique et de la base organique énantiomère, ce sel contenant le solvant utilisé pour la réaction en proportions allant d'environ 9,5 à 14 % en poids Il se forme un précipité consistant essentiellement en le sel de l'isomère d et de la base organique énantiomère, ce sel contenant encore une certaine proportion du solvant utilisé pour la réaction, variant dans les limites en pourcents indiquées ci-dessus, et à partir duquel on obtient l'acide d-2-( 6-méthoxy-2- naphtyl)-propionique à l'état

pratiquement pur par des modes opératoires classiques.

Le composé de départ de formule II, c'est-à-dire l'acide d,l -2-( 5halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, peut être préparé par des modes opératoires variés L'un de ces modes

opératoires comporte plusieurs stades, i L part d'un 1-halogéno-

2-méthoxy-naphtalêne de formule

C FH 3

halo dans laquelle "halo" représente un atome d'halogène, et se déroule selon le schéma de réaction ci-après:

2-C 4918

COCH IV Friedel Da 3 en

CH O V CH O

3 halo 3

VI CH

I)hvdrol ysé " CH-CHO 2)d&carboxybtiion> NH OH CH O halo d I CH 30 VII halo -C CH-COO Et VI Et=C 2 H 5 CH 3 CIH-C=No halj d,I 1 halo VIII VIII OH /dthy I ene qlycol CH 30

CH-COOH

CH CH halo d,- Il Ainsi donc, selon ce schéma, on fait réagir le composé IV avec un excès molaire de chlorure d'acétyle à une température

allant d'environ O à 100 C et en présence d'un hydrocarbure halo-

géné qui sert de solvant dans la réaction Il s'agit là de con-

ditions typiques pour la réaction de Friedel-Crafts quoique, de préférence, on n'utilise pas le nitro-benzène comme solvant pour la réaction On parvient par ailleurs au composé acétylé avec

des rendements élevés On obtient donc ainsi le 2-acétyl-5-

halogéno-6-méthoxy-naphtalène qu'on convertit en le composé VI

par une réaction de Darzens; le composé VI est d'abord hydroly-

sé à température ambiante pendant 46 heures environ à l'aide d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin puis

décarboxylé en le composé VII, c'est-à-dire le d,l-2-( 5-

halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionaldéhyde Dans les stades

opératoires suivants, on forme l'oxime de formule VIII en trai-

tant l'aldéhyde de formule VII par le chlorhydrate d'hydroxyla- mine et on traite ensuite l'oxime par un alcali fort, par exemple l'hydroxyde de potassium, en présence d'éthylène-glycol à une température allant d'environ 100 à 140 C, pendant une

durée allant d'environ 5 à 8 heures.

Les rendements dans cette séquence de réactions sont pratiquement quantitatifs Un autre mode opératoire convenant

pour la préparation du composé de départ, l'acide d,l-2-( 5-

halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, consiste à hydrolyser en milieu alcalin ménagé un composé de formule N < -CH-COOCH 2 CH hal n' i 2 2 NCH Ix CH O 1 'halo a

à savoir l'ester "halo"'-éthylique de l'acide d,1-2-( 5-

halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, halo' représentant un atome d'halogène qui peut être identique a l'atome d'halogène

en position 5 ou différent de celui-ci Le composé IX est lui-

même préparé comme décrit dans la demande de brevet européen publiée sous n 35 305 I 1 est clair que d'autres procédés évidents permettant de préparer le composé de départ de formule

II entrent dans le cadre de la présente invention.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indica-

tions de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf

mention contraire.

Exemple 1

Préparation du composé de départ de formule II dans laquelle "halo" représente un atome de brome, c'est-à-dire

l'acide d,1-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

A) 2-acétyl-5-bromo-6-méthoxy-naphtalène (composé V) On part d'une suspension de 43 g d'Al C 13 anhydre et 24,6 g

( 0,313 moles) de chlorure d'acétyle dans 200 ml de 1,2-dichlo-

réthane à 10 C, on refroidit cette suspension à O C et on ajou-

te goutte à goutte sous agitation une solution de 59,25 g ( 0,250

mole) de l-bromo-2-méthoxy-naphtalène dans 150 ml de 1,2-dichlo-

réthane On agite la solution obtenue pendant 15 mn puis on la coule dans une solution froide de 300 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N On sépare la phase organique, on la lave d'abord avec 100 ml d'acide chlorhydrique N puis avec 100 ml d'eau, on sèche sous vide et on fait cristalliser le résidu

dans le 2-butanol Rendement: 68,11 g ( 98 %).

B) d,l-5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl-propionaldéhyde (com-

posé VII) A un mélange de 2-butylate de sodium(préparé à partir de 9,28 g de sodium dans 164 ml de 2-butanol) et 120 ml de toluène, maintenu à 10 C, on ajoute 55,8 g ( 0,2 mole) du composé préparé ci-dessus sous A et 42,4 ml de chloracétate d'éthyle On agite le mélange pendant 3 heures à 10 C puis on ajoute 200 ml d'eau; on sépare la couche organique et on y ajoute sous agitation

vigoureuse une solution de 45 g d'hydroxyde de potassium à 85 %.

Apres agitation pendant 5 heures à température ambiante, on obtient un précipité solide qu'on filtre, qu'on lave avec 100 ml d'un mélange toluène-2-butanol, 50: 50 en volume et qu'on met

en suspension dans 200 ml d'eau On chauffe la suspension aqueu-

se pendant 1 heure à 100 C puis on refroidit à température am-

biante; on obtient 57 g (rendement presque quantitatif du

composé VII.

C) d,1-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionaldoxime

(composé VIII).

On dissout à température ambiante 49,8 g ( 0,170 mole) de l'aldéhyde VII dans 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme

puis on ajoute à la solution 13,9 g de chlorhydrate d'hydroxyla-

mine dans 50 ml d'eau en maintenant le p H entre 6 et 7 au moyen

d'une solution aqueuse de carbonate de sodium On agite le mé-

lange pendant 30 mn; le composé recherché précipite; on le recueille par filtration La concentration des liqueurs-mère

chloroformiques donne un second jet du composé recherché Rende-

ment: 50,25 g ( 96 %).

D) Acide d,1-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique composé II) On chauffe à 70 C une solution de 22,3 g d'hydroxyde de potassium à 85 % dans 55 ml d'éthylène-glycol et on ajoute ensuite 45 g ( 0,146 mole) de l'oxime préparée sous C) On chauf- fe la solution pendant q 7 heures à 120 C, on refroidit à 90 C et on ajoute 450 ml d'eau Après extraction par 300 ml ( 2 fois ml) de chlorure de méthylène, on chauffe d'abord la phase aqueuse à 90 C puis on l'amène a p H 4 par l'acide acétique On refroidit la suspension obtenue à 25 C, on filtre et on lave

la substance solide abondamment a l'eau puis on la sèche Rende-

ment: 45 g ( 98 %) d'acide d,l-2 ( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique.

Exemple 2

Préparation du composé de départ de formule II dans

laquelle"halo" représente un atome de brome, c'est-a-dire l'aci-

de d,1-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

On met en suspension 37,4 g ( 0,0903 mole) d'ester

2-brométhylique de l'acide d,1-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique dans 100 ml de méthanol et 27,5 ml d'eau, on ajoute à la suspension obtenue 12,5 g d'hydroxyde de potassium à 90 % et on chauffe à 30 C On soumet à agitation énergique pendant 2 heures puis on concentre a petit volume et on reprend par

ml d'eau On lave la solution aqueuse par 150 ml de 1,2-di-

chlbréthane puis on règle le p H à 2 environ par addition d'acide

chlorhydrique concentré à 50 C Apres refroidissement à tempéra-

ture ambiante, on recueille le précipité par filtration, on le

lave à l'eau et on le sèche Rendement: 27,3 g ( 98 %) du compo-

sé recherché.

Exemple 3

Acide d-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

Dans un ballon contenant 360 ml de toluène, 90 ml de

méthanol et 26 ml de triéthylamine, on ajoute a température am-

biante sous agitation 116 g ( 0,376 mole) d'acide (d,1-2-( 5-

bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique et 36,5 g ( 0,186 mole) de Nméthyl-D-glucamine On ensemence la solution claire par

0,5 g du sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-( 5-bromo-6-

méthoxy-2-naphtyl)-propionique; au bout de 30 mn il se forme une suspension dense On chauffe cette suspension à 55 C et on ce 0491 la refroidit lentement à 20 C puis on la filtre; on lave la substance solide obtenue par 180 ml d'un mélange 80: 20 en

volume de toluène et de méthanol.

On redissout la substance solide humide dans 500 ml d'eau et 600 ml d'acétate d'éthyle, on règle le p H de la solu-

tion à 3 à l'aide d'acide chlorydrique concentré, on lave en-

suite la couche organique à l'eau puis on la concentre à sec sous vide Rendement: 56,26 g ( 97 % de la théorie) d'acide

d-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

2

e;v 578 = + 47,5 (C = 0,5 % dans CHC 13)

Exemple 4

Acide d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique A une solution de 8 g d'hydroxyde de sodium dans 150 ml

d'eau on ajoute 33,5 g ( 0,109 mole) d'acide d-2-( 5-bromo-6-

méthoxy-2-naphtyl)-propionique et 2 g de palladium à 5 % sur charbon On porte la température de réaction à 50 C puis on

ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 3 g de boro-

hydrure de sodium dans 30 ml d'eau légèrement alcaline.

Après agitation pendant 15 mn et refroidissement à 30 C, on élimine le catalyseur par filtration sur Dicalite et on ajoute au filtrat 400 ml d'acétate d'éthyle On règle le p H de la solution à 3 par l'acide chlorhydrique concentré, on sépare la phase organique, on lave à l'eau jusqu'à neutralité

et on sèche sous vide.

Rendément: 23,7 g ( 95 % de la théorie) d'acide d-2-

( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

= + 65,5 (C = 1 % dans CHC 13) F = 154-155 C

Exemple 5

acide d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

A une solution de 2,5 g de sulfate de cuivre pentahydraté 12,5 g d'hydroxyde de potassium à 90 % et 30,9 g ( 0,1 mole) d'acide d-2-( 5bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique dans 150 ml d'eau on ajoute d'abord 1 g de charbon de carbonisation puis,

goutte à goutte, sous agitation, une solution de 3,8 g de boro-

hydrure de sodium dans 40 ml d'eau légèrement alcaline Au cours de l'addition du premier tiers de cette solution de borohydrure de sodium, on porte peu à peu la température du mélange de réaction à 80 C, on ajoute alors encore 3,1 g d'hydroxyde de

potassium à 90 % et on ajoute le reste de la solution de boro-

hydrure de sodium en 2 heures environ à la même température.

Lorsque cette addition est terminée, on agite pendant encore mn, on refroidit à 30 C et on filtre le catalyseur On chauffe le filtrat à 50 C, on règle à p H 2 par l'acide chlo- rhydrique concentre, on refroidit la solution à 20 C; il se forme une substance solide qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité et qu'on sèche Rendement:

22,4 g 97 % de la théorie); f/720 = + 66 o (C = 1 % dans CH C 13).

F = 154-155 C.

Exemple 6

Acide d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

On chauffe à 40 C un mélange de 25 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 400 g/l et 150 ml d'eau et on

ajoute 30,9 g ( 0,1 mole) d'acide d-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-

naphtyl)-propionique Au bout de 5 mn on obtient une solution claire à laquelle on ajoute, en atmosphère d'azote, 1,2 g d'une

suspension aqueuse à 50 % de nickel de Raney On porte la tem-

pérature de réaction à 50 C et on ajoute goutte à goutte en 9 Omn environ une solution de 4 ml d'hydrate d'hydrazine à 100 %

dans 40 ml d'eau Après refroidissement et filtration du cataly-

seur, on ajoute au filtrat 150 ml d'eau, on chauffe la solution

à 80 C et on règle le p H à 2 par l'acide chlorhydrique concen-

tré Au refroidissement à température ambiante, il se forme un précipité qu'on recueille par filtration, qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité et qu'on sèche Rendement: 22,5 g ( 98 %

de la théorie).

2 a O = + 68,4 (C = 1 % dans CHC 13) F: 155-156 C

Exemple 7

Acide d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique.

On coule dans un récipient de 34 1 11,4 litres d'eau, 1,7 g de lessive de soude à 400 g/1 et 1,560 kg d'acide d-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)propionique et on chauffe la solution à 50 C en atmosphère d'azote puis on ajoute 60 g d'un alliage nickel/aluminium, 50: 50 Apres agitation pendant 3 Omn à la même température, on ajoute goutte à goutte en 2 heures sous agitation une solution de 0,128 1 d'hydrate d'hydrazine

à 100 % dans 1,28 1 d'eau On poursuit l'agitation pendant enco-

250491 V

re 30 mn puis, après addition de 80 g de Dicalite et réglage à

* p H 9 par l'acide chlorhydrique concentré, on filtre le tout.

On chauffe le filtrat à 80 C, on règle à p H 3 par l'acide chlo-

rhydrique concentré, on refroidit à 35 C et on recueille la substance solide par filtration Après lavage à l'eau jusqu'à

neutralité et séchage, on obtient 1,140 kg du composé recherché.

Rendement: 98 % de la théorie.

a 7 20 = + 67 (C = 1 % dans CHC 13) F: 155-156 C.

D 3

Exemple 8

On suit pratiquement les mêmes modes opératoires que

dans les exemples 4 à 7; on prépare ainsi l'acide d,l-2-( 6-

méthoxy-2-naphtyl)-propionique au départ de l'acide d,l-2-( 5-

bromo-6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique Le composé obtenu fond

à 154-155 C.

La résolution optique conduisant à l'acide d-2-( 6-métho-

xy-2-naphtyl)-propionique est effectuée comme décrit dans la demande de brevet italien n 3 492 A/80 Le produit final fond

à 155 C; 2 a O = + 66,30 (C = 1 % dans CHC 13).

14 2504918

Claims (12)

REVENDICATIONS

1 Procédé de préparation de l'acide d-2-( 6-méthoxy-2-

naphtyl)-propionique de formule

N CH -COOH

IC OCI

caractérisé en ce que l'on traite un mélange d'acides d et 1-

2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-propioniques de formule O CO ' C} 13 'l

:CW COOH

ha I o drl dans laquelle "halo" représente un atome d'halogène, par la Nméthyl-D-glucamine dans un système solvant choisi parmi les mélanges de toluène et de méthanol à des proportions relatives en volumes variées, en présence d'une base organique ou minérale sans activité optique, à une température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à 65 C environ, on recueille le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'isomère d, moins soluble, on met ce sel en contact avec un acide minéral fort,

ce qui donne l'acide d-2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-

propionique de formule

' CH COOH

0 CH 3 -

C 1430 c H 3 he Io Cd 2 l 4 91 d qu'on soumet à déshalogénation catalytique par traitement à l'aide d'un agent hydrogénant approprié capable de provoquer le remplacement complet de l'atome d'halogène en position 5 par atome d'hydrogène, en milieu alcalin, à une température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à 100 C

environ et en une durée allant d'l à 4 heures environ.

2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

que le mélange des acides d et 1-2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-

naphtyl)-propioniques est un mélange pratiquement racémique.

3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, pour chaque proportion molaire du mélange pratiquement

racémique d'acides d et 1-2-( 5-halogéno-6-méthoxy-2-naphtyl)-

propioniques, on utilise une proportion semi-molaire de N-méthyl-Dglucamine. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

que "halo" représente un atome de brome -

Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange de toluène et de méthanol est un mélange à des

proportions de 4: 1 ou 3: 1 en volume.

6 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la résolution optique est effectuée à une température allant

du voisinage de la température ambiante jusqu'à 55 C environ.

7 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

que l'agent hydrogénant est choisi parmi les mélanges de palla-

dium sur charbon ou de dioxyde de platine et d'hydrures métalli-

ques mixtes, les mélanges d'un hydrure métallique mixte et d'un sel a'un métal de transition, les mélanges d'alliage de Devarda

et d'un hydrure métallique mixte, de nickel de Raney et d'hydra-

te d'hydrazine, d'alliage nickel/ aluminium et d'hydrate d'hy-

drazine.

8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent hydrogénant consiste en palladium sur charbon et

borohydrure de sodium.

9 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce

que l'agent hydrogénant consiste en sulfate de cuivre penta-

hydraté et borohydure de sodium.

Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent hydrogénant consiste en nickel de Raney ou alliage

nickel/ aluminium à 50: 50 en poids, et hydrate d'hydrazine.

11 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la déshalogénation est effectuée à une température allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à 50 C environ lorsqu'on utilise comme agent hydrogénant le nickel de Raney ou

un alliage nickel/aluminium et l'hydrate d'hydrazine.

12 Procédé selon la revendication i pour préparer l'aci-

de d-2-( 6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique de formule '" t-CH -COOH

^"^, 8 1

CHI CHI

3 H" 3 I

caractérisé en ce que l'on traite une proportion molaire d'un

mélange pratiquement racémique des acides d et l-2-( 5-bromo-6-

méthoxy-2-naphtyl)-propioniques de formule r-CH -COOH

CH O CHF X

3

r d

par une proportion à peu près demi-molaire de N-méthyl-D-gluca-

mine en présence d'un mélange toluène/méthanol à 4: 1 en volu-

me qui sert de solvant de réaction et en présence d'une pro-

portion à peu près demi-molaire de triéthylamine, à une tempé-

rature allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à C environ, on recueille le sel de N méthyl-D-glucamine de l'isomère d, moins soluble, on met ce sel en contact avec un acide minéral fort, ce qui donne l'acide d-2-( 5-bromo-6-méthoxy -2-naphtyl)-propionique de formule

CH COOH

Cil O CH, Xl Br qu'on soumet à déshalogénation catalytique en le traitant par un agent hydrogénant capable de provoquer un remplacement complet de l'atome d'halogène en position 5 par un atome d'hydrogène, cet agent hydrogénant étant choisi dans le groupe formé par le palladium à 5 % sur charbon et le borohydrure de sodium, le sulfate de cuivre pentahydraté et le borohydrure de sodium, un alliage nickel/aluminium et l'hydrate d'hydrazine à 100 %, le nickel de Raney et l'hydrate d'hydrazine à 100 %, en

milieu aqueux, à une température allant du voisinage de la tem-

pérature ambiante jusqu'à 100 C environ et pendant une durée

allant de 1 à 4 heures environ.

13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent hydrogénant consiste en nickel de Raney ou alliage de nickel/aluminium à 50: 50 en poids et hydrate

d'hydrazine à 100 %.

14 A titre de composé chimique nouveau, le sel de

N-méthyl-D-glucamine de l'acide d-2-( 5-bromo-6-méthoxy-2-

naphtyl)-propionique.