SE451456B - Nya 3-aminosubstituerade steroider och deras salter, sett for framstellning derav och kompositioner innehallande dem - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 451 456 - å andra sidan 1) när samtidigt R1 betecknar en metylgrUPP, W och R2 beteck- nar en väteatom och X betecknar gruppen CH , 3 , kan i detta fall R3 inte beteckna en metylgrupp .C /\, eller en rest härledd från en aminokarboxylsyra} 2) när samtidigt R1 betecknar en metylgrupp, W betecknar en väteatom, R betecknar en metylgrupp och X betecknar ru en 2 9 PP çH3 , kan i detta fall R3 inte beteckna en metyl- eller C /ao acetylgrupp, 3) när samtidigt R1 betecknar en metylgrupp, R2 och W beteck- nar en väteatom, X betecknar en grupp ÉH3 _ CH_ , vari hydroxylgruppen har (S) konfiguration och / 'Won aminogruppen föreligger i Särställning, kan i detta fall R3 inte beteckna en metylgrupp, 4) när W betecknar en väteatom, X betecknar en grupp CH3 /ånhïofl detta fall substituenterna R1, R2 och R3 inte samtidigt be- och aminogruppen föreligger i 3%-ställning, kan i teckna en metylgrupp, 5) när samtidigt R2 och W betecknar en väteatom, R1 betecknar en metylgrupp, X betecknar en grupp Éflß CH / “non aminogruppen föreligger i 3firställning kan i detta fall R3 , vari hydroxylgruppen har (R) konfiguration och inte beteckna en metylgrupp. m 15 20 25 30 35 451 456 I den allmänna formeln I och i det följande betecknar ut- trycket alkylgrupp med 1-5 kolatomer t.ex. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller pentylgrupp.

Uttrycket hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer betecknar t.ex. en hydroxietyl- eller hydroxipropylgrupp.

Resten härledd från en aminokarboxylsyra kan väljas från den grupp, som består av Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, çln, _Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, 'Phe, Tyr, Trp, His och Pro, hva, Nle, Hyp, Orn, varvid dessa syror föreligger i D- eller L-form, samt av Sar och Gly, varvid alla de tidigare nämnda syrorna kan vara N-alkylerade, när R3 betecknar en grupp, härledd från en peptid med ZIÅ-aminerade syror, vilka väljs från den grupp, som består av delÅ-aminerade syrorna ovan.

Det medges, ty det är vedertaget, att symbolerna för M-amino- -karboxylsyrorna representerar dessa syror i form av deras konfiguration D eller L (t.ex. betecknar uttrycket Ala alanin i D-form eller i L-form).

Förutom motsatt konvention är den nomenklatur, som används i föreliggande patentansökan IUPAC-nomenklaturen, vars regler är publicerade isynnerhet i Biochem. J. (1972) 126, 773-780.

Additionssalterna med mineralsyrorna eller de organiska sy- rorna kan t.ex. vara de salter, som bildas med salt-, bromvä~ te-, salpeter-, svavel-, fosfor-, ättik-, myr-, propion-, bensoe-, malein-, fumar-, bârnstens-, vin-, citron-, oral-, glyoxyl-, asparagin-, alkansulfonsyrorna såsom metan- eller etansulfonsyrorna, arylsulfonsyrorna såsom bensen- eller paratoluensulfonsyrorna och arylkarboxylsyrorna.

Bland produkterna enligt uppfinningen kan man isynnerhet näm- na de derivat, som har formeln I ovan, samt deras additions- salter med mineralsyror eller organiska syror kännetecknade, av att i formeln I betecknar X en grupp' 10 15 20 25 30 35 40 451' 456 H Éa CH f “won Bland dessa kan man isynnerhet nämna de derivat, som känne- tecknas av att i nämnda formel I betecknar X en grupp CH3 ¿H och R2 ßetecknar en väteatom eller en mëtylgrupp,' ./ *on samt additionssalter därav med mineralsyror eller organiska syror och isynnerhet - (2S) 2-amino-N-[Y20S)-20-hydroxi-(Sd)-pregnan-3%-yl_]-pro- panamid - (25) 2-amino-N-¿Y20S)-20-hydroxi-(Sd)-pregnan-3K-yl]-1H- -indol-3-propanamid - 2-amino-N-(1208)-20-hydroxi-19-nor(Sd)-pregnan-3ü-yl]-acet- amid - 2-amino-N-(1205)-20-hydroxi-Gm)-pregnan-3M-yl]-N-metyl- acetamid samt salter därav. Isynnerhet nämnes även de andra derivat än de, som nämnts ovan, och som beskrives i exemplen.

Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för de- rivaten, definierade med formeln I ovan, samt deras salter, vilket förfarande kännetecknas av att man omsätter en amin med formeln II II vari den vågiga linjen, W, X och R1 har den redan angivna be- tydelsen, - antingen med en halogenid med formeln III Hal-R'3 III 10 15 20 25 30 35 451 456 vari Hal betecknar en klor-, brom- eller jodatom, och R'3 betecknar en nikotinoylgrupp, för framställning av en pro- dukt med formeln I, vari R2 betecknar en väteatom, R3 beteck- nar en nikotinoylgrupp och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, vilken produkt med formeln I man isolerar och om så önskas försaltar, - eller med enq-aminosyra eller en peptid innehållande 20\- aminerade syror, vars aminfunktion är skyddad med en grupp, som lätt kan spaltas, isynnerhet med sur hydrolys, sedan be- handlar för att eliminera skyddsgruppen för att framställa en produkt med formeln I, vari R2 betecknar en väteatom, R3 betecknar en grupp, härledd från en $-aminerad syra eller en peptid innehållande 2 $-aminerade syror och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, vilken pro- dukt man isolerar och försaltar om så önskas, - eller med en alkyl(C1-C5)halogenid eller hydroxialkylhalo- genid med 2-5 kolatomer, vari halogenen är en klor-, brom- eller jodatom, för framställning av en produkt med formeln I, vari R2 och Ra betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolato- mer, och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angiv- na betydelsen, vilken produkt med formeln I man antingen iso- lerar och försaltar om så önskas, eller, när R3 betecknar en väteatom, omsätter man den med en halogenid med formeln IV: Ha1-1v3 ' ' Iv vari R"3 betecknar en alkylgrupp med 1-S kolatomer eller hydroxialkyl med 2-5 kolatomer eller en nikotinoylgrupp, och Hal har den redan angivna betydelsen, för framställning av en produkt med formeln I, vari R2 betecknar en C1-C5-al- kylgrupp eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer, R3 betecknar en alkylgrupp med 1-5 kolatomer eller hydroxial- kyl med 2-5 kolatomer eller en nikotinoylgrupp och W, X, R1 och den vågiqa linjen har den redan angivna betydelsen, 10 15 20 30 35 451 456 som man isolerar och försaltar om så önskas, eller, när R3 betecknar en väteatom, omsätter man nämnda produkt med for- meln I med en N-aminosyra eller en peptid innehållande 2<Ä- aminerade syror, vars aminfunktion är skyddad med en grupp, som lätt kan spaltas, isynnerhet med sur hydrolys, varefter man behandlar för att eliminera skyddsgruppen, för att er- hålla en produkt med formeln I, vari R2 betecknar en alkyl- grupp med 1-5 kolatomer eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer, R3 betecknar en grupp, härledd från en Å-aminerad syra eller från en peptid med 20š-aminerade syror, och W, X och R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, vilken produkt man isolerar och försaltar om så önskas.

Vid de föredragna förfaringsbetingelserna enligt uppfinningen utföres det ovan beskrivna framställningsförfarandet såsom an- ges nedan. 1) Omsättningen mellan aminen med formeln (II) och halogeniden med formeln (III) utföres i närvaro av ett fixeringsmedel för syror, isynnerhet en alkalihydroxid, ett alkalikarbonat (t.ex. kaliumkarbonat), ett alkalibikarbonat, ett alkaliacetat, ett jordalkalikarbonat, en tertiär amin (t.ex. en trialkylamin eller pyridin) eller ett alkalialkoholat (t.ex. natriumßtylatï.

Reaktionen kan t.ex. utföras i inerta lösningsmedel eller sus- pensionsmiljöer såsom dioxan, dimetylformamid, bensen, toluen eller metylenklorid. Vid acylering kan man även använda den fria syran eller ett funktionellt derivat annat än en halo- genid, såsom en syraanhydrid. I När man använder den fria syran är det erforderligt att utfö- ra amidifieringen med ett aktiverande medel såsom en karbo- diimid. Andra förfaranden är användbara, såsom de, som t.ex. beskrives i “The Peptides", Vol. 1, Academic Press 1979. 2) Omsättningen mellan aminen med formeln II och produkten med formeln I, vari R3 betecknar en väteatom, och R2 beteck- nar en alkylgrupp eller en hydroxialkylgrupp med den d-ami- nerade syran eller peptiden, vars aminerade funktion är \J"| 10 15 20 BO 55 H0 skyddad med en skyddsgrupp, som lätt kan spaltas§ äger rum i närvaro av ett kondensationsmedel. Kondenstaíonsmedlet har i detta fall till syfte att aktivera syrafunktionen i amino- -syran.

Som kondensationsmedel kan man använda en karbodiimid med formeln: ' A~N=C=N-B vari A och B betecknar en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, och eventuellt bär en dialkylaminogrupp eller betecknar en cyklo- lqo ¶ alkylgrupp.

Man kan t.ex. nämna dicyklohexylkarbodiimid eller 1-etyl-3- -(5-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, företrädesvis den senare.

Man kan även använda en 2-kloro-N-mety1-pyridiniumhalogenid såsom jodiden.

Man kan även använda ett alkylkloroformiat såsom t.ex. metyl-, etyl- eller isobutylkloroformiat. Man kan även använda en alkylpyrofosfit såsom t.ex. etylpyrofosfit.

Såsom skyddsgrupp, som lätt kan spaltas, kan man valfritt från fall till fall t.ex. använda bensyloxikarbonylgruppen eller (Z) t.-butyloxikarbonylgruppen (B00).

Uppfinningen avser isynnerhet ett förfarande, såsom definierats tidigare, kännetecknat av att skyddsgruppen är t.-butyloxi- karbonylgruppen. ' För att eliminera den lätt spaltningsbara skyddsgruppen ovan använder man företrädesvis såsom spaltningsmedel en syra såsom saltsyra. Man arbetar t.ex. med hjälp av en alkanollösning av saltsyra eller med hjälp av vattenfri saltsyra under genom- bubbling i nitrometan. Man kan även använda syror såsom para- toluensulfonsyra, myrysra eller trifluorättiksyra. Man kan även använda väte i närvaro av palladium för t.ex. skydds- gruppen (Z). 10 15 20 25 30 35 H0 451456 ' ~ MM 3) Omsättningen mellan aminen med formeln II och alkyl- eller hydroxialkylhalogeniden utföres i närvaro av samma fixeringsmedel för syror och lösningsmedel som vid fallet av omsättning med halogeniden med formeln III.

Hydrokifunktionen i hydroxialkylgruppen blockeras företrädes- vis med en skyddsgrupp, som lätt kan spaltas, ísynnerhet genom sur hydrolys. Denna skyddsgrupp är företrädesvis en tetrahydropyranylgrupp. Den kan spaltas vid samma betingelser som de, som angivits ovan för skyddsgruppen för den aminerade syran. 4) Omsättningen av produkten med formeln I, vari R3 betecknar en väteatom, R2 betecknar en alkyl(C1-C5)grupp eller en hydroxialkylgrupp med 2-5 kolatomer, och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, med halogeni- den med formeln IV utföres beroende på egenskaperna hos R"3, vid de betingelser, som beskrivits ovan för omsättningen av aminen med formeln II med halogeniden med formeln III eller med alkylhalogeniden. 5) För framställning av de N-alkylerade produkterna med formeln I kan det i vissa fall vara intressant att arbeta på ett speciellt sätt: - för att framställa en N-monometylerad produkt med formeln (I) kan man framställa ett karbamat av aminen i produkten med formeln (II) t.ex. genom inverkan av ett alkylhaloformiat och isynnerhet etylhaloformiat, sedan reduktion av karbamatet t.ex. med hjälp av litíumaluminiumhydrid; - för att framställa en N-mono-etylerad produkt med formeln (I) kan man framställa motsvarande N-acetylerade derivat och sedan reducera det; - för att framställa det N-dietylerade derivatet räcker det att upprepa förfarandet. _ 0 I dessa tre fall, är det, när X betecknar en grupp -8-CH erforderligt att framställa ketalen i 20-ställning t.ex. 3 10 15 20 25 30 35 451 456 genom inverkan av etylenglykol, sedan, efter reduktion, hyd- rolysera nämnda ketal t.ex. med hjälp av en mineralsyra.

- För att framställa en N-mono- eller di-isopropylerad produkt med formeln I kan man omsätta en produkt med formeln II med aceton i närvaro av ett reducerande medel såsom natriumcyano- borhydrid.

Det är självklart att vid förfarandet enligt uppfinningen berör inte skyddet av aminfunktionerna de fall, när aminfunktioner- na är alkylerade.

Derivaten med formeln I har en basisk karaktär. Man kan före- trädesvis framställa additionssalterna av derivaten med formeln I genom att omsätta, i huvudsakligen stökiometriska proportio- ner, en mineralsyra eller en organisk syra med derivatet med formeln I. Salterna kan framställas utan att de motsvarande baserna isoleras.

Derivaten enligt föreliggande uppfinning har mycket intressan- ta farmakologiska egenskaper. De har isynnerhet anmärknings- värda immunoterapeutiska egenskaper. De kan speciellt stimu- lera immunreaktionerna.

Dessa egenskaper illustreras nedan i den experimentella delen.

Dessa egenskaper berättigar användningen av de 3-amino-sub- stituerade steroidderivaten med formeln (I) samt deras farma- ceutiskt godtagbara salter såsom läkemedel.

Föreliggande uppfinning avser sålunda även användning av de 3-amino-substituerade derivaten såsom de definieras med for- meln I, samt deras additionssalter med farmaceutiskt godtagba- ra syror såsom läkemedel.

Bland läkemedlen enligt uppfinningen nämnes isynnerhet de lä- kemedel, som kännetecknas av att de består av de nya 3-amino- substituerade steroidderivaten med formeln I, vari X beteck- nar en grupp 10 15 20 30 35 HO 10 CH3 I //Cfläh samt av deras additionssalter med de farmaceutiskt OH godtagbara syrorna.

Bland dessa nämnes isynnerhet de, som har formeln I, vari X betecknar en grupp ÉHB //CH\\oH, och H2 betecknar en väteatom eller en metylgrupp, samt additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

Bland de senare nämnes isynnerhet derivaten med följande namn: - 2~amino-N-L_(20S)-20-hydroxi-(54)-pregnan-5d-yl_7-propan- amid, . - (zs) z-amino-u-fæos)-zo-hydroxi-Gd)-pregnan-sd-yljfln- indol-3-propanamid, I - 2-amino-N-¿_(20S)-20-hydroxi-19-n0r-(5d)'Pregnan-3Q-yl;7- acetamid, - 2-amino-N-¿_(20S)-20-hydroxi-(Sd)~pregnan-BM-yl_7-N-metyl- acetamid, samt additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.

Läkemedlen enligt uppfinningen finner användning t.ex. vid behandling av autoimmuna sjukdomar som beror av en brist på vissa lymfocyter, vare sig det rör sig om sjukdomar i den ospecifika bindvåven i ett organ såsom t.ex. reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus eller om det rör sig om sjuk- domar specifika för ett organ såsom thyreoidit, pemfigus eller hemolytisk anemi.

Läkemedlen enligt uppfinningen kan sålunda användas som adjuvansbehandling vid antibioterapi och vid kemisk behandling av cancer.

Den dagliga dosen, som varierar beroende på det använda deri- vatet, den behandlade individen och åkomman ifråga kan t.ex. vara från 10 mg till 1 g per dag vid oral administrering till människa av derivatet i exempel lä, använt som antibioterapi- adjuvans. 10 15 20 30 35 11 Uppfinningen avser slutligen farmaceutiska kompositioner, som innehåller minst ett av de tidigare nämnda derivaten eller ett av dess additionssalter med farmaceutiskt godtag- bara syror såsom aktiv huvudbeståndsdel.

Som läkemedel kan derivaten med formeln I och additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara syror inkorporeras i farmaceutiska kompositioner avsedda för parenteral administre- ring eller administrering via matsmältningsorganen.

Dessa farmaceutiska kompositioner kan t.ex. vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta an- vändes inom humanmedicinen, såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, gelatinkapslar, granulat, suppositorier, injicer- bara beredningar. De framställes med de vanliga metoderna.

Den aktiva huvudbeståndsdelen eller de aktiva huvudbestânds- delarna kan inkorporeras däri med utdrygningsmedel, som van- ligen användes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummi arabikum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel.

Utgångsprodukterna med formeln II, kan, när de inte är kända, framställas på följande sätt: Man omsätter en förening med formeln V: s* Ho vari R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, med ett överskott av etyl-trifenylfosfoniumbromid och kalium- -t.-butylat för framställning av en förening med formeln VI: 10 15 20 30 55 12 451 456 VI Hof vari H1 och den vågiga linjen har den tidigare angivna betydelsen, som man omvandlar t.ex. genom överföring till tosylatet sedan inverkan av natriumazid, eller direkt genom omsättning med difenylazidofosfat i närvaro av azodietyl- karboxylat och trifenylfosfin till azid med formeln VII: 1 VII “u vari R1 och den vågiga linjen har redan angiven betydelse, och konfigurationen i 3-ställningen är omvänd jämfört med den i föreningarna V och VI, vilken förening man reducerar t.ex. med hjälp av litiumaluminiumhydrid för framställning av en amin med formeln IIA: II af H2N vari R1 och den vågiga linjen har den redan.angivna betydelsen, som man - antingen isolerar, - eller reducerar t.ex. med hydrering i närvaro av en katalysator baserad på rodium, platina eller palladium för framställning av en produkt med formeln IIB: 10 15 20 50 35 H0 15 ÅS 1 45-6 .F H2N vari R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, - eller som man hydratiserar t.ex. med hjälp av diboran för framställning av en produkt med formeln IIC: FH CH vari H1 och de vågiga linjerna har den redan angivna betydelsen, Har vilken förening man antingen isolerar eller utsätter för en oxidation t.ex. med hjälp av kromsyra för framställning av en förening med formeln IID: CH3 II JF HQN vari R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen, ~ eller som man utsätter för en cis-dihydroxylering, t.ex. med hjälp av osmiumanhydrid i närvaro av trimetyloxamin efter eventuellt skydd av aminen med en grupp, som lätt kan hydro- lyseras, såsom en trifluoroacetylgrupp, för framställning av en produkt med formeln IIE: I Hz R H~“\ 1 \0H OH II f c 10 15 20 25 30 35 451 456 ”l” vari R betecknar den skyddsgrupp, som definierats ovan, eller en väteatom, och R1 och den vågiga linjen har den redan an- givna betydelsen, som man antingen, när R betecknar en väte- atom, isolerar, eller, när R betecknar en skyddsgrupp, utsät- ter för ett spaltande medel för skyddsgruppen, t.ex. en alkalisk hydrolys vid fall av en trifluoracetylgrupp, varefter man isolerar den erhållna fria aminen, eller som man utsätter för en oxidation, t.ex. med hjälp av kromsyra för framställ- ning av en produkt med formeln IIF: CH OH II vari R, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna be- tydelsen, eller, när R betecknar en väteatom, isolerar man den, eller, när R betecknar en skyddsgrupp, utsätter man den för ett spaltande medel för skyddsgruppen, varefter man iso- lerar den erhållna fria aminen, eller reducerar man den, t.ex. med natriumborhydrid för framställning av en prodnkt med formeln IIG: CH | 3 cH nl ,_ “ha II *oH G H'\\ Nr' I R vari R, R1 och de vågiga linjerna har den redan angivna be- tydelsen, som man antingen, när R betecknar en väteatom, iso- lerar eller, när R betecknar en skyddsgrupp, utsätter för ett spaltande medel för skyddsgruppen, varefter man isolerar den erhållna fria aminen. i Exempel på framställningar av produkter med formeln (II) återges nedan i den experimentella delen. 10 15 20 .25 30 35 HO 15 _ Följande exempel illustrerar uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.

Exempel 1: (25) 2-amino-N-¿_(205)-20-hydroxi-5m~pregnan-Bmf -yl_7-propanamid (klorhydrat och bas) steg A; 2-¿f1,1-aimetyi-etox1-karbony1amino_7-N-¿f(2os)-2o- -hydroxi-(Sd)-pregnan-Sd-yl_7-propanamid.

Man löser 1,92 g (203) 3d-amino-5drpregnan-20-ol och 2,27 g t.-butyloxikarbonyl-L-Alanin (BOC-L-Alanin) i 60 ml kloroform och 12 ml pyridin. Man rör om lösningen vid 0°C/+5°C under inert atmosfär och tillsätter 1,1U g 1~etyl-3-(3-dimetyl- aminopropyl)~karbodiimidklorhydrat. Efter 1 timme och 15 minuter tillsätter man på nytt 1,15 g 1-etyl-3-(3-dimetyl- aminopropyl)-karbodiimidklorhydrat, rör om under 50 minuter vid 000/+5°C, bringar till torrhet, återupptar med en vatten- lösning av surt natriumkarbonat, extraherar med etylacetat, tvättar med en mättad vattenlösning av natriumklorid, sedan med en 1N vattenlösning av saltsyra och på nytt med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkar, bringar till torrhet, kristalliserar i isopropyleter, centrifugerar, tvättar med isopropyleter, torkar vid 6000 under sänkt tryck och erhåller den önskade produkten. Smältpunkt = 171°C. I Steg B: klorhydrat och bas av (2S) 2-amino-N1[_(20S)-20- -hydroxi-5%-pregnan-Ed-yl_7-propanamid. variant 1: Man suspenderar under inert atmosfär 1,55 g av den produkt, som erhölls i steg A, i 100 ml nitrometan, bubblar igenom saltsyra under 10 minuter, rör om vid 20-2500 under 35 minuter, eliminerar överskottet av saltsyra,.centrífugerar, tvättar med etyleter, torkar vid 60°C under sänkt tryck, om- kristalliserar i metanol och erhåller 990 mg av det önskade k1ornyaretec._smä1tpunkc H 22o°c. variant 2: Man löser under inert atmosfär 2,7 av den produkt, som erhölls i steg A, i 10 ml etanol, tillsätter H0 ml (3,5N) saltsyra, rör om under 8 timmar, bringar till torrhet, åter- upptar med etylacetat, iskyler, centrifugerar, tvättar med etylacetat, torkar vid 60°C under sänkt tryck, omkristalli- serar i metanol och erhåller 2,2 g av det önskade klorhydratet. 10 15 20 25 30 35 HO 451 456 smälupunkt f 22o°c.

Framställning av basen: 16 Man löser 1,7U g av klorhydratet i 100 ml tetrahydrofuran innehållande 30% vatten, tillsätter U ml 2N natríumhydroxid, bringar till torrhet, återupptar med 100 ml kloroform, tvät- tar med vatten, torkar, bringar till torrhet, omkristalli- serar i etylacetat och erhåller 1,27 g av den önskade basen. smäitpunkfi = 22u°c.

Genom att arbeta enligt ett förfarande, analogt med det, som beskrivits ovan, har man framställt de derivat, som beskrives i tabellen nedan.

(S) ”on H \ïq@ å 5 Exempel Variant Aminerad ut- R3 Smp. nr. gângssyra 2 1 + Boc-L- o cH-cH2-cH2-cooH(s) 22o°c anmärkning glutaminsyra ÉH (klor- 2 hydrat) 3 1 soc-L-serin óáLÖH-cH2oH (s) 21o°c ' (klor- NH2 hydrat) Å 1 BOC-L-fenyl- Ö/ CH~CH - (S) ZUOOC . - 2 alanin ÉH (klor- 2 hydrat) 5 1 Boc-L-Trypso- o cH-cH2 (S) 135°C fan fiH (bas) 2 o ¿\ . fi 6 2 Boc~L-Proiin o cH (s) ï75°c klor- å. hydrafi) 7 CFECOOH BOC~Glycy1- O CH2-NH-CO-CH2-NH2 2Ä0OC klor- Glycin hydrat OC 200 sedan 252 bas fx Q; 10 15 20 25 30 55 H0 17 _ ' 45-1 45,6 Anmärkning för exempel nr. 2: Den andra syrafunktionen i L-glutaminsyran är blockerad i . form av en bensylester. Den frigöras genom katalytisk hydre- ring i ättíksyra i närvaro av palladium före spaltningen av BOC.

Exempel 8: N-¿_(20S)-20-hydroxi-Sq-pregnan-Bd-yl_7¥3-pyridin- -karboxamid.

Man löser under inert atmosfär 960 mg av (208) 3G-amino-5a- -pregnan-20-ol och 813 mg nikotinsyra i 30 ml kloroform och 6 ml pyridin, tillsätter 582 mg 1-etyl-3-(3~dimetylaminopro- gylLfkarbodiimidklorhydrat. Efter Bå timme tillsätter man under omrörning 291 mg 1-etyl-5-(5-dimetylaminopropyl)-karbo- diimid, rör om under 16 timmar, bríngar till_torrhet, åter- upptar med 50 ml vatten, iskyler, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar vid 8000 under sänkt tryck, omkristalliserar i metanol och erhåller 920 mg av den önskade produkten. smp. = 258°c. ¿íx_7D = +1u,5° ¿ 1° (C = 1% pyriain).

Exempel 9: 2-amino-N-¿f(20S) 17«,20-dihydroxi-5drpregnan-5%- -yl_7-acetamid-klorhydrat.

Genom att arbeta med ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna-(variant 2) utgående från BOC-glycin och (208) šd-amino-SM-pregnan-17d,20-diol erhåller man den önska-_ \ I de produkten. _ I smp. e'2oo°c. ¿ÉX_7b = +M° i 1° (c = 1,5% etanol 95°). (208) Ba-amino-5%-pregnan-17q,20-diolen, utgångsföreningen, kan framställas på följande sätt: Steg 1: (Z) (SM)-pregn-17(20)-en-Bß-ol.

Man sätter 59,4 g trifenyletylfosfoniumbromid till 16,1 g kalium-t.-butylat i lösning i 160 ml tetrahydrofuran, rör om under 30 minuter, tillsätter 23,2 g epiandrosteron, rör om under 15 minuter, häller i iskylt vatten, extraherar med etylacetat, tvättar med vatten, torkar, destillerar till torrhet, renar genom kromatografi på kiseldioxid (e1uerings- medel: cyklohexan-etylacetat 7-3), kristalliserar i metanol, »_ 10 15 20 30 35 HO 18 451 456 ' iskyler, centrifugerar, torkar och erhåller 23,1 g av den önskade produkten. smäitpunkc = 16o°c.

Steg 2: (Z) Bd-azido-(5a)-pregn-17(20)-en.

Man sätter 1,92 g azodietylkarboxylat och 3,02 g azidodifenyl- fosfat till en lösning av 1,66 g av produkten ovan i 30 ml bensen och 5 ml tetrahydrofuran, rör.om i isbad, tillsätter under 20 minuter en lösning av 2,88 g trifenylfosfin i 30 ml bensen, rör om ytterligare under H0 minuter vid 1000, tvättar med en 2N saltsyralösning, sedan med vatten, torkar och destil- lerar till torrhet, renar genom kromatografi på kiseldíoxid (elueringsmedelz heptan sedan hepten-etyleter 1-1), och er- håller 1,67 g kristaller av den önskade produkten. Smältpunkt = 11400 efter omkristallisation i metanol.

Steg 3: (Z) 5m-pregn17(20)-en-Sd-amin (och klorhydratx Man löser i 290 ml tetrahydrofuran 1N,5 g av (Z) 5d-azido- -(5d)-pregn-17(20)-en, såsom den erhölls ovan, rör om under värmning vid 25-2700, tillsätter under 1 timme 800 mg litiumaluminiumhydrid, rör om ytterligare 1 timme, eliminerar överskottet av hydrid med metanol, filtrerar, tvättar filtratet med en vattenlösning av Seignette-salt (kalium- natriumtartrat) sedan med en mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkar, destillerar till torrhet och erhåller 13,1 g kristaller av den önskade aminen. Smältpunkt = 90°C.

Man löser basen i 150 ml etylacetat och 30 ml metylenklorid, tillsätter 27 ml 1,7N saltsurt etylacetat, centrifugerar, tvättar med etylacetat och torkar de erhållna kristallerna under sänkt tryck och erhåller 13,2 g kristaller av klor- hydratet av den önskade produkten. Smp. ) 300°C. Äföhjb vid 1% i pyridin, innehållande 10% vatten = +38,5° 1 1,5°. - Steg H: N-L_(Z,5d)-pregn-17(20)-en-3«-yl_7-trifluoroacetamid.

Man suspenderar under inert atmosfär 16,5 g av det klorhydrat, som erhölls i steg 3 ovan, i 165 ml metylenklorid och 16,5 ml pyridin, kyler till ca 5°C, satsar 16,5 ml trifluorättiksyra- anhydrid under 5 minuter, rör om 15 minuter vid rumstemperatur, 10 15 20 25 '\,- 30 35 H0 19* 0 451 456 destillerar till torrhet under sänkt tryck, tillsätter 200 ml vatten, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck och erhåller 18,1 g kristaller. smäicpunxt = 2ou°c. steg 5: N-¿"(2os) 17a,2o-dinydroxi-(sd)-pregnan-30ty1_7-tri- fluoroacetamid.

Man löser under inert atmosfär 18,1 g av den produkt, som er- hölls ovan, i 100 ml metyletylketon, tillsätter 9 g di- hydratiserad trimetylamin-N-oxid samt en lösning av 560 mg osmiumtetroxid i 71 ml metyletylketon, rör om 2 timmar under återlopp, låter svalna, tillsätter 200 ml 10%-ig natriumtio- sulfatlösning i vatten, rör om 30 minuter vid rumstemperatur, dekanterar, tvättar med vatten, torkar över magnesiumsulfat, filtrerar, destillerar till torrhet under sänkt tryck, renar den erhållna oljan genom kromatografi på kiseldioxid (elue- ringsmedel: bensen-etylacetat 7-3), och erhåller 1Ä g av den önskade produkten. Smältpunkt = 17200 sedan 192QC.

Steg 6: (ZOS) 3%-amino-Sm-pregnan-17q,20-diol.

Man löser under inert atmosfär Ä g av den produkt, som erhölls ovan, i 20 ml metanol, tillsätter 8 ml natriumhydroxid, rör om under 1; timme, tillsätter 50 ml vatten, rör om under 10 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar under sänkt tryck vid MOOC och erhåller 3 g av den önskade produkten. smäitpunkt = 21o°c.

Exempel 10: klorhydrat av 2-amino-N-1f(20S)-20-hydroxi-19-nor- -(5a)-pregnan~}M-yl_7-acetamid.

Genom att arbeta med ett förfarande analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1), utgående från BOC-glycin och (20S) ša-amino-19-nor>(5a)-pregnan-20-ol, erhåller man den önskade produkten. Smältpunkt W 270°C med sublimering.

L7X_7D +39,5°_i 1,5° (c = 1% metanol). (20S) 3d-amino-19-nor-(Sd)-pregnan-20-olen, utgângsföreningen, kan erhållas på följande sätt: Genom att arbeta med ett förfarande, identiskt med det i exempel 9 beskrivna (steg 1, 2, 3) för framställning av (Z) Sd-preg-17(20)-en-šafaminen, har man utgående ifrån 10 15 20 30 35 NO 20 451 456 19-nor-epiandrosteron framställt (Z) 5dr19-nor-pregn-17(20)- -en-Sd-aminen.

Man suspenderar under kväve 156 mg natriumborhydrid i 5 ml tetrahydrofuran, tillsätter droppvis vid +5°C en lösning av 0,5 ml bortrifluorideterat i 2,5 ml tetrahydrofuran, rör om 1 timme i isbad, tillsätter 296 mg (Z) 5dr19-nor-pregn-17(20)- -en-Ed-amin i lösning i 3 ml tetrahydrofuran, rör om under 1 timme vid BOOC, kyler i isbad, tillsätter sakta 2 ml 6N natriumhydroxid, rör om under 5 minuter vid rumstemperatur, dekanterar, extraherar vattenfasen med tetrahydrofuran, tvät- tar den organiska fasen med vatten, tillsätter U ml 5N natrium- hydroxid, 2 ml väteperoxid innehållande 110 volymer, rör om under 45 minuter, extraherar med etylacetat,.tvättar med vatten, torkar och destillerar till torrhet under sänkt tryck.

Man återupptar det torra extraktet i 10 ml metanol med 5 ml 1N saltsyra, värmer 50 minuter på vattenbad vid 50°C, häller i en mättad lösning av natriumbikarbonat, extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten, torkar, indunstar under sänkt tryck och erhåller 257 mg kristaller av den önskade produkten. Smp. °'190°C.

Exempel 11: klorhydrat av 2-amino-N-¿f1Wm-hydroxiÄ20-oxo-5d- -pregnan-BM-yl_7-acetamid.

Genom att arbeta med ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 2) utgående från BOC-glycin och Bd-amino-1Td-hydroxi-Sq-pregnan-20-on erhåller man den önska- de produkten. smp. ) 3oo°c.

¿Tx_7b = +50° I 1° (c = 1% etanol 95°). 3d-amino-1Wm~hydroxi-Sa-pregnan-20-onen, utgångsföreningen, kan framställas på följande sätt: Genom perkromoxidation av den produkt, som erhölls i steg 5 i exempel 9, framställer man N-(1Wu-hydroxi-20*oxo-5m-pregnan- -Ba-yl)-trifluoroacetamid (smältpunkt = 178°C sedan 186°C), som man behandlar såsom anges i steg 6 i exempel 9 för fram- ställning av 3d-amino-17m-hydroxi-Sd-pregnan-20-on. Smält- punkt = 21600 (efter kristallisation i vatten). 10 15 20 BO 35 21 . i, 4511456 Exempel 12: klorhydrat av 2-amino-N-¿_(20R)-20-hydroxi-5M- -pregnan-3%-yl_7-acetamid.

Genom att arbeta med ett förfarande analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1) utgående från BOC-glycin och (20R) 34-amíno-5a-pregnan-20-ol, erhåller man den önskade produkten. smältpunkt = 21o°c sedan 26o°c.

L?x_7D = +22O 1 10 (c = O,8% pyridin innehållande 10% vatten).

Exempel 13: etyl-N-¿f(20S)-20-hydroxi-(5d)-pregnan-3d-yl_7- -karbamat. ' Man sätter droppvis under 10 minuter under inert atmosfär 5 g (205) Bd-amino-5d-pregnan-20-ol i lösning i 500 ml metylen- klorid innehållande 15 ml etylkloroformiat och H5 ml metylen- klorid, rör om 50 minuter, tillsätter 20 ml 1N natriumhydroxid, rör om ytterligare 50 minuter, dekanterar, extraherar med metylenklorid, tvättar med vatten, torkar, filtrerar, in- dunstar till torrhet under sänkt tryck, återupptar i etyleter, centrifugerar och erhåller 5,7 g av den önskade produkten. smp. f 198°c. ¿7ä_7D = +25° 1 1,50 (c = 1% metylenklorid).

Exempel 1ü: klorhydrat av 2-amino-N-¿_(20S)-20-hydroxi-5d- -pregnan-Bd-yl_7~N-mety1-acetamid.

Genom reduktion av produkten i exempel 13 har man framställt (EOS) 5a-metylamin0-Sd-pregnan-20-ol (smältpunkt = 17000), beskriven av Vetter et Coll dans Bull. Soc. (1963) 132ü, som man har omsatt med BOC-glycin enligt ett förfarande,analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 2) för framställning av den önskade produkten, av vilken man framställer klor- hyaratet. smäitpunkt ^125o°c.

Exempel 15: klorhydrat av 2(S) 2~amino-N-metyl-N-1f(20S) 20- -hydroxi-5G-pregnan-Bdryl_7-propanamid.

Man omsätter (20S) 3d-metylamino-Smrpregnan-20-ol med BOC-L- -Alanin enligt ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1), för framställning av den önskade pro- dukten, av vilken man framställer klorhydratet. Smältpunkt ) 27o°c. 10 15 20 30 35 Ä0 451 456 22' Exempel 16: klorhydrat av 2(R) 2-amino-N-metyl-N-¿f(208) 20- -hydroxi-5d-pregnan-3d~yl_7-propanamid.

Man omsätter (208) Bdrmetylamino-5q'Dregnan-20-ol med BOC-D- -Alanin enligt ett förfarande, analogt med det, som beskrevs i exempel 1 (variant 1) för framställning av den önskade pro- dukten, av vilken man framställer klorhydratet. (Sublimering vid ca 26000).

Exempel 17: klorhydrat av (208) 3d~etylamino-5d-pregnan-20-ol.

Man omsätter (20S) 3d-amino-5mrpregnan-20-ol med etyljodid i närvaro av natriumkarbonat för framställning av basen av den önskade produkten. Smältpunkt = 12900 efter omkristallisation i etylacetat.

Framställning av klorhydratet: man framställer klorhydratet genom tillsats av saltsurt etylacetat och erhåller den önskade produkten. Smp. ) 27000.

Exempel 18: klorhydrat av 2-amino-N-etyl-N-¿_(20S)-20-hydroxi- -5d-pregnan-3drylQ7-acetamid.

Man omsätter basen av produkten i exempel 17 med BOC-L-glycin enligt ett förfarande, analogt med det i exempel 1 beskrivna (variant 1), för framställning av den önskade produkten, av vilken man bereder klorhydratet. Smp. °'230°C.

Exempel 19: klorhydrat av (20S) 30F1f(2-hydroxietyl)-amíno_7- -Sdrpregnan-20-ol.

Man suspenderar 7 g (20S) 5d-amino-Bdrpregnan-20-ol och 7 g natriumkarbonat i 100 ml vattenfri dioxan, tillsätter 6,6 ml 2-L_2-bromoetoxi_7-tetrahydropyran och återloppskokar under 24 timmar under inert atmosfär. Man kyler till rumstemperatur, späder med vatten, extraherar med eter, torkar, destíllerar till torrhet under sänkt tryck, renar genom kromatografi på kiseldioxid (elueringsmedel: kloroform-metanol-ättiksyra 85-5- -10) och utvinner 7,7 g av en gul olja.

Hydrolys av skyddsgruppen.

Man löser 3 g av produkten ovan i 30 ml etanol och 15 ml 2N saltsyra, rör om under återlopp under lå timme, kyler, häller på 100 ml vattenlösning av natriumbikarbonat, iskyler under fi 10 15 20 30 35 40 23' 451 456 15 minuter, centrifugerar, tvättar med vatten, torkar till U0°C under sänkt tryck, löser i 350 ml metylenklorid, inne- hållande 10% metanol, filtrerar, koncentrerar till ca 50 ml, tillsätter 100 ml etylacetat, koncentrerar till hälften och centrifugerar fällníngen. Man löser den i 100 ml metanol, filtrerar, koncentrerar till ca 30 ml, tillsätter 70 ml etylacetat, koncentrerar till hälften, centrifugerar, torkar vid HOOC under sänkt tryck och erhåller 1,65 g bas av den önskade produkten. Smältpunkt = 21500.

Framställning av klorhydrat.

Man löser 1,5 g av basen ovan i M0 ml metanol, tillsätter en 1,6N lösning av etylacetat i saltsyra till surt pH, tillsätter 60 ml etylacetat, koncentrerar under sänkt tryck, centrifugerar, torkar vid 9000 under sänkt tryck och erhåller 1,5 g av den önskade produkten. Smältpunkt ) 26000.

Exempel 20: d-dimetylamino-N-¿_(208)-20-hydroxi~5d-pregnan-3d- -yl_7-acetamid I Man arbetar såsom anges i steg A i exempel 1 genom att använda 2,552 g (208) Ed-amino-5m-pregnan-20-ol och 3,350 g klor- hydrat av N,N-dimetylglycin. Man erhåller H g rå produkt, som innehåller det önskade derivatet och det O,N-disubstítuerade derivatet. Genom förtvålning med natriumhydroxid i metanol erhåller man den önskade produkten. Smältpunkt = 206°C.

[OLTD = +29° _+_ 1° (e = 1% cnclö).

Exempel 21: Man har framställt tabletter med formeln: - klorhydrat av (28) 2 amino-N-L_(20S)-20-hydroxí~5d- -pregnan-Ed-yl_7-propanamid....................... 20 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, stärkelse, talk, magnesiumstearat). “ Exempel 22: Man har framställt tabletter med formeln: - klorhydrat av 2-amino-N-¿f(20S)~20~hydroxi-5m-pregnan- 10 15 20 25 451 456 2” -Bm-y1_7-N-mety1~acetamid......................15 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, stärkelse, talk, magne- siumstearat).

Farmakologisk undersökning. 1. Förstärkning av den anafylaktiska chocken.

Princíg: Administrering till djur av en produkt, som kan stimulera immunsystemets aktivitet manifesterar sig genom en ökning av chocken som svar på administreringen av ett antigen, m0fi vilket djuret är sensibiliserat.

Möss av hankön med en vikt av 30-35 g sensibiliseras genom injektion under tassen av nötserumalbumin. 8 dagar senare får de detta antigen intravenöst. Vid betingelser för minimal sensibilisering får inte kontrolldjuren dödlig chock under denna senare administrering.

Den produkt, som skall undersökas, injiceras under tassen, blandad med antigenet. Om denna produkt är ett adjuvans kom- mer den att öka sensibiliseringen och till följd härav resultera i en dödlig chock under en intravenös administre- ring.

Den aktiva dosen är den dos, som orsakar en dödlighet hos 50% av djuren eller mer. 10 15 20 25 30 2s_ 4-5 1 Resultat: Produkt i exempel Dos per djur i mg 1 - 0,5 2 ¿ 1 1! 5 5 5 6 2 7 1 8 5 9 1 10 0,5 13 5 IU 0,5 2. Test med fårblodkroppsrosetter.

Princip: Administreringen till djur av en produkt, som kan stimulera immunsystemets aktivitet manifesterar sig genom en ökning av deras förmåga att reagera mot en injektion av en immunogen produkt.

Hanråttor med en ålder av 3 månader sensibiliseras intra-peri- tonealt med fårerytrocyter (dag 0). 7 dagar senare (dag 7) tas deras mjälte ut och splenocyterna bringas i kontakt med fårerytrocyter. Man räknar därefter procenten leukocyter runt vilka erytrocyterna har bildat rosetter.

Den produkt, som skall undersökas, administreras per os varje dag från dag 1 till dag 7. ' Som immunostimulerande dos anser man den dos av produkten vara, som ca två gånger ökar procenten observerade rosetter hos kontrolldjuren. 26 451 456 Resultat: Produkt enligt exempel Dos per djur i mg/kg 1 per os 5 5 2 6 ) 5 8 5 10 5g 11 5 _ 10 1u 10 *- _ 3. Undersökning av den akuta toxiciteten.

Man har utvärderat de dödliga doserna DLO för de olika under- ¿ sökta föreningarna efter oral administrering till mus. l 15 i DLO kallar man den maximala dos, som inte orsakar någon som helst dödlighet efter 8 dagar.

Resultaten är följande: 20 Produkt enligt exempel DLO i mg/kg 1 200 2 ) hoo 3 ) H00 ( .25 u y uoo 5 ) 1000 6 ) 800 ( , 7 ) H00 9 2 600 50 10 1 hoo 11 2 1000 12 ) Ä00 13 ) 400 lä ) 200 35

Claims (9)

5 10 15 20 25 30 35 »es-nu 27 se 451 456 Patentkrav

1. Nya 3-amino-substiturade steroidderivat. samt additions- salter därav med mineralsyror eller organiska syror, k ä n - n e t e c k n a d e av att de har den allmänna-formeln I: f , X w 'I Ra ,. ,\\NJ$ \// àš vari w betecknar en väteatom elle en hydroxylgrupv. X beteck- nar en etylgrupp eller en grupp CH CH . 3 3 I C\\ eller CH ,/ \O /' bbfl de vågiga linjerna anger att motsvarande grupp föreligger i den ena eller den andra av q- och/Q-konfigurationernm R betecknar en väteatom eller en metylgrupp. R2 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer eller hydroxialkyl med 2 - 5 kolatomer och R3 betecknar en väte- atom, en alkylgrupp med l - 5 kolatomer eller hydroxialkyl- grupp med 2 - 5 kolatomer. en nikotinoylgrupp eller en grupp härledd från en aÅaminerad syra eller en peptid. sou har 2 d-aminerade syror. varvid: - å ena sidan minst en av R och R 2 3 inte betecknar en väteatom. - å andra sidan: 1) när samtidigt RI betecknar en metylgruPP- W och R2 betecknar en väteatom och X betecknar en grupp CH | 3 ./°\ O . kan i detta fall R3 inte beteckna en netylgrupph) 10 15 20 25 30 35 451 456 28 eller en rest härledd från en aminokarboxylsyra, 2) när samtidigt RI betecknar en metylgrupp, W betecknar en väteatom; R2 betecknar en metylgrupp och X betecknar en grupp CH 1 3 _ Cšëš . kan 1 detta fall R3 inte beteckna en metylgrupp. / o 3) när samtidigt R1 betecknar en metylgrnpp, R2 och H betecknar en väteatom. X betecknar en grupp 912 CH . vars hydroxylgrupp har (S) konfiguration, och / ïon aminogruppen föreligger i Bqæställning. kan i detta fall R3 inte beteckna en metylgrupp, 4) när W betecknar en väteaton, X betecknar en grupp “FHß CH och aminogruppen är i 3«rställning betecknar i / hon detta fall RI. R2 och R3 inte samtidigt en metylgrupp, 5) när samtidigt R2 och W betecknar en våteaton, RI betecknar en netylgrupp. X betecknar en grupp CH | 3 CH , vari hydroxylgruppen har (R) konfiguration och /§ OH aminogruppen föreligger i Sufställningen. betecknar i detta fall R3 inte en metylgrupp.

2. Nya 3-amino-substituerade steroidderivat enligt krav 1 sant additionssalter därav med mineraleyror eller organiska syror. k ä n n e t e c k n a d e av att I betecknar gruppen ?H CH 3 11*- ou

3. Nya 3-amino-substituerade steroidderivat enligt krav 2 sant 10 15 20 25 30 35 451 456 29 additíonssalter därav med mineralsyror eller organiska syror, k ä n n e t e c k n a d e CH g 3 CH . Och R /\ 2 ' “OH av att X betecknar en grupp betecknar en väteatom eller en metyl- grupp.

4. Derivat enligt krav 1 med formeln I. n a d e k ä n n e t e c k - av att de har följande namn: - (ZS) 2-amino-N-[(208)-20-hydroxi-(Sa)-pregnan-Ba-yl]-propan- amid. - (28) 2-amino-N-[(205)-20-hydroxi-(Su)-pregnan-3a-yl]-lH- -indol-3-propanamid. ' - 2-amino-N-[(205)-20-hydroxí-19-nor-(Sw)-pregnan-3-w-yl]- -acetamid, - 2-amino-N-[(205)-20-hydroxi-(Su)-pregnan-3a-yl]-N-metyl- -acetamid. samt additionssalter därav med mineralsyror eller organiska syror.

5. Sätt att framställa derivat med formeln I i krav l samt salter därav. k ä n n e t e c k n a t av att man omsäter en amin med formeln II: .VHB X II JAI /Ü/ u '\~ H N' vari den vâgiga linjen. W. X och R betydelsen. 1 har den i krav l angivna - antingen med en haloqenid med formeln III: Hal-R'3 III vari Hal betecknar en klor-, brom- eller jodaton. och R'3 betecknar en nikotinoylgrupp för framställning av en produkt 10 15 20 25 30 35 a 451 456 ~e ~ 30 med formeln I, vari R2 betecknar en väteatom. R3 betecknar en nikotinoylgrupp. och W, X, R1 och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen. vilken produkt med formeln I man isolerar och försaltar om så önskas. ~ eller med en asaminosyra eller en peptid. som innehåller 2 Qæaminerade syror. vars aminfunktion är skyddad genom en gruPP. som lätt kan spaltas, isynnerhet med sur hydrolys, sedan behandlar för att eliminera skyddsgruppen för fram- ställning av en produkt med formeln I, vari R2 betecknar en -väteatom. R3 betecknar en grupp. härledd från en gkaminerad syra eller från en peptid med 2 a-aminerade syror, och H, 1, R1 och den våqiga linjen har den redan angivna betydelsen, som man isolerar och försaltar om så önskas, - eller med en alkyl-C1-C5- eller hydroxialkylhalogenid med 2 - 5 kolatomer. och vari halogenen är en klor-, brom- eller jodatom, för framställning av-en produkt med formeln I. vari Rz och R3 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l - 5 kolatomer eller hydroxialkyl med 2 - 5 kolatomer, och W, X, RI och den vågiga linjen har den redan angivna betydelsen. vilken produkt med formeln I man antingen isolerar och försaltar om så önskas. eller, när R3 betecknar en väte- atom. omsätter man den med en halogenid med formeln IV: Hal-R“3 IV betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer eller en hyhdroxialkylgrupp med 2 - 5 kolatomer eller en nikotinoyl- gruPP. och Hal har redan angiven betydelse. för framställning av en produkt med formeln I. vari R2 betecknar en alkyl- -c1-c5- eller hydroxialkylgrupp med 2 - 5 kolatomer, R3 betecknar en alkylgrupp med 1 - 5 kolatomer eller en hydroxi- alkylgrupp med 2 - 5 kolatomer. eller en nikotinoylgrupp. och W. X. RI och den vågiga linjen har den redan angivna bety~ delsen. vilken förening man isolerar och försaltar om så önskas. vari R“3 - eller, när R3 betecknar en väteatom. omsätter man nämnda förening med formeln I med en oeaminosyra eller en peptid. som 10 15 20 25 3. ~ 4-51 4-56 innehåller 2 aæamínerade syror, vars aminfunktion är skyddad med en grupp. som lätt kan spaltas. isynnerhet med sur hydro- lys. behandlar sedan för att eliminera skyddsgruppen för fram- ställning av en produkt med formeln I. vari Rz betecknar en alkylgrupp med l - 5 kolatomer eller en hydroxialkylgrupp med 2 - 5 kolatomer. R3 betecknar en grupp, härledd från en' q-aminerad syra eller en peptid med 2 Qæaminerade syror. och W. X. R1 och den vågiga linjen har den redan angivna bety- delsen, som man isolerar och försaltar om så önskas.

6. Läkemedel, de nya 3-amino-substituerade steroidderivaten, såsom de defi- Käflneteflknfldß ävatfldebêstårâV níeras med formeln I i krav 1. samt av deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara syror.

7. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a d e av att de består av de nya 3-amino-substituerade steroidderivaten. såsom de defi- nieras i ett av kraven 2 eller 3, samt av deras addítions- salter med de farmaceutiskt godtagbara syrorna.

8. Läkemedel, k ä n n e t e c k n a d e av att de består av de 3-amino-substituerade steroidderívaten. såsom de definieras i krav 4. samt av deras additionssalter med farmaceutiskt god- tagbara syror. , k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett av

9. Farmaceutíska kompositioner. läkemedlen. såsom de definieras i vilket som helst av kraven 6, 7 eller 8.