DK161093B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede steroidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede steroidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK161093B DK161093B DK514981A DK514981A DK161093B DK 161093 B DK161093 B DK 161093B DK 514981 A DK514981 A DK 514981A DK 514981 A DK514981 A DK 514981A DK 161093 B DK161093 B DK 161093B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- amino
- 3alpha
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- 1 -
DK 161093 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 3-aminosubstituerede steroidderivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
5
Det vedtages konventionelt, at symbolerne for alpha-amino-carboxylsyrerne betegner disse syrer under deres D- eller L-konfiguration, fx betegner Ala alanin under D- eller L--form.
10 I mangel af konvention om det modsatte er den her benyttede nomenklatur IUPAC-nomenklaturen, hvis regler er offentliggjort i Biochem. J. (1972), 126, 773-780.
15 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan fx være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromid-syre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, myresyre, propionsyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, aspa-20 raginsyre, sulfonalkansyrer såsom methan- eller ethansul- fonsyre, arylsulfonsyrer såsom benzen- eller p-toluensul-fonsyre og arylcarboxylsyrer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af for-25 bindeiserne med formlen I samt deres salte er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Foretrukne betingelser fremgår af eksemplerne nedenfor.
30 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har meget interessante farmakologiske egenskaber.
De har navnlig bemærkelsesværdige immunoterapeutiske egenskaber. De er navnlig i stand til at stimulere immunitære reaktioner.
- 2 -
DK 161093 B
Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eksperimentelle del, i hvis slutning der også er optaget en sammenligning med to kendte forbindelser ifølge C.R. Acad.
Sc. Paris, t. 260 (1965) og Bull. Soc. Chim. Fr., nr. 10 5 (1967). Denne sammenligning viser, at de her omhandlede forbindelsers egenskaber er bedre end de nærmest beslægtede kendte forbindelsers.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af de substitue-10 rede 3-aminosteroider med formlen I samt deres farmaceutisk acceptable salte som lægemidler.
Medikamenterne med de omhandlede forbindelser finder fx anvendelse til behandling af autoimmunosygdomme hidrørende 15 fra en mangel på visse lymphocytter, hvad enten det drejer sig om ikke-specifikke bindevævssygdomme i et organ, som fx rheumatoid arthritis, systemisk erythematøs lupus eller specifikke sygdomme i et organ såsom thyroidis, pemphigus eller hemolytisk anæmi.
20
Disse lægemidler kan således benyttes som adjuvantbehandling i antibioterapien og den anticancerøse kemoterapi.
Den normale dosis, som varierer efter den benyttede forbin-25 delse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan fx være fra 10 mg til 1 g pr. dag ad oral vej hos mennesker for derivatet ifølge eksempel 14, der benyttes som antibioterapiadjuvant.
30 Forbindelserne med formlen I samt deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer kan benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste en af de beskrevne forbindelser eller i det mindste et af de beskrevne salte.
Som lægemidler kan forbindelserne med formlen I og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer inkorpore- 35 - 3 -
DK 161093 B
fordøjelsesvejen eller parenteralt.
Disse farmaceutiske præparater kan fx være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs be-5 nyttede farmaceutiske former såsom fx uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller og injektionspræparater. De fremstilles efter de sædvanlige metoder. Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med de i disse farmaceutiske præpa-10 rater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummiarabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffiniske derivater, glycoler og forskellige fugte-, dispergerings- el-15 ler emulgeringsmidler samt konserveringsmidler.
Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles som følger: Man omsætter en forbindelse med formlen V
20 25
hvor og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, med et overskud af ethyltriphenylphosphoniumbromid og kalium-tert.-butylat til opnåelse af en forbindelse med formlen VI
30 .
hvor R^ og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, som man omdanner, fx ved passage over tosylatet og 35 - 4 -
DK 161093 B
derefter indvirkning af natriumazid eller direkte ved omsætning med diphenylazidophosphat i nærværelse af ethylazo-dicarboxylat og triphenylphosphin til azider med formlen VII
M
3 10
hvor R^ og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, og konfigurationen i 3-stillingen er modsat den for forbindelserne V og VI, som man reducerer, fx ved hjælp af lithiumaluminiumhydrid til opnåelse af en amin med formlen 15 IIA
20 H2N
hvor og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, som man
- enten hydratiserer, fx ved hjælp af diboran til opnåelse 25 af en forbindelse med formlen IIC
··
hvor R^ og de bølgede streger har samme betydning som oven-25 for, som man enten isolerer eller også underkaster en oxidation, fx ved hjælp af chromsyre til opnåelse af en forbindelse med formlen IID
- 5 -
DK 161093 B
ch3 x£^' - h2n ^ hvor og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, 10 - eller underkaster en cis-dihydroxylering, fx ved hjælp af osmiumsyreanhydrid i nærværelse af trimethyloxamin efter eventuel beskyttelse af aminen med en let fraspaltelig gruppe såsom en trifluoracetylgruppe til opnåelse af en forbindelse med formlen II_
E
15 c.h3 20 f
R
hvor R betegner den ovenfor definerede beskyttelsesgruppe eller et hydrogenatom, og R^ og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, som man enten, når R betegner et hy-25 drogenatom, isolerer eller, når R betegner en beskyttelsesgruppe, underkaster indvirkning af et middel til fraspalt-ning af beskyttelsesgruppen, fx ved alkalisk hydrolyse i tilfælde af en trifluoracetylgruppe, hvorpå man isolerer den opnåede frie amin, eller som man underkaster en oxida-30 tion, fx ved hjælp af chromsyre til opnåelse af en forbindelse med formlen IIF
CH3
35 0H
i - 6 -
DK 161093 B
hvor R, og den bølgede streg har samme betydning som
ovenfor,som man enten, når R betegner et hydrogenatom, isolerer eller, når R betegner en beskyttelsesgruppe, underkaster indvirkning af et middel til fraspaltning af 5 beskyttelsesgruppen, hvorpå man isolerer den opnåede frie amin, eller som man reducerer, fx ved hjælp af natriumborhydrid til opnåelse af en forbindelse med formlen II
fb 10 R, H~]<?Sm
'0H
h JL 11(3
R
15 hvor R, R^ og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, som man enten, når R betegner et hydrogenatom, isolerer eller også, når R betegner en beskyttelsesgruppe, underkaster indvirkning af et middel til fraspaltning af 20 beskyttelsesgruppen, hvorpå man isolerer den opnåede frie amin.
Eksempler på præparationer af forbindelser med formlen II er angivet nedenfor i den eksperimentelle del.
25 30 35 i
DK 161093 B
- 7 -
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 5 (2S)-2-amino-N-((20S)-20-hydroxy-5alpha-preqnan-3alpha-yl)- -propanamid (hydrochlorid og base)
Trin A: 2-(l,l-dimethylethoxycarbonylamino)-N-((20S)- -20-hydroxy-5alpha-preqnan-3alpha-yl)-propanamid Man opløser 1,92 g (20S)-3alpha-amino-5alpha-pregnan-20-ol 10 og 2,27 g tert.-butyloxycarbonyl-L-alanin (BOC-N-alanin) i 60 ml chloroform og 12 ml pyridin. Man omrører opløsningen ved mellem 0°C og 5°C under indifferent atmosfære og tilsætter 1,14 g hydrochlorid af l-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid. Efter 1 time 15 minutter tilsætter 15 man atter 1,15 g hydrochlorid af l-ethyl-3-(3-dimethylami-nopropyl)-carbodiimid, fortsætter omrøringen i 50 minutter ved mellem 0°C og 5°C, inddamper til tørhed, optager i en vandig natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ethyl-acetat, vasker med en mættet vandig natriumchloridopløsning 20 og derefter med 1 N saltsyre og atter med en mættet natriumchloridopløsning, tørrer, inddamper til tørhed, krystalliserer af isopropylether, suger fra, vasker med isopropyl-ether, tørrer ved 60°C under formindsket tryk og får den forventede forbindelse. Smp. 171°C.
25
Trin B: Hydrochlorid og base af (2S)-2-amino-N((20S)- -20-hydroxy-5alpha-pregnan-3alpha-yl)--propanamid
Variant 1 30
Man suspenderer under indifferent atmosfære 1,55 g af den i trin A opnåede forbindelse i 100 ml nitromethan, lader hy-drogenchlorid boble igennem i 10 minutter, omrører ved 20-25°C i 35 minutter, eliminerer overskudet af hydrogenchlo-35 rid, suger fra, vasker med ethylether, tørrer ved 60°C under formindsket tryk, omkrystalliserer af methanol og får 990 mg af det forventede hydrochlorid. Smp. ca. 220°C.
- 8 -
DK 161093 B
Variant 2
Man opløser under indifferent atmosfære 2,7 g af den i trin A opnåede forbindelse i 10 ml ethanol, tilsætter 40 ml 3,5 5 N ethanolisk saltsyre, omrører i 8 timer, inddamper til tørhed, optager i ethylcetat, isafkøler, suger fra, vasker med ethylacetat, tørrer ved 60°C under formindsket tryk, omkrystalliserer af methanol og får 2,2 g af det forventede hydrochlorid. Smp. ca. 220°C.
10
Fremstilling af basen
Man opløser 1,74 g hydrogenchlorid i 100 ml tetrahydrofuran med 30% vand, tilsætter 4 ml 2 K natriumhydroxidopløsning, 15 inddamper til tørhed, optager i 100 ml chloroform, vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed, omkrystalliserer af ethylacetat og får 1,27 g af den forventede base.
Smp. 224°C.
20 Idet man arbejder i analogi med fremgangsmåden ovenfor, fremstiller man de derivater, som fremgår af følgende tabel : 25 - 9 -
DK 161093 B
Eksem- Udgangs- pel nr. Variant aminosyre _____________________ __Smg^__
2 1 + be- BOC-L- 1 ~ , x 220°C
mærkning glutamin- 0 CH-C^-CI^-COOHCS) (hydro- 5 syre NH2 - chlorid)
3 1 BOC-L- I 210°C
-serin O^CH-Ci^OH (S) (hydro- ^2 chlorid)
10 4 1 BOC-L- I , C 240°C
phenyl- Cr^CH-Ci^- ^ (hydro- alanin NH2 chlorid)
5 1 BOC-L- i - , x 135°C
trypto- ^ (base)
15 phan NH2 W
H 1
6 2 BOC-L- ! /-\ 275°C
-prolin (r^CH / (S) (hydro- chlorid)
H
20 7 CF,COOH BOC-gly- 1 240 °C
-5 cyl- 0/sCH2-NH-CO-CH2-NIL hydro- glycin chlorid 200 og derefter 252°C base 25 - 10 -
DK 161093 B
Bemærkning til eksempel 2
Den anden syregruppe i L-glutaminsyre blokeres i form af benzylester. Man frigør den ved katalytisk hydrogenering i 5 eddikesyre i nærværelse af palladium før fraspaltningen af BOC.
Eksempel 8 N-((20S)-20-hydroxy-5alpha-pregnan-3alpha-yl)-10 -3-pyridincarboxamid
Man opløser under indifferent atmosfære 960 mg (20S)-3al-pha-amino-5alpha-pregnan-20-ol og 813 mg nikotinsyre i 30 ml chloroform og 6 ml pyridin og tilsætter 582 mg hydro-15 chlorid af l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid.
Efter 3 timer 30 minutter under omrøring tilsætter man 291 mg hydrochlorid af l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carb-odiimid, omrører i 16 timer, inddamper til tørhed, optager i 30 ml vand, isafkøler, suger fra, vasker med vand, tørrer 20 ved 80°C under formindsket tryk, omkrystalliserer af methanol og får 920 mg af den forventede forbindelse. Smp.
258°C, alphaD = +14,5° +1° (c = 1%, pyridin).
Eksempel 9 25 Hydrochlorid af 2-amino-N-((20S)-17alpha,20-dihydroxy- -5alpha-pregnan-3alpha-yl)-acetamid
Idet man arbejder efter en fremgangsmåde i analogi med eksempel 1 (variant 2) ud fra BOC-glycin og (20S)-3alpha-ami-30 no-5alpha-pregnan-17alpha,20-diol, får man den forventede forbindelse. Smp. ca. 200°C, alphaD = +4° +1° (c = 1.5%, 95%' ethanol).
(20S)-3alpha-amino-5alpha-pregnan-17alpha,20-diol, der be-35 nyttes som udgangsstof, kan fremstilles som følger: !
DK 161093B
- 11 -
Trin 1: (Z)(5alpha)-preqn-17(20)-en-3beta-ol
Man sætter 59,4 triphenylethylphosphoniumbromid til 16,1 g kalium-tert.-butylat opløst i 160 ml tetrahydrofuran, omrø-5 rer i 30 minutter, tilsætter 23,2 g epiandrosteron, omrører i 15 timer, hælder i iskoldt vand, ekstraherer med ethyl-acetat, vasker med vand, tørrer, destillerer til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: cyclohexan og ethylacetat (7:3)), krystalliserer af metha-10 nol, isafkøler, suger fra, tørrer og får 23,1 g af den forventede forbindelse. Smp. 160°C.
Trin 2: (Z)-3alpha-azido-5alpha-preqn-l7(20)-en 15 Man sætter 1,92 g azodicarboxylsyreethylester og 3,02 g di-phenylazidophosphat til en opløsning af 1,66 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 30 ml benzen og 5 ml tetrahydrofuran, omrører på isbad, tilsætter i løbet af 20 minutter en opløsning af 2,88 g triphenylphosphin i 30 ml 20 benzen, omrører yderligere i 40 minutter ved 10°C, vasker med 2 N saltsyre og derefter med vand, tørrer og destillerer til tørhed, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: heptan og derefter heptan + ethylether (1:1)) og får 1,67 g krystaller af den forvente-25 de forbindelse. Smp. 114°C efter omkrystallisation af me thanol .
Trin 3: (Z)-5alpha-preqn-17(20)-en-3alpha-amin (og hydrochlorid) 30 I 290 ml tetrahydrofuran opløser man 14,5 g (Z)-3alpha-azi-do-5alpha-pregn-17(20)-en fremstillet som ovenfor, omrører, idet man opvarmer til 25-27°C, tilsætter i løbet af 1 time 800 mg lithiumaluminiumhydrid, omrører endnu 1 time, elimi-35 nerer overskudet af hydrid med methanol, filtrerer, vasker filtratet med en vandig opløsning af seignettesalt - 12 -
DK 161093 B
og derefter med en mættet vandig natriumchloridopløsning, tørrer, destillerer til tørhed og får 13,1 g krystaller af den forventede amin. Smp. 90°C.
5 Man opløser basen i 150 ml ethylacetat og 30 ml methylen-chlorid, tilsætter 27 ml 1,7 N saltsurt ethylacetat, suger fra, vasker med ethylacetat og tørrer de opnåede krystaller under formindsket tryk og får 13,2 g krystaller af hydro-chloridet af forbindelsen som forventet. Smp. over 300°C, 10 alpha^ +38,5° +1,5° (c = 1%, pyridin 10% vand).
Trin 4; N ((Z,5alpha)-preqn-17(20)-en-3alpha-yl)--tri fluoracetamid 15 Man suspenderer under indifferent atmosfære 16,5 g af det i trin 3 ovenfor opnåede hydrochlorid i 165 ml methylenchlo-rid og 16,5 ml pyridin, afkøler til ca. 5°C, indfører 16,5 ml trifluoreddikesyreanhydrid i løbet af 5 minutter, omrører 15 minutter ved stuetemperatur, destillerer til tørhed 20 under formindsket tryk, tilsætter 200 ml vand, suger fra, vasker med vand, tørrer under formindsket tryk og får 18,1 g krystaller. Smp. 204°C.
Trin 5; N-((20S)-17alpha,20-dihydroxy-5alpha-preqnan-25 -3alpha-yl)-trifluoracetamid
Man opløser under indifferent atmosfære 18,1 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 100 ml methylethylketon, tilsætter 9 g dihydratiseret trimethylamin-N-oxid samt en 30 opløsning af 360 mg osmiumtetroxid i 71 ml methylethylketon, omrører 2 timer under tilbagesvaling, lader afkøle, tilsætter 200 ml 10%'s vandig natriumthiosulfatopløsning, omrører 30 miutter ved stuetemperatur, dekanterer, vasker med vand, tørrer over magnesiumsulfat, filtrerer, destille-35 rer til tørhed under formindsket tryk, renser den opnåede olie ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel benzen og ethylacetat (7:3)) og får 14 g af den forventede for- - 13 -
DK 161093 B
! bindelse. Smp. 172°C og dernæst 192°C.
Trin 6; (20S)-3alpha-amino-5alpha-preqnan-17alpha-20-diol 5 Man opløser under indifferent atmosfære 4 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 20 ml methanol, tilsætter 8 ml natriumhydroxid, omrører i 1 time 30 minutter, tilsætter 50 ml vand, omrører i 10 minutter, suger fra, vasker med vand, tørrer under formindsket tryk ved 40°C og får 3 g af den 10 forventede forbindelse. Smp. 210°C.
Eksempel 10
Hydrochlorid af 2-amino-N-((20S)-20-hydroxy-19-nor--5alpha-pregnan-3alpha-yl)-acetamid 15
Idet man arbejder i analogi med eksempel 1 (variant 1) ud fra BOC-glycin og (20S)-3alpha-amino-19-nor-5alpha-pregnan--20-ol, får man den forventede forbindelse. Smp. ca. 270°C med sublimation, alphaD = +39,5° +1,5° (c = 1%, methanol).
20 (20S)-3alpha-amino-19-nor-5alpha-pregnan-20-ol, der benyttes som udgangsstof, kan fremstilles som følger:
Idet man arbejder ved en fremgangsmåde som i eksempel 9 25 (trin 1, 2 og 3) til fremstilling af (Z)-5alpha-pregn-17 (20)-en-3alpha-amin, fremstiller man, ud fra 19-nor-epian-drosteron, (Z)-5alpha-19-nor-pregn-17(20)-en-3alpha-amin.
Man suspenderer under nitrogenatmosfære 156 mg natriumbor-30 hydrid i 5 ml tetrahydrofuran, tilsætter dråbevis ved +5°C en opløsning af 0,5 ml etherat af bortrifluorid i 2,5 ml tetrahydrofuran, omrører 1 time på isbad, tilsætter 296 mg (Z)-5alpha-19-nor-pregn-17(20)-en-3alpha-amin opløst i 3 ml tetrahydrofuran, omrører 1 time 30 minutter ved stuetempe-35 ratur, afkøler på isbad, tilsætter langsomt 2 ml 6 N natriumhydroxidopløsning, omrører 5 minutter ved stuetemperatur, dekanterer, ekstraherer den vandige fase med tetrahydrofu- - 14 -
DK 161093 B
ran, vasker den organiske fase med vand, tilsætter 4 ml 5 N natriumhydroxidopløsning og 2 ml 30%'s hydrogenperoxidop-løsning, omrører 45 minutter, ekstraherer med ethylacetat, vasker med vand, tørrer og destillerer til tørhed under 5 formindsket tryk. Man optager den tørre ekstrakt i 10 ml methanol med 5 ml 1 N saltsyre, opvarmer 30 minutter på dampbad ved 50°C, hælder i en mættet natriumbicarbonatop-løsning, ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer, inddamper under formindsket tryk og får 257 mg kry-10 staller af den forventede forbindelse. Smp. ca. 190°C.
Eksempel 11
Hydrochlorid af 2-amino-N-(17alpha-hydroxy-20-oxo--5alpha-preqnan-3alpha-yl)-acetamid 15
Idet man arbejder i analogi med eksempel 1 (variant 2) ud fra BOC-glycin og 3alpha-amino-17alpha-hydroxy-5alpha-preg-nan-20-on, får man den forventede forbindelse med smp. over 300°C, alpha^ = +50° +1° (c = 1%, ethanol, 95%'s).
20 3alpha-amino-17alpha-hydroxy-5alpha-pregnan-20-on, der benyttes som udgangsstof, kan præpareres som følger:
Ved perchromsyreoxidation af det i trin 5 i eksempel 9 op-25 nåede stof fremstiller man N-(17alpha-hydroxy-20-oxo-5al- pha-pregnan-3alpha-yl)-trifluoracetamid (smp. 178°C og dernæst 186°C), som man behandler som angivet i trin 6 i eksempel 9 til opnåelse af 3alpha-amino-17alpha-hydroxy-5al-pha-pregnan-20-on. Smp. 216°C (efter krystallisation af 50 vand).
Eksempel 12
Hydrochlorid af 2-amino-N-((20R)-20-hydroxy-5alpha- -pregnan-3alpha-yl)-acetamid 35
Idet man arbejder i analogi med eksempel 1 (variant 1) ud fra BOC-glycin og (20R)-3alpha-amino-5alpha-pregnan-20-ol, - 15 -
DK 161093 B
får man den forventede forbindelse. Smp. 210°C og dernæst 260°C, alpha^ = +22° +1° (c = 1,8%, pyridin med 10% vand).
Eksempel 13 5 N-((20S)-20-hydroxy-5alpha-pregnan-3alpha-yl)- -carbaminsyreethylester
Man sætter dråbevis i løbet af 10 minutter under indifferent atmosfære 5 g (20S)-3alpha-amino-5alpha-pregnan-20-ol 10 opløst i 500 ml methylenchlorid til 15 ml ethylchlorformiat og 45 ml methylenchlorid, omrører i 30 minutter, tilsætter 20 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, omrører i endnu 30 minutter, dekanterer, ekstraherer med methylenchlorid, vasker med vand, tørrer, inddamper til tørhed under formindsket 15 tryk, optager i ethylether, suger fra og får 5,7 g af den forventede forbindelse. Smp. ca. 198°C, alphaD = +25° +1,5° (c = 1%, methylenchlorid).
Eksempel 14 20 Hydrochlorid af 2-amino-N-((20S)-20-hydroxy-5alpha--preqnan-3alpha-yl)-N-methylacetamid
Ved reduktion af forbindelsen fra eksempel 13 fremstiller man (20S)-3alpha-methylamino-5alpha-pregnan-20-ol (smp.
25 170°C) beskrevet af Vetter m.fl. i Bull. Soc. (1963) 1324, som man omsætter med BOC-glycin efter en fremgangsmåde i analogi med eksempel 1 (variant 2) til opnåelse af den forventede forbindelse, hvoraf man fremstiller hydrochloridet.
Smp. ca. 250°C.
30
Eksempel 15
Hydrochlorid af 2(S)-2-amino-N-methyl-N-((20S)-20--hydroxy-5alpha-preqnan-3alpha-yl)-propanamid 35 Man omsætter (20S)-3alpha-methylamino-5alpha-pregnan-20-ol med BOC-L-alanin efter en fremgangsmåde i analogi med eksempel 1 (variant 1) til opnåelse af den forventede forbin- - 16 -
DK 161093 B
delse, hvoraf man fremstiller hydrochloridet. Smp. over 270°C.
Eksempel 16 5 Hydrochlorid af 2(R)-2-amino-N-methyl-N-((20S)-20- -hydroxy-5alpha-preqnan-3alpha-yl)-propanamid
Man omsætter (20S)-3alpha-methylamino-5alpha-pregnan-20-ol med BOC-L-alanin efter en fremgangsmåde i analogi med ek-10 sempel 1 (variant 1) til opnåelse af den forventede forbindelse, hvoraf man fremstiller hydrochloridet. Sublimation ved ca. 260°C.
Eksempel 17 15 Hydrochlorid af (20S)-3alpha-ethylamino-5alpha- -pregnan-20-ol
Man omsætter (20S)-3alpha-amino-5alpha-pregnan-20-ol med ethyliodid i nærværelse af natriumcarbonat til opnåelse af 20 basen af den forventede forbindelse. Smp. 129°C efter om krystallisation af ethylacetat.
Dannelse af hydrochloridet: Man fremstiller hydrochloridet ved tilsætning af saltsurt ethylacetat og får den forvente-25 de forbindelse. Smp. over 270°C.
Eksempel 18
Hydrochlorid af 2-amino-N-ethyl-N-((20S)-20-hydroxy--5alpha-pregnan-3alpha-yl)-acetamid 30
Man omsætter basen af forbindelsen fra eksempel 17 med BOC--L-glycin efter en fremgangsmåde i analogi med eksempel 1 (variant 1) til opnåelse af den forventede forbindelse, hvoraf man fremstiller hydrochloridet. Smp. ca. 230°C.
35 - 17 -
DK 161093 B
Eksempel 19
Hydrochloric! af (20S)3-alpha-((2-hydroxyethyl)-amino)--5alpha-preqnan-20-ol 5 Man suspenderer 7 g (20S)-3alpha-amino-5alpha-pregnan-20-ol og 7 g natriumcarbonat i 100 ml vandfrit dioxan, tilsætter 6,6 ml 2-(2-bromethoxy)-tetrahydropyran og tilbagesvaler i 24 timer under indifferent atmosfære. Man afkøler til stuetemperatur, fortynder med vand, ekstraherer med ether, 10 tørrer, destillerer til tørhed under formindsket tryk, renser ved chromatografi på silicagel (elueringsmiddel: chlo roform, methanol og eddikesyre (85:5:10)) og får 7,7 g gul olie.
15 Hydrolyse af beskyttelsesgruppen
Man opløser 3 g af forbindelsen ovenfor i 30 ml ethanol og 15 ml 2 N saltsyre, omrører under tilbagesvaling i 1 time 30 minutter, afkøler, hælder i 100 ml vandig natriumbicarb-20 onatopløsning, isafkøler i 15 minutter, suger fra, vasker med vand, tørrer ved 40°C under formindsket tryk, opløser i 350 ml methylenchlorid med 10% methanol, filtrerer, inddamper til ca. 50 ml, tilsætter 100 ml ethylacetat, inddamper til halvt rumfang og frasuger udfældningen. Man opløser 25 den i 100 ml methanol, filtrerer, inddamper til ca. 30 ml, tilsætter 70 ml ethylacetat, inddamper til halvt rumfang, suger fra, tørrer ved 40°C under formindsket tryk og får 1,65 g base af den forventede forbindelse. Smp. 215°C.
30 Dannelse af hydrochlorid
Man opløser 12,5 g af basen ovenfor i 40 ml methanol, tilsætter en 1,6 N saltsur ethylacetatopløsning indtil sur pH-værdi, tilsætter 60 ml ethylacetat, inddamper under for-35 mindsket tryk, suger fra, tørrer ved 40°C under formindsket tryk og får 1,5 g af den forventede forbindelse. Smp. over 260°C.
DK 161093 B
- 18 -
Eksempel 20 alpha-dimethylamino-N-((20S)-20-hydroxy-5alpha--pregnan-3alpha-yl)-acetamld 5 Man arbejder som angivet i trin A i eksempel 1, idet man benytter 2,552 g (20S)-3alpha-amino-5alpha-pregnan-20-ol og 3,350 g hydrochlorid af Ν,Ν-dimethylglycin. Der fås 4 g råprodukt indeholdende det forventede derivat og det 0,N--disubstituerede derivat. Ved hydrolyse med natriumhydrox-10 id i methanol får man den forventede forbindelse. Smp. 206°C, alphaD = +20° +1° (c = 1%, CHC13)·.
Eksempel 21 15 Man fremstiller tabletter efter recepten: - hydrochlorid af (2S)-2-amino-N —{(20S)—20— -hydroxy-5alpha-pregnan-3-yl)“propanamid ........ 20 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på .... 100 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: 20 lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat)
Eksempel 22
Man fremstiller tabletter efter recepten: 25 - hydrochlorid af 2-amino-N-((208)-20- -hydroxy-5alpha-pregnan-3alpha-yl)- -N-methylacetamid ............................... 15 mg tilsætningsstof til dannelse af en tablet på .... 100 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: 30 lactose, stivelse, talkum, magnesiumstearat)
Farmakologisk undersøgelse 1. Adjuvant ved anafylaktisk chok Princip 35
Indgiften på dyr af en forbindelse, som er i stand til at stimulere aktiviteten af immunsystemerne, viser sig ved en
DK 161093 B
- 19 - forøgelse af choket som en reaktion på indgift af et antigen, over for hvilket dyret er sensibiliseret.
Hanmus på 30-35 g sensibiliseres ad intraplantær vej med 5 okseserumalbumin. Otte dage senere modtager de dette antigen ad intravenøs vej. Under disse betingelser for minimal sensibilisering opviser kontroldyrene ikke noget dødeligt chok ved denne sidste indgift.
10 Den forbindelse, som skal undersøges, indsprøjtes ad intraplantær vej blandet med antigenet: Hvis dette produkt er adjuvant, vil det forøge sensibiliteten, og der opstår et dødeligt chok under en indgift ad intravenøs vej.
15 Man betragter som aktiv dosis den dosis, som fremkalder en dødelighed på eller over 50% af dyrene.
Resultater:
Forbindelse 20 ifølge eksempel Dosis pr. dyr i mg 1 0,5 2 <1 4 5 5 5 25 - 6 2 7 1 8 5 9 1 10 0,5 30 13 5 14 0,5 2. Prøve for rosetter ved røde blodlegemer fra får Princip 35
Indgiften på dyr af en forbindelse, som er i stand til at stimulere aktiviteten af immunsystemerne, viser sig ved en - 20 -
DK 161093 B
forøgelse af deres reaktionsevne ved indsprøjtningen af et immunogent produkt.
Hanrotter på 3 måneder sensibiliseres ad intraperitoneal 5 vej med erythrocytter fra får (dag 0). 7 dage senere (dag 7) fjernes deres milt, og splenocytterne bringes i kontakt med erythrocytter fra får: Man tæller derpå procenten af leucocytter, omkring hvilke erythrocytterne har dannet rosetter.
10
Denne forbindelse, som skal undersøges, indgives oralt dagligt fra dag -1 til dag 1.
Som immunostimulerende dosis betragter man den dosis af 15 forbindelsen, som multiplicerer med ca. 2 den procentsats af rosetter, som iagttages hos kontroldyrene.
Resultater:
Forbindelse Dosis pr. dyr 2g ifølge eksempel i mg/kq oralt 1 1 5 2 6 over 5 8 5 25 10 5 11 5 14 10 3. Undersøgelse af den akutte toksicitet 30
Man vurderer de dødelige doser DL^ af de forskellige undersøgte forbindelser efter indgift ad oral vej på mus.
Med DLq betegner man den maksimale dosis, som ikke fremkal-25 der nogen dødelighed efter 8 dage.
Resultaterne er som følger:
DK 161093 B
- ?i -
Forbindelse ifølge eksempel DLQ i mq/kq 1 200 2 > 400 5 3 ^ 400 4 ^ 400 5 ^ 1000 6 ^ 800 7 Z 400 10 9 — 600 ίο Z 4oo 11 Z 1000 12 2Γ 400 13 Z 400 14 Z 200
Yderligere farmakologisk undersøgelse
Den immunreaktionsstimulerende virkning af forbindelserne 2q fremstillet ifølge nedenstående eksempler ifølge opfindelsen sammenlignes med virkningen af nedenstående forbindelse A og B ifølge henholdsvis C.R. Acad. Sc. Paris, t. 260, 717-18 (1965) og Bull. Soc. Chim. Fr., nr. 10, 3805-10 (1967): -Al
.CkJ
3q funtumin B: r^cb^° H2N-CH2-CO-NH N-glycylfuntumin - 22 -
DK 161093 B
Resultaterne er som følger: 5 Eks. nr. .3 mg/kg 2 4 5 5 5 10 6 2 7 1 9 1 10 0,5 14 0,5 ^ Forb. a y 5
Forb- B [inaktiv ved 2 20
Ovenstående resultater viser, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en god immuno- stimulerende virkning. Funtumin har en AD..,,, som er større
D U
25 end den største undersøgte dosis på 5 mg/kg, og N-glycylfun-tamin er helt inaktivt ved 2 mg/kg.
30
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-aminosubsti-tuerede steroidderivater med den almene formel I r^: *3 10 hvor W betegner et hydrogenatom eller en hydroxylgruppe, X betegner en gruppe ch3 ch3 I eller |
15 C=0 CH^v^OH I I bølgestregerne betegner, at den pågældende gruppe befinder sig i alpha- eller beta-konfiguration, betegner hydrogen eller methyl, betegner hydrogen eller alkyl med 1-5 20 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-5 carbonatomer, og R3 betegner hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller hydroxyalkyl med 2-5 carbonatomer, eller en acylgruppe, som afledes af alpha-aminosyren Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Gin, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr,
25 Trp, His eller Pro, Nva, Hyp, Orn i D- eller L-form eller Sar eller Gly, idet det bemærkes, - dels, at i det mindste en af grupperne R£ og R3 ikke betegner et hydrogenatom, dels:
30 I) at når på samme tid R^ betegner methyl, W og R£ betegner hydrogen, og X betegner gruppen ch3 c=o
35. I så kan R3 ikke betegne methyl eller en acylgruppe afledt af en aminocarboxylsyre, - 24 - DK 161093 B II) at når på samme tid betegner methyl, W betegner hydrogen, R2 betegner methyl, og X betegner gruppen CH3
5 C=0 så kan R^ ikke betegne methyl, III) at når på sanme tid R^ betegner methyl, R2 og W betegner et hydrogenatom, X betegner gruppen 10 ch3 hvori hydroxylgruppen har (S)-konfiguration, og amino-15 gruppen er i 3alpha-stilling, så kan R^ ikke betegne methyl eller glycyl, IV) at når W betegner hydrogen, X betegner gruppen ch3
20 CH-^OH og aminogruppen er i 3alpha-stilling, så kan R^, R2 og R3 ikke på samme tid betegne methyl, V) at når på samme tid R2 og W betegner et hydrogenatom,
25 R^ betegner methyl, X betegner en gruppe ch3 CH^~OH 30 hvori hydroxylgruppen har (R)-konfiguration, og amino gruppen er i 3alpha-stilling, så betegner R3 ikke methyl, eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, 35 a) at man omsætter en amin med formlen II - 25 - DK 161093 B iiiCJZ?'* 5 [ 1 J II hvor den bølgede streg, W, X og har samme betydning som ovenfor, med en af de i kravets indled-10 ning nævnte alpha-aminosyrer, hvori aminogruppen dog er beskyttet med en gruppe, som er let fraspaltelig, især ved sur hydrolyse, hvorpå man behandler til eliminering af beskyttelsesgruppen til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 betegner et hydro-15 genatom, betegner en acylgruppe afledt af en af de i kravets indledning nævnte alpha-aminosyrer, og W, X, R^ og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, som man isolerer og, hvis dette ønskes, omdanner til et syreadditionssalt, eller 20 b) at en amin med formlen II omsættes med et alkylhalogenid med 1-5 carbonatomer eller et hydroxyalkylhalogenid med 2-5 carbonatomer, hvori halogenet er chlor, brom eller iod, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R£ betegner en 25 alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en hydroxy- alkylgruppe med 2-5 carbonatomer, og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en hydroxyalkylgruppe med 2-5 carbonatomer, og W, X, R^ og den bølgede streg har samme 30 betydning som ovenfor, hvilken forbindelse med formlen I man isolerer og, hvis dette ønskes, omdanner til et syreadditionssalt, eller hvis be tegner et hydrogenatom, omsætter man den i punkt b) fremstillede forbindelse med et halogenid med formlen 35 IV Hal-R113 IV hvor r,,3 betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en hydroxyalkylgruppe med 2-5 carbonatomer, - 26 - DK 161093 B og Hal betegner chlor, brom eller iod, til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en hydroxyal-kylgruppe med 2-5 carbonatomer, betegner en alkyl-5 gruppe med 1-5 carbonatomer eller en hydroxyalkyl- gruppe med 2-5 carbonatomer, og W, X, R^ og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, som man isolerer og, hvis dette ønskes, omdanner til et syreadditionssalt, eller hvis R^ betegner et hydrogen-10 atom, omsætter man den i punkt b) fremstillede forbindelse med en af de i kravets indledning nævnte alpha-aminosyrer, hvis aminogruppe dog er beskyttet med en gruppe, som er let fraspaltelig, især ved sur hydrolyse, hvorpå man behandler til eliminering af 15 beskyttelsesgruppen under opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvor R2 betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en hydroxyalkylgruppe med 2-5 carbonatomer, R^ betegner en acylgruppe afledt af en af de i kravets indledning nævnte alpha-aminosyrer, 20 og ff, X, R^ og den bølgede streg har samme betydning som ovenfor, som man isolerer og, hvis dette ønskes, omdanner til et syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 v e d, at man fremstiller en vilkårlig af følgende derivater med formlen I: (2S)-2-amino-N-((20S)-20-hydroxy-5alpha-pregnan-3alpha--yl)-propanamid, (2S)-2-amino-N-((20S)-20-hydroxy-5alpha-pregnan-3alpha-30 -yl)-3-lH-indol-propanamid, 2-amino-N-((20S)-20-hydroxy-19-nor-5alpha-pregnan-3al-pha-y1)-acetamid, 2-amino-N-((20S)-20-hydroxy-5alpha-pregnan-3alpha-yl)-N--methylacetamid 35 eller deres additionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8024750A FR2494698A1 (fr) | 1980-11-21 | 1980-11-21 | Nouveaux derives steroides 3-amino substitues, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR8024750 | 1980-11-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK514981A DK514981A (da) | 1982-05-22 |
DK161093B true DK161093B (da) | 1991-05-27 |
DK161093C DK161093C (da) | 1991-11-18 |
Family
ID=9248226
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK514981A DK161093C (da) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede steroidderivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57116099A (da) |
KR (1) | KR880001239B1 (da) |
AT (1) | AT389703B (da) |
AU (1) | AU546100B2 (da) |
BE (1) | BE891201A (da) |
CA (1) | CA1175415A (da) |
CH (1) | CH651056A5 (da) |
DE (1) | DE3146117A1 (da) |
DK (1) | DK161093C (da) |
ES (1) | ES8207195A1 (da) |
FI (1) | FI77871C (da) |
FR (1) | FR2494698A1 (da) |
GB (1) | GB2087894B (da) |
HU (1) | HU184896B (da) |
IE (1) | IE52188B1 (da) |
IL (1) | IL64224A0 (da) |
IT (1) | IT1172086B (da) |
LU (1) | LU83781A1 (da) |
NL (1) | NL8105260A (da) |
PT (1) | PT74015B (da) |
SE (1) | SE451456B (da) |
SU (1) | SU1327789A3 (da) |
ZA (1) | ZA817806B (da) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9084800B2 (en) * | 2011-11-07 | 2015-07-21 | Natreon, Inc. | Indolealkylamino-withasteroid conjugates and method of use |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2430467A (en) * | 1944-02-11 | 1947-11-11 | Glidden Co | 3-amino-derivatives of steroids and method of making same |
US2781342A (en) * | 1952-05-17 | 1957-02-12 | Upjohn Co | Steroid enamines |
DE1189074B (de) * | 1959-09-12 | 1965-03-18 | Clin Byla Ets | Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoverbindungen der Androstan- bzw. Pregnan-Reihe |
FR1311761A (fr) * | 1959-09-12 | 1962-12-14 | Clin Byla Ets | Composés aminés de la série des stéroïdes et procédé de préparation de tels composés |
NL103735C (da) * | 1961-02-17 | |||
US3503959A (en) * | 1962-03-30 | 1970-03-31 | Sterling Drug Inc | 3-amino steroids |
US3196168A (en) * | 1964-02-18 | 1965-07-20 | American Home Prod | Aminoaroyl aminosteroids |
BE647858A (da) * | 1964-05-13 | |||
US3196169A (en) * | 1964-11-03 | 1965-07-20 | American Home Prod | Aminoacyl aminosteroids |
BE672238A (da) * | 1965-11-12 | 1966-03-01 | ||
BE811304R (fr) * | 1973-10-24 | 1974-06-17 | Pr0cede de preparation du (20 s) 3 beta -n-dimethylamino | |
FR2463777A1 (fr) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 5a-pregnan-20-ol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1980
- 1980-11-21 FR FR8024750A patent/FR2494698A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-09 SE SE8105995A patent/SE451456B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-26 HU HU813135A patent/HU184896B/hu unknown
- 1981-11-06 IL IL64224A patent/IL64224A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 ZA ZA817806A patent/ZA817806B/xx unknown
- 1981-11-18 AT AT0497081A patent/AT389703B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 KR KR1019810004462A patent/KR880001239B1/ko active
- 1981-11-19 FI FI813677A patent/FI77871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 LU LU83781A patent/LU83781A1/fr unknown
- 1981-11-20 IE IE2732/81A patent/IE52188B1/en unknown
- 1981-11-20 NL NL8105260A patent/NL8105260A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-11-20 JP JP56185540A patent/JPS57116099A/ja active Granted
- 1981-11-20 AU AU77723/81A patent/AU546100B2/en not_active Ceased
- 1981-11-20 CH CH7459/81A patent/CH651056A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 DE DE19813146117 patent/DE3146117A1/de not_active Ceased
- 1981-11-20 ES ES507309A patent/ES8207195A1/es not_active Expired
- 1981-11-20 PT PT74015A patent/PT74015B/pt unknown
- 1981-11-20 DK DK514981A patent/DK161093C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 BE BE0/206612A patent/BE891201A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 CA CA000390559A patent/CA1175415A/fr not_active Expired
- 1981-11-20 IT IT49746/81A patent/IT1172086B/it active
- 1981-11-20 SU SU813355225A patent/SU1327789A3/ru active
- 1981-11-23 GB GB8135218A patent/GB2087894B/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1416057A3 (ru) | Способ получени пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов | |
US4297346A (en) | Pseudopeptides used as medicaments | |
JP2001527058A (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 | |
DK160561B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopregn-5-enderivater eller salte deraf | |
CA2086442A1 (en) | N-acyl derivatives of aminoalcohols active as local autocoidis and useful in the therapy of autoimmune processes | |
WO1996038464A1 (en) | Antimicrobial sterol conjugates | |
IE53226B1 (en) | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds | |
CN101148418A (zh) | 一枝蒿酮酸衍生物及其用途 | |
DK149773B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-quinolincarboxylsyrederivater | |
DK161093B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminosubstituerede steroidderivater | |
JPH02124884A (ja) | N―置換アミド誘導体 | |
US3766235A (en) | Hydroxamic acid derivatives of alphaaminooxy carboxylic acids | |
CH650515A5 (fr) | Derives steroides 3-amines et leurs sels, procedes de preparation, ainsi que les medicaments et compositions les renfermant. | |
PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
JPS6056130B2 (ja) | 新規なサリチル酸誘導体 | |
EP0223647B1 (fr) | Alkylcarboxamides de pyridylalkylamines, leurs préparations et leur utilisation en tant que médicaments | |
US4283422A (en) | 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives | |
US3733358A (en) | Alfa-aminooxy-carboxylic amide derivatives | |
DK142359B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten eller farmaceutisk acceptable additionssalte deraf. | |
US6063919A (en) | Process for the synthesis of exochelins | |
LU87696A1 (fr) | Peptides sdk,leur procede de preparation ainsi que des compositions therapeutiques en contenant | |
RU2024548C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ АКТИВНОСТЬ | |
KR800001630B1 (ko) | 벤질아민의 제조방법 | |
FR2582650A1 (fr) | Nouveaux derives de morphine, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
EP0532328A2 (en) | Novel lignans, intermediates thereof and a process for preparing the intermediates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |