SE448239B - Nya penicillinderivat och deras framstellning - Google Patents
Nya penicillinderivat och deras framstellningInfo
- Publication number
- SE448239B SE448239B SE7902916A SE7902916A SE448239B SE 448239 B SE448239 B SE 448239B SE 7902916 A SE7902916 A SE 7902916A SE 7902916 A SE7902916 A SE 7902916A SE 448239 B SE448239 B SE 448239B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- penam
- carboxylic acid
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
448 259 2 O . Û law.. ß CI! w ß 00037 15 vari R och R har ovan angivna betydelser, vid en tempe- ratur upp till cirka ZOOOC i ett inert organiskt lösnings- medel med minst en ekvimolär mängd av ett isocyanat, som är acetylisocyanat, mono-, di- eller trikloracetylisocya- 7 nat och, om R har annan betydelse än väte, eventuellt om- vandlar gruppen -COOR7 till en karboxylgrupp på i och för sig känt sätt och, om R6 har annan betydelse än väte, even- tuellt avlägsnar gruppen R6 på i och för sig känt sätt.
Ovannämnda reaktioner kan bättre åskådliggöras medelst föl- jande allmänna reaktionsscheman. , 0 ' ex: 15 “ä 3 = R -q-ufl-h-f ena rJ f- 0 9 ¶ coon, 0 15 ll Ä ° coon (111) I_II ._l°íí___.__.> ene; 1v~~ III sgjälkning å o R _C_NH____I/ _ cazocnxxn 3 _ - . en 15 - i a a -c-nx-fl-K o _..N u _ e, 7 och f ocmmö o gls-g-un-i-I/ 448 239 --> ISOCYANAT (II) S o! .CBS coon? (IV) ...N /,, dl CH3 s a2nw-1/ H3 _11 448 239 5 . ~ / O IV snqälkninv H MZN H 6 N OCNHR Q = C33 Éoon7 (VII) - s V s 'älknin H2Nfi):::r/I _ o / C113 cøon7 (VIII) O H 5 _ 9 s cnzocmm vi acxlering ä . 38-äNHn~--1'/I ~\ï::CH3 4/ 'N 'z 7 COOR (IX) O . Rßmëmuw S 0 v11 "NHRG /P-“N / O _ H3 Ewa? (X) ff s _ Bm v111 R CNHW I I / o CH: COOR? (XI) 448 239 i vilka formler R6, R7 och R15 har ovan angivna betydelser hRßl- - -» oc - - ar en inom penicillin- och cefalosporinomradet känd konventionell acylgrupp.
Om acylgruppen innehåller en funktionell grupp, såsom amino, kan den funktionella gruppen skyddas med en lämplig skydds- grupp. Eftersom acylsidokedjan i ett senare skede kan komma att spjälkas för framställning av den fria aminoföreningen (som eventuellt kan återacyleras med en annan sidokedja), är det icke alltid nödvändigt att skydda reaktiva substituent- grupper i sidokedjan.
Lämpliga skyddsgrupper för aminogruppen innefattar sådana konventionella skyddsgrupper såsom de acylgrupper som lättl kan avspjälkas, exempelvis trikloretoxikarbonyl, bensyloxi- karbonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, o-klor- bensyloxikarbonyl, o-nitrofenylsulfenyl, kloracetyl, tri- fluoracetyl, formyl, tert-butoxikarbonyl, p-metoxibensyloxi- karbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-fenylazobensy1oxi- karbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, pyridin-l-W oxid-2-metoxi-karbonyl, 2-pyridylmetoxikarbonyl, 2-furyloxi- karbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 1,l-dimetylpropoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl eller 8-kinolyloxikarbonyl eller andra grupper, som lätt kan avspjälkas (exempelvis trityl, 2-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroxiben- syliden, 2-hydroxi-5-klorbensyliden, 2-hydroxi-l-naftylmety- len, 3-hydroxi-4-pyridylmetylen, l-metoxikarbonyl-2-propyli- den, l-etoxikarbonyl-2-propyliden, 3-etoxikarbonyl-2-butyli- den, l-acetyl-2-propyliden, 1-bensoyl-2-propyliden, l-/N-(2- metoxifenyl)-karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)- karbamoyl/-2-propylíden, 2-etoxikarbonylcyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklohexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklohexyliden eller mono- eller bis-trial- kylsilyl). Andra konventionella aminoskyddsgrupper, såsom 'de som beskrivs i "Protective Groups in Organic Chemistry," J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York 1973, kap. 2, är även lämpliga.
Omsättningen av penicillinsulfoxiden (I) med isocyanatet (II) utförs i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, toluen, xylen, bensen, tetrahydrofuran, metyl- isobutylketon, 1,2-dikloretan, metylkloroform eller lik- nande. Reaktionen kan eventuellt utföras i ett överskott av isocyanat såsom lösningsmedel. Dioxan är ett föredra- get lösningsmedel.
Reaktionen kan utföras inom ett brett temperaturintervall, exempelvis upp till ca 200°C, företrädesvis från ca 700 till ca 140°C och i synnerhet från ca 900 till ca 115°C.
Det är synnerligen lämpligt att utföra reaktionen vid återflödestemperaturen hos ett pâ lämpligt sätt utvalt lösningsmedel.
Reaktionstiden är icke kritisk och kan variera från en tim- me till 24 timmar eller däröver, beroende på de speciella reaktanterna ifråga, reaktionstemperaturen etc. I allmän- het är det föredraget att utföra reaktionen under ca 1 - 10 timmar och en typisk reaktionstid är ca 3 - 7 timmar.
Penicillinsulfoxiden (I) omsätts med minst en ekvivalent av isocyanatet (II) och företrädesvis med ett överskott därav. Upp till ca 5 ekvivalenter eller däröver av iso- cyanatet kan utnyttjas, men man uppnår ingen fördel med att använda större mängder. Isocyanatet medverkar till att upprätthålla ett vattenfritt reaktionsmedium genom att infanga eventuellt närvarande fritt vatten. Det är föredraget att använda ca 2 - 4 ekvivalenter av isocyana- tet och i synnerhet ca 3 ekvivalenter av isocyanatet per ekvivalent av penicillinsulfoxiden. ß ___-_.. _... _ 7 .. f.fl_..._..____c_.___...... 448 239 Om reaktionen av penicillinsulfoxiden (I) och isocyanatet (II) utförs i frånvaro av en bas, utgör produkten i huvud- sak en blandning av penam-föreningen (III) och cefam-före- ningen (IV) jämte en liten mängd av cefem-föreningen (V).
Förhållandet mellan penam-föreningen och cefam-föreningen i produkten kan således varieras genom användningen av olika isocyanater. När exempelvis p-nitrobensylestern av penicil- lin V-sulfoxid omsätts i dioxan med kiseltetraisocyanat ut- görs produkten vanligen av 95-98 % av penam-föreningen och spårmängder av cefam-föreningen. Omsättningen av p-nitro- bensylestern av penicillin V-sulfoxid i dioxan med triklor- acetylisocyanat ger emellertid en produkt, som typiskt be- står av 30-35% penam, 60-65 % cefam och ca 5 % cefem. Pro- duktblandningen kan lätt separeras i de olika komponenterna genom kromatografering, exempelvis på silikagel.
Penam-föreningen (III) och/eller cefam-föreningen (IV) kan omvandlas till cefem-föreningen (V) genom behandling med en bas,såsom visas i det allmänna reaktionsschemat ovan. Om cefem-föreningen (V) är den ösnkade produkten kan alterna- tivt penicillinsulfoxiden (I) omsättas med isocyanatet (II) i närvaro av en has för att ge cefem-föreningen (V) direkt.
När man framställer cefem-föreningen direkt på detta sätt har det visat sig att de högsta utbytena av cefem-föreningen erhålls om en bromidjonkälla även sätts till reaktionsbland- ningen.
När man omvandlar penam-föreningen (III) och/eller cefam- föreningen (IV) till cefem-föreningen (V) genom behandling med en bas kan man använda vilken som.helst organisk eller oorganisk bas. Reaktionen kan utföras i ett organiskt lös- ningsmedel genom användning av en bas, som är löslig däri, eller genom användning av ett tvåfassystem av vatten och ett organisktlösningsmedel, i vilket system basen är vattenlös- lig.
Vid användning av ett tvåfassystem för basbehandlingen av 448 259 penam-föreningen och/eller cefam-föreningen kan man utnyttja vilken som helst av de vanliga vattenlöslíga baserna, exem- pelvis Na0H, KOH, KZCO3, Na2CO3, NaflCO3, KHCO3, en alkalisk fosfatbuffert eller liknande. När basbehandlingen utförs i ett organisktlösningsmedel kan man använda vilken som helst av de sedvanliga baser som är lösliga i ett organiskt lös- ningsmedel, exempelvis en tertiär amin såsom trietylamin, pyridin, kinolin, isokinolin, lutidin, tetrametylguanidin eller liknande. Det har visat sig att vissa baser, såsom KZCO3, vilka allmänt anses vara olösliga i organiska lös- ningsmedel, synes ha tillräcklig löslighet i vissa organis- ka lösningsmedel, såsom dioxan, för att kunna utnyttjas i dylika system.
Penam-föreningen (III) och/eller cefam-föreningen (IV) (an- tingen såsom isolerade produkter eller såsom en orenad reak- tionsblandning) kan omvandlas till motsvarande cefem-före- ning (V) genom inställning av lösningens pH-värde på ett alkaliskt pH och genom att upprätthålla det alkaliska pH- värdet under en tid av från ca 15 minuter till 24 timmar, beroende på temperaturen, basen, de speciella reaktanterna ifråga och lösningsmedelssystemet. Temperaturen är icke kritisk. Det har visat sig att 0-40oC är ett lämpligt inter- vall och att O-25°C föredras. Högre temperaturer kan använ- das men sänker normalt utbytet av den önskade produkten, medan lägre temperaturer kräver överdrivet långa reaktions- tider.
Den bas som utnyttjas för att omvandla penam-föreningen och/ eller cefam-föreningen till cefem-föreningen behöver icke tillsättas i en stökiometrisk mängd eftersom basen endast tjänstgör såsom katalysator. Man kan således använda från ca 5 till ca 150 mol% av basen och företrädesvis från ca 20 till ca 50 mol%. En större mängd av basen kan utnyttjas men ökar normalt icke utbytet. Användningen av mindre än ca S mol% av basen ökar vanligtvis i orimligt hög grad reaktions- tiden och/eller produktutbytet. Den mest lämpliga mängden 448 239 bas beror på den speciella penamförcning och/eller cefam- förening ifråga som behandlas liksom på det speciella lös- ningsmedelssystemet ifråga.
Efter omsättning av penicillinsulfoxiden med isocyanatet för framställning av den önskade penamföreningen (III) kom- mer sistnämnda produkt att fortfarande innehålla en med nitrobensyl skyddad karboxylgrupp. Det är vanligtvis önsk- värt att avlägsna skyddsgruppen för framställning av mot- svarande förening innehållande en fri karboxylgrupp (d.v.s.
R7 är väte). Avlägsnandet av p-nitrobensylgruppen åstadkoms genom konventionell behandling, exempelvis katalytisk hyd- rogenolys. Detta kan exempelvis ske genom användning av vä- te i närvaro av en katalysator, såsom palladium eller ro- p dium, på en bärare, såsom träkol, bariumsulfat eller alu- miniumoxid.
Sidokedjan i penamföreningen (III) kan, om så önskas, spjäl- kas för erhållande av den fria 6-aminoföreningen (penamför- eningar). Spjälkningen kan åstadkommas medelst enzymer el- ler genom kemisk hydrolys eller hydrogenolys. Om sidokedjan skall spjälkas utförs företrädesvis denna spjälkning före avlägsnandet av karboxylskyddsgruppen. Vid den kemiska hyd- rolysen av sidokedjan omvandlas först penamföreningen till en iminohalid genom omsättning med ett halogeneringsmedel, såsom fosforpentaklorid, fosforoxiklorid, fosgen, tionyl~ klorid, oxalylklorid eller p-toluensulfonylklorid (och fö- reträdesvis fosforpentaklorid eller fosforoxiklorid), i när- varo av ett syrabindande medel. Reaktionen utförs i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom etyleter, nitrometan eller ett halogenerat kolväte (metylenklorid och kloroform är de föredragna lösningsmedlen). Det är föredraget att använda ett överskott av halogeneringsmedlet (upp till ca 2 mol per mol penamförening) och att använda från ca 1,5 till ca 5 mol syrabindande medel per mol halogeneringsmedel. Lämp- liga syrabindande medel är tertiära aminer, såsom trietyl- amin, N,N-dimetylanilin, pyridin, kinolin, lutidin, pikolin och liknande. Reaktionen kan utföras vid en temperatur av 448 259 10 från ca -6o° till -1o°c. Det är förearaget att utföra reak- tionen vid en temperatur av från ca -300 till ca -40°C.
Den iminohalid som framställs i ovan angivna steg omvandlas därefter till en iminoeter genom omsättning med en primär eller sekundär alkohol i närvaro av ett syrabindande medel (detta åstadkoms enklast genom att man utför detta steg utan isolering av iminohaliden). Lämpliga alkoholer innefattar alkanoler, såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol och isobutanol, aralkanoler, såsom bensylalkohol och 2-fenyletanol, cykloalkanoler, såsom cyklohexanol, och alkandioler, såsom etylenglykol och 1,6-hexandiol. Den fö- redragna alkoholen är metanol. Reaktionen kan utföras inom samma temperaturintervall som ovan har angivits för bild- ningen av iminohaliden och utförs företrädesvis vid en tem- peratur från ca -300 till ca -40°C.
Iminoetern hydrolyseras därefter för framställning av den fria aminoföreningen. Detta åstadkoms enklast genom att man till lösningen av iminoetern sätter vatten vid en tempe- ratur av från ca -5 till ca +10°C.
Kemisk spjälkning av acylsidokedjan, såsom har beskrivits ovan, kommer även att avlägsna en viss del eller hela delen av substituenten R6 i penamföreningen, beroende på den spe- ciella beskaffenheten av R6, det speciella halogeneringsme- del som utnyttjas, den temperatur vid vilken reaktionen ut- förs, det speciella upparbetningsförfarandet, etc. Om man således utgår från en penamförening med en fenoxiacetamido- sidokedja och där R6-substituenten är trikloracetyl kommer en PC15-förmedlad spjälkning, följt av upparbetning i met- anol med ett bikarbonat, att avlägsna båda grupperna. I dylika fall (där två acylgrupper avlägsnas) bör man utnyttja ca två gånger den ovan angivna mängden av halogeneringsmedel och alkohol. I de fall där en liten del eller inga av R6- grupperna avlägsnas under sidokedjespjälkningen bör mängden halogeneringsmedel och alkohol ligga inom ovan angivna inter- 448 259 11 vall. Fackmannen torde inse att PCl5-förmedlad sidokedje- spjälkning icke kan utnyttjas på föreningar med formeln III, vari R6 är väte, eftersom den fria karbamoylgruppen kommer att förstöras. Sidokedjan kan avlägsnas utan att man avlägsnar substituenten R6 i penamföreningen (vari R6 har annan betydelse än väte) genom att man utnyttjar spe- cifika halogeneringsmedel och specifika R6-substituenter.
Likaledes kan man avlägsna R6-substituenten i penamfören- ingen utan att avlägsna sidokedjan genom att utnyttja lämp- liga R6-substituenter och lämpliga avlägsningsmetoder. Om exempelvis R6 är kloracetyl kan den avlägsnas med tiokarb- amid utan att man avlägsnar sidokedjan. Trikloracetylgrup- pen kan avlägsnas genom användningen av natriumbikarbonat i metanol.
Spjälkning av 6-acylsidokedjan i penamföreningen (III) kan åstadkommas genom hydrogenolysteknik i det fall sidokedjan är en grupp som lätt avlägsnas medelst sådan teknik.
Efter spjälkning av sidokedjorna från penamföreningen (III) för framställning av den fria aminoföreningen med formeln " VI kan sistnämnda förening âteracyleras med en olik sido~ kedja för framställning av föreningar med formeln IX. För att uttrycka det kort, en förening med formeln VI omsätts med en syra med formeln O su R -COH XIII O ll eller mod ett acylerande derivat av nämnda syra, vari R8-C- är en inom penicillin- och cefalosporinområdet känd konven- tionell acylgrupp.
Vid acyleringen-av en förening med formeln VI kan karboxyl- syran med formeln XIII användas som sådan, i vilket fall det är föredraget att använda ett enzym eller ett kondensations- medel. Lämpliga kondensationsmedel innefattar N,N-dimetyl- kloroformiminiumklorid, ett N,N'-karbonyldiimidazol~ eller 448 259 12 ett N,N'-karbonylditriazolreagens, ett karbodiimidreagens [speciellt N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,N'-diisopropy1- karbodiimid eller N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoetyl)karbo- diimid7, ett alkynylaminreagens, ett isoxazoliumsaltrea- -gens, ett keteniminreagens, hexaklorcyklotrifosfatriazin eller hexabromcyklotrifosfatriazin, difenylfosforylazid (DPPA), dietylfosforylcyanid (DEPC), difenylfosfit eller N-etoxikarbonyl-2-etoxi-1,2-dihydrokinolin (EEDQ).
Såsom ett alternativ till att använda karboxylsyran XIII vid ovannämnda förfarande kan man även använda reaktiva acylerande derivat av syran XIII, d.v.s. funktionella ekvi- valenter av syran såsom acyleringsmedel för en primär ami- nogrupp. Exempel på reaktiva acylerande derivat av karboxyl- syran innefattar syrahaliden (exempelvis syrakloriden eller syrabromiden) syraanhydrider inklusive blandanhydrider (ex- empelvis alkoximyrsyraanhydrider), syraazider, aktiva est- rar (exempelvis p-nitrofenyl) och aktiva tioestrar. Ett an- nat reaktivt derivat av syran är motsvarande azolid, d.v.s. en amid av syran vars amidkväve utgör del av en kvasiaroma- tisk femledad ring innehållande minst två kväveatomer, ex- empelvis imidazol, pyrazol, triazolerna, bensimidazol, bensotriazol och deras substituerade derivat. Det allmänna förfarandet för framställning av azolider beskrivs exempel- vis i den amerikanska patentskriften 3 910 900.
Ovan har nämnts användningen av enzymer för koppling av den fria syran med en förening med formeln VI, VII och VIII.
Inom ramen för dylika förfaranden innefattas användningen av en ester, exempelvis metylestern, av denna fria syra med enzymer, som tillhandahålls av olikka mikroorganismer, exem- pelvis de som beskrivs i J. Am. Chem. Soc. 94(11) (1972) 4035-4037, J. Antibiotics (Japan) gglâl (1971) 321-323 och den amerikanska patentskriften 3 682 777.
Acyleringsförfarandet utförs i ett reaktionsinert lösnings- medelssystem, som kan vara vattenhaltigt eller vattenfritt.
Lämpliga reaktionsinerta lösningsmedel innefattar exempelvis 448 259 13 vatten, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, di- metylformamid, dimetylsufloxid, metylenklorid, kloroform, bensen, toluen, metylisobutylketon och blandningar av ovannämnda organiska lösningsmedel med vatten. Valet av lösningsmedel, d.v.s. speciellt huruvida ett vattenhaltigt eller vattenfritt lösningsmedel skall användas, är beroen- de av de speciella utgångsmaterial ifråga som används. Om exempelvis utgångsföreningen med formeln VI används i en sådan form där 3- eller 4-karboxylresten är skyddad med en estergrupp, som spjälkas av hydroxyliska lösningsmedel, exempelvis en silyl- eller stannylester, används företrä- desvis ett aprotiskt organiskt lösningsmedel. Om utgångsför- eningen med formeln VI används i saltformen används före- trädesvis vatten eller ett vattenhaltigt organiskt lös- ningsmedelssystem. Det fördelaktigaste lösningsmedelssys- temet för de speciella reagensen ifråga kan bestämmas genom rutinförsök.
Acyleringsreaktionens varaktighet och temperatur är icke kritiska. Temperaturer inom intervallet från ca -300 till ca +50°C används vanligtvis under användning av reaktionstider, som varierar från mindre än 1 timme upp till 1 dygn eller mer. Ehuru den initiella kontakten mellan reagensen före- trädesvis utförs vid ca OOC för att reducera bildningen av biprodukter är det vanligtvis önskvärt att efter ett par minuters omröring låta reaktionstemperaturen anta rumstem- peratur till dess reaktionen har fullbordats.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan efter avlägs- nande av karboxylskyddsgruppen R7 om så önskas omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart salt eller till en fysiologiskt hydrolyserbar ester, såsom pivaloyloximetyl-, acetoximetyl-, ftalidyl-, 5-indanyl- eller metoximetylestern.
Konfigurationen i 2-ställningen i penamföreningen III eller 3-ställningen i cefamföreningen IV är emellertid beroende av konfigurationen av sulfoxidresten i utgångsföreningen I.
Såsom framgår av nedan angivna reaktionsscheman ger således S-sulfoxiden (Ia) primärt R-penamföreningen (IIIa) eller S- -cefamföreningen(IVa),medan R-sulfoxiden (Ib) primärt ger 448 239 14 S-penamföreningen (IIIb) eller R-cefamföreningen (IVb), som lätt omvandlas till cefemföreningen. 0 I CH u S 3 als-c-Nu... / '-1 Vfca 4 N ' 3 *ISOCYANAT *___-à 'á ° coon? (Ia) [S-sulfoxid“] o n o s cuzocuunö o 15 Il 15 ll S a -c-ma-fi ,,,, a -c-Nx--f I? j /cfla OCh Ä I, OCNHRS 0 av, 7 o = - COOR ëoon-I (IHM [Rßpenamj m' a) [S-cefamfl] o 9 l 15 n s Gus a -c-na- ,, ”C33 + IsocyANAT \ f-N a 7 o Coon? (Ib) [R-sulfoxid J 0 0 ca oäxmnö ° S H S a15-g-Nx_ Q* 2 Rls-C-NH / o / C113 I 7* mogna-Re °á écoonn' ° g 733 Coon (IIIb) (IVb) 448 259 15 Beroende på de speciella substituentgrupper ifråga som är närvarande i utgângspenicillinsulfoxiden kan även små till måttliga mängder av produkten med den alternativa konfi- gurationen bildas.
Omsättningen av penicillinsulfoxider med formeln I med iso- cyanater för framställning av penamföreningarna med formeln III är en fullständigt oväntad reaktion. Litteraturen anty- der att sulfoxider reagerar med aktiverade isocyanater, så- som acylisocyanater, under bildning av sulfiliminer. Lit- teraturen antyder även att aktiverade isocyanater, såsom acylisocyanater, reagerar med amider för bildning av acyl- karbamider och amidiner (se exempelvis H. Ulrich: Chemical Reviews gå (1965) 369). Man skulle därför förvänta sig att penicillinsulfoxider skulle ge dylika icke önskvärda pro- dukter vid reaktion med sådana aktiverade isocyanater som har beskrivits ovan, i synnerhet vid förhöjda temperaturer.
Det har emellertid överraskande visat sig att acylisocyana- ter reagerar med penicillinsulfoxider (vari karboxylgrup- pen är blockerad) under bildning av de nya 2-karbamoyloxi- metylpenamföreningarna med formeln III.
När det gäller ringexpansionsaspekten erbjuder användningen av isocyanater flera fördelar jämfört med hittills kända ringexpansionsförfaranden, av vilka följande kan nämnas. 1) Isocyanater upprätthåller ett vattenfritt tillstånd under ringexpansionsreaktionen, varvid man således undviker de vatteninducerade sönderdelningsreaktioner som kan uppträda vid katalytiska ringexpansionsförfaranden. 2) Ringexpansion utnyttjande isocyanater är en snabbare pro- cess än katalytiska ringexpansionsförfaranden. 3) Isocyanater är dubbelt så effektiva när det gäller att eliminera aktivväteföreningar jämfört med de trimetylsilyl- föreningar som används vid vissa andra förfaranden. En mo- lekyl vatten tas således om hand av en isocyanatgrupp eller 448 239 16 av två trimetylsilylgrupper. 4) Isocyanater, såsom acetylisocyanat, ger såsom reaktions- biprodukter acetamid +CO2. Dessa är lättare att handha och kassera än de biprodukter som härrör från förfaranden ut- nyttjande bistrimetylsilylkarbamid, d.v.s. karbamid + hexa- metyldisiloxan. Dylika neutrala amidbiprodukter reagerar dessutom icke med laktamringen. 5) Isocyanaterna är väsentligt billigare än bistrimetylsil- ylkarbamid och andra trimetylsilylkarbamider som utnyttjas vid andra ringexpansionsförfaranden. 6) Isocyanaterna är vätskor vid rumstemperatur. Ur praktisk synpunkt är vätskor lättare att handha och i allmänhet säk- rare och mindre kostsamma att kassera och hantera än fasta material. De flesta av de silylföreningar som utnyttjas vid andra ringexpansionsförfaranden är fasta material.
De utgångsföreningar som används vid föreliggande förfaran- de är antingen kända (många är kommersiellt tillgängliga) eller kan framställas medelst kända förfaranden utgående från tillgängliga material. Många av penicillinsulfoxi- derna med formeln I är kända; andra kan framställas utgå- ende från motsvarande penicillin medelst för fackmannen känd standardteknik, exempelvis genom användning av natrium- metaperjodat, väteperoxid i ättiksyra, m-klorperbensoesyra, jodbensendiklorid i vattenhaltig pyridin, ozon eller vatten- haltig brom. Penicillinerna själva är också antingen kända eller kan framställas genom acylering av 6-aminopenicillan- syra med den lämpliga sidokedjesyran ifråga under användning av inom tekniken kända standardförfaranden.
Isocyanaterna är även kända eller kan lätt framställas me- delst känd teknik utgående från tillgängliga utgångsmateri- al. Således kan acetylisocyanat framställas medelst det för- farande som beskrivs i Berichte åâ (1903) 3213; framställ- ningen av kloracetylisocyanat beskrivs i J. Org. Chem. 21 448 239 17 (1962) 3742.
De enligt föreliggande uppfinning (efter avlägsnande av karboxylskyddsgruppen för framställning av den fria syran) erhållna penamföreningarna med formlerna III och IX, är ak- tiva gentemot olika grampositiva och gramnegativa organismer och är följaktligen användbara antibakteriella medel för be- handling av sjukdomar, som orsakas av dylika organismer hos djur inklusive människa. V De fria aminoföreningar med formeln VI som erhålls genom sidokedjespjälkning av föreningarna med formeln III har i allmänhet lägre antibakteriell aktivitet än föreningarna III och IX. Ehuru de ibland kan utnyttjas terapeutiskt är deras primära användbarhet som mellanprodukter vid framställning av föreningar med formeln IX genom återacylering av den fria aminogruppen.
De antibakteriella föreningar som tillhandahålls enligt fö- religgande uppfinning kan användas separat såsom sådana el- ler såsom enda (eller en av flera) aktiva beståndsdel i en konventionell farmaceutisk komposition, analogt med andra penicilliner och cefalosporiner. De kan administreras oralt, parenteralt eller i form av suppositorier. För oral admini- strering kan kompositionerna föreligga i form av tabletter, kapslar, pulver, granulat, pastiller, lösningar eller sus- pensioner. De kan innehålla konventionella excipienter, som är lämpliga för doseringsformen ifråga, exempelvis bindemedel, fyllmedel, smörjmedel, disintegreringsmedel, vätmedel, sta- bilisatorer, sötningsmedel, smakämnen och liknande. Suppo- sitorier kan innehålla konventionella suppositoriebaser. För parenteral administrering kan man utnyttja flytande enhets- doseringsformer, såsom sterila lösningar eller suspensioner, eller sterila pulver avsedda för rekonstituering med en ste- ril bärarvätska före administrering. Konventionella till- satsmedel, såsom konserveringsmedel, buffertmedel, suspen- deringsmedel och liknande, kan införlivas med kompositioner- na avsedda för parenteral administrering. 448 259 18 Kompositionerna kan innehålla 0,1-99 vikt% av de antibak- teriella föreningarna enligt föreliggande uppfinning. När kompositionerna föreligger i enhetsdoseringsform kan varje enhet innehålla cirka 100-750 mg av den aktiva beståndsde- len. De administreras i en mängd av från ca 15 till ca 250 mg/kg/dygn i avdelade doser, exempelvis 3 till 4 ggr per dygn.
Fackmannen torde inse att de enligt föreliggande uppfinning tillhandahållna penamföreningarna (III och IX) potentiellt innehåller en asymmetrisk kolatom i sidokedjan. Ett speci- ellt ändamål med uppfinningen är att den omfattar samtliga möjliga epimerer liksom blandningar därav.
De minsta inhiberande koncentrationerna (MIK) för vissa av föreningarna enligt uppfinningen bestämdes med avseende på ett antal organismer och resultaten återges i tabell 1 ne- dan, Substituenterna R och X i tabell 1 hänför sig till an- givna substituenter i följande strukturskelett “L/ n s\x ,mmN C? fiå00H P7 4:48 . 231,9 mao w\ :x WUÜHÜN n W WSUHÜM . W wfiwHflfl o W mwnmmoäm .w wmficoëdwcm .m Ssš a .EOHUNHPQÜUQOM ÜÜÜ Hwnæfiflflfi UU. mcflßm o m=uoumzøoo~mu\ / Ü æ x ~ s mN o 3 o ||mzou mmwuo u m mmm Wax 1 x _ ~=zouo~=u\ / PSA å o 2.6 236 306 :lmzouwwfiuomwwwu n m man» w x u n x _ n:ooumzooo~mo\ / 2.? ~ mmä 11 2.6 N m m 1 :lmzou moo m u .. m ,^umwmwH.:Mm~ Eduwm æom+ wcwmnm ßmmmnm 2214 237m mmmmå ímcfihwumm Emwcmmuø .H .Hflmmwflwß 448 239 WH nmu \\~\U\ mzouommu \ / Nm mN 5 wnïo Mo~o m. N U HZOUÛ m0 \\ / .VIEZOU m N zoo n . mubhOwJ .m .HQMÅÉB 448 239 f-\ mNHA uo~o MEU \\\\ \ m ~ u muoumzouo mu\ / Iázouwmommw o ux um ua m.c »nu o* \ U mmuoozzooo~=u\ / mmm o HN ulmzouëmmwo u m mNHA mH.o mmooumzouoßö \ / wmz _ anmzøumfiummwu ^.m#HOmv H .Hflmfimnflå .íë 448 259 ,-~. o* \ _ \u/ u mwf GA nu? v A Nmzouowmu Izw: n mmu\ _ ll _ m N «\ / I :ooomzouo mo mm? ÜA mm? wm 3 lflzmm u man» M mmwux. :uoumzouo NEW u mmfl mw^ w^ || « _/ N m w IIEZOO E00 E U ^.mßH0Hv H Qåflmflñ 448 239 23 Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
' Exemgel l A) (2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-2- metyl-6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra-p- nitrobenszlester En lösning av 25,18 g (50,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl- 6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxylqflarl-oxid-p-nitrobensyl- ester, 8,50 ml (9,53 g; ll2 mmol) acetylisocyanat och 250 ml dioxan återloppskokades under kväve under 5 timmar, kyldes och koncentrerades i vakuum till ett gult skum.
Skummet kromatograferades på 1,7 kg silikagel med en bland- ning av metylenklorid och aceton i volymförhållandet 9:1, varvid man erhöll fyra produkter, nämligen 3-metyl-ZÄ3- cefem-föreningen, utgångssulfoxiden, den i rubriken angivna penam-föreningen och cefam-föreningen (föreningarna anges i den ordning de eluerades). Penam-fraktionerna koncentre- rades till ett färglöst skum i ett utbyte av 40,2% (ll,80 g). Återkromatografering av en portion gav ett analytiskt prov med smältpunkten 83-850; NMR loo MHz (CDCl3) ppm 3%? 8,40 (l,s, CNEC), 8,20 (2, d, J = 8,5, l/2 aromatisk AB pNB), 7,56 (3, d, J = 8,5 över m, l/2 AB, pNB och C6-N§),_7,5 (2, m) och 6,9 (3, m, O-Ph-H's), 5,7 (2, m's, C5-C6-H's), 5,32 (2, br s, pNB-metylen), 4,88 (l, s, C3-H), 4,56 (2, s, u ocgzc), 4,26 och 4,06 (z, ers, J = 11,5, AB av cz-cgzo), 2,22 H (3, s, C-CH3) och 1,47 (3, s, C2-CH3); NMR l3C 4 karbonyler ca l70 ppm, karbamat-karbonyl C 157,0, C2-singlett vid 67,4, medan C2~C§2O är t vid 72,3 och C2-QH3 är q vid 21,7.
Analys Beräknat för C26H26N4Ol0S: C 53,23; H 4,47; N 9,55. 24 Funnet: C 53,2l; H 4,49; N 9,39.
B) (3S,4R,5R,6R)-3-(N-acetyl)karbamoyloxi-3-metyl- 7~fenoxiacetamidocefam-4-karboxylsyra~p-nitrobensy1- ester Det sista kromatografiska bandet från steg A ovan koncen- trerades i vakuum för erhållande av den i rubriken angivna cefam-íöreningen i ett utbyte av l2,4% (3,66 g): NMR (CDCl3) 100 MHz ppm 9,89 <1, s, ÉNHÉ), 8,23 (z, a, J = 8,2 Hz, l/2 pNB AB), 7,56 (2, d, J = 8,2, l/2 pNB AB) 7,24 (2, m) och 6,9 (3, m, OPh-H's), 5,55 (l, dd, J = 9,5, 4,0, C7~H), 5,32 (3, br s över m, pNB-Cgz och C6~H), 4,94 (l, s, fi C4-H), 4,52 (2, s, OCÉZC), 3,56 och 3,34 (2, 2 d's, J = H l5,5, C2-H2 AB), 2,27 (3, S, C-CH3) Och 1,60 (3, S, C4-Cfi3); l3C 4 karbonyler ca 170 ppm karbamat-karbonyl C 157,0, Qz (t, 29,5), Q3 (S, 74,3), C4-QH3 (q, 21,7).
Exemgel 2 (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-2-metyl-6- fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra En suspension av 400 mg 10% palladium på träkol i 40 ml etylacetat och en 0,5%-ig vattenlösning av natriumbikar- bonat förhydrerades och försattes med 400 mg (0,68 mmol) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-2-metyl-6- fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester.
Det hela omskakades vid ett vätetryck av 3,5 kp/cm2 under 30 minuter och klarfiltrerades. Vattenskiktet tvättades med 20 ml etylacetat, kombinerades med ett återextrakt av 20 ml vatten, beskiktades med 25 ml etylacetat och inställ- des på pH 2,9 med 35%-ig svavelsyra. Skikten separerades och den anrikade organiska fasen tvättades med 20 ml vatten, à -s- OO w 0-1 \.O 25 kombinerades med ett återextrakt av 20 ml etylacetat, torkades (4A siktar), klarfiltrerades och koncentrerades i vakuum till ett färglöst skum (270 mg) i ett utbyte av 87%: NMR 100 MHz (CDCI3-D20) ppm 7,32 (2, m, m-fenyl H's) 6,96 (3, m, o,p-fenyl H's), 5,59 (2, br s, mag. ekviv.
H -H's), 4,79 (l, s, C3-H), 4,59 (HOD och OCHZC), f? ~C§2O), 2,25 (3, s, CCH3) och 1,58 C5,C6 4,08 (m, AB av C 2 (3, s, C3~Me) med en liten förorening av etylacetat.
Exemgel 3 (2R,3S,5R,6R)-p-nitrobensyl-2-(N-kloracetyl)-karbamoyloxi- metyl-2-metyl-6-(2-fenoxiacetamido)penam-3-karboxylat En lösning av 5,01 g (l0,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl- 6-fenoxiacetamidopenam~3-karboxylsyra-l-oxid-p-nitrobensyl- ester och 5,0 g (40mmol) kloracetylisocyanat i 50 ml dioxan återloppskokades under kväve under 4 timmar. Lös- ningen koncentrerades i vakuum och separerades grovt genom filtrering via silikagel (75 g) med en blandning av metylen- klorid och aceton i ett volymförhållande av 9:1. Filtratet koncentrerades och kromatograferades på silikagel (140 g) med samma lösningsmedel. Det andra av tre produktband (cefem, penam och cefam) koncentrerades i vakuum till en råprodukt (0,53 g), varav en del (0,23 g) kristalliserades ur varm metanol (5 ml, Darco), varvid man erhöll den i rubriken angivna föreningen såsom ett färglöst fast materi- al (0,ll g): NMR (CDCl3, l00 MHz) ppm 8,46 (br s, l, O -ÉNÉQ-), 8,21 (d, 2, J = l3,2 Hz, l/2 aromatisk AB p-NO2- bensyl), 7,4 (överlappande m's, 5, l/2 AB, acyl NH och ortofenoxi), 6,95 (m's, 3, m,p-fenoxyl), 5,7 (överlappande m's, 2, C5,C6-H's), 5,30 (s, 2, bensyl~C§2), 4,81 (s, l, C3-H), 4,54 (s, 2, fenoxiacetyl C§2); 4,25 (överlappande AB mš, 4, Cl§H2 och C2-CHZO) och 1,45 (s, 3, CH3); rv» 448 239 26 130 NMR i överensstämmelse med fyra karbonyler ca l70 ppm och karbamat-karbonyl vid 157,2 ppm.
Exemgel 4 A) (2R,3S,5R,6R)2-karbamoyloximetyl-2-metyl-6-(2-etoxi- naftoylamido)penam-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 4,2 ml (6,6 g; 35 mmol) trik1oracetyliso~ cyanat, 7,35 g (l2,5 mmol) (lS,3S,5R,6R)~2,2~dimetyl-6- (2-etoxinaftoylamido)penam-3-karboxylsyra-l-oxid-p~nitro- bensylester och 65 ml dioxan âterloppskokades under kväve 3,5 timmar och koncentrerades i vakuum till en olja. Oljan upptogs i 125 ml metanolllösningen inställdes på pH 7,4 med 5%-igt natriumbikarbonat och blandningen hölls vid pH 7,4-7,5 med 3%-ig svavelsyra under 2 timmar. Ett precipi- tat avlägsnades genom filtrering med en metanoltvättning (20 ml) och filtratet fördelades mellan 250 ml metylen- klorid och 80 ml vatten. Det organiska skiktet tvättades med 75 ml vatten, kombinerades med ett återextrakt (CHCl2, 75 ml), torkades (4A sikt), klarfiltrerades och koncentre- rades i vakuum.
Koncentratet kromatograferades på silikagel (500 g) med en blandning av metylenklorid och aceton i volymförhâllandet 9:1, varvid man erhöll tre huvudprodukter, nämligen [13- cefem-föreningen, den i rubriken angivna penam-föreningen och cefam~föreningen (se nedan). Mellanfraktionerna koncen- trerades till ett mycket blekgult skum (l,49 g) i ett ut- byte av 19,6%: NMR 100 MHz (CDC13) ppm 8,41 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisk AB pNB), 8,0-7,l (9, aromater +NH), 6,08 (l, dd, J = 4,2, 9, C6-H), 5,74 (l, d, J = 4,2 C5-H), 5,36 och 5,21 (2, d's, J = 13, AB pNB metylen), 4,73 (1, s, C3-H), 4,60 (2, br s, Ngz), 4,21 (q, J = 7) med 4,12 (d, J = 11,5, totalt 3, OCÉZCH3 och C2-CÉHO-), 3,84 (1, d, J = 11,5, C2~CH§O) och 1,40 (t, J = 7) med 1,38 (s, totalt 6, cH2cg3 och c2-cH3) . 448 259 27 B) (3S,4R,5R,6R)-3-karbamoyloxi-3-mety1-7-(2-etoxi- naftoylamido)cefam-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester De sista huvudproduktfraktionerna från steg A ovan koncen- trerades i vakuum, varvid man erhöll den i rubriken angiv- na produkten såsom ett ljusgult skum i ett utbyte av 2,6% (0,2O g): NMR CDC13 80 MHz ppm 8,5-6,9 (7, m's, aromater och C7-NH), 5,96 (1, dd, J = 9,3, 4,5 Hz, C7-H), 5,44 (1, d, J = 4,5, C6-H). 4,21 (2, s, pNB Cgz), 4,87 (1, s, C4-H), 4,71 (2, br s, -NH2), 4,24 (2, q, J = 7,0), C§2~CH3), 3,54 (1, br d, J = 14, 6, l/2 CZAB), 3,28 (1, d, J = l4,6,_ 1/2 CZ AB och 1,48 (s, C3-CH3) med 1,44 (t, J = 7,0, totalt 6).
Exempel 5 (2R,3S,5R,6R)-2-karbamoy1oximetyl-2-metyl-6-(2-etoxinaftoy1- amido)penam-3-karboxylsyra 610 mg (1,0 mmol) av p-nitrobensylestern av den i rubriken angivna föreningen sattes till en förhydrerad suspension av 10% palladium på kol i 25 ml etylacetat och 20 ml av en 0,4%-ig vattenlösning av kaliumbikarbonat. Det hela skakae des vid ett vätetryck av 3,5 kp/cmz under 60 minuter och centrifugerades därefter. Den organiska fasen och det fasta materialet extraherades med 2 x 20 ml av en 0,2%-ig lösning av kaliumbikarbonat och de kombinerade vattenfaserna tvät- tades med 20 ml metylenklorid. Vattenfasen omrördes med 25 ml färsk metylenklorid under inställning av pH-värdet på 2,0 med 35%-ig svavelsyra och skikten separerades. Den anrikade organiska fasen tvättades med 15 ml av en buffert med pH-värdet 2, kombinerades med ett återextrakt (25 ml metylenklorid), torkades (4A siktar), klarfiltrerades och koncentrerades i vakuum till ett grönaktigt skum (170 mg) i ett utbyte av 36%: NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 8,1-7,1 (8, 3 m's aromater + C6-Ng, växelbar nära 7,9), 5,98 (1, dd, J = 4, 8,5 Hz, C6-H), 5,75 (1, d, J = 4, C5-H), 5,54 (2, br s, växelbar, Ngz), 4,62 (1, s, C3-H), 4,23 (q, J = 7) 448 259 28 och 4,19 (d, J = 11,5, 3 totalt, OC§2CH3 och 1/2 CHHO AB), 3,86 (1, d, J = 11,5, 1/2 Cflgp) och 1,57 (s) med 1,44 (t, J = 7, totalt 6, C2-CH3 och CH2-CÉ3).
Exempel 6 (2R,3S,5R,6R)-2-karbamoyloximety1-2-metyl-6-(2-fenoxi- acetamido)penam-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 7,52 g (l5,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl- 6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-p-nitrobensyl- ester och 5,0 ml (7,9 g; 42 mmol) trikloracetylisocyanat i 75 ml dioxan återloppskokades 3,5 timmar under kväve och koncentrerades i vakuum. Koncentratet omrördes med 100 ml netærfl och lösningen dekanterades från en svart tjärartad produkt med metanolsköljningar (2 x 10 ml). Lösningen späddes med 5 ml vatten, inställdes på pH 7,4 med 5%-igt natriumbikarbonat och hölls vid pH 7,4-7,5 med 3%-ig svavelsyra under 2,5 timmar. Blandningen fördelades mellan 100 ml metylenklorid och 50 ml vatten. Den organiska fasen tvättades med 50 ml vatten, kombinerades med ett metylen- klorid-återextrakt (50 ml), torkades (4A molekylsikt), klarfiltrerades med metylenklorid-tvättar (2 x 20 ml) och koncentrerades i vakuum till en ljusbrun olja.
Oljan kromatograferades på 500 g silikagel med en blandning av metylenklorid och aceton i ett volymförhållande av 9:1, varvid men erhöll den i rubriken angivna produkten såsom den andra av två huvudzoner, vilken produkt koncentrerades i vakuum till ettblekgult skum (2,0l g) i ett utbyte av 25%; produkten visade sig vid kärnmagnetresonans- och tunnskikts- kromatografianalys vara identisk med det analytiska prov som framställdes genom en andra kromatografering och koncentre- ring till ett färglöst skum: smältpunkt 760 (sönderdelning); NMR (cnc1d3) 100 MHz ppm 8,22 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisk AB pNB), 7,52 överlappande 6,8-7,7 (8, d, J = 9, 1/2 pNB, med m's fenoxi H's, NH), 5,75 (dd, J = 4, 9 C6-H) med 5,63 448 259 29 (a, J = 4, totalt 2, cs-H), 5,37 och 5,22 (2, 2 (rs J = 13,5, AB pNB metylen), 4,73 (1, s, C3-H), 4,55 (2, s, ïï -ocggc-L 4,16 och 4,00 (2, 2 dvs J = 11,5, AB cg-cgz-o) och 1,41 (3, s C2-C§3).
Analys Beräknat för C24H24N409S: C 52,93; H 4,44; N 10,29; S 5,89 Funnet: C 52,82; H 4,51; N 10,11; S 5,78.
Exempel 7 (2R,3S,5R,6R)-2-karbamoyloximetyl-2-metyl-6-fenoxiacetamido- penam-3-karboxzlsyra 1,09 g (2,0 mmol) av p-nitrobensylestern av den i rubriken angivna föreningen sattes till en förhydrerad suspension av 10% palladium på träkol (0,55 g) i 50 ml etylacetat och 35 ml av en O,4%-ig vattenlösning av kaliumbikarbonat. Det hela skakades vid ett vätetryck av 3,5 kp/cmz under 1,4 timmar och filtrerades samt tvättades med 2 x 3 ml 0,4%-igt bikarbonat och 5 ml vatten. Skikten separerades och vatten- fasen tvättades med 20 ml CHCl3, kombinerades med 10 ml av ett vattenåterextrakt och omrördes med 25 ml metylenklorid under pH-inställning till 2,0 med 35%-ig svavelsyra. Den organiska fasen separerades, tvättades med 10 ml buffert med pH 2, torkades över 4A siktar, klarfiltrerades och kon- centrerades i vakuum till ett färglöst skum (0,25 g) i 29%-igt utbyte: NMR 100 MHz (CDCl3-D20) ppm 7,3 (2, m, meta~H's), 7,0 (3, m, o,p-H's), 5,7 (2, m's, C5,C6-H's), 3 _ 4,74 (1, s, C3-H), 4,59 (2, s, OCHZC), 4,19 och 4,04 (1 ea, Aßq, J = 11,5, C2-C§20), 1,58 (3, s, C2-C§3). 448 259 so Exemgel 8 (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-2-metyl~6- 13-(2,6-diklorfenyl)-5-metylisoxazol-4-ylamidQ]penam- 3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En suspension av 6,21 g (l0,0 mmol) (lS,3S,5R,6R) 2,2- dimetyl-6-[3-(2,6-diklofenyl)-5-metylisoxazol-4-ylamidq7- penam-3-karboxylsyra-1-oxid-p-nitrobensylester i 50 ml dioxan med 2,3 ml (30 mmol) acetylisocyanat återloppskoka- des 6 timmar under kväve. Den erhållna klara lösningen koncentrerades i vakuum till ett ljust orangefärgat skum.
Kromatografering av detta skum på 500 g silikagel med en blandning av metylenklorid och aceton i ett volymförhål- lande av 9:l gav tre huvudfraktioner, nämligen AÄ-cefem- föreningen, den i rubriken angivna penam-föreningen och cefam-analogen. Penam-föreningen erhölls genom koncentre- ring såsom ett gråvitt skum i ett utbyte av 44% (3,l2 g) med en smältpunkt av 850 (sönderdelning): NMR (CDCl3) l00 MHz ppm 8,23 (d, J = 8,5 Hz) överlappande 8,17 (s, 3 totalt, l/2 aromatisk AB pNB och -ÉNÉÉ-), 7,53 (d, J = 8,5) överlappande 7,48 (s, 5 totalt 1/2 pNB AB och andra aromater), 6,22 (l, d, J = 9,5, C6-Ng), 5,79 (l, dd, J = 4, 9,5, C6-H), 5,58 (l, d, J = 4, C5~H), 5,39 och 5,21 (2, 2 d's, J = 13, AB pNB metylen, 4,72 (1, s, C3-H), 4,14 (l, d, J = ll, C2-CHHO), 3,62 (1, d, J = ll, C2-CHEQ), H 2,81 (3, s, isox-CH3), 2,31 (3, s, CCH3), och 1,39 (3, s, C2-CH3). äfnlzä Beräknat för C29H25N5Ol0SCl2: C 49,30; H 3,57; s 4,54; Cl l0,04.
Funnet: C 49,31; H 3,83; s 4,30; Cl l0,l7. 448 239 31 Exemoel 9 (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-2-metyl- 6-fenylacetamidopenam-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 4,85 g (l0,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)~2,2-dimetyl- 6-fenylacetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-p-nitrobensyl- ester och 2,3 ml (30 mmol) acetylisocyanat i 50 ml dioxan återloppskokades 7 timmar under kväve. Den ljust orange- färgade lösningen koncentrerades i vakuum till ett skum, som kromatograferades på 500 g silikagel med en blandning av metylenklorid och aceton i volymförhållande 9:1. Två huvudband eluerades; det första var Aë-3-mety1cefem-före- ningen (28%, 1,29 g) och det andra var den i rubriken an- givna föreningen, som erhölls i 45%~igt utbyte (2,56 g) såsom ett gråvitt skum med smältpunkten 83-85°; NMR 100 MHz (CDC13) ppm 8,24 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisk AB pNB), 7,61 (2, a, J = 9, 1/2 pma AB), 7,28 (5, s, fenyi), 5,54 (2, m's C6-C5-H's), 5,40 (2, br s, pNB-metylen), 4,91 (1, s, C3-H), 4,27)1, d, J = 12, 1/2 C2-CHHO AB), 4,08 “å (l, d, J = 12, l/2 C2-metylen AB), 3,12 (2, s, PhC§2CN), 2,12 (3, s, acetyl) och 1,41 (3, s, C2-CH3).
Analys Beräknat för C26H26N4O9S: C 54,73; H 4,59; N 9,82.
Funnet: ' C 54,53; H 4,79; N 9,82.
Exemgel 10 (2R,3S,5R,6R)-2-(N~acetyl)karbamoyloximetyl-2-metyl-6- (5-metyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-amidopenam-3-karboxy1syra- E-nitrobensylester En suspension av 5,53 g (l0,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-di- 448 239 32 metyl-6-(5-metyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)amidopenam-3-karboxyl- syra-l-oxid-p-nitrobensylester behandlades i 50 ml åter- loppskokande dioxan med 2,3 ml (30 mmol) acetylisocyanat under 6 timmar, 1,26 g (2,3 mmol) av den oreagerade estern avlägsnades genom filtrering coh filtratet koncentrerades i vakuum till ett mörkgult skum, som kromatograferades på 500 g silikagel med en blandning av metylenklorid och ace- ton i ett volymförhållande av 9:1. Produktfraktionen kon- centrerades i vakuum till ett färglöst skum (l,02 g) i 20,5%-igt utbyte: NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 9,20 (2, d, J = 8,5 Hz, l/2 pNB AB), 8,84 (l, br s, ëN§g), 8,50 med 8,46 (7, m's, l/2 pNB och fenyl H's), 8,23 (l, br d, J = 9, C6-Ng), 5,76 (1, dd, J = 4, 9, C6-H), 5,51 (l, d, J = 4, C5-H), 5,26 Och 5,19 (2, ABq, J = 13, pNB-Cfiz), 4,64 (l, S, C3~H), 4,03 (l, d, J = ll,5, l/2 AB C2-Cgz-O), 3,53 (l, d, J = 11,5, l/2 AB C2-§2O), 2,76 (3, s, oxazolyl-Me), H , 2,27 (3, s, CCÉ3) och 1,33 (3, s, C -CÉ3). 2 Exemgel ll A) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-2-metyl- 6-(2-etoxinaftoylamido)penam-3-karboxylsyra-n- nitrobensïlester En blandning av 2,3 ml (30 mmol) acetylisocyanat, 5,66 g (1o,o mmol) 1s,3s,5R,eR)-z,2èaimety1-6-(2-et0xinaft@y1- amido)penam-3-karboxylsyra-l-oxid-p-nitrobensylester och 50 ml dioxan âterloppskokades 6 timmar och koncentrerades i vakuum. Koncentratet kromatograferades på 500 g silika- gel med en blandning av metylenklorid och aceton i ett volymförhâllande av 9:1. Fyra huvudfraktioner erhölls, nämligen il3-3-metylcefem-föreningen, utgångssulfoxiden, den i rubriken angivna penam-föreningen och cefam-analogen (föreningarna är angivna i den ordning de eluerades). Penam~ fraktionerna koncentrerades i vakuum till ett blekgult skum , f_._....-. ,--_.__..._.w,vm_.-.-,-.._.- _ .,......._.._.._._.__...-> 448 239 33 i 23%~igt utbyte (l,47 g) med smältpunkten 1000 (sönder- delning): NMR (CDC13) 100 MHz ppm 8,29 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisk AB pNB), 8,0-7,1 (10, m's, aromater + NH's), 6,09 (l, dd, J = 9, 4, C6-H), 5,77 (l, d, J = 4, C5-H), 5,37 och 5,23 (2, 2 d's, J = 13 Hz, AB pNB metylen), 4,73 (l, s, C3-H), 4,32 (q, J = 7) över 4,29 (d, J = 11, 3 totalt cgzcn3 och 1/2 cz-cgno), 3,91 (1, J = 11, cz-cflgo), O 2,14 (3, s, ÉCH3), och 1,42 (6, s med t, J = 7, C2-CH 3 och CHZCB3).
Analys Beräknat för C3lH30N40l0S: C 57,21; H 4,65; N 8,61; S 4,93.
Funnet: C 57,12; H 4,72; N 8,30; S 4,87.
B) (3S,4R,5R,6R)-3-(N-acetyl)karbamoyloxi-3-metyl~7- (2~etoxinaftoylamido)cefam-4-karboxylsyra-p-nitro- bensylester Slutproduktfraktionerna från steg A ovan gav den i rubriken angivna föreningen såsom ett blekgult skum i ett utbyte av 4,l% (O,27 g): NMR (CDCl3) 100 MHz ppm 8,3-7,l (ll, m's aromater och äN§ë), 6,90 (1, br d, J = 8,5 Hz, C7-Ng), 6,14 (l, dd, J = 4,5, 8,5, C7-H), 5,35 (2, S, pNB Cgz), 5,16 (1, a, J = 4,5, cG-H), 4,26 (2, q, J = 7, ocgzcn3), 3,60 (1, br d, J = 18, l/2 AB C2~CH2), 3,22 (l, d, J = 18, H 1/2 AB), 2,18 (3, s, CCH3) och 1,58 (br s) med 1,49 (t, J = 7, totalt 6 protoner, C3_CH3 och CHZCQ3). .. ...___ _ ',,,,_,,_____._.,..... ___. _.. _....._.._....___._.. . ....... ...... _ . _ .__.._........_..._...__........_.., _ 448 239 34 Exemgel 12 (2R,3S,5R,6R)-2-karbamoyloximetyl-2-metyl-6-[3-(2,6- diklorfenyl)-5-metyl-4-isoxazolyl7-amidopenam-3- karboxylsyra-p-nitrobensylester En blandning av 6,21 g (l0,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2- dimetyl-6-/3-(2,6-diklorfenyl)-5-metyl-4-isoxazolyl7amido- penam-3~karboxylsyra-1-oxid-p-nitrobensylester och 3,3 ml (32 mmol) trikloracetylisocyanat i 50 ml dioxan âterlopps- kokades 3,5 timmar under kväve. Den ljusgula lösningen kyldes och koncentrerades till en olja, som omrördes med l00 ml metanol. Metanollösningen dekanterades med en meta- noltvätt (2 X l0 ml) från en liten mängd resterande olja och inställdes på pH 7,4 med 5%-igt natriumbikarbonat. pH-värdet hölls vid 7,4-7,5 med 3%-ig svavelsyra under 2 timmar och reaktionsblandningen hälldes i 200 ml metylen- klorid och l0O ml vatten. Det anrikade organiska skiktet tvättades med 100 ml vatten, kombinerades med ett åter- extrakt (50 ml metylenklorid), torkades (4A siktar), klar- filtrerades och koncentrerades i vakuum till en blekgul olja.
Kromatografering av oljan på 500 g silikagel med en bland- ning av metylenklorid och aceton i ett volymförhållande av 9:1 gav fyra zoner. Efter tomrumsvolymen tillvaratogs frak- tioner om 25 ml; rör 6-16 innehöll A3-3-metylcefem-före- ningen, rör l0-18 innehöll små mängder av utgångssulfoxi- den, rör 20-44 innehöll den i rubriken angivna penam-före- ningen och rör 46-74 motsvarande cefam-förening. Rör 21-40 av penam-fraktionen kombinerades och koncentrerades i vakuum till ett klart lätt gräddfärgat skum i ett utbyte av 29,7% (l,97 q): NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 8,13 (2, d, J = 8,5 Hz, l/2 aromatisk AB pNB), 7,53 (d, J = 8,5) med 7,47 (tät m, totalt 5, l/2 aromatisk AB och diklorfenyl H's), 6,37 (l, d, J = 9,2, C6-NH), 5,80 (1, dd, J = 4,0, 9,2, C6-H), 5,55 (l, d, J = 4,0, C5-H), 5,37 och 5,20 (2, d's, J = 12,8, 448 259 35 pNB metylen AB), 5,0 (2, br s, NH2), 4,68 (l, s, C3-H), 4,10 (l, d, J = ll,5, l/2 AB C2-C§2O), 3,56 (l, d, J = ll,5, l/2 AB C2-Cgz), 2,81 (3, s, isoxazolyl CH3), l,37 (3, s, C2-CH3), Exemgel 13 (2R,3S,5R,6R)-6-(4-nitrobensyloxikarbonyl)amino-2- karbamgyLoxlmuty1~2-metylpcnam-3~karboxylsyra-p-nitro- bensylester En blandning av 8,19 g (l5,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)-6-(4- nitrobensyloxikarbonyl)-amino-2,2-dimetylpenam-3-karboxyl- syra-l-oxid-p-nitrobensylester,5,0 ml (7,9 g; 42 mmol) trikloracetylisocyanat och 75 ml dioxan återloppskokades 3,5 timmar under kväve och koncentrerades i vakuum till en ljusbrun olja. Oljan omrördes med 150 ml varm metanol under 0,5 timmar och lösningen dekanterades från en liten mängd mörk återstod. Metanollösningen inställdes på pH 7,4 med 5%-igt natriumbikarbonat och hölls vid pH 7,4-7,5 med %-ig svavelsyra under en 2,0 timmars omröringsperiod.
Blandningen fördelades därefter mellan 250 ml metylenklo- rid och l00 ml vatten. Det organiska skiktet tvättades med l00 ml vatten, kombinerades med 100 ml av ett metylenklorid- âterextrakt, torkades (4A molekylsikt), klarfiltrerades och koncentrerades i vakuum till en ljusbrun olja.
Oljan kromatograferades på 500 g silikagel med en blandning av metylenklorid och aceton i ett volymförhållande av 9:1, varvid man erhöll tre huvudband, nämligen (föreningarna anges i den ordning de eluerades) Aë-3-metylcefem-före- ningen,den i rubriken angivna penam-föreningen och mot- svarande cefam-förening. Penam-fraktionen koncentrerades i vakuum till ett blekgult skum i ett totalt utbyte av l9,7% (l,74 g) NMR MHz (CDCl3) 8,23 (d, J = 9,5 Hz) med 8,18 (d, J = 8,5, totalt 4, 1/2 (2) aromatiska AB's), 7,55 (d, J = 9,5) och 7,50 (d, J = 8,5, totalt 4, annan l/2 (2) “} 448 239 36 aromatiska AB's), 6,36 (l, d, J = 9,5, C6-NH), 5,63 (1, d, J = 4, C5-H), 5,48 (M1, dd, J = 4, 9,5, C6-H), 5,31 (m) och 5,24 (s, ~4, pNB-metylener), 5,10 (~2, br s, NH2), 4,73 (l, s, C3-H), 4,25 (l, d, J = 12, l/2 C2 metylen-AB), 3,94 (1, d, J = 12, annan l/2 C2C§2O AB) och 1,44 (3, S, CH3). Omkristallisation av en portion ur eter-metylen- klorid gav små färglösa nålar med smältpunkten 80-810.
Analys Beräknat för C C 48,89; H 3,93; N ll,88. 24H23N5°11S* Funnef= c 48,82; H 3,97; N 11,86.
Exempel 14 (2R,3S,5R,6R)-6-amino-2-karbamoyloximetyl-2-metylpenam- 3-karboxglsyra En suspension av 10% palladium på träkol (0,5O g) i 25 ml etylacetat och 22,5 ml (0,l0 g ocrganiskt material) av en, 0,4%-ig vattenlösning av kaliumbikarbonat förhydrerades vid ett vätetryck av 3,5 kp/cmz under 15 minuter. Suspen- sionen försattes under kväve med 0,54 g (0,9 mmol) (2R,3S, 5R,6R)-6-(4-nitrobensyloxikarbonyl)-amino-2-karbamoyloxi- metyl-2-metylpenam-3-karboxylsyra-p~nitrobensylester och det hela skakades vid ett vätetryck av 3,5 kp/cmz under 1,2 timmar. Blandningen med ett pH-värde av 5,0 centrifu- gerades och vattenfasen tvättades med 2 x l5 ml metylen- klorid, kombinerades med l0 ml av ett vattenåterextrakt och koncentrerades till ca 2 ml volym. Den anrikade vatten- fasen späddes med 4 ml deuteriumoxid fryst på torris och lyofiliserades för erhållande av ett ljusgult fast material (0,25 g; teoretiskt värde 0,25g + 0,l0g oorganiskt material) i ett produktutbyte av 66%: NMR 100 MHz (D20) ppm 4,63 (l, d, J = 4,0 Hz, C6-H), 4,46 (1, s, C3-H), C5-H under Hon, 4,18 (1, d, J = 11,5, 1/2 AB cz-cgfi-o), 4,01 (1, d, 448 259 37 J = ll,5, C -CHÉQ), och 1,53 (3, S, C2-CH3). 2 Exempel l5f (3S,4R,6R,7R)-7-(4-nitrobensyloxikarbonyl)- amino-3- karbamoyloxi-3-metylcefam~4-karboxylsyra-p-nitrobensyl- ester Den i rubriken angivna föreningen eluerades såsom slut- fraktionerna vid den kromatografiska separationen enligt exempel 13 i ett utbyte av l,l% (0,l0 g). Produkten var beträffande kärnmagnetresonans- och tunnskiktskromatografi- egenskaperna lika ett analytiskt prov, som hade framställts i större skala: smältpunkt 79-800; NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 8,23 (d, J = 9,0 Hz) med 8,17 (d, J = 8,5, totalt 4, 1/2 aromatiska AB*s p-NO2bensyl), 7,55 (d, J = 8,5) med 7,50 (d, J = 9,0, totalt 4, l/2 aromatiska AB's), 6,47 (l, d, J = 9,5, C7~N§), 5,31 (s) och 5,22 (s) över 5,5-5,2 (m's, totalt 8, bensyl-CH2's över C6-H, C7~H och NH2), 4,89 (1, s, C4-H), 3,54 (l, br d, J = 14,5, l/2 AB C2gH), 3,29 (1, d, J = 14,5, CZHE) och l,53 (3, s, C3-CH3).
Analys Beräknat för C24H23N5OllS~l/2H2O: C 48,15; H 4,04; N ll,70; S 5,36.
Funnet: C 48,24; H 3,96; N ll,68; S 5,20.
Exempel l6 (6R,7R)-3-metyl-7-fenoxiacetamidocef-3-em-4~karboxyl- syra-difenylmetylester En lösning av 5,51 g (l0,0 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl- 6Ffenoxi-acetamidopenam-3~karboxylsyra~l-oxid-difenylmetyl- ester-monohydrat i 50 ml dioxan omrördes över 2 g Linde 4A molekylsikt under 16 timmar och filtrerades med en dioxan- 448 239 38 tvätt (2 x 15 ml). Till den torkade lösningen sattes 4,3 g (22 mmol) p-toluensulfonylisocyanat och blandningen åter- loppskokades 7 timar under kväve och koncentrerades där- efter i vakuum till en ljust orangefärgad olja. Ãterstoden fördelades mellan 50 ml metylenklorid och 50 ml isvatten med pH-inställning till 8,4 under användning av droppvis tillsats av 50%-ig natriumhydroxid och återtvättar med 20 ml metylenklorid och 20 ml fosfatbuffert med pH 10. De kombinerade organiska extrakten torkades (sikt), klarfil- trerades och koncentrerades i vakuum till ett ljusgult skum. Skummet upptogs i 75 ml kokande isopropanol och gav efter kylning ett glasartat fast material (6,23 g). En huvudportion av det fasta materialet (5,95 g) filtrerades genom 25 g silikagel med 120 ml av en blandning av metylen- klorid och aceton i volymförhållandet 9:1 och filtratet koncentrerades i vakuum till ett blekgult fast material i ett utbyte av 78% (4,02 g). Kristallisation av en portion (2,72 g) ur 40 ml isopropanol gav ett gråvitt mikrokris- tallint fast material, som tillvaratogs, tvättades med 25 ml isopropanol med temperaturen 00 och torkades i vakuum för erhållande av 1,93 g av den i rubriken angivna före~ ningen (71% utvinning, 55% totalt utbyte). NMR -analys antydde en renhet av 82% med föroreningar av p-to1uensulfon- amid och isopropanol.
Exempel 17 5 (6R,7R)-3-mety1-7-fenoxiacetamidocef-3-em4-karboxy1syra- -difenylmetylester En lösning av (1S,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-fenoxi-acetamido- penamf3-karboxy1syra-l-oxid-difenylmetylester-monohydrat i dioxan torkades över Linde 4A molekylsikt och en alikvot (18 ml innehållande 4,1 mmol av estern) försattes med 0,081 ml (1,0 mmol) pyridin, 0,073 ml (1,0 mmol) acetylbromid och 1,1 ml (12 mmol) acetylisocyanat. Lösningen återlopps- kokades 4 timmar under kväve och koncentrerades i vakuum RJ LN \Q 446 39 till ett brunt glasartat material, som filtrerades genom 12 g silikagel med 75 ml av en blandning av metylenklorid och aceton i volymförhällandet 9:1 för avlägsnande av färg odiföroreningar. Filtratet koncentrerades i vakuum till ett gult skum i ett utbyte av 88% (1,85 g). En por- tion av detta fasta material (l,6l g) kristalliserades ur 20 ml varm isopropanol för erhållande av den i rubriken angivna föreningen såsom ett gult fast material i en mängd av 1,51 g (94% utvinning, 83% totalt utbyte) med en ren- het överstigande 90% enligt NMR-analys.
Exemgel 18 (2R,3S,5R,6R)-6-amino-2-karbamoyloximetyl-2-metylpenam- 3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 1,17 g (2,0 mmol) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acety1)- karbamoyloximetyl-2-metyl-6-fenoxiacetamidopenam-3- karboxylsyra-p-nitrobensylester i 10 ml metylenklorid vid -4o° försattes med 1,03 m1 (8,0 mmol) dimetyianiiin och 0,92 g (4,4 mmol) fosforpentaklorid. Lösningen omrördes vid -35 - -400 under 30 minuter och 4,1 ml (100 mmol) kall metanol (-350) tillsattes droppvis. Den blekgröna lösningen omrördes vid -35 - -400 under 2 timmar och hälldes därefter i 10 ml isvatten. pH-värdet inställdes på 1,7 med koncentrerad ammoniak och skikten separerades. Vatten- skiktet tvättades med 5 ml metylenklorid, kombinerades med 5 ml av ett vattenåterextrakt och omrördes med 10 ml metylenklorid under inställning av pH-värdet till 6,5 med ammoniak. Den organiska fasen avdrogs, tvättades med 5 ml vatten, koncentrerades med 10 ml av ett metylenklorid- âterextrakt, torkades (4A sikt), filtrerades och koncentre- rades till 4 ml och späddes med 10 ml heptan. Suspensionen koncentrerades till 8 ml och vätskorna dekanterades. Det Kasta materialet behandlades med 4 ml mctylenklorid och 10 ml heptan på samma sätt och produkten tvättades med heptan och torkades till ett gråvitt fast material i ett utbyte av 34% (o,28 g)= NMR 100 MHz cDc13-D2o 6 8,24 (2, d, J = 8,5 40 Hz, l/2 pNB AB), 7,56 (2, d, J = 8,5, pNB AB), 5,68 (l, brd J = 4, G5-H), 5,32 (2, s, bensyl-Cgz), 4,76 (l, s, C3~H), 4,55 (HOD överlappande C6-H d), 4,16 och 3,97 (2, ABq J = ll,5 C2-Cgz-O), 1,43 (3, s, C3-C§3) med O 2,36 (3/4, s, ëC§3 av N-acetylföroreningsanalogen;-25 mol%).
Exempel 19 (6R,7R)~3-metyl-7-fenoxiacetamidocef-3-em-4~karboxyl- syra-difenylmetglester 25,00 g (45,4l mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-fenoxi- acetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-difenylmetylester upplöstes i 250 ml sikttorkad, peroxidfri dioxan vid 250 under god omröring. Till denna lösning sattes i tur och ordning 10,99 ml (lO,78 g; 136,22 mmol) Pyïidin, 0,67 ml (l,l2 g; 9,08 mmol) acetylbromid och l6,l4 g (1l3,5l mmol) dimetylsilyldiisocyanat och uppslamningen återloppskokades 4 timmar vid ca l0O°§ Dioxanuppslamningen kyldes därefter till 250, filtrerades och koncentrerades i vakuum vid 500 till en tjock olja. Oljan upptogs i 400 ml metylenklorid omrördes 15 minuun:vid25O, filtrerades och koncentrerades i vakuum till torrhet. Återstoden upplöstes i 500 ml varm l-butanol med en temperatur av ca 90-950 och fick svalna till 25°. Uppslamningen kylaes till o°-5°c under 16 timmar, filtrerades, tvättades med l00 ml kall butanol (00-50) och därefter med 200 ml Skellysolve B och ugnstorkades vid 450 till konstant vikt. Utbytet uppgick till 20,2 g (86,4%) av den snövita kristallina, i rubriken angivna föreningen.
NMR-spektrumet var rent och i överensstämmelse med den önskade strukturen såsom följer: so MHz Hmm, 5' (cnzclz) 2,08 (3H,s,cH3), 3,o4~3,ß2 (zH, m, cH2, JAB=1s,1 Hz), 4,55 (zH, s, CHZ), 4,99-5,o5 (1H, d, ß-laktam H, JA=4,7 Hz), 5,74-5,91 (lH, m, ß-laktam H, J = 4,7 Hz), 6,75-7,50 (l7H, m, aromatisk CH och NH).
Ll-llß '_59 41 Exemgel 20 (6R,7R)-3-metyl-7-fenoxiacetamidocef~3-em-4-karboxyl~ syra-difenylmetylester 55,06 g (l00,00 mmol) (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-fenoxi~ acetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-difenylmetylester upplöstes i 550 m1 sikttorkad, pemxidfri aioxan via 250 under god omröring. Till denna lösning sattes i tur och ordning 24,21 ml (23,73 g; 300,00 mmol) pyridin, 1,48 ml (2,46 g; 20,00 mmol) acetylbromid och 2l,30 ml (89% renhet; 25,34 g; 133,33 mmol) metylsilyltriisocyanat. Uppslamningen återloppskokades vid ca l00° under 4 timmar. Reaktionsbland- ningen kyldes därefter till 250 och filtrerades, varefter det klargula filtratet koncentrerades i vakuum.vid 500 till en högviskös olja. Oljan upplöstes i 3000 ml varm (ca 800) 2-propanol, filtrerades och fick svalna till 250. Uppslam- ningen kyldes till 0-50 under 2 timmar, filtrerades och tvättades med 400 ml 2-propanol (0-50) och ugnstorkades vid 450 till konstant vikt. Utbyte: 38,6 g, 75% av den i rubri- ken angivna föreningen i form av ett vitt kristallint mate- rial. NMR-spektrumet vid 80 MHz H' var rent och i överens- stämmelse med den önskade strukturen.
Exemgel 2l (2R,3S,5R,6R) 2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl~6-amino-2- metylpenam-3-karboxylsyra-D-nitrobensylester En lösning av 4,68 g (8 mmol) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-aoetyl)- karbamoyloximetyl-2-metyl-6-fenoxiacetamidopenam-3~karboxyl~ syra~p-nitrobensylester i 40 ml torr metylenklorid kyldes till -600 under kväve. Den försattes med 4,06 g (33,5 mmol) dimetylanilin och 3,68 g (l7,7 mmol) fosforpentaklorid och omrördes 30 minuter vid -64 - -560, under vilken tid fosforpentakloriden upplöstes. En lösning av 8,10 ml torr metanol i 8,10 ml torr metylenklorid tillsattes därefter 448 2239 42 långsamt vid -55 - -450. Reaktionsblandningen omrördes under 20 minuter vid -60 - -550 och hälldes därefter i 16 ml isvatten. pH-värdet inställdes på l,7 med koncentre- rad ammoniak och skikten separerades. Metylenkloridskiktet tvättades med 20 ml av en buffert med pH-värdet 2,0, som separerades och kombinerades med vattenskiktet. 20 ml metylenklorid sattes till de kombinerade vattenskikten och blandningen inställdes på pH~värdet 6,5 med koncentrerad ammoniak; Faserna separerades, vattnet tvättades med 20 ml metylenklorid och de kombinerade metylenkloridskikten tor- kades över molekylsikt. Efter filtrering koncentrerades lösningen i vakuum till ca 20 ml och sattes därefter dropp- vis till 400 ml omrörd heptan. Heptan dekanderades från det fasta material som utföll och ersattes med 100 ml färsk heptan. Suspensionen omrördes omsorgsfullt, filtrerades, tvättades, lufttorkades och torkades slutligen i vakuum.
Man erhöll 1,66 g av den i rubriken angivna produkten såsom ett vitt, amorft fast material. Med ledning av produktens NMR-spektrum bestämdes dess renhet till ca 90%, varvid återstoden i huvudsak utgjordes av icke-acetylerat material. Éšemgel 22 (2R,3S,5R,GR)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-6-amino-2- metylpenam-3-karboxylsyra Till en förhydrerad suspension av l0% palladium på kol (0,83 g), 8,3 ml vattentvättat etylacetat och 4,1 ml vatten sattes 0,83 g (l,84 mmol) (2R,3S,5R,6R)-2~(N-acetyl)karba- moyloximetyl-6-amino-2-metylpenam-3-karboxylsyra-p-nitro- bensylester. Blandningen skakades vid ett vätetryck av 3,5 kp/cmz under 80 minuter och filtrerades genom Dicalite-be- lagt papper. Vattenfasen separerades, koncentrerades vid reducerat tryck för avlägsnande av flyktigt lösningsmedel och gaser, frystes och lyofiliserades. Man erhöll 0,38 g av den i rubriken angivna föreningen såsom ett vitt, amorft fast material. Dess NMR-spektrum var i överensstämmelse med . ,._.-__,...,_.-,f~_..., V 43 den önskade produkten.
Exemnel 23 (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-6-/KR)-2- amino-2-fenylacetamidQ]-2-met1lpenam-3-karboxylsyra-D- nitrobensylester En lösning av 0,80 g (l,77 mmol) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)- karbamoyloximetyl-6-amino-2-metylpenam-3-karboxylsyra-p- nitrobensylester i lO ml metylenklorid kyldes till 20 och 0,214 g (l,77 mmol) dimetylanilin tillsattes. Till den omrörda blandningen sattes 0,392 g (l,83 mmol) (-)-fenyl- glycylklorid-hydroklorid i två lika stora portioner. Den första portionen tillsattes vid 20 och reaktionsblandningen uppvärmdes gradvis till 200 under en 90 minuters period.
Reaktionen syntes icke sätta igång vid de lägre temperatu- rerna. Den andra portionen av syrakloriden tillsattes vid 200 och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur under 4,5 timmar. 10 ml vatten tillsattes och under omsorgs- full omröring inställdes pH-värdet på 1,7. Skikten separe- rades, vattenskiktet tvättades med metylenklorid och mety- lenkloridskiktet tvättades med en buffert med pH 2,0.
Vattenskikten kombinerades, inställdes på pH 7,0 med en 10%-ig kaliumhydroxidlösning och extraherades med 2 x l0 ml metylenklorid. Metylenkloridextrakten kombinerades, torka- des över molekylsikt och koncentrerades i vakuum till en volym av ca l5 ml. Denna lösning sattes droppvis till 300 ml omrört heptan och gav därvid ett fint, vitt, amorft fast material. Detta avlägsnades genom filtrering och torkades, varvid man erhöll 0,61 g av den i rubriken angivna produk- ten. Med ledning av dess NMR-spektrum bestämdes renheten till ca 60%. 448 239 44 Exempel 24 (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-6-[YR)-2- amino-2-fenylacetamidQ]-2-metylpenam-3-karboxylsyra Till en förhydrerad suspension av 10% palladium på kol (O,59 g), 6,0 ml vattentvättat etylacetat och 3,0 ml vatten sattes 0,59 g (l,O6 mmol) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)- karbamoyloximetyl-6-ÅYR)-2-amino-2-fenylacetamidQ7-2-metyl- (P penam-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester. Blandningen ska- kades vid ett vätetryck av 3,5 kp/cmz under 3 timmar vid 250 och filtrerades därefter genom Dicalite-belagt papper.
Vattenfasen separerades, koncentrerades vid reducerat tryck för avlägsnande av flyktigt lösningsmedel och gaser, frystes och lyofiliserades. Man erhöll_0,30 g av den i rubriken angivna föreningen såsom ett amorft fast material.
Med ledning av dess NMR-spektrum bestämdes renheten till 60-70%.
Exemgel 25 Bestämning av den procentuella andelen penam-, cefam- och cefem-förening som bildas vid omsättning av (lS,3S,5R,6R)- 2,2-dimetyl-6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid- difenylester med olika isocyanater under olika betingelser och med olika efterbehandlingar av begynnelseprodukten En 5%-ig lösning av (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-fenoxiacet- amidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-difenylmetylester i dioxan framställdes. Alikvoter av ovannämnda lösning innehållande 5,51 g (lO mmol) av penicillinsulfoxidestern försattes med 30 mmol (300 mol%) av det angivna isocyanatet (och i före- kommande fall med pyridin och/eller acetylbromid). Lösning- arna återloppskokades 4 timmar under kväve och koncentrera- des därefter till torrhet i vakuum. I förekommande fall be- handlades portioner av de erhållna produkterna ytterligare med bas eller filtrerades genom silikagel med en blandning _. .. H _ ¶W_,______.____, , _ _ _ _ , ._____.___..____.i..._ . _.. _. 443 239 45 av metylenklorid och aceton i volymförhållandet 9:1 och koncentrerades till torrhet. Återstoderna analyserades med avseende på de ungefärliga procentuella andelarna av penam-, cefam- och LÄB-cefemförening genom integrering av NMR-met- ylgruppssignalerna vid ca 1,2 för penamföreningarna, ca Ä 1,5 för cefamföreningarna och caóh2,11 för A3-cefemför- eningarna . o\0 Û, 'O 0\° lï/IOl-'ïs MOl-% pyridin CH3fiBr penam cefam cefem O Trikloracetylisocyanat (a) 0 0 26 56 18 Acetglisocyanat (b) 0 0 70 25 (c) 50 0 70 25 (d) O 20 68 30 2 (e) 25 25 0 10 80 Anmärkning: produkt (e) innehöll även ca 10% av en oidenti- fierad förorening, som visade sig vid caó' 1,6.
Claims (3)
1. Föreningar med den allmänna formeln o 15 8 S ca ognxzxs n -Wcwmn \,¿\" 2 - 1 “en f s 3 0 Coon? vari R6 är väte, acetyl eller kloracetyl; R7 är väte eller nitrobensyl; och R15 är bensyl, fenoximetyl, etoxinaftyl, 4-nitrobensyloxi, 2-amino-2-bensyl, 5-metyl~3-fenyl-4~is0xazolyl eller 3-(2,6~diklorfenyl)-5-metylisoxazol~4-yl.
2. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav l med den allmänna formeln ° u RISÅWNH . S Cflzocuzzns - - cn3 É- ° coon7 vari R6 är väte, acetyl eller klorbensyl; R7 är väte eller nitrobensyl; och R15 är bensyl, fenoximetyl, etoxinaftyl, 4-nitrobensyloxi, 2-amino-2-bensyl, 5-metyl-3-fenyl-4-isoxazolyl eller
3. -(2,6-diklorfenyl)-5~metylisoxazol-4-yl, eller farmaceutiskt godtagbara salter eller fysiologiskt hydrolyserbara estrar därav, k ä n n e t e c k n a d _ ._ _..--_._ ..._ __._..... ._ ._ . f fl -wm-rfi-...flfl 448 239 47 därav, att man omsätter en förening med formeln 0 . o || CH 121 5 -q-NH_..._, /š 3 Cu 2.1 2» 0 'ä COÖR7 vari R7 och Rl5 har ovan angivna betydelser, vid en tempe- ratur upp till cirka 200°C i ett inert organiskt lösnings- medel med minst en ekvimolär mängd avettisocyanat, som är acetylisocyanat, mono-, di- eller trikloracetylisocyanat och, om R7 har annan betydelse än väte, eventuellt omvand- lar gruppen -COOR7 till en karboxylgrupp pà i och för sig känt sätt och, om R5 har annan betydelse än väte, eventuellt avlägsnar gruppen R5 på i och för sig känt sätt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/893,092 US4322347A (en) | 1978-04-03 | 1978-04-03 | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7902916L SE7902916L (sv) | 1979-10-04 |
SE448239B true SE448239B (sv) | 1987-02-02 |
Family
ID=25401020
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7902916A SE448239B (sv) | 1978-04-03 | 1979-04-02 | Nya penicillinderivat och deras framstellning |
SE8402089A SE458609B (sv) | 1978-04-03 | 1984-04-13 | 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav |
SE8402090A SE458610B (sv) | 1978-04-03 | 1984-04-13 | Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8402089A SE458609B (sv) | 1978-04-03 | 1984-04-13 | 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav |
SE8402090A SE458610B (sv) | 1978-04-03 | 1984-04-13 | Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4322347A (sv) |
JP (1) | JPS54132594A (sv) |
BE (1) | BE875247A (sv) |
CA (1) | CA1140915A (sv) |
CH (1) | CH642080A5 (sv) |
DE (1) | DE2912483A1 (sv) |
DK (1) | DK129779A (sv) |
FR (1) | FR2421903B1 (sv) |
GB (1) | GB2017705B (sv) |
IE (1) | IE49046B1 (sv) |
IT (1) | IT1116851B (sv) |
LU (1) | LU81108A1 (sv) |
NL (1) | NL7902443A (sv) |
SE (3) | SE448239B (sv) |
YU (5) | YU41860B (sv) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4374982A (en) * | 1979-11-07 | 1983-02-22 | Bristol-Myers Company | Cepham compounds |
IT1148888B (it) * | 1980-07-15 | 1986-12-03 | Schiena Ricerche Di | Composti antibiotici |
IL92139A0 (en) * | 1988-10-31 | 1990-07-12 | Hoffmann La Roche | Penicillanic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
SI2794629T1 (sl) | 2011-12-20 | 2017-10-30 | Riboscience Llc | 2'4'-difluoro-2'-metil substituirani nukleozidni derivati k0t zaviralci replikacije hcv-rna |
LT2794628T (lt) | 2011-12-20 | 2017-07-10 | Riboscience Llc | 4`-azido-3`-fluoro pakeistieji nukleozido dariniai kaip hcv replikacijos inhibitoriai |
EA201592185A1 (ru) | 2013-05-16 | 2016-05-31 | Рибосайенс Ллк | 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные |
MY186547A (en) | 2013-05-16 | 2021-07-26 | Riboscience Llc | 4?-fluoro-2?-methyl substituted nucleoside derivatives |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
JP7299897B2 (ja) | 2017-09-21 | 2023-06-28 | リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー | Hcvのrna複製阻害剤としての4’-フルオロ-2’-メチル置換ヌクレオシド誘導体 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3275626A (en) * | 1962-07-31 | 1966-09-27 | Lilly Co Eli | Penicillin conversion via sulfoxide |
US3714156A (en) * | 1970-06-22 | 1973-01-30 | Univ California | Lactam process |
BE787618A (fr) | 1971-08-17 | 1973-02-16 | Gist Brocades Nv | Procede pour preparer des composes heterocycliques |
GB1425827A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-18 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins and cephalosporins |
US4218374A (en) * | 1972-10-20 | 1980-08-19 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited | Penam derivatives |
GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
DE2309599A1 (de) * | 1973-02-26 | 1974-09-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeurederivaten |
DE2320040A1 (de) | 1973-04-19 | 1974-11-07 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeureester |
US4010156A (en) * | 1973-04-19 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof |
GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
FR2340093A1 (fr) | 1976-02-05 | 1977-09-02 | Roussel Uclaf | Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
GB1573614A (en) * | 1976-02-25 | 1980-08-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates |
DE2655949A1 (de) * | 1976-12-10 | 1978-06-15 | Gruenenthal Gmbh | Neue cephalosporin- und penicillinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese produkte enthaltende arzneimittel |
US4182711A (en) * | 1978-04-27 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents of the β-lactam type |
CA1125745A (en) * | 1978-11-20 | 1982-06-15 | Joseph Kaspi | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS |
-
1978
- 1978-04-03 US US05/893,092 patent/US4322347A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-02-26 CA CA000322307A patent/CA1140915A/en not_active Expired
- 1979-03-23 IT IT48457/79A patent/IT1116851B/it active
- 1979-03-29 DK DK129779A patent/DK129779A/da unknown
- 1979-03-29 FR FR7907972A patent/FR2421903B1/fr not_active Expired
- 1979-03-29 DE DE19792912483 patent/DE2912483A1/de not_active Withdrawn
- 1979-03-29 NL NL7902443A patent/NL7902443A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-30 BE BE0/194349A patent/BE875247A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 YU YU756/79A patent/YU41860B/xx unknown
- 1979-04-02 SE SE7902916A patent/SE448239B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-02 LU LU81108A patent/LU81108A1/de unknown
- 1979-04-03 JP JP3942679A patent/JPS54132594A/ja active Granted
- 1979-04-03 GB GB7911570A patent/GB2017705B/en not_active Expired
- 1979-04-03 CH CH310279A patent/CH642080A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE947/79A patent/IE49046B1/en unknown
-
1982
- 1982-09-30 YU YU2207/82A patent/YU42050B/xx unknown
- 1982-09-30 YU YU2204/82A patent/YU43096B/xx unknown
- 1982-09-30 YU YU2205/82A patent/YU42802B/xx unknown
- 1982-09-30 YU YU2206/82A patent/YU42803B/xx unknown
-
1984
- 1984-04-13 SE SE8402089A patent/SE458609B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-13 SE SE8402090A patent/SE458610B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2017705A (en) | 1979-10-10 |
YU220482A (en) | 1983-01-21 |
JPS54132594A (en) | 1979-10-15 |
CA1140915A (en) | 1983-02-08 |
YU41860B (en) | 1988-02-29 |
BE875247A (fr) | 1979-10-01 |
SE458610B (sv) | 1989-04-17 |
LU81108A1 (de) | 1979-11-07 |
YU220782A (en) | 1983-01-21 |
NL7902443A (nl) | 1979-10-05 |
SE8402089L (sv) | 1984-04-13 |
US4322347A (en) | 1982-03-30 |
IE790947L (en) | 1979-10-03 |
SE8402090D0 (sv) | 1984-04-13 |
YU42050B (en) | 1988-04-30 |
YU220682A (en) | 1983-01-21 |
YU42803B (en) | 1988-12-31 |
IT1116851B (it) | 1986-02-10 |
DE2912483A1 (de) | 1979-10-11 |
YU75679A (en) | 1983-01-21 |
YU42802B (en) | 1988-12-31 |
SE7902916L (sv) | 1979-10-04 |
SE458609B (sv) | 1989-04-17 |
IT7948457A0 (it) | 1979-03-23 |
IE49046B1 (en) | 1985-07-24 |
DK129779A (da) | 1979-10-04 |
YU220582A (en) | 1983-01-21 |
SE8402090L (sv) | 1984-04-13 |
SE8402089D0 (sv) | 1984-04-13 |
JPH0217557B2 (sv) | 1990-04-20 |
CH642080A5 (fr) | 1984-03-30 |
YU43096B (en) | 1989-02-28 |
FR2421903B1 (fr) | 1986-08-29 |
FR2421903A1 (fr) | 1979-11-02 |
GB2017705B (en) | 1982-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE461913B (sv) | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar | |
JPH05509089A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
SE448239B (sv) | Nya penicillinderivat och deras framstellning | |
SE405857B (sv) | Forfarande for substituerande av en grupp i 6-resp 7-stellning hos en penicillansyraforening eller cefalosporansyraforening | |
DE69132580T2 (de) | 7-Acyl-3-(substituierte carbamoyloxy) Cephem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung | |
US4122086A (en) | Isopenicillins | |
US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
US4678782A (en) | 3S-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use | |
US4310459A (en) | Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
US4705852A (en) | 1-oxadethia cephalosporin hydroxamic acid derivatives | |
DE3035259A1 (de) | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
YOSHIDA et al. | STUDIES ON MONOCYCLIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 3-ACYLAMINO-2-AZETIDINONE-1-OXYSULFONIC ACIDS | |
US4374982A (en) | Cepham compounds | |
US4534898A (en) | 1-Oxa-1-dethia-cephalosporin derivatives | |
CA1050010A (en) | Process for preparing-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-a3-cephem compounds | |
US4518773A (en) | "3-Carbamoyloxy cephalosporins" | |
US4426520A (en) | 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives | |
US4224442A (en) | 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics | |
US4349551A (en) | Penicillin derivatives and compositions containing them | |
SE445738B (sv) | Forfarande for framstellning av en 3-karbamoyloximetylcefalosporinforening | |
US3985740A (en) | 7-[D-(α-amino-α-phenyl-, 2-thienyl- and 3-thienylacetamido)]-3-(5-methylthiazol-2-yl)carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
CA1157013A (en) | Process for the preparation of (substituted)-2- carbamoyloxymethylpenam and (substituted)3- carbamoyloxycepham | |
JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
US4407755A (en) | 6-Amino penam derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7902916-1 Effective date: 19880318 Format of ref document f/p: F |