SE440726B - Fast farmaceutisk enhetsdosformkropp innefattande ett laminat - Google Patents

Description

7906942-3 delat partikelformigt medikament, som är bemängt på minst ett av banskikten exponerat för absorption. Med hänsyn till anta- let skikt som användes i ett laminat blir ytomfånget som blir tillgängligt för absorption från en sådan enhetsdosformkropp mycket stort jämfört med konventionella dosformkroppar.

Föreliggande uppfinning avser en förbättring av en fast farma- ceutisk enhetsdosformkropp innefattande ett laminat uppbyggt av ett flertal skikt av en ätlig terapeutiskt inert bana, var- vid minst ett av dessa skikt innefattar etteller fler medika- menter som är bemängt på en eller fler ytor, varvid skikten av banformigt material är arrangerade i laminatet så att i huvud- sak icke någon mängd av medikamentet är bemängd på en ytteryta av laminatet samt laminatet är förslutet enbart vid kanterna så att medikamentet helt inneslutes.

Enligt föreliggande uppfinning har det visat sig att en spe- ciellpapperskomposition, som tidigare icke föreslagits för framställning av sådana enhetsdosformkroppar, uppvisar ovänta- de fördelaktiga egenskaper vid användning i form av ett eller fler ark i den kantförslutna laminerade enhetsdosformkroppen.

Denna förbättring innefattar speciellt att man i laminatet in- förlivar minst en bana av en förbättrad papperskomposition framställd av en vattenhaltig alkoholhaltig fiberuppslamning bestående väsentligen av vattenlösliga karboximet"lcellulosa- fibrer och vattenolösliga, i vatten svällbara tvärbundna kar- boximetylcellulosafibrer, varvid banan utmärkes av att den är till högst 20 % löslig i vatten.

De pappersbanor som användas vid framställning av kantförslut- na laminerade enhetsdosformkroppar enligt uppfinningen samt ett förfarande för framställning därav anges i amerikanska patent- skriften 3.826.711. De material som är användbara för fram- ställning av pappersbanorna anges i amerikanska patent- 79069425 skrifterna 3.589.364, 3.678.031 och 3.379.720. De be- skrivna pappersbanorna utgöras av koherenta ark av minst del- vis vattenlösliga och vattensvällbara fibrer av cellulosaderi- vat, såsom natriumkarboximetylcellulosa, fuktig epiklorhydrin- tvärbunden natriumkarboximetylcellulosa eller natriumkarboxi- metylcellulosa tvärbunden med andra medel, såsom beskrives i dessa patentskrifter. Det är för tillämpning av uppfinningen av kritisk betydelse aüzde färdiga arken är till högst ca 20 viktprocent lösliga i vatten och företrädesvis från ca 2 till ca l0 viktprocent lösliga i vatten. Denna begränsning beträf- fande mängden vattenlösliga fibrer i förhållande till vatten- svällbara fibrer är av kritisk betydelse för formning av pappersskikten i dosformkropparna såsom beskrives i det föl- jande.

De pappersbanor som avses enligt uppfinningen framställas med de material och med den metod som beskrives i de i det före- gående nämnda patentskrifterna. Denna metod innefattar gene- rellt att man bereder en uppslamning av fibrerna med en kon- centration av 0,5 till 3 viktprocent i ett vattenhaltigt orga- niskt uppslamningsmedel, exempelvis vatten/metanol, innehål- lande från ca 32 till 50 viktprocent vatten, bereder ett fiber- ark av dispersionen på ett filtermedium, tvättar arket i 2 - steg med alkohol med umüflnïängningstvättning som gradvis minskar vattenhalten i arket till ca 0,02 till 0,5 viktdelar vatten per del karboximetylcellulosafibrer och torkar de er- hâllnaarken. Banorna måste vara likformiga både i fråga om tjocklek och bredd. Allmänt gäller att banorna bör ha en tjocklek av från ca 0,025 till ca 0,64 mm och företrädesvis från ca 0,076 till ca 0,305 mm. Banans bredd kan vara god- tycklig, lämplig bredd, exempelvis 30 cm. Bredden av banan kan justeras till den speciella utrustning som användes.

Längden av banan är icke heller av kritisk betydelse. Efter- som de avsedda enhetsdosformerna tillåter höghastighetstill- verkning är det lämpligt att banorna tillverkas i stora kvan- titeter, exempelvis 450 m eller mer, och lagrar, exempelvis på kärnor eller spolar. veøaøßz-3 De förbättrade kantförslutna laminaten enligt uppfinningen framställas i överensstämmelse med de metoder som beskrivas i amerikanska patentskriften 4.029.758. Exempelvis kan en lämp- lig stapel av banor kontinuerligt föras genom ett par upphet- tade fram- och återgâende matrisplâtar som formar, försluter och skär doseringsformkroppar samtidigt från den frammatade stapeln.

Stapeln av banor i det avsedda laminatet kan utgöras övervä- gande av ark av ätligt polymermaterial, ark av ätligt papper eller likvärdiga blandningar därav. De ätliga polymerbanorna framställas av en komposition som i allmänhet innefattar: a) en eller flera organiska filmbildare, d v s inom detta om- râde av tekniken kända, ogiftiga filmbildare, exempelvis naturliga och kemiskt modifierade stärkelsearter och dextriner, cellulosaderivat, exempelvis hydroxipropylcellulosa, natrium- karboximetylcellulosa och liknande, andra polysackarider, exempelvis pektin, akacia och liknande, syntetiska material, såsom polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol och liknande.

Föredragna filmbildare är hydroxipropylcellulosa och natrium- karboximetylcellulosa; b) ett eller fler mjukgöringsmedel, exempelvis de som är allmänt kända inom området för beredning av farmareutiska kompositioner, exempelvis glycerol, polysorbater, vissa bland- ningar av mono- och di-glycerider av mättade fettsyror och liknande; c) modifieringsmedel, d v s beståndsdelar som är valfria i vissa kompositioner, exempelvis desintegreringsmedel, utdryg- ningsmedel, fyllmedel, pigment och liknande, samt ett eller fler flyktiga lösningsmedel, exempelvis vatten, lägre alkano- ler, såsom metanol, etanol och liknande.

Polymerkompositionerna innehåller från ca 5 viktprocent till ca 95 viktprocent, företrädesvis från ca 40 till ca 90 vikt- ________________“ Poon QUALITX ~J RQ CD G\ KS JP FJ L procent filmbildare, från ca l till ca 60 viktprocent och företrädesvis från ca 10 till ca 50 viktprocent mjukgörings~ medel och från ca 0 till ca 40 viktprocent modifieringsmedel, exempelvis desintegreringsmedel.

De ätliga pappersbanorna av annat slag än de som innefattas av speciella uppfinningsformer, är beredda av en komposition som i allmänhet innefattar: a) ett eller fler fibermaterial, exempelvis bomull, linne, cellulosa, texturerad vegetabilisk protein, företrädesvis barrveds- eller lövvedsfibrer eller blandningar därav; b) ett eller fler icke-fibrösa modifieringsmedel, d v s val- fria beståndsdelar i vissa kompositioner, exempelvis organiska filmbildare, såsom de i det föregående uppräknade, desintegre- ringsmedel, utdrygningsmedel, fyllmedel och liknande; c) flyktiga lösningsmedel, exempelvis vatten, lägre alkanoler, såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande.

Föredragna papperskompositioner innefattar från ca 70 till ca 99 viktprocent, företrädesvis från ca 90 till ca 96 viktpro- cent fibrer, från ca l till ca 30 viktprocent, företrädsvis från ca 4 till ca 10 viktprocent bindemedel/desintegrerings- medel, exempelvis hydroxipropylcellulosa, natriumkarteximetyl- cellulosa, polyvinylpyrrolidon och liknande, samt från ca O till ca 5 viktprocent, företrädesvis från ca O till ca 2 vikt- procent ätligt ytaktivt medel, såsom exempelvis polysorbat 80, dioktylnatriumsulfosuccinat och liknande.

Pappersbanorna framställas med konventionella metoder och på konventionella apparater, exempelvis Fourdrinier-pappers- maskiner. Polymerbanorna framställas även med konventionella metoder inom detta område av tekniken, exempelvis genom gjut- ning på ett lämpligt substrat, såsom Mylar, rostfritt stål, släppapper eller liknande och torkas därefter. Polymerbanorna 79069ä2~3 kan även framställas med konventionella strängsprutningsmeto- der om den filmbildande komponenten är användbar för sådan teknik, exempelvis hydroxipropylcellulosa.

De förbättrade pappersark som användas i kantförslutna lamine- rade farmaceutiska enhetsdosformkroppar enligt uppfinningen funktionerar helt överraskande så att de både tillsluter kan- terna av doserinqsformkroppar genom inverkan av värme och tryck samt delaminerar enhetsdosformkropparna i magen. För- mågan hos de enligt uppfinningen använda pappersarken att fungera såsom delamineringsmedel och härigenom desintegrera enhetsdosformkropparna som innehåller dessa, i magen, kan regleras genom att man förändrar de fysikaliska egenskaperna hos arken. Förmågan hos ark av identisk kemisk sammansättning att fungera såsom delamineringsmedel kan förändras med sådana metoder som nkêlandrering, basviktreglering eller andra medel som är kända för pappersfackmannen. Med användning av dessa metoder kan man reglera densiteten hos arken.

På figur l visas ett diagram av vilket sönderdelningstiden för enkla ark av papperskompositionen enligt uppfinningen anges såsom funktion av densiteten hos arket.

-Figur 2 är ett diagram som visar den procentuella desintegre- ringen av ett enkelt ark av papperskompositionen enligt upp- finningen under lO sekunders tid såsom en funktion av det tryck som pålägges på arket.

Figur 3 är ett diagram som visar tjoleksförändringen som åter- står i enkla ark av papperskompositionen enligt uppfinningen såsom funktion av det tryck som pålägges på arket.

Såsom framgår av figur l kan man reglera sönderdelningshastig- heten hos arken av tvärbunden karboximetylcellulosa enligt uppfinningen genom att justera arkens täthet. Det framgår vidare av figur 2 att sönderdelningshastigheten för arket även står i samband med trycket i kalanderstapeln. Av figur 3 POÛR _ QUALITY 79OC-9¿>2~-3 framgår att tjockleken hos arket kan beräknas från lcgaritmen av normaleffekten av trycket, som lätt kan översättas till arkets densitet.

När konventionellt, obehandlat papper införlivas i kantför- slutna laminerade farmaceutiska enhetsdosformkroppar enligt uppfinningen med en enda inverkan av värme och tryck med användning av upphettade verktyg eller matriser, som samtidigt bildar ett flertal enhetsdosformkroppar, bildar många icke kohesiva enheter. Många av de bildade enhetsdosformkropparna uppvisar söndersplittring av kanterna, exempelvis vid över- föring (in transit). Införandet av mellan ca 2 och ca l5 skikt av tvärbundet karboximetylcellulosapapper enligt uppfin- ningen i sådana enhetsdosformkroppar ökar markant antalet kohesiva eller sammanhängande dosenheter som bildas och mins- kar eller eliminerar uppträdandet av splittrade kanter i de färdiga enhetsdosformkropparna.

De ovan beskrivna dubbla effekterna kan erhållas med den metod som beskrives i amerikanska patentskriften 3.826.711, d v s en koherent fiberarkprodukt framställd av en fiberuppslamning i vatten-alkohol innefattande minst partiellt vattenlösliga och i vatten svällbara karboximetylcellulosafibrer, som upp- visar en sönderdelningskvalitet enligt definitionen i patent- skriften av från ca 0,1 till 30 och en vattenlöslighet som icke överstiger 20 % har tidigare icke ansetts kunna ge precis svällning och sönderdelning såsom funktion av densiteten hos arket. Det är även överraskande att, såsom visats, staplar av detta papper kan kantförslutas genom inverkan av värme och tryck. Det har enligt uppfinningen visat sig att sådana ark försluter icke endast arken själva utan även skikt av konven- tionellt papper och även svälla och sönderdelas under de sura betingelserna i magen, samt att svällnings- och desintegre- ringsegenskaperna är reglerbara efter tillverkningen genom fysikalisk förändring av arket. Detkmr vidare helt överras- kande visat sig att knntförulutnn laminat, såsom du enligt uppfinningen beskrivna innehållande sådana ark brister sönder 79069læ2~3 och härigenom gör medikament som innehålles i arken tillgäng- ligt för absorption med en väsentligtförbättrad hastighet jäm- fört med likartade enhetsdosformkroppar som icke innehåller dessa ark. Arkens förmåga att brista sönder eller öppnas kan regleras genom reglering av trycket på arket så att medikamen- tet bringas att frigöras från enhetsdosformkropparna med god- tycklig önskad frigöringshastighetsmönster.

Två olika mekanismer avses för reglering av hastigheten av frigöringen av medikament från kantförslutna laminerade enhets- dosformkroppar enligt uppfinningen. Det första är användning av de förbättrade karboximetylcellulosapappersark som beskri- ves såsom ett medel för att separera de med medikament bemäng- da arken från kroppen av kantförslutna laminat. I detta fall bemänges medikamentet på ark av konventionellt papper.

I magen fungerar arken av förbättrad papperskomposition så att enhetsdosformkropparna delamineras. Den andra metoden utnytt- jar arken av den förbättrade papperskompositionen både såsom delaminerande och desintegrerande medel. I detta fall är medikamentet bemängt på arken av den förbättrade papperskompo- sitionen, d v s arken verkar såsom substrat för medikamentet.

De med medikament bemängda arken âtskiljas i enhetsdosform- kroppen med ark av icke bemängt, konventionellt papper.

Det har enligt uppfinningen visat sig att det beskrivna lami- natet, som i allmänhet innehåller från 5 till 60 ark och före- trädesvis från 8 till 32 ark, måste innehålla det förbättrade ark som beskrivits i ett mängdförhållande av minst ett för- bättrat ark för varje medikament-bemängt ark i laminatet, oberoende av huruvida de återstående arken är utförda av papper eller polymerkomposition. Teoretiskt är det möjligt att använda ett laminat som enbart utgöres av sådana förbättra- de ark, men i allmänhet utgör en maximal halt ett förbättrat ark per varje med medikament bemängt ark. De förbättrade arken fördelas slumpvis i hela laminatet, företrädesvis jämt fördelade. De förbättrade arken kan eventuellt vara bemängda med medikament såsom beskrives i amerikanska patentskriften 7906942~3 9 4.029 }5?. Såsom förseglingsskikt användes från ca 1 till 20 ir; osh fïfeträdesvis från ca 3 till 8 ark av det förbättrade ~.. Inneslutandet av dessa ark i enhetsdosformkropparna enligt uppfinningen minskar väsentligt delamineringen och/ eller kan:s*littringen vid lagring eller transport.

Genom användning av de förbättrade ark som beskrives enligt uppfinningen i en enhetsdosformkropp med kantförslutet laminat är det möjligt att åstadkomma förbättring både i fråga om hastighet och likformighet, vad beträffar frigörandet av medi- kament från sådana enhetsdosformkroppar i magen.

Exemgel l Kantförslutna enhetsdosformkroppar framställdes genom stapling av 20 ark av olika papperskompositionsbanor, såsom anges i det följande, varefter dessa underkastades inverkan av upphettade fram- och âtergående matriser vid ett tryck av 900 kp/cm2 Beläggningsskikt Tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Medikamentbemängt skikt Tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Förslutningsskikt (l2\ Tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Medikamentbemängt skikt Tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Beläggningsskikt Beläggningsskiktet innefattar en konventionell papperskomposj tionsbana impregnerad med 5 viktprocent natriumkarboximetyl- cellulosa. De medikamentbemängda skikten utgjordes av konven- tionella papperskompositionsbanor som torrbelagts med klordi- azepoxid. Förslutningsskikten utgjordes av konventionella papperskompositíonsbanor imprognvrndc med hydroxiprvpylcvlln- losa.

I de ovan beskrivna lamineringarna åstadkom det tvärbundna "Poon" QUÅLÜV “?9Ü691æ2~3 karboximetylcellulosaskiktet delaminering av de med medikamont bemängda skikten från förslutningsnrken i magen, d V s i den artificiella maqsaften.

Exempel 2 Med den metod som beskrives i exempel l framställdes kantför- slutna enhetsdosformkroppar av följande stapel av banor.

Beläggningsskikt Medikamentbemängt tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Icke-desintegrerande fyllmedelsskikt Medikamentbemängt tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Icke-desintegrerande fyllmedelsskikt Förslutningsskikt (10) Icke-desintegrerande fyllmedelsskikt Medikamentbemängt tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Icke-desíntegrerande fyllmedelsskikt Medikamentbemängt tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Beläggningsskikt Det medikament som användes utgjordes av klordiazepoxid. Det icke-desintegrerande fyllmedelsskiktet utgjordes av en konven- tionell bana innefattande cellulosafibrer. Det tvärbundna karboximetylcellulosaskiktet verkade i detta laminat både som substrat och såsom delamínerande skikt.

Exempel 3 I övererensstämmelse med metoden enligt exempel l framställdes kantförslutna enhetsdosformkroppar av följande stapel av bano Beläggningsskikt Tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Medikamentbemängt skikt Tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Icke-desintegrerande fyllmedelsskikt Tvärbundna karboximetylcellullosaskikt (10) Icke-desinteqrerande fyllmedelsskíkt Poon auAuTv '79069ü2-"3 ll 'Pvärbundet karboximetylcellulosaskikt Medikamentberuängt skikt Tvärbundet karboximetylcellulosaskikt Beläggningsskikt I detta laminat fungerade de lO inre tvärbundna karboximetyl- cellulosaskikten för förslutning av enhetsdosformkroppar och de insprängda tvärbundna karboximetylcellulosaskikten fungera- de för delaminering av enhetsdosformkroppen.

Claims (3)

1. 790694243 12 PATENTKRAV. l. Fast farmaceutisk enhetsdosformkropp innefattande ett laminat uppbyggt av ett flertal skikt av ett ätligt terapeu- tiskt inert bärarmaterial av polymertyp eller papperstyp, varvid minst ett av dessa skikt uppvisar en komposition inne- ~fattande ett eller fler medikament bemängda på en eller fler ytor samt skikten är anordnade i laminatet så att i huvudsak icke något medikament är bemängt på en ytteryta av laminatet samt laminatet är förslutet endast vid kanterna så att medi- kamentet helt inneslutes, k ä n n e t e c k n a d därav, att laminatet innefattar minst en bana av en förbättrad papperskomposition utförd av en fiberuppslamning i vatten och alkohol bestående väsentligen av vattenlösliga karboximetyl- cellulosafibrer och vattenolösliga, i vatten svällbara tvär- - bundna.karboximetylcellulosafibrer, varvid denna bana är till högst 20 % löslig i vatten.
2. 2. Fast farmaceutisk enhetsdosformkropp enligt patent- 'kravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att per varje l till 3 skikt som är bemängda med medikament i laminatet före- finnes ett skikt av den förbättrade papperskompositionen.
3. 3. - Fast farmaceutisk enhetsdosformkropp enligt patent- kravet l, k ä n n e t e c k n a de därav, att två skikt av den förbättrade papperskompositionsbanan förefinnes för varje skikt av banan som är bemängd med medikament i laminatet. K IQ; Qufqßfiy