SE436203B - Analogiforfarande for framstellning av 6-(substituerad fenyl)-2,4,7-triamino-pteridiner - Google Patents

Description

40 vsfioofis-s 2 elektrolyt- och vätsketillståndet (hypokloremi, hypokalcemi, hypo- kalemi och alkalos) uppstå. Speciellt icke önskvärd är förlusten av kaliumjoner vid monoterapeutisk användning av saluretika.

Man hærdärför försökt utveckla “kaliumbesparande“ diuretika.

Målsättning har därvid varit kompetitiv hämning av binjurebarkhormo- net aldcsteron, som (i normal ämnesomsättning fysiologiskt betydelse- fullt) befrämjar natriumåterresorption och kaliumsekretion i njur- tubuli. Detta mål har delvis uppnåtts med steroidderivatet spironol- akton, men relativt stora doseringar erfordras (0,2-l g per dag).

Såsom ytterligare "kaliumsparande" diuretika, som emellertid icke verkar via en kompetitiv aldosteronhämning, hittades amilorid (N-amidino-3,5-diamino-6-klorpyrazin-karoxamid) och triamteren (2,4,7-triamino-6-fenylpteridin). _ Triamteren har visat sig vara ett ytterst värdefullt ämne, såväl monoterepautiskt som i kombination med exempelvis saluretika vid ödem- och blodhögtrycksterapi. Därefter har verkningssättet och metabolismen hos triamteren ingående undersökts. Modellförsök på spottkörtelns utförsgång hos råttor (vars epitel funktionellt liknar distal njurtubulus) har visat, att triamteren fullständigt blockerar natriumjonåterresorption medan kaliumjonsekretionen nedsättes till hälften. Modellförsöket på spottkörtel-utförsgången överensstämmer fullständigt med vad som befunnits vara fallet vid njurar och kan betraktas vara en säkrare indikator på “kaliumsparande" diuretisk verkan av typen triamteren-verkan (jämför H. Knauf et al. Europ.

J.Clin.Invest. 6, 43, l976). Därutöver uppvisar triamteren en kardio- skyddande effekt. Ämnet har vidare genom elektrofysiologiska mät- ningar visat sig ha en antiarrytmisk effekt på myokardinala enkel- faser i isolerade papillarmuskler hos marsvin (B. Lüderitz et al.

Verh.Dtsch.Ges. Kreislaufforschung 4l, 305, 1975). Även om triamteren i relativt hög grad uppfyller de terapeutiska fordringarna på ett diuretikum även med avseende på biverkningar, har försökt gjorts att utveckla ännu bättre ämnen. En nackdel med triamteren, som icke kan frånses, är exempelvis den ringa vattenlös- ligheten, som omöjliggör en parenteral tillämpning. Således genom- fördes, utgående från en pteridinstomme med systematisk variation av substituenten, undersökningar av sammanhanget mellan struktur och (diuretisk) verkan (J. Weinstock et al. J. Med. Chem. ll, 573-579, 1968).

I dessa undersökningar inbegreps även 2,4,7-triamino-6- (p-hydroxifenyl)-pteridin, en av triamterens kända metaboliter. Där- 'NOOOIW-G 3 vid saknades dock varje diuretisk verkan (Weinstock et al. enligt ovan, sid. 578 ff.). _ I den utsträckning de undersökta triamterenderivaten uppvisade nämnvärd diuretisk verkan, var det fråga om sådana föreningar, som har icke-polära substituenter, såsom exempelvis p-t luy1-homolog- triamteren. Derivat med poläragrupper, exempelvis med en amino- eller en nitrogrupp, har däremot enligt Weinstock (enligt ovan, tabell VIII) visat sig vara diuretiskt overksamma.

Det har nu överraskande visat sig att 2,4,7-triamino-6- (p-hydroxifenyl)-pteridin redan vid små koncentrationer upp- visar en utpräglad diuretisk och kaliumretinerande effekt. Den “kaliumsparande" verkan är därvid vid kvantitativ test mer ut- präglad än vid triamteren. Föreningen 2,4,7-triamino-6-(p- hydroxifenyl)-pteridin har även, i jämförelse med icke hydro- lyserade kroppar (triamteren), en bättre vattenlöslighet, spe- ciellt i form av sina fysiologiskt användbara salter.

Uppfinningen avser således ett analogiförfarande för framställning av farmaceutiska, speciellt diuretiskt, anti- hypartensivt och kardialt verksamma föreningar med formeln där R' är (à - (CH)m-CH:-Q-R1 vari Rz R1 är väte, metyl eller etyl, R2 är väte, -OH eller alkyl med 1-4 kolatomer, Q är syre, svavel eller -NR3, där R3 har samma betydelse som R1, eller Q tillsammans med R1 bildar en ammoniumjon -N(R1)3+Z_, där Z- är en farmaceutiskt godtagbar anjon, eller Q tillsammans med R1 är morolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl, och m är 0, 1, 2 eller 3; eller O R' är (b)-(CH2)¿-BY, vari 7800048 '6 n är 0,1, 2, 3 eller 4 och Y är -OH eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav eller -NR4R5, där R4 och R5 oberoende av varandra är väte eller rak- kedjig eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer eller -(O)r-R6, där r är 0 eller 1 och R6 är alkyl med 1-6 kolatomer eller -(CH2)q-R7, där q är 0, 1 eller 2 och R7 är morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl, som är bundna över en kolatom, eller R7 även kan vara -OH när q ej är 0 NH _ eller -NH- Nfpc / eller eller R' är (c) (IIQY.

" (C32) 241m (C358) | W COY vari Re är väte eller -OH och v, w och z är lika eller olika och är Û, l eller 2; eller R' är (d) f? .9 -c-(cHR als-cr vsoooaa-6 vari s är 0, l, 2 eller 3; eller R' är (e) /OM 0 u -P vari M är väte eller en farmaceutiskt godtagbar katjcn, klor--substituerad alkyl med 1-3 kglammer eller -CHz-O-Ar, där Ar är fenyi eller klorsubstitue- radfenyl,kännetecknat avatt A) 2,4,6-triamino-S-nitroeopyrimidin (II) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln NEC - ena-Que' (111 där R' har ovan angivna betydelse; eller B) en förening med den allmänna formeln I, där R' betecknar en alkalikatjon såsom natrium eller kalium eller en väteatorn, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln XR' (IV), där R' har ovan angivna betydelse och X betecknar en vid acyleríng/alkylering utträdande grupp eller där XR' innehåller en karboxylgrupp, på sådant sätt att, om R' i formeln I betecknar väte omsättningen genomföras i närvaro av en syraacceptor och, om R' i formeln I betecknar väte och XR' innehåller en karboxylgrupp, omsättningen genomföras i närvaro av dicyklohexakarbodii- mid. 40 7$0GÛ48~6 Föreningarna med den allmänna formeln I är i regel kristallina, relativt högsmältande föreningar (delvis under sönderdelning). Exempelvis kan de omkristalliseras ur vatten- haltiga lösningar, eventuellt under tillsats av formamid, acetonitril, eventuellt också av syra, såsom myrsyra, ättik- syra eller fosforsyra. ' Föreningar av den allmänna formeln I enligt efterföl- jande patentkrav är värdefulla farmaceutika. De har en ut- präglad diuretisk verkan vid samtidig kaliumretention, samt även extrarenal, speciellt kardioprotektiv verkan.

Föreningarna enligt uppfinningen är överlägsna kända föreningar och utgör ett väsentligt tekniskt framsteg. För en direkt jämförelse av den diuretiska effekten och kalium- retentionseffekten kan försök utföras exempelvis på huvud- utförsgångens epitel i glandula submaxillaris hos råttor enligt ovannämnda H. Knauf et al. Såsom indikator på den kardioprotektiva effekten kan t.ex. elektrofysiologiska undersökningar på isolerade hjärtstrukturer hos marsvin och hundar tjäna enligt ovannämnda Lüderitz. överlägsenheten i förhållande till triamteren ligger dessutom i den bättre vattenlösligheten hos föreningarna med den allmänna formeln I enligt krav 1. Starkt förbättrad vatten- löslighet kan i allmänhet påräknas vid de föreningar med den allmänna formeln I, som har grupper med utpräglade salt- bildande (starkt basiska eller sura) egenskaper.

I detta avseende förtjänar speciellt nämnas de före- ningar med den allmänna formeln I, vid vilken en amin res- pektive en ammoniumgrupp står i ß-ställning till fenoliskt _ syre. Speciellt förtjänar de föreningar av den allmänna formeln I nämnas, där q är så dimensionerat, att en kväve- atom befinner sig i ß-ställning till fenoliskt syre.

Föreningarna av den allmänna formeln I enligt föreliggande upp- finning i lämpliga terapeutiska former ägnar sig utöver orala även till parenterala dispenseringar, speciellt när de föreligger i salt- form. I i Föreningarna enligt den allmänna formeln I kan doseras i be- roende av indikationsslag och patientens individuella behov.

Tack vare den i förhållande till triamteren förbättrade diure- tiska verkan kan den i praktiken använda doseringen i regel ligga 40 78000148-6 under doseringen för triamteren, dvs. normaldoseringarna för tri- amteren kan betraktas som övre gräns för doseringsområdet vid ämnen enligt den allmänna formeln I.

De nya farmaceutiska preparaten kan framställas på vanligt sätt, och de kan innehålla vanliga bärar- och tillsatsämnen. En utförings- form av uppfinningen avser fast, för oral dispensering avsedd form, såsom exempelvis tabletter, kapslar, dragêer osv. Vid orala tillämp- ningar kan farmaceutiskt indifferenta ämnen, såsom exempelvis mannit, mjölksocker, organiska och oorganiska kalciumsalter etc. användas såsom bärarmaterial. Såsom bindemedel lämpar sig bl.a. polyvinyl- pyrrolidon, gelatin eller cellulosaderivat. Såsom ytterligare till- satser kan tablettsprängmedel, såsom exempelvis stärkelse eller alginsyra, smörjmedel såsom exempelvis stearinsyra eller salter därav och oorganiska flytmedel, såsom exempelvis talk eller kolloid kisel- syra, samt smakmedel användas.

De verksamma ämnena kan blandas med tillsatsmedlen på vanligt sätt och granuleras vått eller torrt. I beroende av använda till- satsmedel kan även genom en enkel blandning ett direkt tabletterbart pulver erhållas. Granulatet eller pulvret kan införas direkt i kapslar eller på vanligt sätt pressas till tabletter.

Vid parental dispensering kan det terapeutiska ämnet likaledes på vanligt sätt beredas och dispenseras.

Uppfinningen skall nu ytterligare belysas med hjälp av följande exempel. §§empel~l Framställning av 2.4.7-triamino-6-(p-acetoxi-fenyl)"pteridin 410 mg metalliskt natrium löstes under omröring i 100 ml 2- etoxietanol. Under omröring tillsattes efter varandra ll00 mg 2,4,6- triaminonitrosopyrimidin och 1140 mg p-acetoxibensylcyanid och bland- ningen upphettades under omröring till kokning. Blandningens färg ändrade sig från violett till brun. Efter två timmars kokning och återlopp frånkopplades värmen och reaktionsblandningen tilläts svalna. 70-80 % av 2-etoxietanolen avlägsnades i vattenstrålvakuum, och resten upptogs med 500 ml vatten. Efter extrahering fyra gånger med eter inreglerades pH-värdet till 5 med 2 N saltsyra. Fällningen upp- sögs, tvättades med iskall aceton och omkristalliserades ur 10%-ig ättiksyra. Ytterligare rening kan ske medelst en kiselsyragelkolonn.

Därvid erhölls den i rubriken ovan angivna föreningen som sönder- delades vid 3l9-32lOC (förkolning). 7800048-6 Omsättningen kan med fördel även ske under användning av alkalialkoholat i metanol.

ExemEel'2 Framställning av 2,4,7-triamino-6-Q-metoxifenylpteridin I en l-liters trehalskolv löstes 1,85 g natrium (0,08 mol) i 480 ml etylenglykolmonoetyleter (Baker, analyserad reagens, utan torkning) under omröring. Lösningen upphettades, varefter efter varandra tillsattes under omröring 12 g 2,4,6-triamino-5-nitroso- pyrimidin (0,078 mol) och ll,85 ml (l2,8 g) p-metoxibensylcyanid (0,087 mol). Efter ca l5 minuter blev den från början rödvioletta reaktionsblandningen brun, och efter ca 25 minuter inträdde återlopp och en brun, kristallin fällning utfälldes. Satsen kokades under återlopp ytterligare två timar. Efter avkylning till rumstemperatur avfiltrerades fällningen på en G 4-fritt, tvättades med 220 ml vatten, 100 ml aceton och 100 ml eter samt torrsögs noggrant eller torkades över en P4Ol0 viktkonstant. utbyte= 18,21 g (s2,4 % axrh.) DC (butanon-aceton-vatten 60 : 6 : 10): enhetligt.

Elementaranalys Cl3Hl3N7O (molekylvikt 283,30) C H N beräknat 55,1 % 4,6 % 34,6 9 verkligt 55,3 % 5,5 % 34,9 a Exemgel 3 Framställning av 2,4,7-triamino-6-(n-2-hydroxietoxifenyl)-pteridin 460 mg metalliskt natrium löstes under omröring i 150 ml 2- etoxietanol. I tur och ordning tillsattes under omröring 3,1 g (0,02 mol) triamino-nitrosopyrimidin och 3,5 g (0,02 mol p-(2- hydroxietoxi)-fenylacetonitril, varefter det hela upphettades under omröring i vattenbad till 60°C. Blandningens färg ändrade sig från violett till ljusbrunt. Efter l4 timmars omröring var reaktionen av- slutad och blandningen tilläts avsvalna. Icke omsatt 2,4,6-triamino- nitrosonyrimidin avsögs och den klara lösningen pressades till tork- ning. Fällningen upptogs med het aceton och genom blandning med petroleter utfälldes råprodukten. Rening genomfördes en gång genom omkristallisering från butanol och därefter genom separering på en kiselsyragel-torkkolonn (kiselsyragel 60 Merck). Den i exempel- kristall. rubriken angivna föreningen erhölls såsom en gul-brun 40 veoooaa-6 vid 25o°c började sönderfall.

Rf-värde = 0,55 enhetlig i kloroform/metanol (70 : 30) på kiselsyragel-tunnskiktsplattor. ' c. H N o (molekyivikt 313,3). l4 15 7 2 Exempel 4 _ Framställning av 2,4,7-triamino-6-(p-2,3-dihydroxipropoxifenyl)- pteridin I enlighet med föreningen i exempel 3 kan även 2,4,7-triamino- 6-(p-2,3-dihydroxipropoxifenyl)-pteridin framställas.

Rf-värde = 0,50 enhetlig i klorofornyheuanol (70 : 30) på kiselsyrage1-tunnskiktsplattor.

Cl5Hl7N2O3 (molekylvikt 341,3).

Exempel 5 Framställning av 2,4,7-triamino-6-( ~suckinoyl-fenyl)-pteridin I torr aceton infördes 0,63 g (0,0055 mol) bernstensyra, 1,35 g (0,005 mol) p-hydroxitriamteren samt 1,12 g (0,05 mol) di- cyklohexylkarbodiimid, varefter upphettning skedde under 14 dagar under vattenutslutning till kokning. Reaktionen avbröts och lösnings- medlet avlägsnades. Den erhållna fällningen torkades flera gånger med eter. Den erhållna fällningen upptogs i så ringa kvantitet DMF som möjligt (5-10 ml) och förtunnades med fyrfaldig volym aceton.

Lösningen placerades i en Sephadex-LH 20-kolonn (tillverkare Pharmacia) suspenderat i aceton. Slutprodukten uppträder vid eluering efter en förfraktion. Den utvinnes genom sammanpressning av den acetoniska lösningen.

Rf-värde = 0,30 i kloroform/metanol (70 : 30) på en kiselsyra- gel-tunnskiktsplatta.

Exempel 6 Framställning av 2,4,7~triamino-6-(p-adipinoyl-fenyl)~pteridin I överensstämmelse med föreningen enligt exempel 5 kan även 2,4,7-triamino-6-(p-adipinoylfenyl)-pteridin framställas.

Rf-värde = 0,31 i kloroform/metanol (70 : 30) på kiselsyragel- tunnskiktsplatta.

Framställningen av utgångsföreningarna med den allmänna formeln III kan exempelvis ske enligt följande exempel: šësæßsltg-. . . _ . ramsta ning av p-(2-hydroxietoxi)-fenylacetonitril g p-hydroxifenylacetonitril löses i 250 ml metyletylketon.

Till detta sättes 7 g 2-brometanol och 23 g kaliumkarbonat. Bland~ ningen npphettas 48 timmar vid återl9ppLEnder omröring. Efter av- ?8Û00¿f8~6 slutad reaktion avfiltreras kalciumkarbonat och bildat kaliumbromid.

Fällningarna eftertvättas med aceton och tvättacetonet förenas med reaktionsblandningen.

Den klara lösningen sammanpressas till ca 10-15 ml. Den upp- tages med eter och skakas med l/100 N natronlut. Eterfasen torkas över natriumkarbonat varefter etern avdestilleras. Den avsedda före- ningen erhölls såsom en gulfärgad olja; Rf-värde = 0,70 i aceton/tetraklorkol (l_: l) på kiselsyragel- tunnskiktsplattor.

Exempel 8 ' Framställning av p-(2,3-dihydroxiproooxi)-fenylacetonitril I likhet med p-(2-hydroxietoxi)-fenylacetonitril kan även p-(2,3-dihydroxipropoxi)-fenylacetonitril framställas, varvid dock skakning sker med vatten i stället för med natronlut. Produkten er- hålles i vätskefas, vid vars sammanpressning en färglös, kristallin fällning utfälles. _ Rf-värde = 0,60 i aceton/tetraklorkol (l : 1) på kiselsyragel- Exem el 9 tunnskiktsplattor. ___dE_ïEIjande exempel avser att Visa tillredning av terapeutiska medel. , » a) Beredning av magsaftresistenta tabletter Vid beredning av tablettkärnan kan följande sammansättning användas: mg 2,4,7-triamino-6-(p-acetoxifenyl)-pteridin som verksamt ämne mg magnesiumstearat 12 mg talk 8 mg aerosil 95 mg laktosgranulat 55 mg laktos, finkristallin mg majsstärkelse 80 mg cellulosagranulat Bestândsdelarna blandas i en intensivblandare (typ Lödige) och pressas till tabletter på 300 mg vikt. Man erhåller tabletter med en brotthållfasthetsfaktor ~ på 6,5-8,5 (bestämd på en test- apparat av typ ERWEKA. Sönderfall i vatten vid 37°C: 2,5 min.).

För att åstadkomma magsaftresistenta överdraget belägges tablettkärnorna med en lacksnspension. vaøoona-5 11 På 4 kg av de till 40°C förvärmda kärnorna påföres en lack- suspension innehållande: 100 g av en polyakrylhartslack-dispersion med 30 % torrsubstans, 300 g av en pigmentsuspension innehållande 120 g fast ämne och 600 g vatten.

Polyakrylhartslacket innehåller ensanpolymer av akrylsyraetyl- ester med metakrylsyra (l : l).

Pigmentsuspensionen har följande sammansättning: 50 g talk 63 g titandioxid 42 g farblack 90 g polyetylenvax 6000, 33 % i vatten g emulgator (Tween 80) 33 % i vatten 200*9 Tylose C 30Ez 3 % i vatten (vattenlöslig cellulosaeter) g cellulosa, finkristallin 183 g mjölksocker l g antiskumemulsion 326 g vatten Efter en sprutperiod på ca 40 minuter erhålles tabletter med en magsaftbeständighet på mer än 3 timmar.

Pâ samma sätt som beskrivits för 2,4,7-triamino-6-(p-acetoxi- fenyl)-pteridin kan även övriga föreningar med den allmänna formeln I behandlas, exempelvis 2,4,7-triamino-6-(p-hydroxifenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-metoxifenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-2-hydroxietoxifenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(2,3-dihydroxi-propoxi-fenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-succinoyl-fenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-adipinoyl-fenyl)-pteridin.

Exempel l0 Framställning av ett för dispensering avsett läkemedel Framställning av ett för parental, speciell intravenös, dispensering avsett läkemedel kan ske på följande sätt: Till 25 mg 2,3,7-triamino-6-(p-hydroxifenyl)-pteridin sättes vid rumstemperatur 10 ml av en 10%-ig vattenlösning av dimetylamino- etanol. Därvid löses det verksamma medlet, varefter lösningen för- tunnas till 100 ml med fysiologisk koksaltlösning. Man erhåller en klar, gult färgad lösning med ett pH-värde på l0,9.

På motsvarande sätt kan även övriga föreningar av den allmänna formeln I behandlas, exempelvis Tsoooaa-6 12 2,4,7-triamino-6-(p-acetoxifenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-metoxifenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-2-hydroxietoxifenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(2,3-dihydroxi-propoxi-fenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-succinoyl-fenyl)-pteridin 2,4,7-triamino-6-(p-adipinoylpfenyl)-pteridin.

Exemgel ll _ ' Framställning av 2,4,7-triamino-6-¿Ã-(ß-dimety1amino-etoxi)- -fenylßgteridin “ g 0,03 mol metalliskt natrium löses under omröring l50 ml 2-etoxietanol. 3,l g (0,0l3 mol) 4-(ß-dimetylamino-etoxi)- fenyl-acetonitril i form av hydrokloriden tillsätts under I omröring följd av 1,45 g (0,0l mol) 2,4,6-triamino-5- nitroso-pyrimidin. Efter omröring under 48 h vid 60-650 C utan fukttillträde, centrifugerades blandningen i fortfarande varmt tillstånd. Petroliumeter tillsattes den erhållna lösningen till grumling. Lösningen hålls kyld under utfällning och fällningen avfiltreras. Den kan rekristalliseras ur n-butanol.

Den i exemplets titel nämnda produkten fås i fórm av gula kristaller, som smälter under sönderdelning vid 278-2810 C.

Tunnskiktskromatografi i metanol/kloroform/koncentrerad ammoniakvattenlösning (4:4:l v/v) på tunnskiktsplattor av silikagel: Rf-värde = 0,47. ' Exemgel " _ Framställning av 2,4,7-triamino-6-¿Ã-(B-N-piperidinyletoxi- -fen2l7-Eteridin I Denna förening kan framställas på ett sätt som är analogt med det i exempel ll beskrivna med användning av p-(ß~N-piperi- dinyletoci)-fenyl-acetonitril. Tunnskïktkromatografi i samma lösningsmedel som i exempel ll: Rf-värde = 0,64. Utbyte: 79 %.

Exemgel l3 Framställning av 2,4,7-triamino-6-ZÄ-(ß-N-morfolinyletoxi)- fenyl7-pteridin Denna förening kan framställas på ett sätt som är analogt med det i exempel ll beskrivna med användning av p-(B-N-morfo- ¶unnskiktkromatografi i kloro- 40 : 0,5 v/v) på silika~ 0,92. Utbyte: 79 %. linyletoxi)-fenyl-acetonitril. form/metanol/koncentrerad ammoniak (60 : gelplattor. Tid ca. 90 min.: Rf-värde = 40 7600048 " 6 13 Exempel l4 Framställning av 2,4,7-triamino-6-¿Ä-(8-N-piperatzinyletoxifenyl7- pteridin Denna förening kan framställas på sätt som liknar det i exempel ll tillämpade sättet med användning av p-(B-N-morfolinyl- etoxi)-fenyl-acetonitril. Wunnskiktkromatografi i samma lösnings- medel som i exempel 13: Rf-värde = 0,97.

Exempel 15 Framställning av 2,4,7-triamino-6-¿Ã-(ß-N-pyrrolidinyletoxill fenZl7-pteri§in_ ' Denna förening kan framställas på sätt analogt med det i exempel ll beskrivna med användning av p-(ß-N-pyrrolidinyletoxi)- fenyl-acetonitril. Tunnskiktkromatografi i samma lösningsmedel som i exempel 13. Rf-värde = 0,71. Utbyte: 56 %. ësfßæliá Framställning av 2,4,7-triamino-6-¿Ã-(ß-diisopropylaminoetoxi)- fenyl7-pteridin Denna förening kan framställas på sätt analogt med det i exempel ll beskrivna med användning av P'(B~N-diisopropylamino- -etoxi)-fenyl-acetonitril. Tunnskiktkromatografi i samma lös- ningsmedel som i exempel l3. Rf-värde = 0,89. Utbyte: 75 %.

Exempel 17 Framställning av 2¿4,7-triamino-6-¿Ã-(B-aminoetoxi)-fenylzl :pteridin Denna förening kan framställas på sätt analogt med det i exempel il beskrivna med användning av p-(B-aminoetoxi)-fenyl- -acetonitril. Tunnskiktkromatografi i samma lösningsmedel som i exempel 13. Rf-värde = 0,29.

Exempel l8 Framställning av 2,4,7-triamino-6-¿Ä-(B-metylamino-etoxi)-fenyl7- -pteridin Denna förening kan framställas på sätt som är analogt med det i exempel ll beskrivna med användning av p-(ß-metylamino- -etoxi)-fenyl-acetonitril. Tunnskiktkromatografi i samma lösnings- medel som det i exempel l3. Rf-värde = 0,53.

Exempel 19 Framställning av trimetylammoniumjodiden av föreningen enligt exempel 1 med användning av metyljodid för kvarternisering.

Tunnskiktkromatografi i lösningsmedelsystemet etylacetat/myrsyra/ vatten (8 : 4 : 2 v/v) på 60-plattor av silikagel, tid 120 min.

Rf-värde = 0,64. 40 7800048 - 6 14 Exemgel 20 Framställning av fenylacetonitriler enligt formel III I Framställningen av dessa föreningar beskrivs med hänvisning till framställning av basiska föreningar, exempelvis p-(ß-amino- -etoxi)-fenylacetonitril. 0,05 mol 6-kloretylamin, företrädesvis i form av salt, exempelvis hydrokloriden, och 0,1 mol torrt kaliumkarbonat sätts till 0,04 mol p-hydroxifenyl-acetonitril i 200 ml torr aceton.

Blandflingen omrörs vid 40-450 C under 24 h och under ytterligare 2 h vid omkring koktemperatur. Acetonet avdunstas. Resten löses i l0O ml Vatten och koncentrerad vätekloridsyra sätts till tills ett pH på l-2 nåtts. Lösningen extraheras med tre 100 ml portioner eter. Eterextraktet innehåller oreagerad fenol, som kan âterföras.

Omkring 8 N kaliumhydroxidlösning i vatten tillsätts den extraherade vattenlösningen tills pH pâ omkring 12 nåtts.

Lösningen extraheras åter med en portion eter. Eterextraktet torkas med natriumkarbonat. Saltet av den basiska nitrilen ut- fälls genom att torr väteklorid släpps in i lösningen. Det erhållna kristallina ämnet kan rekristalliseras exempelvis ur etanol/ etylacetat.

På detta sätt eller alternativt med användning av sättet enligt följande exempel 2l kan man framställa följande föreningar enligt formel III: p-(B-dimetylamino-etoxi)-fenylacetonitril och dess hydroklorid p-(B~N-piperidinyl-etoxi)-fenylacetonitril och dess hydroklorid p-(B-N-morfolinylfetoxi)-fenylacetonitril och dess hydroklorid p-(B-N-piperazinyl-etoxi)-fenylacetonitril och dess hydroklorid p-(B-Nepyrrolidinyl-etoxi)-fenylacetonitril och dess hydroklorid p-(6-diisopropylamino-etoxi)-fenylacetonitril och dess hydroklorid Exemgel-21 Framställning av p-(6-metylamino-etoxi)-fenylacetonitril g metylamin (gas) löses i 300 ml metanol. 15 g p-(ß- brometoxi)-fenylacetonitril tillsätts och blandningen omrörs under 120 h vid omgivningstemperatur. Därefter avdunstas metanolen, blandningen syresätts med HCl och extraheras två gånger med eter.

Vattenfasen görs alkalisk med utspädd natriumhydroxid. Den alka-” liska lösningen extraheras två gånger med dietyleter. Eterextrakten blandas och torkas med natriumkarbonat under 12 h. Hydroklorid- saltet utfälls med torr eter, mättad med HCl-gas. De erhållna kristallerna kan rekristalliseras ur etylacetat/etanol. Utbyte: 9,2 g (65 % baserat på p-brometoxi-fenylacetonitril). 78000lr8 - 6 Exemgel 22 Framställning av p-(B-brometoxi)-fenylacetonitril ,9 g p-hydroxifenylacetonitril, 60 g torrt kaliumkarbonat och 100 ml 1,2 dibrometan återflödas i 400 ml etylmetylketon.

Blandningen filtreras medan den fortfarande är het. Äterstoden tvättas flera gånger med het aceton. Filtratet tillsammans med tvåttresterna indunstas till torrhet på roterande evaporator och rekristalliseras ur diisopropyleter. Utbyte: 25 g (86 % baserat på o-hydroxifenyl-acetonitril).

Exemgel 23 Framställning av p-(B-aminoetoxi)-fenyl-acetonitril 18 g p-(8-brometoxi)-fenylacetonitril plus l2'g kaliumsalt av ftalimmd och 20 g acetamid omrörs under 5 h vid l45° C i magnetisk omrörare. Efter kylning filtreras blandningen med ml kallt vatten och avfiltreras. Återstoden rekristalliseras med träkol ur metanol/aceton. Utbyte: 19,8 g (96,9 %). ,3 av den så erhållna ftalimidoföreningen behandlas med 3,3 g av en 80-%-lösning av hydrazinhydrat i 200 ml etanol med värmning tills en fällning bildas. Därefter tillsätts 35 ml koncentrerad vätekloridlösning och blandningen återflödas under min. Etanolen avkokas och återstoden löses i utspädd väteklorid- syra och avfiltreras. Den så bildade lösningen extraheras med två portioner eter. Lösningen görs alkalisk med natriumhydroxid och extraheras åter med tvâflportioner. De samlade extrakten torkas över natriumkarbonat. Hydrokloriden av rubrikföreningen utfälls med torr vätekloridgas i eter. Rekristallisering ur etanol/etylacetat. Utbyte: 9 g (84,6 %).

Exemgel 24 Framställning av 2,4,7-triamino-6-(p-pivaloylfenyl)-pteridin- trifluoracetat En lösning av hydroxitriamteren (0,0l6 min) i trifluor- ättiksyra acylerades med trimetylacetylklorid (0,02 min) vid omgivningstemperatur under 60 h. Efter borttagning av lösnings- medlet och tvättning med acetonitril hade den fasta föreningen, smältpunkt vid 281-284° C, erhållits i 50 % utbyte. Föreningen kan befrias från trifluorättiksyra på känt sätt. 7800048 - 6 16 Exempel 25 Framställning av 2,4,7~triamino-6-(p-propoxikarbonyloxifenyl)- I pteridin' ' É Hydroxitriamteren (0,0l86 mol) löstes i het dimetylformamid och behandlades med trietylamin (0,0376 mol) vid 350 C, propyl- kloroformat (0,0376 mol) vid 100 C och omrördes därefter vid omgivningstemperatur under 3 dygn, varvid bildades ett material med smältpunkt vid 302-3080 C i ett utbyte av 71 % efter tvätt- ning med Vatten.

I överensstämelse med de ovan givna exemplen framställs följande föreningar med den allmänna formeln I: De i den följande uppställningen upptagna exemplen 26-28 har angivna Rf-värden som erhållits med användning av TLC på silikaplattor i lösningsmedelsystemet kloroform/metanol/isättiksyra (60 : 40 : 1 v/v). ' Exempel R i formeln l Rffvärde Utbyte 26 -(CH2)2CO0H 0,55 61,5 27 -(cH2)3cooH 0,68 55,0 28 - (cH2)4cooH 0,80 49,0

Claims (7)

78000l|8 ~ 6 \7 PATENTKRAV

1. Analogiförfarande för framställning av farmaceutiska, speciellt diuretiskt, antihypertensivt och kardialt verksamma föreningar med formeln NJ/Y HZN \' \ kl N där R' är (a) - (Cwm-CHZ-Q-Rl vari Rz Rl är väte, metyl eller etyl, Rz är väte, -OH eller alkyl med 1-4 kolatomer, Q är syre, svavel eller -NR3, där R3 har samma betydelse som Rl, eller Q tillsammans med Rl bildar en ammoniumjon -N(Rl)3+Z", där Z" är en farmaceutískt godtagbar anjon, eller G tillsammans med Rl är morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl, och m är 0, 1, 2 eller 3; eller O R' är (b) - (CH2)n-C“ZY, vari n är O, l, 2, 3 eller 4 och Y är -OH eller ett farmaceutískt godtagbart salt därav eller -NR 4R5, där R 4 och Rs oberoende av varandra är väte eller rakkedjig eller förgrenad alkyl med 1-4 kolatomer eller -(O)I_-R6, där r är O eller l och Ró är alkyl med 1-6 kolatomer eller -(CH2)q-R7, där q är 0, 1 eller 2 och R7 är morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl, som är bundna över en kolatom, eller R., även kan vara -OH när q ej är Û 'IBOOÛhS-G _ -NH- NH-C eller , /N .___\ eller í N -/ x RI ellerfl' är (c) * (C338) v vari RB är väte eller -OH och v, w och z är lika eller olika och är 0, l eller 2; eller R' är (d) 0 0 ll n “C"(Cfm 8)5~CY x vari s är U, 1, 2 eller 3; eller R' är (e) ?fl000h8-5 n vari M är väte eller en farmaceutiskt godtagbar katjon, klor-substituerad alkyl med 1-3 kolatomer eller -CHZ-O-Ar, där Ar är fenyl eller klorsubstitue- rad fenyl, vilket förfarande k ä n n e t e c k n a s av att A) 2,4,6-triamino-S-nitrosopyrimidin (II) bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln NE C - CH2~<\ zt-on' (En där R' har ovan angivna betydelse; eller B) en förening med den allmänna formeln l, där R' betecknar en alkalikatjon såsom natrium eller kalium eller en väteatom, bringas att reagera med en förening med den allmänna formeln XR' (IV), där R' har ovan angivna betydelse och X betecknar en vid acylering/alkylering utträdande grupp eller där XR' innehåller en karboxylgrupp, på sådant sätt att, om R' i formeln I betecknar väte omsättningen genomföres i närvaro av en syraacceptor och, om R' i formeln I betecknar väte och XR' innehåller en karboxylgrupp, omsättningen genomföres i närvaro av dicyklohexakarbodii- mid;

2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer 2,4,7-triamino-6-(p-acetoxi-fenyD-pteridin.

3. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer 2,4,7-triamino-6-(p-metoxifenyl)-pteridin.

4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer 2,4,7-triamino-6-(p-2-hydroxietoxifenyl)-pteridin.

5. S. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer 2,4,7-triamino-6-(p-2,3-dihydroxipropoxifenyD-pteridin.

6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer 2,4,7-triamino-6-(p-suckinoyl-fenyl)-pteridin.

7. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer 2,4,7-triamíno-6-(p-adipinoyl-fenyD-pteridin.