DE2700073A1 - Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit - Google Patents

Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit

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DE2700073A1 DE19772700073 DE2700073A DE2700073A1 DE 2700073 A1 DE2700073 A1 DE 2700073A1 DE 19772700073 DE19772700073 DE 19772700073 DE 2700073 A DE2700073 A DE 2700073A DE 2700073 A1 DE2700073 A1 DE 2700073A1
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Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate mit diuretischer und antihypertonischer Wirkung, die ebenfalls zur Herz- und Coronartherapie geeignet sind, sowie neue pharmazeutisch wirksame Verbindungen.
Das klassische Indikationsgebiet diuretisch wirksamer Substanzen ist die Oedembehandlung. Relativ gute therapeutische Erfolge wurden z.B. mit Saluretica (im engeren Sinne: Stoffe, die die salzausscheidende Wirkung direkt durch Hemmung der Natriumrückresorption in den Nierentubuli entfalten und als Anion vorwiegend Chloridion ausscheiden) erzielt.
Mit der Entdeckung der blutdrucksenkenden Eigenschaften der Saluretica wurde das Indikationsgebiet beträchtlich erweitert. Insbesondere bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie, die keiner kausalen Behandlung zugänglich ist und etwa 80 % aller Hypertonien ausmacht, haben Saluretica einen festen Platz. Wichtige Vertreter dieser Gruppe sind Benzothiadiazin-Derivate, wie Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid. Wegen der Beeinflussung des Elektrolythaushalts der Patienten unterliegt die Anwendung der Benzothiadiazin-Derivate gravierenden Einschränkungen. Bei vorliegender Leber- bzw. Nierenerkrankung bedeutet eine Therapie mit dieser Wirkstoffgruppe ein ernstzunehmendes Risiko. Außerdem können sich bei fortgesetzter Anwendung gefährliche Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalts (Hypochlorämie, Hypocalcämie, Hypokalämie und Alkalose) herausbilden. Besonders unerwünscht ist der Verlust an Kaliumionen bei monotherapeutischer Verwendung der Saluretica.
809828/OUO bad c-;o
Man hat es daher unternommen "kaliumsparende" Diuretika zu entwickeln. Eine Zielrichtung bestand in der kompetitiven Hemmung des Nebennierenrindenhormons Aldosteron, das (im normalen Stoffwechsel physiologisch sinnvoll) die Natriumrückresorption und die Kaliumsekretion in den Nierentubuli fördert. Dieses Ziel wurde mit dem Steroidderivat Spironolacton in etwa erreicht, jedoch verlangt die Therapie hohe Dosierungen (0,2 -1g pro Tag). Als weitere "kaliumsparende" Diuretika, die indessen nicht über eine kompetitive Aldosteron-Hemmung wirken, wurden das Amilorid (N-Amidino-3,5-diamino-6-chlorpyrazin-carboxamid) und das Triamteren (2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin) gefunden.
Das Triamteren hat sich als äußerst wertvoller Wirkstoff erwiesen, sowohl monotherapeutisch als auch in Kombination z.B. mit Saliuretica in der Oedem- und der Bluthochdrucktherapie. In der Folge wurden dem Wirkmechanismus und dem Metabolismus des Triamterens eingehende Untersuchungen gewidmet. Modellversuche am Hauptausführungsgang der Speicheldrüse von Ratten (dessen Epithel funktional dem distalen Nierentubulus ähnelt) haben ergeben, daß Triamteren die Natriumionen-Rückresorption vollständig blockiert und die Kaliumionen-Sekretion auf die Hälfte herabsetzt. Der Modellversuch am Speicheldrüsen-Ausführungsgang verläuft in völliger Übereinstimmung mit den Befunden an der Niere und kann als sicherer Indikator für "kaliumsparende" diuretische Wirkung vom Typus der Triamteren-Wirkung betrachtet werden Cvgl. H.Knauf et al. Europ.J.Clin.Invest. 6, 43 (1976)J . Darüber hinaus weist Triamteren einen kardioprotectiven Effekt auf. Ein antiarrythmischer Effekt für Triamteren läßt sich durch elektrophysiologische Messungen an der myokardialen Einzelfaser isolierter Papillarmuskeln von Meerschweinchen nachweisen Lb.Lüderitz et al. Verh.Dtsch.Ges. Kreislaufforschung 41, 305 (1975)]].
809828/OUO
Obwohl das Triamteren die therapeutischen Anforderungen an ein Diuretikum auch im Hinblick auf Nebenwirkungen recht gut erfüllt, ging die Suche nach noch besseren Wirkstoffen weiter. Ein nicht zu übersehender Nachteil des Triamterens ist z.B. seine geringe Wasserlöslichkeit, die eine parenterale Applikation effektiv unmöglich macht. So wurden, ausgehend vom Pteridingerüst, in systematischer Variation der Substituenten Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Struktur und (diuretischer) Wirkung durchgeführt LJ.Weinstock et al. J. Med.Chem. H, 573-579 (1968).] .
In diese Untersuchungen wurde auch das 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin, einer der bekannten Metaboliten des Triamterens, einbezogen. Die Befunde ließen dort jede diuretische Wirkung vermissen (Weinstock et al. loc.cit., S. 578 ff.).
Soweit die untersuchten Triamterenabkömmlinge nennenswerte diuretische Wirkung zeigten, handelte es sich um solche Verbindungen, die nicht-polare Substituenten aufweisen, wie z.B. das p-Toluyl-Homologe des Triamterens. Derivate mit polaren Gruppen z.B. mit einer Amino- oder einer Nitrogruppe sind hingegen nach den Befunden von Weinstock (loc.cit.Tabelle VIII) diuretisch unwirksam.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin (Verbindung der allgemeinen Formel I A) bereits in kleinen Konzentrationen einen ausgeprägten diuretischen und kaliumretinierenden Effekt aufweist. Die kaliumsparende Wirkung ist dabei im quantitativen Test ausgeprägter als die des Triamterens. Die Verbindung 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin zeigt auch, verglichen mit dem nicht hydroxylierten Körper (Triamteren), eine verbesserte Wasserlöslichkeit, insbesondere in Form ihrer physiologisch vertretbaren Salze.
- 4 809828/OUO
Weiter besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, worin R für eine überwiegend hydrophile Gruppe - davon ausgenommen: der -SO^H-Rect und die davon abgeleiteten Salze - steht (Verbindungen der allgemeinen Formel I B), pharmazeutisch verwertbare Eigenschaften, die in der allgemeinen Wirkungsrichtung der Verbindung I A liegen. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I B, die eine sowohl gegenüber der Verbindung Triamteren als auch gegenüber den Verbindungen der allgemeinen Formel I A verbesserte Wasserlöslichkeit mit sich bringen.
Die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I A ist bekannt oder kann nach bekannten Verfahren vorgenommen werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I B kann auf an sich bekannte V/eise erfolgen, beispielsweise
a) durch Umsetzung der Verbindung 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin (Verbindung der Formel II) mit einer substituierten Phenylacetonitrilverbindung der allgemeinen Formel III
N ==C - CH2 -^ ';> - OR III
worin R die im Anspruch 1 bezeichnete Bedeutung besitzt, oder als ein weniger allgemein anwendbares Verfahren
b) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV
XR IV
worin R die im Anspruch 1 bezeichnete Bedeutung besitzt und worin X für einen als Austrittsgruppe bei der Acylierung/ Alkylierung wirkender Rest, vorzugsweise Chlor, Brom oder
809828/0140
ο ο
'! Il
sofern R einen Rest -CR^ bedeutet - auch für einen Rest -0-CR7 steht, wobei R7 die gleiche, in der Regel identische Bedeutung wie der Rest R^ besitzt,
mit der Verbindung der allgemeinen Formel I A, worin R für ein Alkalikation wie Natrium oder Kalium steht (Verbindungen der allgemeinen Formel IA1) oder worin R für Wasserstoff steht, in Anwesenheit eines Säureakzeptors.
Die Wahl des zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I B zu verwendenden Verfahrens und der Reaktionsbedingungen wird u.a. von Überlegungen, betreffend die relative Zugänglichkeit der jeweiligen Ausgangsprodukte der Formeln I A, II, III und IV, sowie die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten (z.B. durch Reaktion der Aminofunktionen), die Leichtigkeit, mit der Abtrennung und Aufreinigung durchgeführt werden können, abhängen. Es wird z.B. darauf zu achten sein, daß unter den Bedingungen der Synthese gemäß Verfahrensvariante a) die Substituenten R hinreichend stabil sind.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I B gemäß Verfahren a) kann wie folgt vorgenommen werden: Die Verbindung der Formel II wird in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium, wie z.B. Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethyl-acetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder -amids oder eines Alkalialkoholate eines niederen Alkohols, beispielsweise in einem Alkoxyalkanol, wie 2-Äthoxyäthanol, oder in Methanol und bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Suspension mit der Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Die Reaktionszeit wird in der Regel möglichst kurz bemessen, beispielsweise wenn bei Rückflußtemperatür gearbeitet wird. Die Aufarbeitung kann in der üblichen V/eise vorgenommen werden.
- 6 809828/OUO
Einer Zersetzung des Edukts und/oder des Endprodukts kann beispielsweise durch Arbeiten an der unteren Grenze der möglichen Reaktionstemperatur, durch Verwendung von Alkalimetallalkoholaten mit geringer Nucleophilie, wie z.B. des Kalium-tert.butoxids, vorgebeugt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I B gemäß Verfahren b) kann dabei wie folgt vorgenommen werden: Zu der Verbindung der allgemeinen Formel IA1 in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Nitril, wie Acetonitril, einem Amid, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, einem Alkohol, wie tert.Butanol, einem Amin, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin,gegebenenfalls in einem Gemisch von Lösungsmitteln bzw. auch in Suspension gibt man vorzugsweise unter Rühren zwischen Raumtemperatur und 1200C bzw. dem Siedepunkt des Lösungsmittels die Verbindung der allgemeinen Formel IV, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem der genannten ggf. unter Zusatz eines Säureakzeptors, wie z.B. eines tert. Amins, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin.
Man rührt zur Vervollständigung der Reaktion noch über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2-24 Stunden, worauf der Ansatz in der üblichen Weise aufgearbeitet werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln I A1, II, III und IV sind bekannt, bzw. sie können nach bekannten Verfahren oder in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Regel kristalline, relativ hochschmelzende Verbindungen (teilweise unter Zersetzung). Sie können beispielsweise aus wässriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Formamid, Acetonitril, ggf. auch von Säure, wie Ameisen-, Essig- oder Phosphorsäure, umkristallisiert werden.
809828/OUO - 7 -
Die Verbindung der Formel I A (2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin = "p-Hydroxy-Triamteren") und ihre physiologisch vertretbaren Salze, insbesondere das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz, sowie die Salze mit den physiologisch unbedenklichen, pharmakologisch gleichsinnig, und den nicht kontraindikatorisch wirksamen Aminen und Guanidinen, beispielsweise N-alkylsubstituierten Äthanolaminen und (basischen) Derivaten, sowie den Propanol-2-aminen und (basischen) Derivaten und die Verbindungen der allgemeinen Formel I B gemäß Patentanspruch 4 sind wertvolle Pharmazeutika. Sie besitzen eine ausgezeichnete diuretische Wirkung bei gleichzeitiger Kaliumretention, sowie extrarenale, insbesondere kardioprotective Wirkung. Hervorgehoben sei das p-Hydroxy-Triamteren, sowie der Methyläther (Verbindungen der allgemeinen Formel I A des Anspruchs 1, worin R für Methyl steht).
Die Verbindungen sind dem Stand der Technik, beispielsweise dem Triamteren, überlegen und stellen somit eine echte Bereicherung der Technik dar. Für einen direkten Vergleich der diuretischen und der Kaliumretentions-Wirkung kann beispielsweise die Untersuchungen am Epithel des Hauptausführungsganges der Glandula submaxillaris von Ratten nach Knauf (loc.cit.) dienen. Als Indikator für den kardioprotectiven Effekt kann z.B. die elektrophysiologische Untersuchung an isolierten Herzstrukturen von Meerschweinchen und Hunden nach Lüderitz (loc.cit.) herangezogen werden.
Überlegenheit gegenüber Triamteren besteht überdies aufgrund der besseren Wasserlöslichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 1. Mit stark verbesserter Wasserlöslichkeit ist allgemein bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I zu rechnen, die Gruppen mit ausgeprägten salzbildenden (stark basischen oder sauren) Eigenschaften aufweisen.
- 8 809820/0140
In dieser Hinsicht sind besonders diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I B gemäß Patentanspruch 5 zu nennen, bei denen in ß-Steilung zum phenolischen Sauerstoff ein Amin bzw. eine Amraoniumgruppe steht. Besonders genannt seien die Verbindungen der allgemeinen Formel I B, worin q so bemessen ist, daß sich in ß-Stellung zum phenolischen Sauerstoff ein Stickstoffatom befindet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung in den geeigneten therapeutischen Zubereitungen eignen sich daher neben der oralen auch zur parenteralen Verabreichung, insbesondere wenn sie in Salzform vorliegen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Abhängigkeit von der Art der Indikation und den individuellen Bedürfnissen des Patienten dosiert werden.
Infolge der gegenüber dem Triamteren verbesserten diuretischen Wirkung wird die in der Praxis verwendete Dosierung in der Regel unter der des Triamterens liegen; die Normaldosierungen des Triamterens können somit als obere Grenze des Dosierungsbereiches der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I betrachtet werden.
Die neuen pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Trägerund Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können sie als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kalziumsalze etc., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u.a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke
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oder Alginsäure, Gleitmittel, wie- z.B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z.B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien etc. verwendet werden.
Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden.
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der He^tellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I B, soll die Erfindung aber in keiner Weise beschränken.
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Beispiel
Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxy-phenyl)-pteridins
410 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 100 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rühren 1100 mg Triaminonitrosopyrimidin und 1140 mg p-Acetoxybenzyl-cyanid hinzu und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach braun. Nach zweistündigem Kochen am Rückfluß wird die Heizung abgeschaltet und man läßt das Reaktionsgemisch erkalten. Anschließend werden 70 bis 80 % des 2-Äthoxyäthanols im V/ass er strahl vakuum abgezogen, der Rest wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Nach viermaligem Ausäthern wird mit 2 N Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und aus 10 ?Siger Essigsäure umkristallisiert. Weitere Aufreinigung kann über eine Silikagel-Säule erfolgen. Man erhält die Titelverbindung, die sich bei 319 - 3210C zersetzt (Verkohlung).
Die Umsetzung kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Alkalialkohoyin Methanol vorgenommen werden.
- 11 -
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    H2N
    worin R Wasserstoff oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz oder Methyl (Verbindungen der allgemeinen Formel
    I A) oder
    eine hydrophile Gruppe wie den Rest R1, v/obei
    R1 für einen Rest -(CH)-CH0-(Q)-R,, , worin R1
    ■ m c. ρ ι ι
    R2
    Wasserstoff, Methyl- oder Äthyl-, Rp eine OH-Gruppe, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Q Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest -NR,, wobei R, die gleichen Bedeutungen wie R1 besitzt oder Q zusammen mit dem Rest R1 ein Ammoniumion
    Z bildet, wobei Z für ein pharmakologisch
    unbedenkliches Anion steht, und m für O, 1, 2 oder 3» ρ für O oder 1 steht oder
    für einen Rest -(CH2) CY, worin η O, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, und Y für eine -OH-Gruppe oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon oder für eine Gruppe -NR^Ri, worin R, und R_ unabhängig voneinander
    B09828/0U0 " 12 "
    QRIGINAL INSPECTED
    für Viasserstoff oder einen, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen oder für einen Rest -(0) -Rg, worin Rg für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest -(CH2)q-Ry, worin q für 0, 1 oder 2 steht und R^ einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, oder Piperazinylrest bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom gebunden sein können, sofern im letzteren Fall q nicht gleichzeitig 0 bedeutet, und deren formal durch Anlagerung einer Verbindung R^ Z', worin R1 * und Z1 die gleichen Bedeutungen wie R1 und Z besitzen, gebildeten Ammoniumverbindungen, und r für 0 oder 1 steht, oder
    für einen Rest
    y NH
    -NH-NH-C " oder
    ^ NH2
    für einen Rest
    Rffi
    worin R11-. die gleichen Bedeutungen wie R^ besitzt oder für einen Rest
    CO Y«
    (CHR8)V
    -(CH2)Z-CH
    (CHR8)W
    CO Y'
    worin Y1 die gleiche Bedeutung wie Y besitzt, RQ für Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, v, w und ζ für 0, 1 oder 2 steht, oder
    809828/0140
    ο ο
    H Ii
    für einen Rest -C-(CHTl1Q)-C-Y", worin q O, 1, 2 oder Z bedeutet, und R'g und Y1 ! die gleichen Bedeutungen wie R bzw. Y besitzen, steht oder für einen Rest
    O OM
    il - P '
    OK
    worin ¥ Wasserstoff oder physiologisch unbedenkliches Kation bedeutet, oder eine Gruppe R11, wobci R11 für einen Rest -CH2-OAr
    v:orin Ar einen gegebenenfalls mit Chlor substituierten Phenylrest bedeutet oder
    für einen Rest Rg, worin Rq einen mit Chlor substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht (Verbindungen der allgemeinen Formel I B)
    als Wirkstoff enthalten.
    2. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antihypsrtenciv und ko.rdial wirksame Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie Z,4,7-Triomino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin als Wirkstoff enthalten.
    3. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antinypertensiv und kardial wirksame Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie Zj^.T-Triamino-e-ip-methoxyphenylJ-pteridin als Wirkstoff enthalten.
    4. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antihypertensiv und kardial wirksame Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxyphenyl)-pteridin als Wirkstoff enthalten.
    - 14 -
    η π ρ, ? π / η 11*
    ~.i PteridinverLin'iungtn der allgeiueinen Formel I B
    -OR'
    IB H0N
    worin R1 für einen Rest -(CH)^-CH2-(G)-R1, wobei R1 Wasserstoff, Methyl- oder Äthyl-, R0 eine CH-Gruppe, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis U Kohlenstoffatomen, Q Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest -NR-,, wobei R, die gleichen Bedeutungen wie R1 besitzt oder Q zusammen mit dem Rest R„ ein Ammoniumion
    bildet, wobei Z für ein pharmakologisch unbe-
    denkliches Anion steht und m für O, 1, 2 oder 3, ρ für 0 oder 1 steht oder 0
    für einen Rest ~(CHo)n CY , worin η 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet und Y für eine 0H-Gruppe oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon oder für eine Gruppe -NR^R1-, worin R. und R- unabhängig voneinander für V/asserstoff oder einen, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest -(O)r-Rg, worin Rg für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder
    für einen Rest -(CHp)-Ry, worin q für 0, 1 oder 2 steht und Ry einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, oder Piperazinylrest bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom gebunden sein können, sofern im letzten Fall q nicht gleich 0 bedeutet, und deren formal durch Anlagerung einer Verbindung R1^Z1, worin R1.. und Z1 die gleichen Bedeutungen wie R^ und Z besitzen, gebildeten Ammonium-
    - 15 -809828/OUO
    verbindungen, und r für O oder 1 steht, oder
    NH
    für einen Rest -NH-NH-C1, oder
    VNH2 für einen Rest
    R-
    worin R1J die gleichen Bedeutungen wie R,. besitzt oder für einen Rest
    CO Y1
    (CHR8)V -(CH2)Z-CH
    CO Y1
    worin Y1 die gleiche Bedeutung wie Y besitzt, RQ für Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, '/w, und ζ O, 1 oder 2 bedeutet, steht, oder für einen Rest q q
    -C-(CHR'8)q-CY",
    worin q O, 1, 2 oder 3 bedeutet und R'gund Y1' die gleichen Bedeutungen wie RQ bzw. Y besitzen, steht, oder für einen Rest 0 OM
    Il /
    -P worin M Wasserstoff oder ein
    X0M
    physiologisch unbedenkliches Kation bedeutet, oder eine Gruppe R1·, wobei R1' für einen Rest -CH2-OAr worin Ar einen gegebenenfalls mit Chlor substituierten Phenylrest bedeutet oder
    - 16 -809828/OUO
    für einen Rest Rg, worin Rg einen mit Chlor substituierten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht (Verbindungen der allgemeinen Formel I B) bedeutet.
    6. 2,4,y-Triamino-S-(p-acetoxyphenyl)-pteridin.
    809828/OUÖ
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