SE415352B - PROCEDURE FOR PREPARING TIAZOLIDINO DERIVATIVES - Google Patents

Description

'7503380-3 2 .Det är känt_att 3-metylanaloger av föreninfar, som är osub- 'stituerade i 5-ställningen och har en fri karboxigrupp, kan framstäl- las genom försiktig förtvålning av motsvarande etylester. Försök att på detta sätt framställa föreningar med den allmänna formeln I, vilka uppvisar en basisk substituent i 5-ställningen, har ioke varit fram- gångsrika och resulterade i varje enskilt fall i isomerisering eller nedbrytning av ringsystemet. Detta var väntat, eftersom dessa före- ningar samtidigt uppvisar strukturen av cykliska enaminkarbonylföre- ningar, keten-S,N-acetalor och tioaminaler. Reaktionsbenänenhvten och känsligheten hos sådana grupper i alkalisk och sur miljö är känd från' litteraturen; Liebigs Ann. d. Chemie, Zêâ (1969), 66-65. 7503380-3 2 It is known that 3-methyl analogs of compound, which are unsubstantiated situated in the 5-position and having a free carboxy group, can be prepared by careful saponification of the corresponding ethyl ester. Try to in this way to prepare compounds of general formula I, which exhibits a basic substituent in the 5-position, ioke has been successful and resulted in each case in isomerization or degradation of the ring system. This was expected as these simultaneously exhibits the structure of cyclic enaminocarbonyl compounds. chain, S-S, N-acetalor and thioaminals. Reaction bone nomenclature and the sensitivity of such groups in alkaline and acidic environments is known from ' the literature; Liebigs Ann. D. Chemistry, Zêâ (1969), 66-65.

Det har nu visat sig att den syrakatalyserade alkyl-syrespalt- ningen är möjlig, när en ester med den allmänna formeln ïrW _(II) R2OOC-CH=C C=O ' *\' /f I 111 vari R1 har den angivna betydelsen och R2 är en alkylgrupp med 2-6 kol- atomer, behandlas vid en temperatur mellan -5 och +25°C med en ungefär 40-50%-ig lösning av bromväte i ättiksyra, varefter den fria aminosyran (I) efter eliminering av den sura blandningen isoleras och att den erhål- na syran eventuellt omsättes med en fysiologiskt kombinerbar bas för bildning av motsvarande salt. Lösningsintervallet begränsas i huvudsak endast av lösliqheten för HBr i syran. Ehuru ättiksyra är lämpligast, kan man använda lägre alkylsyror med l-5 kolatomer, såsom propionsyra 'eller smörsyra.It has now been found that the acid-catalyzed alkyl-oxygen cleavage is possible when an ester of the general formula ïrW _ (II) R 2 OOC-CH = C C = O ' * \ '/ f IN 111 wherein R 1 is as defined and R 2 is an alkyl group having 2-6 carbon atoms, are treated at a temperature between -5 and + 25 ° C with an approx 40-50% solution of hydrogen bromide in acetic acid, after which the free amino acid (I) after elimination of the acidic mixture is isolated and that it is obtained the acid may be reacted with a physiologically compatible base formation of the corresponding salt. The solution range is mainly limited only by the solubility of HBr in the acid. Although acetic acid is most suitable, For example, lower alkyl acids having 1 to 5 carbon atoms can be used, such as propionic acid 'or butyric acid.

Under dessa betingelser avspaltas R2 försiktigt i form av en alken-eller alkylbromid.-Trots den höga syrakoncentrationen uppkom- mer varken isomerisering eller nedbrytning, ej heller den förväntade dekarboxyleringen av den bildade fria syran.Under these conditions, R 2 is carefully cleaved in the form of a Alken or alkyl bromide.-Despite the high acid concentration, more neither isomerization nor degradation, nor the expected one the decarboxylation of the formed free acid.

Grupperna R1 är rakkedjiga eller grenade alkylgrupper med upp till Ä kolatomer och omfattar metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl och tert.-butylgrupper.The groups R1 are straight chain or branched alkyl groups with up to kol carbon atoms and includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl groups.

I De farmakologiskt godtagbara salterna kan utgöras av alkali- metallsalterna, särskilt kaliumsalterna, såväl}som jordalkalimetall- salterna. Dessa kan framställas genom omsättning av de fria amino-_ syrorna (I) med ifrågavarande metallhydroxider eller -karbonater.The pharmacologically acceptable salts may be alkali metal. the metal salts, in particular the potassium salts, as well as the alkaline earth metal the salts. These can be prepared by reacting the free amino acids. the acids (I) with the metal hydroxides or carbonates in question.

Alkyl-syrespaltningen enligt uppfinningen utföres på ett så- _dant sätt att föreningarna med den allmänna formeln (II) vid en tem- 75033-80-3 peratur av mellan -5 och +5oC nedföres i en ÜOÉ-ig lösning av brom- väte i isättika och avspaltningen av alkylgruppen inítíeras genom att man långsamt uppvärmer reaktionsblandningen vid rumstemperatur, dvs. ungefär 15-2500. Efter fullhordnd omsättning, vilken orfordrur ungefär 1-70 timmar, avlägsnas syrablandningen i vakuum och återsto- den uppslutes med vatten. De fria aminosyrorna (I) kan därefter ut- fällas vid pn 6 och isoleras.The alkyl oxygen cleavage according to the invention is carried out in a In such a way that the compounds of the general formula (II) at a 75033-80-3 temperature of between -5 and + 5oC is reduced in a ÜOÉ-like solution of bromine hydrogen in glacial acetic acid and the cleavage of the alkyl group is initiated by slowly heating the reaction mixture at room temperature, i.e. about 15-2500. After full turnover, what orfordrur about 1-70 hours, the acid mixture is removed in vacuo and the residue it is digested with water. The free amino acids (I) can then be folded at pn 6 and isolated.

Av termodynamiska skäl erhåller de enligt uppfinningen avsedda syrorna i första hand HÜOC/N-H1-trans-konfiguration med avseende på den exooykliska dubbelbindningen ("Z"-konfiguration).For thermodynamic reasons, they are intended according to the invention the acids primarily HÜOC / N-H1-trans configuration with respect to the exocyclic double bond ("Z" configuration).

Om de fria syrorna därefter överföras till sina kaliumsalter, kan föreningarna (I) nedföras i en ekvimolär mängd vattenlösning av kaliumvätekarbonat eller kaliumkarbonat, som innehåller 1-15 % av en lägre alkohol, vid en temperatur av ungefär #0-6000, varvid saltet isoleras genom torkning, företrädesvis frystorkning.If the free acids are then converted to their potassium salts, For example, the compounds (I) may be precipitated in an equimolar amount of aqueous solution of potassium bicarbonate or potassium carbonate, which contains 1-15% of a lower alcohol, at a temperature of about # 0-6000, leaving the salt isolated by drying, preferably freeze-drying.

Föreningar med formeln (II), använda såsom utgângsmaterial, är kända eller kan framställas på ett sätt analogt med det som använ- des för_framstallningen av de kända föreningarna genom omsättning av de i den amerikanska patentskriften 3.072.653 beskrivna föreningarna med piperidin.Compounds of formula (II), used as starting materials, are known or can be prepared in a manner analogous to that used was prepared for the preparation of the known compounds by reacting the compounds described in U.S. Pat. No. 3,072,653 with piperidine.

Föreningarna med formeln I uppvisar värdefulla farmakologiska aktiviteter, särskilt diuretisk aktivitet, och utmärker sig av ett _ intressant spektrum av aktivitet, som icke varit tidigare känd i samband med diuretiska föreningar. Vidare möjliggör den utomordent- liga lösligheten i vatten av alkalimetallsalterna vid ett fysiolo- giskt optimalt pH-värde ett brett användningsområde, särskilt vid terapi av akut lung- och hjärnödem och vid behandling av akut stopp i njurfunktionen; det är även möjligt att öka blodflödet genom nju- rarna med BO-SO %, utan att reducera filtreringshastigheten, medan förut kända diuretika icke väsentligt påverkar blodflödet genom nju- rarna. Vidare reducerar kända diuretika, i motsats till föreliggande föreningar, filtreríngshastigheten.The compounds of formula I exhibit valuable pharmacological properties activities, in particular diuretic activity, and is distinguished by a - interesting spectrum of activity not previously known in associated with diuretic compounds. Furthermore, it enables outstanding the solubility in water of the alkali metal salts in a physiological optimal pH value a wide range of uses, especially at therapy of acute pulmonary and cerebral edema and in the treatment of acute cessation in renal function; it is also possible to increase blood flow through with BO-SO%, without reducing the filtration rate, while known diuretics do not significantly affect blood flow through the kidney. rarna. Furthermore, known diuretics, in contrast to the present one, reduce compounds, the filtration rate.

Såsom försök på hund har visat, påverkar föreliggande före- ningar, i motsats till i handeln tillgängliga diuretika, knappast exkretionen av kalium vid på likvärdigt sätt arrangerad experimentell diures. De nya föreningarna uppvisar vidare en anmärkningsvärt låg toxicitet och förutom sin diuretiska verkan uppvisar de även en ut- omordentlig antihypertensiv verkan. Man har dessutom observerat en reglerande inverkan på kroppstemperaturen.As dog experiments have shown, the present in contrast to commercially available diuretics, hardly the excretion of potassium by experimentally arranged experimentally diures. The new associations also show a remarkably low toxicity and, in addition to their diuretic effect, they also exhibit a disorderly antihypertensive effect. One has also been observed regulatory effect on body temperature.

De nya föreningarna med formeln I såväl som deras farmakolo- giskt godtagbara salter kan administreras enteralt eller parenteralt, ' 7503380-3 Ä vilket icke är fallet med estrarna, i blandning med flytande eller konventionella fasta farmaceutiska utspädningsmedel eller bärare.The new compounds of formula I as well as their pharmacological commercially acceptable salts may be administered enterally or parenterally, 7503380-3 Ä which is not the case with the esters, in admixture with liquid or conventional solid pharmaceutical diluents or carriers.

Såsom injektionsmedel är det särskilt lämpligt att använda vatten, som innehåller de konventionella additiven för injektionslösningar, exempelvis stabilisatorer, solubiliserínfismedel ooh/eller buffert- medel. Kompositioner lämpliga för oral administration kan eventuellt innehålla smaksättnings- och/eller sötningsmedel.As the injection, it is particularly convenient to use water, containing the conventional additives for solution for injection, for example stabilizers, solubiliserin o agents ooh / or buffer average. Compositions suitable for oral administration may optionally contain seasoning and / or sweetening agents.

” Doseringen är beroende av karaktären och allvarligheten av den för behandling avsedda sjukdomen. Den individuella orala dosen ligger mellan 10 och 500 mg och den subkutant eller intravenöst ad- ministrerade individuella dosen kan ligga mellan 5 och 200 mg.The dosage depends on the nature and severity of the disease intended for treatment. The individual oral dose is between 10 and 500 mg and the subcutaneous or intravenous administered individual dose may be between 5 and 200 mg.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst foljande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsiusgrader. K _ åšemgel .' 3-metyl-4-oxo-5N-Biperidino-tiazolidín-2-vliden-ättiksyra läsarnas ' i I 55 g butyl-3-metyl-M-oxo-5N-piperldinn-tiazolidin-2~ylidon- -acetat nedföres vid en temperatur mellan -3 och 00 1 100 ml üO%-ig lösning av bromväte i ättiksyra. Reaktionsblandningen uppvärmes lång- samt till 200 och förvaras l,5 timmar vid denna temperatur. Därefter avlägsnas den större delen av bromväte/ättiksyra-fasen under vatten- 'strålvakuum vid en badtemperatur av 25-40°. Ãterstoden uppslutes med ,0,5 liter vatten och pH inställes på 6,0 med natriumvätekarbonat.The invention is further illustrated by the following examples, wherein the stated temperatures refer to degrees Celsius. K _ åšemgel. ' 3-Methyl-4-oxo-5N-Biperidino-thiazolidine-2-ylidene-acetic acid readers' i In 55 g of butyl-3-methyl-M-oxo-5N-piperidine-thiazolidin-2-ylidone acetate is lowered at a temperature between -3 and 00 in 100 ml of 100% solution of hydrogen bromide in acetic acid. The reaction mixture is heated for a long time. and to 200 and stored for 1.5 hours at this temperature. Then most of the hydrogen bromide / acetic acid phase is removed under jet vacuum at a bath temperature of 25-40 °. The residue is digested with , 0.5 liters of water and the pH is adjusted to 6.0 with sodium bicarbonate.

Skumning kan inhiberas genom tillsats av eter. Den fasta produkten avfiltreras under sug och torkas i vakuum över vattenfri kalciumklo- rid. Eventuellt kvarvarande utgångsmaterial kan med lätthet avskil- jas genom upplösning i kall 2N natriumkarbonatlösning, filtrering och I surgöring av film-area med utspädd äctiksyra. Man erhåller 25» g (56 92) 3-metyl-Å-oxo-5N-piperidino-tiazolidin-2-yliden-ättiksyra, som smäl- ter under sonderdelning vid 163,90 efter omkristallisation ur metanol eller etanol. 7 c111116N2o3s (molekylvikt 256,32) _ } _ Beräknat: c 51,514 H 6,29 N1o,93 s 12,51 så runner: c 51,67 H 6,12 N1o,77 is12,3lr<ß Buty1-3-mety1-4-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-2-yliden-acetatet, använt såsom utšångsmaterial, framställes på följande sätt: 141 g etyl-tert.-butyl-cyanoacetatV(kokpunkt 600/1,5 mm Hg; = 1,l:18o) och 1201111 etyltioglykolat löses i 1 liter befisen, blandas med 1üÖ.ml trietylamin och omröres 72 timmar vid rumstempera- 20 fi, tur. Huvuddelen av lösningsmedlet avdestilleras i vakuum och den fas- ta substansen avskiljes, separeras och tvättas med en ringa mängd 7503380-3 bensen på ett sugfilter. Man erhåller efter lufttorkning ijh g (79 É) tert.-butyl-Å-oxo-tiazolidin-2-yliden-acetat, som efter omkristalli- sation ur isopropanol smälter vid 177,ÜÖ. 63,5 g tert.-butyl-Ä-oxo-tiazolidin-2-ylidon~acetat och ü1,ü Q kaliumkarbonat suspenderas i 250 ml metanol. Reaktionsblandningen upphettas till återflödestemperatur och blandas droppvis med en lös- ning av 37,8 g dimetylsulfat i 50 ml metanol. Efter en timme avslu- tas reaktionen. Lösníngsmedlet avlägsnas i vakuum och återstoden ned- föres i 0,5 liter vatten. Det orena tert.-butyl-3-metyl-ü-oxo-tiazo- lidin-2-yliden-acetatet upptages i eter och eterfasen torkas och in- dunstas. Äterstoden omkristalliseras ur cyklohexan. Man erhåller 56 g (82 É) tert.-butyl-(3-metyl-Ä-oxo-tiazolidin-2-yliden)-acetat, som smälter vid 77,h°. _ 36,8 g tert.-butyl-3-metylëü-oxo-tiazolidín-2-yliden-acetat löses i 700 ml vattenfri koltetraklbrid. Under återflödesbetingelser tillför man först 0,3 g azo-bis-isosmörsyranitril och därefter under en tidrymd av 10 minuter 29 g N-bromsuccinimid. Efter 20 minuters återflödesupphettning filtreras reaktionsblandningen och filtratet indunstas till tørrhet i vakuum. Den oljeartade återstoden upptages i 0,5 liter bensen, kyles till +50 och blandas i flera portioner med 32 ml piperidín. Efter flera timmars förvaring vid rumstemperatur utskiljer sig den bildade piperidinhydrobrcmiden och filtratet in- dunstas i vakuum. Efter tillsats av 50 ml isopropanol kyles bland- ningen till 00. Det utfällda tert.-butyl-3-metyl-Ä-oxo~5N~piperidino- -tiazolidin-2-yliden-acetatet omkristalliseras ur isopropanol. Ut- bytet är 21,5 g (38 % över två steg) och produkten smälter vid 1540. c15H2¿N2o3s (moiekyivikz 312,h1) Beräknat: C 57,66 H 7,7h N 8,97 s 10,26 % Famnet: C 57,56 H 7,80 N 9,15 s 1o,33 % Eeäieel.E= 100 g etyl-3-mety1-Ä-oxo-SN-piperidinø-tiazolidin-2-yliden- -acetat nedföres under omröring vid 00 i 200 ml 40%-ig lösning av bromväte i ättiksyra. Kärlet,-innehållande reaktionsblandningen, tillslutes med en Bunsen-ventil (för att undvika övertryck av eten) och reaktionsblandningen Omröres med en magnetisk omrörare under 65' timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen upparbetas på i variant A angivet sätt. Man erhåller Ä7,0 g (53 %) 3-metyl-å-oxo-5N- -piperidind-tiazolidin-2-yliden-ättiksyra, som under sönderdelning smälter vid 163,9°.Foaming can be inhibited by the addition of ether. The solid product filtered off with suction and dried in vacuo over anhydrous calcium chloride. rid. Any remaining starting material can be easily separated by dissolving in cold 2N sodium carbonate solution, filtering and In acidification of film area with dilute acetic acid. 25 g are obtained (56 92) 3-Methyl-α-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-ylidene-acetic acid, which melts while probing at 163.90 after recrystallization from methanol or ethanol. 7 c111116N2O3s (molecular weight 256.32) _} _ Calculated: c 51.514 H 6.29 N10, 93 s 12.51 so runner: c 51.67 H 6.12 N1o, 77 is12.3lr <ß Butyl-3-methyl-4-oxo-SN-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetate, used as starting material, is prepared as follows: 141 g of ethyl tert-butyl cyanoacetate (b.p. 600 / 1.5 mm Hg; = 1, 1: 18o) and 1201111 ethylthioglycolate are dissolved in 1 liter of the solution, mixed with 110 ml of triethylamine and stirred for 72 hours at room temperature. 20 fi, lucky. The majority of the solvent is distilled off in vacuo and the solid the substance is separated, separated and washed with a small amount 7503380-3 benzene on a suction filter. After air drying you get ijh g (79 É) tert-butyl-α-oxo-thiazolidin-2-ylidene acetate, which after recrystallization sation from isopropanol melts at 177, ÜÖ. 63.5 g of tert-butyl---oxo-thiazolidin-2-ylidone-acetate and 1 potassium carbonate is suspended in 250 ml of methanol. The reaction mixture heated to reflux temperature and mixed dropwise with a solvent 37.8 g of dimethyl sulphate in 50 ml of methanol. After one hour, the reaction is taken. The solvent is removed in vacuo and the residue is removed. in 0.5 liters of water. The crude tert-butyl-3-methyl-β-oxo-thiazole The lidin-2-ylidene acetate is taken up in ether and the ether phase is dried and dunstas. The residue is recrystallized from cyclohexane. 56 g are obtained (82 E) tert-butyl- (3-methyl-Ä-oxo-thiazolidin-2-ylidene) -acetate, which melts at 77, h °. _ 36.8 g of tert-butyl 3-methyl-oxo-thiazolidin-2-ylidene-acetate dissolved in 700 ml of anhydrous carbon tetrachloride. Under reflux conditions first add 0.3 g of azo-bis-isosobutyranitrile and then below a period of 10 minutes 29 g of N-bromosuccinimide. After 20 minutes reflux heating, the reaction mixture and the filtrate are filtered evaporate to dryness in vacuo. The oily residue is taken up in 0.5 liters of benzene, cooled to +50 and mixed in several portions with 32 ml piperidine. After several hours of storage at room temperature the piperidine hydrobromide formed and the filtrate are separated. evaporate in vacuo. After adding 50 ml of isopropanol, the mixture is cooled. The precipitated tert-butyl-3-methyl---oxo-5N-piperidino- -thiazolidin-2-ylidene acetate is recrystallized from isopropanol. Out- the yield is 21.5 g (38% over two steps) and the product melts at 1540. c15H2¿N2o3s (moiekyivikz 312, h1) Calculated: C 57.66 H 7.7h N 8.97 s 10.26% Found: C 57.56 H 7.80 N 9.15 s 10.3% Eeäieel.E = 100 g of ethyl 3-methyl-α-oxo-SN-piperidinothiazolidin-2-ylidene acetate is reduced with stirring at 0 DEG in 200 ml of 40% solution of hydrogen bromide in acetic acid. The vessel, -containing the reaction mixture, closed with a Bunsen valve (to avoid overpressure of ethylene) and the reaction mixture Stir with a magnetic stirrer under 65 ' hours at room temperature. The reaction mixture is worked up on i variant A specified method. 7.0 g (53%) of 3-methyl-α-oxo-5N- -piperidine-thiazolidin-2-ylidene-acetic acid, which during decomposition melts at 163.9 °.

EëemBâl.â- ßglium-Bzmgtvl-Ü-Qäg-5Nfpiperidino-tiazolidin-2-yliden-acetat 5,1 g (0,02 mol) 3-metyI-4-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-2- ' 7503380-3 -yliden-ättiksyra överföras till en pasta med 10%-ig etanol och upp- slutes med 50 mg 4?-íg kaliumvätekarbonatlösning i vatten. Bland- ningen upphettas kortvarigt på ett vattenbad till 500, tills gasut- vecklingen är avslutad och en fullständig lösning erhålles. Bland- ningen kyles till 15-20° och vatten avlägsnas i en roterande índuns- tare vid 0,05 mm Hg under frystorkningsbetingelser. Äterstoden om- kristalliseras ur isopropanol. Man erhåller 3,5 g (59,3 É) kalium- -3-metyl-4-oxo-ÄN-piperidino-tiazolidin-2-yliden-acetat i form av (färglösa kristaller, som sönaeraeias vid 150”. §§s¶asl_2- ' 3-etvl-Ä-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-2-vliden-ättiksvra '50 g etyi-ß-etyl-h-oxo-sn-piperidino-tiazoiidin-z-yiiaen- p -acetat omsättes och upparbetas analogt med försöket enligt exempel 1) Man erhåller 12,5 g (28 %) 3-etyl-4-oxo-5N-piperiaino-tiazoiiain- -3-yliden-ättiksyra, som efter omkristallisation ur metanol smälter .rid 1ÅS°. (Smältningen sker under dekarboxylering och är något be- roande av upphettninåshastinheten.) .c12H18N2o3s (molekyivikt 270,35) Beräknat: C 53,31 H 6,71 N 10,36 s 11,86 % runner; c 53,h1 H 6,59 N 10,19 s 11,72 å Följande föreningar framställes på analogt sätt: 3-propy1-Ä-oxo-SN-píperidino-tiazølidin-2-yliden-ättiksyra, smp. 1450; 3-n-butyl-4-oxo-5N-piperídino-tiazolidin-2-yliden-ättiksyra, smp. 130- 14o°. i 9 ïâšalneli- 20 g etyi-3-mauyi-h-oxo-5N-piperidino-tiazo1iaon-2-y1iden- -acetat nedföres under omröring vid O-5° i 50 ml 40%-ig lösning av bromväte i propionsyra. Lösningen bearbetas enligt exempel 1, vari- iant B; reaktionstid 72 timmar. utbyta 7,0 g (39 %). smälnpunxt 163° (sönderdelning). K '§ëse2el_ä- 20'g etyl-3-metyl-Ä-oxo-SN-piperidino-tiazolidon-2-yliden- -acetat nedföres under omröring vid O-SO i 50 ml 40%-ig lösning av bromväte i smörsyra. Lösningen bearbetas på i exempel 1, variant B, amgimet sätt, reakfionstid 70 timmar. Utbyte 6,9 g (39 á). smält- punkt (sönderdelning) 163416Ä°.EëemBâl.â- β-Glium-Bzmethyl-β-β-5-N-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetate 5.1 g (0.02 mol) of 3-methyl-4-oxo-SN-piperidino-thiazolidine-2- 7503380-3 -ylidene acetic acid is transferred to a paste with 10% ethanol and finish with 50 mg of 4? -íg potassium bicarbonate solution in water. Among- The mixture is heated briefly on a water bath to 500, until the gas outlet the development is completed and a complete solution is obtained. Among- the mixture is cooled to 15-20 ° and water is removed in a rotary evaporator. tare at 0.05 mm Hg under freeze-drying conditions. The rest of the crystallized from isopropanol. 3.5 g (59.3 E) of potassium -3-methyl-4-oxo-N-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetate in the form of (colorless crystals, which sönaeraeias at 150 ”. §§S¶asl_2- ' 3-Ethyl-α-oxo-SN-piperidino-thiazolidin-2-ylidene-acetic acid 50 g of ethyl β-ethyl-h-oxo-sn-piperidino-thiazolidin-2-zylamino-p -acetate is reacted and worked up analogously to the experiment according to examples 1) 12.5 g (28%) of 3-ethyl-4-oxo-5N-piperiaino-thiazolamine are obtained. -3-ylidene-acetic acid, which melts after recrystallization from methanol .rid 1ÅS °. The melting takes place during decarboxylation and is somewhat amusing the heating speed unit.) .c12H18N2O3s (molecular weight 270.35) Calculated: C 53.31 H 6.71 N 10.36 s 11.86% runner; c 53, h1 H 6.59 N 10.19 s 11.72 å The following compounds are prepared in an analogous manner: 3-propyl-α-oxo-SN-piperidino-thiazolidin-2-ylidene-acetic acid, m.p. 1450; 3-n-butyl-4-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-ylidene-acetic acid, m.p. 130- 14 ° C. i 9 ïâšalneli- 20 g of ethyl 3-methyl-h-oxo-5N-piperidino-thiazolion-2-ylidene- acetate is reduced with stirring at 0 DEG-5 DEG in 50 ml of 40% solution of hydrogen bromide in propionic acid. The solution is processed according to Example 1, iant B; reaction time 72 hours. yield 7.0 g (39%). melting point 163 ° (decomposition). K '§Uze2el_ä- 20'g ethyl-3-methyl-Ä-oxo-SN-piperidino-thiazolidone-2-ylidene acetate is reduced while stirring at 0 DEG-50 DEG C. in 50 ml of a 40% strength solution hydrogen bromide in butyric acid. The solution is worked on in Example 1, variant B, amgimet mode, reaction time 70 hours. Yield 6.9 g (39 á). molten point (decomposition) 163416Ä °.

De enligt uppfinningen erhållna föreningarna uppvisar markan- ta farmaceutiska fördelar vid jämförelse med det kända etyl-3-metyl- -4-oxo-5-piperidino-A2'a-tiazolidínacetatet, beskrivet i den ameni- kansxa patentskriften 3.o72.653. I _ L Enligt uppfinningen framställda föreningar kan'administreràs 7soszao-3 genom injektion och kan därför användas vid medicinska kriser, såsom vid akut lung- och hjärnödem. Föreliggande föreningar har kraftigare verkan än tiazolidinacetatet efter intragastrisk och intravenös ad- ministration. Föreningar erhållna enligt uppfinningen har ringa in- verkan på kaliumexkretion, till och med i än lägre grad än den i han- deln tillaänglign furosemiden, vilken är känd för att ha ringa in- verkan på kaliumexkretion.The compounds obtained according to the invention have marked take pharmaceutical advantages in comparison with the known ethyl 3-methyl- The 4-oxo-5-piperidino-A2'a-thiazolidine acetate, described in the article kansxa patent specification 3.o72.653. I _ L Compounds prepared according to the invention may be administered 7soszao-3 by injection and can therefore be used in medical crises, such as in acute pulmonary and cerebral edema. The present compounds have stronger effect than the thiazolidine acetate after intragastric and intravenous administration administration. Compounds obtained according to the invention have little effect on potassium excretion, even to a lesser extent than that of the the part available to the furosemide, which is known to have little effect on potassium excretion.

Följande exempel åskådliggör de förbättrade aktiviteterna hos föreliggande föreningar'vid jämförelse med förut kända föreningar.The following examples illustrate the improved activities of present compounds in comparison with prior art compounds.

Etozolin utgöres av etyl-3-metyl-H-oxo-5-piperidino-A2'a-tiazolidin- acetat och 3282 av 3-metyl-4-oxo-SN-piperidino-tiazolidin-?-ylišan- §¿g@gg¿_§- ättixsyra.Ethozoline consists of ethyl 3-methyl-H-oxo-5-piperidino-A2'a-thiazolidine acetate and 3282 of 3-methyl-4-oxo-SN-piperidino-thiazolidine -? §¿G @ gg¿_§- acetic acid.

Qigïåâ mfifommmmmfi 1. Försök med intragastrisk administration m3fi*ÛÛ'ÜH Nfläwl = Försök utfördes på 5 obedövade beagletikar med nn vikt av 15-22 kg, som dresserades att ligga på ett bord utan att fixeras.Qigïåâ m fi fommmmm fi 1. Try intragastric administration m3 fi * ÛÛ'ÜH N fl äwl = Experiments were performed on 5 anesthetized beagles with nn weight of 15-22 kg, which was trained to lie on a table without being fixed.

Djuren episiotomiserades icke. En gummikateter infördes i blâsan, utsöndrad urin tillvaratogs separat för varje djur och volymen upp- mättes med intervall om 30 minuter. När ett konstant urinflöde åstad- kommits, administrerades testsubstanserna med en magsond. Diuretíka utspäddes med fysiologisk saltlösning så att en konstant volym av 25 mg/kg upprätthölls- Tre djur erhöll testsubstanserna och två an- vändas såsom kontroller. Dalläàsta administrerade diuretikumdosen var 1,56 mg/kg. Doseringarna ökades med faktorn 2 upp till 50 mg/kg.The animals were not episiotomized. A rubber catheter was inserted into the bladder, excreted urine was collected separately for each animal and the volume measured at 30 minute intervals. When a constant urine flow is achieved arrived, the test substances were administered with a gastric tube. Diuretics diluted with physiological saline so that a constant volume of 25 mg / kg maintained- Three animals received the test substances and two turned as controls. Dalläàsta administered the diuretic dose was 1.56 mg / kg. Dosages were increased by a factor of 2 up to 50 mg / kg.

Resultat: ' _ Tabell 1: Jämförelse mellan de maximalt uppnådda effekterna av Etozolin och 3282 på diures hos vid medvetande varande hundar efter intragastrisk administration- Substans Éos ml/djur/min.Result: '_ Table 1: Comparison between the maximum achieved effects of Etozolin and 3282 on diuresis in conscious beings dogs after intragastric administration Substance Éos ml / animal / min.

Ina/kg rcozolin 25,0 i 7,8 3282 _ i 25,0 10.9 Såsom framgår av tabell I uppnås den maximala diuretiska effekten för båda substanserna efter 25,0 mg/kg. En ökning av dosen medför icke någon ytterligare ökning av urinsekretionen. Den maxi- malt uppnådda effekten av 3282 är emellertid mycket högre än den av Etozolin. 2. Efirsök med intravenös administration âleäesü Försök utfördes på hunhundar och tikar av blandras, bedövade '7503380-3 1 med pentobarbital. Kroppsvikten rar mellan 9 och 11 kg. Efter_lapar- otomí kanylerades den proximala delen av urinledarna och urinen av- söndrad av varje njure tillvaratogs under intervall om 10 minuter.Ina / kg rcozoline 25.0 and 7.8 3282 _ i 25.0 10.9 As shown in Table I, the maximum diuretic is achieved the effect of both substances after 25.0 mg / kg. An increase in dose does not cause any further increase in urine secretion. The maxi- However, the malt achieved effect of 3282 is much higher than that of Etozolin. 2. Try intravenous administration âleäesü Experiments were performed on female dogs and bitches of mixed breeds, anesthetized 7503380-3 1 with pentobarbital. Body weight ranges between 9 and 11 kg. Efter_lapar- The proximal portion of the ureters was cannulated and the urine was cannulated. excreted by each kidney was recovered at intervals of 10 minutes.

Arteriellt och venöst tryck registrerades under hela försöket. I bör- jan infuserades 1,5 ml/kg och minut en tempererad fysiologisk selt- lösning under 1;5 timmar- Efter att ett konstant urinflödc uppnåtts, injicerades diuretika i femoralvenen. Utgångsdosen var 2,0 mg/kg, vilken ökades med faktorn 2 upp till 6ü,O mg/kg.VTyå djur användes för varje doseringsnivâ: I Såsom framgår av fig. 1 och 2 föreligger ett rätlinjigt sam- band mellan dosering och gensvar efter administration av 3282 (r = = 0,8799). Efter 32,0 mg/kg ökas urinexkretionen till 16 ml/minut _och djur. Doseríngsberoendet är mindre signifikant beträffande _ Etozolin (r = O,5§S3); vilken substans är vida mindre aktiv: efter administration av 32,0 mg/kg ökas urinflödet endast med 2,25 ml/minut och djur. 7503380-z 415 352 wxxwz mon ww zA.woo Nm mfl .æ. v . N ß OO°V '-; oo°c -OO'Z -O0'I . floflvdhfiwwfiwëflm wmflw>ßH#Gfl hmvmw Hdfifläfl @Um>mfimQ møfi mwhäflw mfl Nwmm >d fldMHm>nH nfl _H5mwh OO¿u &Û.N |OO.v OO.w OO.w uU0.0H -uO.NH -oo.«H 1UO.wa wo.w~ u0.0N iOO.NN |uO.vN uvïwz won Emon 10 1sozzao~z -oo-v ma h...Arterial and venous pressure were recorded throughout the experiment. In the 1.5 ml / kg per minute a tempered physiological cell was infused. solution for 1; 5 hours- After a constant urine flow is reached, diuretics were injected into the femoral vein. The starting dose was 2.0 mg / kg, which was increased by a factor of 2 up to 6ü, 0 mg / kg.VTyå animals were used for each dosage level: As shown in Figs. 1 and 2, there is a rectilinear assembly. band between dose and response after administration of 3282 (r = = 0.8799). After 32.0 mg / kg, urine excretion is increased to 16 ml / minute _and animals. Dosage dependence is less significant Ethanol (r = 0.5SS3); which substance is far less active: after administration of 32.0 mg / kg increases urine flow by only 2.25 ml / minute and animals. 7503380-z 415 352 wxxwz mon ww zA.woo Nm m fl .æ. v. N ß OO ° V '-; oo ° c -OO'Z -O0'I . fl o fl vdh fi ww fi wë fl m wm fl w> ßH # G fl hmvmw Hd fifl ä fl @Um> m fi mQ mø fi mwhä fl w m fl Nwmm> d fl dMHm> nH n fl _H5mwh OO¿u & Û.N | OO.v OO.w OO.w uU0.0H -uO.NH -oo. «H 1UO.wa wo.w ~ u0.0N iOO.NN | uO.vN uvïwz won Emon 10 1sozzao ~ z -oo-v ma hrs...

T É .Z Z I . W w . f .e n.. w m, W W O O O _ ß .v _ _ _ _ .- .floflaßnumflflfiävß mwflw>dR¥flfi møßwm Hdflflflfl 0flfi>wUmQ mo: mwußwø wm.cwfi0N0»u bd nm¥Hm>flH n m Hdmfih XVW/EÛPQ/NIW/ÉW __...- --..... ., ._ >......~.--.- ._ vsossso-se 11 Exemgel Z.T É .Z Z I. W w. f .e n .. w m, W W O O O _ ß .v _ _ _ _ .- .fl o fl aßnum flflfi ävß mw fl w> dR ¥ flfi møßwm Hd flflflfl 0flfi> wUmQ mo: mwußwø wm.cw fi0 N0 »u bd nm ¥ Hm> fl H n m Hdm fi h XVW / EUPP / NIW / ÉW __...- --......, ._> ...... ~. - .- ._ vsossso-se 11 Exemgel Z.

Inverkan på kaliumexkretion Metodz.Effect on potassium excretion Method.

Totalt 19 rensningsförsök utfördes på hundar, 8 tikar och 1 hanhund med en vikt av 1?-25 kg. Djuren bedövades intravenöst med 30,0 mg/kg pentobarbital. A _ I början av försöket infuserades 1 liter fysiologisk saltlös- ning under en timme. I den urin som tillvaratogs med användning av en blåskateter bestämdes förutom andra parametrar även kalium- och natriumkoncentrationerna medelst flamfotometri.A total of 19 cleaning trials were performed on dogs, 8 bitches and 1 male dog with a weight of 1? -25 kg. The animals were anesthetized intravenously 30.0 mg / kg pentobarbital. A _ At the beginning of the experiment, 1 liter of physiological saline was infused. under one hour. In the urine recovered using a bladder catheter was determined in addition to other parameters also potassium and sodium concentrations by flame photometry.

Bgsultat: De båda linjerna i fig. 3 och Ä avgränsar samtliga renings- försök med 3282 som kunde användas för statistisk värdering» Med hjälp av dessa båda linjer finner man att med högre mängder av ut- söndrat natrium ökas kaliumexkretionen vida mer med furosemid än med 3282 .i I 0,200- uguof 3 : Förhålland - c l- 33282" .hno 0 U o . ___-.. . f; " o . I ffifififi” ' n" c- ' 4 mfzv* ' I c .o .V , n ' . _ . o o o f ,' u u"n v° u - _. p g .. ' u 0 , , n o ' Å I* p _ ,-. ' ° " . ° íuà-J-efirrwvw n-uncmnwnfif-ø: - _ 1 .ø *n-ßw I ' I natríumexlcretíon (ENaf) efter 3282.Results: The two lines in Fig. 3 and Ä delimit all the purification experiment with 3282 that could be used for statistical evaluation »Med using these two lines, it is found that with higher amounts of Decomposed sodium increases potassium excretion far more with furosemide than with 3282 .i I 0.200- uguof 3: Relationship - c l- 33282 " .hno 0 U o. ___- ... f; "o. I f fifififi" 'n " c- '4 mfzv *' I c .o .V, n '. _ . O o o f, 'u u "n v ° u - _. p g .. 'u 0, , n o 'Å I * p _ , -. '° ". ° íuà-J-e fi rrwvw n-uncmnwn fi f-ø: - _ 1 .ø * n-ßw I 'I sodium excretion (ENaf) after 3282.

KV ~ - _. __ _ mv<=1/mffi¿ . e íwxrosaznxfi íï-p-n-Au-w 0.500 « 1,000 1,500 _ 2,000 2' a.o_oo 0 fïN-w e mellan renal kaliumexkretion och z-'enal 'Ûfi-OU- a-oqop 1,500 2,090 - -.. e gxg-H . 'fm renal natriumexkfetion (ENa-r) efter furosemid. 2:5 00 aíooo 5§a+ .' lïöåhålianfuie mellan :anal 'kaiiumemetioufi >(E¿+)' een 7503380-3 13 Exemgel 8.KV ~ - _. __ _ mv <= 1 / mf fi¿. e íwxrosaznxfi íï-p-n-Au-w 0.500 «1,000 1,500 _ 2,000 2 ' a.o_oo 0 fïN-w e between renal potassium excretion and z-'enal 'Û fi- OU- a-oqop 1,500 2,090 - - .. e gxg-H. 'fm renal sodium excretion (ENa-r) after furosemide. 2: 5 00 aíooo 5§a + . ' lïöåhålianfuie between: anal 'kaiiumemetiou fi> (E¿ +)' een 7503380-3 13 Exemgel 8.

Akut toxicitet Den akuta toxiciteten av 3282 är synnerligen gynnsam.Acute toxicity The acute toxicity of 3282 is extremely favorable.

Vid försök på råtta, varvid 3282 injiceradès i svansvenen, observerades icke några avdödade djur vid doseringar upp till 1000 mg/kg (högre doseringar användes icke). Den intravenösa'toxici- teten av 3282 är således betydligt gynnsammare än av Etozolin. LD50 för Etozolin hos råtta är 56,6 mg/kg intravenöst (konfidensgränserš 45,9~69,5 Ing/ke)- Vid försök på mus, varvid 3282 administrerades intragastriskt såsom vattenlösning, dog icke något av djuren upp till en dosering av 2.250 mg/kg inom #8 timmar.In rat experiments, 3282 injected into the tail vein, no killed animals were observed at doses up to 1000 mg / kg (higher doses were not used). The intravenous toxicity The density of 3282 is thus significantly more favorable than that of Etozolin. LD50 for Etozolin in rats is 56.6 mg / kg intravenously (confidence limits) 45.9 ~ 69.5 Ing / ke) - In mouse experiments, 3282 were administered intragastrically as an aqueous solution, none of the animals died up to a dosage of 2,250 mg / kg within # 8 hours.

Claims (5)

7503380-3 É 14. 'ha PATENTKRÅV I7503380-3 É 14. 'ha PATENTKRÅV I 1., _ Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln ln S““"*'CH ~ N l 1 | i i ¿ HOOC-CE=C C=O » I § *\ '/' e _ e I H1 'och salter därav, vari Rl är alkyl med l-4 kolatomer, k ä n n e t e c k - n,a t därav, att en förening med den allmänna formeln .H . I f c~N> I g -II RZOOC- '=Q C=O *\ ,/ a å LA__ g 1 "_ vari Rl har den angivna betydelsen och R2 är alkyl med 2-6 kolatomer, behandlas vid en temperatur mellan -5 och +25°C med en 40-50%-ig lösning avbromväte i en karbonsyra med l-5 kolatomer, varefter syrablandningen _ avlägsnas och den önskade föreningen med formeln I isoleras och att I den erhållna syran eventuellt omsättes med en fysiologiskt kombinerbar bas för bildning av motsvarande salt.1. Process for the preparation of compounds of the general formula ln S "" "* 'CH ~ N l 1 | ii ¿HOOC-CE = CC = O» I § * \' / 'e _ e I H1' and salts thereof, wherein R1 is alkyl of 1-4 carbon atoms, characterized in that a compound of the general formula .H. I fc ~ N> I g -II RZOOC- '= QC = O * \ wherein R 1 has the indicated meaning and R 2 is alkyl of 2-6 carbon atoms, is treated at a temperature between -5 and + 25 ° C with a 40-50% solution of hydrogen bromide in a carboxylic acid. with 1 to 5 carbon atoms, after which the acid mixture is removed and the desired compound of formula I is isolated and the acid obtained is optionally reacted with a physiologically compatible base to form the corresponding salt. 2. ' Förfarande enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att återstoden erhållen efter eliminering av syrablandningen upp- slutes med vatten och inställes på pH 6 för utfällning av den önskade syran. _ _2. A process according to claim 1, characterized in that the residue obtained after elimination of the acid mixture is digested with water and adjusted to pH 6 to precipitate the desired acid. _ _ 3. - Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska syran är ättiksyra. l. . _3. A process according to claim 1, characterized in that the organic acid is acetic acid. l. _ 4.~' " -' Förfarande enligt patentkravet l, k äln n e t e c k n a t därav, att den organiska syran är propionsyra.4. A process according to claim 1, characterized in that the organic acid is propionic acid. 5. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att den organiska syran är smörsyra. ÅNFÖRDA PUBLIKATIONER:5. A process according to claim 1, characterized in that the organic acid is butyric acid. PUBLICATIONS MADE: