FI59801C - PROCEDURE FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 3- (LAEGRE ALKYL) -4-OXO-5-PIPERIDINO-THIAZOLIDIN-2-YLIDENEETHYXRADERAT - Google Patents

Description

Γβ1 kuulutusjulkaisu Λ Λ Α [Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 9801 C ίίς\ Patoi·tti myönnetty 12 10 1031 ^ Patent meddelit (51) K*.ik?/i«.a.3C 07 D 277/54 SUOMI —FINLAND (21) Pttunttllwlitmu· — PittfttiMöknlrn 750895 (22) Hiktmlipllvl —Antttknlngidaf 25*03.75 0 (23) AlkupliH—Glltlfhttsdat 25.03.75 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllf 26.09.75Γβ1 advertisement Λ Λ Α [Β] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 5 9801 C ίίς \ Patoi · tti granted 12 10 1031 ^ Patent meddelit (51) K * .ik? / I «.a.3C 07 D 277/54 FINLAND —FINLAND (21) Pttunttllwlitmu · - PittfttiMöknlrn 750895 (22) Hiktmlipllvl —Antttknlngidaf 25 * 03.75 0 (23) AlkupliH — Glltlfhttsdat 25.03.75 (41) Become Public - Bllvlt offentllf 26.09.75

Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nkhtlvikslptnon }» kuuL)ulkaliun pvm. —National Board of Patents and Registration (44) Nkhtlvikslptnon} »kuL) ulkalu date. -

Patent· och registerstyralsen Areakin utlagd ech uttskriftun publlcered 30.06.81Patent · och registerstyralsen Areakin utlagd ech uttskriftun published 30.06.81

(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeu*—8«jird prlorftrt 25.03.7U(32) (33) (31) Privilege requested * —8 «jird prlorftrt 25.03.7U

i5.02.75 Saksan Liittotasavalta-FÖrbunds-republiken Tyskland(DE) P 2U1U3U5.I, p 2506U10.2 (71) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, Nev Jersey Ο795Ο, USA(US) (72) Gerhard Satzinger, Denzlingen, Manfred Franz Reinhold Herrmann, St.i5.02.75 Federal Republic of Germany-FÖrbunds-republiken Tyskland (DE) P 2U1U3U5.I, p 2506U10.2 (71) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, Nev Jersey Ο795Ο, USA (72) Gerhard Satzinger , Denzlingen, Manfred Franz Reinhold Herrmann, St.

Peter, Kari-Otto Vollmer, Freiburg, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3~(alempi alkyyli)--U-okso-5-piperi dino-tiatsolidin-2-y li deenietikkahappo johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3~(lägre alkyl)-U-oxo-5-piperidino-tiazolidin-2-ylidenät-1 tiksyraderivatPeter, Kari-Otto Vollmer, Freiburg, Federal Republic of Germany-Förbunds-republiken lyskland (DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Method for the development of new therapeutically useful 3 - (lower alkyl) - U-oxo-5-piperidino-thiazolidine -2-Y-diene acetic acid for the preparation of derivatives - For the preparation of therapeutically active compounds 3- (lower alkyl) -U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylidene-1-thiol derivatives

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoistenThe invention relates to a process for the development of new therapeutically useful substances

3-( alempi alkyyli )-U-okso-5~piperidino-tiatsolidin-2-ylideeni etikka happo johdannaisten, joilla on kaava I3- (lower alkyl) -U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetic acid derivatives of formula I

S-CH - N \ I I W x H00C-CH=C C=0S-CH - N \ I I W x H00C-CH = C C = 0

\N S\ N S

R1 jossa R^ on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.R 1 wherein R 1 is alkyl of 1-U carbon atoms, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Valmistetuilla johdannaisilla on farmaseuttisina aineina käytettäessä di-ureettisia vaikutuksia.The derivatives prepared have diuretic effects when used as pharmaceuticals.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan IIThe process according to the invention is characterized in that the formula II

2 598012,59801

HB

s-i -f~\ l I v_/ ROOC-CH=C C=0 2 \ /s-i -f ~ \ l I v_ / ROOC-CH = C C = 0 2 \ /

NOF

f R1 mukaista yhdistettä, jossa R^llä on sama merkitys kuin yllä ja Rg on 2-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, käsitellään alhaisessa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa -5°C - +25°C, noin Uo piisellä bromivetyliuoksella, joka on tehty 1-5 hiili-atomia sisältävään orgaaniseen happoon, edullisesti etikkahappoon, jonka jälkeen happoseos poistetaan ja haluttu aminohappo eristetään, edullisesti liuottamalla happoliuoksen poistamisesta saatu jäännös veteen ja säätämällä pH arvoon 6 halutun hapon saostamiseksi, ja haluttaessa saatu happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.The compound according to R 1, in which R 1 has the same meaning as above and R 8 is alkyl having 2 to 6 carbon atoms, is treated at low temperature, preferably at -5 ° C to + 25 ° C, with about 10% of a hydrogen bromide solution made To an organic acid having 1 to 5 carbon atoms, preferably acetic acid, after which the acid mixture is removed and the desired amino acid is isolated, preferably by dissolving the acid residue in water and adjusting the pH to 6 to precipitate the desired acid, and converting the resulting acid to a pharmaceutically acceptable salt.

Tällöin käsiteltäessä kaavan II mukaista esteriä ^0-50 /»risella bromi vedyn orgaaniseen happoon tehdyllä liuoksella tapahtuu happokatalysoitu alkyyli-happi-lohkeaminen. Liuoksen väkevyyden määrittelee pääasiassa HBr:n liukoisuus happoon. Vaikkakin etikkahappo on edullinen, voidaan käyttää muitakin 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyylihappoja, kuten propioni- ja voihappoja.In this case, treatment of the ester of the formula II with a solution of bromine in hydrogen bromide in an organic acid takes place in an acid-catalyzed alkyl-oxygen cleavage. The concentration of the solution is mainly determined by the solubility of HBr in the acid. Although acetic acid is preferred, other alkyl acids having 1 to 5 carbon atoms, such as propionic and butyric acids, may be used.

Näissä olosuhteissa alkyyliradikaali R^ lohkeaa helposti alkeenina tai al-kyylibromidina. Suuresta happoväkevyydestä huolimatta ei tapahdu isomerisoitumis-ta eikä hajoamista eikä odotettua vapaan hapon dekarboksyloitumista.Under these conditions, the alkyl radical R 1 is easily cleaved as an alkene or alkyl bromide. Despite the high acid concentration, there is no isomerization or decomposition and no expected decarboxylation of the free acid.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat alkalimetallisuolat, erityisesti kaliumsuolat, sekä maa-alkalimetallisuolat. Nämä voidaan valmistaa saattamalla vapaat aminohapot (i) reagoimaan sopivien metallihydroksidien tai -karbonaattien kanssa.Pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts, especially potassium salts, and alkaline earth metal salts. These can be prepared by reacting the free amino acids (i) with the appropriate metal hydroxides or carbonates.

Alkyyli-happi-lohkeaminen suoritetaan oheisen keksinnön mukaisesti lisäämällä kaavan (II) mukaiset yhdisteet lämpötilassa ~5°C - +5°C Uo piiseen bromi-vedyn liuokseen, joka edullisimmin on tehty etikkahappoon ja alkyyliradikaalin lohkeaminen initioidaan lämmittämällä hitaasti reaktioseosta ympäröivässä lämpötilassa, so. noin 15~25°C:seen. Reaktion päätyttyä, johon kuluu, noin 1-70 tuntia, happoseos poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan veteen. Vapaat aminohapot voidaan sitten saostaa pH:ssa 6 ja eristää.The alkyl-oxygen cleavage is carried out according to the present invention by adding the compounds of formula (II) at a temperature of 55 ° C to + 5 ° C to a solution of hydrogen bromide, most preferably in acetic acid, and the alkyl radical cleavage is initiated by slowly warming the reaction mixture to ambient temperature. to about 15 ~ 25 ° C. At the end of the reaction, which takes about 1 to 70 hours, the acid mixture is removed in vacuo and the residue is dissolved in water. The free amino acids can then be precipitated at pH 6 and isolated.

Termodynaamisista syistä keksinnön kohteena oleville hapoille on edullinen H00C/N-R^ trans-konfiguraatio huomioon ottaen eksosyklisen kaksoissidoksen ("Z"-konfiguraatio).For thermodynamic reasons, the H 2 O / N-R 2 trans configuration is preferred for the acids of the invention, taking into account the exocyclic double bond ("Z" configuration).

Jos vapaat hapot aiotaan seuraavaksi muuttaa kaliumsuoloikseen, voidaan yhdisteet (i) lisätä liuokseen, joka sisältää ekvimolaarisen määrän kaliumbikarbo- 3 59801 naatin tai kaliumkarbonaatin vesiliuosta, joka sisältää 1-15 % alempaa alkoholia, noin U0-60°C:n lämpötilassa ja eristää suola kuivaamalla, edullisesti pakaste-kuivaamalla.If the free acids are to be subsequently converted to their potassium salts, the compounds (i) may be added to a solution containing an equimolar amount of an aqueous solution of potassium bicarbonate or potassium carbonate containing 1-15% lower alcohol at a temperature of about U0-60 ° C and isolating the salt by drying, preferably by freeze-drying.

Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnet-tuja tai niitä voidaan valmistaa analogisella tavalla kuin tunnetut yhdisteet, saattamalla US-patentissa 3 072 653 kuvatut yhdisteet reagoimaan piperidiinin kanssa.The compounds of general formula (II) used as starting materials are known or can be prepared in an analogous manner to known compounds by reacting the compounds described in U.S. Pat. No. 3,072,653 with piperidine.

Yhdysvaltojen patentit no 3 182 063 ja 3 072 653 sekä Liebigs Annalen der Chemie, 665. 150-165/1963 kuvaavat tiettyjä substituoituja 2-metyleenitiatsolidin-U-oneja, joilla on kipuja lievittävä, rauhoittava ja tulehduksia estävä vaikutus. Joillakin tämän tyyppisillä halogeenisubstituoiduilla yhdisteillä tiedetään olevan myös tietty sapen ja virtsan eritystä kiihottava vaikutus. Nämä aikaisemmin tunnetut biologisesti aktiiviset yhdisteet eroavat uusista yhdisteistä siinä suhteessa, että niistä puuttuu vapaa karboksyyliryhmä.U.S. Patent Nos. 3,182,063 and 3,072,653 and Liebigs Annalen der Chemie, 665. 150-165 / 1963 describe certain substituted 2-methylenethiazolidine-Us having analgesic, sedative and anti-inflammatory activity. Some of these types of halogen-substituted compounds are also known to have some biliary and urinary excitatory effects. These previously known biologically active compounds differ from the new compounds in that they lack a free carboxyl group.

On tunnettua, että 3-metyyli-analogiset yhdisteet, joiden 5-asema on subs-tituoimaton ja joilla on vapaa karbonyyliryhmä, voidaan valmistaa saippuoimalla lievästi vastaava etyyliesteri. Yritykset valmistaa tällä tavalla yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 5~asemassa on emäksinen substituentti, ovat osoittautuneet menestyksettömiksi, ja jokaisessa tapauksessa on tuloksena ollut isomeri-soituminen tai rengassysteemin hajoaminen. Tämä oli odotettua, koska näillä yhdisteillä on samanaikaisesti syklisten eeniami.inikarbonyyliyhdisteiden, keteeni-S.N.-asetaalien ja tioaminaalien rakenne. Tällaisten ryhmien reaktiivisuus ja herkkyys emäksisille ja happamille vaikutuksille on kirjallisuudessa yleisesti tunnettu (katso Liebigs Ann, der Chemie, 725. 66-68/1969).It is known that 3-methyl analogs having an unsubstituted 5-position and a free carbonyl group can be prepared by mild saponification of the corresponding ethyl ester. Attempts to prepare compounds of general formula I in which the basic substituent is in the 5-position in this way have proved unsuccessful, and in each case have resulted in isomerization or degradation of the ring system. This was expected because these compounds simultaneously have the structure of cyclic enaminocarbonyl compounds, ketene S.N.-acetals, and thioamines. The reactivity and sensitivity of such groups to basic and acidic effects are well known in the literature (see Liebigs Ann, der Chemie, 725. 66-68 / 1969).

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia vaikutuksia, erityisesti diureettinen vaikutus, ja niille on tunnusomainen mielenkiintoinen vaikutusspektri, jota ei aikaisemmin ole tunnettu diureettisilla yhdisteillä. Edelleen erinomainen alkalimetallisuolojen veteen liukenevuus fysiologisesti optimissa pH-arvossa mahdollistaa laajan käyttöalueen, etenkin akuutin keuhko- ja aivoödeemian hoidossa ja akuutin munuaisten toimintahäiriön käsittelyssä; on myös mahdollista lisätä verenkiertoa munuaisten läpi 30-50 #:illa suodattumisnopeutta pienentämättä, kun taas aikaisemmin tunnetut diureetit eivät huomattavasti vaikuta verenkiertoon munuaisten läpi. Edelleen tunnetut diureetit pienentävät suodattumisnopeutta keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin verrattuna.The compounds of the formula I have valuable pharmacological effects, in particular a diuretic effect, and are characterized by an interesting spectrum of activity not previously known for diuretic compounds. Furthermore, the excellent water solubility of alkali metal salts at physiologically optimal pH allows a wide range of applications, especially in the treatment of acute pulmonary and cerebral edema and in the treatment of acute renal failure; it is also possible to increase blood circulation through the kidneys by 30-50 # without reducing the rate of filtration, whereas previously known diuretics do not significantly affect blood circulation through the kidneys. Furthermore, known diuretics reduce the filtration rate compared to the compounds according to the invention.

Kuten eläinkokeet koirilla ovat osoittaneet verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä kaupallisesti saatavissa oleviin diureetteihin on kaliumin eritys tuskin muuttunut kokeellisesti samanlaisiksi säädettyjen di-ureesien tapauksessa. Edelleen uusilla kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä on huomattavan alhainen myrkyllisyys ja diureettisen vaikutuksensa lisäksi niillä on huomattava liikajännitystä laukaiseva vaikutus. Lisäksi niillä on havaittu olevan h 59801 ruumiin lämpötilaa säätelevä vaikutus.As shown by animal experiments in dogs, when comparing the compounds of the invention with commercially available diuretics, potassium secretion has hardly become experimentally similar in the case of regulated diuresis. Furthermore, the novel compounds of formula (i) have a remarkably low toxicity and, in addition to their diuretic effect, have a considerable stress-relieving effect. In addition, they have been found to have a h 59801 body temperature regulating effect.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on huomattavia farmaseuttisia etuja verrattuna tunnettuun, Yhdysvaltain patentin No. 3 072 653 mukaiseen 2 Λ( etyyli-3-metyyli-i+-okso-5~-piperidino-A. -tiatsolidiiniasetaattiin.The compounds of the invention have significant pharmaceutical advantages over the known U.S. Pat. To 2β (ethyl-3-methyl-1H-oxo-5-piperidino-N-thiazolidine acetate according to 3,072,653).

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä on saatavissa ruiskutettaviksi, ja siksi niitä voidaan käyttää lääketieteellisissä hätätapauksissa, kuten akuuteissa keuhko- ja aivoödeemoissa. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tiatsolidiiniasetaattia tehokkaampia mahan ja suonensisäisesti käytettyinä. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on vähän vaikutusta kaliumin eritykseen, vielä vähemmän kuin kaupallisesti saatavissa olevalla Furo-semidilla, joka on 5-(aminosulfonyyli)-U-kloori-2-(2-furanyylimetyyli)aminobent-soehappo ja joka tunnetusti on kaliumin eritykseen vähän vaikuttava.The compounds of the invention are available for injection and can therefore be used in medical emergencies such as acute pulmonary and cerebral edema. The compounds of the invention are more potent than thiazolidine acetate when administered intraperitoneally. In addition, the compounds of the invention have little effect on potassium secretion, much less than the commercially available Furosemide, which is 5- (aminosulfonyl) -U-chloro-2- (2-furanylmethyl) aminobenzoic acid and is known to have low potassium secretion. active.

Seuraavat vertailuesimerkit kuvaavat esillä olevien yhdisteiden parantuneita vaikutuksia verrattuina aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin. Etozolin , 2 oi ....The following comparative examples illustrate the improved effects of the present compounds compared to previously known compounds. Ethozolin, 2 oi ....

tarkoittaa etyyli-3-metyyli-4-okso-5-piperidino-A ' -tiatsolidiiniasetaattia, 3282 tarkoittaa 3-metyyli-^-okso-5_piperidino-tiatsolidiinietikkahappoa.means ethyl 3-methyl-4-oxo-5-piperidino-N'-thiazolidineacetate, 3282 means 3-methyl-N-oxo-5-piperidino-thiazolidineacetic acid.

Vertailuesimerkki 1Comparative Example 1

Diureesidiuresis

Kokeet mahaan sisäisesti annettunaTests administered intraperitoneally

Menetelmä:Method:

Kokeet suoritettiin viidelle nukuttamattomalle täysikasvuiselle Englannin pienelle jäniskoiranaaraalle, jotka painoivat 15-22 kg, ja jotka oli opetettu makaamaan pöydällä kiinnittämättöminä. Eläimiä ei oltu episiotomoitu. Kumikatetri sijoitettiin virtsarakkoon ja erittynyt virtsa kerättiin erikseen kultakin eläimeltä ja tilavuus mitattiin 30 minuutin välein, fixn oli päästy jatkuvaan virtsan eritykseen, koeaineet annettiin vatsaputkella, diureetit laimennettiin suolaliuoksella niin että saatiin vakiotilavuus 25 ml/kg. Kolme eläintä sai koeaineita ja kahta käytettiin vertailuina. Pienin annettu diureettimäärä oli 1,56 mg/kg. Annoksia suurennettiin kaksinkertaistamalla ne 50 mg/kg:aan saakka.The experiments were performed on five non-anesthetized adult English little hare females weighing 15–22 kg who were taught to lie on the table unattached. The animals had not been episiotomized. A rubber catheter was placed in the bladder and excreted urine was collected separately from each animal and the volume was measured every 30 minutes, continuous urine excretion was achieved, test substances were administered by the peritoneal tube, diuretics were diluted with saline to a constant volume of 25 ml / kg. Three animals received test substances and two were used as controls. The lowest dose of diuretic administered was 1.56 mg / kg. Doses were increased by doubling to 50 mg / kg.

Tulokset:Score:

Taulukko 1; Vertailu Etozolinin ja 3282:n maksimaalisten tulosten välillä kohteena tajuissaan olevien koirien virtsan erittymisnopeus lääkkeitä mahan sisäisesti käytettynä.Table 1; Comparison between the maximum results of etozolin and 3282 in the rate of urinary excretion of drugs in conscious dogs when administered intraperitoneally.

Annos Virtsan erittymisnopeus (ml/eläin/min) _(mg/kg)__Etozolin__3282_ 1,56 — 5,6 . 3,125 5,0 7,1 6,25 7,2 6,9 12,5 7,0 8,8 25.0 7,8 10,9Dose Urinary excretion rate (ml / animal / min) _ (mg / kg) __ Ethozolin__3282_ 1.56 - 5.6. 3.125 5.0 7.1 6.25 7.2 6.9 12.5 7.0 8.8 25.0 7.8 10.9

50.0 7,5 9,U50.0 7.5 9, U

5 598015,59801

Kuten taulukosta 1 voidaan nähdä on maksimaalinen diureettinen vaikutus kummallakin aineella saavutettu 25,0 mg/kg:n jälkeen. Annoksen lisäys ei enää lisää virtsan eritystä. Maksimaalinen 3282:n saavuttama vaikutus on kuitenkin suurempi kuin Etozolinin.As can be seen from Table 1, the maximum diuretic effect of both substances was reached after 25.0 mg / kg. Increasing the dose no longer increases urinary excretion. However, the maximum effect achieved by 3282 is greater than that of Etozolin.

2, Kokeet laskimonsisäisesti annettuna2, Experiments given intravenously

Menetelmä:Method:

Kokeet suoritettiin sekarotuisille uros- ja naaraskoirille, jotka oli nukutettu pentobarbitaalilla. Ruumiin paino oli välillä 9-11 kg. Laparotomian jälkeen virtsanjohtimet kanuloitiin likimääräisesti ja kummankin munuaisen erittämä virtsa kerättiin 10 minuutin välein. Valtimo- ja laskimopaineet rekisteröitiin kokeen kestäessä. Aluksi syötettiin 1,5 ml/kg/min. laimeaa suolaliuosta puolentoista tunnin ajan. Kun oli saavutettu jatkuva virtsan erittyminen, ruiskutettiin diureetit reisxlaskimoon.The experiments were performed on mixed breed male and female dogs anesthetized with pentobarbital. The body weight was between 9-11 kg. Following laparotomy, the ureters were approximately cannulated and urine excreted by each kidney was collected every 10 min. Arterial and venous pressures were recorded during the experiment. Initially, 1.5 ml / kg / min was fed. dilute saline for one and a half hours. When sustained urinary excretion was achieved, diuretics were injected into the femoral vein.

Lähtöannos oli 2,0 mg/kg, jota lisättiin kertoimella 2 aina 6h mg/kg saakka. Kahta eläintä käytettiin kullakin annostasolla. Kuten kuviot 1 ja 2 osoittavat, on 3282 annettaessa vaikutus suoraan verrannollinen annokseen (r = 0,8799).The starting dose was 2.0 mg / kg, which was increased by a factor of 2 up to 6h mg / kg. Two animals were used at each dose level. As shown in Figures 1 and 2, at 3282 administration, the effect is directly proportional to dose (r = 0.8799).

32.0 mg/kg jälkeen virtsan eritys kasvaa 16 ml/min:aan eläintä kohti. Riippuvuus annoksesta on vähemmän merkitsevä Etozolinin tapauksessa (r = 0,5583) tämän aineen ollessa vähemmän vaikuttava: 32,0 mg/kg annoksen jälkeen virtsaeritys lisääntyy vain 2,25 ml/min eläintä kohti.After 32.0 mg / kg, urinary excretion increases to 16 ml / min per animal. Dose dependence is less significant for Etozolin (r = 0.5583) with less potency: after a dose of 32.0 mg / kg, urinary excretion increases by only 2.25 ml / min per animal.

Vertailuesimerkki 2Comparative Example 2

Vaikutus kaliumin eritykseenEffect on potassium secretion

Tehtiin kaikkiaan 19 selvittävää koetta 8 naaraskoiralle ja 1 uroskoiralle, jotka painoivat 17-25 kg. Eläimet nukutettiin antamalla laskimonsisäisesti 30.0 mg/kg pentobarhitaalla.A total of 19 exploratory experiments were performed on 8 female dogs and 1 male dog weighing 17-25 kg. Animals were anesthetized by intravenous administration of 30.0 mg / kg pentobarhita.

Kokeen alussa syötettiin yksi litra suolaliuosta tunnin kuluessa. Virtsa-rakkotetrilla kerätystä virtsasta määritettiin muiden parametrien ohella kalium-ja natriumväkevyydet liekkifotometrisesti.At the beginning of the experiment, one liter of saline was fed within one hour. Potassium and sodium concentrations were determined from the urine collected by the urinary bladder tetrometer, among other parameters, by flame photometry.

Tulokset:Score:

Kaksi käyrää kuvioissa 3 ja U ovat 3282:n selvityskokeiden raja-arvot, joita voidaan käyttää tilastolliseen arviointiin. Näistä käyristä käy ilmi, että suurempien erittyneiden natriurnmäärien mukana kaliumin eritys on kasvanut enemmän Furosemidia käytettäessä kuin 3282:a käytettäessä.The two curves in Figures 3 and U are the cut-off values for the 3282 survey experiments that can be used for statistical evaluation. These curves show that with higher excreted sodium levels, potassium excretion has increased more with Furosemide than with 3282.

, 59801 6, 59801 6

Vertailue simerkki 3Comparison symbol 3

Akuutti myrkyllisyys 3282:n akuutti myrkyllisyys on hyvin vähäinen.Acute toxicity The acute toxicity of the 3282 is very low.

Rottakokeissa, joissa 3282 ruiskutettiin häntäsuoneen, ei ilmennyt kuolemantapauksia alle 1000 mg/kg annostuksilla (suurempia annoksia ei käytetty). Siten 3282:n laskimonsisäinen myrkyllisyys on paljon pienempi kuin Etozolinilla. Etozolinin rotilla on 56,6 mg/kg (luotettavuusrajat: ^5»9~^9,5 mg/kg).In rat experiments, 3282 was injected into the tail vein, no deaths occurred at doses below 1000 mg / kg (higher doses were not used). Thus, the intravenous toxicity of 3282 is much lower than that of Etozolin. Ethozolin in rats is 56.6 mg / kg (confidence limits: ^ 5 »9 ~ ^ 9.5 mg / kg).

Hiirikokeissa, joissa 32Ö2 annettiin mahansisäisesti vesiliuoksena, ei yksikään eläimistä kuollut alle 2250 mg/kg annoksella U8 tunnin sisällä.In mouse experiments in which 32Ö2 was administered intragastrically as an aqueous solution, none of the animals died at less than 2250 mg / kg within U8 hours.

Kaavan (i) mukaisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti, mikä vastaavien estereiden kohdalla ei ole mahdollista, seoksena nestemäisen tai tavallisen kiinteän farmaseuttisen laimentimen tai sideaineen keoissa. Ruiskeväliaineena on erittäin edullista käyttää vettä, joka sisältää ruiskeliuosten tavalliset lisäaineet, esimerkiksi stabiloivat aineet, liuottavat aineet ja/tai puskurit. Oraalisesti annettaviksi sopivat yhdisteet voivat haluttaessa sisältää mauste- ja/tai makeutusaineita.The compounds of formula (i) according to the invention and their pharmacologically acceptable salts can be administered enterally or parenterally, which is not possible with the corresponding esters, as a mixture in liquid or customary solid pharmaceutical diluents or binders. As the injection medium, it is very advantageous to use water which contains the usual additives for injection solutions, for example stabilizers, solubilizers and / or buffers. Compounds suitable for oral administration may, if desired, contain flavoring and / or sweetening agents.

Annos riippuu käsiteltävän taudin luonteesta ja vakavuudesta. Yksilöllinen suun kautta annettava annos on välillä 10-500 mg ja ihonalaisesti tai laskimonsisäisesti annettavat yksilölliset annokset voivat olla välillä 5~200 mg.The dose depends on the nature and severity of the disease being treated. The individual oral dose is between 10 and 500 mg, and the individual doses for subcutaneous or intravenous administration may be between 5 and 200 mg.

Seuraavien esimerkkien tarkoitus on kuvata oheista keksintöä:The following examples are intended to illustrate the present invention:

Esimerkki 1 3-metyyli-U-okso-5~piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappoExample 1 3-Methyl-U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetic acid

Vaihtoehto A: 55 g butyyli-3-metyyli-4-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään lämpötilassa -3°C-0°C 100 ml:aan liuosta, joka sisältää U0 % bromi -vetyä etikkahapossa. Reaktioseos lämmitetään hitaasti 20°C:seen ja jätetään sitten tähän lämpötilaan 1,5 tunniksi. Sen jälkeen poistetaan suurin osa bromivety-etikkahappofaasista vesipumppuvakuumissa 25-^0oC:n haudelämpötilassa. Jäännös liuotetaan 0,5 litraan vettä ja pH säädetään 6,0:een natriumbikarbonaatilla. Vaahtoaminen voidaan hillitä eetterilisäyksellä. Kiinteä tuote suodatetaan imulla ja kuivataan tyhjössä vedettömällä kalsiumkloridilla. Jäljelle jäänyt lähtöaine voidaan helposti erottaa liuottamalla kylmään 2-n natriumkarbonaatin vesiliuokseen, suodattamalla ja tekemällä suodos happamaksi laimealla etikkahapolla. Saadaan 25 g (56 % teoreettisesta) 3-metyyli-U-okso~5-piperidino-tiatsolidin-2-yli-deenietikkahappoa, joka sulaa hajoten l63,9°C:ssa uudelleen kiteytettynä meta-nolista tai etanolista.Option A: 55 g of butyl 3-methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetate are added at -3 ° C-0 ° C to 100 ml of a solution containing U0% hydrogen bromide in acetic acid. . The reaction mixture is slowly warmed to 20 ° C and then left at this temperature for 1.5 hours. Most of the hydrobromic acetic acid phase is then removed in a water pump vacuum at a bath temperature of 25-20 ° C. The residue is dissolved in 0.5 liters of water and the pH is adjusted to 6.0 with sodium bicarbonate. Foaming can be controlled by the addition of ether. The solid product is filtered off with suction and dried in vacuo over anhydrous calcium chloride. The remaining starting material can be easily separated by dissolving in cold 2N aqueous sodium carbonate solution, filtering and acidifying the filtrate with dilute acetic acid. 25 g (56% of theory) of 3-methyl-U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yl-dienoacetic acid are obtained, melting with decomposition at 163.9 ° C, recrystallized from methanol or ethanol.

7 598017 59801

Analyysi: C11Hl6N2°3S <«®. 256,32) laskettu: C 51,5¾ %\ H 6,29 %\ N 10,93 %\ S 12,51 % saatu: 51,67 6,12 10,77 %\ 12,3¾ %.Analysis: C11H16N2 ° 3S <«®. 256.32) calculated: C 51.5% \ H 6.29% \ N 10.93% \ S 12.51% found: 51.67 6.12 10.77% \ 12.3%.

Lähtöaineena käytetty butyyli-3-metyyli-¾-okso~5wpiperidino-tiatsolidin-2- ylideeniasetaatti valmistetaan US-patentin 3 072 653 mukaisesti seuraavasti: o 20 lUl g etyyli-tert.-butyylisyaaniasetaattia (kp. 60°C/1,5 mmHg; n l,Ul80) ja 120 ml etyylitioglykolaattia liuotetaan 1 litraan bentseeniä, liuokseen sekoitetaan lUO ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan 72 tunnin ajan ympäröivässä lämpötilassa. Liuotin tislataan sitten pois tyhjössä ja kiinteä jäännös erotetaan ja pestään pienellä määrällä bentseeniä imusuodattimella. Ilmakuivauksen jälkeen saadaan 13¾ g (79 % teoreettisesta) tert.-butyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniase-taattia, joka isopropanolista uudelleen kiteytettynä sulaa 177, ^C:ssa.The starting butyl 3-methyl-¾-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetate is prepared according to U.S. Pat. No. 3,072,653 as follows: o 20 g of ethyl tert-butyl cyanoacetate (b.p. 60 ° C / 1.5 mmHg nl, Ul80) and 120 ml of ethyl thioglycolate are dissolved in 1 liter of benzene, 10 ml of triethylamine are stirred in the solution and stirred for 72 hours at ambient temperature. The solvent is then distilled off in vacuo and the solid residue is separated off and washed with a small amount of benzene on a suction filter. After air drying, 13 g (79% of theory) of tert-butyl U-oxothiazolidin-2-ylideneacetate are obtained, melting at 177 DEG C. after recrystallization from isopropanol.

63,5 g tert.-butyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniasetaattia ja Ul,U g kaliumkarbonaattia suspendoidaan 250 ml:aari metanoiia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumislämpötilaan ja sekoitetaan tipoittain liuoksen kanssa, joka sisältää 37,8 g dimetyylisulfaattia 50 ml:ssa metanolia. Tunnin kuluttua reaktio on päättynyt. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäännös liuotetaan 0,5 litraan vettä.63.5 g of tert-butyl U-oxo-thiazolidin-2-ylidene acetate and U1, U g of potassium carbonate are suspended in 250 ml of methanol. The reaction mixture is heated to reflux and stirred dropwise with a solution of 37.8 g of dimethyl sulfate in 50 ml of methanol. After one hour, the reaction is complete. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 0.5 liters of water.

Raaka tert.-butyyli-3-metyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniasetaatti uutetaan eetteriin ja eetterifaasi kuivataan sen jälkeen ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista. Saadaan 56 g (82 % teoreettisesta) tert.-butyy-li-(3-metyyli-^-okso-tiatsolidin-2-ylideeni)asetaattia, joka sulaa 77,^°C:ssa.The crude tert-butyl 3-methyl-U-oxo-thiazolidin-2-ylidene acetate is extracted into ether and the ether phase is then dried and evaporated. The residue is recrystallized from cyclohexane. 56 g (82% of theory) of tert-butyl (3-methyl-N-oxothiazolidin-2-ylidene) acetate are obtained, melting at 77 DEG C.

36,8 g tert.-butyyli-3-metyyli-U-okso-tiatsolidin-2-ylideeniasetaattia liuotetaan 700 ml:aan vedetöntä hiilitetrakloridia. Liuokseen lisätään pystyjääh-dyttimen alla ensin 0,3 g atso-bis-isovoihapponitriiliä ja sitten 10 minuutin kuluessa 29 g N-bromimeripihkahappoimidiä. Kun reaktioseosta on keitetty pysty-jäähdyttimen alla 20 minuutin ajan, se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Öljymäinen jäännös liuotetaan 0,5 litraan bentseeniä, jäähdytetään +5°C:een ja sekoitetaan useana annoksena 32 ml:n kanssa piperidiiniä. Usean tunnin seisotuksen jälkeen ympäröivässä lämpötilassa erotetaan muodostunut piperi-diinihydrobromidi ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Kun on lisätty 50 ml isopropanolia, seos jäähdytetään 0°C:seen. Saostunut tert.-butyyli-3-metyyli-U-okso~5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaatti kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saanto on 21,5 g- (38 % teoreettisesta kaksivaiheisena), ja tuote sulaa 15^°C:ssa.36.8 g of tert-butyl 3-methyl-U-oxothiazolidin-2-ylidene acetate are dissolved in 700 ml of anhydrous carbon tetrachloride. 0.3 g of azo-bis-isobutyric acid nitrile and then, over 10 minutes, 29 g of N-bromosuccinimide are added to the solution under a vertical condenser. After boiling under reflux for 20 minutes, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is dissolved in 0.5 liters of benzene, cooled to + 5 ° C and mixed in several portions with 32 ml of piperidine. After standing for several hours at ambient temperature, the piperidine hydrobromide formed is separated off and the filtrate is evaporated in vacuo. After adding 50 ml of isopropanol, the mixture is cooled to 0 ° C. The precipitated tert-butyl 3-methyl-U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetate is recrystallized from isopropanol. The yield is 21.5 g- (38% of theory in two steps) and the product melts at 15 ° C.

. Analyysi: C15H2UN2°3S (mp‘ 312. Analysis: C15H2UN2 ° 3S (mp ‘312

Laskettu: C 57,66 %\ H 7,7¾ %i N 8,97 %i S 10,26 % saatu: 57,56 J,8o %; 9,15 %i 10,33 %.Calculated: C 57.66%, H 7.7%, N 8.97%, S 10.26% Found: 57.56 J, 80%; 9.15% and 10.33%.

8 598018 59801

Vaihtoehto B: 100 g etyyli-3-metyyli-**-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään sekoittaen 0°C:ssa 200 ml:aan liuosta, joka sisältää **0 % bromivetyä etikkahapossa. Reaktioseoksen sisältävä astia suljetaan Bunsen-venttiilillä (ety-1eeniylipaineen välttämiseksi) ja reaktioseosta sekoitetaan magneettisekoittimel-la 65 tunnin ajan ympäröivässä lämpötilassa. Sitten reaktioseoksen kanssa työskennellään kuten vaihtoehdossa A on kuvattu. Saadaan 1*7,0 g (53 % teoreettisesta) 3-metyyli-l*-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappoa, joka sulaa hajoten l63,9°C:ssa.Option B: 100 g of ethyl 3-methyl-** - oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetate are added with stirring at 0 ° C to 200 ml of a solution containing ** 0% hydrogen bromide in acetic acid. The vessel containing the reaction mixture is sealed with a Bunsen valve (to avoid ethylene-overpressure) and the reaction mixture is stirred with a magnetic stirrer for 65 hours at ambient temperature. The reaction mixture is then worked up as described in option A. 1 * 7.0 g (53% of theory) of 3-methyl-1 * -oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetic acid are obtained, melting with decomposition at 163.9 ° C.

Esimerkki 2Example 2

Kalium-S-metyyli-lt-okso^-piperidino^tiatsolidin^-ylideeniasetaatti 5,1 g (0,02 moolia) 3-metyyli-l*-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeni-etikkahappoa sekoitetaan tahnaksi 10 % etanolin kanssa ja liuotetaan 50 ml:aan k % kaliumbikarbonaatin vesiliuosta. Seos kuumennetaan nopeasti vesihauteella 50°C:seen, kunnes kaasun kehitys on täydellinen ja on saatu täydellinen liukeneminen aikaan. Sitten seos jäähdytetään välille 15-20°C ja vesi poistetaan pyörö-haihduttimessa 0,05 mmHg paineessa pakastekuivausolosuhteissa. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 3,5 g (59,3 % teoreettisesta) kalium-3-metyyli-h-okso-U-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaattia värittöminä kiteinä, jotka hajoavat 150°C:ssa.Potassium S-methyl-1-oxo-4-piperidino-4-thiazolidin-4-ylideneacetate 5.1 g (0.02 mol) of 3-methyl-1'-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetic acid are mixed into a paste. with ethanol and dissolved in 50 ml of k% aqueous potassium bicarbonate solution. The mixture is rapidly heated in a water bath to 50 ° C until gas evolution is complete and complete dissolution is achieved. The mixture is then cooled to between 15-20 ° C and the water is removed on a rotary evaporator at a pressure of 0.05 mmHg under freeze-drying conditions. The residue is recrystallized from isopropanol. 3.5 g (59.3% of theory) of potassium 3-methyl-h-oxo-U-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetate are obtained in the form of colorless crystals which decompose at 150 ° C.

Esimerkki 3 3-etyyli-l*-okso-5^piperidino-tiat solidin-2-ylideenietikkahappo 50 g etyyli-3~etyyli-l*-okso-5-piperidinoH:iatsolidin-2-ylideeniasetaattia saatetaan reagoimaan ja sen kanssa työskentelemään analogisesti esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 12,5 g (28 % teoreettisesta) 3-etyyli-*+-okso-5-pipe-ridino-tiatsolidin-3-ylideenietikkahappoa, joka metanolista uudelleen kiteyttynä sulaa ll*8°C:ssa. (Sulamisen yhteydessä tapahtuu dekarboksyloituminen, ja tähän vaikuttaa jossakin määrin kuumennusnopeus).Example 3 3-Ethyl-1 * -oxo-5'-piperidinothiazolidin-2-ylideneacetic acid 50 g of ethyl 3-ethyl-1 * -oxo-5-piperidino-1H-azolidin-2-ylideneacetate are reacted and treated in an analogous manner. as described in Example 1. 12.5 g (28% of theory) of 3-ethyl-* + - oxo-5-piperidino-thiazolidin-3-ylideneacetic acid are obtained, melting at 11 * 8 [deg.] C. after recrystallization from methanol. (Decarboxylation occurs during melting, and this is affected to some extent by the heating rate).

Analyysi: C12H18N2°3S (mp· 270’35) laskettu: C 53,31 %j H 6,71 %\ N 10,36 S 11,86 % saatu: 53M %'t 6,59 %i 10,19 %i 11,72 %\Analysis: C 12 H 18 N 2 O 3 S (mp · 270'35) calculated: C 53.31% and H 6.71% \ N 10.36 S 11.86% obtained: 53M% 6.59% i 10.19% i 11.72% \

Esimerkki k: 3-metyyli-i*-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappo 20 g etyyli-3-metyyli-**-okso-5~piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään sekoittaen lämpötilassa"välillä 0-5°C 50 ml:aan liuosta, joka sisältää **0 % bromivetyä propionihapossa. Liuosta käsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Vaihtoehto B, reaktioaika 72 tuntia. Saanto 7,0 g (39 % teoreettisesta).Example k: 3-Methyl-1-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetic acid 20 g of ethyl 3-methyl-**-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetate are added with stirring at 0-5 ° C to 50 ml of a solution containing ** 0% hydrogen bromide in propionic acid The solution is treated as described in Example 1. Option B, reaction time 72 hours Yield 7.0 g (39% of theory).

59801 959801 9

Sp. (hajoaa) l63°C.Sp. (decomposes) 163 ° C.

Esimerkki 5 3 -met yyli-U-okso-5-pjp eridino-t iat solidin-2 -yl ide eniet ikkahappo 20 g etyyli-3-metyyli-U-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideeniasetaat-tia lisätään sekoittaen lämpötilassa välillä 0-5°C 50 ml:aan liuosta, joka sisältää 1+0 % bromivetyä voihapossa. Liuosta käsitellään kuten esimerkissä 1 on kuvattu. Vaihtoehto B'.;reaktioaika 70 tuntia. Saanto 6,9 g (39 % teoreettisesta).Example 5 3-Methyl-U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetic acid 20 g of ethyl 3-methyl-U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetate are added. with stirring at a temperature between 0-5 ° C in 50 ml of a solution containing 1 + 0% hydrogen bromide in butyric acid. The solution is treated as described in Example 1. Option B ', reaction time 70 hours. Yield 6.9 g (39% of theory).

Sp. (hajoaa) l63-l6^°C.Sp. (decomposes) 163-16 ° C.

Claims (1)

10 59801 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3~(alempi aikyyli) -U-okso-5-piperidino-tiatsolidin-2-ylideenietikkahappojohdannaisten, joilla on kaava S-CH-N \ i i \_y H00C-CH=C C=0 v/ R1 jossa on 1-k hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II H 1 /“Λ S-C-N > i i \_y n R00C-CH=C C=0 2 \ / N R1 mukaista yhdistettä, jossa R1 :llä on sama merkitys kuin yllä ja Rg on 2-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli, käsitellään alhaisessa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa -5°C . m+25°C, noin U0 piisellä bromivetyliuoksella, joka on tehty 1-5 hiiliatomia sisältävään orgaaniseen happoon, edullisesti etikkahappoon, jonka jälkeen happoseos poistetaan ja haluttu aminohappo eristetään, edullisesti liuottamalla happoliuoksen poistamisesta saatu jäännös veteen ja säätämällä pH arvoon 6 halutun hapon saostamiseksi, ja haluttaessa saatu happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.A process for the preparation of new therapeutically useful 3- (lower alkyl) -U-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-ylideneacetic acid derivatives of the formula S-CH-N \ ii \ _y H00C-CH = CC = 0 v / R 1 having alkyl of 1 to k carbon atoms, and for the preparation of their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the compound of formula II H 1 / “SCN> ii R 1 has the same meaning as above and R 9 is alkyl having 2 to 6 carbon atoms, treated at a low temperature, preferably -5 ° C. m + 25 ° C, about U0 with a solution of hydrogen bromide in an organic acid containing 1 to 5 carbon atoms, preferably acetic acid, after which the acid mixture is removed and the desired amino acid is isolated, preferably by dissolving the acid removal residue in water and adjusting to pH 6 to precipitate the desired acid, and, if desired, converting the resulting acid into a pharmaceutically acceptable salt.