NO852319L - Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser.Info
- Publication number
- NO852319L NO852319L NO852319A NO852319A NO852319L NO 852319 L NO852319 L NO 852319L NO 852319 A NO852319 A NO 852319A NO 852319 A NO852319 A NO 852319A NO 852319 L NO852319 L NO 852319L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- aza
- oxo
- acid
- dimethylmethano
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 53
- -1 phenyloxy, phenylthio Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 366
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 abstract description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 35
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 35
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane group Chemical group C12C(CCC(C1(C)C)C2)C XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003591 thromboxane A2 derivatives Chemical class 0.000 description 3
- RXBQNMWIQKOSCS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl)methanol Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC=C2CO RXBQNMWIQKOSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMOZKMQQJYBLTL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CCC1=CC=CC=C1 GMOZKMQQJYBLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(OCCC(O)=O)C=C1 GNPISAHACGIXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJBOZKOSICCONT-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-ene Chemical compound CC1C=CC2C(C)(C)C1C2 XJBOZKOSICCONT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- QIKBODFBVIUCGU-SYJOQXSUSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4R,5R)-4,6-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-5-(methylamino)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CN[C@H]1C(O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)CO QIKBODFBVIUCGU-SYJOQXSUSA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-WLDMJGECSA-N (3r,4r,5r,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-RYRJNEICSA-N (3s,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-RYRJNEICSA-N 0.000 description 1
- JJRARRCUNOZDDC-QJUWZJFNSA-N (z)-7-[(1r,3s,4s,5s)-6,6-dimethyl-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]-4-bicyclo[3.1.1]heptanyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O JJRARRCUNOZDDC-QJUWZJFNSA-N 0.000 description 1
- OVGWMUWIRHGGJP-WVDJAODQSA-N (z)-7-[(1s,3r,4r,5s)-3-[(e,3r)-3-hydroxyoct-1-enyl]-6-thiabicyclo[3.1.1]heptan-4-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@H](O)CCCCC)C[C@@H]2S[C@H]1C2 OVGWMUWIRHGGJP-WVDJAODQSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorohexane Chemical compound CCCCCCCl MLRVZFYXUZQSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- BVJNYEYZVMSMET-KATARQTJSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[(1r,3s,4s,5s)-4-(2-hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]acetamide Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H]2CCO BVJNYEYZVMSMET-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWGSGBFRODAXAP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxycyclopentyl)acetic acid Chemical compound OC1CCCC1CC(O)=O WWGSGBFRODAXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROKSAUSPJGWCSM-ZJUUUORDSA-N 2-[(1r,5r)-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl]ethanol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC=C2CCO ROKSAUSPJGWCSM-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- ZPJMIDJHUIDCRH-GNXJLENFSA-N 2-[2-[(1r,5r)-6,6-dimethyl-4-bicyclo[3.1.1]hept-3-enyl]ethoxy]oxane Chemical compound C=1([C@@H]2C[C@@H](CC=1)C2(C)C)CCOC1CCCCO1 ZPJMIDJHUIDCRH-GNXJLENFSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWZKGZIIKPPJZ-UHFFFAOYSA-N 4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-4-ol Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CCC2(O)C YYWZKGZIIKPPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 101000988961 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin A2 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- RXBQNMWIQKOSCS-RKDXNWHRSA-N Myrtenol Natural products C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC=C2CO RXBQNMWIQKOSCS-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000532784 Thelia <leafhopper> Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- PMAXNHPFNDQMAO-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptan-4-one Chemical compound O=C1CCC2CC1C2 PMAXNHPFNDQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- SFUJZPAFXCSPQJ-QPSCCSFWSA-N n-[(1r,3s,4s,5s)-4-(2-hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]hexanamide Chemical compound OCC[C@@H]1[C@@H](NC(=O)CCCCC)C[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 SFUJZPAFXCSPQJ-QPSCCSFWSA-N 0.000 description 1
- RAPQKOBJZAVELX-QPSCCSFWSA-N n-[(1r,3s,4s,5s)-6,6-dimethyl-4-(2-oxoethyl)-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]hexanamide Chemical compound O=CC[C@@H]1[C@@H](NC(=O)CCCCC)C[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 RAPQKOBJZAVELX-QPSCCSFWSA-N 0.000 description 1
- WAPBODYRPYEUIQ-RCWTZXSCSA-N n-[(1r,3s,4s,5s)-6,6-dimethyl-4-(3-oxopropyl)-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H]2CCC=O WAPBODYRPYEUIQ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/05—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C33/14—Alcohols containing rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0091—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is bridged condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Slide Fasteners, Snap Fasteners, And Hook Fasteners (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Coupling Device And Connection With Printed Circuit (AREA)
- Interconnected Communication Systems, Intercoms, And Interphones (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Prostheses (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogi-fremgangsmåte for fremstilling av 13-aza-14-okso-TXA2~analog-forbindelser og det karakteristiske ved oppfinnelsen er som angitt i patentkravet.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye 13-aza-14-okso-TXA2-analog-forbindelser med en antagonistisk virkning på tromboksan A2(TXA2).
I 1975 oppdaget Hamberg et al en ustabil mellomprodukt-forbindelse ved omdannelse av prostaglandin G2i hemiacetal-derivatet i blodplater (Proe. Nat. Acad. Sei. USA, bind 72, nr. 8, side 2994 (1975)). Mellomprodukt-forbindelsene er blitt gitt betegnelsen tromboksan A2og dens struktur er foreslått som følger:
TXA2er funnet å fremvise forskjellige biologiske virkninger som blodplate-aggregasjon, aorta-kontraksjon og trombedannelse og ansees derfor å være en av grunnene til at sykdommer som inflammasjon, trombus og hjerteinfarkt induseres.
Noen TXA2-analoger er foreslått som forbindelser med antagonistisk virkning på TXA2, f.eks. forbindelser som erstattet oksygenatomene i lia- og 9,11-epoksy-stillingen av TXA2med karbonatomer (se japansk patentansøkning nr. 55-143930), og forbindelser med pinan-skjelett (Proe. Nat. Acad.Sei USA, bind 76, nr. 6, side 2566 (1979)).
Nylig har Hamanaka et al foreslått en rekke 13-aza-TXA2~analog-forbindelser som erstattet karbonatomet i 13-stillingen med et nitrogenatom (se japansk patentansøk-ninger 57-108046, 57-24338, 58-13548 og 58-13551, dvs. europeisk patentskrift nr. 0044711 eller US patentskrift nr. 4.389.413) med den generelle formel: (hvori A representerer
(hvori m representerer et helt tall fra 1 til 6, dobbeltbindingen i formel (iv) representerer E, Z eller EZ, og en fenylen-gruppe representerer o-, m-eller p-fenylen-gruppen).
R"^ representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 12 karbonatomer,
20
Hver av R representerer hydrogenatomer eller metyl-grupper.
30 R representerer en hydroksy-gruppe eller et hydrogenatom, 40
R representerer en binding eller en rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, og R representerer (i) alkyl, alkoksy eller alkyltio med fra 1 til 8 karbonatomer, (ii) cykloalkyl eller cykloalkyloksy med fra 4 til 7 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 8 karbonatomer, eller
(iii) en gruppe med generell formel:
hvori Z representerer en binding, en oksygenatom eller svovelstom, og R^ representerer et hydrogenatom, et halogenatom, hydroksy, rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, trihalogenmetyl, amino eller monoalkyl-amino eller dialkylamino med fra 1 til 5 karbonatomer,
idet ( r\ y^ ) knyttet til karbonatomet i 15-stillingen representerer a- eller 3-konfigurasjon (dvs. S- eller R-konfigurasjon) eller blandingen derav,
50
det betinges at R ikke er alkoksy, alkyltio, cykloalkyl-30
oksy eller cykloalkyltio når R representerer en hydroksy-gruppe og R 4 reprsenterer en binding.)
Ved den foreliggende oppfinnelse er det lykkes å syntetisere nye tromboksananaloger som er forbindelser som har vært underkastet en modifisering for å overføre deres "aminosyre-struktur (dvs. en struktur hvori en karboksylsyre og en amino-gruppe forekommer i et molekyl)" i 13-aza- hvori R"*" representerer et hydrogenatom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 12 karbonatomer,
R 2 står for en binding eller rettkjedet eller forgrenet alkylen eller alkenylen med fra 1 til 10 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en hydroksy-gruppe, amino-gruppe, halogenatom eller fenyltio-gruppe,
3 R representerer
(i) fenyl, fenoksy eller fenyltio som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe eller alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatom eller hydroksy-gruppe,
(ii) rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkynyl med fra 1 til 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst 1 halogenatom eller hydroksy-gruppe
(iii) cykloalkyl, cykloalkyloksy eller cykloalkyltio med fra 4 til 7 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatom eller hydroksy-gruppe,
(iv) naftyl, indolyl eller indanyl, eller
(v) en amino-gruppe som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og
R 4representerer et hydrogenatom eller en metyl-gruppe,
3 2 med den betingelse at nabo-karbonatomet til R i R ikke skal ha noen substituenter når R 3 representerer eventuelt substituert fenyloksy, fenyltio, cykloalkyloksy eller cykloalkyltio,
og cyklodekstrin-klatrater derav, og ikke-giftige salter derav når R"^ representerer et hydrogenatom.
Angivelsen av formel (III) er den naturlige form, men formel (III) inkluderer likevel en antiomer form derav, og blandingen av enantiomere og naturlige former, som vil være klart for den fagkyndige på området.
Strukturformelen (III) inkluderer isomerer utviklet ved eksistens av ubegrenset stereokonfigurasjon (f.eks. asymmetrisk karbon-dobbeltbinding) er inkludert i formel (III) eller respektive tilsvarende formler.
I den generelle formel (III) er eksempler på gruppen representert ved den generelle formel -(CH Z „) m- henhv. metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen eller heksametylen-grupper, idet trimetylen- og tetrametylen-grupper foretrekkes.
I den generelle formel (III) er eksempler på alkyl-gruppe med fra 1 til 12 karbonatomer- representeret ved R<1>" henhv. metyl, etyl, propyl,butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl og dodecyl-grupper og isomere grupper derav, og foretrukne grupper som R"*" er et hydrogenatom og alkyl-grupper med fra 1 til 4 karbonatomer, dvs. metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, sec.butyl og tert.-butyl, idet de mest foretrukne grupper som R"<*>" er et hydrogenatom og en metyl-gruppe.
I den generelle formel (III) er eksempler på usubstituert rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe med fra 1 til 10 karbonatomer representert ved R<2>henhv. metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, heptametylen, oktametylen, nonametylen og dekametylen og isomere grupper derav, idet de foretrukne grupper som R 2 er metyl, etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, 1-metyletylen, 2-metyletylen, 2-metyltrimetylen, 1-metyltetrametylen, 3-metyltrimetylen, 3-metyltetrametylen, 4-metyltetrametylen, 2,4-dimetyltetrametylen, 1,1-dimetyl-etylen, 1,1-dimetyltrimetylen, 1,1-dimetyltetrametylen, 1,1-dimetylpentametylen og 2,2-dimetyltrimetylen-grupper. tromboksananalog-forbindelser, dvs. erstatning av sekundært amin i 13-stillingen derav med et amid.
De ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser (13,14-amid-^forbindelser) har uventet en ny kjemisk struktur.
I tillegg er det bekrefet at i sammenligning med 13-aza-tromboksan-analogforbindelser har de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser sterkt forbedrede egenskaper i forhold til 13-aza-tromboksan-analog-forbindelser med hensyn til farmasøytiske egenskaper (f.eks. oppløselighet) og har ekvivalent antogonistisk virkning på TXA2.
Ved oppfinnelsen fremstilles nye 13-aza-14-okso-tromboksan-analogforbindelser med generell formel:
hvori symbolet A repsenterer enten
(i) en gruppe med generell formel -CF^C^-(CH2^~'(ii) en gruppe med generell formel cis-CH=CH-(CH2) - (iii) en gruppe med generell formel - CH^ O-(CH2)m~ eller (iv) en gruppe med generell formel -S-fCf^) - (hvori m representerer et helt tall fra 1 til 6)', eller (v) en gruppe med generell formel
I den generelle formel (III) er foretrukne grupper som R 2 rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe med fra 1 til 10 karbonatomer substituert med minst en hydroksy-gruppe, amino-gruppe, halogenatom eller fenyltio-gruppe og er 1-hydroksymétylen, 1-hydroksyetylen, 1-hydroksy-trimetylen, 1-hydroksytetrametylen, 1-hydroksypenta-metylen, l-hydroksy-2-metyletylen, l-hydroksy-3-metyltrimetylen, 1-aminoetylen, 1-klormetylen, 1-kloretylen og 2-fenyltiotrimetylen-grupper.
I den generelle formel (III) er eksempler på rettkjedet eller forgrenet alkylen-gruppe med fra 2 til 10 karbonatomer representert ved R 2 vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen, heksenylen, heptenylen, oktenylen, nonenylen og decenylen-grupper og isomere grupper derav, og foretrukne grupper 1-metylvinylen, 1-butenylen og 2-butenylen-grupper.
I den generelle formel (III) er en enkelt-binding som R<2>også foretrukket.
I den generelle formel (III9 er foretrukne grupper som R<3>av (i) fenyl, fenoksy eller fenyltio som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatom: eller hydroksy-gruppe, henhv. fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylfenyl, 4-propylfenyl, 4-butylfenyl, fenoksy, fenyltio, 3-klrofenyl og 4-klorfenyl-grupper.
I den generelle formel (III) er foretrukne grupper som R<3>av (ii) rettkjedede eller forgrenede alkyl-, alkenyl-eller alkynyl-grupper med fra 1 til 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst et halogenatom eller hydroksy-gruppe og er metyl, klormetyl, 2-metyl-1-propenyl og 1-propynyl-grupper.
I den generelle formel (III) er eksempler på cykloalkyl-grupper med fra 4 til 7 karbonatomer i R 3av (iii) cyklo-butyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl-grupper og foretrukne grupper som R 3 av (iii) er cykloalkyl, cykloalkyloksy eller cykloalkyltio-gruppe med fra 4 til 7 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatom eller hydroksy-gruppe og er cyklopentyl, cykloheksyl, 3-butylcyklopentyl, 3-propylcyklopentyl, 1-hydroksy-cyklopentyl, cyklopentyloksy og cyklopentyltio-grupper.
I den generelle formel (III) er naftyl, indolyl, indanyl, propylamino og butylamino-grupper som R 3 også foretrukket.
I den generelle formel (III) er eksempler på halogenatomer fluor. klor. jod og brom og foretrukket halogenatom er kloratom.
Dette på den betingelse at nabo-karbonatomet til R 3 i R 2 ikke skal ha noen substituenter når R 3 representerer fenoksy, fenyltio, cykloalkyloksy eller cykloalkyltio som eventuelt er substituert.
1. Fremstillingsmåter for forbindelsene
Oppfinnelsen omfatter fremstilling ikke bare av selve forbindelsene, men også cyklodekstrinklatratene derav og ikke-giftige salter derav.
Detaljert fremstilles forbindelsene med generell formel (III) på forskjellige måter, enten ved å omsette et amin med generell formel (IV) hvori R^ a representerer en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 12 karbonatomer og de andre symboler er som tidligere angitt, med en syre med generell formel (V) hvori R^<a>representerer en binding eller en rettkjedet eller forgrenet alkylen eller alkenylen-gruppe med fra 1 til 10 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en hydroksy-gruppe, benzyloksykarbonylamino-gruppe, halogenatom eller fenyltio-gruppe og de andre symboler er som tidligere angitt, eller med et isocyanat med generell formel (VI)
hvori R representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer til å danne amid (ureid)-binding og om ønsket fjernes den eller de beskyttende grupper, dvs. benzyloksykarbonyl-gruppen og/eller den erholdte forbindelse underkastes en forsepningsreaksj on.
Reaksjoner til å danne amid-bindinger er vel kjent, f.eks. (A) ved hjelp av metoden ved bruk av blandet syreanhydrid (B) ved hjelp av metoden under anvendelse av syrehalogenid (C) ved hjelp av metoden ved bruk av DCC (dicykloheksylkarbodiimid), etc.
En detaljert beskrivelse av metodene beskrevet i det foregående er som følger:
(A) metoden med anvendelse av blandet syreanhydrid kan gjennomføres f.eks. ved at en syre med generell formel (V) omsettes med et syrehalogenid (pivaloylklorid, tosyl-klorid, metylklorid etc.) eller et syrederivat (etylklor-formiat, isobutylklorformiat, etc.) i et inert organisk løsningsmiddel (kloroform, etylenklorid, dietyleter, THF, etc.) i nærvær av tertiært amin (pyridin, trietylamin, picolin, etc.) med fra 0°C til 40°C til å gi et blandet syreanhydrid. Det oppnådde blandede syreanhydrid og et amin med generell formel (IV) omsettes i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet i det foregående) med fra 0°C til 40°C.
(B) Metoden med bruk av syrehalogenid kan gjennomføres f.eks. ved at en syre med generell formel (V) omsettes med et syrehalogenid (tionylklorid, oksalylklorid, etc.) i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet i det foregående) med eller uten løsningsmidler med fra -20°C til tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsningsmiddel til å gi et syrehalogenid. Det oppnådde syrehalogenid og et amin med generell formel (IV) omsettes i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet i det foregående) i nærvær eller fravær av tertiært amin (beskrevet i det foregående) ved fra 0°C til 40°C.
(C) Metoden med bruk av DCC kan gjennomføres f.eks. ved at en syre med generell formel (V) og et amin med generell formel (IV) omsettes i et inert organisk løsningsmiddel (beskrevet i det goregående) eller uten løsningsmiddel i nærvær eller fravær av tertiært amin (beskrevet i det foregående) med DCC ved fra 0°C til 40°C.
Foretrukket gjennomføres reaksjonene (A), (B) og (C) beskrevet i det foregående under en atmosfære av inert gass (argon, nitrogen, etc.) under vannfrie betingelser.
Aminet med generell formel (IV) kan fremstilles ved hjelp av forsepning som beskrevet i det følgende av et amid med generell formel (VII)
hvori alle symboler er som tidligere angitt.
Amidet med generell formel (VII) kan femstilles ved forestring beskrevet i det følgende av en syre med generell formel (VIII)
hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning.
Blant forbindelsene med generell formel (VIII) kan forbindelser med generell formel (Villa) hvori B representerer en gruppe med (i) generell formel -CH„CH9-(CH„) -, (ii) generell formel cis-CH=CH-(CH„) eller (iii) generell formel -
og de andre symboler er som tidligere angitt, fremstilles ved den rekkefølge av reaksjoner som er vist i det følgende under reaksjonsskjema [A].
Hvert symbol i skjema [A] representerer henhv. den følgende betydning eller som tidligere angitt.
R - tetrahydropyran-2-yl-gruppe, tetrahydrofuran-2-yl-gruppe eller 1-etoksyetyl-gruppe
R 7 - fenyl-gruppe som eventuelt er substituert med rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller alkyl eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer.
T - p-toluensulfonyl-gruppe eller metansulfonyl-gruppe.
D - en gruppe med generell formel - (C^) m~ eller
generell formel
X"*" - et halogenatom
B"*" - en gruppe med (i) generell formel cis-CH=CH-(CH0) - eller (ii) generell formel
B<2>- en gruppe med generell formel -CE^-C^-(CH^) m~
I raaksjonsskjemaet [A] kan hvert trinn gjennomføres under anvendelse av i og for seg kjente metoder og oppsummerte beskrivelser er som følger: Trinn [a] er addisjonsreaksjon og kan gjennomføres f.eks. ved at forbindelsen med generell formel (IX) oppvarmes med paraformaldehyd i et forseglet rør.
Trinn [b] er en reaksjon for å indusere en beskyttende gruppe eller hydroksy-gruppe og kan f.eks. gjennomføres ved å anvende 2,3-dihydropyran, 2,3-dihydrofuran eller etylvinyl-eter i et inert organisk løsningsmiddel (metylenklorid, etc.) i nærvær av et kondensasjonsmiddel (syre som f.eks. p-toluensulfonsyre).
Trinn [c] er en hydroborasjon og kan gjennomføres f.eks. under anvendelse av diboran og hydrogenperoksyd i et passende inert organisk løsningsmiddel (tetrahydrofuran, etc.) under alkaliske betingelser.
Trinn [d] er en oksydasjon og kan f.eks. gjennomføres
under anvendelse av Jones-oksydasjonsmetoden med kromsyre, Collins-oksydasjon eller Swern-oksydasjon, etc.
Trinn [e] er en reduksjon og kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av natriumborhydrid i en alkanol.
Trinn [f] er en tosylering eller mesylering av hydroksy-gruppen og kan gjennomføres f.eks. under anvendelse av p-toluensulfonylklorid eller metansulfonylklorid i et passende inert organisk løsningsmiddel (metylenklorid, etc.) i nærvær av tertiært amin (trietylamin, etc.)
Trinn [g] er en azidering og kan gjennomføres f.eks. under anvendelse av natriumazid i et egnet organisk løsningsmiddel (HMPA etc.) under oppvarming.
Trinn [h] er en reduksjon og kan f.eks. gjennomføres
under anvendelse av et reduksjonsmiddel (litiumaluminium-hydrid, etc.) i en eter under oppvarming.
Trinn [i] er en reaksjon for å indusere en beskyttende gruppe på amin-gruppen (f.eks- trifluoracetyl-gruppen) og kan gjennomføres f.eks. under anvendelse av trifluoreddiksyreanhydrid i et passende inert organisk løsnings-middel (metylenklorid, etc.) i nærvær av tertiært amin, (pyridin).
Trinn [j] er en reaksjon for å fjerne en beskyttende gruppe på hydroksy-gruppen og kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av en syre (p-toluensulfonsyren, eddiksyre, etc.) i et løsningsmiddel (metanol, vann etc.).
Trinn [k] er en oksydasjon og kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av et oksydasjonsmiddel (oksalylklorid, svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, etc.) i et passende organisk løsningsmiddel (DMSO).
Trinn [1] er en Witti-reaksjon og det kan f.eks. gjennomføres ved at et aldehyd med generell formel (XX) omsettes med et Wittig-reagens med generell formel (XI) i et passende organisk løsningsmiddel (DMSO, dietyleter, toluen, etc.) ved fra -50°C til 80°C.
Trinn [m] er en reduksjon og kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av hydrogengass i en alkanol i nærvær av en hydrogeneringskatalysator (palladium på karbon, nikkel, etc.).
Forbindelsene med generell formel (XVII) kan også fremstilles fra forbindelsene med generell formel (XIII) ved oksimering, etterfulgt av reduksjon.
Oksimeringen kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av hydroksylamin-hydroklcroid etc. i et organisk løsnings-middel (metanol, etc.) i nærvær av et alkali (natriumkarbonat, kaliumkarbonat, bariumkarbonat, etc.) under tilbakeløp.
Reduksjon kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av en katalysator (nikkel, etc.) i en atmosfære av hydrogen,
i et organisk løsningsmiddel (metanol, etc.) under anvendelse av litium-aluminiumhydrid i et organisk løsningsmiddel (dietyleter, etc.) eller ved å anvende metallisk natrium i en alkohol (propylalkohol, etc.) under tilbakeløp.
Blant forbindelsene med generell formel (VIII) kan forbindelsene med generell formel (VHIb)
hvori alle symboler er som tidligere angitt, fremstilles ved å oksydere en forbindelse med generell formel (XXII)
hvori alle symboler er som tidligere angitt.
Oksydasjonen kan gjennomføres f.eks. under anvendelse av samme metode som ved trinn d i reaksjonsskjema A
Forbindelsene med generell formel (XXII) kan fremstilles ved de samme reaksjoner som trinnene fra [c] til [j] under anvendelse av en forbindelse med generell formel (XXIII)
hvori R g representerer tetrahydropyran-2-yl-gruppen, tetrahydrofuran-2-yl-gruppen eller 1-etoksyetyl-gruppen og de andre symboler er som angitt i det foregående, i stedet for forbindelsen med generell formel (XI) i reaksjonskjema [A] .
Forbindelsene med generell formel (XXIII) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel (X) med en forbindelse med generell formel (XXIV)
hvori X 2 representerer et halogenatom og de andre symboler har den tidligere angitte betydning.
Reaksjonen er i og for seg kjent og kan gjennomføres f.eks. i nærvær av en base (natriumhydrid, etc.) i et passende organisk løsningsmiddel (DMSO etc.).
Blant forbindelsene med generell formel (VIII) kan forbindelsene med generell formel (VIIIc)
hvori alle symboler er som tidligere definert, fremstilles ved å hydrolysere en forbindelse med generell formel (XXV)
hvori alle symboler er som tidligere angitt, og videre ved å indusere en beskyttende gruppe på en amino-gruppe (f.eks. trifluoracetyl-gruppen) om dette ønskes.
Hydrolysen av cyano-gruppen til karboksy-gruppe er en kjent reaksjon og kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av en base (kaliumhydroksy, etc.) i et polart organisk løsningsmiddel med et høyt kokepunkt (etylenglykol, etc.).
Reaksjonen med å indusere en beskyttende gruppe i amino-gruppen kan gjennomføres under anvendelse av f.eks. den samme metode som trinn [i] i reaksjonsskjema [A] .
Forbindelsne med generell formel (XXV) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med generell formel (XXVI)
hvori 9 representerer p-toluensulfonyl-gruppen eller metansulfonyl-gruppen og de andre symboler er som definert i det foregåemde, med en forbindelse med generell formel (XXVII)
hvori symbolene er som tidligere angitt.
Reaksjonen er i og for seg kjent og kan gjennomføres f.eks. i nærvær av en base (natriumhydrid, etc.) i et passende organisk løsningsmiddel (DMSO, 1,2-dimetoksyetan, etc.).
Forbindelsene med generell formel (XXVI) kan fremstilles ved å tosylere eller mesylere hydroksy-gruppen i en forbindelse med generell formel (XXVIII)
hvori alle symboler er som tidligere angitt.
Reaksjonen kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av samme metode som tinn [f] i reaksjonsskjemaet [A] .
Forbindelsene med generell formel (XXVIII) kan fremstilles ved samme reaksjoner som trinnene fra [b] til [j] under anvendelse av en forbindelse med generell formel (XXIX)
hvori alle symboler har den tidligere angitte betydning, i stedet for forbindelsene med generell formel (X).
2. Fremstillingsmåter for forbindelsene
Forbindelsene med generell formel (III) kan også i samsvar med oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av en serie reaksjoner vist i reaksjonsskjema [B] i det følgende.
Hvert symbol i reaksjonsskjema [B] har henhv. den følgende betydning eller er som angitt i det foregående.
R^<k->en binding en rettkjedet eller forgrenet alkylen-eller alkenylen-gruppe som eventuelt er substituert med minst en beskyttet hydroksy-gruppe (f.eks. tetrahydropyran-2-yloksy-gruppe, tetrahydrofuran-2-yloksy-gruppe eller 1-etoksyetyl-gruppe), beskyttet amino-gruppe (f.eks. benzyloksykarbonylamino-gruppe), halogenatom eller fenyltio-gruppe.
R 9- tetrahydropyran-2-yl-gruppe, tetrahydrofuran-2-yl-gruppe eller 1-etoksyetyl-gruppe. I reaksjonsskjema [B] kan hvert trinn gjennomføres under anvendelse av i og for seg kjente metoder og oppsummerte beskrivelser er som følger: Trinnene [n] og [v] er reaksjoner for å danne amid-bindinger og kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av de samme metoder som tidligere er beskrevet for å oppnå forbindelsene med generell formel (III) fra forbindelsene med generell formel (IV) henhv. forbindelsene med den generelle formel (V).
Trinnene [o] , [p] , [q] og [r] kan gjennomføres f.eks. under anvendelse av samme metoder som trinnene [j] , [k] , [1] og [m] i reaksjonsskjema [A] som tidligere beskrevet.
Trinn [s] er en addisjonsreaksjon og kan gjennomføres f.eks. under anvendelse av samme metode som for oppnåelse av forbindelsene med generell formel (XXIII) fra forbindelsene med generell formel (X) og forbindelsene med generell formel (XXIV) som tidligere beskrevet.
Trinnene [t] og [u] kan f.eks. gjennomføres under samme metoder som trinnene [j] og [d] i reaksjonsskjema [A] tidligere beskrevet.
Trinnene [v] og [x] kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av samme metoder som trinnene [j] og [f] i reaksjonskjema [A] som tidligere beskrevet.
Trinnene [y] og [z] kan f.eks. gjennomføres under anvendelse av samme metoder som anvendt for oppnåelse av forbindelsene med generell formel (VIIIc) fra forbindelsene med generell formel (XXVII) og forbindelsene med generell formel (XXVII) gjennom forbindelsene med generell formel (XXV).
Ytterligere metoder for fremstilling av forbindelsene med formel ( III)
Forbindelsene med generell formel (III) hvori R"*" representerer en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 12 karbonatomer (representert ved R^ a) kan fremstilles ved å forestre forbindelsene med generelle formler (Illa), (Illb), (Ille) eller (Uld) tidligere beskrevet.
En bestemt ester kan selvfølgelig hydrolyseres til å gi en tilsvarende syre eller kan omdannes til en annen ester.
Omdannelse av en bestemt syre i en tilsvarende ester (dvs. forestring) er en i og for seg kjent reaksjon og kan f.eks. gjennomføres ved:
(1) anvendelse av et diazoalkan
(2) under anvendelse av et alkylhalogenid
(3) under anvendelse av DMF-alkylacetat, og
(4) ved omsetning med en tilsvarende alkanol.
Kpnkrete beskrivelser av de ovennevnte reaksjoner er som følger: (1) Metoden som anvender et diazoalkan kan f.eks. gjennomføres i et inert organisk løsningsmiddel (dietyleter, etylacetat, metylenklorid, aceton, metanol, etanol, etc.) under anvendelse av tilsvarende diazoalkan. (2) Metoden under anvendelse av et alkylhalogenid kan gjennomføres f.eks. i et organisk løsningsmiddel (aceton, N,N-dimetylformamid, DMSO, etc.) i nærvær av en base (kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, kalsiumoksyd, etc.) under anvendelse av et tilsvarende alkylhalogenid. (3) Metoden under anvendelse av DMF-dialkylacetat kan gjennomføres f.eks. i et inert organisk løsningsmiddel (benzen, toluen, etc.) under anvendelse av et tilsvarende DMF-dialkylacetal.
(4) Metoden med omsetning med en tilsvarende alkanol kan gjennomføres f.eks. i en tilsvarende alkanol under anvendelse av en syre (saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, hydroklorid, etc.) eller kondensasjonsmiddel (DCC, pivaloylklorid, arylsulfonylhalogenid, alkylsulfonyl-halogenid, etc.)
Reaksjonene nevnt i det foregående gjennomføres generelt ved fra -10°C til 100°C og kan gjennomføres under ytterligere tilsetning av inerte organiske løsningsmidler (THF, metylenklorid, etc.) som ikke deltar i reaksjonene.
Omdannelse av en viss ester i en tilsvarende syre (dvs. forsepning) er en i og for seg kjent reaksjon og kan f.eks. gjennomføres
(1) under anvendelse av en vandig oppløsning av et alkali (kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, litiumhydroksyd, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, etc.) i et vann-blandbart organisk løsningsmi-del (THF, dioksan, etanol, metanol, etc.)
(2) under anvendelse av et alkali nevnt i det foregående i en alkanol (metanol, etanol, etc.) under vannfrie betingelser.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres generelt ved fra -10°C til 100°C.
I hver reaksjon kan de oppnådde produkter renses på konvensjonell måte. F.eks. kan rensingen gjennomføres ved destillasjon ved at atmosfærisk eller redusert trykk, høytrykks-væskekromatografering, tynnskiktkromatografering eller kolonnekromatografering under anvendelse av silikagel eller magnesiumsilikat og med vasking eller omkrys talli sasj on.
Rensing kan gjennomføres etter hver reaksjon eller etter en serie reaksjoner.
Utgangsmaterialer
Utgangsmaterialer og reagenser for den foreliggende oppfinnelse er kjente forbindelser i og for seg eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
F.eks. kan en bestemt forbindelse med generell formel (IX) hvori to R 4-grupper er metyl-grupper kjent som (3-pinen og en bestemt forbindelse hvori to R 4-grupper er hydrogenatomer kan fremstilles ved hjelp av metoden beskrevet i J. Org. Chem. 28, 1128 (1963) fra 2-oksonorpinan (beskrevet i Chem. Ber., 100, 3627 (1967)).
Videre kan en bestemt forbindelse med generell formel (XXIX) hvori to R 4-grupper er metyl-grupper kjent som myrtenol og en bestemt forbindelse med generell formel (XXIX) hvori to R 4-grupper er hydrogenatomer fremstilles ved reduksjon av 2-formyl-2-morpinen (beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 102, 1404 (1980)).
Wittig-reagenser med generell formel (XXI), halogenidene med generell formel (XXIV) tiolene med generell formel (XXVII), syrene med generell formel (V) og isocyanatet med generell formel (VI) er også kjente forbindelser i og for seg eller kan fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente metoder, (f.eks. metoden beskrevet i beskrivelsen i japansk patentansøkning nr. 58-13548, dvs. europeisk patentskrift nr. 0044711 eller US patentskrift nr. 4.389.413).
Også forbindelsene med generell formel (XXXV) kan fremstilles ved serien av reaksjoner i reaksjonsskjemaet [A] lignende med forbindelsene med generell formel (XVII).
Cyklodekstrin- klatrater og salter
Cyklodekstrin-klatratene av 13-aza-14-okso-TXA2~analogforbindelse med generell formel (III) kan oppnås ved anvendelse av a-, 3- eller Y-cyklodekstrin eller en blanding derav under anvendelse av metoden beskrevet i beskrivelsen i japansk patentansøkning nr. 50-33620
eller ibid 52-31404, dvs. britisk patentskrift nr. 1.351.238 eller 1.419.221.
Ved omdannelse til cyklodekstrin-klatrater kan stabiliteten av 13.aza.14.okso.TXA2~analogforbindelsene med formel (III) økes.
Syrene med formel (III) hvori R"*" representerer et hydrogenatom omdannes til salter ved hjelp av kjente metoder.
Saltene er foretrukket ikke-giftige. De ikke-giftige salter omtalt heri betyr salter kationer som er forholdsvis uskadelige for levende kroppsvev i mennesker og dyr og at de effektive farmakologiske egenskaper av de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel (III) ikke ødelegges ved hjelp av bivirkninger som resulterer fra kationene når disse anvendes i en mengde som kreves for behandlingen.
Vann-oppløselige salter foretrekkes.
Egnede salter inkluderer f.eks. et salt av et alkalimetall (natrium, kalium, etc), et salt av et jordalkalimetall (kalsium, magnesium, etc), et ammoniumsalt og et farmasøytisk tålbart (ikke-giftig) aminsalt).
Aminer egnet for å danne slike salter med karboksylsyrer er velkjent og inkluderer f.eks. de aminer som teoretisk oppnås ved å erstatte et eller flere hydrogenatomer i ammoniakk med andre grupper.
Eksempler på slike aminer er sukkeraminer (N-metylglukan, N-metylmannosamin, N-metylgalaktosamin, N-metylfruktosamin, N-metylarabinosamin, N-metylribosamin, N-metyllaktosamin, etc.) og andre aminer (etanolamin, trietanolamin, trietylamin, meglumin, etc).
Saltet kan oppnås ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved å omsette en syre med generell formel (III), hvori R^" representerer et hydrogenatom med en passende base (f.eks. et hydroksyd eller karbonat av et alkalimetall eller et jordalkalimetall, ammoniakk eller et amin) i teoretiske mengder i et passende løsningsmiddel.
Saltet kan isoleres ved frysetørking av oppløsningen eller ved filtrering hvis saltet er tilstrekkelig uoppløselig i reaksjonsoppløsningen, eller om nødvendig ved å fjerne en del av løsningsmidlet etterfulgt av filtrering.
Farmasøytiske virkninger
Forbindelsene med formel (III) fremstilt i samsvar med oppfinnelsen, cyklodekstrin-klatrater derav, og ikke-giftige salter derav har en antagonistisk virkning på TXA2og inhiberer spesielt blodplateaggregasjon og kontraksjon av arterier og er derfor nyttige for forhindring av og/eller behandling av inflammasjon, hypertensjon, trombus, cerebral apopleksi, astma, hjerteinfarkt, angina pectoris, cerebral infarkt og dødelige akutte hjerte-sykdommer i pattedyr, spesielt i mennesker og som er indusert ved hjelp av tromboksan .
Forbindelsene med formel (III) fremstilt i samsvar med oppfinnelsen har antagonistisk virkning på TXA^, og inhiberer spesielt blodplateaggregasjon og kontraksjon av arterier.
Ved en standard laboratorietest viste forbindelsene (III) fremstilt i samsvar med oppfinnelsen de følgende farmasøytiske virkninger i tabell I, hvor følgende verdier fremgår: (i) konsentrasjoner for 50% inhibering (IC^Q) på blodplate-aggregasjonen under anvendelse av humanblod indusert ved hjelp av STA2(9,11-epitio-15-hydroksy-1la-karbatromb-5Z,13E-diensyre), og (ii) inhiberende prosenter på kontraksjon av arterier indusert ved hjelp av STA2i marsvin.
Metodene anvendt ved testen er beskrevet i det følgende.
De eksperimentelle metoder som ble anvendt for å måle hver aktivitet av forbindelsene med formel (III) er som følger: (i) Inhiberende aktivitet på blodplate- agqregasjon i ndusert med STA^ i humanblod
Hel-blod av en sunn voksen mann ble samlet med sitronsyre og blandingen (20 ml) ble sentrifugert (180 x g) i 10 min. Den oppnådde supernatant ble fortynnet med tilstrekkelig blodplate-fattig-plasma til å gi plasma som inneholdt 300.000 blodplate-celler pr. pl.
En oppløsning av testet forbindelse i etanol (1 pl) ble tilsatt til det oppnådde plasma (250 pl) og deretter ble en oppløsning av STA2i etanol tilsatt blandingen. Målingen ble gjennomført ved å følge metoden til Born og deretter ble IC^q beregnet.
(ii) Inhiberende aktivitet på økning av blodtrykket
En glycin-natrium-hydroksy-bufferoppløsning (pH 10) av testforbindelsen ble tilført intravenøst i uretan-bedøvede hanmarsvin som veide 200 til 350 g i en mengde på 100 pg/kg dyrekroppsvekt via karotid-venen.
Deretter ble en oppløsning av STA2i fosfat-buffer (pH 7,4) tilført intravenøst. Endring av blodtrykket ble målt i karotid-arterien og deretter ble inhiberings-forholdet (%) beregnet.
Giftighet
På den annen side ble det bekreftet at akutt giftighet (LD|-0) over hele rekken av forbindelser (III) fremstilt i henhold til oppfinnelsen var mer enn 100 mg/kg dyrekroppsvekt ved intravenøs tilførsel. Deretter kan 13-aza-14-okso-TXA2-analogforbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen betraktes som tilstrekkelig sikre og egnet for medisinsk anvendelse. F.eks. var verdiene for LD^q for forbindelsene fremstilt i eksempel 10 og i eksempel 10(a) 253 mg/kg og 212 mg/kg dyrekroppsvekt ved intravenøs tilførsel i hanmus.
Anvendelse for farmasøytiske preparater
Forbindelsene med den generelle formel (III) , henhv. cyklodekstrin-klatrater derav og ikke-giftige salter derav kan normalt tilføres systemisk eller partielt, vanligvis ved oral eller parenteral tilførsel.
De doser som tilføres bestemmes i avhengighet av alder, kroppsvekt, symptomer og ønsket terapeutisk virkning, tilførselsmåten og varigheten av behandlingen etc. I voksne personer er daglige doser pr. person generelt mellom 1 mg og 5 g, foretrukket mellom 10 mg og 500 mg, ved oral tilførsel, opp til flere ganger daglig, og mellom 10 jug og 1 g, foretrukket mellom 100 pg og 100 mg, ved parenteral tilførsel opp til flere ganger daglig.
Som nevnt avhenger de doser som anvendes av forskjellige betingelser og de forekommer derfor tilfeller hvor doser som er lavere eller høyere enn de grenser som er angitt i det foregående kan anvendes.
Faste preparater for oral tilførsel omfatter komprimerte
tabletter, dispergerbare pulvere og granuler. I slike faste preparater blir en eller flere av de aktive forbindelser blandet med i det minste et inert fortynnings-middel som laktose, manitol, glukose, hydroksypropyl-cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon eller magnesium-metasilikataluminat. Preparatene kan også som vanlig inneholde ytterligere substanser utover de inerte fortynningsmidler som f.eks. smøremidler som magnesiumstearat, desintegrasjonsmidler som cellulosekalsiumglukonat og oppløsningsfremmende stoffer som f.eks. arginin, glutaminsyre eller aminosyre som f.eks. aspartinsyre. Tablettene eller pillene kan om ønsket tildannes med film-overtrekk for innvirkning i mave eller tarmsystem eller piller, belagt med sukker, gelatin, hydroksypropyl-cellulose eller hydroksypropyl-metylcellulose, ftalat-belegg, idet to eller flere lag kan anvendes. Preparatene for oral tilførsel inkluderer også kapsler av absorberbart material som gelatin.
Flytende preparater for oral tilførsel inkluderer farmasøytisk tålbare emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og ekstrakter inneholdende inerte fortynningsmidler som vanlig anvendt på området sem f.eks. destillert vann eller etanol. Utover de inerte fortynningsmidler kan preparatene også omfatte tilsetningsmidler som f.eks. fuktemidler og fortykningsmidler samt midler for søtning, aroma, parfyme og konserveringsmidler.
Andre preparater for oral tilførsel inkluderer spray-preparater som kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder og som omfatter en eller flere av de aktive forbindelser.
Preparater for injeksjon for parenteral tilførsel inkluderer sterile vandige eller ikke-vandige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eksempler på passende løsningsmidler eller suspensjon er destillert vann for injeksjon og fysiologisk saltoppløsning. Eksempler på ikke-vandige løsningsmidler eller suspensjonsmidler er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilsk olje som f.eks. olivenolje, alkoholer som etanol "POLYSORBAT 80". Disse preparater kan også inneholde tilsetningsmidler som midler for konservering, fukting, emulgering, dispergering og hjelpemidler for oppløsning (f.eks. arginin, glutaminsyre eller aminosyre som f.eks. aspartinsyre). De kan steriliseres f.eks. ved filtrering gjennom et bakterie-oppfangende filter, ved innlemmelse av steriliseringsmidler i preparater eller ved bestråling. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann eller annet sterilt injiserbart medium umiddelbart før bruk.
Andre preparater for parenteral tilførsel inkluderer væsker for utvendig bruk, og endermiske preparater som salver, stikkpiller for rektal tilførsel og pessarer for vaginal tilførsel omfattende en eller flere av de aktive forbindelser og sem kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder.
Foretrukne forbindelser
Blant de ved oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel (III) er foretrukne forbindelser som følger:
(1) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(2) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-metylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(3) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (4) 9a, 1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-butylfenyl)-17,18,19 , 20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (5) 9a, 1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-metoksyfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (6) 9a, 1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-kloro-fenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (7) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-fenyl-18 , 19 , 2O-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (8) 9a, lla-dimetylmetanol-13-aza-14-okso-17-(4-metylfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (9) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-propylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (10) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-butylfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (11) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-metoksyfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (12) 9a, 1la-dimetylmetano -13-aza-14-okso-17-(3-klorfenyl)-18,19,2 0-trinor1la-karbatromb-5Z-en-syre, (13) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-fenyl-19,20-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (14) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-(4-metylfenyl) - 19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (15) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-(4-propylfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (16) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-(4-butylfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (17) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-(4-metoksyfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (18) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-(4-klorfenyl)-19,2 0-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (19) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16 fenyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (20) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-(4-metylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (21) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-(4-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (22) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-(4-butylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (23) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-(4-metoksyfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (24) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-(3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-11a-karbatromb-5 Z-en-syre, (25) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre (26) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-17- (4-metylfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre , (27) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-17-(4-propylfenyl)-18,19,20-trinor-11a-karbatromb-5Z-en-syre, (28) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-17-(4-butylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb 5Z-en-syre, (29) 9a,lla-dimetylmetano-13 —aza—14—okso—16—mety1 —17— (4-metoksyfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (30) 9a,lla-dimetylmetano-13 —aza—14 — okso—16—mety1 —17 — (3-klorfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (31) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-18-fenyl-19,20-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (32) 9a,lla-dimetylmetano-13 —aza—14—okse—16—metyl— 18- (4-metylfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5 Z-en-syre, (33) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-18-(4-propylfenyl)-19,20-dinor-1la-karbatromb-5Z-en syre, (34) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-18-(4-butylfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (35) 9a,lla-dimetylmetano-13 —aza—14—okso—16—metyl— 18-(4-metoksyfenyl)-19,20-dinor-1la-karbatromb-5 Z-en- sy re, (36) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-18- (3-klorfenyl)-19,20-dinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (37) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (38) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-16- (4-metylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre , (39) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (40) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-butylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (41) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-metoksyfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (42) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-klorfenyl) -17, 18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (43) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-17- fenyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb- 5Z-en-syre, (44) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-17-(4-metylfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre , (45) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-17- (4-propylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (46) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-17_ (4-butylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (47) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-17-(4-metoksyfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (48) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-17- (3-klorfenyl)-18,19,2 0-trinor-11a-karbatromb-5Z-en-syre, (49) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-l,15-dimetyl-18- fenyl-19,20-dinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (50) 9a,1la-dimetylmetano-13-axa-14-okso-15,15-dimetyl-18-(4-metylfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5 Z-en-syre, (51) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-18- (4-propylfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (52) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-18-(4-butylfenyl)-19,20-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (53) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-18-(4-metoksyfenyl)-19,20-dinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre , (54) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-18- (3-klorfenyl)-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (55) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-19-fenyl-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (56) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-19-(4-metylfenyl)-20-nor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (57) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-19-(4-propylfenyl)-20-nor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (58) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-19- (4-butylfenyl)-20-nor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (59) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-19-(4-metoksyfenyl)-20-nor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (60) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-19- (3-klorfenyl)-20-nor-lla-karbatromb-5Z-ensyre, (61) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (62) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-17-(4-metylfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (63) 9a,11a-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-17- (4-propylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (64) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-17-(4-butylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5 Z-en-syre, (65) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-17-(4-metoksyfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (66) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-17-(3-klorfenyl)-18,19,2 0-trinor-11a-karbatromb-5Z-en-syre, (67) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-15E,dien-syre, (68) 9a,lla-dimetylmetano-13 —a za—14—oks o—15—mety1 — 16-(4-metylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z ,155-dieno-syre, (69) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-(4-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z,15E-dieno-syre, (70) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16-(4-butylfenyl)-17,18,29,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z,15E-dieno-syre, (71) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16- (4-metoksyfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z,15E-dieno-syre, (72) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-16- (3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5 Z, 15E-dieno-syre, (73) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-fenyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z,15E-dieno-syre, (74) 9a,lla-dimetylmetanol-13-aza-14-okso-17-(4-metylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z,15E-dieno-syre, (75) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-propylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5 Z , 16E-dieno-syre (76) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-butylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z,16E-dieno-syre, (77) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-metoksyfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5 Z-16E-dieno-syre, (78) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(3-klorfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z,16E-dieno-syre, (79) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenoksy-16,17.18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (80) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(4-metyl-fenoksy)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (81) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(4-propyl-fenoksy)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (82) ■ 9a , 1 la-dimetylmetano- 13-aza- 14-okso- 15-(4-butylfenoksy)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (83) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(4-metoksyfenoksy)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (84) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-klorfenoksy)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (85) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenyltio-16,17, 18,19, 20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (86) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(4-metylfenyltio)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (87) 9a, l]a-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(4-propylfenyltio)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (88) 9a,1la-dimetylmetano-13-axa-14-okso-15-(4-butylfenyltio)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (89) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(4-metoksyfenyltio)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (90) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-klorfenyltio)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre, (91) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (92) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-metylfenyltio)-17,18,19,20-tetranor-la-karbatromb-5Z-en-syre, (93) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-propylfenyltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (94) 9a,lla-dimetylmetano-13-aze-14-okso-16-(4-butylfenyltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (95) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-metoksyfenyltio)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre, (96) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-klorfenyltio)-17,18,19,2 0-tetranor-la-karbatromb-5Z-en-syre, (97) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16, 17, 18, 19, 20-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (98) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17,18,19,20-tetranor- 1la-karbatromb-5 Z-en-syre, (99) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18,19,20, trinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(100) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(101) 9a , Ha-dimetylmetano- 13-aza-14-okso-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(102) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(103) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-20,metyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(104) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(105) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-klor-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(106) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-klor-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(107) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-klor-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(108) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-19-klor-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(109) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-20-klor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(110) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-17,18,19,2 0-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(111) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-oksol6-metyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(112) 9c</ lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(113) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-metyl-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(114) 9a,lla-dimetylmetano-13 —aza—14—okso—16—metyl— 19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(115) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-metyl-19,20-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(116) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-metyl-20-nor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(117) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-metyl-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(118) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(119) 9a,lia- dimetylmetano-13 —aza—14—okso—15—metyl— 2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre ,
(120) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-19.metyl-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(121) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18-metyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(122) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-metyl-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(123) 9a,lla-dimetylmetano-13 —aza—14—okso—16—mety1— 1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(124) 9a,lla-dimetylmetano-13 —aza—14—oks o—15—metyl — lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(125) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,16-dimetyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(126) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,16-dimetyl-19,2 0-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(127) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,17-dimetyl-19,20-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(128) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,17-dimetyl-19,20-dinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(129) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,16-dimetyl-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(130) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15 , 17-dimetyl-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(131) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,18-dimetyl-2 0^-nor-l la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(132) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,17-dimetyl-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(133) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,18-dimetyl-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(134) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17,18-dimetyl-20-nor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(135) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,16-dimetyl-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(136) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,17-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(137) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,18-dimetyl-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(138) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,19-dimety1-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(139) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,17-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(140) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,18-dimetyl-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(141) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,19-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(142) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17,18-dimetyl, lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(143) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17,19-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(144) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18,19-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(145) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-18,19,,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(146) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-19,20-dinor-lla-karbatromb-5 Z-en-syre,
(147) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,q6-dimetyl-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(148) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-20-nor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(149) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(150) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17,17-dimetyl-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(151) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(152) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(153) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-17-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(154) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-18,18-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(155) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en^17-yn-syre,
(156) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-17-yn-syre,
(157) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-1la-karbatromb-5 Z-en-17-yn-syre,
(158) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,20,20-trimety1-1la-karbatromb-5Z,19-dien-syre,
(159) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,19-dimetyl-1la-karbatromb-5Z,18-dien-syre,
(160) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,18-dimetyl-20-nor-1la-karbatromb-5Z,17-dien-syre,
(161) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-14-cyklopentyl-15,16,17,18,19,20-heksanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(162) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-14-(3-propylcyklopentyl)-15,16,17,18,19,20-heksanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(163) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-14-(3-butylcyklopentyl)-15,16,17,18,19,20-heksanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(164) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-cyklopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(165) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-propylcyklopentyl)-16,17,18,19,2 0-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(166) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-butylcyklopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(167) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-cykllpentyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(168) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-propylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(169) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-butylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(170) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-cyklopentyltio-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(171) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-propylcyklopentyltio)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(172) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-butylcykllpentyltio)-16,17,18,19,2 0-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(173) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-cyklopentyltio-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5 Z-en-syre,
(174) 9a,lla-dimetylmetnao-13-aza-14-okso-16-(3-propylcyklopentyltio)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre ,
(175) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-butylcyklopentyltio)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(176) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-cyklopentyltio-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(177) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(3-propylcyklopentyltio)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(178) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(3-butylcyklopentyltio)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(179) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-cyklopentyloksy-16,17,18,19,20-pentanor-1 la-karbatromb-5Z-en-syre,
(180) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-propylcyklopentyloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(181) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-butylcyklopentyloksy)-16,17,18,19, 20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(182) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-cyklopentyloksy-16,17,18,19,2 0-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(183) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-propylcyklopentyloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(184) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-butylcyklopentyloksy)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbotromb-5Z-en-syre,
(185) 9a,lla-dimetylmetan-13 —a za—14—okso—16 —metyl— 16-cyklopentyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(186) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-16-(3-propylcyklopentyl)-17,18,19,2 0-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(187) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-16-(3-butylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(188) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-metyl-17-cyklopentyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(189) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-metyl-17-(3-propylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(190) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-metyl-17-(3-butylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(191) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-17-cyklopentyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(192) 9a,1la-dimetylmetano-13 —aza—14—okso—16—metyl— 17-(3-propylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(193) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-metyl-17-(3-butylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(194) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-14-(1-hydroksycyklopentyl)-15,16,17,18,19, 20-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(195) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-14-(1-hydroksy-3-propylcyklopentyl)-15,16,17,18,19, 20-pentanor-11a-karbatromb-5 Z-en-syre,
(196) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-14-(1-hydroksy-3-butylcyklopentyl)-15,16,17,18,19, 20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(197) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-cyklopentyl-18,19,2 0-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(198) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(3-propylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(199) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(3-butylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(200) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-cyklopentyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(201) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-propylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(202) 9a/lla-dimetylmetano-13-axa-14-okso-16-(3-butylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(203) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-16-cyklopentyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-ens-yre,
(204) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-16-(3-propylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor- 1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(205) 9q,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-16-(3-butylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor- 1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(2 06) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16,16-dimetyl-16-cyklopentyl-17,18,19,2 0-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(207) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16 , 16-dimetyl-16-(3-propylcyklopentyl)-17,18,19, 20-tetranor- 1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(208) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16 , 16-dimetyl-16-(3-butylcyklopentyl)-17, 18,19, 20-tetranor- 1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(209) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16.cykloheksyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(210) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-propylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(211) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-butylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(212) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(213) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-propylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(214) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(4-butylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(215) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(2-naftyl)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(216) 9q,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(2-naftyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(217) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(2-naftyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(218) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(3-indolyl)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(219) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(3-indolyl)-17,18,19,20-tetranorT1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(220) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(3-indolyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-ensyre,
(221) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-(2-indanyl)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(222) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(2-indayl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(223) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-17-(2-indanyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(224) 9a,lla-dimetylmetano-13,15-diaza-14-okso-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(225) 9a, lla-dimetylmetano-13,15-diaza-14-okso-19,20-dinor-1 la-karbatromb-5Z-en-syre,
(226) 9a,lla-dimetylmetano-13,14-diaza-14-okso-18, 19,20-trinor-1 la-ka rbat r omb-5 Z-en-sy re ,
(227) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(228) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16-(4-metylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(229) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16-(4-propylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(230) 9a,lla-dimetylmetano.13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- (4-butylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(231) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-lt-hydroksy-16-(4-metoksyfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(232) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- (3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(233) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- fenyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(234) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17-(4-metylfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(235) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17-(4-propylfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(236) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- (4-butylfenyl)-18,19,2 0-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(237) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17-(4-metoksyfenyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(238) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17-(3-klorfenyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(239) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-amino-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(240) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-amino-16-(4-metylfenyl)-17,18,19,2 0-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(241) 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-amino-16-(4-propylfenyl)-17,18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(242) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-amino-16-(4-butylfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(243) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-amino-16-(4-metoksyfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(244) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-amino-16-(3-klorfenyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(245) 9a/1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(246) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(247) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(248) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(249) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(250) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-20-metyl-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(251) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- metyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(252) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- metyl-19,20-dinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(253) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-18- metyl-2 0 nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(254) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-19- metyl-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(255) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-2 0,20-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(256) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16-metyl-19,20-dinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(257) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16-metyl-2O-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(258) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- metyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(259) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16,20-dimetyl-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(260) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- mety1-20-nor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(261) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- metyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(262) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17,20-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(263) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-18- metyl-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(264) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-18,20-dimetyl-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(265) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-19,20-dimetyl-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(266) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-15-cyklopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(267) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-15- (3-propylcyklopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-lia-karbatromb-5 Z-en-syre,
(268) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-15-(3-butylcyklopentyl)-16,17,18,19, 20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(269) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-15-cyklopentyl-16,17.18.19.20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(270) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-15- (3-propylcyklopentyl)-16,17,18, 19, 20-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(271) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-15-(3-butylcyklopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(272) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenyltio-15-cyklopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(273) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenyltio-15-(3-propylcyklopentyl)-16,17,18,19,2 0-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(274) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenyltio-15- (3-butylcyklopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(275) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- cyklopentyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(276) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- (3-propylcyklopentyl)-17,18,19,2 0-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(277) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16-(3-butylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(278) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-16-cyklopentyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(279) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-16-(3-propylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(280) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-16- (3-butylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(281) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-16-cyklopentyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(282) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-16-(3-propylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(283) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-16- (3-butylcyklopentyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(284) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- cyklopentyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(285) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- (3-propylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(286) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- (3-butylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(287) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-17-cyklopentyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(288) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-17- (3-propylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(289) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-17- (3-butylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(290) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-17-cyklopentyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(291) 9a,lla-dimetylmetano-13-aze-14-okso-16-fenyltio-17-(3-propylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(292) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-17- (3-butylcyklopentyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(293) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-15-cykloheksyl-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(294) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-15-(4-propylcykloheksyl)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(295) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-15-(4-butylcykloheksyl)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(296) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-15-cykloheksyl-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(297) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14okso-15-klor-15-(4-propylcykloheksyl)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(298) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-15-(4-butylcykloheksyl)-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(299) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenyltio-15-cykloheksyl-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(300) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenyltio-15- (4-propylcykloheksyl)-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(301) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-fenyltio-15- (4-butylcykloheksyl)-16,17,18,19,2 0-pentanor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(302) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- cykloheksyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(303) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16- (4-propylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(304) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-16-(4-butylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(305) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-16-cykloheksyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(306) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-16-(4-propylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(307) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-16-(4-butylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(308) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-16-cykloheksyl-17, 18, 19, 20-tet.ranor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre,
(309) 9a,1la-dimétylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-16-(4-propylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(310) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-16- (4-butylcykloheksyl)-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(311) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17- cykloheksyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre,
(312) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17-(4-propylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(313) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-hydroksy-17-(4-butylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-en-syre,
(314) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(315) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-17- (4-propylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(316) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15-klor-17_(4-butylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-1 la-karbatromb-5Z-en-syre,
(317) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-17-cykloheksyl-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(318) 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-17- (4-propylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-1la-karbatromb-5Z-en-syre,
(319) 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-fenyltio-17-(4-butylcykloheksyl)-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre og estere derav (spesielt metyl-estere) og cyklodekstrin-klatrater derav og ikke-giftige salter derav.
Nomenklatur
Ved den foreliggende fremstilling er forbindelsene med formel (III) betegnet som analoger av TXA2(tidligere avbildet) eller 1la-karbatromban-syre (jfr. Prostaglandins, 16(6), 857(1978)).
I strukturformelen i beskrivelse og krav betegner den stiplede linje ( ), henhv. den fortykkede linje {\ ) og bølgestreken ( w\) at den respektive gruppe er tilknyttet på baksiden av planet, dvs. a-konfigurasjon eller på forsiden av planet, dvs, i [3-konfigurasjon, eller i a- eller (3-konf iguras j on eller en blanding derav i samsvar med vanlig aksepterte nomenklaturregler.
Underlaqseksempler og eksempler
De følgende underlagseksempler og eksempler illustrerer oppfinnelsen.
I underlagseksemplene og eksemplene representerer betegnelsen "bp", "mp", "TLC", "NMR", "IR" og "MS" henhv. "kokepunkt", "smeltepunkt", "tynnskiktskromatografering", 'kjernemagnetisk resonansspektrum", "infrarød-absorbsjons-spektrum" og "masse-spektrum".
Løsningsmidlene i parentesene viser løsningsmidlene for fremkalling eller eluering og forholdet mellom de anvendte løsningsmidler er på volumbasis ved de kromatografiske separasjoner.
Med mindre annet er angitt ble "IR" målt ved hjelp av væskefilmmetoden og "NMR" ble målt i en kloroform-d (CDCl^) oppløsning.
Underlags- eksempel 1
Syntese av (IR,5R)-10-hydroksymetyl-2-pinen
En blanding av 3-pinen (32 ml) og paraformaldehyd (4 g) i et forseglet rør ble omsatt i 18 timer ved 180°C. Reaksjonsoppløsningen ble destillert til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (15,5 g) med følgende fysikalske data: bp: 133°C/30 mmHg;
NMR: 6 5,6-5,1 (2H, m) , 3.53 (2H, t) ,
1,27 (3H, s), 0,85 (3H, s).
Underlags- eksempel 2
Syntese av (IR,5R)-10-(tetrahydropyran-2-yloksy)metyl-2-pinen
Til en oppløsning av pinen (15,5 g) fremstilt i underlags-eksempel 1 i metylenklorid (300 ml) ble 2,3-dihydropyran (9,4 ml) tildryppet. Etter tilsetning av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre ble oppløsningen omrørt ved romtemperatur. Etter omsetning ble trietylamin tilsatt til oppløsningen. Oppløsningene ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (cykloheksan: etylacetat = 99:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (7,8 g) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,42 (cykloheksan:etylacetat = 20:1).
Underlaqseksempel 3
Syntese av (IS,2S,3RS,5R)-10-(tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan-3-ol
Under en atmosfære av nitrogen ble det til en oppløsning av pinen (20,8 g) fremstilt i underlags-eksempel 2 i tetrahydrofuran (100 ml) tildryppet en IM oppløsning av diboran i tetrahydrofuran (200 ml) ved 0°C. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (15 ml) og en 3N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (50ml) og deretter ble en 30% vandig oppløsning av hydrogenperoksyd (33 ml) tildryppet sakte. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 50°C. Blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonne-kromatograf ering på silikagel (cykloheksan:etylacetat = 4:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (20,2 g) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,31 (cykloheksan:etyl-eacetat = 2:1) NMR: 6 4,4 (1H, m), lm2 (3H, s), 0,9 (3H, s).
Underlags- eksempel 4
Syntese av (IS,2S,5R)-10-(tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan-3-on
En blanding av pinan (20,2 f) fremstilt i underlags-eksempel 3, dietyleter (300 ml), kromsyre-blanding (100 ml fremstilt fra 3,8 g krom-trioksyd, 12,8 g mangan-sulfat, 4,2 ml konsentrert svovelsyre og 95 ml vann) ble omrørt i 3 timer ved 0 C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter. Den fortynnede oppløsning ble vasket med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografering på silikagel (cykloheksan:etylacetat = 10:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (11,6 g) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,30 (cykloheksan:etylacetat = 5:1),
NMR: 6 4,4 (1H, m), 1,3 (3H, s), 0,87 (3H, s).
Underlagseksempel 5
Syntese av (IS,2S,3S,5R)-10-tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan-3-ol
Under en nitrogenatmosfære ble det til en oppløsning av pinan (11,6 g) fremstilt i underlags-eksempel 4 i metanol (200 ml), tilsatt natrium-borhydrid (16,5 g) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 2 timer ved den samme temperatur. Etter tilsetning av eddiksyre ble oppløsningen inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i dietyl-eter, oppløsningen ble vasket med vann, tørket'over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (9,86 g) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,38 (benzen:etyl-acetat = 5:1)
NMR: 64,4 (1H, m), 1,15 (3H, s), 1,0 (3H, s).
Underlags- eksempel 6
Syntese av (IS,2S,3S,5R)-5-metylsulfonyloksy-10-(tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan Under en atmosfære av nitrogen ble det til en blanding av pinanol (9,86 g ) fremstilt i underlags-eksempel 5, metylenklorid (100 ml) og trietylamin (7,5 ml) tildryppet metansulfonylklorid (3 ml) ved -20°C og blandingen ble omrørt i 15 min. ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter ble vasket med vann, en mettet vannfri oppløsning av ammoniumklorid og en mettet vannfri natriumklorid-oppløsning og oppløsningen ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (12,7 g) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,31 (cykloheksan:etyl-acetat = 2:1).
Underlags- eksempel 7
Syntese av (IS,2S,3S,5R)-10-tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan-3-ylazid
Under en atmosfære av nitrogen ble det til en oppløsning av pinan (12,7 g) fremstilt i underlagseksempel 6 i heksametylfosforamid (40 ml) tilsatt natriumazid (2,9 g)
og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 50°C. Reaksjons-oppløsningen fortynnet med dietyleter ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (cykloheksanetyl-acetat = 10:1), til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (4,03 g) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,24 (cykloheksan:etyl-acetat = 20:1)
NMR: 6 4,4 (1H, m), 1,2 (3H, s), 0,93 (3H, s).
Underlags- eksempel 8
Syntese av N-[(1S,2S,3S,5R)-10-(tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan-2-yljamin
Under en nitrogenatmosfære ble det til en oppløsning av azid (4,03 g) fremstilt i underlags-eksempel 7 i dietyl-eter (150 ml) tilsatt litium-aluminium-hydrid (524 mg) i porsjoner og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Etter tilsetning av vann til blandingen ble det tilsatt en 3N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (150 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (3,73 g) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,21 (kloroform:tetrahydrofuran:maursyre =
5:2:1).
Underlags- eksempel 9
Syntese av N-[(1S,2S,3S,5R)-10-tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan-3-yl]trifluoracetamid
Under en nitrogenatmosfære ble det til en oppløsning av aminet (534 mg) fremstilt i underlags-eksempel 8 i metylenklorid (20 ml) sakte tilsatt pyridin (1,5 ml) og trifluoreddiksyreanhydrid (0,33 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 15 min. Reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (cykloheksan:etylacetat = 9:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (726 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,36 (cykloheksan:etyl-acetat = 9:1)
NMR: 6 4,55-4,4 (1H, m). 4,4-0,5 (1H, m) ,
1,24 (3H, s), 1,02 (3H, s).
Underlaqseksempel 10
Syntese av N-[(1S,2S,3S,5R)-10-hydroksymetyl-pinan-3-yl]-trifluoracetamid
Under en atmosfære av nitrogen ble en blanding av
acetamid (726 mg) fremstilt i underlags-eksempel 9, metanol (20 ml) og p-toluensulfonsyre (katalytisk mengde) omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt trietylamin (0,2 ml) og blandingen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (cykloheksan: etylacetat = 4:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (395 mg) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,36 (cykloheksan:etyl-acetat =1:1) NMR: 6 4,55-4,1 (1H, m) , 3,62 (2H, t) ,
1, 25 (3H, s) , 1, 05 (3H, s) .
Underlags- eksempel 11
Syntese av N-[(1S,2S,3S,5R)-10-formylmetylpinan-3-yl]-trifluoracetamid
Under en nitrogenatmosfære ble det til en blanding av alkohol (365 mg) fremstilt i underlags-eksempel 10, dimetylsulfoksyd (20 ml) og trietylamin (1,8 ml) sakte tildryppet en oppløsning av vannfri svovelsyre - pyridinkompleks (10,4 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 min. ved den samme temperatur ble blandingen helt ut i isblandet vann. Blandingen ble ekstrahert med en blanding av etylacetat-dietyleter (1:1). Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (cykloheksan:etylacetat = 4:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (355 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: RF 0,44 (cykloheksan:etylacetat = 2:1)
NMR: 6 9,73 (1H, s), 4,5-4,1 (1H, m),
1, 25 (3H, s) , 1,05 (3H, s) .
Underlags- eksempel 12
Syntese av (5Z)-6-[(1S,2S,3S,5R)-3-trifluoracetylamino-pinan-10-yl]heks-5-en-syre
Under en nitrogenatomsfære ble en suspensjon av natriumhydrid (1,52 g, konsentrasjon 63%) i dimetylsulfoksyd (20 ml) omrørt i 1 time ved 70°C. Oppløsningen ble tildryppet en oppløsning av 4-karboksylbutyl-trifenyl-fosfonium-bromid (2,22 g) i dimetylsulfoksyd (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 min. ble det til reaksjonsblandingen tildryppet en oppløsning av aldehydet (355 mg) fremstilt i underlags-eksempel 11 i dimetyl-sulf oksyd (5 ml). Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt ut i isblandet vann. Blandingen ble surgjort med oksalsyre og ekstrahert med en blanding av etylacetat-dietyleter (1:1). Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (450 mg) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,42 (cykloheksan:etylacetat = 1:2).
Underlags- eksempel 13
Syntese av (5Z)-6-[(IS,2S,3S,5R)-3-trifluor-acetylamino-pinan-10-yl]heks-5-en-syre-metylester
Til en oppløsning av karboksylsyre (450 mg) fremstilt i underlags-eksempel 12 i metanol, ble diazo-metan-eterat tilsatt inntil oppløsningen viste seg blekgul. Blandingen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografering på silikagel (cykloheksan:etylacetat = 4:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (411 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,49 (cykloheksan:etylacetat =2:1)
NMR: 6 5,45-5,3 (2H, m), 4,5-4,1 (1H, m),
3,67 (3H, s), 1,24 (3H, s), 1,07 (3H, s), IR: v 3300, 3080, 1740, 1720-1690 cm<-1>.
Underlags- eksempel 14
Syntese av (5Z)-6-[(1S,2S,3S,5R)-3-aminopinan-10-yl-] heks-5-en-syre-metylester
En blanding av amider (373 mg) fremstilt i underlags-eksempel 13 og en 10% (vekt/volum) vandig oppløsning av natriumhydroksyd (2 ml) ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk stå og ble surgjort med 10% saltsyre. Etter tilsetning av overskudd av vandig ammoniakk ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten ble oppløst i en liten mengde metanol. Til oppløsningen ble diazo-metan-eterat tilsatt inntil oppløsningen viste seg blekgul. Blandingen ble inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (180 mg) med følgende fysikalske data: NMR: 6 5,6-5,2 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,3-3,0
(1H, m) , 1,2 (3H, s), 0,99 (3H, s) ,
IR: s) 1740 cm<-1.>
Underlags- eksempel 15
Syntese av N-[(IS,2S,3S,5R)^10-(tetrahydropyran-2-yloksy)metylpinan-3-yljheksanamid
Under en atmosfære av argon ble det til en blanding av (IS,2S,3S,5R)-10-tetrahydropyran-2-yloksy)metylpinan-3-yl-amin (20 g, fremstilt i underlags-eksempel 8), trietylamin (25 ml) og vannfri tetrahydrofuran (200 ml) tildryppet en oppløsning av kaproylklorid (13 ml) i vannfri tetrahydrofuran (30 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble etter fortynning med dietyleter vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (28 g) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,27 (cykloheksan:etylacetat = 2:1)
NMR: 6 5,6-5,2 (1H, m) , 4,6-4,4 (1H, m) ,
1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s),
MS: m/e 365 (M<+>), 281, 264
Utseende: oljeaktig gul.
Underlags- eksempel 16
Syntese av N-[ (IS,2S,3S,5R)-10-hydroksymetylpinan-3-yl]-heksanamid
En blanding av forbindelsen (28 g) fremstilt i underlags-eksempel 15, p-toluensulfonsyre-monohydrat (580 mg) og metanol (140 mg) ble omrørt i 1,5 time ved 40°C. Til blandingen ble trietylamin (1 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved omkrystallisering fra et blandet løsningsmiddel (pentan-dietyleter) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (10,1 g) med følgende fysikalske data:
TLC: RF 0,10 (cykloheksan:etylacetat =1:1)
NMR : 6 5,7-5,3 (1H, m) , 4,4-4,1 (1H, m) ,
3,65 (2H, t), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s),
MS: m/e 281 (M<+>), 263, 212,
Utseende: blekgule krystaller.
Underlags- eksempel 17
Syntese av N-[(IS,2S,3S,5R)-10-formylpinan-3-yl]-heksanamid
Under en atmosfære av argon ble det ved -78°C til et oksyderende reagens fremstilt med en oppløsning av oksalylklorid (3,7 ml) i metylenklorid (85 ml) og en oppløsning av dimetylsulfoksyd (6 ml) i metylenklorid (5 ml) tildryppet en oppløsning av forbindelsen (10,1 g) fremstilt i underlags-eksempel 16 i metylenklorid (20 ml). Oppløsningen ble omrørt i 20 min. Etter, reaksjonen ble det til oppløsningen tildryppet trietylamin (17,5 ml) og oppløsningen fikk stå ved 0°C. Etter tilsetning av isblandet vann ble blandingen omrørt i 20 min. Det separerte oljeaktige lag ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (10 g) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf =,34 (cykloheksan:etylacetat = 1:1),
NMR: 6 9,7 (1H, s), 5,6-5,3 (1H, m), 4,5-4,1
(1H, m), 1,2 (3H, s), 1,0 (1H, s),
MS: m/e 279(M<+>), 261, 210,
Utseende: oljeaktig farveløs.
Underlags- eksempel 18
Syntese av 2-hydroksycyklopentyleddiksyre
Under en atmosfære av argon ble det til en oppløsning av LDA (litium-diisopropylamid) fremstilt med en oppløsning av diisopropylamin (60 ml) i vannfritt tetrahydrofuran (500 ml) og en 1,45M oppløsning av butyl-litium i n-heksan (297 ml) tildryppet en oppløsning av cyklopentyleddiksyre (25 g) i vannfritt toluen (100 ml). Oppløsningen ble omrørt i 30 min. ved romtemperatur og i 1 time ved 45°C. Oppløsningen ble omrørt i 16 timer ved gjennomblåsing av luft tørket gjennom fosforpentaoksyd. Etter omsetningen ble supernatanten separert ved dekantering fortynnet med vann. Den fortynnede oppløsning ble vasket med dietyleter, innstilt til pH 2 med 6N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved omkrystallisering til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (17,1 g) med følgende fysikalske data:
NMR (kloroform-d+metanol-d^):
6 4,1 (1H, d) , 2,5-2,0) 1H, m) , 2,0-1,2 (8H, m) , Utseende: blekgule krystaller.
Underlags- eksempel 19
Syntese av N-[(IS,2S,3S,5R)-10-tetrahydropyran-2-yloksy)-metylpinan-3-yl]-a-pivaloyloksycyklopentanacetamid
Under en atmosfære av argon ble det til en blanding av forbindelsen (22,7 g) fremstilt i underlags-eksempel 18, trietylamin (90 ml) og vannfritt tetrahydrofuran (600 ml) , tilsatt pivloylklorid (39 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 40 min. ved romtemperatur og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble avdampet azeotropisk med toluen. Den oppnådde olje ble oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (300 ml). Under en atmosfære av argon ble det til oppløsningen i løpet av en periode på 1 time tilsatt en oppløsning av (IS,2S,3S,5R)-10-(tetra-hydropyran-2-yloksy)metylpinan-3-ylamin (30 g, fremstilt i underlagseksempel 8) i vannfritt tetrahydrofuran (100 ml) og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsoppløsningen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble fortynnet med dietyleter og oppløsningen ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd, vann og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (57 g) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,42 (cykloheksan:etylacetat = 2:1),
NMR: 6 6,0-5,7 (1H, m), 5,2-4,9 (1H, ,),
4,6-4,4 (1H, ,), 1,27 (9H. s), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s),
MS: m/e 477 (M<+>), 393, 376,
Utseende: blekgul oljeaktig.
Underlags- eksempel 20
Syntese av N-[(IS,2S,3S,5R)-10-hydroksymetylpinan-3-y-]--pivaloyloksycyklopentanacetamid
Ved samme prosedyre som i underlags-eksempel 16 ble den i overskriften nevnte forbindelse (41 g) med følgende fysikalske data oppnådd ved bruk av forbindelsen (57 g) fremstilt i underlags-eksempel 19.
TLC: Rf 0,19 & 0,23 (cykloheksan:etylacetat = 2:1), NMR: 6 6,1-5,7 (1H, m), 5,00 & 4,81 (1H, til d),
4,4-4,1 (1H, m), 1,25 (9H.til d),
1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s),
MS: m/e 393 (M<+>), 375, 324,
Utseende: gul voks.
Underlags- eksempel 21
Syntese av N-[(IS,2S,3S,5R)-10-formylpinan-3-yl]-a-pivaolyloksycyklopentanacetamid
Ved samme prosedyre som i underlags-eksempel 17 ble den i overskriften nevnte forbindelse (41 g) med følgende fysikalske data oppnådd ved bruk av forbindelsen (41 g)
fremstilt i underlags-eksempel 20:
TLC: Rf 0,33 (cykloheksan:etylacetat = 2:1).
NMR: 6 9,8-9,6 (1H, m), 6,0-5,7 (1H, m), 5,1-4,9
(1H, m), 1,27 (9H, s), 1,2 (3H, s), 1,0 (3H, s) ,
Utseende: oljeaktig gul.
Eksempel 1
Syntese av 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15a-hydroksy-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre og metylesteren derav
Til en blanding av 2S-hydroksy-3-fenylpropionsyre (77 mg, 0,5 mmol), trietylamin (0,2 ml, 2mmol) og vannfri tetrahydrofuran (2 ml), ble ved romtemperatur pivaloylklorid (144 ul, 0,5 mmol) tildryppet. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble oppløsningen filtrert. Filtratet ble konsentrert. Resten ble avvannet ved azeotropisk avdamping med toluen til å gi det tilsvarende blandede syreanhydrid. Til en oppløsning av den oppnådde forbindelse oppløst i vannfritt tetrahydrofuran (1 ml), ble en oppløsning av aminet (60 mg, 0,215 mmol) fremstilt i underlagseksempel 14 i tetrahydrofuran (0,5 ml) tildryppet ved romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ble blandingen inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografering på silikagel (heksan-etylacetat) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (metylester, 56 mg).
En 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (0,2 ml) og metanol (1 ml) ble tilsatt til den oppnådde metylester. Etter omrøring i 1 time ved 60°C ble blandingen fortynnet med vann. Den fortynnede oppløsning ble innstilt til pH 2 med 2N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan-etylacetat) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (syre, 35 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,21 (kloroform:metanol = 10:1),
NMR: 6 7,3-7,2 (5H, m), 6,6-6,5 (1H, m),
5,5-5,2 (2H, m) , 4,5-4,1 (2H, m) ,
1,21 (3H, s), 1,05 (3 H, s),
IR: 0 3400-3300, 2920, 1710, 1630, 1530,1240,
<-1>
695 cm
MS: m/e 413 (M<+>), 344,
Utseende: oljeaktig farveløs.
Ved samme prosedyre som beskrevet i det foregående ble forbindelser med generell formel
med fysikalske data vist i følgende tabell II fremstilt ved anvendelse av syre (0,5 mmol) med generell formel (IV')
HOOC-R (IV)
i stedet for 2S-hydroksy-3-fenylpropionsyre.
Eksempel 2
Syntese av 9a,lla-dimetylmetan-13-aza-14-okso-15,15-dimetyl-17-fenyl-18,19,20-trinor-lla-karbatromb-5Z-en-syre og metylester derav
under en atmosfære av argon ble en blanding av 2,2-dimetyl-4-fenylbutansyre (194 mg, 1 mmol) og tionylklorid (0,3 ml, 4 mmol) kokt under tilbakeløp i 5 timer og deretter konsentrert. Oppløsningen ble avvannet ved hjelp av azeotropisk avdamping med toluen til å gi det tilsvarende syreklorid. Under en atmosfære av argon ble det til en blanding av aminet (100 mg, 0,36 mmol) fremstilt i underlags-eksempel 14, trietylamin (0,2 ml, 2 mmol) og vannfri dietyleter (1 ml) ved romtemperatur tildryppet en oppløsning av syrekloridet fremstilt ovenfor i vannfri dietyleter (0,5 ml) og blandingen ble omrørt i 16 timer ved samme temperatur. Avsatte krystaller ble fjernet ved filtrering og filtratet ble vasket med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd, vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan-etylacetat) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (metylester, 117 mg).
Den oppnådde metylester ble hydrolysert ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (syre, 65 mg) med følgende fysikalske data: TLC: 6 7,3-7,1 (5H, m), 5,6-5,5 (1H, m),
5,4-5,2 (2H, m) , 4,3-4,1 (1H, m) ,
1,24 (6H, s), 1,22 (3H, s), 1,06 (3H, s),
IR: 3340, 2920, 1705, 1620, 1520, 1230,
695 cm<-1>,
MS: m/e 439 (M<+>), 370,
Utseende: oljeaktig farveløs.
Ved samme prosedyre som beskrevet i det foregående ble forbindelser med generell formel (III')
med fysikalske data vist i følgende tabell (III) fremstilt ved anvendelse av syre (1 mmol) med generell formel (IV') i stedet for 2,2-dimetyl-4-fenylbutansyre.
Eksempel 3
Syntese av 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-16-(4-metoksyfenyl)-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre og metylester derav
Under en atmosfære av argon ble det til en oppløsning av 3-(4-metoksyfenyl)propionsyre (108 mg, 06 mmol) i vannfritt metylenklorid (3 ml), og DCC (154 mg, 0,75 mmol) tilsatt 0,75 mmol dicykloheksylkarbodiimid og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Til oppløsningen ble en oppløsning av aminet (80 mg, 0,29 mmol) fremstilt i underlags-eksempel 14 1 pyridin (0,7 ml) tildryppet og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert og filtratet ble fortynnet med etylacetat. Den fortynnede oppløsning ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan-etylacetat) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (metylester, 80 mg).
Den oppnådde metylester ble hydrolysert ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (syre, 38 mg) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,25 (klorheksan:etylacetat = 1:2), NMR: 6 7,1 (2H, d) , 6,8 (2H, d) , 5,5-5,2 (3H, m) ,
4,3-4,0 (1H, m), 3,77 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,02 (3H, s),
IR:\) 3290, 2920, 1710, 1610, 1510, 1240,
820 cm"<1>,
Utseende: oljeaktig farveløs.
Ved samme prosedyre som beskrevet i det foregående ble forbindelser med generell formel (III')
med fysikalske data vist i følgende tabell IV fremstilt med bruk av syre (0,6 mmol) med generell formel (IV') i stedet for 3-(4-metoksyfenyl)propionsyre.
Eksempel 4
Syntese av 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-15-diaza-14-okso-20-nor-lla-karbatromb-5Z-en-syre og metylester derav
Under en atmosfære av argon ble det til en oppløsning av n-butyl-isocyanat (60 ul) i vannfritt metylenklorid (1 ml), tildryppet en oppløsning av aminet (100 mg) fremstilt i underlags-eksempel 14 i vannfritt metylenklorid (0,5 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble inndampet under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan: etylacetat = 3:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (metylester, 100 mg).
Til den oppnådde metylester ble en blanding av en 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (0,5 ml) og metanol (1 ml) tilsatt og deretter ble blandingen omrørt i 1 time ved 50°C. Oppløsningen fortynnet med vann ble innstilt til pH 2 med fortynnet saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (syre, 73 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,20 (heksan:etylacetat = 1:2),
NMR 6 5,6-5,3 (2H, m) , 3,9-3,7 (1H, m) ,
3,3-3,1 (2H, m), 1,22 (3H, s),
1,03 (3H, s), 0,93 (3H, t),
IR:\) 3400-3300, 3000-2850, 1700, 1640-1540, 12 25 cm ^,
MS: m/e 364(M<+>), 295,
Utseende: oljeaktig farveløs.
Eksempel 5 ( i)
Syntese av 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-153-benzyloksykarbonylamino-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-1la-karbatromb-5Z-en-syre med metylester
Under en atmosfære av argon ble det til en oppløsning av 2-benzyloksykarbonylamino-3-fenylpropionsyre (600 mg)
i vannfritt tetrahydrofuran (10 ml), tilsatt trietylamin (370 pl) og blandingen ble omrørt ved 0°C. Til den omrørte oppløsning ble det tildryppet pivaloylklorid (268 pl) og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til reaksjonsoppløsningen ble det ved romtemperatur tildryppet en oppløsning av aminet (400 mg) fremstilt i underlags-eksempel 14 i vannfritt tetrahydrofuran (3 ml) og blandingen ble omrørt i 1,5 time. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med vann. Den fortynnede oppløsning ble ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vannfri oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset
ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (250 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,41 (cykloheksan:etylacetat = 4:1),
NMR: 6 7,4-7,1 (10H, m), 5,6-5,4 (2H, m), 5,4-5,2 (2K, m), 5,08 (2H, s), 4,4-4,0 (2H, m), 3,64 (3H, s), 3,3-2,9 (2H, m), 1,17 (3H, s), 1,0 (3H, s),
IR: 3300, 2920, 1730.1690, 1650, 1530, 1250,
750, 690 cm<-1>,
MS: m/e 560 (M<+>), 529, 469, 453, 425,
Utseende: Oljeaktig gul.
Eksempel 5 ( ii)
Syntese av 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15|3-benzyloksykarbonylamino-16-fenyl-17,18,19,20.tetranor.11a-karbatromb-5Z-en-syre
En blanding av amidet (245 mg) fremstilt i eksempel 5 (i), en 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd (1,2 ml) og metanol (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter konsentrert. Konsentratet ble fortynnet med vann, den fortynnede oppløsning ble innstilt til pH 3 med en vandig oppløsning av oksalsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering (heksan:etylacetat = 2:1) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (175 mg) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,52 (kloroform:metanol = 10:1), Utseende: Farveløs voks.
Eksempel 5 ( iii)
Syntese av 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-153-amino-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb-5Z-en-syre
Under en atmosfære av argon ble en blanding (1,5 ml) av bromhydrogensyre-eddiksyre (3:7) tilsatt til forbindelsen (165 mg, 0,30 mmol) fremstilt i eksempel 5 (ii), og blandingen ble omrørt i 30 min. ved 0°C. Blandingen ble fortynnet med isblandet vann. Ekstrakten fortynnet med etylacetat ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesium-sulf at og deretter inndampet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (kloroform:metanol = 98:2) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (66 mg) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,14 [{kloroform:metanol = 10:1),
NMR: é 7,4-7,1 (5H, m), 6,4-6,2 (1H, m),
5.6-5.2 (2H, m), 4.4-4 (1H, m),
3.9-3.7 (1H, m) , 3.2-2.8 (2H, m) ,
1.20 (3H, s), 1.03 (3H, s);
IR (KBr tablett-metode):
\) 3300, 2920, 2700, 1660, 1530, 1390,
750, 690 cm"<1>,
MS: m/e 412 (M+) , 395, 321,
Utseende: farveløs voks.
Eksempel 6
Syntese av 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-20-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre
Under en atmosfære av argon ble 4-karboksybutyl-trifenyl-fosfonium-bromid (31,5 g) og kalium-t-butoksyd (14,35 g) tilsatt til toluen (320 ml), blandingen ble omrørt i 40 min. ved 80°C. Til oppløsningen avkjølt til 20°C ble det på en gang tilsatt en oppløsning av aldehyd (10 g) fremstilt i underlags-eksempel 17 i toluen og blandingen fikk stå i 30 min. Etter omsetning ble en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd tilsatt til blandingen og blandingen ble omrørt. Det separerte vandige lag ble vasket med dietyl-eter og den vandige oppløsning ble innstilt til pH 3 med 2N saltsyre. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan:etylacetat = 3:2) til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (8,9 g) med følgende fysikalske data:
TLC: Rf 0,28 (heksan:etylacetat = 1:2),
NMR: 6 5,6-5,2 (3H, m), 4,4-4,1 (1H, m), 1,22
(3H, s), 1,06 (3H, s),
IR:x) 3270, 2870, 2600, 1700, 1610, 1535,
1230 cm"<1>,
MS: m/e 363(M<+>), 294,
Utseende: oljeaktig farveløs.
Eksempel 6 ( a)
Syntese av 9a, lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15a(}-hydroksy-15-cyklopentyl-16,17,18,19,20-pentor-lla-karbatromb- 5Z-en-syre
Under en atmosfære av argon ble en blanding av 4-karboksybutyl-trifenyl-fosfonium-bromid (92 g), kalium-t-butoksyd (42 g) og toluen (900 ml) omrørt i 50 min. ved fra 70 til 80°C. Til oppløsningen avkjølt til 20°C ble det på en gang tilsatt en oppløsning av aldehydet (41 g) fremstilt i underlags-eksempel 21 i toluen og blandingen fikk stå i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1 1 av en 0,5N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og blandingen ble omrørt i 1 time ved fra 50 til 60°C. Det separerte organiske lag ble innstilt til pH 3 med 2N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk til å gi den rå i overskriften nevnte forbindelse (38 g) med følgende fysikalske data: TLC: Rf 0,39 & 0,43 (kloroform:tetrahydrofuran:
etylacetat = 20:2:1).
Eksempel 7
Separering av mer polar isomer og minder polar isomer av 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15a3-hydroksy-15-cyklopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-lla-karbatromb-5Z-en-syre
Forbindelsen (38 g) fremstilt i eksempel 6 (a) ble oppløst i etylacetat, en oppløsning av diazaometan i eter ble tildryppet til oppløsningen til utviklingen av bobler opphørte. Oppløsningen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble separert ved hjelp av kolonnekromatografering på silikagel (heksan-etylacetat) til å gi metylesteren av den mindre polare isomer (11,6 g) og metylesteren av den mer polare isomer (14,0 g). Hver av disse ble behandlet i en blanding av en 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd og metanol i 2,5 timer ved 40°C. Hver av oppløsningene ble konsentrert og hvert konsentrat ble fortynnet med vann. Hver av de fortynnede oppløsninger ble innstilt til pH 3 med 2N saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat. Hver av ekstraktene ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter inndampet under redusert trykk. Hver av restene ble renset ved hjelp av kolonne-kromatograf ering på silikagel (metylenklorid-metanol) til å gi de to i overskriften nevnte forbindelser med følgende fysikalske data:
(a) mer polar isomer (15(3-hydroksy-forbindelsen)
Utbytte: 8,4 g,
TLC: Rf 0,39 (kloroform:tetrahydrofuran:
eddiksyre = 20:2:1),
NMR: 6 6,6-6,4 (1H, m), 5,5-5,2 (2H, m),
4,4-4, 1 (1H, m) , 4,07 (1H, d) ,
1,22 (3H, s), 1,06 (3H, s),
IR: s) 3400-2900, 1700, 1620, 1520, 1230 cm"<1>, MS: m/e 391(M<+>), 373, 322,
Utseende: oljeaktig farveløs.
(b) mindre polar isomer (15a-hydroksy-forbindelse)
Utbytte: 5,5 g,
TLC: Rf 0,4 3 (kloroform:tetrahydrofuran: ! NMR : 5<*>6.8-6.5 (1H, m) , 5.6-5.2 (2H, m)
4.4-4.0 (2H, m), 4.16 11H, d),
1.23 (3H, s), 1.06 (3H, s);
MS : m/e 391(M<+>), 373, 3 22;
Utseende: oljeaktig farveløs.
Eksempel 8
Syntese av natriumsalt av 9 ,11 -dimetylmetano-13-aza-14-okso-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre
Forbindelsen (1,71 g) fremstilt i eksempel 6 ble oppløst i en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd (4,8 ml) med oppvarming. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Resten ble avdampet azeotropisk med etanol og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Det oppnådde faststoff ble suspendert i aceton (50 ml). De suspenderte faststoffer ble samlet ved fi lrrprinn. +■ o\ r~ ke*- t +• -i 1 å rri rlf^n i nuprskri ftpn npunfp
forbindelse (1,60 g) med følgende fysikalske data:
Smp.: 130 - 140°C,
NMR: 6 (metanol-d^-oppløsning):
5,5-5,2 (2H, m) . 4,3-4,1 (1H, m) , 1,22 (3H, s), 1,08 (3H, s), 1,0-0,8 (3H, m), IR (KBr-tablett-metode): \) 3280, 2910, 2855, 1630,1550, 1410 cm"<1>, Utseende: hvitt pulver.'
Eksempel 8 ( a)
Syntese av natriumsalt av 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-153-hydroksy-15-cyklopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-4Z-en-syre
Ved samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av den mer polare forbindelse (1,43 g) fremstilt i eksempel 7 (a), ble den i overskriften nevnte forbindelse (1,16 g) med følgende fysikalske data oppnådd. Med den betingelse at det i stedet for aceton ble anvendt dietyleter for oppnåelse av suspensjonen.
Smp.: 110-120°C,
NMR (metanol-d^-oppløsning):
6 5,5-5,2 (2H, m), 4,4-4,2 (1H. m),
3,92 (1H, d), 1,24 (3H, s), 1,10 (3H, s),
IR (KBr-tablett-metode):
• 0 3400-3300, 2930, 2855, 1640, 1560, 1400 cm<-1>, Utseende: hvitt pulver.
Eksempel 8 ( b)
Syntese av natriumsalt av 9a,lla-dimetylmetano-13-aza-14-okso-15p,-hydroksy-16-fenyl-17,18,19,20-tetranor-lla-karbatromb- 5 Z-en-syre
Ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8 ved bruk av forbindelsen (520 mg) fremstilt i eksempel 3 (a), ble den i overskriften nevnte forbindelse (525 mg) oppnådd med følgende fysikalske data:
NMR (metanol-d^-oppløsning):
5~ 7.3-7.1 (5H, m) , 6.3-6.1 (1H, m) , 5.4-5.2 (2H, m), 4.3-4.15 (1H, m), 4.15-4.0 (1H, m), 1.13 (3H, s), 0.94 (3H, s); IR : V 3400, 2910, 1640, 1560, 1400, 1085, 6 95 cm"<1>;
Utseende: hvitt faststoff.
Eksempel 9
Syntese av N-metyl-D-glukaminsalt av 9a,lla-dimetylmetano-13 -aza-14-okso-2 0-nor-1la-karbatromb-5Z-en-syre
Forbindelsen (145 mg) fremstilt i eksempel 6 og N-metyl-D-glukamin (55 mg) ble oppløst i destillert vann (0,6 ml). Etter kraftig omrøring ble oppløsningen konsentrert og tørket under vakuum til å gi den i overskriften nevnte forbindelse (141 mg) med følgende fysikalske data:
NMR (metanol-d^-oppløsning):
5.5-5.2 (2H, m) , 4.4-4.1 (1H, m) ,
i
4.1-3.9 (1H, m) , 3.1 (2H, d) ,
2.66 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.08 (3H, s) ,
1.00-0.80 (3H, m);
IR (KBr-tablett-metode):
\) 3400-3250, 2910, 1630, 1540, 1390,
1070 cm"<1>,
Utseende: farveløs voks.
Eksempel 9 ( a)
Syntese av N-metyl-D-glukaminsalt av 9a,1la-dimetylmetano-13-aza-14-okso-153-hydroksy-15-cyklopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-1la-karbatromb-5 Z-en-syre
Ved samme prosedyre som beskrevet i eksempel 9, ved bruk av den mer polare forbindelse (142 mg) fremstilt i eksempel 7 (a) ble den i overskriften nevnte forbindelse (133 mg) med følgende fysikalske data oppnådd:
NMR (metanol-d^-oppløsning):
6 5,5-5,2 (2H, m) , 4,4-4,1 (1H, m) , 4,1-3,9 (1H, m), 3,91 (1H, d), 3,1 (2H, d) 2,66 (3H, s),
1,23 (3H, s), 1,09 (3H, s),
IR (KBr-tablett-metode):
vj 3350, 2920, 2855, 1630, 1550, 1490,
1070 cm"<1>,
Utseende: farveløs voks.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 13-aza-14-okso-TXA2 -analog-forbindelser med generell formelhvori symbolet A representerer (i) en gruppe med generell formel: -CK^CH^- { CH^) -, (ii) en gruppe med generell formel: cis-CH=CH-(CE^) -, (iii) en gruppe med generell formel: -CE^O-(CE^') m~, (iv) en gruppe med generell formel: -S-(CH Z „) m-, (hvori m representerer et helt tall fra 1 til 6), eller (v) en gruppe med generell formel: - CE- CE-(^^ R <1> representerer et hydrogenatom eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med fra 1 til 12 karbonatomer, R 2 star for en binding eller rettkjedet eller forgrenet alkylen eller alkenylen med fra 1 til 10 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en hydroksy-gruppe, amino-gruppe, halogenatom eller fenyltio-gruppe, 3 R representerer (i) en fenyl-, fenoksy- eller fenyltio-gruppe som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, halogenatom eller hydroksy-gruppe, (ii) en rettkjedet eller forgrenet alkyl-, alkenyl-eller alkynyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst et halogenatom eller en hydroksy-gruppe, (iii) en cykloalkyl-, cykloalkyloksy- eller cykloalkyltio-gruppe med fra 4 til 7 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, et halogenatom eller en hydroksy-gruppe, (iv) en naftyl-, indolyl- eller indanyl-gruppe, eller (v) en amino-gruppe som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og R 4 står for et hydrogenatom eller en metylægruppe, med den betingelse at karbonatomet i nabostilling 3 2 3 med R i R ikke har noen substituenter nar R representerer en fenoksy-, fenyltio-, cykloalkyloksyd- eller cykloalkyltio-gruppe som eventuelt er substituert, samt cyklodekstrin-klatrater og ikke-giftige salter derav hvori R <1> representerer et hydrogenatom karakterisert ved at et amin med generell formel (IV)hvori R <la> representerer et rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 12 karbonatomer og de andre symboler har den tidligere angitte betydning, omsettes med en syre med generell formel (V)hvori R^ <a> representerer en binding eller en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylen-gruppe med fra 1 til 10 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en hydroksy-gruppe, benzyloksykarbonylamino-gruppe, halogenatom eller fenyltio-gruppe og de andre symboler er som tidligere definert, eller omsettes med et isocyanat med generell formel (VI)hvori R representerer et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, og om ønsket fjernes beskyttende grupper og/ eller underkastes den erholdte forbindelse med formel (III) for en forsepning, eller for fremstilling av en forbindelse med generell formel (Ula <1> )hvori B <1> representerer (i) en gruppe med generell formel: cis-CH=CH-(CH2) - eller (ii) en gruppe med generell formel:hvori m representerer et helt tall fra 1 til 6, B 2representerer en gruppe med generell formel: -CH0 CH0 -(CH„) , Z Z Z m hvori m har den ovennevnte betydning og de andre symboler er som tidligere angitt, omsettes et aldehyd med generell formel (XXXII)hvori R representerer en binding eller en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylen-gruppe med fra 1 til 10 karbonatomer som eventuelt er substituert med minst en hydroksy-gruppe, beskyttet amino-gruppe, halogenatom eller fenyltio-gruppe og de andre symboler er som tidligere angitt, med et Wittig-reagens med generell formel (XXI)hvori R 7 representerer en fenyl-gruppe som eventuelt er substituert med minst en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkoksy-gruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, D representerer en gruppe med generell formel:X <1> representerer et halogenatom, og om ønsket underkastes den oppnådde forbindelse for en reduksjonsreaksjon, eller for fremstilling av en forbindelse med generell formel (IHb)hvori symbolene har den tidligere angitte betydning, underkastes en alkohol med generell formel (XXXIV)hvori symbolene har den tidligere angitte betydning, for oksydasjon og om ønsket fjernes beskyttende grupper, eller for fremstilling av en forbindelse med generell formel (Ule)hvori symbolene har den tidligere angitte betydning, underkastes en forbindelse med generell formel (XXXIX)hvori symbolene har den tidligere angitte betydning for en hydrolyse, og om ønsket omdannes en erholdt forbindelse til cyklodekstrinklatrat eller ikke-giftige salter.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59119000A JPS6149A (ja) | 1984-06-12 | 1984-06-12 | 新規な13―アザ―14―オキソ―TxA2類似化合物およびそれらを有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO852319L true NO852319L (no) | 1985-12-13 |
Family
ID=14750515
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO852319A NO852319L (no) | 1984-06-12 | 1985-06-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4792550A (no) |
EP (1) | EP0171146B1 (no) |
JP (1) | JPS6149A (no) |
KR (1) | KR860000256A (no) |
AT (1) | ATE37535T1 (no) |
AU (1) | AU575653B2 (no) |
CA (1) | CA1261826A (no) |
DE (1) | DE3565255D1 (no) |
DK (1) | DK260085A (no) |
ES (2) | ES8705370A1 (no) |
FI (1) | FI852319L (no) |
GR (1) | GR851412B (no) |
HU (1) | HU196740B (no) |
NO (1) | NO852319L (no) |
PT (1) | PT80626B (no) |
YU (2) | YU99985A (no) |
ZA (1) | ZA854237B (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6395479U (no) * | 1986-12-09 | 1988-06-20 | ||
JPH0226306Y2 (no) * | 1986-12-31 | 1990-07-18 | ||
JPH02234630A (ja) * | 1989-03-07 | 1990-09-17 | Hideo Hayakawa | 有害動物の威嚇装置 |
JPH039183U (no) * | 1989-06-08 | 1991-01-29 | ||
MX9710256A (es) | 1995-06-21 | 1998-03-31 | Shionogi & Co | Derivados de amino biciclicos y antagonistas pgd2 que contienen los mismos. |
DE69733271T2 (de) * | 1996-12-12 | 2006-01-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Kondensierte heterocyclische benzolcarbonsäureamid-derivate und diese enthaltende pgd2 antagonisten |
ES2181039T3 (es) * | 1996-12-13 | 2003-02-16 | Shionogi & Co | Derivados de benzotiofenocarboxamida y antagonistas de pgd2 que los comprenden. |
DE69819350T2 (de) | 1997-09-19 | 2004-07-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Verbindungen mit [2.2.1]bicyclischer molekülstruktur |
US6506789B2 (en) | 1998-06-03 | 2003-01-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Methods for the treatment of itching comprising administering PGD2 receptor antagonist |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0044711B1 (en) * | 1980-07-22 | 1984-03-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 9,11-methano-13-aza-11a-carbathrombanoic acid analogues and pharmaceutical use thereof |
DE3280020D1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-12-21 | Nat Res Dev | Prostaglandins |
-
1984
- 1984-06-12 JP JP59119000A patent/JPS6149A/ja active Granted
-
1985
- 1985-06-04 CA CA000483112A patent/CA1261826A/en not_active Expired
- 1985-06-04 ZA ZA854237A patent/ZA854237B/xx unknown
- 1985-06-10 GR GR851412A patent/GR851412B/el unknown
- 1985-06-10 NO NO852319A patent/NO852319L/no unknown
- 1985-06-11 DK DK260085A patent/DK260085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-11 FI FI852319A patent/FI852319L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-11 HU HU852294A patent/HU196740B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 US US06/743,548 patent/US4792550A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-11 ES ES544054A patent/ES8705370A1/es not_active Expired
- 1985-06-11 PT PT80626A patent/PT80626B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 DE DE8585304148T patent/DE3565255D1/de not_active Expired
- 1985-06-12 AT AT85304148T patent/ATE37535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 KR KR1019850004120A patent/KR860000256A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-06-12 EP EP85304148A patent/EP0171146B1/en not_active Expired
- 1985-06-12 AU AU43495/85A patent/AU575653B2/en not_active Ceased
- 1985-06-13 YU YU00999/85A patent/YU99985A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-19 ES ES552192A patent/ES8704880A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-05-11 YU YU84087A patent/YU46201B/sh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU575653B2 (en) | 1988-08-04 |
YU84087A (en) | 1987-12-31 |
HU196740B (en) | 1989-01-30 |
JPH0142938B2 (no) | 1989-09-18 |
EP0171146B1 (en) | 1988-09-28 |
ES8705370A1 (es) | 1987-05-01 |
PT80626A (en) | 1985-07-01 |
DK260085D0 (da) | 1985-06-11 |
YU99985A (en) | 1987-12-31 |
CA1261826A (en) | 1989-09-26 |
KR860000256A (ko) | 1986-01-27 |
DK260085A (da) | 1985-12-13 |
ES8704880A1 (es) | 1987-04-16 |
ES552192A0 (es) | 1987-04-16 |
AU4349585A (en) | 1985-12-19 |
FI852319L (fi) | 1985-12-13 |
PT80626B (pt) | 1994-11-30 |
ZA854237B (en) | 1986-03-26 |
DE3565255D1 (en) | 1988-11-03 |
ATE37535T1 (de) | 1988-10-15 |
HUT37914A (en) | 1986-03-28 |
FI852319A0 (fi) | 1985-06-11 |
ES544054A0 (es) | 1987-05-01 |
EP0171146A1 (en) | 1986-02-12 |
GR851412B (no) | 1985-11-25 |
US4792550A (en) | 1988-12-20 |
YU46201B (sh) | 1993-05-28 |
JPS6149A (ja) | 1986-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4543353A (en) | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins | |
US5284858A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
US4024179A (en) | Substituted ω-pentanorprostaglandins | |
HU206084B (en) | Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
NO155537B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner. | |
NO852319L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 13-aza-14-okso-txa2-analog-forbindelser. | |
US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
US3881017A (en) | 9-Thiaprostaglandin compositions | |
US4077979A (en) | 9-Thiaprostaglandins | |
US4389413A (en) | 9,11-Methano-13-aza-11a-carbathrombanoic acid analogues | |
CH619691A5 (no) | ||
HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
CH643254A5 (fr) | Analogues de la prostaglandine i(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
US4117119A (en) | 15-cyclobutyl-prostaglandins | |
IE47549B1 (en) | Acetyleneprostaglandins and process for their production | |
US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
NO143741B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien | |
FR2554448A1 (fr) | Derives furyles de prostaglandines 16-substituees et procede pour leur fabrication | |
US4045468A (en) | 16-Cyclobutyl-prostaglandins | |
US5164412A (en) | 5-hetero-6-oxo-pge-derivatives | |
US4089896A (en) | 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives | |
HU188004B (en) | Process for producing bicyclooctane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
JPH07242622A (ja) | プロスタグランジン誘導体およびその使用 | |
JPH06192218A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
US4070537A (en) | 17-Oxo-17-phenyl-prostaglandins |