SA99200718B1

SA99200718B1 - An activ agent in dry powder form for administration into the lung

Info

Publication number: SA99200718B1
Application number: SA99200718A
Authority: SA
Inventors: اندرو كلارك; مي- شانج كو; سيسلي لالور
Original assignee: انهالي ثيرابيوتيك سيستمز ، انك
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-10-31
Publication date: 2006-11-04
Also published as: AR022090A1; LT2001021A; IL141562A; GT199900156A; DZ2892A1; CN1317977A; UY25711A1; CO5130023A1; PA8481901A1; LV12658A; PL195574B1; AP2001002093A0; BG105430A; HN1999000159A; EP1117442A1; HK1042231A1; NO20011251L; PL346768A1; CA2343920A1; EA003476B1

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بتركيبات مواد دقائقية وطرق لإعطاء عامل فعال active agent إلى رئة lung مريض بشري. تكون صيغة العامل الفعال في صورة مسحوق جاف dry powder وتظهر (i) معدل امتصاص منخفض، و(ii) مقاومة للنمو المسترطب، وعلى وجه التحديد تحت ظروف محاكية للرئة lung .Abstract: The invention relates to compositions of particulate matter and methods for administering an active agent to the lung of a human patient. The active agent formulation is in the form of a dry powder and exhibits (i) a low absorption rate, and (ii) resistance to hygroscopic growth, particularly under lung-simulated conditions.

Description

‎Y —‏ _— عامل فعال ‎active agent‏ في صورة مسحوق جاف ‎dry powder‏ للإعطاء في )4 ‎lung‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بإعطاء محسن من صيغة عامل فعال ‎active agent‏ من مسحوق جاف ‎powder‏ صل إلى ‎Jala‏ الرئة ‎lung‏ . وبمزيد من التحديد ؛ يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات مسحوق جاف ‎ALE dry powder‏ للتحول إلى أيروسول 40 + والتي تكون عند © استنشاقها مقاومة للنمو المسترطب ‎٠‏ وتسمح هذه السمة الخاصة بالمسحوق (أي؛ مقاومة النمو المسترطب) بوصول نسبة أكبر من الجسيمات ‎particles‏ التي تم استنشاقها إلى داخل الرئة ‎Jung‏ ‏؛ وبالتالي تزيد من الإتاحة الحيوية لعامل فعال ‎active agent‏ يتم إعطاؤه ‎Jala‏ الرئة ‎lung‏ . اتضح أن الإعطاء الرئوي للعوامل الفعالة يعد طريقة فعالة للإعطاء لكل من استخدامات العقاقير الموضعية والجهازية. يتم تصميم صيغ العامل الفعال الرئثوي بحيث يتم إعطاؤها عن طريق ‎٠‏ استنشاق المريض لتشتيت عقار بحيث يمكن أن يصل العامل الفعال داخل مادة التشتيت إلى داخل الرثة ‎lung‏ . وقد تبين أنه يتم امتصاص عقاقير معينة يتم إعطاؤها إلى الرثة ‎lung‏ بسهولة من خلال المنطقة الحويصلات_ مباشرة في دورة الدم. ومع ذلك؛ تعتبر النسبة المئوية من العقار المستنشق التي تصل فعلا إلى داخل الرئة ‎Tung‏ تكون صغيرة للغاية. بالنسبة للإعطاء داخل الرئة ‎lung‏ يتراوح متوسط ما يفقده العقار من حوالي +© 7 إلى ‎Stead‏ وحوالي ‎vo‏ 7 إلى ‎yo‏ الحلقوم (المسالك الهوائية العليا ‎٠ (upper airways‏ ومن نسبة ال ‎ve‏ 7 المتبقية؛ يتم فقد حوالي ‎٠‏ 2 من العقار إلى المسالك الهوائية الموصلة؛ في حين يتم امتصاص حوالي 715 في منطقة الحويصلات . وكما أوضح : ‎You)‏Y — _— active agent in dry powder form for administration in 4) lung Full Description BACKGROUND The present invention relates to enhanced administration of an active agent formulation from powder Pray to Jala the lung. And more specifically; The invention directs ALE dry powder particles to convert into an aerosol 40 + which, when inhaled, has 0% resistance to hygroscopic growth. inhalation into the lung Jung; Thus increasing the bioavailability of an active agent administered Jala lung. Pulmonary administration of active agents has been shown to be an effective method of administration for both topical and systemic drug uses. Pulmonary active agent formulations are designed to be administered by patient inhalation of a drug dispersal so that the active agent within the dispersant can reach the lung. It has been shown that certain drugs given to lungs are easily absorbed through the follicles - directly into the blood circulation. However; The percentage of an inhaled drug that actually reaches the lung (Tung) is very small. For intra-lung administration the average drug loss ranges from about +©7 to the Stead and about 7 vo to the upper airways and from the remaining 7 ve; About 2 0 of the drug is lost to the conducting airways, while about 715 is absorbed into the alveoli.

دس - ‎Gonda et al, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Volume 6, Issue 4‏ ‎pages 273 - 313‏ )1990( من المتوقع أن امتصاص العقار في المسالك الهوائية البعيدة والحويصلات يكون أسرع منه في المسالك الهوائية العليا نظرا لأن حواجز الانتشار تكون أرق وتكون مساحة السطح أكبر في تلك ‎٠‏ _ المناطق. ومع ذلك؛ نظرا لأن جزء صغير فقط من العقار الذي يتم استنشاقه يصل فعليا إلى سطح الحويصلات ؛ فإن هناك حاجة إلى طرق جديدة لزيادة كمية العقار التي تصل في النهاية إلى الدورة الجهازية. في ‎gas)‏ تلك الطرق لحل هذه ‎AIR‏ يصف ‎Backstrom‏ في البراءة الأمريكية رقم 9,71 استخدام المعززات التي تسمح بزيادة الامتصاص من خلال طبقة الخلايا الطلائية ‎٠‏ في قناة التنفس السفلى؛ وبالتالي تعمل في النهاية على زيادة كمية العقار الذي يصل إلى الدورة الجهازية. يتم إعطاء المركبات التي تم استنشاقها وفقا ل 0 في صورة جسيمات بقطر أقل من ‎٠١‏ ميكروء. تشتمل مواد تعزيز النفاذية على مخفضات التوتر السطحيء واملاح احماض دهنية؛ واملاح الصفراوية؛ ومشتقاتهاء ومواد أخرى. يصف ‎Wong‏ وآخرين البراءة الأمريكية رقم 8,501,974 ؛ على نحو ممائل استخدام مخفض توتر سطح الرئة ‎Tung‏ لتعزيز ‎١٠‏ الامتصاص الرئوي للبروتينات والببتيدات ‎.peptides‏ ‏في مجهود لتقليل الحاجة إلى معززات النفاذية» يصف الطلب الدولي رقم 376/771459؛ والمحدد تحت عنوان أنظمة استنشاق علاجية؛ الإعطاء الرئوي لأدوية تم تحويلها إلى أيروسول 0 والتي تكون في صورة مسحوق جاف ‎dry powder‏ وتكون قابلة للتشفتت. يتم امتصاص مثل هذه الأدوية بسهولة في الرئتين بدون الحاجة إلى استخدام معززات نفاذية. يتم © وصف مجهودات مماثلة لزيادة الإتاحة الحيوية من العقاقير المستنشقة في طلب البراءة الدولية ‎You‏D.S. - Gonda et al, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Volume 6, Issue 4 pages 273 - 313 (1990) It is expected that drug absorption in the distal airways and alveoli is faster than in the upper airways because the barriers of The diffusion is thinner and the surface area is greater in those 0_ regions However, because only a small fraction of the drug that is inhaled actually reaches the surface of the alveoli, new methods are needed to increase the amount of drug that eventually reaches the systemic circulation In gas) those methods of resolving this AIR Backstrom in US Patent No. 9.71 describes the use of enhancers that allow increased uptake by epithelial cell layer 0 in the lower respiratory tract; thus ultimately increasing the amount of drug that reaches the systemic circulation. Compounds inhaled according to 0 are given as particulate matter less than 10 microns in diameter. Permeability enhancers include surfactants and fatty acid salts; bile salts; derivatives and other materials. Wong et al describe US Patent No. 8,501,974; Similarly, the use of a lung surfactant, Tung, to enhance pulmonary absorption of proteins and peptides.10 in an effort to reduce the need for permeability enhancers” describes I.R. 376/771459; defined under therapeutic inhalation systems; Lung administration of aerosol-0 drugs in the form of dry powder and dispersible. Such drugs are easily absorbed into the lungs without the need for permeation enhancers. © Similar efforts to increase the bioavailability of inhaled drugs are described in the international patent application You

— $ _ رقم 97/454017 المعينة ل ‎MIT‏ و ‎Penn State‏ في هذا اطلبء يتم استخدام الجسيمات ‎40d) particles‏ الهوائية ديناميكيا (التي تتسم بكثافة أقل من ‎١,4‏ جرام / سم ©“ بمتوسط قطر كبير أكبر من © ميكرون) للإعطا ء المعزز لعامل علاجي أو تشخيصي إلى منطقة الحويصلات من الرئة ‎lung‏ . لمزيد من تعزيز الإتاحة الحيوية للعقار. يكشف ‎calla‏ البراءة الدولي رقم ‎٠‏ 18/717457 المعين أيضا ل ‎MIT‏ و ‎Penn State‏ عن إدراج مخفض للتوتر السطحي ‎surfactant‏ في الجسيمات 95 الخفيفة الهوائية الديناميكية لتعزيز امتصاص العامل ولزيادة إتاحته الحيوية. إلى جانب مشكلة الامتصضاص المنخفض من العوامل الفعالة المعطاة عن طريق الرئة ‎lung‏ ‏من خلال الخلايا ظاهرية في قناة التنفس السفلى؛ يكون العامل الآخر الذي يساهم في كميات ‎٠‏ صغيرة من العقار المستنشق الذي يصل إلى داخل الرئة 8 هو النمو المسترطب. نتيجة لطبيعتها القابلة للذوبان في الماء؛ تحدث معظم الأيروسولات ‎aerosols aerosols‏ الترسي المتزايد للجسيمات في قناة التنفس العليا كنتيجة للنمو المسترطب : ‎(Hickey, et al Journal of Pharmaceutical Scinces, Volme 79, Number 11 , pages 1009 —‏ )1014 ‎٠‏ البحث معدل النمو للمساحيق في الأوساطء تم تحضير مساحيق من فلورو سين صوديوم ثنائي مغلفة بحمض دهني تقنية انعقاد الامتزاز. وقد اتسمت المساحيق المغلفة بمعدل ‎MMAD‏ يتراوح بين حوالي ؛ إلى حوالي ‎١‏ ميكرون وقد أظهرت معدل نمو منخفض عند مقارنتها بالمساحيق غير المغلفة. وعلى الرغم من الكثير من الطرق المذكورة فيما سبق؛ لا تزال النسبة المئوية للعقار الذي يصل ‎٠‏ بفة عامة إلى سطح الحويصلات من الرئة 8 عند الاستنشاق ‎Waddie‏ للغاية. وبالتالي » تدعو ‎You)‏— $_ No. 97/454017 assigned to MIT and Penn State. Aerodynamically 40d particles (with a density of less than 1.4 g/cm©) with a larger average large diameter are used. micron) for the enhanced administration of a therapeutic or diagnostic agent into the alveolar region of the lung ‎lung. To further enhance the bioavailability of the drug. calla ISBN 0 18/717457 also assigned to MIT and Penn State discloses the inclusion of a surfactant in Particle 95 light, aerodynamic to enhance agent uptake and to increase its bioavailability. Besides the problem of low absorption of active agents given via the lung through epithelial cells in the lower respiratory tract; Another factor contributing to 0 small amounts of inhaled drug reaching the lung8 is hygroscopic growth. As a result of its water soluble nature; Most aerosols occur with increased anchoring of particles in the upper respiratory tract as a result of hygroscopic growth: (Hickey, et al Journal of Pharmaceutical Sciences, Volme 79, Number 11 , pages 1009 — 1014 0 Research Growth rate of powders in media Disodium fluorocene powders coated with stearic acid were prepared using the adsorption complex technique. The coated powders were characterized by an MMAD rate ranging between about ; to about 1 micron and showed a lower growth rate when compared to uncoated powders. Despite many of the methods mentioned above; The percentage of drug that generally reaches the surface of the alveoli of the lung 0 on inhalation remains very Waddie. So »You invite).

ان الحاجة إلى جهود جديدة ومحسنة لزيادة كمية العقار المستنشق المترسب في داخل الرئة ‎lung‏ ؛ وبالتالي لزيادة الإتاحة الحيوية للعاومل الفعالة المستنشقة. وصف عام للاختراع لا يتعلق الأمر فقط بحجم وكثافة الجسيمات ‎A particles‏ تعد من المعايير الهامة للتوفر ‎٠‏ الحيوي المتزايد للعقاقير التي يتم إعطاؤها إلى منطقة الحويصلات من الرئة ‎«lung‏ ولكن يتعلق الأمر أيضا بقدرتها على امتصاص الماء نظراً لأنها تنتقل من خلال الرئة ‎Tung‏ إلى الحويصلات. وقد اكتشفنا أن مجرد تغليف الجسيم ليس كافقيا لتقليل امتزاز الماء في الرئة ‎lung‏ ‏؛ وبدلا من ذلك يجب أن يحتوي الجسيم بالكامل على خواص تثبيط النمو المسترطب لكي تحافظ على توزيع حجم جسيمات مناسب في الأيروسول ‎Laie aerosol‏ ينتقل من خلال الرئة ‎lung‏ ¢ ‎٠‏ ليمكن من مروره؛ بدون ترسيب مسبق في المناطق العليا من الرئة ‎lung‏ سطح الحويصلات ‎alveolar surface‏ . وبناء على ما سبق؛ في أحد الجوانب يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري؛ بحيث تششتمل الجسيمات 98 المذكورة على العامل الفعال وعلى حوالي ‎4٠‏ 7 على الأقل بالوزن من متبط للنمو المسترطب الذي يتم ‎٠‏ انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين- بيتا ‎١ Proyclodentrin‏ هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ ؛ سلفو بيوتيل إيثر بيتا- سيكلو دكسترين ‎sulfobutylether p-cyclodextrin‏ « ونشا هيدروكسي ‎hydroxyethylstarch Ji‏ ؛ دكستران ‎dextran‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ؛ حيث يتم إدراج مثبط ‎gail‏ المسترطب في الجسيمات؛ وحيث تظهر الجسيمات 85 انخفاضا في ‎de all‏ المطلقة ‏ تحت ظروف ‎٠‏ - الرثئة ‎lung‏ المحفزة بما لا يقل عن حوالي ‎١١9‏ /. ‎You‏The need for new and improved efforts to increase the amount of inhaled drug deposited in the lung; thus to increase the bioavailability of inhaled active agents. General description of the invention It is not only related to the size and density of the particles, A particles, which are among the important criteria for the increased bioavailability of 0 drugs that are administered to the alveoli of the lung, but also related to their ability to absorb water given that they are transmitted through Lung Tung to alveoli. We have discovered that simply encapsulating the particle is not sufficient to reduce water adsorption in the lung; Instead the whole particle must contain hygroscopic growth inhibiting properties in order to maintain an adequate particle size distribution in the Lung ¢ 0 laie aerosol to enable its passage; Without prior deposition in the upper regions of the lung, alveolar surface. Based on the above; In one aspect the invention directs particles to deliver an active agent into the alveoli of a human patient; So that the said 98 particles comprise the active agent and at least about 40 7 by weight of the hygroscopic growth retardant which is 0 selected from the group consisting of cyclodextrin-beta-1 proyclodentrin-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin 8 - cyclodextrin; sulfobutylether p-cyclodextrin and hydroxyethylstarch Ji; dextran maltodextrin; wherein a hydrophobic gail inhibitor is incorporated into the particles; Whereas, particles 85 show a decrease in absolute de all under 0-lung catalytic conditions by not less than about 119 /. You

— - وفقا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات لإعطاء عامل ف سوال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري؛ بحيث تشتمل الجسيمات 95 المذكورة على عامل فعال ‎les active agent‏ 50 7 على الأقل بالوزن من مثبط ‎sail‏ المسترطب يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين- ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « 0 دكستران ‎dextran‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ؛ حيث يتم إدراجها في الجسيمات؛ وحيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ مؤشر امتصاص أقل من ‎Se Jes‏ وفقا لجانب آخر من الاختراع؛ يتم توجيه الاختراع إلى جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري؛ بحيث تشتمل الجسيمات 595 المذكورة على عامل فعال ‎active agent‏ وعلى 560 7 على الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم ‎٠‏ انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين- بيتا ‎Broyelodentrin‏ © و هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ ¢ و سلفو بيوتيل ‎sd‏ و ‎RN‏ دكسترين- ‎sulfobutylether B-cyclodextrin Lx‏ « ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ ودكستران ‎dextran‏ ومرء ومالتو دكستران ‎٠ maltodextrin‏ حيث يتم إدراجها في الجسيمات؛ وحيث تحافظ الجسيمات 8 على توزيع حجم جسيمات أيروسول ‎aerosol ١٠٠‏ أدنى من ؟ ميكرون ‎MMAD‏ عند إعطائها في الحويصلات . في جانب ‎AT‏ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى طريقة لتحضير جسيمات لإعطاء عامل فحال ‎active agent‏ إلى حويصلات مريض بشري وتشتمل على: تحضير خليط من (1) حوالي ‎5٠‏ 7 بالوزن على الأقل (مواد صلبة) من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من سيكلو دكسترين - بيتا ‎p-cyclodextrin‏ 6 و ‎٠‏ هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ « وسلفو بيوتيل ‎You‏— - according to another aspect of the invention; The invention directs particles to deliver an active agent into the alveoli of a human patient; So that the mentioned 95 particles include an active agent of at least 50 7 by weight of a hydrophilic sail inhibitor selected from the group consisting of cyclodextrin and hydroxyethyl starch « 0 dextran ; maltodextrin; where it is incorporated into the particles; Whereas the particles show an absorption index lower than Se Jes according to another aspect of the invention; The invention directs particles to deliver an active agent into the alveoli of a human patient; So that said 595 particles comprise an active agent and at least 7 560 by weight of hygroscopic growth inhibitor 0 selected from the group consisting of cyclodextrin-beta-Broyelodentrin© and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin ¢ and sulfobutyl sd and RN dextrin- sulfobutylether B-cyclodextrin Lx « hydroxyethylstarch ; and dextran, one, and maltodextran 0 maltodextrin where they are incorporated into the particle; and where particle 8 maintains an aerosol 100 particle size distribution below ? Micronized MMAD when administered into the vesicles. In the AT aspect the present invention is directed to a method for preparing particles for administration of an active agent into the follicles of a human patient comprising: a preparation of a mixture of at least (1) about 50 7 by weight (solids) of a hygroscopic growth inhibitor which It is selected from the group consisting of cyclodextrin - p-cyclodextrin 6 and 0 hydroxypropyl-beta-cyclodextrin "hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin" and sulfobutyl You

إيثر ‎esulfobutylether‏ و سيكلو دكسترين - بيت ‎B-cyclodextrin‏ ؛» ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « ودكستر أن ‎dextranomer‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ¢ )¥( عامل فعال» و(١)‏ مذيب؛ وتجفيف بالرش للخليط للحصول على جسيمات متجانسة من ‎hae‏ النمو المسترطب والعامل الفعال ؛ حيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ انخفاضاف في الجرعة المطلقة ‎٠١‏ تحت تأثير ظروف الرئة 18 _المحفزة بما لا يقل عن حوالي 75 . في جانب آخر من الاختراع؛ يتم توجيه الاختراع إلى طريقة لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ إلى رئتي مريض بشري؛ حيث يتم إعطاء الجسيمات ‎particles‏ التي تم تحويلها إلى أيروسول 0 والتي تتسم بالسمات التي تم وصفها فيما سبق بالاستنشاق إلى مريض بشري. يتم توجيه جانب آخر من الاختراع إلى طريقة لزيادة كمية العامل الفعال المترسب في داخل ‎٠‏ الرئة ‎lung‏ -؛ وتشتمل على: إدراج في جسيمات مسحوق جاف ‎Jalal dry powder‏ فعال ‎active agent‏ للاستتشاق ‎٠‏ حوالي 6 7 بالوزن على الأقل من مثبط ‎pel)‏ المسترطب يتم انتقاؤه من المجموعة التي تحتوي على سيكلو دكسترين- بيتا ‎Proyclodextrin‏ © و هيدروكسي بروبيل -بيتا- سيكلو دكسترين ‎hydroxypropyl- 0 - cyclodextrin‏ ؛ وسلفو بيوتيل إيثر ‎csulfobutylether‏ و سيكلو دكسترين- ‎-cyclodextrin Gn Ve‏ 8 + ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ¢ ودكستر ان ‎dextran‏ ¢ ومالتو دكستران ‎maltodextrin‏ ؛ بحيث عند تحويل الجسيمات ‎particles‏ إلى أيروسول ‎aerosol‏ ‏واستنشاقهاء يتم ترسيب ‎٠١‏ 7# على الأقل من الجرعة الاسمية في ‎Jala‏ الرئة ‎lung‏ . طوال هذه المواصفة وعناصر الحماية يتم استخدام كلمات " اشتمل "؛ و"يشتمل" و" مشتمل" بمعنى غير حصري؛ فيما عدا حيثما يتطلب السياق خلاف ذلك. ‎You‏esulfobutylether and cyclodextrin - B-cyclodextrin;» hydroxyethyl starch and dextranome; and maltodextran ¢ (¥) active agent” and (1) solvent; and spray drying of the mixture to obtain homogeneous particles of hae hygroscopic growth and active agent; where the particles show a decrease in the absolute dose 01 under the influence of Lung conditions 18_ stimulated by not less than about 75. In another aspect of the invention, the invention is directed at a method for administering an active agent to the lungs of a human patient, wherein particles which have been converted into an aerosol 0 and having the characteristics described above by inhalation into a human patient.Another aspect of the invention is directed to a method for increasing the amount of active agent deposited in the lung -; comprising: inclusion in particles of active Jalal dry powder agent for inhalation 0 about 6 7 wt. of at least a hydrophobic (pel) inhibitor selected from the group containing proyclodextrin© and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin ; sulfobutyl ether, csulfobutylether, -cyclodextrin Gn Ve 8 + hydroxyethylstarch ¢, dextran ¢ and maltodextrin; So that when the particles are converted into an aerosol and inhaled, at least 7 01 of the nominal dose will be deposited in the Jala lung. Throughout this specification and the claims the words "include" are used; "include" and "include" in a non-exhaustive sense; Except where the context requires otherwise. You

_ A —_A —

سيكون مفهوما بوضوح أنه؛ على الرغم من أنه تتم الإشارة إلى عدد من المنشورات السابقة فيIt will be clearly understood that; Although a number of previous publications are referenced in

‎calla‏ فإن هذه الإشارة لا تشكل إقرارا بأن أي من هذه الوثائق يشكل جزءا من المعرفة العامةcalla, this reference does not constitute an endorsement that any of these documents are part of the public knowledge

‏الشائعة في المجال؛ في أستراليا أو في أي مكان من دولة أخرى.common in the field; in Australia or anywhere in another country.

‏ستصبح هذه الأهداف والأهداف والسمات الأخرى الموافقة للاختراع أكثر وضوحا بشكل تام عندThese objectives and other objectives and features corresponding to the invention will become more fully apparent upon

‎٠‏ قراءة الوصف التفصيلي التالي بالاشتراك مع الأشكال والمثلة المرفقة.0 Read the following detailed description in conjunction with the accompanying figures and examples.

‏شرح مختصر للرسوماتBrief description of the graphics

‏الشكل ‎١‏ ؛ يوضح سمات امتصاص الرطوبة للعديد من صيغ المسحوق المجفف بالرش ؛» بمعدل امتصاص رطوبة (7 بالوزن) على محور رأسي و 7 رطوبة نسبية على محور أفقي. ( دوائر:Figure 1; demonstrates the moisture-absorbing traits of several spray-dried powder formulations; Moisture absorption rate (7 by weight) on a vertical axis and 7 RH on a horizontal axis. ( circles:

‎« mannitol ‏مانيتول‎ / VA ¢ sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 7# 04 ¢ insulin ‏إنسولين‎ AKmannitol / VA ¢ sodium citrate 7# 04 ¢ insulin insulin AK

‎7 ٠٠١ ‏ك)؛ أشكال سداسية:‎ ٠١( dextran ‏دكستران‎ 7 ٠٠١ ‏مربعات:‎ glycine ‏جليسين‎ 7,١ 00٠7 001 K); Hexagons: 01) dextran 7 001 squares: glycine 7,1 000

‎٠٠١: + ‏+و‎ hydroxypropyl-p-cyclodextrin 7 ٠٠١ :X ¢ hydroxypropylmethylcellulose ‏بوزن جزيئي منخفض)؛‎ hydroxyethylstarch ‏نشا هيدروكسي إيثيل‎ /001: + + f hydroxypropyl-p-cyclodextrin 7 001: X ¢ hydroxypropylmethylcellulose (low molecular weight); hydroxyethylstarch hydroxyethyl starch /

‏الشكل ‎١‏ : يوضح سمات امتصاص رطوبة ل ؟ صيغ من صيغ المسحوق المجفف بالرش ‘ (دوائر: ‎77٠0‏ إنسولين ‎insulin‏ ¢ 99 7 سترات صوديوم ‎VA » sodium citrate‏ / مانيتولFigure 1: Shows the characteristics of moisture absorption for ? Spray-dried powder formulations (circles: 7700 insulin ¢ 99 7 sodium citrate VA » sodium citrate / mannitol

‎mannitol Ve‏ ¢ 1, جليسين ‎glycine‏ ؛ مربعات : ‎١‏ 7 إنسولين ‎١ insulin‏ 1,1 7# جليسين ‎glycine‏ » و56 7 نشا هيدروكسي (إيثيل ‎VAs » hydroxyethylstarch‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ « و5١‏ 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ وأشكال سداسية: ‎٠٠١‏ 72 نشا هيدروكسي ‎Ji)‏ ‎٠ ) hydroxyethylstarch‏ وتعمل إضافة واحد أو أكثر من 11015 إلى صيغة معينة على تقليل امتصاص الرطوبة. ‎You‏mannitol Ve 1, glycine; squares: 1 7 insulin 1,1 7# glycine », 56 7 hydroxyethylstarch VAs » 7 mannitol », 51 7 sodium citrate ; and hexagonal shapes : 001 72 hydroxy (Ji) 0 hydroxyethylstarch The addition of one or more of 11015 to a given formulation reduces moisture absorption. You

Pa ‏مراقبة الفعالية الحرارية) للعديد من صيغ المسحوق الجاف من‎ ( TAM ‏الشكل ؟ : يوضح نتائج‎ ‏وهو يوضح فعالية عاملين مثالين لتثبيط النمو المسترطب في تقليل‎ che tial) insulin ‏الإنسولين‎ ‏خواص التميؤ لهذه المساحيق بفعالية؛‎ ‏الشكل ؛ : عبارة عن مخطط امتصاص رطوبة لثلاث صيغ مجففة بالرش؛ ويوضح فعالية‎ ‏الصيغ التي تحتوي على عامل تثبيط النمو المسترطب في تقليل كل من معدل امتصاص الماء‎ 0 7 ١٠“ sodium citrate ‏سترات صوديروم‎ / 04 « insulin ‏إنسولين‎ 77١0( ‏ومحتواه الكلي.‎ ‏هيدروكسي بروبيل - بيتا-‎ 7 ٠٠١ ‏؛ مربعات:‎ glycine ‏مانيتول امتتمصمد ,7 جليسين‎ ‏؛ وأشكال‎ spray-dried ‏مجفف بالرش‎ hydroxypropyl- 8 -cyclodextrin ‏سيكلو دكستران‎ ‏و56 7 بيتا- سيكلو دكستران‎ leucine (psd 7 ١و‎ ¢ insulin ‏إنسولين‎ ZX ‏سداسية:‎ ‏؟ سترات‎ 7 ٠١م8‎ cyclodextrin sulfonylbutyl ether ‏سلفونيل بيويل إيش‎ ٠ ‏؛ و‎ sodium citrate ‏صوديوم‎ ‏الشكل © : عبارة عن مخطط امتصاص رطوبة يقارن بين © صيغ مختلفة مجففة بالرش.‎ ‏على تقليل معدل امتصاص الماء‎ HOI ‏يوضح المخطط أيضا قدرة الصيغ التي تحتوي على‎ ١و‎ « insulin ‏إنسولين‎ 72٠١ ‏ومحتواه عند مقارنته بالصيغ التي لا تحتوي على 1. (دوائر:‎ ‏؛ و١٠ 7 سترات‎ hydroxyethylstarch ‏و50 1 نشا هيدروكسي إيقيل‎ ¢ leucine ‏ليوسين‎ 1 ١٠ 6+ 5 ¢ leucine (psd 1 ‏وه‎ ¢ insulin ‏إنسولين‎ 77٠ ‏؛ ومربعات:‎ sodium citrate ‏صوديوم‎ ‏؛‎ sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ / Yo 5 « hydroxyethylstarch ‏هيدروكسي (يثيل‎ Las ‏إتنسولين‎ 2 ٠١ Xo hydroxyethylstarch ‏نشا هيدروكسي إيثيل‎ 1٠٠١ ‏وأشكال سداسية:‎ ‏وأ‎ « mannitol ‏مانيتول‎ 7 ١8و‎ sodium citrate ssa ‏وك / سترات‎ « insulinPa Monitoring the thermal activity) of several dry powder formulations of TAM (Fig. ?: Shows the results of two exemplary agents to inhibit hygroscopic growth in reducing che tial) insulin The hydration properties of these powders effectively; the shape ; : is a moisture absorption chart of three spray-dried formulations; It demonstrates the effectiveness of formulas containing hygroscopic growth inhibition factor in reducing both the rate of water absorption 0 7 10 “ sodium citrate / 04 “ insulin (insulin 7710) and its total content. 7 001; squares: glycine mannitol emulsified, 7-glycine; and spray-dried shapes of hydroxypropyl-8-cyclodextrin and 56 7-beta-cyclodextran leucine (psd 7 and 1). ¢ insulin ZX hex: ?citrate 7 01M8 cyclodextrin sulfonylbutyl ether sulfonyl BH0; The chart also shows the ability of formulations containing 1 and insulin 7201 to reduce the water absorption rate (HOI) and its content when compared to formulations without 1 (circles: 7 citrate; and 10). hydroxyethylstarch and 1 50 ¢ leucine 1 10 6+ 5 ¢ leucine (psd 1 and 1 ¢ insulin insulin 770; boxes: sodium citrate; sodium citrate / Yo 5 “hydroxyethylstarch Las atensuline 2 01 Xo hydroxyethylstarch hydroxyethylstarch 1001 and hexagonal forms: and mannitol 7 18 sodium citrate ssa and k / citrate insulin

YouYou

و١‏ - جليسين ‎glycine‏ ؛ و + ‎٠١‏ 2 ليوسين ‎«leucine‏ و80 7 ‎Lis‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ و١‏ / سترات صوديوم ‎(sodium citrate‏ الوصف التفصيلي يقدم الاختراع الحالي تركيبة دقائقية وطريقة لإعطاء عن طريق الرئة ‎lung‏ لجسيمات مكونة 0 من عامل فعال ‎active agent‏ وعامل مثبط للنمو المسترطب؛ وفقا لما يتم إعطاؤه فيما سبق. يعد الاختراع مثيرا للدهشة في أنه يقدم توفر حيوي متزايد من العامل الفعال على جسيمات عامل فعال ‎active agent‏ غائب عامل تثبيط النمو المسترطب أو يحتوي على عامل تثبيط النمو المسترطب ممتص بمفرده على سطحه. ويعتقد أنه بتوزيع عامل تثبيط النمو المسترطب طوال الجسيمات ‎particles‏ بدلا من وجوده في صورة غلاف فقط على السطح؛ حيث يتم تاكل سطح ‎٠‏ الجسيمات ‎particles‏ أو تتم إذابته أثناء مرورها من خلال مسالك الهواء؛ ويتم كف الطبقات الداخلية الجديدة من عامل تثبيط النمو المسترطب؛ وبالتالي يوفر ذلك إلى جسيمات طبقة جديدة من القدرة على تثبيط النمو المسترطب. التعريفات تتسم المصطلحات التالية وفقا لاستخدامها في الطلب بالمعاني المشار إليها.and 1 - glycine; f + 2 01 leucine and 7 80 lis hydroxyethylstarch ; Sodium citrate Detailed description The present invention provides a particulate composition and method for lung administration of 0-component particles of an active agent and a hygroscopic growth inhibitor, as given above. The invention is interesting Surprisingly, it offers increased bioavailability of the active agent on particles of an active agent that is absent hygroscopic growth inhibitor or has hygroscopic growth inhibitor alone adsorbed on its surface.It is believed that by distributing the hygroscopic growth inhibitor throughout the particles rather than having it In coating form only on the surface; the surface of the particles are eroded or dissolved as they pass through the airways; new inner layers of hygroscopic growth inhibitor are rubbed off; thus providing the particles with a new layer of inhibition ability. Hygroscopic growth Definitions The following terms, according to their use in the application, have the meanings indicated.

‎١‏ " عامل فعال" وفقا لما يتم وصفه في الطلب يشتمل على ‎lie (ale‏ مركب؛ أو تركيبة مادة أو خليط يقدم تأثير صيدلاني إلى حد ماء وغالبا يكون مفيداء يمكن توضيحه في الكائن الحي أو في المعمل. وهذا يشتمل على أغذية ومكملات الأغذية؛ والمواد الغذائية؛ والعقاقير» واللقاحات؛ والفيتامنيات؛ والعوامل المفيدة الأخرى . وفقا لاستخدامه ‎clin‏ يشتمل المصطلح ‎Lad‏ على أي مادة فعالة فسيولوجيسا أو صيدلانيا تحدث تأثير موضعي أو جهازي في مريض ما.1 “Active agent” as described in the application comprising a lie (ale) compound; or composition of a substance or mixture that presents a pharmaceutical effect to a degree that is hydrophilic and often beneficial that can be demonstrated in vivo or in vitro. This includes foods and supplements food;

‎YouYou

‎١١ -‏ - يشير مصطلح " مسحوق جاف ‎dry powder‏ إلى تركيبة مسحوق تحتوي على جسيمات صلبة مشتتة على نحو دقيق وتكون حرة التدفق وقادرة على ‎)١(‏ تشتتها بسهولة في وسيلة استتشاق و(؟) يتم استنشاقها بواسطة مريض بحيث يصل جزء من الجسيمات ‎particles‏ إلى الرئتين ليسمح باختراقها داخل الحويصلات ‎٠‏ يعتبر ‎Jie‏ هذا المسحوق " قابل للاستنشاق ‎respirable‏ " أو 0 مناسب للإعطاء في الرئة ‎lung‏ . نمطيا يحتوي المسحوق الجاف على كمية أقل من حوالي ‎٠‏ 7# رطوبة؛ وعلى نحو مفضل أقل ‎To oe‏ رطوية؛ وعلى نحو مفضل أكثر يحتوي على أقل من ‎AY‏ رطوبة. يعني مصطح " مثبط للنمو المسترطب ‎Hygroscopic growth inhibitor‏ « ([361)' أي مادة تعمل عند إدراجها في جسيمات الاختراع؛ على تقليل معدل و/ أو مدى امتصاص الماء. وتكون ‎٠‏ - المواد المناسبة للاستخدام كمثبط للنمو المسترطب فعالة؛ عند إدراجها في جسيمات الاختراع بتركيز مناسب؛ لتثبيط النمو المسترطب للجسيمات تحت ظروف توجد نمطيا في الرئة ‎lung‏ ‏بنسبة © 7 على ‎J‏ وعلى نحو مفضل بنسبة ‎٠١‏ 7# على الأقل؛ وعلى نحو مفضل أكثر بنسبة ‎١5‏ 7 على الأقل ؛ وعند مفقارنتها بجسيمات تحتوي على نفس الكميات النسبية من المكونات الجسيمية» عدا ‎HOI‏ ‎diay ١‏ عامة يتم وصف النمو المسترطب للجسيمات من حيث نسبة النمو المسترطب؛ أي؛ نسبة ‎MMAD‏ للجسيمات تحت تأثير ض ظروف توجد نمطيا في الرثة ‎lung‏ مقارنة ب ‎MMAD‏ ‏للجسيمات قبل الاستتشاق . كتوضيح على هذاء لا يغير الجسيم الذي يتسم بنسبة نمو مسترطب يبلغ ‎١‏ من حجمه عند الاستنشاق والتعرض لظورف الوسط الرئة ‎lung‏ . يتم تحديد جسيمات النمو المسترطب بالتجربة لمعالجة المساحيق في غرفة وسط تحاكي ظروف الرئة ‎«lung‏ أي؛ ال لام و 95 45,5 7# رطوبة نسبية. بميزد من التحديد؛ يتم تحويل جرعة من الجسيمات ‎You‏11- The term “dry powder” refers to a powder composition containing finely dispersed, free-flowing solid particles capable of (1) being easily dispersed in an inhalation media and (?) being inhaled by a patient so that up to Fragment of particles into the lungs to allow penetration into the alveoli 0 Jie considers this powder to be "respirable" or 0 suitable for administration into the lung. Typically dry powder contains a quantity less than about 0 #7 Moisture; preferably less hygroscopic To oe; more preferably contain less than AY moisture The term 'Hygroscopic growth inhibitor' ([361)' means any substance that acts when incorporated into The particles of the invention reduce the rate and/or extent of water absorption.0 - Substances suitable for use as an inhibitor of hygroscopic growth are effective, when included in the particles of the invention at an appropriate concentration, for inhibiting the hygroscopic growth of particles under conditions typically found in the lung by % 7 over J and preferably by at least 7 01#; more preferably by at least 15 7 ; and when compared with particles having the same relative amounts of particle constituents” except for the general HOI die 1 The hygroscopic growth of particles is described in terms of the hygroscopic growth rate; any; The ratio of MMAD to particulate matter under the influence of conditions typically found in lung lung compared to MMAD for particulate matter before inhalation. As an illustration of this, the particle, which has a hygroscopic growth rate of 1, does not change its size upon inhalation and exposure to lung conditions. Hygroscopic growth particles are determined experimentally by processing powders in a medium chamber that simulates “lung” conditions, i.e.; The L and 95 45,5 7# relative humidity. with more specificity; A dose of particles is converted ‎You

‎Y —‏ \ _— 85 إلى أيروسول ‎aerosol‏ في غرفة نمو وفقا لما هو موصوف ‎lash‏ سبق. بعد ذلك يتم تمرير الأيروسول ‎acrosol‏ في ضاغط تتابعي؛ لتحديد قطر هوائي ديناميكي متوسط كتلة للجسيمات . على نحو بديل؛ يمكن أن نحسب ‎MMAD‏ لتركيبة مسحوق معين تحت ظروف محاكية لظروف الرئة ‎lung‏ لتحديد نسبة النمو المتوازن ‎٠‏ يتم تحديد ‎MMAD‏ لجسيم المسحوق الذي ثم تحويله إلى أيروسول 410 في الرئة ‎lung‏ بحساب تركيز المواد الصلبة (نسبة المسحوق إلى الماء) والتي يصبح عندها المحلول المائي متساوي التوتر السطحي؛ أي؛ نسبة التركيز التي يصل عندها قطرة السائل إلى التوازن في الرئة ‎lung‏ ؛ والتي تسمح بعد ذلك بحساب ‎MMAD‏ ‏للقطرة من المحلول متساوي التوتر السطحي. بعد ذلك يتم تقسيم ‎MMAD‏ لقطرة من المحلول ‎٠‏ ذي التساوي في التوتر السطحي على ‎MMAD‏ المحدد بالتجربة للمسحوق الذي يخضع لتأثير الظروف المحيطة للحصول على نسبة النمو المسترطب. يضم الاختراع الحالي الجسيمات 5م التي تدمج 1101 وتتوي على ‎MMAD‏ أدنى من ؟ ميكرون تحت تأثير ظروف محاكية لظروف الرئة ‎Tung‏ وفقا لما تم وصفه فيما سبق. تكون " الظروف المحاكية لرظوف الرئة ‎lung‏ " عبارة عن 7©- لامو 40— درج 7 ‎Ve‏ رطوبة نسبية. يكون " مؤشر الامتصاص ‎"ST "Sorption Index‏ عبارة عن مجموع النسبة المئوية من الوزن المكتسب من مسحوق جفاف وفقا للاختراع عند نسبة ‎٠١‏ 7و ‎7١‏ رو ‎١‏ 7و 2:16 من الرطوبة النسبية ‎YO)‏ م)؛ ويتم قسمتها على أربعة. يتم تحديد مؤشر الامتصاص باستخدام محلل امتصاص مقياس ‎Jie duds‏ 1000-0175 والذي يتم تصنيعه من قبل : ‎You‏Y — \ _— 85 to aerosol in a growth chamber as described above. The aerosol is then passed through a sequential compressor; To determine the aerodynamic mean mass particle diameter. alternatively We can calculate the MMAD for a specific powder composition under conditions simulating lung conditions to determine the proportion of balanced growth 0 The MMAD of the powder particle that is then converted into aerosol 410 in the lung is determined by calculating the concentration of solids (the ratio of powder to water) at which the aqueous solution becomes isotonic; any; The percentage of concentration at which a drop of liquid reaches equilibrium in the lung ‎lung ; which then allows the calculation of the MMAD of the droplet from the isotonic solution. The MMAD is then divided dropwise from the 0 isotonic solution on the experimentally determined MMAD of the powder subjected to ambient conditions to obtain the hygroscopic growth ratio. The present invention incorporates 5M particles that incorporate 1101 and have an MMAD of less than ? microns under simulated conditions of the Tung lung as described above. The “lung simulated conditions” are 7©- Lamo 40—7 Ve degree relative humidity. The “ST” Sorption Index shall be the sum of the weight percentage gained of a dry powder according to the invention at 1 0 7, 71 Ro 1 7 and 2:16 relative humidity (YO)m) and divided by four.

دس ‎Moisture Measurements System (London, UK)‏ أو ميزان الرطوبة الذي يتم تصنيعه بواسطة ‎.VT1 Corporation (Hialeah, FL)‏ ويعني مصطلح " جسيمات عامل فعال ‎Particles of active agent‏ العامل الفعال وفقا لما تم تعريفه به فيما سبق في صورة جسيمات تكون مناسبة لإعطاء عن طريق الرئة ‎lung‏ . تشكل الجسيمات ‎particles‏ مسحوق جاف ‎dry powder‏ . كما سيكون مفهوما أنه يمكن إدراج أكثر من عامل فعال ‎active agent‏ واحد في صيغة العامل الفعال التي تم تحويلها إلى أيروسول 8 وأن استخدام المصطلح " عامل ‎agent‏ يستثني لا محالة استخدام اثنين أو اكثر من هذه العوامل. وتكون الجسيمات 5 التي تحتوي على متبط تمو مسترطب ' مدرج ‎incorporated‏ " داخل الصيغة هي تلك الجسيمات ‎particles‏ التي تحتوي على ‎HOI‏ موزع في جميع الجسيمات؛ بدلا من أن ‎٠‏ يكون موجودا على هيئة غلاف فقط على السطح. يقصد ب " الإتاحة الحيوية الرئوي في الرئة ‎in-lung pulmonary bioavailability‏ " كمية العامل الفعال.التي؛ بعد ترسبها في الرثة ‎lung‏ ¢ يتم امتصاصها وتصبح متوفرة في دورة الدم الجهازية للكائن الثديي بالنسبة للكمية التي يتم امتصاصها في الدم من موضع الحقن تحت الجلد (7 ممتصة/ 1 مترسبة) بالنسبة (للحقن تحت الجلد ‎Je (subcutaneous‏ أنظمة النموذج ‎١‏ التمثيلي لتحديد التوفرات الحيوية في الرئة ‎lung‏ على جرذ؛ او كلب؛ وكائنات رئيسيات غير الإنسان. يمكن أن ترتكز التوفرات الحيوية النسبية في الرثة ‎lung‏ على إعطاء مباشر في الرغامي ‎administration‏ أو بالاستتشاق ‎.inhalation‏ ‏يعطي تعبير ‎de jn"‏ مطلقة ‎Emitted Dose‏ " أو ‎"ED‏ إشارة إلى توزيع المسحوق ‎Glad)‏ داخل وسيلة مستنشق مناسب بعد حدث الإطلاق أو التشتيت. يتم تعريف ‎BD‏ بأنها نسبة الجرعة ‎Ye‏ المطلقة إلى جرعة عادية (أي؛ ‎AES‏ المسحوق لكل وحدة جرعة تم وضعها في وسيلة مستتشضق ‎You‏The term “Particles of active agent” means an active agent as defined above in A particle form that is suitable for administration by lung The particles form a dry powder It will also be understood that more than one active agent may be included in the active agent formulation that has been converted into aerosol 8 and that The use of the term "agent" inevitably excludes the use of two or more of these agents. The 5 particles that have a 'incorporated' within the formula are those particles that have the HOI distributed throughout the particles; instead of the 0 being present as a shell only on the surface. B "in-lung pulmonary bioavailability" is the amount of active agent. which, after deposition in the lung ¢ is absorbed and becomes available in the systemic blood circulation of the mammalian organism relative to the amount absorbed into the blood from the site of subcutaneous injection Skin (7 absorbed/1 precipitated) for (for subcutaneous injection) Je (subcutaneous) Representative Model 1 systems for the determination of lung bioavailabilities in a rat; dog; and non-human primates. Relative bioavailabilities can be based on Lung patients are given direct administration into the trachea or by inhalation. The expression de jn “Emitted Dose” or “ED” indicates the distribution of the powder (Glad) within a suitable inhaler media after Release or dispersal event BD is defined as the ratio of the released Ye dose to the normal dose (ie; powdered AES per unit dose introduced into the You inhalant medium

و١‏ - مناسبة قبل الإطلاق) ‎٠‏ يعتبر ‎ED‏ متغير محدد بالتجربة؛ ويتم تحديده نمطيا باستخدام تجهيز وسيلة في المعمل تحاكي جرعات المريض . لتحديد قيمة ‎ED‏ يتم وضع جرعة اسمية من المسحوق الجاف في مستنشق مسحوق ‎dry powder ils‏ مناسب»؛ والذي يتم تشغيله بعد ذلك لتشتيت المسحوق. بعد ذلك يمكن سحب الأيروسول 001 الناتج بفراغ من الوسيلة؛ حيث يتم ‎٠‏ التقاطها على مرشح مقطرن مثبت في فتحة الوسيلة التي توضع في الفم. تشكل كمية المسحوق التي تصل إلى المرشح الجرعة المطلقة. على سبيل المثال؛ بالنسبة لصورة من © مجم؛ جرعة تحتوي على مسحوق جاف ‎dry powder‏ في وسيلة استنشاق » في ‎Alls‏ ما إذا نتج عن التشفتيت للمسحوق استخلاص ؛ مجم من المسحوق على مرشح مقطرن وفقا لما تم وصفه فيما سبقء وبعد ذلك تكون الجرعة المطلقة لتركيبة المسحوق الجاف عبارة عن: ؛ مجم (جرعة مطلقة) / ‎٠‏ © مجم (جرعة اسمية) * ‎٠٠١‏ = 80 7 بالنسبة للمساحيق غير المتجانسة؛ توفر قيمة(زع مؤشرا على توزيع العقار في وسيلة الاستنشاق بعد إطلاقها بدلا من المسحوق ‎lal‏ وتستتد على وزن العقار بدلا من على الوزن الكلي للمسحوق. ويعني المطصلح " انخفاض في الجرعة المطلقة تحت ظروف محاكية لظروف الرئة " قيمة ‎ED‏ ‏تحت تأثير ظروف محيطة )%( مطروحا من قيمة ‎ED‏ عند ‎—¥Y‏ بم م و #ه- ‎a4,0‏ 7 ‎Ve‏ رطوبة نسبية. ويقصد من تعبيرمسحوق " قابل ‎dispersible call‏ ".هو المسحوق الذي يكون له قيمة ‎ED‏ ‏تبلغ حوالي ‎٠0‏ 7 على الأقل؛ ويفضل أكثر 60- 5 7 ويفضل أكثر كذلك حوالي 020-50 # على الأقل. يعتبر " قطر متوسط الكتلة ‎Mass median diameter‏ " أو " ‎'MMD‏ عبارة عن مقياس لمتوسط ‎Ye‏ حجم الجسيمات؛ نظرا لأن المساحيق الخاصة بالاختراع تكون بصفة عامة متعددة التشتت ‎sl)‏ ‎You‏f1 - pre-release event) 0 ED is an experimentally defined variable; It is typically determined using a laboratory setup that simulates patient doses. To determine the ED value, a nominal dose of dry powder is placed in a suitable dry powder ils inhaler. which is then operated to disperse the powder. The resulting 001 aerosol can then be vacuum withdrawn from the medium; Where 0 is captured on a drip filter installed in the opening of the instrument that is placed in the mouth. The amount of powder that reaches the filter constitutes the absolute dose. For example; For a photo by © mg; dose containing dry powder in an inhalation medium » in Alls whether the atomization of the powder results in an extraction; mg of powder on a distilled filter as described above and thereafter the absolute dose for the dry powder formulation shall be: ; mg (absolute dose) / ©0 mg (nominal dose) * 001 = 7 80 for heterogeneous powders; The value of (d) provides an indication of the distribution of the drug in the inhalation medium after release instead of the powder (lal) and is based on the weight of the drug rather than the total weight of the powder. The term “decreased dose released under simulated lung conditions” means the value of ED under the influence of Ambient conditions (%) subtracted from the ED value at —¥Y pm m and #e-a4,0 7 Ve relative humidity. The term “dispersible call” powder is meant as a powder that is Has an ED value of at least about 7 00, more preferably 60- 5 7 and more preferably about 020-50 # at least "Mass median diameter" or "MMD" is about a measure of average Ye particle size, since the powders of the invention are generally polydisperse (sl) You

و١‏ - تتكون من مدى من أحجام الجسيمات). ويتم تحديد قيم ‎MMD‏ في الطلب بالتقسيم بالطرد المركزي؛ على الرغم من أنه يمكن استخدام أي عدد من التفنيات المستخدمة على نحو شائع لقياس متوسط الحجم الجزيئي (إمثلا؛ مقياس الإلككرون ‎electron microscopy‏ ¢ والانتشار الضوئي ‎١ light scattering‏ وحيود الليزر ‎(laser diffraction‏ 0 يعتبر " قطر متوسط الكتلة الهوائي الديناميكي ‎Mass median aerodynamic diameter‏ " أ " ‎"MMAD‏ عبارة عن مقياس للحجم الهوائي الديناميكي للجسيم المتشتتت ‎٠‏ يتم استخدام القطر الهوائي الديناميكي في وصف مسحوق تم تحويله إلى أيروسول ‎acrosolized‏ من حيث خاصية الاستقرار» ويكون القطر الخاص بكرية كثافة وحدة يحتوي على نفس سرعة الاستقرارء في الهواء؛ كما في الجسيم. يشتمل القطر الهوائي الديناميكي على شكل الجسيم؛ والكثافة والحجم ‎٠‏ المادي لجسيم ما. وفقا لاستخدامه هناء يشير مصطلح ‎MMAD‏ نقطة المنتصف أو موسط توزيع حجم الجسيم الهوائي الديناميكي من مسحوق تم تحويله إلى أيروسول 10 محدد بالضغط المتتابع؛ ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك. يشير مصطلح سواغ 0 مادة ناققلة مقبولة صيدلانيا ‎Pharmaceutically acceptable‏ ‎excipient or carrier‏ ' إلى سواغ يمكن إدراجه في جسيمات الاختراع ويثم أخذها في الرئتين ‎١‏ _ بالاشتراك مع جسيمات بدون أي آثار سامة غير ملائمة على المريض؛ وعلى وجه التحديد على رئتي المريض. يقصد ب "كمية فعالة دوائي ‎Pharmacologically effective amount‏ ' أو " كمية فعالة فسيولوجيا من عامل فعال حيريا ‎physiologically effective amount of a bioactive agent‏ " كمية من عامل فعال ‎active agent‏ موجود في تركيبة مسحوق ‎dry powder la‏ لمادة دقائقية وفقالماتم ‎Xo‏ وصفه في الطلب وتكون مطلوبة لتوفير مستوى مرغوب فيه من العامل افعال حيويا في تيار ‎You‏and 1 - consists of a range of particle sizes). The MMD values in the application are determined by centrifugal division; Although any number of commonly used techniques can be used to measure average particle size (eg electron microscopy ¢, light scattering 1, laser diffraction 0) Mass median aerodynamic diameter “a” MMAD is a measure of the aerodynamic size of the dispersed particle It has the same settling velocity in air as in a particle Aerodynamic diameter includes the shape of a particle Density and physical size 0 of a particle As used here the term MMAD denotes the midpoint or mean of the aerodynamic particle size distribution of a powder that has been converted Unless otherwise indicated, to aerosol 10 specified by pressurization.The term ‘Pharmaceutically acceptable excipient or carrier’ 0 refers to an excipient that can be incorporated into particles of the invention and then taken up into the lungs 1 _ in combination with particles without any unfavorable toxic effects on the patient; Specifically on the patient's lungs. “Pharmacologically effective amount” or “physiologically effective amount of a bioactive agent” means an amount of an active agent contained in a dry powder formulation of a particulate matter As described in the application, Xo is required to provide a desired level of factor vitality in the You stream.

‎١١ -‏ - الدم لدى المريض المطلوب علاجه ‎shad‏ استجابة فسيولوجية متوقعة عند إعطاء ‎Jia‏ هذه التركيبة عن طريق الرثة ‎lung‏ ستعتمد الكمية الدقيقة على العديد من العوامل» ‎Sea‏ العامل الفعال حيوياء والفعالية المحددة للتركيبة؛ ووسيلة الإعطاء المستخدمة؛ والخصائص المادية للمسحوق؛ والاستخدام المنشود » واعتبارات المريض؛ ويمكن تحديدها بسهولة من قبل الشضشخص 0 المتمرس في المجال؛ بناء على المعلومات المتوفرة في الطلب. ": مركبات المسحوق القابل للاستنشاق يتم تحديد جسيمات ااختراع الحالي لمقاومة النمو المسترطب والتي تحدث عادة عند الإعطاء في لارثة ‎lung‏ لصيغ مسحوق جاف ‎«dry powder‏ وبالتالي تمكن جزء كبير من الجسيمات المستنشقة من الوصول إلى داخل الرئة 8 ‎٠‏ يتم التوصل إلى تحقيق هذه السمة من ‎٠‏ الجسيمات؛ أي؛ مقاومة النمو المسترطب؛ بإدراج عامل تثبيط النمو المسترطب؛ أي؛ عامل يكون وجوده داخل الجسيمات ‎particles‏ فعالا في تقليل معدل و/ أو مدى امتصاص الماء بواسطة الجسيمات؛ وعلى وجه التحديد؛ عند تعرضها لظروف الوسط الموجود داخل الرئة ع0ن[ . أ- العامل الفعال ‎Active Agent‏ يشتمل العامل الفعال المطلوب إدراجه في تركيات المواد الدقائقية التي تم وصفها في الطلب على ‎١‏ مضادات ‎٠ 5 dogs‏ وعوامل مضادة للفيروسات ‎antiviral agents‏ « وعوامل مضادة للصرع ‎anepileptics‏ ¢ ومواد مسكنة 8 وعوامل مضادة للالتهابات ‎canti-inflammatory agents‏ وعوامل موسعة للشعب ‎bronchodilators‏ يمكن أن يكون العامل الفعال عبارة عن مركب غير عضوي أو عضوي؛ بما في ذلك؛ وبدون حصرء العقاقير التي تعمل على الأعصاب الطرفية ‎peripheral nerves‏ ؛ ومستقبلات أدرينالية الإثارة ‎adrenergic receptors | ٠‏ ؛ ومستقبلات منشطة بالكولين ‎cholinergic receptors‏ ؛ وعضلات الهيكل ‎Yoo‏11 - The blood of the patient to be treated shad have an expected physiological response when Jia administered this formulation via lung. The exact amount will depend on many factors.” Sea the biologically active agent and the specific efficacy of the formulation; the method of administration used; the physical properties of the powder; intended use » and patient considerations; It can be easily identified by a person who is experienced in the field; Based on the information provided in the application. Inhalable powder compounds: Particles of the present invention are specified to resist hygroscopic growth, which usually occurs when administered in a lung formulation of “dry powder” formulas, thus enabling a large portion of the inhaled particles to reach the inside of the lung. We aim to achieve this feature of 0 particles, i.e., resistance to hygroscopic growth, by including an inhibitor of hygroscopic growth, i.e., an agent whose presence within the particles is effective in reducing the rate and/or extent of water uptake by the particles, specifically when Exposure to the conditions of the medium present inside the lung [N0N] A- Active Agent The active agent required to be included in the compositions of the particulate matter described in the application includes 1 0 5 antiviral agents and antiviral agents. Antiepileptics ¢ anepileptics, analgesics 8, canti-inflammatory agents, bronchodilators, bronchodilators The active agent may be an inorganic or organic compound, including but not limited to drugs acting on the peripheral nerves peripheral nerves, and adrenergic receptors 0; cholinergic receptors; and skeletal muscle Yoo

‎١١ -‏ - العظمي ‎skeletal muscles‏ ؛ ونظام الأوعية القلبية ‎cardiovascular system‏ ؛ والعضلات الملمساء ‎smooth muscles‏ ؛ والجهاز الدوري ‎blood circulatory system‏ ؛ ومواضع الرؤية المشتركة ‎synoptic sites‏ ؛ ومواضع اتصال المرسل العصبي ‎junctional sites‏ ¢ وأنظمة الغدد الصماء والهرمونات ‎endocrine and hormone systems‏ ؛ والجهاز المناعي ‎immunological‏ ‎«system ©‏ والجهاز التناسلي ‎reproductive system‏ ؛ والنظام العظمي ‎skeletal system‏ « وأنظمة نظيرة الغدد الصماء ‎autacoid systems‏ ؛ والجهاز الغذائي وجهاز الإخراج ‎excretory‏ ‎systems‏ ¢ وجهاز الهستامين ‎chistamine system‏ والجهاز العصبي المركزي ‎central nervous‏ . يمكن انتقاء العوامل المناسبة منء؛ على سبيل المقال ؛» عديدات السكريات ‎polysaccharides‏ 5 مركبات السترويد ‎steroids‏ ¢ والمنومات ‎hypnotics‏ والمسكنات ‎esedatives ٠‏ والمنشطات الذهنية ‎psychic energizers‏ « والمهدثئات ‎tranquilizers‏ ؛ ومضادات الاختلاج ‎anticonvulsants‏ ¢ ومرخيات العضلات ‎muscle relaxants‏ « وعوامل مضادة لمرض باركنسون ‎antiparkinson agents‏ ¢ ومواد مخدرة ‎analgesics‏ ؛ ومضادات الالتهابات ‎anti-inflammatories‏ ¢ ومركبات قابضة لعضلات ‎muscle contractants‏ « ومضادات الميكروبات ‎antimicrobials‏ ¢ ومضادات مرض الملاريا 58 + وعوامل هرمونية ‎Le hormonal agents ٠‏ في ذلك موانع الحمل ‎contraceptives‏ ؛ وعوامل محاكي الودي ‎sympathomimetics‏ ؛ وعديدات الببتيد ‎polypeptides‏ ¢ والبروتينات القادرة على استثارة ‎oi at‏ الفسيولوجية ‎proteins capable of eliciting physiological effects‏ ¢ ومدرات البول ‎diuretics‏ ¢ وعوامل تنظيم الدهون ‎lipid regulating agents‏ ؛ وعوامل مضاد ‏ للأندروجين ‎cantiandrogenic agents‏ وعوامل مضادة للطفيليات ‎antiparasitics‏ « والأورام ‎neoplastics‏ ¢ ‎٠‏ وعوامل مضادة للأورام ‎٠ antineoplastics‏ ومركبات مدنية لسكر ادم ‎hypoglycemics‏ « وعوامل غذائية ومكملات غذائية ‎nutritional agents and supplements‏ ؛ ومكملات النمو ‎You‏11 - - skeletal muscles; the cardiovascular system; smooth muscles; the blood circulatory system; synoptic sites; junctional sites ¢ and endocrine and hormone systems; the immune system © system and the reproductive system reproductive system; the skeletal system and the autacoid systems; The food system, the excretory system, the histamine system, and the central nervous system. Suitable factors can be selected from; For the sake of the article; polysaccharides 5 steroids compounds ¢, hypnotics, sedatives 0, psychic energizers, sedatives, tranquilizers; anticonvulsants, muscle relaxants, antiparkinson agents, analgesics; anti-inflammatories, muscle contractants, antimicrobials, antimalarials 58+, hormonal agents including contraceptives; sympathomimetics; polypeptides ¢, proteins capable of eliciting oi at physiological effects ¢, diuretics ¢ and lipid regulating agents; and antiandrogenic agents, antiparasitics, neoplastics, antineoplastics, hypoglycemics, nutritional agents and supplements; and Growth You supplements

- ١8 ‏ا‎ agents ‏وعوامل مضادة للاتهاب الأمعاء‎ ¢ fats ‏ودهون‎ ¢ growth supplements .diagnostic agents ‏تشخيصية‎ Jal se 5 vaccines ‏ولقاحات‎ ¢ electrolytes ‏ومحاليل كهربائية‎ ‏ولكن ليس سبيل الحصرء‎ ce ‏تشتمل أمثلة العوامل الفعالة المناسبة للاستخدام في هذا الاختراع‎ ‏و إنزيم‎ IX ‏وعامل‎ VII ‏؛ ومعزز تكون الخلايا الحمر (200)؛ وعامل‎ calcitonin ‏كالسيتونين‎ ‏؛ وعامل تحفيز‎ cyclosporin ‏؛ وسيكلو سبورين‎ cerezyme ‏و كريزيم‎ ¢ ceredase ‏سيريداز‎ oo ‏وهرمون‎ (HGH) ‏مستعمرة الخلية الحبيبية (014057)؛ وهرمون النموء وهرمون النمو البشري‎ ‏و‎ (LMWH) ‏(011811)؛ وهيبارين؛ وهيبارين له وزن جزيئي منخفض‎ sail ‏إطلاق هرمون‎ interferon Lela ‏؛ وإنترفيرون‎ interferon beta Li ‏وإنترفيرون‎ «interferon a ‏إنترفيرون ألفا‎ ‏وهرمون إطلاق هرمون انبثاق البييضة من‎ ¢ interleukin? 7 ‏وإنترليوكين-‎ ٠ gamma ‏وإنسولين‎ cluteinizing hormone releasing hormone (LHRH), «bl —= ‏جريبات‎ I ‏ونظائر سوموستاتين بما في ذلك أوكتريوتيد‎ « somatostatin ‏و سوماتو ستاتين‎ ¢ insulin « vasopressin analog ‏ونظير فاسوبريسين‎ ¢ somatostatin analogs including octreotide ‏وعامل نمو شبيه‎ ¢ follicle stimulating hormone (FSH) (FSH) ‏وهرمون محفز حويصلي‎ ‏؛ ومضاد مستتبل‎ insulintropin ‏وإنسيولين تروبين‎ «insulin-like growth factor ‏بالإنسولين‎ ‎oF interleukin-3 - ‏وإنترليوكين‎ » interleukin-1 receptor antagonist ١ ‏لنترليوكين-‎ ١ ‏؛ وعامل محفز مستعمرة‎ interleukin-6 + ‏وإنترليوكين-‎ ¢ interleukin 4 ‏وإنترليوكين-‎ ‏وعامل نمو‎ macrophage colony stimulating factor (M-CSF) (M-CSF) ‏التهام خلايا‎ parathyroid hormone (PTH) ‏؛ وهرمون شبيه الغدة الدرقية‎ nerve growth factor ‏الأعصاب‎ ‏مضاد للتريبسين‎ -١ ‏؛ ومثبط 115/ ه111 وألفا‎ » thymosin 1 ١ ‏وألفا سيموثين‎ «(PTH), respiratory ‏وجسم مضاد لفيروس مخلوي الجهاز التنفسمي‎ VLA-4 ‏و‎ 8 - 1 antitrypsin ٠٠ (CFTR) ‏وجين منظم عبر الغشاء للتليف الرئثوي الخلوي‎ ¢ syncytial virus antibody- 18 agents and anti-inflammatory agents ¢ fats and fats ¢ growth supplements .diagnostic agents Jal se 5 vaccines and vaccines ¢ electrolytes and electrolytes but not limited to ce Examples of agents include the appropriate active ingredients for use herein, coenzyme IX and factor VII; erythropoiesis promoter (200); and calcitonin factor; cyclosporin stimulating agent; cyclosporine cerezyme, cerzyme ¢ ceredase oo, and granulocyte colonizing hormone (HGH) (014057); growth hormone, human growth hormone, and (LMWH) (011811); heparin; low molecular weight heparin; sail interferon releasing hormone; Lela; and interferon beta Li and interferon a “interferon alpha” and the hormone releasing the ovum sprouting hormone from ¢ interleukin? 7, interleukin-0 gamma, insulin cluteinizing hormone releasing hormone (LHRH), “bl —= I follicles,” and somostatin analogs including octreotide, “somatostatin,” the “insulin” vasopressin analog, and the vasopressin analog ¢ somatostatin analogs including octreotide and growth factor-like an insulintropin antagonist “insulin-like growth factor oF interleukin-3” and “interleukin-1 receptor antagonist 1” for interleukin-1; interleukin-6 +, interleukin-4, interleukin- and macrophage colony stimulating factor (M-CSF) parathyroid hormone (PTH) phagocytosis; thyroid-like hormone (nerve growth factor)-1 antitrypsin; inhibitor of 115/H111 and alpha thymosin 1 1 alpha symothin (PTH), respiratory, respiratory syncytial virus antibody VLA-4, antitrypsin 1-8 (CFTR) and cellular pulmonary fibrosis transmembrane regulator gene ¢ syncytial virus antibody

YouYou

‎١8 -‏ - ‎cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene‏ ؛ وإنزيم ديوكسي ريبو نيوكلاز ‎«deoxyreibonuclease (Dnase) (Dnase)‏ ومضاد للبكتيريا ‎Og / bactericidal‏ زيادة النفاذية ‎«permeability increasing protein (BPI) (BPI)‏ وجسم مضاد ‎(CMV‏ ومستقبل إنترليوكين ‎interleukin-1 ١-‏ ¢ وحمض ريتينويك ‎VY‏ - سيس ‎13-cis retinoic acid‏ ؛ ‎Ling‏ ‏0 ميدين إيسيثيوات ‎pentamidine isethiouate‏ « وكبريتقات ألبيوتيرول ‎albuterol sulfate‏ « وكبريتات ميتابروتيرينول ‎metaproterenol sulfate‏ ؛ وبكلو ميشسون داي بريبيونات ‎sl Ay beclomethasone diprepionate‏ أمسينو لون أسيتاميد ‎triamcinolone acetamide‏ ¢ وبوديسونيد أسيتونيد ‎budesonide acetonide‏ ؛ فلوتيكاسون ‎fluticasone‏ و إبراتروبيوم بروميد ‎ipratropium bromide‏ ¢ وفلونيسوليد ‎flunisolide‏ ¢ وكرومولين صوديوم ‎cromolyn sodium‏ « ‎٠‏ إرجوتامين طرطارات ‎ergotamine tartrate‏ ونظائرها ‎Jal go 5 ¢ analogues‏ مساعدة ‎agonists‏ ‏ومضادات ‎Les antagonists‏ سبق. يمكن ‎Lead‏ أن تشتمل العوامل المساعدة على أحماض نووية ‎nucleic acids‏ ؛ تكون موجودة في صورة جزينات حمض نووي مجرد ‎bare nucleic acid molecules‏ ¢ ونواقل فيروسية ‎viral vectors‏ ¢ وجسيمات فيروسية مرتبطة ‎associated viral particles‏ « أو ‎DNA‏ أو ‎RNA‏ بلازميد؛ أو تركيبات أخرى من الحمض ‎Ve‏ النووي ‎nucleic acid‏ من النوع المناسب لنقل العدوى أو تحويل الخلاياء وعلى وجه التحديد الخلايا الخاصة بمنطقة الحويصلات من الرئتين. يمكن أن تكن العوامل الفعالة في صور متنوعة؛ مثل مكونات ‎ALE‏ للذوبان في الماء أو غير ‎ALG‏ للذوبان؛ أو جزيئات محملة أو غير محملة؛ أو مكونات معقدات جزيئية أو أملاح مقبولة صيدلانيا. يمكن أن يكون وجود العوامل الفعالة عبارة عن جزيئات حادثة طبيعيا أو يمكن إنتاجها بطريقة ناتج عودة الارتباط أو يمك ن ‎٠‏ أن تكون نظائر للبروتينات الحادثة بشكل طبيعي أو المنتجة بطريقة ناتج عودة الارتباط باستخدام واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ المضافة أو الملغاة. علاوة على ‎Vou‏18 - - cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) gene; deoxyreibonuclease (Dnase) (Dnase) and antibacterial Og / bactericidal permeability increasing protein (BPI) (BPI), antibody (CMV) and interleukin-1-1 receptor ¢ Retinoic acid VY-cis 13-cis retinoic acid Ling 0 pentamidine isethiouate albuterol sulfate metaproterenol sulfate beclomethasone beclomethasone diprepionate triamcinolone acetamide ¢ and budesonide acetonide fluticasone ipratropium bromide flunisolide cromolyn sodium 0 ergotamine tartrate and its analogues Jal go 5 ¢ analogues Helping agonists and Les antagonists previously Lead auxiliaries can include nucleic acids They are present in the form of bare nucleic acid molecules ¢ viral vectors ¢ associated viral particles or plasmid DNA or RNA; Or other combinations of Ve nucleic acid of a type suitable for infection transmission or transformation of cells, specifically cells of the alveolar region of the lungs. Active factors can be in a variety of forms; such as water-soluble ALE or non-ALG-soluble components; loaded or unloaded particles; or components of molecular complexes or pharmaceutically acceptable salts. The presence of the active agents can be naturally occurring or recombinant molecules, or they can be analogues of naturally occurring or recombinant proteins using one or more amino acids added or canceled. In addition to Vou

VIVI

‏ذلك؛ يمكن أن يشتمل العامل الفعال على فيروسات حية مخففة أو ميتة مناسبة للاستخدام في‎ vaccines ‏صورة لقاحات‎ 2600:01:20 ‏التي تم تحويلها إلى أيروسول‎ particles ‏ستكون كمية العامل الفعال في الجسيمات‎ ‏هي تلك الكمية الضرورية لإعطاء كمية فعالة علاجيا من العامل الفعال لكل وحدة جرعة‎ ‏للوصول إلى النتيجة المطلوبة. عند تطبيق الاختراع؛ سيتفاوت هذا بشكل واسع تبعا للعامل‎ ©that; The active agent may include live, attenuated or killed viruses suitable for use in vaccines in the form of 2600:01:20 vaccines that have been converted into aerosol particles The amount of active agent in the particles will be that amount necessary to give a therapeutically effective amount of the active agent per dose unit to reach the desired result. when applying the invention; This will vary widely depending on the © operator

Ge al) ‏المعين؛ وتوفره الحيوي؛ وحدة الحالة المطلوب علاجاء وعدد المرضى؛ ومتطلبات‎ ‏والتأثير العلاجي المنشود. ستحتوي الجسيمات 5 بصفة عامة في أي مكان على أي كمية‎ ‏بالوزن إلى حوالي 794 بالوزن من العامل افعال؛ ونمطيا من حوالي 77 إلى‎ 7 ١ ‏تتراوح من‎ / 85 ‏حوالي‎ Joo ‏وبشكل نمطي أكثر من حوالي‎ Jail ‏حوالي 140 بالوزن من العامل‎ ‏مفيدة بشكل خاص للعوامل افعالة‎ particles ‏بالوزن من العامل افعال. ومع ذلك؛ تكون الجسيمات‎ ٠ ‏ويفضل‎ os / ‏مجم‎ ٠٠١ ‏مجم / يوم إلى‎ ١009 ‏التي يجب إعطاؤها في جرعات تتراوح من‎ ‏مجم / يوم.‎ ٠58 ‏مجم / يوم إلى‎ ١01 ‏من‎ ‏ب. مثبط النمو المسترطب‎ ‏تكمن سمة أساسية من الجسيمات 98 في مثبط النمو المسترطب. يكون مشبط النمو‎ ‏فعالا في تقليل معدل و/ أو المدى الذي يتم عنده امتصاص الرطوبة بواسطة‎ (HOT) ‏المسترطب‎ ٠ ‏أقل من “ ميكرون‎ MMAD ‏على‎ particles ‏الجزيئات عند الاستنشاق؛ بحث تحافظ الجسيمات‎ . ‏عند الإعطاء في الحويصلات‎ ‏يتم تمييز أي مادة مناسبة للاستخدام ك 101] أولا بالفحص الأولي لتحديد خواص امتصاصيتها‎ ‏للرطوبة بعد التجفيف بالرش؛ وتعتبر المواد ذات القدرة المنخفضة على الامتصاص هي تلك‎ ‏ويتم اختبار تلك‎ .١ ‏المفضلة للاستخدام في الاختراع الحالي؛ مثل تلك المواد المبينة في الشكل‎ ©Ge al) appointed; its bioavailability; The unit of the condition required to be treated and the number of patients; requirements and the desired therapeutic effect. Particles 5 will generally contain anywhere from any quantity by weight to about 794 by weight of the agent verbs; Typically from about 77 to 1 7 ranging from about 85 / about Joo and typically more than about 140 Jail about 140 wt. Particularly useful for active agents. Particles by weight of action. However; The particles are 0 preferably os/mg 001 mg/day to 1009 which should be administered in doses ranging from .058 mg/day to 101 mg/day of b. Hygroscopic Growth Inhibitor A key feature of Particle 98 lies in the hygroscopic growth inhibitor. A growth retardant is effective in reducing the rate and/or extent at which moisture is absorbed by 0 micron (HOT) MMAD particles on inhalation; Search preserves particles. When administered in vesicles, any material suitable for use as 101] is first marked by preliminary examination to determine its moisture-absorbing properties after spray-drying; Substances with lower absorbent capacity are considered to be those and those .1 preferred for use in the present invention are tested; Such materials as shown in Figure ©

Vou)you)

‎"7١ —‏ المواد 1101 بعد ذلك للتأكد من مناسبتها بتحضير جسيمات تحتوي على كمية مناسبة من 1101 ( نمطيا تكون أكبر من حوالي © إلى ‎٠١‏ في ‎BL‏ بالوزن من التركيبة). وفي بعض الحالات؛ يمكن أيضا أن تشكل ‎HO‏ علاوة على كونها موجودة باعتبارها جزء من المسحوق الكلي؛ غلافا إضافيا على سطح الجسيمات. بعد ذلك يتم تحديد خطوط تساوي الحرارة للرطوبة لجسيمات العامل الفعال التي تحتوي على 1 ولجسيمات المقارنة التي تحتوي على نفس الكميات النسبية من المكونات غير الموجودة في ‎(HOI‏ لتحديد ما إذا كان وجود 1161 فعالا لتقليل أي من مدى أو معدل امتصاص الماء بواسطة المسحوق ‎٠‏ نمطياء يتم اختباركل من التركيزات العالية والمنخفضة من ‎(HGI‏ لتحديد قيم المدى المفيدة لإدراجها في مساحيق الاختراع. تشتمل المواد التي تبين إنها مفيدة باعتبارها مثبطات نمو مسترطب على؛ ولكن ليس على سبيل ‎٠‏ الحصرء ما يلي: الدهون الفوسفورية ‎phospholipids‏ للسلسلة المزدوجة؛ ومركبات سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ ومشتقاتهاء ‎Ly‏ هيدروكسي إيثيل ‎«(HES) hydroxyethylstarch‏ ودكستران ‎dextran‏ ؛ ودكستران ‎dextranomer‏ ؛ ومالتو دكستران ‎maltodextrins‏ ومركبات النشا ‎starches‏ ؛ وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ ‎«(HPMC)‏ وإيثيل سسلسلوز لإيثر هيدروكسي إيثيل ‎cellulose ethyl hydroxyethyl ether‏ « ‎١‏ ومشتقات السليلوز ‎cellulose derivatives‏ الأخرى؛ ‎Jie‏ ؛ تلك التي تم وصفها في : ‎Chemical, Biochemical and Material Aspects” (Ellis Horwood Series in‏ : وعزوه01[ام)" ‎Polymer Science and Technology) by J.F., B.Sc.71—Materials 1101 then check their suitability by preparing particles containing an appropriate amount of 1101 (typically greater than about 10 © to 1 0 in BL by weight of the composition). In some cases; HO may also form In addition to being present as part of the total powder, an additional coating on the particle surface.The moisture isotherms are then determined for the active agent particles containing 1 and for the control particles containing the same relative amounts of components not present in the HOI to determine Whether Presence 1161 is effective in reducing either the extent or rate of water absorption by the powder 0 Typically both high and low concentrations of HGI are tested to determine useful range values for inclusion in the powders of the invention. Substances shown to be useful as hygroscopic growth inhibitors include These include, but are not limited to, the following: double-chain phospholipids; cyclodextrins and their derivatives Ly hydroxyethylstarch (HES) dextran; maltodextran and starch compounds; hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethyl cellulose 1-hydroxyethyl ether and other cellulose derivatives; Jie; Those described in: “Chemical, Biochemical and Material Aspects” (Ellis Horwood Series in: 01[M]" Polymer Science and Technology) by J.F., B.Sc.

Kennedy, G.0., B.Sc.Kennedy, G.0., B.Sc.

Phillips, P.A.‏ ‎Williams (Editor)‏ وفي : ‎"Comprehensive Cellulose Chemistry" by D.Phillips, P.A. Williams (Editor) and in: “Comprehensive Cellulose Chemistry” by D.

Klemm (Editor), Bertram Philipp, T. 5 Y.‏ ‎Heinze (1998)‏ ‎You)‏Klemm (Editor), Bertram Philipp, T. 5 Y. Heinze (1998) You

ال في بعض الحالات؛ يمكن أيضا أن يعمل العامل الفعال كعامل تثبيط نمو مسترطب. تشتمل العوامل الفعالة التي تميل إلى العمل باعتبارها 15 على (إنسولين ‎insulin‏ ¢ وسالمون كالسيتونين ‎.PTH «salmon calcitonin‏ تشتمل الدهون الفوسفورية 58 للسلسلة المزدوجة الخاصة بالاستخدام في الاختراع ‎٠‏ الحالي على فوسفاتيديل كولين ‎phosphatidylcholines‏ مثل : ‎2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC), 1 _2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-‏ 1 ‎phosphocholine (DPPC), 1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphocholine (DSPC)-1,2-‏ ‎dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC), 1- palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-‏ ‎phosphocholine (POPC),‏ ‎٠‏ وما شابه ذلك. كما يكون مناسبا للاستخدام كمثبط للنمو المسترطب ‎OLS ya‏ فوسفوتاديل إيثانول أمين ‎phophatidylethanolamines‏ مثل : ‎dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DMPE), 1 ,2-dialmitoyl-sn-glycero-‏ -1,2 ‎3-phosphoethanolamine (DPPE), 1 2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine‏ ‎(DSPE), 1 2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DOPE)‏ ‎١ ٠‏ وبالمثل مركبات فوسفاتيديل جليسيرول ‎phosphatidylglycerols‏ مشتقة و أحماض فوسفاتيديك ‎.phosphatidic acids‏ تعتبر مركبات سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ فئة أخرى من المركبات التي تبين إنها مفيدة كمثبطات للنمو المسترطب. تتألف مركبات سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ ؛ وقليلات السكريات 59 الحلقية التي تتخذ شكل مخروط مقطوع القمة ولها تجويف غير آلف للماء في المنتصف؛ ‎٠‏ .من أكثر من ست وحدات بنائية (1- جلوكوز ©0-91:608 . تشتمل مركبات سيكلو دكستران 91008 الصالحة للاستخدام في الاختاع الحالي على سيكلودكستران - ألفا ‎You)‏no in some cases; The active agent can also act as a hygroscopic growth inhibiting agent. The active agents that tend to act as 15 include insulin ¢ and salmon calcitonin PTH. The double chain phospholipids 58 for use in the present invention include phosphatidylcholines such as: 2- dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC), 1 _2-dipalmitoyl-sn-glycero-3- 1 phosphocholine (DPPC), 1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphocholine (DSPC)-1 ,2- dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC), 1- palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3- phosphocholine (POPC), 0, and the like, as appropriate For use as an inhibitor of hygroscopic growth OLS ya phophatidylethanolamines such as: dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DMPE), 1,2-dialmitoyl-sn-glycero- -1,2 3-phosphoethanolamine ( DPPE), 1 2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DSPE), 1 2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DOPE) 1 0 and similarly derived phosphatidylglycerols and Phosphatidic acids Cyclodextrins are another class of compounds that have been shown to be useful as hygroscopic growth inhibitors. Cyclodextran compounds consist of; cyclic oligosaccharides59, which are truncated cone-shaped and have a hydrophobic cavity in the middle; 0 from more than six residues (1-glucose ©0-91:608. The cyclodextran 91008 usable of the present invention includes alpha-cyclodextran You)

اس ‎a- cyclodextrin‏ (ست وحدات بنائية جلوكوز ‎o(six glucose residues‏ و بيتا- سيكلو دكستران ‎B cyclodextrin‏ ؛ (سبع وحدات بنائية جلوكوز ‎¢(seven glucose residues‏ وسيكلو دكستران جاما ‎gamma-cyclodextrin‏ (ثمان وحدات بنائية جلوكوز ‎(eight glucose residues‏ وفقا لعدد وحدات الجلوكوز البنائية ‎«eight glucose‏ على التوالي؛ وكذلك مشتقاتهاء مثل : ٠ه ‎2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin (2-HPt3C)‏ و ‎.p-cyclodextrin sulfonylbutyl ether‏ يعتبر ‎2-HPBC‏ سواغ ‎excipient‏ مفضل على نحو خاص وفقا لما توضحه خواصه المتعلقة بامتصاص الرطوبة (الشكل ‎.)١‏ عند رطوبة نسبية مستهدفة تبلغ ‎of Av‏ وأظهر ©1100 تغييرا في كتلة حوالي ‎١١6‏ 7 فقط نتيجة لامتصاص الماء على مدى حوالي ‎A‏ ساعات. يظهر سيكلو دكستران ‎Cyclodextrins‏ خواص ‎Ales‏ يتم توضيح خواص امتصاص الرطوبة المفيدة لصيغة نموذجية ‎٠‏ تحتوي على ‎sulfobutylether-B-cyclodextrin (2-SBEbC)‏ في الشكل . وبالتالي؛ فإن هذه المواد ‎)١(‏ تكون مقاومة تماما لامتصاص ‎celal‏ و( ؟") تظهر معدلا بطيئا لامتصاص الماء؛ مما يجعلها مواد مناسبة لإدراجها في المساحيق الخاصة بالاختراع. وكذلك ؛ من بين العوامل المفيدة كعوامل تثبيط النمو المسترطب مركبات الدكستران ‎dextran‏ ¢ والتي تكون عبارة عن عديدات سكريات ‎polysaccharides‏ تحتوي على مونومرات جلوكوز ‎glucose monomers ٠‏ . تتسم مركبات دكستران 20 الخاصة بالاستخدام في الاختراع الحالي وزن جزيئي يتراوح بين ‎٠٠٠٠١‏ إلى١٠٠٠٠٠.‏ ويفضل منها دكستران ‎٠١ dextran‏ ودكستران ‎dextran‏ 40 ودكستران ‎٠١ dextran‏ ودكستران ‎Cli ey VO dextran‏ دكستران ‎Jia dextran‏ دكستران ‎dextran‏ و ‎(dextran 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxy-1 ,3-propanediyl cithers)‏ ؛ ويمكن ‎Lad‏ ‎٠‏ استخدام مالتو دكستران ‎maltodextran‏ ودكستران كبريتات صوديوم ‎.dextran sulfate sodium‏ تم توضيح مقاومة دكستران ‎dextran‏ لامتصاص الرطوبة في تجربة توازن امتصاص الرطوبة؛ ‎You)‏a-cyclodextrin (o(six glucose residues) and B cyclodextrin; ¢ (seven glucose residues) and gamma-cyclodextrin (eight) Glucose residues according to the number of glucose residues, respectively, as well as its derivatives such as: 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin (2-HPt3C) and p-cyclodextrin sulfonylbutyl ether. 2-HPBC is a particularly preferred excipient as indicated by its moisture absorption properties (Fig. 1). At a target RH of Av the ©1100 showed a mass change of only about 116 7 as a result of To absorb water over a period of approximately A hours Cyclodextrins exhibit properties of Ales The beneficial moisture absorption properties of a typical formulation 0 containing sulfobutylether-B-cyclodextrin (2-SBEbC) are illustrated in Fig. Thus; These materials (1) are completely resistant to celal absorption and (?”) show a slow rate of water absorption, which makes them suitable materials for inclusion in the powders of the invention. Also; Among the agents useful as hygroscopic growth inhibition agents are dextran ¢ which are polysaccharides containing glucose monomers 0 . The 20 dextran compounds for use in the present invention have a molecular weight ranging from 00001 to 100000. The preferred ones are dextran 01 dextran, dextran 40, dextran 01 dextran, dextran Cli ey VO dextran dextran Jia dextran dextran dextran and (dextran 2,3-dihydroxypropyl 2-hydroxy-1 ,3-propanediyl cithers); Lad 0 can use maltodextran and dextran sulfate sodium. The resistance of dextran to moisture absorption was demonstrated in an equilibrium moisture absorption experiment; You).

حيث اتضح أنه عند ‎IV‏ من الرطوبة النسبية؛ و7195 ماء ممتص فقط بدكستران ‎dextran‏ ‏مجفف ‎(lly‏ عندما تكون الرطوبة النسبية ‎JA‏ أظهر دكستران ‎dextran‏ نسبة امتقصساص للماء تبلغ ‎YE‏ 7 بالوزن؛ وفقا لما هو موضح في المثال ‎١“‏ ومبين في الشكل ‎.١‏ ‏كما تكون مركبات السيليلوز المشتقة ‎Jia Derivatized celluloses‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل 0 سيليلوز ‎(HMPC) hydroxypropylmethylcellulose‏ © وإيثر هيدروكسي إيثيل لإيثيل سيليلوز ‎cellulose ethyl hydroxyethyl ether‏ هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl cellulose ) sla‏ ؛» التي لها أوزان جزيئية تتراوح من ‎٠٠٠٠١‏ إلى 40008086 مفيدة أيضا كمثبطات نمو مسترطب. يمكن أيضا استخدام أنواع نشا مشتقة كمثبطات نمو مسترطب. من أحد مثبطات النمو المسترطب 0 المفضل على نحو خاص ‎Li‏ هيدروكسي إيثيل ‎(HES) hydroxyethylstarch‏ الذي يتسم بوزن جزيثي يتراوح من حوالي ‎٠‏ إلى حوالي 5006066 (انظر؛ ‎Sa‏ الشكل ؟). يمكن أن تجد دراسة حول ‎HES‏ في 25:258-268 )1999( ‎Intensive Care Med‏ كما يكون من المناسب للاستخدام كمثبط نمو مسترطب في مالتودكستران ‎maltodextrin‏ ؛ ونشا محلل بالماء؛ ومشتقاته المتوفرة تجاريا. ويكون المفضل منها مالتودكستران ‎maltodextrin‏ + ‎٠١‏ _ الذي له متوسط وزن جزيئي يبلغ حوالي ‎Nee‏ ‏إن 1161 المفيد في الجسيمات ‎particles‏ والطرق الخاصة بالاختراع يجمع ما بين خاصية تقليل النمو المسترطب مع ‎)١(‏ الافتقار إلى السمية في التركيزات المستخدمة و (7) خواص المسحوق ‎pan‏ أي؛ الافتقار إلى التماسك اللزج أو الشمعي في الحالة الصلبة. يمكن اختبار سمية مادة معينة بواسطة قياسية؛ مثل تجربة ‎MTT‏ على سبيل المثال؛ وفقا لما يتم وصفه في ‎Int.Where it turns out that at IV of relative humidity; And 7195 absorbed water only with dried dextran (lly) when the relative humidity was JA. The dextran showed a water absorption rate of YE 7 by weight; as shown in Example 1” and shown in Fig. 1. The derived cellulose compounds, Jia Derivatized celluloses, are hydroxypropylmethylcellulose (HMPC) © and hydroxypropyl cellulose sla; Which have molecular weights ranging from 00001 to 40008086 are also useful as hygroscopic growth inhibitors. Starch derivatives can also be used as hygroscopic growth inhibitors. A particularly favored 0 hygroscopic growth inhibitor is Li hydroxyethylstarch (HES) hydroxyethylstarch which has a molecular weight of about 0 to about 5006066 (see Sa Fig. ?). You can find a study on HES in 25:258-268 (1999) Intensive Care Med. It is also appropriate for use as a hygroscopic growth inhibitor in maltodextrin; hydrolyzed starch; and its commercially available derivatives. The preferred one is maltodextrin. + 01 _ which has an average molecular weight of about Nee N 1161 useful in particles and methods of the invention combines the property of reducing hygroscopic growth with (1) lack of toxicity in the concentrations used and (7) ) properties of the powder pan ie lack of a viscous or waxy consistency in the solid state The toxicity of a particular substance can be tested by a standard such as for example the MTT experiment as described in Int.

J.Pharm. 61 (1990), p. 249-259 Ye‏ ‎You)‏J. Pharm. 61 (1990), p. 249-259 Ye You).

‎Yo -‏ - يوجد مثبط النمو المسترطب في الجسيمات ‎particles‏ بكمية كافية لتقليل أو منع النمو المسترطي للجسيمات ‎٠‏ بحيث تحافظ الجسيمات ‎particles‏ على حجم أدنى من ¥ ميكرون عند الإعطاء لمركب تم تحويله إلى أيروسول 0 في الحويصلات . يمكن التأكيد على النسبة المثلى للعامل الفعال إلى 1161 لأي 1 معين باستخدام © نسب متنوعة للاختبار في نموذج 0 بالمعمل مثل ذلك الذي تم وصفه فيما سبق في الطلب. على سبيل المثال؛ يتم دمج العامل ‎Jail‏ ‏نمطيا مع ‎Jie (HG‏ نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ وذلك بالنسب التالية وزن/ وزن: ‎Yo de ٠١‏ زم ‎Vo + ٠ [or‏ 75ء و ‎٠١/460‏ لتحديد أي النسب التي تعطي تخفيضا كبيرا في مدى او معدل امتصاص الماء في المساحيق. ومن واقع هذه البيانات؛ يمكن تحديد التركيز ‎Ba‏ ل101]. ‎yo‏ ستتسم مركبات 5 المختلفة؛ في توليفات مع عوامل فعالة مختلفة؛ واختياريا السواغات ‎excipients‏ الإضافية؛ بتركيزات مثلى مختلفة. بحيث يتعين اختبار كل 1101 على حدة. بصفة عامة؛ تحتوي الجسيمات ‎Jo particles‏ حوالي © إلى حوالي ‎5١‏ في المائة على الأقل بالوزن من 1161 ويفضل كمية تتراوح من حوالي ‎Ye‏ إلى ٠؛‏ في المائة على الأقل من ‎HG‏ وبشكل مفضل أكثر من حوالي ‎Ee‏ إلى حوالي 30 في المائة بالوزن على الأقل أو أكثر ‎٠‏ .من ‎(HOT‏ ستكون الكمية من 1161 الضرورية لتقليل خواص امتصاص الرطوبة للمسحوق أقل منه في الحالات التي يكون فيها العامل ‎Jud‏ عبارة عن بروتين أو عديد ببتيد ‎polypeptide‏ ؛ نظرا لأن البروتينات وعديدات الببتيدات ‎polypeptides‏ تعمل ‎Lad‏ لكي تثبط النمو المسترطب. في الحالات التي لا يكون ‎led‏ العامل الفعال عبارة عن بروتين أو عديد ببتيد ‎polypeptide‏ ؛ فمن المفضل أن يحتوي الجسيمات ‎particles‏ على حوالي ‎ge‏ 7 على الأقل من ‎HEI‏ بحيث تتراوح ‎Y.‏ كمية 01 في الجسيمات ‎particles‏ من حوالي ‎Lot‏ إلى حوالي 744 بالوزن. يعمل وجود 1101 في الجسيمات ‎particles‏ على تحقيق أقصى استفادة من ترسيب الجسيمات ‎particles‏ المحولة إلى ‎you‏Yo - - hygroscopic growth inhibitor is present in the particles in an amount sufficient to reduce or inhibit the hygroscopic growth of the 0 particles so that the particles maintain a minimum size of ¥ micron upon administration of a compound converted to aerosol 0 into the alveoli. The optimum ratio of active factor to 1161 for any given 1 can be confirmed using © various ratios of test in lab 0 form such as that described above in the application. For example; Jail agent is typically combined with Jie (HG) hydroxyethyl starch; in the following ratios w/w: Yo de 100 g Vo + 0 [or 75- and 1/460] to determine which Percentages that give a significant reduction in the extent or rate of water absorption in powders.From these data, it is possible to determine the concentration Ba of 101.Yo 5 different compounds will be characterized, in combinations with different active agents, and optionally additional excipients; at different optimal concentrations so that each 1101 is to be tested separately.In general, Jo particles contain about © to about 51% by weight of at least 1161 and preferably an amount ranging from about Ye to 0% on less than HG and preferably more than about Ee to at least about 30 weight percent or more 0. of HOT the amount of 1161 necessary to reduce the moisture-absorbing properties of the powder will be less than in cases where the agent Jud is a protein or a polypeptide, since proteins and polypeptides act Lad to inhibit hygroscopic growth.In cases where the active agent led is not a protein or a polypeptide ; It is desirable that the particles contain at least about 7 ge of HEI so that the amount of Y.01 in the particles ranges from about Lot to about 744 by weight. Having 1101 in particles makes the most of particle sedimentation converted to you

VSVS

أيروسول 40 في قناة التنفس السفلى؛ وعلى وجه التحديد سطح الحويصلات ؛ مقابل الفم؛ والحويصلات ؛ والمسالك الهوائية العلياء وبالتالي تزيد من الإتاحة الحيوية للعامل الفعال الذي يتم إعطاؤه إلى الرئة ‎Tung‏ . ج- السواغات ‎excipients‏ الأخرى 0 علاوة على مثبط النمو المسترطب؛ يمكن دمج مساحيق العامل الفعال من الاختراع الحالي اختياريا مع مادة ناقلة أو سواغات 5 _صيدلانية والتي تكون مناسبة للإعطاء في الجهاز التتفسي والرئة ‎lung‏ . يمكن أن تقوم مثل هذه المواد الناقلة ببساطة كعوامل تكبير عندما يكون المطلوب تقليل تركيز العامل الفعال في المسحوق الذي يتم إعطاؤه إلى مريض ما. ومع ذلك؛ يمكن ‎Lad‏ أن تقوم المواد الناقلة بتحسين إضافي على قابلية التشتيت للمسحوق داخل وسيلة تشتيت المسحوق؛ ‎٠‏ والتي تعمل كوسيلة لتوفير إعطاء أكثر فعالية وقابلية لإنتاج العامل الفعال ولتحسين خواص تداول ‎Jalal‏ الفعال (مثلاء قابلية التدفق وتناسق القوام) لتسهيل التصنيع وتعبئة المسحوق. على وجه ‎capa‏ يمكن غالبا أن تعمل المواد السواغة على تحسين الثبات الكيميائي والفيزيائي للجسيمات؛ ولتقليل بشكل إضافي محتو والرطوبة المتبقية وتمنع امتصاص الرطوبة وأن تعزز حجم الجسيم؛ ودرجة التكتل؛ وخواص السطح ‎sl)‏ القوة) ؛ وتسهيل الاستنشاق؛ واستهجاف الجسيمات ‎particles‏ . lung ‏المتبقية إلى داخل الرئة‎ ve ‏في حالة وجودهاء في تركيبة بكميات تتراوح من‎ cexcipionts ‏بصفة عامة توجد هذه السواغات‎ ‏بالوزن؛ وتشتمل على؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على‎ Bl ‏في‎ ٠٠ ‏إلى حوالي‎ 7 ١ ‏حوالي‎ ‏؛ و مواد كربوهيدراتيبة‎ amino acids ‏و أحماض أمينية‎ ¢ peptides ‏بروتينات؛ و ببتيدات‎ « monosaccharides ‏في ذلك احادي السكريات‎ Ly ‏؛‎ sugars ‏(مثادء السكريات‎ carbohydrates ‏ورباعي السكريات‎ ¢ trisaccharides ‏السكريات‎ so « disaccharides ‏وثنائي السكريات‎ 7 you)aerosol 40 in the lower respiratory tract; specifically the surface of the vesicles; opposite the mouth; alveoli; And the upper airways, thus increasing the bioavailability of the active agent that is administered to the lung (Tung). c- Other excipients 0 in addition to the hygroscopic growth inhibitor; The powders of the active agent of the present invention may optionally be combined with a carrier or pharmaceutical excipients which are suitable for administration into the lung and respiratory system. Such carriers can act simply as bulking agents when it is desired to reduce the concentration of the active agent in the powder administered to a patient. However; Lad carriers can further improve the dispersibility of the powder within the powder dispersing medium; 0 which serves as a means to provide more efficient administration and yield of the active agent and to improve the properties of effective Jalal circulation (eg flowability and consistency) to facilitate powder manufacturing and packaging. On the face of capa excipients can often improve the chemical and physical stability of the particles; To further reduce the content and residual moisture, prevent moisture absorption and enhance particle size; the degree of clumping; surface properties (sl) strength); facilitate inhalation; And attacking particles. lung residual into the lung ve if present in combination in amounts ranging from cexcipionts generally these excipients are present by weight; It includes; But not exclusively; on Bl in about 00 to about 1 7 about; and carbohydrates amino acids and amino acids ¢ peptides proteins; and peptides “monosaccharides including monosaccharides Ly sugars (carbohydrates and tetrasaccharides ¢ trisaccharides sugars so “disaccharides and disaccharides 7 you)

الا - 85 » وقليل السكريات ‎oligosaccharides‏ ؛ والسكريات ‎an Sl)‏ ‎derivatized sugars‏ مثل مركبات ألديتول ‎alditols‏ ¢ و أحماض ألدونيك ‎aldonic acids‏ 6 و سكريات ‎sugars‏ تم إدخال مجموعة الإستر عليها وما شابه ذلك؛ و عديد السكريات ‎polysaccharides‏ أو بوليمرات السكر ‎«(sugar polymers‏ يمكن أن تكون موجودة بشكل مفرد أو في توليفة. تشتمل أمثلة سواغات ‎ois excipients‏ على زلال المصل ‎Jie‏ زلال مصسل بشري ‎JY (HAS)‏ بشري بناتج عودة الارتباط ‎«(rHA)‏ و جيلاتين ‎gelatin‏ ¢ و كاسين ‎casein‏ ‎٠‏ وما شابه ذلك. تشتمل مكونات الحمض الأميني ‎amino acid‏ / عديد الببتيد ‎polypeptide‏ ‏التمثيلي؛ التي يمكن أن تعمل على هيئة محلول تنظيم؛ على ألانين ‎alanine‏ ¢ وجليسين ‎glycine‏ ؛ و أرجينين ‎arginine‏ » و بيتاين ‎betaine‏ ؛ و هستادين ‎٠ histidine‏ و حمض جلوتاميك ‎glutamic acid ٠‏ + و حمض أسبارتيك ‎aspartic acid‏ ¢ و سسيتين ‎cysteine‏ » و ليسين ‎lysine‏ ¢ وليوسين ‎leucine‏ ؛ و أيزو ليوسين ‎isoleucine‏ ¢ و فالين ‎valine‏ ؛ و ميثيونين ‎methionine‏ « و فينيل ألانين ‎phenylalanine‏ ؛ وأسبارتام ‎aspartame‏ ؛ وثاني وثالث ببتيدات ‎di- and tripeptides‏ ‎Je‏ : تراي ليوسين ‎trileucine‏ ؛ وما شابه ذلك. تشتمل السواغات ‎excipients‏ من المواد الكربوهيدراتية ‎Carbohydrate‏ المناسبة للاستخدام في الاختراع ؛ على سبيل ‎JE‏ على وحيد : ‏السكريات مثل‎ ve monosaccharides such as fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose; disaccharides, such as lactose, sucrose, trehalose, cellobiose, and the like; polysaccharides, such as raffinose, melezitose, and the like; and alditols, such as mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, xylitol sorbitol (glucitol), myoinositol. 7 وما شابه ذلك.Ala-85 » and oligosaccharides; and sugars (an Sl) derivatized sugars such as alditols ¢, aldonic acids 6, sugars on which an ester group has been introduced, and the like; and polysaccharides or sugar polymers can be present singly or in combination. Examples of ois excipients include serum albumin Jie human serum albumin JY (HAS) human reductase binding (rHA), gelatin ¢, casein 0, etc. Components include an amino acid / representative polypeptide; which can act as a buffer solution contains alanine ¢ and glycine; and arginine and betaine; and histidine 0 and glutamic acid 0 + and aspartic acid ¢ and cysteine cysteine, lysine ¢, leucine, isoleucine, valine, methionine, phenylalanine, aspartame, and the second and third peptides - and tripeptides J: trileucine, etc. The excipients include carbohydrates suitable for use in the invention; fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose; disaccharides, such as lactose, sucrose, trehalose, cellobiose, and the like; polysaccharides, such as raffinose, melezitose, and the like; and alditols, such as mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, xylitol sorbitol (glucitol), myoinositol. 7 and the like.

You)You)

يمكن أيضا أن تشتمل التركيبات على محلول منظم أو عامل تعديل الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ تشتمل المحاليل المنظمة التمثيلية على أملاح حمض عضوي مثل : ‎or phosphate buffers‏ , ‎citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic‏ ‎acid, or phthalic acid; Tris, tromethamine hydrochloride °‏ أو محاليل منظمة بوفسفات ‎phosphate buffers‏ على نحو إضافي؛ يمكن أن تشتمل التركيبات الخاصة بالاختراع على سواغات ‎excipients‏ / مواد إضافة إضافية؛ ‎(Jia‏ فيكولز ‎Ficolls‏ (سكر بوليمري ‎(polymeric sugar‏ عوامل مكسبة للنكهة ‎flavoring agents‏ ؛ أو عوامل مضادة للميكروبات ‎antimicrobial agents‏ « أو عوامل تحلية ‎sweeteners‏ ؛ أو مضادات أكسدة ‎antioxidants ٠‏ « أو عوامل مضادة للثبات ‎antistatic agents‏ « أو مخفضات للتوتر السطحي ‎Dia) surfactants‏ بولي سوربات ‎polysorbates‏ مل "80 ‎"TWEEN 20" and "TWEEN‏ ( وعوامل خلبية (مثلاء ‎(EDTA‏ يتم إدراج السواغات ‎excipients‏ الصيدلانية الأخرى 5[ أو مواد الإضافة المناسبة للاستخدام في تركيبات المنظومة التي تم وصفها في الطلب في : ‎ed., Williams & Williams,‏ تاو 1 ‎"Remington: The Science & Practice of Pharmacy”,‏ ‎Vo‏ ,)1995( وفي )1998( ‎"Physician's Desk Reference", 52" ed., Medical Economics, Montvale, NJ‏ والتي يتم إدراج الكشف عنها في الطلب بالإشضارة. تشضتمل السواغات ‎excipients‏ المفضلة للاستخدام في الصيغ الحالية على مانيتول ‎mannitol‏ ؛ و رافينوز ‎raffinose‏ وسترات ‎You)‏Compositions may also include a buffer solution or a pH adjusting agent. Representative buffer solutions include organic acid salts such as: or phosphate buffers , citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid , acetic acid, or phthalic acid; Tris, tromethamine hydrochloride ° or additionally phosphate buffers; The compositions of the invention may include additional excipients / additives; Jia Ficolls (polymeric sugar) flavoring agents; antimicrobial agents or sweeteners; or antioxidants or agents Antistatic agents or surfactants (Dia) surfactants Polysorbates “TWEEN 20” and “TWEEN 80 ml” and “TWEEN 20” and chelating agents (such as EDTA) Other pharmaceutical excipients are included 5] or additives suitable for use in the formulations of the system described in the application in: ed., Williams & Williams, Tao 1 “Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, Vo (1995), and in ( 1998 ("Physician's Desk Reference", 52" ed., Medical Economics, Montvale, NJ for which disclosure is included in the application by citation. Preferred excipients for use in current formulations include mannitol; and raffinose You jackets).

صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ وليوسين ‎leucine‏ ¢ وأيزو ليوسين ‎isoleucine‏ « وفالين ‎valine‏ ¢ وسكروز ‎sucrose‏ ؛ ورافينوز ‎raffinose‏ ء و ‎tri-leucine‏ ¢ ومانيتول ‎mannitol‏ . ‎=F‏ تحضير صيغة المسحوق على نحو مفضل يتم تحضير صيغ العامل الفعال للمسحوق الجاف بالتجفيف بالرش تحت تأثير ‎٠‏ ظروف ينتج عنها مسحوق لا متبلر. يتم إجراء التجفيف بالرش للصيغ ؛ على سبيل المثال؛ وفقا لما تم وصفه بصفة عامة في ‎"Spray‏ ‎K.sodium citrate; leucine ¢, isoleucine, valine ¢, and sucrose; And raffinose - and tri-leucine ¢ and mannitol. =F Preparation of powder formulation Preferably dry powder active agent formulations are prepared by spray drying under 0 conditions resulting in an amorphous powder. Spray drying is performed for formulas; For example; As generally described in "Spray K.

Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1991)‏ .له 5 ‎Drying Handbook",‏ وفي : ‎«.Platz, R., ef al., International Patent Publication No.5 Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1991). His Drying Handbook”, and in: “Platz, R., ef al., International Patent Publication No.

WO 97/41833 (1997)‏ والتي يتم إدراج محتوياتها في الطلب بالإشارة.WO 97/41833 (1997) the contents of which are incorporated into the application by reference.

‎٠‏ يتم تحضير محاليل؛ أو مستحلبات؛ أو تعاليق تحتوي على العامل الفعال؛ ومثبط النمو المسترطب؛ واختياريا سواغات ‎excipients‏ أخرى. نمطيا تحتوي المحاليل أو التعاليق الخاصة بالتجفيف بالرش على كمية تتراوح من حوالي ‎١,١‏ إلى ‎٠١‏ نسبة مئوية بالوزن لكل حجم من المواد الصلبة. بصفة عامة يتم الإبقاء على الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ في مدى يتراوح بين حوالي ؟ إلى 9؛ وسيعتمد ذلك على تأثير الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ على ثبات العامل الفعال. وتكون0 solutions are prepared; or emulsifiers; or suspensions containing the active agent; hygroscopic growth inhibitor; and optionally other excipients. Typically, solutions or suspensions for spray drying contain an amount of about 1.1 to 10 percent by weight per volume of solids. In general, the pH is maintained within a range of about ? to 9; This will depend on the effect of pH on the stability of the active agent. And be

‎١‏ الأرقام الهيدروجينية ‎pH‏ القريبة من المتعادلة هي المفضلة؛ نظرا لأن مثل هذه الأرقام الهيدروجينية ‎pH‏ يمكن أن تساعد في المحافظة على الموائمة الفسيولوجية للمسحوق بعد إذابة المسحوق داخل الرئة ‎lung‏ . يمكن اختياريا أن تحتوي الصيغة مسبقة التجفيف بالرش على مذيبات لا تمتزج بالماء؛ ‎Jia‏ الكحولات ‎alcohols‏ الأسيتون ‎acetone‏ . تكون الكحولات ‎alcohols‏ التمثيلية عبارة عن كحولات ‎alcohols‏ صغرى مثل ميثانول ‎methanol‏ ؛ و إيثانول1 pH numbers close to neutral are preferred; Since such pH numbers can help maintain the physiological compatibility of the powder after dissolving the powder inside the lung. The pre-spray-dried formulation may optionally contain solvents that are immiscible with water; Jia alcohols alcohols acetone . Representative alcohols are minor alcohols such as methanol ; and ethanol

‎ethanol ٠‏ ؛ و بروبانول ‎propanol‏ ؛ وأيزو بروبانول ‎isopropanol‏ ؛ وما شابه ذلك. بصفة عامةethanol 0; and propanol; isopropanol; and the like. in general

‎you)you)

Cy.Cy.

ستحتوي المحالي الناتجة على عامل فعال ‎active agent‏ بتركيز يتراوح من ‎Looe)‏ (وزذن/The resulting solutions will contain an active agent with a concentration ranging from Looe (w/

حجم) إلى حوالي 77 (وزن/ حجم)؛ وعادة يتراوح من ‎١.١‏ # إلى ‎١‏ 7 (وزن/ حجم). بعد ذلك تم تجفيف المحاليل بالرش في مجفف رش تقليدي ‎Niro A/S (Denmark), Buchi Jia‏ ‎(Switzerland)‏ وما شابه ذلك ؛ مما ينتج ‎die‏ مسحوق جاف ‎dry powder‏ ثابت.ستتفاوت الظروف المثلى لتجفيف الصيغ بالرش تبعا لمكونات الصيغة؛ ويتم تحديدها بصسفة عامة بالتجربة. نمطيا يكون الغاز المستخدم لتجفيف الماجة المستخدمة بالرش هو الهواء؛ على الرغم من أن الغازات الخاملة ‎Jie‏ النيتروجين ‎nitrogen‏ أو الأرجون تكون مناسبة أيضا. علاوة على ذلك؛ تكون درجة الحرارة لكل من الغاز الخامل ومخرج الغاز المستخدم لتجفيف المادة التي يتم رشها بحيث لا تسبب توقف نشاط / تفكيك العامل الفعال في المادة المجففة بالرش. يتم تحديد ‎٠‏ مثل هذه الدرجات نمطيا من خلال التجربة؛ على الرغم من أنه بصفة عامة ستتراوح درجة حرارة المخرج من حوالي ‎٠‏ م إلى حوالي ‎٠٠١‏ م بينما ستتراوح درجة حرارة المخرج منvolume) to about 77 (w/v); It usually ranges from 1.1 # to 1 7 (w/v). The solutions were then spray dried in a conventional spray dryer Niro A/S (Denmark), Buchi Jia (Switzerland) and the like; This results in a stable die dry powder. Optimal conditions for spray-drying formulations will vary depending on the formulation components; It is generally determined by experience. Typically the gas used to dry the spray gun is air; Although inert gases, Jie nitrogen or argon, are also suitable. Furthermore it; The temperature of both the inert gas and the outlet gas used to dry the spray-dried material is such that it does not cause inactivation/decomposition of the active agent in the spray-dried material. 0 such scores are typically determined by experiment; Although in general the outlet temperature will range from about 0 C to about 100 C while the outlet temperature will range from

حوالي ١7م‏ إلى حوالي 156 م. على نحو ‎odin‏ يمكن تحضير المساحيق الجافة بالتجميد؛ والتجفيف تحت فراغخ؛ والتجفيف بالتجميد بالرش؛ أو المعالجة مائع فوق حرج؛ أو صور أخرى من التجفيف بالتبخير. في بعض ‎١‏ الحالات؛ قد يكون من المرغوب فيه أن يتم توفير صيغة مسحوق جاف ‎dry powder‏ في صورة ‎au‏ بخواص تداول / معالجة محسنة؛ ‎Ole‏ ثبات منخفض؛ وقابقلية تدفق أفضل؛ وتكتل منخفض؛ وما شابه ذلك؛ بتحضير تركيبات مكونة من تكتلات جسيمات دقيقة؛ أي؛ كتل أو متغضنات من جسيمات المسحوق الجاف للمنظومة المذكورة فيما سبق؛ حيث يتم تكسير المتكتلات بسهولة وإعادتها إلى مكونات المسحوق الجاف الدقيقة لتناسب الإعطاء في الرئة ‎lung‏ ‏© ء وفقا لما تم وصفه؛ مثلا؛ البراءة الامريكية رقم 8654601 سنة 1551 ‎Johnson, K‏ وآخرين ‎You‏About 17 pm to about 156 pm. Odin dry powders can be prepared by lyophilization; vacuum drying; spray freeze drying; or supercritical fluid handling; or other forms of evaporative drying. in some 1 cases; It may be desirable to supply a dry powder formulation in au form with improved handling/handling properties; Ole low stability; better flowability; low clumping; and the like; by preparing formulations composed of fine particle agglomerates; any; Lumps or lumps of dry powder particles of the aforementioned system; The agglomerates are easily broken up and returned to fine dry powder components for suitability for administration into the lung © - as described; for example; US Patent No. 8,654,601 of 1551 Johnson, K and others You

‎Copy =‏ ؛ والذي يتم دمجه في الطلب بالإشارة. على نحو بديل؛ يمكن تحضير المساحيق بتكتيل مكونات المساحيق؛ ونخل المواد للحصول على الكتل؛وتكويرها لتوفير كتل ذات شكل كروي أكثر؛ وتحديد حجمها للحصول على منتج له شكل على نحو منتظم؛ وفقا لما تم وصفه؛ مثلاء في براءة الاختراع الدولية رقم 0576175 / 95 سنة ‎١595‏ للمخترع , © ‎Ahlneck,‏ واخرين والذي ‎٠‏ يتم إدراجه في الطلب بالإشارة. يمكن أيضا تحضير المساحيق الجافة بخلط مكونات الصيغة؛ أو طحنهاء أو نخليها أو طحنها بالنفث في صورة مسحوق جاف ‎dry powder‏ . بصفة عامة يكون المسحوق الناتج متبلر في الشكل على نحو أساسي. على نحو مفضل؛ تتم المحافظة على المساحيق الجافة تحت تأثير ظروف جافة ‎sl)‏ رطوبة منخفضة نسبيا) أثناء التصنيع؛ والمعالجة والتخزين. ‎٠‏ 4< خواص المسحوق تتسم جسيمات المسحوق من الاختراع بالقدرة على المحافظة على قطر هوائي ديناميكي أقل من ¥ ميكرو عند إعطائه في الحويصلات . وفقا لما يمكن أن نرى من المثال ‎١١‏ اتصفت المساحيق التي تفتقر إلى مثبط النمو المسترطب والتي تتسم ب ‎MMAD‏ أولي يبلغ 3,5 ميكرون بتشابه مع المساحيق التي لها ‎MMAD‏ يتراوح من © إلى + ميكرون. وقد أشارت الحسابات كذلك إلى ‎١‏ أنهء؛ عند التوازن في الرئة ‎lung‏ ؛ يزداد حجم المسحوق إلى 9 ميكرون ‎MMAD‏ من واقع هذه البيانات؛ تم اكتشاف أن إدراج مثبط النمو المسترطب في صيغ المسحوق التي تم وصفها في الطلب كان فعالا لتقليل على حد ملحوظ لمعدل و / أو مدى النمو المسترطب لجسيمات المسحوق الجاف؛ وبالتالي لا تعمل على زيادة الإتاحة الحيوية فقط لعامل فعال ‎active agent‏ محتوى في جسيمات المسحوق؛ ولكن بزيادة القابلية للتشتت لمثل هذه الصيغ كذلك. ‎You‏Copy = ; which is incorporated into the application by reference. alternatively Powders can be prepared by agglomerating the components of the powders; sieving materials to obtain lumps; pelleting them to provide more spherical blocks; determining their size to obtain a uniformly shaped product; as described; Examples in International Patent No. 0576175 / 95 year 1595 of the inventor, © Ahlneck, et al., which 0 is included in the application by reference. Dry powders can also be prepared by mixing formula ingredients; Or grind it, sift it, or grind it by jet in the form of dry powder. In general, the resulting powder is mainly crystalline in shape. preferably Dry powders are maintained under dry conditions (sl (relatively low humidity) during manufacture; processing and storage. 0 < 4 Powder Properties The powder particles of the invention are capable of maintaining an aerodynamic diameter of less than ¥ micro when administered in vesicles. As can be seen from Example 11, powders lacking a hygroscopic growth inhibitor having an initial MMAD of 3.5 μm had a similarity to powders having an MMAD ranging from © to + μm. The accounts also indicated 1 ending; at balance in the lung ‎lung; The size of the powder increases to 9 micron MMAD from this data; It was found that the inclusion of a hygroscopic growth inhibitor in the powder formulations described herein was effective in significantly reducing the rate and/or extent of hygroscopic growth of dry powder particles; thus not only increasing the bioavailability of an active agent contained in the powder particle; But by increasing the dispersibility of such formulas as well. You

الس - بالنسبة للمساحيق الخاصة بالاختراع»؛ ستكون ‎MMAD‏ للجسيمات في أغلب الأحيان أقل من حوالي ؟ ميكرون قبل الإعطاء في الرئة ‎lung‏ . نمطياء تزداد الجسيمات ‎particles‏ إلى درجة معينة عند الإعطاء في الرئة ‎Tung‏ ؛ على الرغم من أن ذلك سيكون إلى درجة أقل مما تفعل في غياب مثبط النمو المسترطب؛ وستظهر نمطيا نسب نمو مسترطب أقل من حوالي 7,9؛ وعلى ‎٠‏ نحو مفضل أقل من حوالي 7 ؛ وعلى نحو مفضل اكثر من حوالي ‎٠,59‏ إلى ؟ وعلى أفضل نحو أقل من 21,0 يمكن تحديد نسب النمو المسترطب عن طريق التجربة؛ بمقارنة ‎MMAD‏ ‏للمسحوق المحدد تحت تأثير ظوف محيطة مقابلها تحت تأثير ‎MMAD‏ المحددة تحت ظروف محاكية لظروف الرئة ‎lung‏ .في غرفة تضم وسطا ‎.(MMAD/MMAD pie) Blas‏ على نحو ‎(Sa edi‏ حساب ‎MMAD‏ للجسيم تحت تأثير ظروف الرئة ‎ung‏ على النحو التالي. أولاء يتم ‎٠‏ تحديد استخدام الأوزان الجزيئية لجميع المكونات للجسيمات؛ ‎BL‏ التوتر السطحي لكل واحد من المكونات. وبعد ذلك تتم إضافة هذه المواد الاصة بالتوتر السطحي وذلك لتحديد تساوي القوتر السطحي للجسيم. من هذه القيمة؛ يتم حساب حجم المحلول المطلوب للوصول إلى تساوي التوتر السطحي؛ يتم بعد ذلك أخذ هذا الحجم ليكون حجم كرة. من هذا الحجم الخاص بالكرة؛ يتم بعد ذلك حساب قطر الكرية؛ ويمثل ‎MMAD‏ الذي تم حسابه للجسيمات التي تكون تحت ظروف تبين ‎١‏ وجودها في الرئة ‎Jung‏ . يمكن استخدام ‎MMAD‏ هذه المحسوبة بعد ذلك لتحديد نسبة النمو المسترطب وفقا لما تم وصفه فيما سبق. نمطيا يتم تحديد خصائص امتصاص الرطوبة للجسيمات بواسطة تجارب امتصاص الرطوبة. يمكن تحديد بيانات امتصاص الرطوبة بواسطة عدد من التقنيات؛ ‎Jie‏ ميزان امتصاص الرطوبة أو وسيلة مراقبة النشاك الحراري ‎(TAM)‏ يتم تحديد موازين امتصاص الرطوبة بقياس فقد أو © إضافة الوزن كدالة على زيادة أو نقصان نسب الرطوبة النسبية عند درجة حرارة ثابتة. يتم تكوين غاز ناقل عند ‎RH‏ معروفة بخلط تيار غاز جاف ورطب. بعد ذلك يتم تعريض هذا الغاز إلىAls - for the powders of the invention »; The particle MMAD will most likely be less than about ? microns before administration into the lung. Typically, particles increase to a certain degree upon administration in the lung Tung; Although this will be to a lesser extent than it would in the absence of a hygroscopic growth inhibitor; It will typically show hygroscopic growth rates less than about 7.9; 0 preferably less than about 7 ; and preferably more than about 0.59 to ? At best less than 21.0, hygroscopic growth rates can be determined experimentally; Comparing the MMAD of the specified powder under the influence of ambient conditions against it under the influence of the selected MMAD under conditions simulating lung lung conditions. In a chamber containing medium (MMAD/MMAD pie) Blas according to (Sa edi calculation) MMAD of the particle under the effect of lung conditions ung as follows.First 0 is determined using the molecular weights of all the components of the particles; BL the surface tension of each of the components.Then these materials are added to the surface tension so as to determine the isotropy The surface tension of the particle From this value, the volume of the solution required to reach isotonicity is calculated This volume is then taken to be the volume of a sphere From this volume of the sphere The diameter of the sphere is then calculated Represents the MMAD that was calculated for the particles that They are under conditions showing their presence in the lung Jung 1. This calculated MMAD can then be used to determine the percentage of hygroscopic growth as described above. Typically, the moisture sorption properties of the particles are determined by moisture desorption experiments. The sorption data can be determined Humidity by a number of techniques Jie Moisture Absorption Balance or Thermometer Monitor (TAM) Moisture absorption balances are determined by measuring weight loss or addition as a function of increase or decrease in relative humidity at a constant temperature. A carrier gas is formed at RH known to mix a dry and wet gas stream. Then this gas is exposed to

YouYou

Copy ‏العينة الموجودة كأس العينة غير المسترطبة المثبت في الميزان الدقيق. تبعا لصورة العينة؛ فإنها‎ ‏يمكن ان تمتص أو تمتز أو تمج الرطوبة. يتم اكتشاف هذا الامتصاص بواسطة الميزان الدقيق في‎ ‏صورة زيادة أو نقص الوزن. يستخدم برنامج كمبيوتر لتجميع نقطة البيانات (بصفة عامة الوقت؛‎ ‏ودرجة الحارة ؛ والرطوبة النسبية؛ والوزن) طوال استمرار التجربة وعند نقاط التوازن المحددة‎Copy Existing sample The non-hygroscopic sample cup on the micro balance. depending on the sample image; They can absorb, adsorb, or absorb moisture. This absorption is detected by the accurate scale in the form of weight gain or loss. A computer program is used to collect point data (generally time; temperature; relative humidity; weight) throughout the course of the experiment and at defined equilibrium points.

‎oo‏ للمستخدم. يمكن ‎Lad‏ أن تتصف المساحيق الخاصة بالاختراع بمؤشر امتصاص؛ 581؛ أي؛ مجموعة الما تم اكتسابه من النسبة المئوية للوزن للمسحوق المحدد عند ‎me Leng Ie g ٠١ go ٠١‏ الرطوبة النسبية؛ مقسوما على أربعة. يتم تحديد مؤشر الامتصاص باستخدام محلل امتصاص مقياس وزني ؛ ‎Jie‏ 100-1775 ؛ المصنوع بواسطة :oo to the user. Lad The powders of the invention may be characterized by an absorption index; 581; any; The total amount gained from the weight percentage of the specified powder at me Leng Ie g 01 go 01 relative humidity; divided by four. The absorbance index is determined using a gravimetric absorbance analyzer; Jie 100-1775; Made by:

‎«Surface Measurements Systems (London, UK.) Ve‏ أو بواسطة ميزان رطوبة؛ باستخدام أداة ‎MB 300G Jie‏ مصنوعة بواسطة ‎.VTI Corporation (Hialeah, FL)‏ سيكون لمساحيق الاختراع نمطيا مؤشرات امتصاص أقل من حوالي 7,5 ؛ وعلى نحو مفضل أقل من حوالي ؛ وعلى نحو مفضل أكثر أقل من 1,0 وعلى أفضل نحو أدنى من ‎.١‏ يتم توضيح المساحيق التي تظهر قيم ‎SI‏ ‏المذكورة في المثال 7.Surface Measurements Systems (London, UK.) Ve or by means of a hygrometer; Using a MB 300G Jie manufactured by VTI Corporation (Hialeah, FL). Patent powders will typically have Absorbency Indexes less than about 7.5; and preferably less than about ; More preferably less than 1.0 and preferably less than 1. Powders exhibiting the given SI values are shown in Example 7.

‎١‏ تكون المساحيق المفضلة في الاختراع الحالي هي تلك المساحيق التي تمتص الماء ببطء؛ أي؛ عند معدل أقل من حوالي 0,75 7# رطوبة كدالة على الرطوبة النسبية؛ ويفضل أن يكون أقل من حوالي ‎von‏ 7 رطوبة ‎AS‏ على الرطوبة النسبية ؛ وعلى نحو مفضل أكثر أقل من حوالي ‎Yo‏ ,4 7 رطوبة كدالة الرطوبة النسبية؛ وعلى أفضل نحو أقل من حوالي ‎Yo‏ 7 رطوبة كدالة على الرطوبة النسبية ‎Ole)‏ انظر الشكل ‎.)١‏ وكمقياس آخر؛ تمتص الجسيمات ‎particles‏ أقل من1 The preferred powders in the present invention are those that absorb water slowly; any; at a rate of less than about 0.75 7# humidity as a function of relative humidity; preferably less than about von 7 AS humidity over relative humidity; and more preferably less than about 7 ,4 Yo moisture as a function of relative humidity; and at best less than about 7 yo moisture as a function of relative humidity Ole (see Fig. 1). Particles absorb less than

‏© حوالي 60 7 رطوبة (وزن)؛ وعلى نحو مفضل أقل من 770 رطوبة؛ وعلى نحو مفضل أكثر؛© about 60 7 moisture (weight); preferably below 770 hum; more preferably;

‎YouYou

دوس أقل من ‎Ye‏ 7 رطوبة؛ وعلى نحو مفضل أكثر أيضا أقل من ‎Ye‏ 7 بالوزن من الماء تحت ظروف الرطوبة؛ و80 7 رطوبة نسبية. الأشكال ‎١‏ و توضح كيف تحتوي المساحيق على عامل تثبيط نمو مسترطب؛ عند مقارنته بصيغ المساحيق التي تفتقر إلى 1101 وتظهر كل من معدل متناقص من امتصاص الماء (يشار إليه بمنحنيات أصغر بالمقارنة بصيغة عينة المقارنة) ومدوكلي أقل من امتصاص الرطوبة. بالنظر إلى الشكل ‎١‏ تحت تأثير ظروف 780 رطوبة نسبية؛ قام مسحوق عينة المقارنة المجفشف بالرش الذي يحتوي على ‎Yo‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ » و 709 سترات صوديم ‎sodium citrate‏ ؛ ‎VA‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ و ‎7,١‏ 7 جليسين ‎glycine‏ بامتصاص 60 7 من الرطوبة بالوزن؛ بينما كان تحت نفس الظروف؛ وقام دكستران ‎dextran‏ المجفف بالرش؛ وهيدروكسي بروبيل > ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethyleellulose‏ » وهيدروكسي بروبيل - 8 - سيكلو دكستران ‎hydroxypropyl-B-cyclodextrin‏ « ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ؛ بامتصاص ؛ ؟ و١‏ 7 و١١‏ ا ‎YES‏ من الرطوبة؛ على التوالي؛ مما يوضح أن خواص تثبيط النمو المسترطب الفائقة لهذه المواد. ‎cally‏ بالنظر إلى الشكل "؛ تحت ‎pals‏ ظروف 80 1#من الرطوبة النسبية؛ في حين قامت ‎Aue‏ المقارنة بامتصاص ‎6١‏ 7 من الرطوبة؛ تحت تأثير نفس ‎ve‏ الظروف؛ فإن المساحيق المجففة بالرش التي تحتوي على ‎Yo‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ » و50 / نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ » و ‎7,١‏ 7 جليسين ‎glycine‏ و ‎YA‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ ‎V4 5‏ سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ و ‎Lis 2٠٠١‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ ‏؛ قامت بامتصاص 0 7 و 74 7 رطوبة؛ على التوالي. علاوة على ما سبق؛ في كل من الشكلين؛ تم تقليل معدل امتصاص الماء على نحو أساسي بالنسبة للمواد 1101؛ عند مقارنتها بعينات ‎x.‏ المقارنة. ‎You)‏dos less than Ye 7 moisture; and more preferably also less than Ye 7 wt. of water under humid conditions; and 7 80 relative humidity. Figures 1 and show how the powders contain a hygroscopic growth-inhibiting agent; When compared to powder formulations that lack 1101 and show both a diminished rate of water absorption (indicated by smaller curves compared to the comparison sample formula) and a lower rate of moisture absorption. Considering Figure 1 under 780 RH conditions; The spray-dried control sample powder containing Yo 7 insulin and 709 sodium citrate; VA 7 mannitol and 7,1 7 glycine with an absorbency of 60 7 moisture by weight; while under the same conditions; spray-dried dextran; hydroxypropylmethyleellulose » hydroxypropyl-8-cyclodextrin » hydroxyethylstarch ; sucking ? and 1 7 and 11 a YES of humidity; respectively; Which indicates that the superior hygroscopic growth inhibition properties of these materials. cally given the figure "; pals under conditions of 80 1# of relative humidity; while the comparator Aue absorbed 61 7# of moisture; under the effect of the same conditions ve; the spray-dried powders containing Yo 7 insulin » 50 / hydroxyethyl starch » 1, 7 glycine 7 YA 7 mannitol V4 5 sodium citrate; and Lis 2001 hydroxyethylstarch adsorbed 0 7 and 7 74 moisture, respectively. In addition to the above, in both forms, the rate of water absorption was substantially reduced for material 1101 when compared with x samples. Comparison. You).

دوس - يمكن أيضا أن تتصف المساحيق الخاصة بالاختراع بخاصية المحافظة على خواص قابلية جيدة للتشتت عند تعريضها لظروف الحرارة والرطوبة ‎Jie‏ تلك التي توجد في وسط الرئة ‎Tung‏ . بصفة عامة سوف تظهر مساحيق الاختراع انخفاضا في الجرعة المطلقة ‎(ED)‏ عند 7م و 40 م رطوبة نسبية (عند مقارنتها ‎ED‏ تحت ظروف محيطة) لا تزيد عن حوالي ‎7٠0‏ 7 (مما يعني © م210 مطروحا منه ‎EDpumia‏ يساوي أو أقل) ؛ وعلى نحو مفضل لا يزيد عن نسبة تتراوح من حوالي ‎٠١‏ إلى ‎od YO‏ وعلى نحو مفضل أكثر لا يزيد عن ‎V0‏ وعلى أفضل نحو لا يزيد عن حوالي ‎JN‏ ‏كتوضيح على ذلك؛ يوضح المثال ¥ صيغ المسحوق التي تبلغ ‎(EDs‏ الخاصة بها عند تقييميا في غرفة وسط مماقل ؛ ونقص فقط من حوالي ‎LN) 7 19-٠١‏ صيغ مالتودكستران ‎(maltodextrin V+‏ . ومما أظهر ‎EDs Lad‏ جيدة تحت ظروف الرئة ‎Tung‏ كانت صيغ المسحوق التي تحتوي على ‎Lis Z 6١‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ . ووفقا لما يمكن رؤيته من البيانات في الجدول ١؛‏ كانت زيادة كمية نشا هيدروكسي ‎hydroxyethylstarch Ji‏ من 140 إلى ‎١‏ 7 ‎/١ clic)‏ ¥ مقابل 4/ 0( فعالة في تقليل انخفاض ‎AED‏ غرفة الوسط. في المتوسط» أظهرت هذه الصيغ انحفاضا يبلغ حوالي ‎Ye‏ 7# في 10 تحت ظروف )43 ‎lung‏ ؛ بينما يحافظ على قيم ‎ED‏ ‎ve‏ التي تبلغ حوالي ‎Joo‏ ‏تكون الجرعة المطلقة ‎(ED)‏ للمساحيق التي تحتوي على 1101 تحت تأثير ظروف محيطة؛ أكبر من م وعادة تكون أكبر من 560 7. وعلى نحو مفضل أكثرء تكون الجرعة المطلقة من مساحيق الاختراع أكبر من 00 ‎Wes FL‏ تكون أكبر من 60 7. نمطيا تحتوي مساحيق الاختراع على نسبة كبيرة من أحجام جسيمات أيروسول ‎aerosol particle‏ صغيرة وبالتالي تكون فعالة للغاية عند .1 إعطائها في صورة تم تحويلها إلى أيروسول ‎aerosolized‏ ¢ في ‎)١(‏ الوصول إلى منطقة ‎You‏Doss - The powders of the invention may also be characterized by the property of maintaining good dispersibility properties when subjected to conditions of heat and humidity such as those found in the medium of the lung Tung. In general the powders of the invention will show a decrease in absolute dose (ED) at 7 °C and 40 °C relative humidity (when compared to ED under ambient conditions) of no more than about 7 700 (meaning © 210 °C minus EDpumia equal or less); preferably not more than about 01 to od YO and more preferably not more than V0 and best not more than about JN as an illustration thereof; Example ¥ powder formulations that have their EDs when evaluated in a contrast medium chamber; deficient only of about LN are shown. 7 19-01 Maltodextran formulations (maltodextrin V+). Tung powder formulations containing Lis Z were 61 hydroxyethylstarch .As can be seen from the data in Table 1; the amount of hydroxyethylstarch Ji was increased from 140 to 1 7/1 clic) ¥ vs. 0/4) was effective in reducing the decrease in mid-chamber AED. On average, these formulations showed a decrease of approximately #7 in 10 under 43 lung conditions; While it maintains ED ve values of about Joo the absolute dose (ED) for powders containing 1101 is under ambient conditions; greater than m and usually greater than 7 560. Most preferably the absolute dose of the powders of the invention is greater than 00 Wes FL is greater than 60 7. Typically the powders of the invention contain a large proportion of the aerosol particle sizes being small and therefore Most effective when 1. Administered as an aerosolized ¢ (1) Get to You area

— 1 7 — الحوريصلات_من الرئة ‎lung‏ ¢ و(١)‏ الانتشار إلى الحاجز الخلالي ‎interstitium‏ ؛ و(©) المرور اللدحق في تيار ‎pall‏ من خلال الخلية البطانية ‎.endothelium‏ ‏بصفة عامة؛ سيكون للمساحيق الجافة الخاصةبالاختراع محتوى رطوبة كلي تحت ظروف محيطة أدنى من حوالي ‎7٠١‏ بالوزن؛ وعادة تكون أدنى من حوالي 75 بالوزن؛ وعلى نحو مفضل تكون أدنى من حوالي 77 بالوزن. تميل مثل هذه المواد الصلبة ذات نسبة الرطوبة المنخفضة إلى إظهار ثبات أكبر من المواد الصلبة " ذات الرطوبة العليا" المناظرة. 8- إعطاء المسحوق في ‎lung a)‏ على نحو مفضل يتم إعطاء صيغ المسحوق الجاف التي تحتوي على ‎HOI‏ والتي تم وصفها في الطلب باستخدام أي مستنشق مسحوق ‎dry powder ila‏ مناسب ‎¢(DPI)‏ أي؛ وسيلة مستتنشسق ‎٠‏ تستخدم تنفس ‎BLES‏ المريض كوسيلة ناقلة لنقل عقار المسحوق الجاف إلى الرئتين. من بعض الوسائل المفضلة هنا وسائل استنتشاق المسحوق الجاف من ‎Inhale Therapeutic Systems’‏ وفقا لما ثم وصفه في : ‎et al,‏ مط ‎Patton, J.S., et al., U.S.— 1 7 — alveoli_ of the lung ¢ and (1) spread to the interstitium septum; and (©) the crushing passage of the pall stream through the endothelium cell .endothelium in general; The dry powders of the invention will have a total moisture content under ambient conditions of less than about 701 by weight; It is usually less than about 75 by weight; Preferably less than about 77 by weight. Such lower-moisture solids tend to show greater stability than their corresponding "upper-moisture" solids. 8. Giving powder into lung a) Preferably dry powder formulations containing the HOI described in the order shall be administered using any suitable dry powder ila inhaler ¢ (DPI) ie; Inhalant 0 vehicle uses the patient's BLES breathing as a vehicle to deliver the dry powder drug to the lungs. Some of the preferred methods here are Inhale Therapeutic Systems' dry powder inhalation methods as described in Patton, J.S., et al., U.S.

Patent No. 5,458,135 (1995); Smith,‏ ‎U.S.Patent No. 5,458,135 (1995); Smith, U.S.A.

Patent No. 5,740,794, (1998); and Smith, A., et al, U.S.Patent No. 5,740,794, (1998); and Smith, A., et al, U.S.

Patent No., 5,785,049,‏ ‎Vo‏ .)1998( عند إعطائها باستخدام وسيلة من هذا النوع؛ يثم احتواء المسحوق الجاف في وعاء يحتوي على غطاء قابل للتثقيب أو سطح وصول آخرء على نحو مفضل عبوة أو خرطوشة مجمعة؛ حيث يمكن أن يحتوي الوعاء على وحدة جرعة مفردة أو وحدات جرعات متعددة. يتم وصف الطرق الملائمة لتعبئة أعداد كبيرة من العبوات مختلفة الأحجام بجرعات مقدرة من دواء المسحوق الجاف؛ مثلاء في ‎You‏Patent No., 5,785,049, Vo (1998) When administered by means of this type, the dry powder shall be contained in a container containing a perforable cap or other access surface preferably an assembly packet or cartridge; the container may contain on a single dose unit or multiple dose units Appropriate methods for filling large numbers of vials of different sizes with measured doses of dry powder medicine are described as in You

— ‏بحب‎ —— with love —

Parks, D.J., ef al., International Patent Publication WO 97/41031, (1997) ‏كما أنه من المناسب لإعطاء المساحيق الجافة التي تم وصفها في الطلب مستنشقات المساحيق الجافة‎ : ‏على سبيل المثال؛ في‎ (dling ‏من النوع الذي ثم‎Parks, D.J., ef al., International Patent Publication WO 97/41031, (1997) It is also appropriate to administer the dry powders described in the application to dry powder inhalers: eg; in (dling of the type that then

Cocozza, S., U.S. Patent No. 3,906,950, (1974), and Cocozza, S., U.S. Patent No. 4,013,075, (1977) ° gelatin ‏حيث يتم احتواء جرعة مسبقة القياس من المسحوق الجاف داخل كبسولة جيلاتين‎ ٠ ‏صلب. تشتمل وسائل تشتيت المسحوق الجاف الأخرى المناسبة لإعطاء المساحيق الجافة في‎ : ‏على تلك التي تم وصفهاء على سبيل المثال » في‎ lung ‏الرثئة‎ ‎Newell, R.E., ef al, European Patent No. EP 129985, (1988); in Hodson, P.D., et al,Cocozza, S., U.S. Patent No. 3,906,950, (1974), and Cocozza, S., U.S. Patent No. 4,013,075, (1977) ° gelatin wherein a pre-measured dose of dry powder is contained within a hard gelatin capsule 0. Other dry powder dispersions suitable for the administration of dry powders include those described for example in lung disease Newell, R.E., ef al, European Patent No. EP 129985, (1988); in Hodson, P.D., et al,

European Patent No. EP 472598, (1996); in Cocozza, S., et al., European Patent No. EP Vo 467172,(1994), and in Lloyd, 5 L.J. etal, U.S. Patent No. 5,522,385, (1996) ‏كما أنه تكمن الوسائل المناسبة لإعطاء المساحيق الجافة للمنظومة من الاختراع في وسائل‎ ‏بالتفصيل؛‎ Blush ‏يتم وصف هذا النوع من‎ . Astra-Draco" TURBUHALER" Jie ‏الاستنشاق‎ ‎: ‏في‎ ‎Virtanen, R,, U.S. Patent No. 4,668,218, (1987); in Wetterlin, K., etal, U.S. Patent No. Vo 4,667,668, issued May 26, (1987); and in Wetterlin, K., et a/., U.S. Patent No. 4,805,811, (1989).European Patent No. EP 472598, (1996); in Cocozza, S., et al., European Patent No. EP Vo 467172, (1994), and in Lloyd, 5 L.J. etal, U.S. Patent No. 5,522,385, (1996) The appropriate means for giving dry powders to the system of the invention lie in the means in detail; Blush of this type is described. Astra-Draco "TURBUHALER" Jie inhalation : in Virtanen, R,, U.S. Patent No. 4,668,218, (1987); in Wetterlin, K., et al, U.S. Patent No. Vo 4,667,668, issued May 26, (1987); and in Wetterlin, K., et a/., U.S. Patent No. 4,805,811, (1989).

YouYou

‎YA —‏ — ومن المناسب كذلك؛ الوسائل التي تستفيد من استخدام المكبس لتوفير هواء إما لاحتباس أدوية مسحوقة؛ أو رفع دواء من مصفاة ناقلة بتمرير الهواء من خلال المصفاة؛ أو بخلط الهواء مع الدواء المسحوق في غرفة الخلط مع إعطاء لاحق للمسحوق للمريض من خلال فتحة الفم من الوسيلة؛ مثل تلك التي تم وصفها في : ‎Mulhauser, P., er al, U.S.YA — — it is appropriate as well; Devices that make use of the use of a piston to provide air either to hold powdered medicines; or lifting a medication from a carrier strainer by passing air through the strainer; or by mixing air with the powdered drug in the mixing chamber with subsequent administration of the powder to the patient through the mouth opening of the instrument; Such as those described in: Mulhauser, P., er al, U.S.

Patent No. 5,388,572, (1997) o‏ يمكن كذلك إعطاء المساحيق الجافة التي تحتوي على 1101 باستخدام مستنشضق جرعة مقدرة مضغوطة ‎(MDI)‏ تحتوي على محلول أو معلق من عقار في مادة دافعة لسائل خامل صيدلانياء ‎Ole‏ ‏كلورو فلورو كربون أو فلورو كربون؛ وفقا لما تم وصفه في ‎U.S.Patent No. 5,388,572, (1997) o Dry powders containing 1101 may also be administered using a pressurized metered dose inhaler (MDI) containing a solution or suspension of drug in an inert liquid propellant Ole Pharmaceuticals CFC or FFC; As described in the U.S.

Patent No. 5,320,094, (1994), and in Rubsamen, R.M., et al, U.S.Patent No. 5,320,094, (1994), and in Rubsamen, R.M., et al, U.S.

Patent‏ مله ‎Laube, et‏ ‎No. 5,672,581 (1994). ٠١‏ قبل الاستخدام؛ يتم بصفة عامة تزين المساحيق الجاف؛ التي تحتوي على 1161 تحت ظروف محيطة؛ وعلى نحو مفضل يتم تخزينها عند درجات حرارة عند أو أدنى من حوالي ‎ia YO‏ وقيم رطوبة نسبية ‎(RH)‏ تتراوح من حوالي ‎٠١0 (JY‏ 7. على نحو مفضل أكثر. يمكن الوصول إلى ظروف رطوبة نسبية مفضلة بشكل أكثرء مثلا ؛ أقل من حوالي ‎oF Ye‏ بإدراج عامل مرطب في ‎١‏ التغليف الثاني لصورة الجرعة. يتم تحديد خصائص المساحيق الجافة القابلة للاستتشاق من الاختراع بخواص ليست جيدة فقط لأداء الأيروسول ‎aerosol‏ ؛ وإنما بالثبات الجيد أيضا. عند تحويل هذه المساحيق إلى صورة أيروسول ‎aerosol‏ لإعطاء مباشر إلى الرئة ‎lung‏ سوف يظهر العامل الفعال الموجود في صور المسحوق الجاف التي تم وصفها في الطلب توفرا حيويا متزايدا في الرئة ‎lung‏ ؛ نتيجة لوجود 1101 داخل جسيمات المسحوق؛ الأمر الذي يسمح بوجود ‎youl‏Patent Mullah Laube, et No. 5,672,581 (1994). 01 before use; Dry powders are generally decorated; containing 1161 under ambient conditions; Preferably they are stored at temperatures at or below about ia YO and relative humidity (RH) values of about 010 (JY 7). More preferably more favorable RH conditions can be reached eg less than about oF Ye by inclusion of a wetting agent in 1 second packaging of the dosage form.The dry, respirable powders of the invention are characterized by not only good aerosol performance, but good stability as well.When these powders are converted into form aerosol for direct administration into the lung The active agent present in the dry powder forms described in the application will show increased bioavailability in the lung due to the presence of 1101 particles within the powder, which allows the presence of youl

‎Y 4 —‏ — نسبة مئوية أكبر من الجسيمات ‎particles‏ المستنشقة للوصول إلى داخل الرئة ‎lung‏ بدون ترسيب مسبق في مسالك الهواء العليا نتيجة للنمو المسترطب ‎٠‏ وبالتالي تسمح الصيغ المذكورة التي تحتوي على 1161 بإعطاء كميات أصغر من العقار لكل وحدة جرعة؛ ويمكن حتى أن تقلل من الحاجة إلى مرات استتشاق متعددة في اليوم . علاة على ما سبق؛ يوفر وجود ‎HGI‏ ثاتا معززا إلى ‎day in‏ المسحوق بتقليل او منع امتصاص الرطوبة ؛ وبالتالي يعزز من ‎Alla‏ الثبات عند عمر التخزين و الشحن لصيغ المسحوق الجاف. يتم إدراج الكشف عن كل طلب؛ أو براءة؛ أو طلب براءة ثم ذكره في هذه المواصفة بالإشارة في الطلب إلى نفس المدى كما لوكان كل طلب على حدة؛ أو براءة أ طلب براءة مشار إليه على ‎day‏ ‏التحديد بأنه مدرج بالإشارة. ‎٠‏ توضح الأمثلة التالية» ولكن لا يقصد منها بأي حال أن تحد من مجال الاختراع الحالي. الأمثلة المواد والطرق تم شراء ‎Salmon calcitonin (sCalcitonin)‏ من ‎Bachem (Torrance, 20 CA).‏ وتم شراء 3 ‎JY‏ مصل بشري ‎(HAS)‏ من ‎Miles Inc. (Kankakee, IL)‏ وتم الحصول على داي ‎١٠‏ هيدرات سترات صوديوم ‎Sodium citrate dihydrate‏ من ‎.J.T, Baker (Phillipsburg, NJ)‏ وتم الحصول على ‎(gla‏ بالميتويل فوسفاتيديل كولين ‎(DPPC) dipalmitoylphosphatidylcholine‏ من ‎Avanti Polar Lipids, Alabama‏ ‎You‏Y 4 — — greater percentage of inhaled particles to reach the lung without prior deposition in the upper airways due to hygroscopic growth 0 and thus the stated formulations containing 1161 allow smaller amounts of drug per unit to be administered dose; It can even reduce the need for multiple inhalations a day. In addition to the above; The presence of HGI provides an enhanced boost to day in powder by reducing or preventing moisture absorption; Thus, Alla enhances the shelf life and shelf life stability of dry powder formulations. Disclosure is included for each request; or innocence; or a patent application and then mention it in this specification by referring to the application to the same extent as if it were a separate application; or a patent or a patent application indicated on the day specified that it is listed by reference. 0 are illustrative of the following examples” but are in no way intended to limit the scope of the present invention. Examples Materials and methods Salmon calcitonin (sCalcitonin) was purchased from Bachem (Torrance, 20 CA). 3 JY human serum (HAS) was purchased from Miles Inc. (Kankakee, IL) Sodium citrate dihydrate was obtained from J.T., Baker (Phillipsburg, NJ) and (gla) palmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) dipalmitoylphosphatidylcholine was obtained from Avanti Polar Lipids, Alabama You

.و المثال رقم ‎١‏ ‏تم تحضير الجسيمات ‎particles‏ 200 التي تحتوي على العامل الفعال لفحص خواص امتصاص الرطوبة و النمو المسترطب. أ- إنتاج المسحوق تم تحضير مساجيق ‎Salmon calcitonin‏ على النحو التالي. وتمت إذابة الكمية الكبرى من ‎Calcitonin‏ في محلول منظم بسترات صوديوم ‎sodium citrate‏ يحتوي على مانيتول ‎mannitol‏ و1161 ليعطينا محلول مائي يحتوي على تركيز نهائي من مواد صلبة يبلغ ‎V,0‏ ‏جرام/ مل والرقم الهيدروجيني ‎Y pH‏ 1 + + ؟ ‎hy‏ وتم بعد ذلك ترشيح المحلول من خلال مرشح ‎YY‏ ميكرو مولار ؛ وأتبعه بالتجفيف بالرش باستخدام مجفف بالرش صغير ‎.(Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Switzerland) Buchi 190 ٠‏ تم تشغيل المجفف بالرش عند درجة حرارة دخول تتراوح بين ‎٠٠١‏ م إلى ‎١7١‏ م ومعدل تغذية بالسائل يبلغ ‎[da‏ ‏دقيقة؛ وعند درجة حرارة خروج تتراوح بين ‎١‏ م إلى ‎Av‏ م مما نتج عنه تجميع لمسحوق المتبلر الأبيض الدقيق. تم تحضير المساحيق التي تحتوي مثبطات النمو المسترطب التالية ‎(DPPC: (HGIs)‏ وسيكلو ‎١‏ دكستران ‎Cyclodextring‏ ؛ ونشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « ودكستر ان ‎dextran‏ ¢ ومالتودكستران ‎maltodextran‏ ؛ وهيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropylcellulose shh‏ « وهيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethyleellulose‏ ؛ وسيليلوز إيثيل هيدروكسي إيثيل إيثر ‎cellulose ethyl hydroxyethyl ether‏ على نحو مماثل. ‎You)‏Example No. 1: Particles 200 containing the active agent were prepared to examine the properties of moisture absorption and hygroscopic growth. A- Powder Production Salmon calcitonin powders were prepared as follows. The bulk of Calcitonin was dissolved in a buffer solution with sodium citrate containing mannitol and 1161 to give us an aqueous solution containing a final solids concentration of V.0 g/mL and a pH of Y pH 1++? hy and the solution was then filtered through a YY micromolar filter; Follow with spray drying using a mini spray dryer (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Switzerland) Buchi 190 0 The spray dryer was operated at an inlet temperature of 100°C to 171°C and a liquid feed rate of [da] minute; And at an exit temperature ranging from 1 C to Av C, which resulted in the aggregation of a fine white crystalline powder. Powders containing the following hygroscopic growth inhibitors (DPPC: (HGIs) and cyclodextran 1-cyclodextran; hydroxyethylstarch, dextran ¢ and maltodextran; and hydroxypropylcellulose shh) were prepared. and hydroxypropylmethyleellulose; cellulose ethyl hydroxyethyl ether similarly. You)

وكانت تركيبة المسحوق بدون ‎HOI‏ حوالي 75 كالسيتونين ‎[HAS / 1,Ye / calcitonin‏ دلاولا / مانيتول ‎١١ / mannitol‏ 7 سترات بالوزن. يتسم المسحوق الذي يحتوي على ‎HOI‏ بنفس الكميات النسبية من ‎sCalcitonin/ HAS/‏ / مانيتول ‎mannitol‏ / سترات ‎citrate‏ ؛ ولكن أيضا يحتوي على نسبة تتراوح من حوالي ‎7٠١0‏ إلى 7960 بالوزن من مثبط نمو المسترطب. © يتم تخزين المساحيق الناتجة في حاويات مغطاة بإحكام في وسط ‎(RH 7٠١ >) Gila‏ قبل تحليل ب- تحليل المسحوق تم قياس توزيع حجم الجسيمات ‎particles‏ من مسحوق ‎Calcitonin‏ بواسطة التقسيم بالطرد المركزي في ‎Horiba CAPA-700 Particle Size Analyzer‏ عقب تشتيت المساحيق في :The powder composition without the HOI was approximately 75 calcitonin [HAS / 1,Ye / calcitonin delaula / mannitol 11 / mannitol 7 citrate by weight. The powder containing the HOI has the same relative amounts of sCalcitonin/ HAS/ mannitol/ citrate; But it also contains a percentage of about 7010 to 7960 by weight of hygroscopic growth inhibitor. © The resulting powders are stored in tightly covered containers in Gila (RH 701>) media prior to analysis b. Powder Analysis The particle size distribution of Calcitonin powder was measured by centrifugation in a Horiba CAPA-700 Particle Size Analyzer after dispersing the powders in:

Sedisperse ‏أاحط‎ 1 (Micrometrics, Norcross, 25 GA) ٠١ تم قياس محتوى الرطوبة بواسطة تقنية كارل- فيشر باستخدامSedisperse Pitch 1 (Micrometrics, Norcross, 25 GA) 01 Moisture content was measured by the Karl-Fischer technique using

Mitsubishi CA-06 Moisture Meter ٠Mitsubishi CA-06 Moisture Meter 0

JA YA ‏باستخدام ضاغط تتابعي بمعدل تدفق‎ aerosol ‏تم تحديد توزيع حجم جسيمات الأيروسول‎ . ‏دقيقة بتجاهل فقد المسحوق على مشعب المدخل واللوح النفاث للمرحلة صفر‎ ‎١١‏ تم تقييم الجرعات المطلقة ‎(ED)‏ باستخدام وسيلة أيروسول ‎aerosol‏ مماثلة لتلك التي تم وصفها في الطلب الدولي 088 //47. يتم تعريف الجرعة المطلقة بأنها النسبة المئوية للجرعة الاسمية المحتحواة في داخل عوة مجمعة تخر ‎z‏ من فتحة الفم لوسيلة الأيروسول 20801 ويتم التقاطها على مرشح من ألياف زجاجية ‎(Gelman)‏ بقطر 47 مم) ‎Yo.)JA YA Using an inline compressor with an aerosol flow rate, the size distribution of the aerosol particles was determined. ignoring powder loss on the inlet manifold and jet plate of stage zero 11. Absolute doses (ED) were assessed using an aerosol method similar to that described in International Order 088//47. The absolute dose is defined as the percentage of the nominal dose contained within a collecting packet passing z from the mouthpiece of aerosol medium 20801 and captured on a 47 mm diameter glass fiber (Gelman) filter (Yo.)

يتم من خلاله سحب فراغ ‎JAY)‏ دقيقة) لمدة 7,5 ثانية عقب تشغيل الوسيلة. يتم حاب ‎ED‏By which a vacuum (JAY min) is drawn for 7.5 seconds after the instrument is turned on. ED is loved

بقسمة كتلة المسحوق الذي تم تجميعه على المرشح على كتلة المسحوق الموجود في العبوةBy dividing the mass of the powder collected on the filter by the mass of the powder in the package

المجمعة.bundled.

تتراوح ‎JED‏ £6 من مساحيق ‎Calcitonin‏ بين 807,6 إلى 0,5 7 وكانت 1/7 ل 1# من م مساحيق ‎Calcitonin‏ من 0,¥ إلى 51 ميكرون تقريبا.JED £6 of Calcitonin Powders ranged from 807.6 to 0.5 7 and were 1/7 to 1# of Calcitonin Powders from 0.¥ to 51 micron approximately.

ويثم إجراء هذه التحليلات على نحو ممائتل على مساحيق ‎Calcitonin‏ التي تحتوي على ‎DPPC‏Similar analyzes are performed on Calcitonin powders containing DPPC.

ج- نمو الجسيماتc- Particle growth

تم إجراء الدراسة التالية للاستكشاف الإتاحة الحيوية لصيغ ‎Calcitonin‏ تم إعطاؤها إلى الرئةThe following study was performed to explore the bioavailability of calcitonin formulations administered to the lung

. dry powder ‏مسحوق جاف‎ aerosol ‏في صورة أيروسول‎ lung. dry powder aerosol in the form of lung aerosol

‎٠‏ تتم إعطاء جسيمات ‎Calcitonin‏ من غير نوع 1101 إلى ‎١١‏ متطوع أصحاء . وقد تلقى كل شخص جرعة من أيروسول ‎aerosol‏ مسحوق ‎powder ila‏ تل ؛ تحتوي على ‎IU Vou‏ تقريبا ‎VYo)‏ ‏ميكرو جرام) من سالمون كالسيتونين ‎salmon calcitonin‏ ؛ مرقم إشعاعيا ب 216 ‎MBq‏ 10 ‎pertechnitate‏ . تم تحويل الجسيمات ‎particles‏ إلى صورة أيروسول ‎aerosol‏ باستخدام وسائل أيروسول ‎Inhale Therapeutic Systems’ aerosol‏ التي تم وصفها ‎Lad‏ سبق.0 Calcitonin particles other than type 1101 were administered to 11 healthy volunteers. Each person received a dose of aerosol powder; Contains approximately IU Vou (VYo) micrograms) of salmon calcitonin; Radiographically numbered with 216 MBq 10 pertechnitate. Particles were converted to an aerosol form using Inhale Therapeutic Systems' aerosol media as described above.

‎lung ‏والجهاز الطرفي للرنة‎ lung ‏التي تم إعطاؤها إلى الرئة‎ Calcitonin ‏تم تحديد الجرعة‎ ١ ‏باستخدام تعديل تقنيات كاميرا جاما القياسية. تم التوصل إلى تحديد كمية‎ ) lung ‏(داخل الرئة‎ ‏للوصول إلى الدورة الدموية الجهازية بالتجربة المناعية الإشعاعية لعينات المصسل‎ Calcitonin ‏ساعات‎ ١ ‏المأخوذة على مدى آخر جرعة من‎lung and peripheral reindeer lung administered Calcitonin 1 was determined using a modification of standard gamma camera techniques. The determination of the amount of (lung) inside the lung to reach the systemic circulation was achieved by the radioimmunoassay experiment of serum Calcitonin samples taken 1 hours over the last dose of

‎YouYou

دسtuck

Radioimmunoassay kit for the Quantitative Radioimmunoassay for the QuantitativeRadioimmunoassay kit for the Quantitative Radioimmunoassay for the Quantitative

Determination of salmon calcitonin in serum and Plasma", Diagnostic SystemsDetermination of salmon calcitonin in serum and Plasma", Diagnostic Systems

Laboratories Inc.) ‏(مساحة تحت المنحنى) تقديرات‎ AUC ‏تم تحديد الإتاحة الحيوية بمقارنة الجرعة المصححة‎ ‏باستخدام الجرعة الطرفية (الحويصلات) . تم استخدام شكل متكامل شبه منخرف لتحديد قيم‎ ‏تم إجراء تحليل إحصائي لكل‎ ٠. ‏تم تحديد الإتاحة الحيوية النسبي بالنسبة للحقن تحت الجلد‎ AUCS ‏من بيانات ترسيب كاميرا جاما وبيانات الإتاحة الحيوية النسبي باستخدام اختبار درجات موقعة من‎ ‏يعتبر اختبار 71000 عبارة عن اختبار غير معياري مناسب‎ Wilcoxon ‏أزواج متقارنة ل‎ لحجم عينة صغيرة. تم اعتبار ‎٠5 > p dad‏ .ذات دلالة. ‎٠‏ “تم تثبيت توزيع الحجم للمسحوق بدون ‎HOI‏ قبل وبعد عملية الترقيم الإشعاعي بشكل جوهري. في فحص أنماط الترسيب بعد الاستنشاق؛ 71,7 # من الجرعة التي تم استنشاقها وصلت إلى أطراف الرئة ‎lung‏ (5,1؛ 7 وصلت إلى كامل الرئة ‎lung‏ بما في ذلك أطراف الرئة ‎lung‏ )؛ ‎Lain‏ ‏كان الفقد إلى الفم والحنجرة ‎Jott‏ ‏وكان الإتاحة الحيوية لمسحوق سالمون كالسيتونين ‎salmon calcitonin‏ ؛ بالنسبة إلى الحقن تحت ‎3,5 ‏على الرغم من قيمة‎ . lung ‏الجلدء 778 للجرعة التي تم إعطاؤها إلى أطراف الرئة‎ _ ١ ‏اتصف هذا المسحوق‎ ¢ aerosol ‏التي تم الحصول عليها لتوزي عحجم الأيروسول‎ MMAD ‏_يتراوح بين © 15 ميكرون. يمكن أن نرجع هذا الأمر‎ MMAD ‏المسحوق الذي له‎ Jie ‏بوظيفة‎ ‏إلى نتيجة النمو المسترطب للجسيمات نظرا لأنها تمر من خلال مسالك الهواء؛ نتيجة للطبيعة‎ ‏المسترطبة للصيغة.‎ ‎You)Laboratories Inc. (area under the curve) AUC estimates Bioavailability was determined by dose-corrected comparison using terminal dose (vesicles). An integral trapezoidal form was used to determine the values for each 0. Relative bioavailability for subcutaneous injection (AUCS) was determined from gamma camera deposition data and relative bioavailability data using a signed test score of 71000. The 71000 test is a non-standard fit Wilcoxon pairs test for a small sample size. 05 > p dad .is considered significant. 0 “The size distribution of the powder without HOI before and after the radionumbering process was substantially stabilized. in examining sedimentation patterns after aspiration; 71.7# of the inhaled dose reached the periphery of the lung (5,1; 7 reached the entire lung including the periphery of the lung ); Lain was the loss to the mouth and throat; Jott and the bioavailability of salmon calcitonin powder was; For injections under 3,5 though the value of . lung skin 778 for the dose administered to the periphery of the lung _ 1 This powder characterizes the ¢ aerosol obtained for the size distribution of the MMAD aerosol - ranging from 15 microns. We can attribute this powder MMAD that has a Jie function to the result of the hygroscopic growth of the particles as they pass through the airways; As a result of the hygroscopic nature of the formula.

وم توفير تدعيم لهذه الآلية بحساب نسبة نمو توازن حركي هوائي للصيغة؛ والتي كانت ‎oF‏ ‏يتم بيان هذه النسبة؛ بحيث تحت ظروف المسالك الهوائية ؛ تزداد الجسيمات؛ وعند التوازن؛ من قيمة ‎MMAD‏ بادية تبلغ 7,0 ميكرون؛ يزداد حجم جسيمات الأيروسول ‎aerosol‏ إلى 9 ميكرون ‎MMAD‏ (أي؛ تزداد الجسيمات ‎particles‏ إلى 7,57 ضعف قطرها الحركي الهوائي الأصلي). 0 يتم تحديد نسب نمو التوازن بحساب تركيز المواد الصلبة (نسبة مسحوق إلى ماء) والتي عندها يصبح المحلول المائي للمسحوق متساوي التوتر السطحي؛ أي؛ التركيز الذي تصل عنده قطرة المحلول إلى التوازن في الرئة ‎lung‏ ؛ مما يسمح حينئذ بحساب ‎MMAD‏ لقطرة ذات تساوي في التوتر السطحي. وتكون نسبة النمو عبارة عن: ‎MM ADiMonle drople/ MMAD‏ ‎nrabjcnt.‏ 001700103112165 وبناء على ما سبق؛ يتم تحضير مساحيق ‎Calcitonin‏ التي تحافظ على ‎MMAD‏ تبلغ ؟ ميكرون عند إعطائها إلى الحويصلات بإدراج واحد أو أكثر من 11015 في الجسيمات ‎particles‏ ‏الموجودة في التركيزات التي تتراوح بين حوالي ‎lego 90-٠١‏ وجه الخصوص ١٠؛‏ ‎Veg Regen gto gfe 5 Ya‏ و80 و 50 2 بالوزن من 1161. بعد ذلك يتم اختبار المساحيق الناتحة وفقا لما تم وصفه فيما سبق لتحديد نموها المسترطب؛ وإذا حدث؛ عند تعريضها إلى ظروف وسط معين في الرئة ‎lung‏ . وتكون المساحيق وفقا للاختراع عبارة عن المساحيق التي تظهر تثبيط أو تخفيض في النمو المسترطب؛ وبمزيد من التحديد؛ تحافظ على أن يظل توزيع حجم الجسيم أدنى من ؟ ميكرون ‎MMAD‏ عند إعطائه إلى أطراف الرئة ‎lung‏ ¢ وبالتالي تعمل على زيادة الترسيب عند أطراف الرئة ‎lung‏ وزيادة في الإتاحة الحيوية في الرئة ‎Jung‏ للعامل الفعال الذي تم إعطاؤه عن طريق الرئة ‎lung‏ .And providing support for this mechanism by calculating the growth rate of aerodynamic equilibrium for the formula; which was oF This ratio is shown; so that under airway conditions; particles increase; and at equilibrium; From an apparent MMAD value of 7.0 μm; The aerosol particle size increases to 9 μm MMAD (i.e., the particles increase to 7.57 times their original aerodynamic diameter). 0 Equilibrium growth ratios are determined by calculating the solids concentration (powder-to-water ratio) at which an aqueous solution of the powder is isosurfactant; any; the concentration at which a drop of the solution reaches equilibrium in the lung ‎lung ; This then allows the calculation of the MMAD for an isotropic droplet. The growth rate is: MM ADiMonle drople/ MMAD nrabjcnt. 001700103112165 Based on the above; Calcitonin powders that maintain MMAD are prepared? micron when administered into the vesicles by one or more inclusions of 11015 in particles present in concentrations ranging from about lego 90-01 in particular 10; Veg Regen gto gfe 5 Ya, 80 and 50 2 by weight of 1161 The exuded powders are then tested as described above to determine their hygroscopic growth; and if it happens; When exposed to certain medium conditions in the lung. Powders according to the invention are powders which exhibit inhibition or reduction of hygroscopic growth; And more specifically; It maintains that the particle size distribution remains below ? Micron MMAD when administered to the periphery of the lung (lung ¢) and thus works to increase sedimentation at the periphery of the lung (lung) and increase the bioavailability in the lung (Jung) of the active agent that was administered through the lung (lung).

You)You)

— جه— Jah

المثال رقم ؟example number?

مقاييس المسحوق في غرفة بوسط مماثلPowder measures in a similar medium chamber

وصفه في المثال رقم ‎.١‏ يتم توفير النسب المئوية للوزن لانسبي لمكونا ت المسحوق في الجدول ‎١ oo‏ فيما يلي.Described in Example 1. The relative weight percentages of the powder components are given in Table 1oo below.

لتقييم الخواص المسترطبة لمساحيق الأيروسول ‎«aerosol‏ وضع مساحيق جافة قابلةTo evaluate the hygroscopic properties of aerosol powders, apply dry, absorbable powders

للاستنشاق في غرفة بوسط مماثل (غرفة وسط) والذي ‎Slay‏ الظروف الفسيولوجي لرئة ‎lung‏For inhalation in a chamber with a similar medium (medium chamber) which Slay the physiological conditions of the lung lung

الإنسان ‎TY)‏ م و 90 7 رطوبة نسبية). تمت مراقبة الغرفة بواسطة مسبارات رطوبة معايرةhuman (TY) m and 90 7 relative humidity). The chamber was monitored with calibrated humidity probes

مسبقا ودرجة حرارة ) ‎sense—Digi‏ ( . أظهرت البيانات مسبقة التجميع بواسطة هذا المسبار .أ المعاير مسبقًا كل من ‎qo‏ 7 رطوبة نسبية و 0 . محدثة على نحو متناسق بواسطةPreset data collected by this probe showed a precalibrated both qo 7 relative humidity and 0 .

‎Enviro- Chamber‏ لفترة زمنية طويلة.Environment- Chamber for a long period of time.

‏تم قياس الجرعة المطلقة وحجم الجسيمات ‎particles‏ تحت تأثير ظروف قياسية وظروف ذا تThe absolute dose and particle size were measured under standard and T conditions

‏رطوبة ‎TY)‏ م و< 0 9 7 رطوبة نسبية). تم إجراء أخذ العينات تحت ظروف قياسية داخلHumidity (TY) m and < 0 9 7 RH). Sampling was performed under standard conditions

‏الغرفة الوسط بحيث يتم غلق الجهاز. تم استخدام البيانات التي تم تجميعها تحت ظروف قياسية ‎١‏ باعتبارها بيانات أساسية للمقارنة. وتم استخدام مرشحات ذات أغشية (97؛ ‎(ae‏ لتجبيعات ‎ED‏the middle chamber so that the device is closed. Data collected under standard conditions 1 were used as the baseline data for comparison. Membrane filters (97; (ae) were used for ED aggregates

‏وضاغط تتابعي ‎Anderson‏ لقياسات توزيع حجم الجسيمات.Anderson sequential compressor for particle size distribution measurements.

‎YouYou

ZY + mannitol / YV,¢ mannitol ١,7 pH ‏الرقم الهيدروجيني‎ 64 49.39 77.23 ‏نفس القيمة‎ R98414 | 4 i 54.55 75.83 HES-hmw/ 60 R99041 | 5 insulin 7 ٠ glycine AR / 7 mannitolZY + mannitol / YV, ¢ mannitol 1.7 pH pH 64 49.39 77.23 Same value as R98414 | 4 i 54.55 75.83 HES-hmw/ 60 R99041 | 5 insulin 7 0 glycine AR / 7 mannitol

JAY, 4 citrate / «VY citric acid ‏آلا‎ pH ‏الرقم الهيدروجيني‎ 55.48 74.23 ‏نفس القيمة‎ R99041 | ‏م‎ ‎You)JAY, 4 citrate / “VY citric acid” pH 55.48 74.23 same value as R99041 | m you)

‎VY —‏ ع — توضح النتائج في الجدول ‎١‏ أن المساحيق التي تحتوي على 1101 قابلة للتشتت بدرجة عالية تحت ظروف محيطة؛ وتحافظ على خواص التشتت الجيدة تحت ظروف محاكية لظروف الرئة ‎lung‏ . كما توضح النتائج كيف يمكن تحقيق أقصى استفادة من الصيغ بتعديل كمية ‎HOT‏ وفقا لما يمكن أن نرى من العينات 34 مقارنة بالعينات 5/ 1 حيث كانت زيادة النسبة ‎Ay shal)‏ من ‎٠‏ نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch hydroxyethylstarch‏ من 40 7 إلى 60 7 فعالة في تقليل الانفاض في ‎ED‏ تحت ظروف رطوبة عالية ‎-(EDambior-ED1ung)‏ مما يوصضح مقاومة المساحيق التي تحتوي على 1101 لامتصاص الماء؛ وقدرتها عل المحافظة على قابلية التدفق؛ حتى تحت ظروف رطوبة للغاية. وثم تحديد ‎MMAD‏ للمسحوق ‎R98403‏ (العينات ‎١‏ و ¥ فيما سبق) تحت ظروف درجة حرارة ‎٠‏ ورطوبة معتدلة ‎sep oY‏ 560 7 رطوبة نسبية). تم تخليص النتائج ‎Lad‏ يلي. وزن التعبئة؛ مجم ‎MMAD,‏ بالميكرون ‎Zo]‏ > بالميكرون ‎AVY‏ > بالميكرون (جرعة من ) لل لم لقا إلا م اا قا لو ‎vw‏ ‎ET ||‏ ل ااا كا يتضح من النتائج المذكورة فيما سبق؛ يحافظ هذا المسحوق التموذجي على ‎MMAD‏ ‎Casati gd}‏ حتى تحت تأثير ‎ag yh‏ درجة حرارة ورطوبة مرتفعة. ‎JU‏ رقم ؟ ‎vo‏ تم تحضير المساحيق المجففة بالرش وفقا لما تم وصفه في المثال رقم ‎.١‏ تم تحديد سمات امتصاص الرطوبة لهذه المساحيق التي تحتوي على 1101 والتي يتم تجفيفها بالرش باستخدام ‎You)‏VY — p — The results in Table 1 show that powders containing 1101 are highly dispersible under ambient conditions; It maintains good dispersion properties under conditions simulating lung conditions. The results also show how to make the most of the formulas by adjusting the amount of HOT according to what we can see from samples 34 compared to samples 5/1 where the percentage increase (Ay shal) of 0 hydroxyethylstarch hydroxyethylstarch was from 40 7 to 60 7 Effective in reducing erosion in ED under high humidity conditions -(EDambior-ED1ung) demonstrating the resistance of powders containing 1101 to water absorption; its ability to maintain flowability; Even under extremely wet conditions. Then, MMAD determined the powder R98403 (samples 1 and ¥ above) under conditions of 0 temperature and moderate humidity sep oY 560 7 RH). The results are cleared as follows. packing weight; mg MMAD, in microns [Zo] > in microns AVY > in microns (dosage of) for no but what was said vw ET || no aaa It is clear from the above-mentioned results; This modeling powder preserves MMAD Casati gd even under the influence of ag yh high temperature and humidity. JU number? vo Spray-dried powders were prepared as described in Example 1. The moisture absorption characteristics of these 1101-containing spray-dried powders were determined using You)

محلل امتصاص قياس نوعي» ‎«DVS-1‏ تم تصنيعه بواسطة ‎VTI Corporation (Hialeah, FL)‏ . اتصفت المساحيق المجففة بالرش بالتركيبات التالي ( النسب المئوية بالوزن). ‎٠ -‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ ¢ 5 04 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ » و8١‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ + و ,7 جليسين ‎glycine‏ . م ا ب- ‎٠٠١‏ 7 دكستران ‎dextran‏ ج- ‎7/0٠٠١‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليلوز ‎hydroxypropylmethylcellulose‏ ‎ZY ee =a‏ هيدروكسي بروبيل- ع = سيكلو دكستران ‎-cyclodextrin‏ م ‎hydroxypropyl-‏ ‏ه- ‎7٠٠١‏ شا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ بوزن جزيثئي منخفض؛ و ‎=MW‏ ‎(Y “a‏The DVS-1 Qualitative Absorption Analyzer is manufactured by VTI Corporation (Hialeah, FL). The spray dried powders were characterized by the following compositions (percentages by weight). 0 - 7 insulin ¢ 5 04 7 sodium citrate » and 81 7 mannitol + and 7, glycine. m a b- 001 7 dextran c- 7/0001 hydroxypropylmethylcellulose ZY ee = a-hydroxypropyl-p = cyclodextran -cyclodextrin m hydroxypropyl-e - 7001 sha hydroxyethylstarch with a low molecular weight; and =MW (Y “a

Z ١ ¢ hydroxyethylstarch ‏هيدروكسي إيثيل‎ Las / 4٠و‎ » insulin ‏إتسلوين‎ / Yo ‏و-‎ ٠ sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 734 5 » mannitol ‏مانيتول‎ 71١8و‎ ¢ glycine ‏جليسين‎ ‏و 560 7 ¥— سيكلو دكستران سلفونيل‎ leucine ‏ليوسين‎ 77١ ‏و‎ «insulin ‏إنسولين‎ 77١ ‏ز-‎ ‎. sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 7/٠١ ‏و‎ » 3-cyclodextrin sulfonylbutyl ether J) ‏بيوتيل‎ ‏و50 7 نشا هيدروكسي إيثيل‎ leucine ‏ليوسين‎ 7 ٠١و‎ «insulin ‏إنسولين‎ 7 ٠١ ‏ح-‎ . sodium citrate ‏؛ و١١٠7 سترات صوديوم‎ hydroxyethylstarch ٠ ‏»و80 7 نشا هيدروكسي إيثيل‎ leucine ‏و8 / ليوسين‎ «insulin ‏إنسولين‎ 7 ٠١ ‏ط-‎ ‎sodium citrate ‏سترات صوديوم‎ 7 Yo ‏و‎ hydroxyethylstarchZ 1 ¢ hydroxyethylstarch Las / 40 » insulin etsiloin / Yo f-0 sodium citrate 734 5 » mannitol 7118 ¢ glycine 7 ¥— Cyclodextran sulfonyl leucine leucine 771 and insulin 771 g-. sodium citrate 1/7, butylated 3-cyclodextrin sulfonylbutyl ether J), 7-50 hydroxyethyl starch, leucine 10 7, and insulin 10 7 H-. sodium citrate; 1107 0 hydroxyethylstarch sodium citrate, 7 80 hydroxyethyl starch leucine, 8 / leucine insulin 7 01 i- sodium citrate 7 Yo, hydroxyethylstarch

YouYou

‎s 4 —‏ — ي- ‎٠١‏ 1 ليوسين ‎leucine‏ ؛ و 80 7 نشا هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethylstarch‏ « و١‏ / سيترات صوديوم ‎sodium citrate‏ . يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق أ؛ ب؛ ج؛ د و ه بشكل بياني في الشكل ‎.١‏ ‏يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق أ؛ و؛ و ه في الشكل ؟. ‎٠‏ يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق أ؛ د؛ و ز في الشكل 4.s 4 — — j- 1 01 leucine ; And 80 7 hydroxyethyl starch «and 1 / sodium citrate. The moisture-absorbing properties of the powders are presented as; B; c; d and e are graphically presented in Fig. 1. The moisture absorption characteristics of powders a are presented; And the; And e in the form? 0 Moisture absorption characteristics of powders are given A; Dr; and g in Figure 4.

‏يتم تقديم سمات امتصاص الرطوبة للمساحيق ح؛ طء و أ في الشكل 0 وفقا لما يمكن أن نرى من الأشكال ؛ فإن إضافة عامل تثبيط النمو المسترطب إلى صيغة معينة إذا كان فعالا في تقليل خواص الرطوبة على نحو ملحوظ فإنه بالتالي يقلل من النمو المسترطب للجسيمات عندما تنتقل من خلال مسالك الهواء إلى داخل الرئة عدن[ .The moisture-absorbing properties of the powders are presented h; i and a in Figure 0 according to what we can see from the figures; The addition of a hygroscopic growth inhibitor to a particular formulation, if effective in reducing the hygroscopic properties significantly, thus reduces the hygroscopic growth of particles when they travel through the airways into the lung [Aden].

‎3 ‏المثال رقم‎ Ve ‏المجفف بالرش‎ insulin ‏مقارنة خواص الهدرجة للعديد من الصيغ مسحوق الإنسولين‎ Cua ‏(مراقبة النشاط الحراري) باستخدام مراقب النشاط الحراري؛ طراز‎ TAM ‏بواسطة‎ ‏كانت ظروف التشغيل على النحو التالي: طريقة‎ . (Thermomerric, Sweden) 2277 [RH /Y ‏تراوحت من صفر 7 811 إلى 960 8117 عند‎ RH ‏المنحنى باستخدام وحدات انتشار‎3 Example No. Ve spray-dried insulin Comparison of hydrogenation properties of several formulations Insulin powder Cua (thermal activity monitor) using a thermal activity monitor; TAM model by Operating conditions were as follows: . (Thermomerric, Sweden) 2277 [RH /Y ranged from 0 7 811 to 960 8117 at the RH curve using spread units

‎Vo‏ ساعة عند ‎YY‏ م بمع تدفق نيتروجين ‎nitrogen‏ يبلغ ‎SCCM ٠4‏ وكانت صيغ المسحوق الجاف المستخدمة على النحو التالي: أ- ‎Yo‏ 7 إنسولين ‎«insulin‏ 04 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ؛ و 718 مانيتول ‎mannitol‏ » و ‎Y,7‏ 7 جليسين ‎glycine‏Vo h at YY m with a nitrogen flux of SCCM 04. The dry powder formulations used were as follows: a- Yo 7 insulin «insulin 7 04 sodium citrate; And 718 mannitol » and Y,7 7 glycine

‎YouYou

‎Ce. —‏ ب- 10 7 (وزن) إنسولين ‎insulin‏ 7,1 7 جليسين ‎glycine‏ ¢ و ‎7٠١‏ مانيتول ‎mannitol‏ « ‎YY, E‏ 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ » و 7,1 جليسين ‎glycine‏ . ج- 460 7 ‎¢HES-hmw‏ و ‎٠١‏ 7 إنسولين ‎insulin‏ » و 7,3 7 جليسين ‎glycine‏ و١٠‏ 7 مانيتول ‎mannitol‏ مو ‎YV,¢‏ 7 سترات صوديوم ‎sodium citrate‏ ‎Tega oo‏ 7 مالتو دكستران ‎maltodextrin‏ « و ‎٠١‏ 7 إنسولين ‎«insulin‏ و 7,3 جليسين ‎glycine‏ » و 4,7 7 مانيتول ‎٠3,٠ 45 « mannitol‏ 7 سترات ‎citrate‏ » و ‎VY‏ حمض ستريك ‎citric acid‏ يتم تقديم نتائج ‎TAM‏ لكل واحدة من الصيغ في الشكل ©. بالنظر إلى الشكل ‎oF‏ يمكن أن نرى أن إدراج ‎Hei‏ في ‎JAAR‏ صيغ الإنسولين ‎insulin‏ نتج ‎die‏ انخفاض كبير في كل من مدى ‎٠‏ ومعدل امتصاص الرطوبة مقارنة بصيغة الإنسولين ‎7١ insulin‏ 7 التي تحتوي على غير ‎(HGI‏ وبالتالي تشير إلى فعالية هذه ال110619 التمثيلي في تقليل مدى النمو المسترطب لهذه الجسيمات. ‎You)‏Ce. — B-10 7 (weight) insulin 7,1 7 glycine ¢ and 701 mannitol “YY, E 7 sodium citrate” and 7,1 glycine glycine. C- 7 460 ¢HES-hmw, 7 01 insulin », 7,3 glycine, 7 10 mannitol Mo YV, 7 sodium citrate Tega oo 7 maltodextrin, 7 01 insulin, 7,3 glycine, 7 4,7 mannitol 03,0 45 “mannitol 7 citrate” and VY citric acid The TAM results for each of the formulas are presented in Figure ©. Looking at the oF figure it can be seen that the inclusion of Hei in JAAR insulin formulas insulin die resulted in a significant decrease in both range 0 and moisture absorption rate compared to the insulin 71 insulin formula containing 7 Non (HGI) thus denotes the effectiveness of this representative 110619 in reducing the extent of hygroscopic growth of these particles. You)

Claims

— \ 0 — عناصر الحماية— \ 0 — Protections

‎-١ ١‏ جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎agent‏ 80076 في حويصلات مريض بشريء؛ ‎Y‏ وتشتمل الجسيمات ‎particles‏ المذكورة على العامل الفعال وعلى حوالي ‎٠‏ على 1 الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون ¢ من ‎sulfobutylether « hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin 5 « -cyclodextrin‏ ‎-cyclodextrin 5‏ ل و ‎hydroxyethylstarch‏ + و ‎dextran‏ « و ‎maltodextrin‏ ¢ حيث 1 يتم إدراج مثبط النمو المسترطب في الجسيمات؛ وحيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ ‏لا انخفاضا في الجرعة المطلقة ‏ تحت ظروف الرئة ‎lung‏ المحفزة بما لا يقل عن ‎A‏ ا د ‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua)‏ يتم انتقاء مثبط النمو 7 المسترطب من المجموعة التي تتكون من شا ‎dextran 3 « hydroxyethylstarch‏ ¢ ‎Y‏ و ‎maltodextrin‏ . ‎-Y ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم 1 حيث يتم انتقاء متبط النمو المسترطب من المجموعة التي تتكون من ‎hydroxypropyl- Bs 8 -cyclodextrin‏ ‎cyclodextrin Y‏ - + و ‎.sulfobutylether -cyclodextrin‏ ‎١‏ ج- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎a‏ حيث يكون متبط ‎ill‏ ‎Y‏ المسترطب عبارة عن نشا ‎hydroxyethylstarch‏ .1-1 particles to administer active agent Agent 80076 into the alveoli of a human patient; Y said particles include the active agent and about 0 to at least 1 by weight of the hygroscopic growth inhibitor selected from the group consisting ¢ of sulfobutylether « hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin 5 » -cyclodextrin -cyclodextrin 5 l, hydroxyethylstarch +, dextran, and maltodextrin ¢ where 1 hygroscopic growth inhibitor is included in the particles; And where the particles show no decrease in the absolute dose under lung conditions stimulated by at least A A D 1 7- the particles according to the protection element Cua) the growth inhibitor is selected 7 Hygroscopic from the group consisting of Sha dextran 3 « hydroxyethylstarch ¢ Y and maltodextrin . -Y 1 particles According to claim No. 1 wherein the hygroscopic growth retardant is selected from the group consisting of hydroxypropyl- Bs 8 -cyclodextrin Y - + and .sulfobutylether -cyclodextrin 1 c - Particles according to claim number a, where the hygroscopic Ill Y binder is hydroxyethylstarch.

‎You)you)

— ‏جم‎ Y —— g Y —

‎-٠ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛؛ حيث يكون-0 1 particles in accordance with any of claims 1 through 4 ;; Wherever it is

‎Y‏ مثبط النمو المسترطب موجودا في الجسيمات ‎particles‏ بكمية كافية لكي تظهرY the hygroscopic growth inhibitor is present in the particles in sufficient quantity to appear

‎Ash MA NST von ‏معدل امتصاص رطوبة يزيد عن‎ particles ‏الجسيمات‎ ¥Ash MA NST von ¥

‏1 النسبية.1 Relativity.

‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ©؛ حيث يكون1 7- particles pursuant to any of the claims 1 to ©; Wherever it is

‏" | مثبط النمو المسترطب موجودا في الجسيمات ‎particles‏ بكمية كافية لكي تظهرThe hygroscopic growth inhibitor is present in the particles in an amount sufficient for them to appear

‏1 الجسيمات ‎particles‏ مدى ‎JS‏ امتصاص رطوبة لا يزيد عن ‎١‏ 7 بالوزن عند1 particles JS range Moisture absorption not more than 1 7 by weight at

‏¢ رطوبة نسبية تبلغ ‎JA‏¢ Relative humidity is JA

‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7؛ حيث تحتوي-1 1 particles of any of claims 1 through 7; where it contains

‏7 على جرعة مطلقة تحت ظروف محيطة تبلغ 20 7 على الأقل.7 at an absolute dose under ambient conditions of at least 20 7.

‎١‏ - الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ ‎Cun‏ تحتوي1 - particles according to any of claims 1 to ; Contain

‎v‏ على كمية تتراوح من حوالي £0 7# إلى حوالي 99 في المائة بالوزن من مثبطv contains an amount ranging from about 0 lb 7# to about 99% by weight of retarder

‏ؤ ‎gall‏ المسترطب.The hygroscopic gall.

‏\ 1- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١1‏ حيث تحتوي على كمية\ 1- Particles according to claim No. 11, as they contain an amount

‏تتراوح من حوالي 6 إلى حوالي ‎Te‏ في المائة بالوزن من ‎hy a‏ النموIt ranges from about 6 to about Te wt percent of hy a growth

‏1 المسترطب.1 hygroscopic.

‎-٠ \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ والتي يتم-0 \ particles according to any of claims 1 through 9; which is done

‎Lem iY‏ عند إعطائها في الرئة ‎Tung‏ إلى مدى أكبر من ‎7١‏ 7 من الجرعة الاسمية. ‎You‏Lem iY when administered into the lung Tung to a range greater than 71 7 of the nominal dose. You

— 0 7 — ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎٠0‏ حيث ‎Y‏ عندما يكون مثبط النمو المسترطب المذكور فعالا في زيادة الإتاحة الحيوية للعامل ‏¥ الفعال المذكور عند إعطائه في الرئة 8 بمعدل حوالي خمسة في ‎dled‏ عند ‏¢ مقارنته بالإتاحة الحيوية التي تمت ملاحظتها للعامل الفعال المحتوى في نفس ‏0 الجسيمات ‎particles‏ مع عدم وجود مثبط النمو المسترطب المذكور والذي تم ‏1 إعطاؤه في الرئة ‎lung‏ . ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎OY‏ حيث— 0 7 — -1 -1 particles according to any of the claims 1 to 00 where Y when said hygroscopic growth inhibitor is effective in increasing the bioavailability of said active agent ¥ when administered in the lung 8 at a rate of about five in dled when ¢ compared to the bioavailability observed for the active agent contained in the same 0 particles with no said hygroscopic growth inhibitor 1 administered into the lung . 1-1 particles according to any of the claims 1 to OY where

‎. polypeptide ‏على بروتين أو عديد الببتيد‎ active agent ‏العامل الفعال‎ Y ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم "أ ؛ حيث يشتمل العامل,. polypeptide on a protein or polypeptide active agent Y-1 -1 particles according to claim number "a" where the agent includes

‎. insulin ‏على إنسولين‎ active agent ‏الفعال‎ ‎١‏ 4- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم تو حيث ‎Jay‏ العامل,. insulin on insulin active agent 1 4- particles according to claim number 2 where Jay is the agent

‎. calcitonin ‏على كالسيتونين‎ active agent ‏الفعال‎ ‎١‏ - الجسيمات 8 وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١‏ ؛ حيث تكون الجسيمات ‎Y‏ 5م مجففة بالرش. ‎١‏ - الجسيمات ‎particles‏ لإعطاء العامل الفعال إلى حويصلات مريض بشريء ‎Y‏ وتشتمل الجسيمات ‎particles‏ المذكورة على العامل الفعال ‎active agent‏ وعلى ‎YF‏ حوالي 460 # على الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من ‎hydroxypropyl- p - cyclodextrin 5 ¢ B -cyclodextrin ‏المجموعة التي تتكون من‎ g You),. calcitonin on active agent 1 - particle 8 of claim 1; Wherein the Y 5m particles are spray-dried. 1 - Particles for administering the active agent into the vesicles of a human patient, Y. Said particles include the active agent and YF at least about 460# by weight of the hygroscopic growth inhibitor selected from hydroxypropyl- p - cyclodextrin 5 ¢ B -cyclodextrin (the group consisting of g You)

— $ م— $m

‎-cyclodextrin 3 ¢ °‏ م ‎sulfobutylether‏ ¢ و ‎hydroxyethylstarch‏ ¢ و ‎dextran‏ ¢ 1 و ‎maltodextrin‏ ¢ حيث يتم إدراجها داخل الجسيمات؛ وحيث تتسم الجسيمات لا ‎particles‏ بدليل امتصاص أقل من ‎LO‏ ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua VT‏ يتم انتقاء مثبط النمو ‎Y‏ المسترطب من المجموعة التي تتكون من نشا ‎hydroxyethylstarch‏ > و ‎dextran‏ ؛ ‎maltodextrin Y‏ . \ - الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم يك حيث يتم انتقاء متبط النمو ¥ المسترطب من المجموعة التي تتكون من ‎-cyclodextrin‏ ل و - م ‎hydroxypropyl-‏ ‏ؤ ‎cyclodextrin‏ و ‎-cyclodextrin‏ م ‎.sulfobutylether‏ ‎١‏ 4- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم 7 حيث يكون ‎hy fa‏ النمو ‎Y‏ المسترطب عبارة عن ‎hydroxyethylstarch Wi‏ . ‎—Y ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎1a‏ وتحتوي ‎Y‏ على جرعة مطلقة تحت تأثير ظروف محيطة تبلغ على الأقل ‎A‏ ‎YY ١‏ = الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ١7؛‏ وتحتوي ‎Y‏ على كمية تتراوح من حوالي 56 في المائة إلى حوالي 995 في المائة بالوزن من 7 مثبط النمو المسترطب.-cyclodextrin 3 ¢ °C sulfobutylether ¢, hydroxyethylstarch ¢, dextran 1 ¢ and maltodextrin ¢ where incorporated within the particle; And where the particles have an absorption index less than LO -1 1 particles according to Claim No. Cua VT, the hygroscopic growth inhibitor Y is selected from the group consisting of hydroxyethylstarch starch > and dextran; maltodextrin Y. \ - particles according to claim number Y, where the hygroscopic growth retardant ¥ is selected from the group consisting of -cyclodextrin l, -m-hydroxypropyl- a cyclodextrin, and -cyclodextrin m .sulfobutylether 1 4- Particles according to Claim No. 7 where hy fa the hygroscopic Y growth is hydroxyethylstarch Wi. —Y 1 particles of any of claims 11 to 1a and Y having an absolute dose under ambient conditions of at least A YY 1 = particles of any Protectants 11 to 17; Y contains an amount ranging from about 56 percent to about 995 percent by weight of 7 hygroscopic growth inhibitor.

‎You)you)

— 00 -— ‎١‏ 77- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية ‎YY)‏ ؛» وتحتوي على كمية تتراوح من حوالي 560 في المائة إلى حوالي ‎٠‏ في المائة بالوزن من مثبط النمو المسترطب. ‎—YY¥ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١6‏ إلى ‎YY‏ والتي ‎Y‏ عند إعطائها في الرئة ‎Tung‏ يتم ترسيبها داخل الرئة ‎Tung‏ إلى مدى ‎Sh‏ رمن ‎٠ 3‏ 7 من الجرعة الاسمية. ‎١‏ ؛*- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١١‏ إلى ‎YF‏ حيث عندما يكون مثبط النمو المسترطب المذكور فعالا في زيادة الإتاحة الحيوية للعامل 1 الفعال المذكور عند إعطائه في الرئة ‎lung‏ بمعدل حوالي خمسة في ‎Al‏ عند ¢ مقارنته بالإتاحة الحيوية التي تمت ملاحظتها للعامل الفعال المحتوى في نفس الجسيمات ‎aw particles‏ عدم وجود مثبط النمو المسترطب المذكور والذي تم 1 إعطاؤه في الرئة ‎Jung‏ ‎-Yo \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من 1 إلى "0 حيث ‎Y‏ يشتمل العامل الفعال ‎active agent‏ على بروتين أو عديد الببتيد ‎polypeptide‏ ‎-Y1 \‏ الجسيمات ‎Lad 4 particles‏ لعنصر الحماية رقم ‎Yo‏ » حيث يشتمل العامل ‎Y‏ الفعال ‎active agent‏ على إنسولين ‎insulin‏ . ‎-Yv \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم به ؛» حيث يشتمل العامل ‎Y‏ الفعال ‎active agent‏ على كالسيتونين ‎calcitonin‏ . ‎You‏— 00 -— 1 77- particles according to claim YY); It contains an amount ranging from about 560 percent to about 0 percent by weight of hygroscopic growth inhibitor. —YY¥ 1 particles according to any of the claims from 16 to YY which Y when administered in the lung Tung is deposited within the lung Tung to the range of Sh 0 3 7 of the nominal dose. 1;*- particles according to any of the protection elements from 11 to YF where when the said hygroscopic growth inhibitor is effective in increasing the bioavailability of the said active factor 1 when administered in the lung at a rate of about five per cent Al when ¢ compared to observed bioavailability of active agent contained in the same aw particles No said hygroscopic growth inhibitor 1 administered in lung Jung-Yo/particles according to any of the claims 1 to “0 where Y the active agent comprises a protein or polypeptide -Y1 \ Lad 4 particles of protection number Yo » where the active agent Y comprises active agent on insulin -Yv \particles according to claim number thereof; The active factor Y includes calcitonin

اه -Yes -

‎YA ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم 13 ؛ حيث تكون الجسيمات ‎particles Y‏ مجففة بالرش.YA 1 particles of claim 13; where the particles Y are spray-dried.

‎١‏ 4- الجسيمات ‎particles‏ لإعطاء العامل الفعال في حويصلات ‎pe‏ بشريء وتشتمل الجسيمات ‎particles‏ المذكورة على العامل الفعال ‎Jes‏ حوالي 46 7 على "| الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون ¢ من ‎-cyclodextrin‏ قر ‎hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin‏ « و ‎sulfobutylether B‏ ‎-cyclodextrin ©‏ > ي ‎dextran « hydroxyethylstarch‏ ¢ و ‎maltodextrin‏ ؛ حيث يتم 1 إدراجها داخل الجسيمات؛ وحيث تحافظ الجسيمات 85 علسى توزيع حجم ل جسيمات أيروسول ‎aerosol‏ أدنى من ؟ ميكرو ‎MMDA‏ عند إعطائها في ‎A‏ الحويصلات.1 4- Particles to give the active agent in the vesicles of PE in a human being, and the mentioned particles include the active agent, Jes, about 46 7 at least by weight of the hygroscopic growth inhibitor that is selected from the group consisting of ¢ of -cyclodextrin hydroxypropyl- 8 - cyclodextrin and sulfobutylether B -cyclodextrin© > j dextran « hydroxyethylstarch ¢ and maltodextrin ; where 1 is incorporated into the particle; and where the particle 85 maintains an even distribution The size of an aerosol particle is less than µm MMDA when administered in A vesicles.

‎-٠ ١‏ طريقة لتحضير جسيمات لإعطاء عامل فعال ‎active agent‏ في حويصلات ‎Y‏ مريض بشري؛ وتشتمل على: " - تحضير خليط من ‎)١(‏ حوالي 60 7 بالوزن على الأقل (مواد صلبة) من مشبط ¢ النمو المسترطب الذي يتم انتقاؤه من المجموعة التي تتكون من و ‎-cyclodextrin‏ 8 ‎hydroxypropyl- B - cyclodextrin s ©‏ فى ‎ssulfobutylether‏ و ‎-cyclodextrin‏ 8 1 « و ‎dextran ¢ hydroxyethylstarch‏ ¢ و ‎(Y) « maltodextrin‏ عامل فعال ‎active‏ ‏ل ‎(V) 5 « agent‏ مذيب؛ ‎A‏ وتجفيف بالرش للخليط للحصول على جسيمات متجانسة من مثبط النمو المسترطب 9 والعامل الفعال ‎active agent‏ ؛ حيث تظهر الجسيمات ‎particles‏ انخفاضاً في ‎Ye‏ الجرعة المطلقة تحت تأثير ظروف الرئة ‎lung‏ المحفزة بما لا يقل عن حوالي ‎Joye ١١‏0-1 A method for preparing particles for administration of an active agent into the vesicles of a human patient Y; It comprises: “- Prepare a mixture of (1) at least 60 wt. 7 (solids) of a hygroscopic growth retardant ¢ selected from the group consisting of f-cyclodextrin 8 hydroxypropyl- B - cyclodextrin s © in ssulfobutylether, -cyclodextrin 8 1 ", dextran ¢ hydroxyethylstarch ¢ and (Y)" maltodextrin active agent for (V) 5 "agent; solvent; A and spray drying of the mixture to obtain homogeneous particles of the hygroscopic growth inhibitor 9 and the active agent, where the particles show a decrease in Ye in the absolute dose under the effect of lung conditions stimulating lung by not less than about Joye 11

‎You)you)

الاج ‎=F) ١‏ الجسيمات 595 وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Cua (Fe‏ يتم انتقاء مثبط النمو ‏¥ المسترطب من المجموعة التي تتكون من نشا ‎dextran s « hydroxyethylstarch‏ ¢Ag = F) 1 Particle 595 According to Claim No. Cua (Fe) the hygroscopic growth inhibitor ¥ is selected from the group consisting of dextran s « hydroxyethylstarch ¢

‎. maltodextrin ‏و‎ v ‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎Fe‏ حيث يتم انتقاء مثبط النمو ‏¥ المسترطب من المجموعة التي تتكون من ‎-cyclodextrin‏ قو - م ‎hydroxypropyl-‏,. maltodextrin and v 1 7- particles according to claim number Fe, where the hygroscopic growth inhibitor ¥ is selected from the group consisting of -cyclodextrin -m -hydroxypropyl -

‎.sulfobutylether ‏م‎ -cyclodextrin ‏و‎ « cyclodextrin 1 ‎-yY \‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎١١‏ حيث يكون مثشبط النمو ‏¥ المسترطب عبارة عن ‎hydroxyethylstarch Lis‏ . ‎YE ١‏ الطريقة وفقا لأي واحد من عناصر الحماية من 0 إلى ‎(FY‏ حيث يكون ‎Y‏ المذيب ماء. ‎VO ١‏ — الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎Ye‏ إلى ‎FE‏ وتحتوي ‎Y‏ على كمية تتراوح من حوالي ‎٠‏ في المائة إلى حوالي 54 في المائة بالوزن من ‏؟ متبط النمو المسترطب ‎٠‏ ‎-١ ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية ‎FO‏ وتحتوي على كمية تتراوح من ‎Y‏ حوالي 0٠؟‏ في المائة إلى حوالي ‎6١‏ في المائة بالوزن من مثبط النمو المسترطب. ‎—YV ١‏ الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ٠؟‏ إلى ‎FT‏ حيث ‏"| يشتمل العامل الفعال ‎active agent‏ على بروتين أو عديد الببتيد ‎polypeptide‏ ‎You‏.sulfobutylether m-cyclodextrin and “cyclodextrin 1 -yY \particles according to Claim No. 11 wherein the growth retardant ¥ hydrophilic is hydroxyethylstarch Lis . YE 1 method according to any one of the claims from 0 to FY (where Y the solvent is water. VO 1 — particles according to any claim from Ye to FE and containing Y contains an amount ranging from about 0 percent to about 54 percent by weight of ? Approx. agent on a protein or polypeptide You

—- 0 A _ ‎١‏ 6 - الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎YY‏ 0 حيث ‎Jai‏ العامل ‏الفعال على إنسولين ‎insulin‏ . ‎١‏ 4؟- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لعنصر الحماية رقم ‎YA‏ حيسث ‎Jat‏ العامل ‏7 الفعال على كالسيتونين ‎calcitonin‏ . ‏\ 6 جسيمات ثم تحضير ها بطريقة وفقا لعنصر الحماية ‎RE‏ ‎١ ١‏ - الجسيمات ‎particles‏ 18 لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 79؛ في صورة ‏محولة إلى أيروسول 10 وتكون ‎dalla‏ للاستخدام في إعطاء عامل ‎v‏ فعال ‎active agent‏ في رئتي مريض بشري. ‎١‏ 7- الجسيمات ‎particles‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 53 في صورة ‎Y‏ محولة إلى أيروسول 00 وتكون صالحة للاستخدام في إعطاء عامل ‎y‏ فعال ‎active agent‏ في رئتي مريض بشري بواسطة مستنشق مسحوق جاف—- 0 A _ 1 6 - particles according to claim No. YY 0 where Jai is the active agent on insulin. 1 4?- Particles according to claim No. YA, where Jat is the active factor 7 on calcitonin. \6 particles and then prepared in accordance with RE claim 1 1 - particles 18 of any of claims 1 to 79; In form converted to aerosol 10 and is dalla for use in administering active agent v into the lungs of a human patient. 1 7- Particles according to any of Claims 1 to 53 in form Y converted to aerosol 00 and suitable for use in administering active agent Y into the lungs of a human patient by means of a powder inhaler dry

‎. dry powder ¢ ‎١‏ “؛- طريقة لإعطاء عامل فعال ‎agent‏ ©8009 في رئتي مريض بشري؛ وتشضتمل ‎Y‏ الطريقة المذكورة على إعطاء بالاستنشاق لجسيمات فعالة في صورة محولة إلى ‏1 أيروسول ‎aerosolized‏ وفقا لأي من عناصر الحماية من رقم ‎١‏ إلى ؟79. ‎١‏ 4- الطريقة وفقا لعنصر الحماية ؛ ‎Cua‏ يتم إعطاء العامل الفعال بواسطة ‎You)‏,. dry powder ¢ 1”- a method for administering an active agent ©8009 into the lungs of a human patient; Method Y comprises inhalation administration of active particles in form converted to 1 aerosolized in accordance with any of Claims 1 through ?79. 1 4- The method according to the claim; Cua The effective operator is given by You).

- eq --eq-

‎١‏ £0 — طريقة لزيادة كمية عامل فعال ‎active agent‏ مستنشق تم ترسيبه في الرئة ‎lung Y‏ وتشتمل على:£10 — method for increasing the amount of an inhaled active agent deposited in the lung Lung Y comprising:

‏¥ إدراج في جسيمات مسحوق ‎dry powder Gla‏ لعامل فعال ‎active agent‏ 1 للاستنشاق؛ حوالي ‎Ee‏ 7 على الأقل بالوزن من مثبط النمو المسترطب يتم انتقاؤه 2 من المجموعة التي تتكون من ‎cyclodextrin‏ ق و - 8 ‎hydroxypropyl-‏ ‎cyclodextrin 1‏ » و ‎sulfobutylether 8 -cyclodextrin‏ » ونشا ‎hydroxyethylstarch‏ « ل و ‎dextran‏ ؛ و ‎maltodextrin‏ ¢ بحيث يتم عند التحويل في صورة أيروسول ‎aerosol A‏ استنشاق الجسيمات؛ يترسب ‎٠١0‏ 7 على الأقل من الجرعة الاسمية داخل 1 الرئة ‎lung‏ .¥ inclusion in dry powder Gla particles of active agent 1 for inhalation; About Ee at least 7 by weight of the hygroscopic growth inhibitor is selected 2 from the group consisting of cyclodextrin s, -8-hydroxypropyl- cyclodextrin 1 », sulfobutylether 8 -cyclodextrin » and hydroxyethylstarch starch » to and dextran; and maltodextrin ¢ so that when converted into an aerosol form the particles are inhaled; At least 7 010 of the nominal dose precipitates inside 1 lung .

‎YeuYeu