LT4897B - Dry powder active agent pulmonary delivery - Google Patents

Abstract

GAZUOTO VANDENS GAMYBOS BŪDASąMETHOD OF ECONOMIC PRODUCTION

Description

Išradimo sritisField of the Invention

Šis išradimas susijęs su sausų miltelių pavidalo vaisto formos aktyvaus agento patobulintu tiekimu j giliąją plaučių dalį. Tiksliau, šis išradimas nukreiptas j aerozolines sausų miltelių daleles, kurios po inhaliacijos yra patvarios higroskopiniam augimui, šis miltelių požymis (t. y. patvarumas higroskopiniam augimui) leidžia didesnei inhaliuotų dalelių daliai pasiekti giliąją plaučių dalį, tuo padidindamas aktyvaus agento, kuris yra teikiamas j plaučius, biologinį prieinamumą.The present invention relates to an improved delivery of a dry powdered active agent to the deep lung. Specifically, the present invention is directed to aerosolized dry powder particles that are stable to hygroscopic growth upon inhalation, this powder feature (i.e., hygroscopic growth stability) allowing a greater proportion of inhaled particles to reach the deep lung, thereby increasing the bioavailability of the active agent delivered to the lungs. availability.

Žinomas technikos lygisKnown state of the art

Parodyta, kad aktyvių agentų pateikimas į plaučius yra efektyvus kelias tiek vietiniam, tiek ir sisteminiam vaistų panaudojimui. Plaučiams skirtų aktyviųjų agentų kompozicijos, kurios yra sukurtos juos tiekti pacientui vaistą disperguojant per inhaliaciją, gali pasiekti plaučius. Rasta, kad tam tikri vaistai, tiekiami j plaučius yra lengvai absorbuojami per alveolinę dalj tiesiai j kraujo apytaką. Tačiau, inhaliuoto vaisto procentas, kuris iš tikrųjų pasiekia giliąją plaučių dalį yra visiškai mažas. Tiekiamas į plaučius vaistas prarandamas vidutiniškai apie 30 % į prietaisą ir apie 35 % į burną ir ryklę (viršutinę oro trasą). Iš likusiųjų 35 % apie 20 % vaisto yra prarandama paleidžiant j oro trasas, ir tik apie 15 % yra absorbuojama alveolinėje dalyje. Kaip parodė Gonda ef a/., Critical Review in Therapeutic Drug CarrierThe delivery of active agents to the lungs has been shown to be an effective route for both topical and systemic applications. Compositions of lung active agents that are designed to deliver them to a patient by dispersing the drug through inhalation can reach the lungs. Certain drugs delivered to the lungs have been found to be readily absorbed through the alveolar portion directly into the bloodstream. However, the percentage of inhaled drug that actually reaches the deep lung is completely low. After delivery to the lungs, the average loss of drug is about 30% to the device and about 35% to the mouth and throat (upper airway). Of the remaining 35%, about 20% of the drug is lost to airways and only about 15% is absorbed in the alveolar portion. As shown by Gonda ef a /., Critical Review in Therapeutic Drug Carrier

Systems, Volume 6, Issue 4 (1990), 273-313 p., laukiama, kad vaisto absorbcija periferinėse oro trasose ir alveolėse turi būti greitesnė negu apatinėse oro trasose, kadangi difuzijos barjerai yra plonesni, o paviršiaus plotas šiose dalyse yra didesnis. Tačiau, kadangi iš tikrųjų tik maža dalis inhaliuoto vaisto pasiekia alveolių paviršių, todėl reikia naujų pasiūlymų, padidinančių vaisto kiekį, kuris galų gale pasiektų didįjį kraujo apytakos ratą.Systems, Volume 6, Issue 4 (1990), pp. 273-313, it is expected that drug absorption in peripheral airways and alveoli should be faster than in lower airways because of the thinner diffusion barriers and larger surface areas. However, since only a small percentage of the inhaled drug actually reaches the alveolar surface, new proposals are needed to increase the amount of drug that will eventually reach the large circulatory system.

Vienas iš pasiūlymų, sprendžiančių šią problemą, aprašytas Backstrom et ai.,One of the proposals addressing this problem is described by Backstrom et al.,

US patente Nr. 5506203, kai panaudojami pralaidumo pagerintojai, kad padidintų absorbciją per epitelio ląstelių sluoksnį žemutiniame kvėpavimo trakte, tuo pačiu galop padidindamas vaisto kiekj, pasiekiantį didįjį kraujo apytakos ratą. Backstromo susintetinti inhaliavimo junginiai yra pateikiami dalelių pavidale, kurių diametras mažesnis už 10 mikronų. Naudojami pralaidumo pagerintojai apima paviršinio aktyvumo medžiagas, riebalų rūgščių druskas, tulžies rūgšties druskas ir jų darinius, ir kitką. Wong et ai., US patente Nr. 5451569 panašiai aprašo plaučių paviršinio aktyvumo medžiagos panaudojimą, kad padidintų baltymų ir peptidų plaučiuose absorbciją.U.S. Pat. No. 5506203, which utilizes permeation enhancers to increase absorption through the epithelial cell layer in the lower respiratory tract while ultimately increasing the amount of drug reaching the large circulatory system. Backstrom synthesized inhalation compounds are provided in the form of particles less than 10 microns in diameter. Permeability enhancers used include surfactants, fatty acid salts, bile salts and their derivatives, and others. Wong et al., U.S. Pat. 5451569 similarly describes the use of a pulmonary surfactant to increase the absorption of protein and peptides in the lungs.

Pastangose nevartoti pralaidumo pagerintojų, tarptautinėje publikacijoje WOIn the effort not to use bandwidth enhancers, International Publication WO

96/32149, pareiškėjas Inhale Therapeutic System, aprašyti j plaučius pateikiami aerozoliniai medikamentai, kurie yra sausų miltelių pavidale ir yra dispersiniai. Tokie vaistai tuojau pat absorbuojami plaučiuose nevartojant jokio pralaidumo pagerintojo. Panašios pastangos padidinti inhaliuotų vaistų biologinį prieinamumą aprašytos tarptautinėje publikacijoje WO 97/44013, pareiškėjas MIT ir Penn State. Šioje publikacijoje aprašyta, kad aerodinamiškai lengvos dalelės (turinčios tankį, mažesnį už 0,4 g/cm³ ir didžiausią diametro reikšmę, didesnę už 5 mikronus) naudojamos padidinti terapinio arba diagnostinio agento pateikimą į alveolinę plaučių dalį. Tarptautinėje publikacijoje WO 98/31346, pareiškėjas taip pat MIT ir Penn State, atskleista, kad didesniam vaisto biologinio prieinamumo padidinimui į aerodinamiškai lengvas daleles įterpiama paviršinio aktyvumo medžiaga, kad pagerėtų agento absorbcija ir padidėtų jo biologinis prieinamumas.96/32149, Applicant Inhale Therapeutic System, discloses aerosolized medicaments in the form of a dry powder and dispersible in the lungs. Such drugs are immediately absorbed into the lungs without any permeation enhancer. Similar efforts to increase the bioavailability of inhaled drugs are described in International Publication No. WO 97/44013, Applicant to MIT and Penn State. This publication describes that aerodynamically light particles (having a density of less than 0.4 g / cm ³ and a maximum diameter value of greater than 5 microns) are used to increase the delivery of a therapeutic or diagnostic agent to the alveolar lung. International Publication No. WO 98/31346, Applicant also to MIT and Penn State, discloses that to increase the bioavailability of the drug, surfactant is incorporated into aerodynamically light particles to improve the absorption and bioavailability of the agent.

Šalia j plaučius pateikiamo aktyvaus agento mažos absorbcijos per epitelines ląsteles į žemutini kvėpavimo traktą problemos, egzistuoja kitas faktorius, prisidedantis prie mažo kiekio inhaliuoto vaisto, pasiekiančio giliąją plaučių dalį, tai higroskopinis augimas. Dauguma aerozolių dėl jų vandenyje tirpios prigimties yra priežastimi padidėjusio dalelių nusėdimo žemutiniame kvėpavimo trakte, kaip higroskopinio augimo rezultatas (Hickley et ai., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 79, Nr. 11,1009-1014 p.). Tam, kad būtų ištirtas miltelių augimo greitis drėgnoje aplinkoje, naudojant adsorbcinės koacervacijos techniką, buvo pagaminti dinatrio fluoresceino milteliai, padengti riebalų rūgštimi. Padengti milteliai turi masės vidurinį aerodinaminį diametrą (MMAD) apie tarp 4 ir 7 mikronų ir pasižymi sumažėjusiu augimo greičiu, palyginus su nepadengtais milteliais.In addition to the problems of low absorption of the active agent delivered to the lungs through the epithelial cells in the lower respiratory tract, another factor contributing to the low volume of inhaled drug reaching the deep lung is hygroscopic growth. Most aerosols, due to their water-soluble nature, are the cause of increased particle deposition in the lower respiratory tract as a result of hygroscopic growth (Hickley et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 79, pp. 11,1009-1014). Disodium fluorescein powder coated with fatty acid was prepared to investigate the growth rate of the powder in a humid environment using adsorption coacervation technique. Coated powders have a mass median aerodynamic diameter (MMAD) of about 4 to 7 microns and exhibit a reduced growth rate compared to uncoated powders.

Nežiūrint į daugelį aukščiau pateiktų pasiūlymų, vaisto procentas, bendrai pasiekiantis plaučių alveolių paviršių inhaliacijos metu, yra vis dar pakankamai mažas. Todėl yra poreikis naujoms ir patobulintoms pastangoms, kurios padidintų inhaliuoto vaisto kiekį, nusėdančio j giliąją plaučių dalį, tuo padidinat inhaliuotų aktyvių agentų biologinį prieinamumą.Despite many of the suggestions above, the percentage of drug reaching the lung alveolar surface during inhalation is still relatively low. Therefore, there is a need for new and improved efforts to increase the amount of inhaled drug deposited in the deep lung, thereby increasing the bioavailability of the inhaled active agents.

Išradimo esmėThe essence of the invention

Ne tik dalelių dydis ir tankis yra svarbūs parametrai, kad padidėtų vaistų, teikiamų į plaučių alveolių dalį, biologinis prieinamumas, bet taip pat svarbi ir jų galimybė absorbuoti vandenį, kai jos keliauja per plaučius į alveoles. Mes atradome, kad paprasčiausiai padengta dalelė negali sumažinti vandens absorbcijos plaučiuose, tiksliau sakant, visa dalelė privalo turėti higroskopinio augimo inhibicijos savybes tam, kad išlaikytų tam tikrą dalelių dydžio pasiskirstymą aerozolyje kai ji keliauja per plaučius, įgalintų ją praeiti j alveolių paviršių, anksčiau nenusėdus viršutinėse plaučių dalyse.Not only are particle size and density important parameters for increasing the bioavailability of drugs delivered to the alveolar portion of the lungs, but also their ability to absorb water as they pass through the lungs to the alveoli. We have discovered that a simply coated particle cannot reduce the absorption of water in the lungs, more specifically, the whole particle must have hygroscopic growth inhibitory properties to maintain a certain particle size distribution in the aerosol as it travels through the lungs, allowing it to pass through the alveolar surface in parts of the lungs.

Atitinkamai, pagal vieną iš aspektų, išradimo objektu yra daleles, skirtos pateikti aktyvųjį agentą į žmogaus alveoles. Dalelės apima aktyvųjį agentą ir higroskopinio augimo inhibitorių. Higroskopinio augimo inhibitorius yra įterpiamas j daleles, o dalelės palaiko aerozolio dalelių pasiskirstymo dydį, mažesnį už 3 mikronų MMAD, kai jos patenka j alveoles.Accordingly, in one aspect, the invention provides particles for delivering an active agent to human alveoli. The particles include the active agent and the hygroscopic growth inhibitor. The hygroscopic growth inhibitor is embedded in the particles and the particles maintain an aerosol particle size distribution of less than 3 micron MMAD as they enter the alveoli.

Pagal kitą aspektą, išradimo objektu yra daleles, turinčias aktyvųjį agentą ir higroskopinio augimo inhibitorių, kai dalelės yra labai dispersiškos ir imituojamų plaučių sąlygose rodo kritimą paskleistoje dozėje, ne didesnj už apie 25 %.In another aspect, the invention relates to particles comprising an active agent and a hygroscopic growth inhibitor, wherein the particles are highly dispersed and exhibit a drop in the spread dose of up to about 25% under simulated lung conditions.

Pagal dar kitą aspektą, išradimo objektu yra daleles, turinčias mažą drėgmės absorbuojamumą. Dalelės turi aktyvųjį agentą ir higroskopinio augimo inhibitorių, ir dar pasižymi sorbcijos indeksu, mažesniu už apie 6,5.In yet another aspect, the invention relates to particles having low moisture absorption. The particles have an active agent and a hygroscopic growth inhibitor, and further have a sorption index of less than about 6.5.

Pagal dar kitą aspektą, išradimo objektu yra dalelių, teikiančių aktyvųjį agentą j žmogaus alveoles, gavimo būdas. Šis būdas apima mišinio, sudaryto iš higroskopinio augimo inhibitoriaus, aktyviojo agento ir tirpiklio, gamybą. Mišinys po to yra džiovinamas purškiamuoju džiovinimu, kad gautųsi higroskopinio augimo inhibitoriaus ir aktyviojo agento homogeniškos dalelės. Gautų dalelių dydis lieka pasiskirstęs tarp mažiau už 3 mikronų MMAD, kai jos inhaliuojamos į giliąją plaučių dalj. Arba, gautos dalelės pasižymi tuo, kad imituojamų plaučių sąlygose rodo staigų kritimą paskleistoje dozėje, ne didesnį už apie 25 %. Ir dar kita alternatyva, kad purškimu išdžiovintos dalelės pasižymi drėgmės sorbcijos indeksu, mažesniu už apie 6,5.In yet another aspect, the present invention relates to a method of obtaining particles that provide the active agent to the human alveoli. This method involves the preparation of a mixture comprising a hygroscopic growth inhibitor, an active agent and a solvent. The mixture is then spray dried to obtain a homogeneous particle of the hygroscopic growth inhibitor and the active agent. The resulting particle size remains distributed between less than 3 micron MMAD when inhaled into the deep lung. Alternatively, the resultant particles are characterized in that the simulated lung conditions exhibit a sharp drop in the spread dose of no more than about 25%. Another alternative is that the spray-dried particles have a moisture sorption index of less than about 6.5.

Dar kitu aspektu, išradimas pateikia aktyviojo agento patekimo j žmogauspaciento plaučius būdą, kuriame aerozolinės dalelės, turinčios aukščiau aprašytus požymius skiriamos žmogui-pacientui inhaliacijos būdu.In another aspect, the invention provides a method of delivering an active agent to a human patient's lungs, wherein aerosol particles having the above-described characteristics are administered to a human patient by inhalation.

Ir dar kitu aspektu, išradime pateikiamas būdas, padidinantis inhaliuoto aktyviojo agento kiekio nusėdimą j giliąją plaučių sritį. Būdas reikalauja, kad į aktyvųjį agentą, turintį sausų miltelių daleles, skirtas inhaliacijai, būtų įjungtas higroskopinio augimo inhibicijos agentas, toks, kad po dalelių aerozolizacijos ir inhaliacijos, bent jau 20 % nuo skiriamos dozės nusėstų į giliąją plaučių sritj.In yet another aspect, the present invention provides a method of increasing deposition of an inhaled active agent into the deep lung. The method requires incorporation of a hygroscopic growth inhibitory agent into the active powder containing dry powder particles for inhalation such that, after aerosolization and inhalation of the particles, at least 20% of the administered dose is deposited in the deep lung.

Šie ir kiti išradimo objektai ir požymiai taps labiau akivaizdūs, kai bus perskaitytas detalus aprašymas, prijungiant pridėtus brėžinius ir pavyzdžius.These and other objects and features of the invention will become more apparent upon reading the detailed description by appending the accompanying drawings and examples.

cc

Trumpas figūrų aprašymasBrief description of the figures

Fig. 1 parodo įvairius purškiamuoju džiovinimu išdžiovintų miltelių kompozicijų drėgmės sugėrimo profilius, atidedant drėgmės sugėrimą (masės %) ant vertikaliosios ašies, o % santykinį drėgnj - ant vertikaliosios ašies. (Rutuliukai: 20 % insulino, 59 % natrio citrato, 18 % manitolio, 2,6 % glicino; Kvadratukai: 100 % dekstrano (10 K); Rombai: 100 % hidroksipropilmetilceliliozės; X: 100 % hidroksipropil-p-ciklodekstrino, ir ±: 100 % mažamolekulio hidroksietilkrakmolo);FIG. 1 shows various moisture absorption profiles of spray-dried powder formulations with delayed moisture absorption (wt%) on the vertical axis and% relative humidity on the vertical axis. (Beads: 20% Insulin, 59% Sodium Citrate, 18% Mannitol, 2.6% Glycine; Squares: 100% Dextran (10K); Diamonds: 100% Hydroxypropyl Methyl Cellulose; X: 100% Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, and ± : 100% low molecular weight hydroxyethyl starch);

Fig. 2 parodo 3 skirtingus purškiamuoju džiovinimu išdžiovintų miltelių kompozicijų drėgmės sugėrimo profilius. (Rutuliukai: 20 % insulino, 59 % natrio citrato, 18 % manitolio, 2,6 % glicino; Kvadratukai: 20 % insulino, 2,6 % glicino, 40 % hidroksietilkrakmolo, 18 % manitolio, 19 % natrio citrato; ir Rombai: 100 % hidroksietilkrakmolo). Pridėjus vieną arba daugiau HGI (higroskopinio augimo inhibitoriaus) į konkrečią kompoziciją, sumažėja jos drėgmės sugėrimas;FIG. 2 shows 3 different moisture absorption profiles of spray-dried powder compositions. (Balls: 20% Insulin, 59% Sodium Citrate, 18% Mannitol, 2.6% Glycine; Squares: 20% Insulin, 2.6% Glycine, 40% Hydroxyethyl Starch, 18% Mannitol, 19% Sodium Citrate; and Rhombs: 100% hydroxyethyl starch). Adding one or more HGIs (hygroscopic growth inhibitors) to a particular composition reduces its moisture absorption;

Fig. 3 parodo jvairių insulino sausų miltelių kompozicijų terminio aktyvumo kontrolės (TAM) rezultatus, iliustruojančius dviejų pavyzdinių higroskopinio augimo inhibicijos agentų gebėjimą žymiai sumažinti šių miltelių hidratacijos savybes;FIG. 3 shows the results of thermal activity control (TAM) of various insulin dry powder formulations illustrating the ability of two exemplary hygroscopic growth inhibitory agents to significantly reduce the hydration properties of this powder;

Fig.4 yra trijų purškiamuoju džiovinimu išdžiovintų kompozicijų drėgmės sorbcijos grafikas, iliustruojantis kompozicijų, turinčių higroskopinio augimo inhibicijos agentų efektyvumą, mažėjant abiem - greičiui ir bendram sugerto vandens laipsniui. (Rutuliukai: 20 % insulino, 59 % natrio citrato, 18 % manitolio, 2, 6 % glicino; Kvadratukai: 100 % purškiamuoju džiovinimu išdžiovinto hidroksipropil-βciklodekstrino; ir Rombai: 20 % insulino, 20 % leucino, 50 % β-ciklodekstrino sulfonilbutileterio, 10 % natrio citrato); irFig. 4 is a moisture sorption graph of three spray-dried compositions illustrating the effectiveness of compositions containing hygroscopic growth inhibitors with decreasing velocity and total water absorbed. (Balls: 20% insulin, 59% sodium citrate, 18% mannitol, 2.6% glycine; Squares: 100% spray-dried hydroxypropyl-β-cyclodextrin; and Rhombs: 20% of insulin, 20% of leucine, 50% of β-cyclodextrin sulfonylbutyl ether , 10% sodium citrate); and

Fig.5 yra drėgmės sorbcijos grafikas, palyginantis 5 skirtingas purškiamuoju džiovinimu išdžiovintas kompozicijas. Grafikas dar iliustruoja HGI turinčių kompozicijų gebėjimą žymiai sumažinti vandens sugėrimo greitį ir laipsnį, palyginus su HGI neturinčiomis kompozicijomis. (Rutuliukai: 20 % insulino, 20 % leucino, 50 % hidroksietilkrakmolo, 10 % natrio citrato; Kvadratukai: 20 % insulino, 5 % leucino, 50 % hidroksietilkrakmolo, 25 % natrio citrato; Rombai: 100 % hidroksietilkrakmolo; X:Figure 5 is a moisture sorption graph comparing 5 different spray-dried compositions. The graph further illustrates the ability of HGI-containing compositions to significantly reduce the rate and degree of water absorption compared to HGI-free compositions. (Beads: 20% Insulin, 20% Leucine, 50% Hydroxyethyl Starch, 10% Sodium Citrate; Squares: 20% Insulin, 5% Leucine, 50% Hydroxyethyl Starch, 25% Sodium Citrate; Diamonds: 100% Hydroxyethyl Starch; X:

% insulino, 59 % natrio citrato, 18 % manitolio, 2,6 % glicino; ±l20 % leucino, 50 % hidroksietilkrakmolo, 30 % natrio citrato).% insulin, 59% sodium citrate, 18% mannitol, 2.6% glycine; ± 120% leucine, 50% hydroxyethyl starch, 30% sodium citrate).

Detalus išradimo aprašymasDetailed Description of the Invention

Šis išradimas pateikia dalelių pavidalo kompoziciją ir dalelių į plaučius pateikimo būdą, kai dalelės sudarytos iš aktyviojo agento ir higroskopinio augimo inhibicijos agento, kuriame dalelių dydžio pasiskirstymas yra mažesnis už 3 mikronų MMAD, kai jos patenka j alveoles. Išradimas yra nuostabus tuo, kad jis pateikia aktyviojo agento biologinio prieinamumo padidėjimą per aktyviojo agento daleles, kai nėra higroskopinio augimo inhibitoriaus agento arba turint higroskopinio augimo inhibitoriaus agentą, vien tik adsorbuotą ant jų paviršiaus. Manoma, kad turint higroskopinio augimo inhibitoriaus agentą, pasiskirsčiusi tarp dalelių greičiau kaip dangą, esančią ant paviršiaus, kadangi dalelių paviršius einant joms per kvėpavimo traktą yra eroduojamas arba ištirpinamas, tada atsidengia naujas higroskopinio augimo inhibitoriaus išorinis sluoksnis, taip pateikdamas dalelėms higroskopinio augimo inhibuojančios galios naują sluoksnį.The present invention provides a particulate composition and a method of delivering particles to the lungs, wherein the particles are comprised of an active agent and a hygroscopic growth inhibitory agent having a particle size distribution less than 3 microns MMAD when introduced into the alveoli. The invention is surprising in that it provides an increase in bioavailability of the active agent through the particles of the active agent in the absence of a hygroscopic growth inhibitor agent or having a hygroscopic growth inhibitor agent adsorbed on their surface alone. The hygroscopic growth inhibitor agent is believed to be distributed between the particles faster than the coating on the surface because the surface of the particles is eroded or dissolved by passing through the respiratory tract, thereby exposing the particles to a new hygroscopic growth inhibitory power. layer.

I, NuorodosI, References

Terminai, kaip vartojami čia, turi tokias nurodytas reikšmes.The terms used herein have the following meanings.

“Aktyvusis agentas”, kaip aprašytas čia, apima agentą, vaistą, junginj, medžiagų kompoziciją arba mišinį, kuris pasižymi farmakologiniu, dažnai naudingu, efektu, kuris gali būti parodytas in-vivo arba in-vitro. Jis apima maistą, maisto papildus, maistingas medžiagas, vaistus, vakcinas, vitaminus ir kitus naudingus agentus. Kaip vartojama čia, terminai dar apima bet kokią fiziologiškai arba farmakologiškai aktyvią medžiagą, kuri sukelia pacientui vietinį arba sisteminį efektą.An "active agent" as described herein includes an agent, drug, compound, composition, or mixture having a pharmacological, often useful, effect that may be demonstrated in vivo or in vitro. It includes food, nutritional supplements, nutrients, medicines, vaccines, vitamins and other beneficial agents. As used herein, the terms further include any physiologically or pharmacologically active substance that produces a local or systemic effect on the patient.

“Sausi milteliai nurodo, kad milteliai sudaryti iš smulkių disperguotų kietų dalelių, kurios laisvai byra ir gali (i) būti lengvai disperguojamos inhaliacijos įtaise ir (ii) būti asmens inhaliuotos taip, kad dalelių porcija pasiekia plaučius ir leidžia prasiskverbti į alveoles. Manoma, kad tokie milteliai yra “įkvepiami”, arba tinkami tiekti j plaučius. Dažniausiai sausi milteliai turi mažiau negu apie 10 % drėgmės, geriau, kai mažiau negu 5 % drėgmės, o dar geriau, kai turi mažiau negu apie 3 % drėgmės."Dry powder refers to a powder consisting of finely dispersed solid particles which are free to flow and can (i) be readily dispersible in an inhalation device and (ii) be inhaled by a person so that a portion of the particles reach the lungs and allow penetration into the alveoli. Such a powder is believed to be "inhaled" or suitable for delivery to the lungs. Generally, a dry powder has a moisture content of less than about 10%, preferably less than 5% moisture, and more preferably less than about 3% moisture.

“Higroskopinio augimo inhibitorius, (HG,)” reiškia bet kokią medžiagą, kuri, kai įjungta į išradimo daleles, sumažina vandens sugėrimo greitį ir/arba laipsnį. Medžiagos, tinkančios naudoti kaip higroskopinio augimo inhibitoriai, yra efektyvios, kai tinkamos koncentracijos įjungtos j išradimo daleles, inhibuoja dalelių higroskopinio augimą sąlygose, kurios įprastai būna plaučiuose, mažiausiai 5 %, geriau, kai bent 10 %, dar geriau, kai bent 15 %, palyginus su dalelėmis, turinčiomis santykinai tą pačią dalelių sudėtj, kai nėra HGI."Hygroscopic Growth Inhibitor (HG)," refers to any material that when incorporated into the particles of the invention reduces the rate and / or degree of water absorption. Substances suitable for use as hygroscopic growth inhibitors are effective when the appropriate concentrations are applied to the particles of the invention, inhibiting the hygroscopic growth of the particles under conditions normally present in the lungs, at least 5%, preferably at least 10%, more preferably at least 15%, compared to particles having relatively the same particle composition in the absence of HGI.

Dalelių higroskopiškumo augimas paprastai aprašytas higroskopinio augimo santykio terminu, tai yra santykis tarp MMAD dalelių, dažniausiai randamų plaučiuose ir MMAD sausų miltelių prieš inhaliaciją. Iliustracijai, dalelė, turinti higroskopinio augimo santykį lygų 1, nepakeičia savo dydžio inhaliacijos ir išlaikymo plaučių aplinkos sąlygomis. Dalelių higroskopiškumo augimas yra nustatomas eksperimentiškai veikiant miltelius kameroje, imituojančioje plaučių sąlygas, t. y., 3235 37 °C temperatūroje ir 95-99,5 % santykiniame drėgnyje. Konkrečiau, dalelių dozė augimo kameroje yra aerozolinė, kaip aprašyta aukščiau. Po to aerozolis pereina j kaskadinį separatorių, kad būtų nustatytas dalelių masės vidurinis aerodinaminis diametras.The growth of particle hygroscopicity is generally described by the term hygroscopic growth ratio, which is the ratio of MMAD particles commonly found in the lungs to MMAD dry powder prior to inhalation. By way of illustration, a particle having a hygroscopic growth ratio equal to 1 does not change its size for inhalation and retention under ambient lung conditions. The growth of particle hygroscopicity is determined by experimentally operating the powder in a chamber simulating lung conditions, i. i.e., 3235 at 37 ° C and 95-99.5% relative humidity. More specifically, the dose of particles in the growth chamber is aerosolized as described above. The aerosol then moves to the cascade separator to determine the mean aerodynamic diameter of the particle mass.

Alternatyviai, bet kas gali išskaičiuoti dalelių pavidalo miltelių sudėties MMAD imituotų plaučių sąlygose, kad nustatytų pusiausvyrinį augimo santykį. Aerozolinių miltelių dalelių MMAD plaučiuose yra nustatomas išskaičiuojant kietų medžiagų koncentraciją (miltelių santykis su vandeniu), prie kurios miltelių vandeninis tirpalas tampa izotoniniu, t. y., koncentracija, prie kurios skysčio lašelis pasiekia plaučiuose pusiausvyrą, kuri tada leidžia išskaičiuoti izotoninio lašelio MMAD. Po to izotoninio lašelio MMAD padalinama iš eksperimentiškai nustatytų miltelių MMAD, kad gautų higroskopinio augimo santykį įprastomis sąlygomis.Alternatively, anyone can deduct the particle-based powdered MMAD under simulated lung conditions to determine the equilibrium growth ratio. The MMAD of aerosolized powder particles in the lungs is determined by subtracting the solids concentration (powder to water) to which the powdered aqueous solution becomes isotonic, i.e.. that is, the concentration at which the liquid droplet reaches equilibrium in the lungs, which then allows the MMAD of the isotonic droplet to be released. The isotonic droplet MMAD is then divided by the experimentally determined powder MMAD to obtain the hygroscopic growth ratio under normal conditions.

Šis išradimas apima daleles, įjungiančias HGI ir turinčias MMAD, mažesnį už mikronus imituotų plaučių sąlygomis, kaip aprašyta aukščiau.The present invention encompasses particles activating HGIs and having MMADs smaller than microns under simulated lung conditions as described above.

“Imituotos plaučių sąlygos” yra 32-37 °C temperatūra ir 95-99,5 % santykinis drėgnis."Simulated lung conditions" are temperatures of 32-37 ° C and 95-99.5% relative humidity.

“Sorbcijos indeksas” arba “SI” yra procentinės masės suma, įgyta išradimo sausų miltelių, nustatyta 10 %, 20 %, 30 % ir 40 % santykiniame drėgnyje (25 °C), ir padalinta iš 4. Sorbcijos indeksas yra nustatytas naudojant gravimetrinį sorbcijos analizatorių, tokį kaip DVS-1000, pagamintą Moisture Measurements System (Londonas, UK) arba drėgmės svarstyklėmis, pagamintomis VT, Corporation (Hialeah, FL).The "sorption index" or "SI" is the sum of the percentage by weight of the dry powder of the invention determined by 10%, 20%, 30% and 40% relative humidity (25 ° C) divided by 4. The sorption index is determined using gravimetric sorption. analyzers such as DVS-1000 manufactured by Moisture Measurements System (London, UK) or moisture scales manufactured by VT, Corporation (Hialeah, FL).

“Aktyviojo agento dalelės” reiškia aktyvųjį agentą, kuris nurodytas anksčiau, dalelių formoje, kurias tinka tiekti į plaučius. Dalelės sudaro sausus miltelius. Turi būti aišku, kad daugiau negu vienas aktyvus agentas gali būti įjungtas į aerozolinę aktyvaus agento kompoziciją ir kad termino “agentas” vartojimas nereiškia, kad būtų vartojami du arba daugiau tokių agentų."Active Agent Particles" means the active agent stated above in the form of particles suitable for delivery to the lungs. The particles form a dry powder. It should be understood that more than one active agent may be incorporated into an aerosolized active agent formulation and that the use of the term "agent" does not imply the use of two or more such agents.

Dalelės, turinčios higroskopini augimo inhibitorių, “įjungtą” į vidų, yra tokios dalelės, kurios turi HGI, paskirstytą per visą dalelę, tiksliau sakant, esant vien tik kaip dangai ant paviršiaus.Particles containing hygroscopic growth inhibitors "turned on" inward are particles that have HGI distributed throughout the particle, or more precisely, as a coating on the surface.

Terminas “biologinis prieinamumas plaučiuose” suprantamas kaip aktyvaus agento kiekis, kuris po nusėdimo į plaučius yra absorbuotas ir tampa prieinamu žinduolio didžiajame kraujo apytakos rate, santykinis kiekiui, kuris absorbuojamas į kraują iš subkutaninės injekcijos vietos (absorbuoti % /nusėdę %) atitinkamas subkutaniniam). Tinkamos modelinės sistemos, skirtos nustatyti biologinį prieinamumą plaučiuose apima žiurkę, šunį ir ne žmogaus primatus. Santykinis biologinis prieinamumas plaučiuose gali būti pagrindu skiriant vaistą tiesiog į vidinę trachėją arba inhaliuojant.The term "bioavailability in the lungs" is understood to mean the amount of active agent that is absorbed after deposition in the lungs and becomes available in the mammalian circulatory system, relative to the amount absorbed from the subcutaneous injection site (% absorbed / subcutaneous). Suitable model systems for determining lung bioavailability include rat, dog, and non-human primates. Relative bioavailability in the lungs may be the basis for administration directly to the internal trachea or by inhalation.

“Paskleista dozė” arba “ED” pateikia sausų miltelių paskirstymo indikaciją tinkančiame inhaliacijos įtaise po iššovimo arba dispergavimo veiksmo. ED yra apibrėžiamas kaip santykis tarp paskleistos dozės su nominalia doze (t. y., miltelių masė dozės vienetui, patalpinta į tinkamą inhaliavimo įtaisą prieš iššovimą). ED yra eksperimentiškai nustatomas parametras, ir jis dažniausiai nustatomas naudojant invitro prietaisą, kuris pamėgdžioja paciento dozavimą. Tam, kad nustatytų ED reikšmę, sausų miltelių nominali dozė patalpinama į tinkamą sausų miltelių inhaliatorių, kuris po to paveikiamas, kad disperguotų miltelius. Susidaręs aerozolio debesėlis nutraukiamas iš prietaiso vakuumu, kur jis sugaunamas ant derva ištepto filtro, pritvirtinto prie prietaiso kandiklio. Miltelių kiekis, kuris pasiekia filtrą sudaro paskleistą dozę. Pavyzdžiui, 5 mg sausų miltelių turinti dozuota forma, patalpinta j inhaliatoriaus įtaisą, jeigu miltelių dispersija ant pasverto filtro, kaip aprašyta aukščiau, regeneravus sudaro 4 mg miltelių, tai sausų miltelių kompozicijos paskleista dozė yra: 4 mg (paskleista dozė)/5 mg (nominali dozė) χ 100 = 80 %. Nehomogeniniams milteliams ED reikšmės pateikia vaisto, tiksliau sakant, sausų miltelių pasiskirstymo duomenį inhaliatoriaus viduje po iššovimo, ir remiasi vaisto mase, tiksliau sakant, bendra miltelių mase.The “Dosing Dose” or “ED” provides an indication of dry powder dispensing in a suitable inhalation device after the shot or dispersion step. ED is defined as the ratio of the spread dose to the nominal dose (i.e., the mass of the powder per unit dose placed in a suitable inhalation device prior to discharge). ED is an experimentally determined parameter and is usually determined using an invitro device that mimics patient dosing. To determine the ED value, the nominal dry powder dose is placed in a suitable dry powder inhaler which is then exposed to disperse the powder. The resulting aerosol balloon is terminated from the device by a vacuum, where it is trapped on a tar-applied filter attached to the mouthpiece of the device. The amount of powder that reaches the filter is the dispensed dose. For example, a 5 mg dry powder dosage form placed in an inhaler device, if the powder dispersion on a weighed filter, as described above, when reconstituted contains 4 mg powder, then the dry powder formulation has a spread dose of: 4 mg (spread dose) / 5 mg ( nominal dose) χ 100 = 80%. For non-homogeneous powders, ED values provide drug distribution data, more specifically dry powder distribution within the inhaler after firing, and are based on the weight of the drug, more particularly the total powder weight.

“Paskleistos dozės kritimas plaučius imituojančiose sąlygose” reiškia ED reikšmę įprastose sąlygose (%) minus ED reikšmė 32-37 °C temperatūroje ir 95-99,5 % santykiniame drėgnyje."Spread dose drop in simulated lung conditions" means the ED value under normal conditions (%) minus the ED value at 32-37 ° C and 95-99.5% relative humidity.

“Dispersiški” milteliai yra tokie, kurie turi ED reikšmę bent jau apie 30 %, geriau, kai 40-50 %, ir geriausiai, kai bent jau apie 50-60 %."Dispersible" powders are those which have an ED value of at least about 30%, preferably about 40-50%, and most preferably at least about 50-60%.

“Masės vidurinis diametras” arba “MMD” yra dalelės dydžio matas, kol išradimo milteliai yra parastai polidispersiniai (t. y., susideda iš dalelės dydžio apimties). MMD reikšmės, kaip čia pateikiama, nustatomos centrifugine sedimentacija, o dalelių dydžio reikšmėms matuoti gali būti panaudota bet kuri įprasta technika (pvz., elektroninė mikroskopija, šviesos išsklaidymas, lazerinė difrakcija)."Mass average diameter" or "MMD" is a measure of particle size until the powder of the invention is normally polydispersed (i.e., consists of particle size volume). MMD values, as provided herein, are determined by centrifugal sedimentation, and any conventional technique (e.g., electron microscopy, light scattering, laser diffraction) can be used to measure the particle size values.

“Masės vidurinis aerodinaminis diametras” arba “MMAD” yra disperguotos dalelės aerodinaminio dydžio matas. Aerodinaminis diametras vartojamas aprašyti aerozolinius miltelius pagal nusistojimo elgesio terminus, ir yra vieneto tankio sferos diametras, turintis tokj patį nusistojimo greitį ore, kaip dalelė. Aerodinaminis diametras apima dalelės formą, tankį ir dalelės fizikinį dydį. Kaip čia vartojama,"Mass median aerodynamic diameter" or "MMAD" is a measure of the aerodynamic size of the dispersed particle. Aerodynamic diameter is used to describe aerosol powder in terms of settling behavior, and is the diameter of a unit density sphere having the same settling rate in air as the particle. Aerodynamic diameter includes the shape, density and physical size of the particle. As used here,

MMAD nurodo aerozolinių miltelių aerodinaminio dalelės dydžio pasiskirstymo vidurinį tašką arba medianą, nustatytą kaskadiniu separatoriumi, jeigu kitaip nenurodyta.MMAD refers to the midpoint or median of the aerodynamic particle size distribution of the aerosol powder determined by the cascade separator, unless otherwise stated.

“Farmaciškai priimtinas užpildas arba nešiklis” nurodo užpildą, kuris gali būti įjungtas į išradimo daleles ir paduotas į plaučius kartu su dalelėmis, neparodydamas subjektui jokio neigiamo toksikologinio efekto, o ypač subjekto plaučiams."Pharmaceutically acceptable excipient or carrier" refers to a excipient that can be incorporated into the particles of the invention and delivered to the lungs together with the particles without showing any adverse toxicological effects to the subject, particularly the subject's lungs.

“Farmakologiškai efektyvus kiekis” arba “fiziologiškai efektyvus biologiškai aktyvaus agento kiekis” yra aktyviojo agento kiekis, pateiktas susmulkintų sausų miltelių kompozicijos pavidalu, kaip čia aprašyta, kuris reikalingas, kad pateiktų biologiškai aktyvaus agento reikiamą kiekį į subjekto, kuris turi būti gydomas, kraujo apytaką, kad gautų lauktą fiziologinį atsaką, kai tokia kompozicija skiriama į plaučius. Tikslus kiekis priklausys nuo eilės faktorių, t. y., biologiškai aktyvaus agento, kompozicijos specifinio aktyvumo, naudojamo prietaiso, miltelių fizikinių charakteristikų, jų panaudojimo ketinimų ir paciento būsenos, ir gali būti lengvai nustatytas bet kurio patyrusio šioje srityje specialisto, remiantis čia pateikta informacija.A "pharmacologically effective amount" or "physiologically effective amount of a biologically active agent" is an amount of the active agent in the form of a powdered dry powder composition as described herein that is required to deliver the required amount of the biologically active agent to the subject's bloodstream. to produce the expected physiological response when such a composition is administered to the lungs. The exact quantity will depend on a number of factors, i. i.e., the biological activity of the agent, the specific activity of the composition, the device used, the physical characteristics of the powder, its intended use, and the patient's condition, and can be readily determined by one of ordinary skill in the art.

II. Inhaliuoiamu milteliu komponentaiII. Components of inhalable powder

Šio išradimo dalelės yra sukurtos pasipriešinti higroskopiniam augimui, kuris paprastai atsiranda skiriant sausų miltelių kompoziciją į plaučius, tam kad įgalintų didesnę inhaliuotų dalelių dalį pasiekti giluminę plaučių dalį. Ši dalelių savybė, t. y., pasipriešinimas higroskopiškumo augimui, yra pasiektas higroskopinio augimo inhibicijos agento įjungimu, t. y., agento, kurio buvimas dalelėse efektyviai sumažina vandens sugėrimo greitį ir/arba laipsnį dalelėmis, ypatingai tada, kai pateko į plaučių aplinkos sąlygas.The particles of the present invention are designed to resist the hygroscopic growth that typically occurs when a dry powder formulation is applied to the lungs to enable a greater proportion of the inhaled particles to reach the deep lung. This property of particles, vol. i.e., resistance to hygroscopic growth is achieved by the activation of a hygroscopic growth inhibitory agent, i. i.e., an agent whose presence in the particles effectively reduces the rate and / or degree of water absorption of the particles, particularly when exposed to the lung environment.

A. Aktyvusis agentasA. Active Agent

Aktyvusis agentas, skirtas įjungti į susmulkintas kompozicijas, aprašytas čia, apima antibiotikus, antivirusinius agentus, anepileptikus, analgetikus, priešuždegiminius agentus ir bronchus plečiančius agentus. Aktyvusis agentas gali būti neorganinis arba organinis junginys, apimantis, be apribojimų, vaistus, kurie veikia j periferinius nervus, adrenerginius receptorius, cholinerginius receptorius, skeleto raumenis, širdies-kraujagyslių sistemą, lygiuosius raumenis, kraujo cirkuliavimo sistemą, sinapsių vietas, neuroefektoriaus sujungiamas vietas, endokrininę ir hormoninę sistemas, imuninę sistemą, reprodukcinę sistemą, skeleto sistemą, fiziologiškai aktyvių medžiagų sistemas, virškinimo ir šalinimo sistemas, histamino sistemą ir centrinę nervų sistemą. Tinkami agentai gali būti parinkti, pavyzdžiui, iš polisacharidų, steroidų, hipnotikų ir sedatyvinių agentų, psichinių stimuliatorių, trankvilizatorių, antikonvulsantų, raumenis atpalaiduojančių agentų, agentų nuo Parkinsono ligos, analgetikų, priešuždegiminių agentų, raumenis sutraukiančių agentų, antimikrobinių agentų, antimaliarinių agentų, hormoninių agentų, apimant kontraceptikus, simpatomimetikų, polipeptidu, baltymų, galinčių iššaukti fiziologinius efektus, diuretikų, riebalus reguliuojančių agentų, antiandrogeninių agentų, antiparazitinių agentų, neoplazmikų, antineoplazminkų, hipoglikemikų, mitybinių agentų ir papildų, augimo papildų, riebalų, antienteritinių agentų, elektrolitų, vakcinų ir diagnostinių agentų.The active agent for incorporation into the pulverulent compositions described herein includes antibiotics, antiviral agents, anepileptics, analgesics, anti-inflammatory agents, and bronchodilators. The active agent may be an inorganic or organic compound comprising, without limitation, drugs acting on peripheral nerves, adrenergic receptors, cholinergic receptors, skeletal muscle, cardiovascular system, smooth muscle, circulatory system, synapse sites, neuro-effector coupling sites, endocrine and hormonal systems, the immune system, the reproductive system, the skeletal system, the systems of physiologically active substances, the digestive and excretion systems, the histamine system and the central nervous system. Suitable agents may be selected, for example, from polysaccharides, steroids, hypnotics and sedative agents, psychostimulants, tranquilizers, anticonvulsants, muscle relaxants, agents for Parkinson's disease, analgesics, anti-inflammatory agents, antimicrobial agents, antimicrobial agents, agents including contraceptives, sympathomimetics, polypeptide, protein capable of inducing physiological effects, diuretics, fat regulating agents, antiandrogenic agents, antiparasitic agents, neoplasmics, antineoplasmic agents, hypoglycemic agents, nutritional agents, growth agents, and diagnostic agents.

Aktyviųjų agentų, tinkamų naudoti šiame išradime, pavyzdžiai apima, bet nelimituoja, kalcitoniną, eritropoetiną (EPO), VIII faktorių, IX faktorių, ceredazę, cerezimą, ciklosporiną, granulocitų koloniją stimuliuojantj faktorių (GCSF), alfa-1 proteinazės inhibitrių, elkatoniną, granulocitų makrofagų koloniją stimuliuojantj faktorių (GMCSF), augimo hormoną, žmogaus augimo hormoną (HGH), augimo hormono atpalaiduojantį hormoną (GHRH), hepariną, mažamolekulj hepariną (LMWH), alfa interferoną, beta interferoną, gama interferoną, interleukiną-2, liuteinizacijos hormoną atpalaiduojantį hormoną (LHRH), insuliną, somatostatiną, somatostatino analogus, apimant oktreotidą, vazopresino analogą, folikulas stimuliuojantj hormoną (FSH), insuliną, kaip augimo faktorių, insulintropiną, interleukino-1 receptoriaus antagonistą, interleukiną-3, interleukiną-4, interleukiną-6, makrofagų koloniją stimuliuojantj faktorių (M-CSF), nervų augimo faktorių, paratirodo hormoną (PTH), alfa timoziną 1, llb/llla inhibitorių, alfa-1 antitripsiną, VLA-4, respiratorinio sincitinio viruso antikūną, mukoviscidozės transmembraninio reguliavimo (CFTR) geną, deoksiribonukleazę (Dnazę), baktericidinį/prasiskverbimą didinantį baltymą (BPI), anti-CMV atikūną, interleukino-1 receptorių, 13-cis retinolio rūgštį, pentaamidino izotiooatą, albuterolio sulfatą, metaproterenolio sulfatą, beklametazono dipropionatą, triamsinolono acetamidą, butenozido acetonidą, flutikazoną, ipratropiumo bromidą, flunizolidą, natrio kromoliną, ergotamino tartratą ir aukščiau minėtų aktyviųjų agentų analogus, agonistus ir antagonistus. Aktyvieji agentai dar gali apimti nukleino rūgštis, esančias kaip pagrindines nukleino rūgšties molekules, virusų vektorius, asocijuotų virusų daleles, DRN ar RNR plazmidę ar kitokias nukleino rūgšties tipo konstrukcijas, tinkančias ląstelių transfekcijai arba transformacijai, ypatingai plaučių alveolių dalies ląstelėms. Aktyvieji agentai gali būti įvairiausiose formose, tokiose kaip vandenyje tirpios arba netirpios, įkrautos arba neįkrautos molekulės, molekulinių kompleksų komponentai arba farmakologiškai priimtinos druskos. Aktyvieji agentai gali būti natūraliai esančios molekulės, arba gali būti pagaminti rekombinantiniu būdu, arba jie gali būti natūraliai esančių arba rekombinantiniu būdu pagamintų baltymų analogais su pridėta arba ištrinta viena arba daugiau aminorūgščių. Toliau, aktyvusis agentas gali apimti gyvus susilpnintus arba nužudytus virusus, tinkamus panaudoti kaip vakcinas.Examples of active agents useful in the present invention include, but are not limited to, calcitonin, erythropoietin (EPO), factor VIII, factor IX, ceredase, cerezyme, cyclosporine, granulocyte colony stimulating factor (GCSF), alpha-1 proteinase inhibitor, elcatonin, granulocyte. macrophage colony stimulating factor (GMCSF), growth hormone, human growth hormone (HGH), growth hormone releasing hormone (GHRH), heparin, low molecular weight heparin (LMWH), interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, interleukin-2, luteinising hormone release hormone (LHRH), insulin, somatostatin, somatostatin analogs including octreotide, vasopressin analogue, follicle stimulating hormone (FSH), insulin as growth factor, insulintropin, interleukin-1 receptor antagonist, interleukin-6, interleukin-6, interleukin-4 , macrophage colony stimulating factor (M-CSF), nerve growth factor, pa rat-hormone (PTH), thymosin 1 alpha, IIb / IIIa inhibitor, antitrypsin alpha-1, VLA-4, respiratory syncytial antibody, mucoviscidosis transmembrane regulation (CFTR) gene, deoxyribonuclease (Dnase), bactericidal / permeation (BP). , anti-CMV antibody, interleukin-1 receptor, 13-cis retinolic acid, pentaamidine isothioate, albuterol sulfate, metaproterenol sulfate, beclomethasone dipropionate, triamcinolone acetamide, butenoside acetonide, fluticasone, ergotrol, ipratropium bromide, active agent analogs, agonists and antagonists. The active agents may further comprise nucleic acids present as parent nucleic acid molecules, viral vectors, associated virus particles, a DRN or RNA plasmid, or other nucleic acid-like constructs suitable for cell transfection or transformation, particularly for lung alveolar cells. The active agents may be in a variety of forms, such as water-soluble or insoluble, charged or uncharged molecules, components of molecular complexes, or pharmacologically acceptable salts. The active agents may be naturally occurring molecules, or may be made recombinantly, or they may be analogs of naturally occurring or recombinantly produced proteins with one or more amino acids added or deleted. Further, the active agent may include live attenuated or killed viruses suitable for use as vaccines.

Aktyviojo agento kiekis aerozolizuotose dalelėse yra toks kiekis, kuris reikalingas pateikti terapiškai efektyvų aktyviojo agento kiekį dozės vienetui, kad būtų pasiektas norimas rezultatas. Praktiškai, jis kis plačiose ribose, priklausomai nuo tam tikro agento, jo biologinio aktyvumo, būsenos, kurią reikia gydyti, paciento populiacijos, dozavimo reikalavimų, ir laukiamo terapinio efekto. Dalelės pagrindinai turės kažkur nuo 1 iki 99 masės % aktyviojo agento, dažniausiai maždaug nuo 2 ikiThe amount of active agent in the aerosolized particles is the amount required to provide a therapeutically effective amount of the active agent per unit dose to achieve the desired result. In practice, it will vary within wide limits, depending on the particular agent, its biological activity, the condition to be treated, the patient population, the dosage requirements, and the expected therapeutic effect. The particles will generally have somewhere between 1 and 99% by weight of active agent, usually about 2 to about

95 masės % aktyviojo agento, bet dar dažniau maždaug nuo 5 iki 85 masės % aktyviojo agento. Tačiau aktyviojo agento dalelės yra ypatingai naudingos tos, kurios privalo būti pateikiamos dozėmis nuo 0,001 mg/dieną iki 100 mg/dieną, dar geriau, kai 0,01 mg/dieną iki 50 mg/dieną.95% by weight of active agent, but more typically about 5 to 85% by weight of active agent. However, the active agent particles are particularly useful in the range of 0.001 mg / day to 100 mg / day, preferably 0.01 mg / day to 50 mg / day.

B. Higroskopinio augimo inhibitoriusB. Hygroscopic Growth Inhibitor

Esminis dalelių požymis yra higroskopinio augimo inhibitorius. Higroskopinio augimo inhibitorius (HGI) gali sumažinti greitį ir/arba laipsnį ten, kur dalelių drėgmė absorbuota inhaliacijos metu taip, kad dalelės palaiko MMAD mažesnį už 3 mikronus patekimo į alveoles metu.An essential feature of particles is the hygroscopic growth inhibitor. The Hygroscopic Growth Inhibitor (HGI) may reduce the rate and / or degree of particle moisture absorbed during inhalation such that the particles maintain an MMAD of less than 3 microns upon entry into the alveoli.

Medžiaga, tinkanti vartoti kaip HGI, pirmiausiai nustatoma pirminėje atrankoje po purškiamojo džiovinimo, kad nustatytų jos drėgmės absorbuojamumo profilį; mažai absorbuojančios medžiagos yra pageidautinos panaudoti šiame išradime, tokios kaip medžiagos, minimos Fig. 1. Šių medžiagų HGI yra po to toliau testuojamos dėl jų tikimo gaminti daleles, turinčias atitinkamą HGI kiekį (dažniausiai daugiau nei apie nuo 5 iki 10 kompozicijos masės procentų). Keletu atvejų, HGI gali būti papildomai kaip miltelių tūrio dalis, taip pat suformuoti papildomą dangą ant dalelių paviršiaus. Drėgmės izotermos tokiu atveju nustatomos aktyvaus agento dalelėms, turinčioms HGI ir kontrolinėms dalelėms, turinčioms tą patį komponentų, neturinčių HGI, santykinį kiekį, kad nustatytų, ar HGI buvimas yra pakankamas sumažinti milteliais vandens absorbcijos arba greitį, arba laipsnį. Dažniausiai yra testuojamos abi - tiek maža, tiek ir didelė HGI koncentracijos, kad nustatytų naudingumo ribas įjungimui į išradimo miltelius.The material suitable for use as HGI is first determined by pre-screening after spray drying to determine its moisture absorption profile; low absorbent materials are desirable for use in the present invention, such as the materials mentioned in FIGS. 1. The HGIs of these materials are then further tested for their ability to produce particles having an appropriate amount of HGI (typically greater than about 5 to 10% by weight of the composition). In some cases, the HGI may additionally be present as part of a powder volume, and may also form an additional coating on the particle surface. Moisture isotherms are then determined for active agent particles containing HGI and control particles having the same relative amount of non-HGI components to determine whether the presence of HGI is sufficient to reduce the rate or degree of powdered water absorption. Commonly, both low and high concentrations of HGI are tested to determine the utility limits for incorporation into the powder of the invention.

Medžiagos, rastos tinkamomis panaudoti kaip higroskopinio augimo inhibitoriais apima, bet neapriboja, yra tokios: dvigubos grandinės fosfolipidai, ciklodekstrinai ir jų dariniai, hidroksietilkrakmolas (HES), dekstranas, dekstranomeras, maltodekstrinai, krakmolai, hidroksiropilmetilceliuliozė (HPMC), celiuliozės etil-hidroksietileteris, ir kiti celiuliozės dariniai, tokie kaip aprašyti J. F., B. Sc. Kennedy, G. O., B. Sc. Phillips, P. A. VVilliams (leidėjas) “Cellulosics: Chemical,Substances found suitable for use as hygroscopic growth inhibitors include, but are not limited to, double chain phospholipids, cyclodextrins and their derivatives, hydroxyethyl starch (HES), dextran, dextranomer, maltodextrins, starches, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose, other cellulose derivatives such as those described in JF, B. Sc. Kennedy, G. O., and B. Sc. Phillips, P.A. Williams (Publisher) Cellulosics: Chemical,

Biochemical and Material Aspects” (Ellis Horvvood Series in Polymer Science and Technology) ir D. Klemm (leidėjas), Bertram Philipp, T. Heinze “Comprehensive Cellulose Chemistry (1998). Kitais atvejais, aktyvusis agentas gali taip pat funkcionuoti ir kaip higroskopinio augimo inhibicijos agentas. Aktyvieji agentai, kurie gali veikti kaip HGI yra insulinas, lašišos kalcitoninas ir PTH.Biochemical and Material Aspects ”(Ellis Horvvood Series in Polymer Science and Technology) and D. Klemm (Publisher), Bertram Philipp, T. Heinze, Comprehensive Cellulose Chemistry (1998). In other cases, the active agent may also function as a hygroscopic growth inhibitory agent. The active agents that can act as HGIs are insulin, salmon calcitonin and PTH.

Dvigubos grandinės fosfopilidai, naudojami šiame išradime apima fosfatidilcholinus, tokius kaip 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocholinas (DMPC), 1,213 dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocholinas (DPPC), 1,2-disteroil-sn-glicero-3-fosfocholinas (DSPC), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocholinas (DOPC), 1-palmitil-2-oleil-sn-glicero3-fosfocholinas (POPC), ir panašius. Kaip higroskopinio augimo inhibitoriai taip pat yra tinkami fosfatidiletanolaminai, tokie kaip 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3fosfoetanolaminas (DMPE), 1,2-dialmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolaminas (DPPE),The double chain phosphopilides used in the present invention include phosphatidylcholines such as 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DMPC), 1,213 dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DPPC), 1,2-dysterooyl-sn. -glycero-3-phosphocholine (DSPC), 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DOPC), 1-palmityl-2-oleyl-sn-glycero3-phosphocholine (POPC), and the like. Phosphatidylethanolamines such as 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DMPE), 1,2-dialmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DPPE) are also suitable as hygroscopic growth inhibitors,

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolaminas (DSPE), 1,2-dioleil-sn-glicero-3fosfoetanolaminas (DOPE), ir panašūs derivatizuoti fosfatidilgliceroliai ir fosfatido rūgštys.1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DSPE), 1,2-dioleyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DOPE), and similar derivatized phosphatidylglycerols and phosphatidic acids.

Ciklodekstrinai yra kita surasta junginių klasė, tinkama panaudoti kaip higroskopiškumo augimo inhibitoriai. Ciklodekstrinai, cikliniai oligosacharidai, suformuoti užmaskuotos kūgio formos pavidalu ir turintys hidrofobinę ertmę centre, yra sudaryti iš daugiau negu šešių D-gliukozės liekanų. Ciklodekstrinai, skirti panaudoti šiame išradime apima alfa-ciklodekstriną (šešios gliukozės liekanos), beta-ciklodekstriną (septynios gliukozės liekanos), ir gama-ciklodekstriną (aštuonios gliukozės liekanos) pagal gliukozės liekanų skaičių, atitinkamai, o taip pat darinius, tokius kaip 2-hidroksipropil-p-ciklodekstrinas (2-HPpC) ir β-ciklodekstrino sulfonilbutilo eteris. 2-HPpC yra ypatingai pageidautinas užpildas, kaip parodo jo drėgmės sugėrimo profilis (Fig. 1). Prie užduoto 80 % santykinio drėgnio, 2-HPpC parodo masės pasikeitimą tik apie 16 % nuo vandens sugėrimo per 8 valandų kursą. Ciklodekstrinas rodo tokj pat profilį. Palankios pavyzdinės kompozicijos, turinčios sulfobutileterio-p-ciklodekstrino (2-SBEpC), drėgmės sugėrimo savybės parodytos Fig. 4. Taigi, šios medžiagos (i) yra pakankamai atsparios vandens sugėrimui, ir (ii) rodo lėtą vandens sugėrimo greitį, tuo padarydamas jas medžiagomis, tinkančiomis įjungti j išradimo miltelius.Cyclodextrins are another class of compounds found to be useful as hygroscopic growth inhibitors. Cyclodextrins, cyclic oligosaccharides formed in the form of a masked cone and having a hydrophobic cavity in the center, are composed of more than six D-glucose residues. Cyclodextrins for use in the present invention include alpha-cyclodextrin (six glucose residues), beta-cyclodextrin (seven glucose residues), and gamma-cyclodextrin (eight glucose residues), respectively, and derivatives such as 2- hydroxypropyl-β-cyclodextrin (2-HPpC) and β-cyclodextrin sulfonylbutyl ether. 2-HPpC is a highly desirable filler as shown by its moisture absorption profile (Fig. 1). At 80% relative humidity, 2-HPpC shows a mass change of only about 16% of water absorption over an 8 hour course. Cyclodextrin shows the same profile. Advantageous moisture absorption properties of an exemplary composition containing sulfobutyl ether-β-cyclodextrin (2-SBEpC) are shown in Figs. 4. Thus, these materials (i) are sufficiently resistant to water absorption, and (ii) exhibit a slow rate of water absorption, thereby rendering them suitable for incorporation into the powder of the invention.

Kaip higroskopinį augimą inhibuojantys agentai taip pat yra naudingi dekstranai, t. y., polisacharidai, turintys gliukozės monomerų. Dekstranai, tinkami naudoti šiame išradime turi molekulinę masę 10.000-100.000 ribose. Pirmenybė teikiama dekstranui 10, dekstranui 40, dekstranui 40, ir dekstranui 75. Dekstrano darniai, tokie kaip dekstranomeras (bet kuris iš dekstran-2,3-dihidroksipropilo, 2hidroksi-1,3-propandienilo), maltodekstranas ir dekstrano natrio sulfatas taip pat gali būti panaudoti. Dekstrano atsparumas drėgmės sugėrimui parodytas drėgnio sugerties pusiausvyros eksperimente, kuriame parodyta, kad esant 70 % santykiniam drėgniui, purškiamuoju džiovinimu išdžiovintas dekstranas absorbuoja tik 19 % vandens, kai tuo tarpu esant 80 % santykiniam drėgniui, dekstranas rodo vandens sorbcijos 24 masės %, kaip parodyta 3 pavyzdyje ir Fig. 1.As dextrans, hygroscopic growth inhibitors are also useful, i. i.e., polysaccharides containing glucose monomers. Dextrans useful in the present invention have a molecular weight in the range of 10,000 to 100,000. Preference is given to dextran 10, dextran 40, dextran 40, and dextran 75. Dextran derivatives such as dextranamer (any of dextran-2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1,3-propanedienyl), maltodextran and dextran sodium sulfate may also be preferred. to be used. Dextran's resistance to moisture absorption is shown in a moisture absorption equilibrium experiment showing that at 70% relative humidity, spray-dried dextran absorbs only 19% of water, whereas at 80% relative humidity, dextran exhibits 24% w / w sorption as shown in Fig. 3. in the example and Figs. 1.

Derivatizuotos celiuliozės, tokios kaip hidroksipropilmeilceliuliozė (HPMC), celiulioės etil-hidroksietileteris ir hidroksipropilceliuliozė, turinčios molekulinę masę nuo 10.000 iki 400.000, yra taip pat naudingos kaip higroskopiškumo augimo inhibitoriai.Derivatized celluloses such as hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), ethyl cellulose hydroxyethyl ether and hydroxypropyl cellulose having a molecular weight of 10,000 to 400,000 are also useful as hygroscopic growth inhibitors.

Derivatizuoti krakmolai taip pat gali būti naudingi kaip higroskopinio augimo inhibitoriai. Vienas ypatingai pageidautinas higroskopinio augimo inhibitorius yra hidroksietilkrakmolas (HES), kurio molekulinė masė yra tarp 70.000 ir 4000.000 ribose (žiūr., pvz., Fig. 2). Apžvalga apie HES gali būti rasta Intensive Care Med. (1999), 25:258-268.Derivatized starches may also be useful as inhibitors of hygroscopic growth. One particularly desirable hygroscopic growth inhibitor is hydroxyethyl starch (HES), which has a molecular weight of between 70,000 and 4,000,000 (see, e.g., Fig. 2). An overview of HPP can be found in Intensive Care Med. (1999), 25: 258-268.

Taip pat tinkamais panaudoti kaip higroskopinio augimo inhibitoriais yra maltodekstrinas, hidrolizuotas krakmolas, ir jų komerciškai prieinami dariniai. Pirmenybė teikiama Maltodekstrinui 40, kurio vidutinė molekulinė masė yra apieAlso useful as hygroscopic growth inhibitors are maltodextrin, hydrolyzed starch, and commercially available derivatives thereof. Maltodextrin 40 is preferred, having an average molecular weight of about

3600.3600.

HGI, naudotinas dalelėse ir išradimo būduose apjungs higroskopinio augimo efektyvumo minimizaciją su (1) toksiškumo nebuvimu naudojamose koncentracijose ir (2) geromis miltelių savybėmis, t. y., klijingos arba vaškingos konsistencijos nebuvimu kietoje būsenoje. Duotos medžiagos toksiškumas gali būti nustatytas standartiniais būdais, tokiais kaip MTT tyrimas, kaip pavyzdžiui, aprašytas Int. J. Pharm., 65 (1990), p. 249-259.The HGI to be used in the particles and methods of the invention will combine minimization of hygroscopic growth efficiency with (1) the absence of toxicity at the concentrations used and (2) the good properties of the powder, i. i.e., the absence of a sticky or waxy consistency in the solid state. The toxicity of a given substance can be determined by standard methods such as the MTT assay, such as described in Int. J. Pharm., 65 (1990), p. 249-259.

Higroskopinio augimo inhibitorius, esantis dalelėse tokiu kiekiu, kuris žymiai sumažina arba apsaugo dalelių higroskopiškumo augimą, toks, kad dalelės palaiko dydj, mažesnį už 3 mikronus purškimo j alveoles metu. Aktyviojo agento ir HGI optimalus santykis gali būti nustatytas bet kuriam duotam HGI tiriant įvairias proporcijas in vitro modelyje, tokiame, kuris čia aprašytas. Pavyzdžiui, aktyvusis agentas dažniausiai sujungiamas su HGI, tokiu kaip hidroksietilkrakmolas, tokiomis masių proporcijomis: 10/90, 25/75, 50/50, 75/25, ir 90/10, kad nustatytų milteliuose, kokie santykiai duoda vandens sugėrimo greičio arba laipsnio žymų sumažėjimą. Iš šių duomenų gali būti nustatyta optimali HGI koncentracija. Skirtingi HGI derinyje su skirtingais aktyviaisiais agentais ir pasirinktais papildomais užpildais, turės skirtingas optimalias koncentracijas, todėl kiekvienas HGI privalo būti ištirtas atskirai.Hygroscopic growth inhibitor present in the particles in an amount that significantly reduces or prevents the growth of the hygroscopicity of the particles such that the particles maintain a size less than 3 microns when sprayed into the alveoli. The optimal ratio of active agent to HGI can be determined for any given HGI by assaying various ratios in an in vitro model such as described herein. For example, the active agent is usually combined with an HGI such as hydroxyethyl starch in weight ratios of 10/90, 25/75, 50/50, 75/25, and 90/10 to determine the ratio of the powder to the rate or degree of water absorption. significant decrease. From these data, the optimal HGI concentration can be determined. Different HGIs in combination with different active agents and selected excipients will have different optimal concentrations, so each HGI must be tested individually.

Bendrai paėmus, dalelės turi bent jau nuo apie 5 iki 20 masės % HGI, geriau, kai bent jau nuo 20 iki 40 masės % HGI, ir net geriau, kai nuo 40 iki 60 ar dar daugiau masės % HGI. HGI kiekis, reikalingas sumažinti miltelių drėgmės io absorbcines savybes bus mažesnis tokiu atveju, kai aktyvusis agentas yra baltymas arba polipeptidas, kadangi baltymai ir polipeptidai taip pat inhibuoja higroskopinį augimą. Tais atvejais, kai aktyvusis agentas yra ne baltymas arba polipeptidas, tai pageidautina, kad dalelės turėtų mažiausiai apie 40 % HGI, su HGI kiekiu dalelėse, nuo 40 % iki 99 masės % ribose. HGI buvimas dalelėse padaro didžiausią aerozolinių dalelių nusėdimą apatiniame kvėpavimo trakte, ypatingai žemiau alveolinio paviršiaus, o ne j burną, gerklę ir viršutinius kvėpavimo takus, tuo padidindamas aktyviojo agento, teikiamo į plaučius, biologinį prieinamumą.In general, the particles contain at least about 5 to 20% by weight of HGI, preferably at least 20 to 40% by weight HGI, and even more preferably 40 to 60% or more by weight HGI. The amount of HGI required to reduce the moisture absorption properties of the powder will be lower when the active agent is a protein or polypeptide, since the proteins and polypeptides also inhibit hygroscopic growth. In cases where the active agent is not a protein or polypeptide, it is desirable that the particles have at least about 40% HGI, with HGI in the particles in the range of 40% to 99% by weight. The presence of HGI in the particles results in the highest deposition of aerosol particles in the lower respiratory tract, especially below the alveolar surface, rather than the mouth, throat and upper respiratory tract, thereby increasing the bioavailability of the active agent delivered to the lungs.

C. Kiti užpildaiC. Other fillers

Šalia higroskopinio augimo inhibitoriaus šio išradimo aktyviojo agento milteliai gali būti pasirinktinai derinami su farmaciniais nešikliais arba užpildais, kurie būtų tinkami skirti į plaučius arba kvėpavimo takus. Tokie nešikliai gali tarnauti paprasčiausiai kaip tūrio agentai, kai reikia milteliuose sumažinti aktyviojo agento, kuris turi patekti pacientui, koncentraciją. Tačiau, nešikliai taip pat dar gali tarnauti miltelių dispersijos įtaise kaip miltelių dispersiškumo pagerintojai, funkcionuojantys, kad efektyviau ir reproduktyviau pateiktų aktyvųjį agentą ir pagerintų aktyviojo agento panaudojimo charakteristikas (pvz., tekamumą ir konsistenciją), kad palengvėtų gamyba ir miltelių užpildymas. Tiksliau, užpildų medžiagos gali dažnai funkcionuoti, kad pagerintų dalelių fizikinį ir cheminį stabilumą, kad toliau sumažintų liekamosios drėgmės kiekį ir paslėptą drėgmės sugėrimą ir padidintų dalelių dydį, agregacijos laipsnį, paviršines savybes (pvz., šiurkštumą), palengvintų inhaliaciją ir susidariusių dalelių pataikymą j giluminę plaučių dalį.In addition to the hygroscopic growth inhibitor, the active agent powder of the present invention may be optionally combined with pharmaceutical carriers or excipients suitable for pulmonary or respiratory administration. Such carriers may serve simply as volume agents when it is necessary to reduce the concentration of active agent in the powder to be delivered to the patient. However, carriers may also serve as powder dispersion devices as powder dispersion enhancers that function to more efficiently and reproducibly deliver the active agent and improve the application characteristics (e.g., flowability and consistency) of the active agent to facilitate production and powder filling. Specifically, filler materials can often function to improve particle physical and chemical stability, further reduce residual moisture content and latent moisture absorption, and increase particle size, aggregation, surface properties (e.g., roughness), facilitate inhalation, and particulate formation. deep lung.

Šie užpildai, jeigu yra, dažniausiai kompozicijoje yra nuo apie 1 iki 50 masės % kiekiu, ir apima, bet nebūtinai, baltymus, peptidus, aminorūgštis ir karbohidratus (pvz., cukrus, apimant monosacharidus, di-, tri-, tetra- ir oligosacharidus;These excipients, if present, will generally be present in the composition in an amount of from about 1 to about 50% by weight, and may include, but is not limited to, proteins, peptides, amino acids, and carbohydrates (e.g., sugars including monosaccharides, di-, tri-, tetra-, and oligosaccharides) ;

derivatizuotus cukrus, tokius kaip alditolius, aldono rūgštis, esterifikuotus cukrus ir panašius; polisacharidus arba cukraus polimerus), kurie gali būti vieni arba derinyje. Pavyzdiniai baltymo užpildai apima serumo albuminą, tokį kaip žmogaus serumo albuminas (HAS), rekombinantinį žmogaus albuminą (rHA), želatiną, kazeiną ir panašius. Atstovaujantys aminorūgščiai/polipeptidui komponentai, kurie gali taip pat funkcionuoti ir kaip buferiai, apima alaniną, gliciną, argininą, betainą, histidiną, glutamino rūgštį, asparto rūgštį, cisteiną, liziną, leuciną, izoleuciną, valiną, metioniną, fenilalaniną, aspartamą, di- ir tri-peptidus, tokius kaip trileucinas ir panašius. Karbohidratų užpildai, tinkami įtraukti į išradimą, pavyzdžiui, yra monosacharidai, tokie kaip fruktozė, maltozė, galaktozė, gliukozė, D-manozė, sorbozė; disacharidai, tokie kaip laktozė, gliukozė, trehalozė, celobiozė ir panašūs; polisacharidai, tokie kaip rafinozė, melezitozė ir panašūs; ir alditoliai, tolie kaip manitolis, ksilitolis, maltitolis, laktitolis, ksilitolis sorbitolis (glucitolis), mioinozitolis ir panašūs.derivatized sugars such as alditols, aldonic acids, esterified sugars and the like; polysaccharides or sugar polymers), which may be singly or in combination. Exemplary protein fillers include serum albumin such as human serum albumin (HAS), recombinant human albumin (rHA), gelatin, casein and the like. Representative amino acid / polypeptide components which may also function as buffers include alanine, glycine, arginine, betaine, histidine, glutamic acid, aspartic acid, cysteine, lysine, leucine, isoleucine, valine, methionine, phenylalanine, aspartame, and tri-peptides such as trileucine and the like. Carbohydrate excipients suitable for inclusion in the invention include, for example, monosaccharides such as fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose; disaccharides such as lactose, glucose, trehalose, cellobiose and the like; polysaccharides such as raffinose, melezitose and the like; and alditols such as mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, xylitol sorbitol (glucitol), myo-inositol and the like.

Kompozicijos taip pat gali įjungti buferį arba pH reguliavimo agentą. Tinkami buferiai apima organinių rūgščių druskas, tokias kaip citrinų rūgšties, askorbo rūgšties, gliukono rūgšties, karbonato rūgšties, vyno rūgšties, gintaro rūgšties, acto rūgšties, arba ftalio rūgšties druskas; tris, trometamino hidrochloridą arba fosfato tThe compositions may also activate a buffer or a pH adjusting agent. Suitable buffers include salts of organic acids such as citric acid, ascorbic acid, gluconic acid, carbonic acid, tartaric acid, succinic acid, acetic acid, or phthalic acid; tris, tromethamine hydrochloride or phosphate t

buferį. Priedo, išradimo kompozicijos gali apimti papildomus užpildus/priedus, tokius kaip fikoliai (polimerinis cukrus), kvapnieji agentai, antimikrobiniai agetai, saldikliai, antioksidantai, antistatiniai agentai, paviršinio aktyvumo medžiagos (pvz., polisorbatai, tokie kaip “TVVEEN 20” ir “TVVEEN 80”), chelatinimo agentai (pvz., EDTA). Kiti čia aprašyti farmaciniai užpildai ir/arba priedai, tinkami panaudoti čia aprašytose matricinėse kompozicijose yra išvardinti “Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19-tas leidimas, VViIliams & VViIliams, (1995) ir “Physician’s Desk Reference”, 52-tas leidimas, Medical Economics, Montvale, N J (1998), kurie čia cituojami. Pageidautini užpildai, panaudoti esamose kompozicijose apima manitolį, rafinozę, natrio citratą, leuciną, izoleuciną, valiną, sacharozę, ir tri-leuciną.buffer. The composition of the additive, the invention may include additional excipients / additives such as ficols (polymer sugar), flavoring agents, antimicrobial agents, sweeteners, antioxidants, antistatic agents, surfactants (e.g., polysorbates such as "TVVEEN 20" and "TVVEEN"). 80 ”), chelating agents (e.g. EDTA). Other pharmaceutical excipients and / or additives described herein suitable for use in the matrix formulations described herein are listed in Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19th Edition, by Willy & Willi, (1995) and by Physician's Desk Reference, Vol. that edition, Medical Economics, Montvale, NJ (1998), which are cited herein. Preferred excipients used in the present compositions include mannitol, raffinose, sodium citrate, leucine, isoleucine, valine, sucrose, and tri-leucine.

III. Milteliu kompozicijos pagaminimasIII. Preparation of powder composition

Pageidautina, kad aktyviojo agento sausi milteliai būtų gaunami purškiamuoju džiovinimu tokiose sąlygose, kad gautųsi iš esmės amorfiniai milteliai. Purškiamojo džiovinimo technologija vykdoma, pavyzdžiui, taip kaip aprašyta knygoje “Spray Drying Handbook” (“Purškiamojo džiovinimo vadovas”), 5-tas leidimas, K. Masters, John VViley & Sons, Ine., NY, (1991), ir R. Platz, et al., PCT publikacijoje WO 97/41833 (1997), kurie čia cituojami.Preferably, the active agent dry powder is obtained by spray drying under conditions such that a substantially amorphous powder is obtained. Spray drying technology is carried out, for example, as described in the Spray Drying Handbook, 5th Edition, K. Masters, John Wiley & Sons, Ine., NY, (1991), and R. Platz, et al., PCT Publication No. WO 97/41833 (1997), which are incorporated herein by reference.

Pagaminti tirpalai, emulsijos arba suspensijos, turinčios aktyvųjį agentą, 10 higroskopinio augimo inhibitorių, ir, pasirinktinai, kitų užpildų. Purškiamojo džiovinimo tirpalai arba suspensijos turi dažniausiai nuo apie 0,1 iki 10 tūrio % kietų medžiagų. Tirpalų pH dažniausiai palaikoma maždaug tarp 3 ir 9, ir priklauso nuo pH poveikio į aktyviojo agento stabilumą. Pageidautina, kad pH būtų artimas neutraliam, nes tokie pH gali padėti palaikyti miltelių fiziologinį suderinamumą po to, kai milteliai ištirps plaučiuose. Parengtos purškiamajam džiovinimui kompozicijos gali, pasirinktinai, turėti papildomai vandenyje ištirpusių tirpiklių, tokių kaip alkoholiai arba acetonas. Pageidautinais alkoholiais yra žemesnieji alkoholiai, tokie kaip metanolis, etanolis, propanolis, izopropanolis ir panašūs. Gautas tirpalas iš esmės turi aktyviojo agento koncentraciją nuo 0,01 % (masės/tūriui) iki apie 2 % (masės/tūriui), dažniausiai nuo 0,1 % iki 1 % (masės/tūriui).Solutions, emulsions or suspensions containing the active agent, 10 hygroscopic growth inhibitors, and optionally other excipients are prepared. Spray-drying solutions or suspensions generally contain from about 0.1 to about 10% by volume of solids. The pH of the solutions is usually maintained between about 3 and 9 and depends on the effect of pH on the stability of the active agent. A pH close to neutral is desirable as such pH may help maintain the physiological compatibility of the powder once the powder has dissolved in the lungs. The spray-dried compositions may optionally contain additional water-soluble solvents such as alcohols or acetone. Preferred alcohols include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and the like. The resulting solution has a substantially active agent concentration ranging from 0.01% (w / v) to about 2% (w / v), usually from 0.1% to 1% (w / v).

Po to tirpalai yra džiovinami nuolatinio veikimo purškiamajame džiovintuve, tokiame kaip įgyjamo prekyboje iš Niro A/S (Danija), Buchi (Šveicarija) ir panašiuose, duodančiame stabilius, sausus miltelius. Kompozicijų purškiamojo džiovinimo optimalios sąlygos kis priklausomai nuo kompozicijos komponentų, ir dažniausiai nustatomos eksperimentiškai. Dujos, naudojamos purškiamajame džiovinime dažniausiai yra oras, nors inertinės dujos, tokios kaip azotas arba argonas, taip pat tinka. Be to, tiek įeinančių, tiek ir išeinančių dujų temperatūra, naudojama sausam medžiagos purškimui yra tokia, kad neiššaukia aktyviojo agento dezaktyvacijos/suskilimo medžiagos purškiamojo džiovinimo metu. Ši temperatūra dažniausiai nustatoma eksperimentiškai, nors, bendrai paėmus, įėjimo temperatūra dažniausiai yra nuo 50 °C iki 200 °C ribose, o išėjimo temperatūra yra apie nuo 30 °C iki 150 °C.The solutions are then dried in a continuous spray spray dryer such as those commercially available from Niro A / S (Denmark), Buchi (Switzerland) and the like, which yield a stable, dry powder. The optimum conditions for spray drying compositions will vary depending on the composition of the composition and will usually be determined experimentally. The gas used in spray drying is usually air, although inert gases such as nitrogen or argon are also suitable. In addition, the temperature of both incoming and outgoing gas used for dry spraying of the material is such that it does not cause the active agent to be deactivated / decomposed during spray drying. This temperature is usually determined experimentally, although generally the inlet temperature is in the range of 50 ° C to 200 ° C and the outlet temperature is in the range of 30 ° C to 150 ° C.

Alternatyviai, sausi milteliai gali būti gauti liofilizacijos, džiovinimo vakuume, purškiamojo šaldomojo džiovinimo, superkritinio skysčio perdirbimo, ir kitomis garinamojo džiovinimo formomis. Kitais atvejais, gaminant kompozicijas, sudarytas iš smulkių dalelyčių agregatų, tai yra, iš aukščiau aprašytos formos sausų miltelių dalelių, kai agregatai yra susmulkinami vėl į smulkius miltelių komponentus, kad galima būtų pateikti į plaučius agregatus arba aglomeratus gali prireikti pateikti sausų miltelių kompoziciją tokioje formoje, kuri turėtų pagerintas panaudojimo/apdorojimo charakteristikas, pvz., sumažintą statinį krūvį, geresnį tekamumą, nedidelį susigulėjimą ir panašiai, kaip aprašyta, pvz., pas K. Johnson ei a/., US patente Nr. 5654007,1997, kaip čia cituojama. Alternatyviai, milteliai gali būti gauti aglomeruojant miltelių komponentus, nusijojant medžiagas, kad būtų gauti aglomeratai, sferonizuojami, kad gautųsi labiau specifiniai aglomeratai, ir išrūšiuojami, kad gautų vienodo dydžio produktą, kaip aprašyta, pvz., pas C. Ahlneck ef ai., tarptautinėje publikacijoje WO 95/09616, 1995, kuris čia cituojamas.Alternatively, the dry powder may be obtained by lyophilization, vacuum drying, freeze-drying, supercritical fluid processing, and other forms of evaporative drying. Otherwise, the preparation of compositions comprising fine particle aggregates, that is, dry powder particles of the above form, wherein the aggregates are pulverized again into fine powder components, may be required to provide a dry powder formulation in the form of lung aggregates or agglomerates. , which would have improved utilization / processing characteristics, such as reduced static load, improved flowability, low concurrency, and the like as described, e.g., by K. Johnson et al., U.S. Pat. 5654007,1997, as cited herein. Alternatively, the powder may be obtained by agglomerating powder components, screening materials to form agglomerates, spheronizing to produce more specific agglomerates, and sorting to produce a uniform size product, such as described by C. Ahlneck et al. WO 95/09616, 1995, which is incorporated herein by reference.

Sausi milteliai taip pat gali būti gauti maišant, malant, sijojant arba malūnu sumalant kompozicijos komponentus į sausų miltelių formą. Taip gauti milteliai yra pagrindinai amorfinės formos.The dry powder may also be obtained by mixing, milling, sieving or milling the components of the composition into a dry powder form. The powder thus obtained is essentially amorphous.

Pageidautina, kad sausi milteliai gamybos, perdirbimo arba sandėliavimo metu būtų laikomi sausose (t. y., santykinai mažame drėgnyje) sąlygose.Preferably, the dry powder is stored in dry (i.e., relatively low humidity) conditions during production, processing, or storage.

IV. Milteliu charakteristikos tIV. Powder characteristics t

Išradimo miltelių dalelės, kai jos teikiamos į alveoles, gali palaikyti aerodinaminį diametrą, mažesnį už 3 μ. Kaip matosi iš 1 pavyzdžio, milteliai neturintys higroskopinio augimo inhibitoriaus ir turintys 3,5 mikronų pradinį MMAD, elgiasi kaip milteliai, turintys 5-6 mikronų MMAD. Toliau skaičiavimais nustatyta, kad esant plaučiuose pusiausvyrai, milteliai gali išaugti iki 9 mikronų MMAD. Iš šių duomenų atrasta, kad higroskopinio augimo inhibitoriaus įjungimas į miltelių kompoziciją, aprašytą čia, buvo efektyvus ypač sumažinant sausų miltelių dalelių higroskopinio augimo greitį ir/arba laipsnį, tuo padidinant ne tik aktyviojo agento biologinį prieinamumą, bet ir padidinant tokių kompozicijų dispersiškumą.The powder particles of the invention, when delivered to the alveoli, can maintain an aerodynamic diameter of less than 3 µ. As can be seen from Example 1, a powder without a hygroscopic growth inhibitor and having a 3.5 micron initial MMAD behaves like a powder having a 5-6 micron MMAD. Further calculations have shown that, at equilibrium in the lungs, the powder can grow up to 9 micron MMAD. From these data, it has been found that incorporation of the hygroscopic growth inhibitor into the powder formulation described herein was effective in particular in reducing the rate and / or degree of dry powder hygroscopic growth, thereby increasing not only the bioavailability of the active agent but also increasing the dispersibility of such compositions.

Išradimo miltelių dalelių MMAD daugeliu atvejų prieš skyrimą į plaučius bus mažesnis negu apie 3 μ. įprasta, kad dalelės pateikimo į plaučius metu padidės keletu laipsnių, net jei išaugtų mažiau, kai yra higroskopinio augimo inhibitorius, ir dažniausiai rodys higroskopinio augimo santykį, mažesnį negu apie 2,5, geriau mažesnį negu 2,0, ir dar geriau, kai apie nuo 1,5 iki 2,0, o geriausia, kai mažesnį negu 1,5. Higroskopinio augimo santykis gali būti nustatytas eksperimentiškai, palyginant miltelių MMAD, nustatytą aplinkos sąlygomis, atvirkščią miltelių MMAD, nustatytam imituojančių plaučių sąlygas aplinkos kameroje (MMADpi_aučjų /MMADapiinkos). Alternatyviai, dalelių MMAD plaučių sąlygomis gali būti apskaičiuotas tokiu būdu. Pirmiausia, panaudojant dalelių visų sudedamųjų komponenčių molekulinę masę nustatomas kiekvienos komponentės izotoniškumas. Po to tie izotoniškumai sudedami, kad nustatytų dalelės izotoniškumą. Iš tos reikšmės apskaičiuojamas izotoniškumas tirpalo tūrio, kurį reikia pasiekti; šis tūris yra paimamas kaip sferinis tūris. Iš šio sferinio tūrio išskaičiuojamas sferinis diametras, kuris reiškia dalelių, rastų plaučių sąlygomis apskaičiuotąjį MMAD. Tada šis apskaičiuotasis MMAD gali būti naudojamas nustatyti higroskopinio augimo santykj, kaip aprašyta aukščiau.The powder particle MMAD of the invention will in most cases be less than about 3 μm prior to administration to the lungs. it is common for particles to increase by a few degrees during delivery to the lungs, even if they grow less in the presence of a hygroscopic growth inhibitor, and will generally exhibit a hygroscopic growth ratio of less than about 2.5, preferably less than 2.0, and even better when about 1.5 to 2.0, preferably less than 1.5. The hygroscopic growth ratio can be determined experimentally by comparing the powder MMAD set at ambient conditions with the reverse powder MMAD set at mimicking lung conditions in the ambient chamber (MMADpi _ovules / MMADs). Alternatively, the MMAD of the particles in lung conditions can be calculated as follows. First of all, the molecular weight of all the components of the particles is determined by determining the isotonicity of each component. These isotonicities are then added together to determine the isotonicity of the particle. From this value calculate the isotonic volume of the solution to be achieved; this volume is taken as a spherical volume. From this spherical volume subtract the spherical diameter which represents the estimated MMAD of the particles found in the lung. This calculated MMAD can then be used to determine the hygroscopic growth ratio as described above.

Dalelių drėgmės sugėrimo charakteristikos paprastai nustatomos drėgmės sorbcijos eksperimentais. Miltelių drėgmės sorbcijos duomenys gali būti nustatyti eile techninių būdų, tokių kaip drėgmės sorbcijos balansu arba terminio aktyvumo monitoriumi (TAM). Drėgmės sorbcijos balansai nustatomi matuojant masės praradimą arba įgijimą, kaip santykinio drėgnio sumažėjimo arba padidėjimo pastovioje temperatūroje funkciją. Nešančiosios dujos, įjungtos prie žinomo RH sudaromos maišant drėgnas ir sausas dujas. Tada šios dujos paduodamos j pavyzdį, esantį nehigroskopiniame pavyzdžio indelyje, pritvirtintame prie mikrosvarstyklių. Priklausomai nuo pavyzdžio morfologijos, jis gali drėgmę absorbuoti, adsorbuoti arba desorbuoti. Ši sorbcija nustatoma mikrosvarstyklėmis, kaip padidėjusi arba sumažėjusi masė. Naudojama kompiuterinė programa, kad surinktų davinių tašus (pagrindinai laiką, temperatūrą, santykinį drėgnį ir masę) per visą eksperimentą, o vartotojas nustato pusiausvyrinius taškus.The moisture absorption characteristics of the particles are usually determined by moisture sorption experiments. Powder moisture sorption data can be determined by a number of technical methods such as moisture sorption balance or thermal activity monitor (TAM). Moisture sorption balances are determined by measuring weight loss or gain as a function of relative humidity reduction or increase at constant temperature. The carrier gas connected to the known RH is formed by mixing wet and dry gas. This gas is then fed to a sample in a non-hygroscopic sample container attached to a microscale. Depending on the morphology of the sample, it can absorb, adsorb or desorb moisture. This sorption is determined by microscales as the increase or decrease in mass. A computer program is used to collect the dose points (mainly time, temperature, relative humidity and mass) throughout the experiment and the user determines equilibrium points.

Išradimo milteliai taip pat gali būti charakterizuoti sorbcijos indeksu, SI, t. y., miltelių įgyta procentinės masės suma, nustatyta 10 %, 20 %, 30 % ir 40 % santykiniame drėgnyje, padalinta iš 4. Sorbcijos indeksas yra nustatytas naudojant gravimetrinį sorbcijos analizatorių, tokį kaip DVS-1000, pagamintą Surface Measurements Systems (Londonas, UK) arba drėgmės svarstyklėmis, naudojant tokį prietaisą kaip MB 300G, pagamintą VTI Corporation (Hialeah, FL). Išradimo milteliai paprastai turės sorbcijos indeksus, mažiau už apie 7,5, geriau, kai mažiau už apieThe powder of the invention may also be characterized by a sorption index, SI, vol. i.e., the sum of the percentage by weight of the powder determined at 10%, 20%, 30% and 40% relative humidity divided by 4. The sorption index is determined using a gravimetric sorption analyzer such as DVS-1000 manufactured by Surface Measurements Systems (London, UK) or moisture scales using a device such as MB 300G manufactured by VTI Corporation (Hialeah, FL). The powder of the invention will generally have sorption indexes of less than about 7.5, preferably less than about

7,0, dar geriau, kai mažiau už apie 6,5, ir geriausia, kai, kai mažiau už 6,0. Milteliai, turintys tokias SI reikšmes parodyti 2 pavyzdyje.7.0, preferably less than about 6.5, and preferably less than 6.0. The powder having such SI values is shown in Example 2.

Pageidautini šio išradimo milteliai yra tie, kurie vandenį sugeria lėtai, t. y., greičiu, mažesniu negu apie 0,75 % drėgmės, kaip santykinio drėgnio funkcija, geriau, kai mažesniu už apie 0,50 % drėgmės, kaip santykinio drėgnio funkcija, ir dar, geriau, kai mažesniu už 0,35 % drėgmės, kaip santykinio drėgnio funkcija, ir geriausiai, kai mažiau už apie 0,25 % drėgmės, kaip santykinio drėgnio funkcija (pvz., žiūr. Fig. 1). Kaip kitas matas, dalelės absorbuoja mažiau už apie 60 (masės) % drėgmės, geriau, kai mažiau už 30 % drėgmės, dar geriau, kai mažiau už 25 % drėgmės, net geriau, kai mažiau už 20 % drėgmės, o geriausiai, kai tarp 10 ir 20 masės % vandens drėgnumo sąlygomis, t. y., esant 80 % santykiniam drėgniui. Fig.Preferred powders of the present invention are those which absorb water slowly, i. i.e., at a rate of less than about 0.75% humidity as a function of relative humidity, preferably less than about 0.50% as a function of relative humidity, and more preferably less than 0.35% humidity, as a function of relative humidity, and preferably less than about 0.25% humidity as a function of relative humidity (e.g., see Fig. 1). As another measure, the particles absorb less than about 60% (w / w) moisture, preferably less than 30% moisture, more preferably less than 25% moisture, even better when less than 20% moisture, and most preferably between 10 and 20% by weight under water humidity conditions, i. i.e., at 80% relative humidity. FIG.

ir Fig. 2 iliustruoja kaip milteliai, turintys higroskopinio augimo inhibicijos agentą, palyginti su miltelių kompozicija, neturinčia HGI, rodo abu - vandens sugėrimo sumažėjimo greitį (nustatytą pagal mažesnius nuožulnumus, palyginus su kontroline kompozicija) ir bendrą drėgmės sugėrimo laipsnį.and Figs. 2 illustrates as a powder containing a hygroscopic growth inhibitory agent relative to a non-HGI powder formulation, both showing the rate of water absorption decrease (as determined by the slope relative to the control formulation) and the overall moisture absorption rate.

Žiūrint j Fig.1, 80 % santykinio drėgnio sąlygomis purškiamuoju džiovinimu išdžiovinti kontroliniai milteliai, turintys 20 % insulino, 59 % natrio citrato, 18 % manitolio ir 2,6 % glicino absorbavo 60 masės % drėgmės, kai tokiomis pat sąlygomis, purškiamuoju džiovinimu išdžiovintas dekstranas, hidroksipropilmetilceliuliozė, hidroksipropil-p-ciklodekstrinas ir hidroksietilkrakmolas absorbavo atitinkamai 24 %, 16 %, 16 % ir 24 % drėgmės, kas iliustruoja ypatingas šių medžiagų higroskopinio augimo inhibicijos savybes. Taip pat, žiūrint j Fig. 2, 80₁ % santykinio drėgnio sąlygomis matoma, kad tuo tarpu, kai kontrolė tomis pačiomis sąlygomis absorbavo 60 % drėgmės, tai purškiamuoju džiovinimu išdžiovinti milteliai, turintys 20 % insulino, 40 % hidroksietilkrakmolo, 2,6 % glicino, 18 % manitolio, 19 % natrio citrato, ir 100 % hidroksietilkrakmolo absorbavo atitinkamai 50 % ir 24 % drėgmės. Be to, abiejose figūrose vandens sugėrimo greitis buvo iš esmės sumažintas HGI medžiagoms, palyginus su kontrole.Referring to Fig. 1, a control powder dried at 80% relative humidity with 20% insulin, 59% sodium citrate, 18% mannitol and 2.6% glycine absorbed 60 wt% moisture when spray dried at the same conditions. dextran, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl-β-cyclodextrin and hydroxyethyl starch absorbed 24%, 16%, 16% and 24% moisture respectively, illustrating the specific properties of these substances for inhibiting hygroscopic growth. Also, when looking at FIG. 2, 80 At ₁ % relative humidity, it is seen that while the control absorbed 60% of the moisture under the same conditions, it was a spray-dried powder containing 20% insulin, 40% hydroxyethyl starch, 2.6% glycine, 18% mannitol, 19 % sodium citrate and 100% hydroxyethyl starch absorbed 50% and 24% moisture respectively. Furthermore, in both figures, the rate of water uptake was substantially reduced for HGI materials compared to controls.

Išradimo milteliai taip pat gali būti charakterizuojami palaikant gerą dispersiškumą, kai laikomi šiltose ir drėgnose sąlygose, tokiose, kurios yra plaučių aplinkoje. Išradimo milteliai paprastai rodys kritimą paskleistoje dozėje (ED) 32 °C temperatūroje ir 95 % santykiniame drėgnyje (kai palyginama su ED aplinkos sąlygomis) ne didesnį negu apie 30 % (reikšmė ED,**» minus ED_dtėgnto lygu 30 arba mažiau), geriau, kai ne daugiau už apie tarp 20 ir 25 %, dar geriau, kai ne daugiau už 15 %, ir geriausiai, kai ne daugiau už apie 10 %.The powder of the invention may also be characterized by maintaining good dispersion when stored in warm and humid conditions such as those in the lung environment. The powder of the invention will typically exhibit a drop in spread dose (ED) at 32 ° C and 95% relative humidity (when compared to ED ambient conditions) of not more than about 30% (ED value, ** »minus ED _{dip of} 30 or less), preferably. when not more than about 20% to 25%, even better when not more than 15%, and preferably not more than about 10%.

Kaip iliustracija, 2 pavyzdys rodo miltelių kompozicijas, kurių ED, įvertinta aplinkos kameroje, sumažėja tik apie 10-15 % (60 % maltodekstrino kompozicijos).As an illustration, Example 2 shows powder formulations having an ED reduction of only about 15% to about 15% (60% of maltodextrin formulation) in the ambient chamber.

Taip pat gerą ED plaučių sąlygomis rodo miltelių kompozicijos, turinčios 60 % hidroksietilkrakmolo. Kaip galima pamatyti iš duomenų, pateiktų 1 lentelėje, padidintas hidroksietilkrakmolo kiekis nuo 40 % iki 60 % (2/3 pavyzdžiai palyginus su 4/5) buvo efektyvus sumažinti aplinkos kameros ED reikšmės kritimą. Vidutiniškai, šios kompozicijos parodė apie 20 % kritimą paskleistoje dozėje plaučių sąlygomis, kol palaikoma apie 55 % ED reikšmė.Powder formulations containing 60% hydroxyethyl starch also show good ED in lung conditions. As can be seen from the data in Table 1, the increased hydroxyethyl starch content from 40% to 60% (2/3 examples versus 4/5) was effective in reducing the drop in ED of the ambient chamber. On average, these formulations exhibited about a 20% drop in the spread dose in the lung conditions until the ED value was maintained at about 55%.

HGI turinčių miltelių paskleistoji dozė (ED) aplinkos sąlygomis yra didesnė už % ir paprastai didesnė už 40 %. Labiau pageidautina, kad išradimo miltelių ED būtų didesnė už 50 % , ir dažnai didesnė už 60 %. Išradimo milteliai paprastai turi aerozolio mažo dalelių dydžio didesnę porciją ir dėl to yra žymiai efektyvesni, kai pateikiami aerozolinėje formoje, dėl (i) patekimo j plaučių alveolių dalį, (ii) difuzijos į tarpaudininę sritį, ir (iii) vėlesnio nuėjimo į kraujo apytaką per endotelį.The dispersed dose (ED) of HGI-containing powders at ambient conditions is greater than% and usually greater than 40%. More preferably, the ED powder of the invention is greater than 50% and often greater than 60%. The powder of the invention generally has a larger portion of aerosol small particle size and is therefore significantly more effective when presented in aerosol form due to (i) delivery to the lung alveolar portion, (ii) diffusion into the interstitial area, and (iii) subsequent delivery to the bloodstream. endothelium.

Išradimo sausi milteliai aplinkos sąlygomis pagrindinai turės vidutinį drėgmės kiekį, mažesnį už apie 10 masės %, dažniausiai mažesnį už apie 5 masės %, ir pageidautina, mažesnį už apie 3 masės %. Tokios mažai drėgmės turinčios kietos medžiagos linkusios rodyti didesnį stabilumą, negu atitinkamos “daug drėgmės turinčios kietos medžiagos.The dry powder of the invention will substantially have an average moisture content of less than about 10% by weight, usually less than about 5% by weight, and preferably less than about 3% by weight. Such low moisture solids tend to show greater stability than their corresponding high moisture solids.

V. Milteliu pateikimas į plaučiusV. Powder Delivery to the Lungs

HGI turinčių sausų miltelių kompozicijos, kurios čia aprašytos, pageidautina, kad būtų tiekiamos naudojant bet kokį tinkamą sausų miltelių inhaliatorių (DPI), t. y., inhaliacijos įtaisą, kuris paciento panaudojamas inhaliuoti įkvepiant kaip transporto priemonė nunešti sausų miltelių pavidalo vaistą į plaučius. Pirmenybė teikiama Inhale Therapeutic Systems’ sausų miltelių inhaliavimo įtaisams, kaip aprašyta J. S.The HGI-containing dry powder formulations described herein are preferably supplied using any suitable dry powder inhaler (DPI), i. i.e., an inhalation device which is used by the patient for inhalation as a vehicle for delivering a dry powdered drug to the lungs. Preference is given to Inhale Therapeutic Systems' dry powder inhalers as described in J.S.

Patton et ai., US patente Nr. 5458135 (1995); A. Smith et ai., US patente Nr. 5740794 (1998); ir A. Smith etai., US patente Nr. 5785049 (1998).Patton et al., U.S. Pat. 5458135 (1995); A. Smith et al., U.S. Pat. 5740794 (1998); and A. Smith et al., U.S. Pat. 5785049 (1998).

Kai pateikiama naudojant tokio tipo įtaisą, sausi milteliai laikomi saugykloje, turinčioje praduriamą dangtelį arba kitokį praėjimo paviršių, geriausiai pūslelių pakuotę arba kasetę, kur saugykla gali turėti atskirus dozuotus vienetus arba daug dozuotų vienetų. Įprasti būdai kaip užpildyti didelį skaičių tuštumų su atseikėtomis dozėmis sausų miltelių pavidalo vaistais yra aprašyta, pvz., D. J. Parks, et ai., PCT o publikacijoje WO 97/41031 (1997).When presented with a device of this type, the dry powder is stored in a container having a piercing cap or other passage surface, preferably a blister pack or cartridge, where the container may contain single or multiple unit doses. Conventional ways of filling a large number of voids with metered dose dry powder drugs are described, for example, in D. J. Parks, et al., PCT and WO 97/41031 (1997).

Čia aprašytų sausų miltelių pateikimui taip pat tinka sausų miltelių inhaliatoriai tokio tipo, kurie aprašyti, pavyzdžiui, S. Cocozza, US patente Nr. 3906950 (1974) ir S. Cocozza, US patente Nr. 4013075 (1977), kuriuose iš anksto išmatuota sausų miltelių dozė, skirta pateikti subjektui laikoma kietos želatinos kapsulės viduje.The dry powder inhalers of the type described in, for example, S. Cocozza, U.S. Pat. 3906950 (1974) and S. Cocozza, U.S. Pat. 4013075 (1977), which pre-measured a dose of dry powder for administration to a subject within a hard gelatin capsule.

Kitas sausų miltelių dispersijos įtaisas, naudojamas paduoti sausus miltelius į plaučius apima tokius, kurie aprašyti, pavyzdžiui, R. E. Nevvell, ei ai., Europos Patente Nr. EP 129985 (1988); P. D. Hodson, etai., Europos patente Nr. EP 472598 (1996); S. Cocozza, etai., Europos patente Nr. EP 467172 (1994) ir L. J. Lloyd, etai., US patente Nr. 5522385 (1996). Taip pat tinkamais pateikti išradimo sausų miltelių formą yra inhaliatoriai, tokie kaip Astra-Draco “TURBUHALER”. Šio tipo įtaisas detaliai aprašytas R. Virtanen, US patente Nr. 4668218 (1987); K. VVetterlin, et ai., US patente Nr. 4667668, puikuotame 1987 gegužės 26 d.; ir K. VVetterlin, etai., US patente Nr. 4805811 (1989). Taip pat tinka įtaisai, kuriuose panaudojamas stūmoklis, kad arba pateiktų orą su vaisto miltelių srove, pakeldamas vaistą nuo nešiklio pertvaros, nešdamas orą per pertvarą, arba sumaišydamas orą su vaisto milteliais sumaišymo kameroje su po to einančiu miltelių pateikimu pacientui per įtaiso kandiklį, kaip aprašyta P. Mulhauser, etai., US patente Nr. 5388572 (1997).Another dry powder dispersion device used to deliver a dry powder to the lungs includes those described, for example, in R. E. Nevvell, et al. EP 129985 (1988); P. D. Hodson, et. EP 472598 (1996); S. Cocozza, et al. EP 467172 (1994) and L.J. Lloyd et al., U.S. Pat. 5522385 (1996). Also suitable for presenting the dry powder form of the invention are inhalers such as the Astra-Draco TURBUHALER. A device of this type is described in detail in R. Virtanen, U.S. Pat. 4668218 (1987); Wetterlin, K., et al., U.S. Pat. 4,667,668, refined May 26, 1987; and K. Wetterlin, et al., U.S. Pat. 4805811 (1989). Devices using a plunger to either deliver air to the powdered medicament by lifting the medicament from the carrier septum, transferring air through the septum, or mixing the powder with the medicament in a mixing chamber with subsequent powder delivery to the patient through the mouthpiece of the device are also suitable. P. Mulhauser, et al., U.S. Pat. 5388572 (1997).

HGI turintys sausi milteliai taip pat gali būti pateikti naudojant pritaikytą normaliam oro slėgiui išlaikyti atseikėtos dozės inhaliatorių (MDI), turintį vaisto tirpalą arba suspensiją farmaciškai inertiniame skysčio nešiklyje, pvz., fluorochlormetane arba fluormetane, kaip aprašyta Laube ef ai., US patente Nr. 5320094 (1994), ir R. M. Rubsamen etai., US patente Nr. 5672581 (1994).The HGI-containing dry powder may also be presented using a custom-dose, inhaled dose (MDI) formulation containing a drug solution or suspension in a pharmaceutically inert liquid carrier such as fluorochloromethane or fluoromethane as described in Laube et al., U.S. Pat. 5320094 (1994), and R.M. Rubsamen et al., U.S. Pat. 5672581 (1994).

Prieš panaudojimą HGI turintys sausi milteliai paprastai sandėliuojami aplinkos sąlygomis, ir pageidautina, kad būtų laikomi apie 25 °C arba žemesnėje temperatūroje ir santykiniame drėgnyje (RH) tarp 30 ir 60 %. Labiau pageidautinos santykinio drėgnio sąlygos yra, pvz., mažiau už 30 %, gali būti pasiektos inkorporuojant j dozuotos formos antrąją pakuotę džiovinimo agentą. Šio išradimo respiruojami milteliai yra apibūdinami ne tik geru pavirtimu j aerozolį, bet taip pat ir geru stabilumu.Before use, the HGI-containing dry powder is typically stored under ambient conditions and is preferably stored at temperatures of about 25 ° C or lower and relative humidity (RH) between 30 and 60%. More desirable relative humidity conditions, such as less than 30%, can be achieved by incorporating a second pack drying agent in a dosage form. The respirable powder of the present invention is characterized not only by its good aerosol action but also by its good stability.

Kai skirtas tiesioginiam pateikimui į plaučius aktyvusis agentas, patalpintas į čia aprašytą sausų miltelių kompoziciją bus aerozolinis, tai parodys plaučiuose padidėjusi biologinį prieinamumą dėl HGI buvimo miltelių dalelėse, kuris leis inhaliuotų dalelių didesniam procentui pasiekti giluminę plaučių dalį prieš nusėdimą į viršutinius kvėpavimo takus dėl higroskopiškumo augimo. Tokios HGI turinčios kompozicijos leidžia paskirti dozės vienetui mažesnį vaisto kiekį, ir net išjungti poreikį daugybei inhaliacijų per dieną. Be to, HGI buvimas aprūpina miltelių kompoziciją didesniu stabilumu sumažindamas arba apsaugodamas nuo drėgmės sugėrimo, tuo padidindamas sausų miltelių kompozicijų laikymo terminą ir formos stabilumą.When administered directly to the lungs, the active agent included in the dry powder formulation described herein will be aerosolized, indicating increased lung bioavailability due to the presence of HGI in the powder particles, which will allow a higher percentage of inhaled particles to reach the deep lung before settling into the upper respiratory tract. . Such HGI-containing formulations allow for a lower dosage unit dose, and even eliminate the need for multiple inhalations per day. In addition, the presence of HGI provides the powder formulation with greater stability by reducing or preventing moisture absorption, thereby increasing the shelf life and shape stability of dry powder formulations.

Kiekvienos publikacijos, patento ar patentinės paraiškos, paminėtos šiame aprašyme cituojant atskleidimas yra įtraukti čia į nuorodas tokiu pat mastu, kaip ir kiekviena atskira publikacija, patentas arba patentinė paraiška būtų specifiškai ir individualiai įtraukti į citavimo nuorodas.The disclosure of each publication, patent or patent application mentioned herein by reference is incorporated herein by reference to the same extent as any individual publication, patent or patent application would be specifically and individually incorporated by reference.

Sekantys pavyzdžiai iliustruoja, bet jokiu būdu neapriboja šio išradimo apimties.The following examples illustrate but do not limit the scope of the present invention in any way.

PavyzdžiaiExamples

Medžiagos ir būdaiMaterials and Ways

Lašišos kalcitoninas perkamas iš Bachem (Torrace, CA).Salmon calcitonin is purchased from Bachem (Torrace, CA).

Žmogaus serumo albuminas (HAS) perkamas iš Milės Ine. (Kankakkee, IL). Natrio citrato dihidratas gautas iš J. T. Baker (Phillipsburg, NJ). L,a30 dipalmitoilfosfatidilcholinas (DPPC) gautas iš Avanti Polar Lipids, Alabama.Human Serum Albumin (HAS) is purchased from Miles Ine. (Kankakkee, IL). Sodium citrate dihydrate was obtained from J. T. Baker (Phillipsburg, NJ). L, a30 Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) obtained from Avanti Polar Lipids, Alabama.

pavyzdysexample

Drėgmės sugėrimo ir higroskopinio augimo savybių tyrimams pagaminti sekantys aktyvieji agentai, sudaryti iš dalelių.For the study of moisture absorption and hygroscopic growth properties, the following active agents consisting of particles were prepared.

A. Milteliu gamybaA. Powder Production

Lašišos kalcitonino milteliai buvo gaminami tokiu būdu. Birus lašišos kalcitoninas ištirpintas natrio citrato buferyje, turinčiame manitolio ir HAS, sudaro vandeninį tirpalą, turintį 7,5 mg/ml smulkių kietų medžiagų koncentraciją ir pH 6,7±0,3. Po to tirpalas perfiltruojamas per 0,22 pm filtrą ir paveikiamas purškiamuoju džiovinimu, naudojant Buchi 190 minipurkštuvą (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Šveicarija). Purkštuvas veikia 110-120 °C įėjimo temperatūroje, skysčio padavimo greitis 5 ml/min, o išėjimo temperatūra yra 70-80 °C, ko pasėkoje gaunami smulkūs balti amorfiški milteliai.Salmon calcitonin powder was prepared as follows. Loose salmon calcitonin is dissolved in sodium citrate buffer containing mannitol and HAS to form an aqueous solution containing 7.5 mg / ml of fine solids and pH 6.7 ± 0.3. The solution is then filtered through a 0.22 µm filter and subjected to spray drying using a Buchi 190 mini spray gun (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Switzerland). The sprayer operates at an inlet temperature of 110-120 ° C, a fluid delivery rate of 5 ml / min and an outlet temperature of 70-80 ° C resulting in a fine white amorphous powder.

Milteliai turi tokius higroskopinio augimo inhibitorius (HGI): DPPC, ciklodekstriną, hidroksietilkrakmolą, dekstraną, dekstranomerą, maltodekstraną, hidroksipropilceliuliozę, hidroksipropilmetilceliuliozę, ir celiuliozės etilhidroksietileterj, kurie taip pat panašiai pagaminti.The powder contains the following hygroscopic growth inhibitors (HGIs): DPPC, cyclodextrin, hydroxyethyl starch, dextran, dextranomer, maltodextran, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and ethylhydroxyethyl ether of cellulose, which are similarly made.

Miltelių kompozicija, neturinti HGI, buvo: 5 masės % lašišos kalcitonino / 6,25 masės % HAS / 73,75 masės % manitolio / 15 masės % citrato. Milteliai, turintys HGI, pasižymi tokiais pat lašišos kalcitonino / HAS / manitolio / citrato santykiniais kiekiais, bet dar turi nuo apie 10 iki 90 masės % higroskopinio augimo inhibitoriaus.The HGI free powder formulation was: 5 wt% salmon calcitonin / 6.25 wt% HAS / 73.75 wt% mannitol / 15 wt% citrate. The HGI powder has the same proportions of salmon calcitonin / HAS / mannitol / citrate but still contains about 10 to 90% by weight of a hygroscopic growth inhibitor.

Iki higroskopinio augimo analizės pagaminti milteliai saugomi sandariai uždarytuose induose sausoje aplinkoje (< 10 % RH).Powder produced prior to hygroscopic growth analysis is stored in airtight containers in a dry environment (<10% RH).

B. Milteliu analizėsB. Powder Analysis

Lašišos kalcitonino miltelių dalelių dydžio pasiskirstymas buvo matuojamas skysčio centrifuginės sedimentacijos metodu Horiba CAPA-700 dalelių dydžio analizatoriumi, o po to miltelių dispersija - Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA) prietaisu.The particle size distribution of salmon calcitonin powder was measured by liquid centrifugal sedimentation using a Horiba CAPA-700 particle size analyzer followed by powder dispersion on a Sedisperse A-11 (Micrometrics, Norcross, GA) instrument.

Lašišos kalcitonino miltelių drėgnumas buvo matuojamas Kari Fischer technika, naudojant Mitsubishi CA-06 drėgmės matuoklį.The moisture content of salmon calcitonin powder was measured by the Kari Fischer technique using a Mitsubishi CA-06 moisture meter.

Aerozolio dalelių dydžio pasiskirstymas nustatytas naudojant kaskadinį separatorių (Graseby Andersen, Smyrna, GA) esant srauto greičiui 28 l/min., nekreipiant dėmesio j miltelių praradimą įleidimo kolektoriuje, ir čiurkšlinei lėkštei 035 nėję stadijoje.The particle size distribution of the aerosol was determined using a cascade separator (Graseby Andersen, Smyrna, GA) at a flow rate of 28 l / min, without regard to the loss of powder in the inlet manifold, and the jet plate at step 035.

Išmestos dozės (ED) buvo įvertintos naudojant Inhale Therapeutic Systems’ aerozolio įtaisą, panašų j tą, kuris aprašytas WO 96/09085. Paskleista dozė nustatoma kaip procentas nominalios dozės, esančios pūslelės įpakavime, kuri yra aerozolio jtaiso kandiklyje ir kuri surenkama ant stiklo pluošto filtro (Gelman, 47 mm diametro) per kurj vakuumas nutraukiamas (30 l/min.) po jtaiso veikimo 2,5 sekundės. ED apskaičiuota padalinant surinktų miltelių ant filtro masę iš pūslelės pakuotėje esančių miltelių masės.Discharged doses (EDs) were evaluated using an Inhale Therapeutic Systems aerosol device similar to that described in WO 96/09085. The delivered dose is determined as a percentage of the nominal dose contained in a blister pack in an aerosol device mouthpiece and collected on a fiberglass filter (Gelman, 47 mm diameter) through which the vacuum is interrupted (30 l / min) after operation of the device for 2.5 seconds. ED was calculated by dividing the mass of powder collected on the filter by the weight of powder contained in the blister pack.

% lašišos kalcitonino miltelių ED yra tarp 52,6 ir 53,9 %.% ED of salmon calcitonin powder is between 52.6 and 53.9%.

% lašišos kalcitonino miltelių MMAD yra apytikriai 3,5-3,6 mikronų.Salmon calcitonin powder has an MMAD of approximately 3.5 to 3.6 microns.

Analizės taip pat panašiai atliktos su DPPC turinčiais lašišos kalcitonino milteliais.Analyzes were also similarly performed on DPPC-containing salmon calcitonin powder.

C. Daleliu augimasC. Particle growth

Atlikti tokie tyrimai, kad būtų ištirtas lašišos kalcitonino kompozicijos, teikiamos į plaučius sausų miltelių pavidale, biologinis prieinamumas.Studies have been conducted to investigate the bioavailability of salmon calcitonin formulation to the lungs as a dry powder.

Neturinčios HGI lašišos kalcitonino dalelės buvo paskirtos 16 sveikų savanorių. Kiekvienas subjektas gavo sausų miltelių aerozolio dozę. Aerozolinė dozė turėjo apie 2,5 mg miltelių, turinčių apie 750 TV (125 μg) lašišos kalcitonino, radiologiškai pažymėto 10 MBq ^99mTc pertechnitatu. Dalelės aerozolizuotos naudojant Inhale Therapeutic Systems’ aerozolio įtaisą, kaip aprašyta aukščiau.HGI-free salmon calcitonin particles were administered to 16 healthy volunteers. Each subject received a dry powder aerosol dose. The aerosol dose contained about 2.5 mg of powder containing about 750 IU (125 μg) of salmon calcitonin, radiolabeled with 10 MBq of ^99m Tc pertechnitol. The particles were aerosolized using an Inhale Therapeutic Systems' aerosol device as described above.

Lašišos kalcitonino dozė, pateikta į plaučius ir plaučių periferiją (giluminę plaučių dalj) buvo nustatyta naudojant standartinės gama spinduliuotės aparato modifikaciją. Lašišos kalcitonino, pasiekiančio sisteminę kraujotaką kiekybinis įvertinimas gautas iš serumo pavyzdžio radioimuniniu tyrimu (“Ultra-Sensitive Radioimmunoassay Kit for the Ouantitative Radioimmunoassay for the OuantitativeThe dose of salmon calcitonin delivered to the lungs and the periphery of the lungs (deep lung) was determined using a modification of a standard gamma radiation apparatus. Quantitative evaluation of salmon calcitonin reaching the systemic circulation was obtained from a serum sample by radioimmunoassay (Ultra-Sensitive Radioimmunoassay Kit for the Ouantitative

Determination of Salmon Calcitonin in Serum and Plasma”; “Labai jautrus radioimunotyrimo rinkinys, skirtas kiekybiniam radioimunotyrimui lašišos kalcitonino kiekybiniam nustatymui serume ir plazmoje”, Diagnostic Systems Laboratories Ine.), paimto po 6 valandų po dozės priėmimo.Determination of Salmon Calcitonin in Serum and Plasma '; "High Sensitivity Radioimmunoassay Kit for Quantitative Radioimmunoassay of Salmon Calcitonin in Serum and Plasma," Diagnostic Systems Laboratories Ine.), Taken 6 hours after dosing.

Biologinis prieinamumas nustatytas palyginant sukoreguotų AUC (plotas po kreive) dozių įvertinimus naudojant periferines (alveolių) dozes. AUC nustatymui buvo naudota paprasta trapecinė integracija. Santykinis biologinis prieinamumas nustatytas artimas subkutaninei injekcijai. Abiejų, tiek gama spinduliuotės aparatų duomenų statistinės analizės, tiek ir biologinio prieinamumo duomenys buvo pateikti naudojant parinktų porų Wilcoxon’o testą. VVilcokson’o testas nėra parametruojantis testas, taikomas mažų dydžių pavyzdžiams, p reikšmė < 0,05 laikoma svarbia.Bioavailability was determined by comparing estimates of adjusted AUC (area under the curve) using peripheral (alveolar) doses. Simple trapezoidal integration was used to determine AUC. Relative bioavailability was found to be close to subcutaneous injection. Both statistical analysis and bioavailability data for both gamma radiation apparatuses were reported using the Wilcoxon test of selected pairs. The Wilcoxon test is not a parametric test for small size samples, a p value <0.05 is considered important.

Miltelių be HGI dydžių pasiskirstymas prieš ir po radiologinio pažymėjimo 10 proceso iš esmės nepakeistas. Tikrinant vietinio nusėdimo struktūrą po inhaliacijos rasta, kad 21,6 % miltelių inhaliuotos dozės pasiekia periferinius plaučius (45,6 % pasiekia visus plaučius, apimant ir periferinius), tuo tarpu, kai praradimas per burną ir ryklę sudaro 54,4 %.The distribution of HGI-free powders before and after the radiological certification process 10 is essentially unchanged. Examination of the structure of local deposition after inhalation showed that 21.6% of the powdered inhaled dose reaches the peripheral lungs (45.6% reaches the entire lung, including peripheral lungs), whereas oral and pharyngeal losses account for 54.4%.

Lašišos kalcitonino miltelių biologinis prieinamumas, artimas subkutaninei 15 injekcijai sudaro 28,0 % dozės, teikiamos į periferinę plaučių dalj. Nežiūrint j 3,5 mikronų MMAD reikšmę, gaunamą aerozoliniam dydžio paskirstymui, šie milteliai veikia lyg milteliai, turintys MMAD tarp 5 ir 6 mikronų. Tai gali būti priskiriama dalelių higroskopiškumo augimo rezultatui, kai jos eina per kvėpavimo traktą dėl kompozicijos higroskopinės prigimties.The bioavailability of salmon calcitonin powder close to subcutaneous injection accounts for 28.0% of the dose delivered to the peripheral lung. Despite its 3.5 micron MMAD value for aerosol size distribution, this powder acts like a powder having MMAD between 5 and 6 microns. This can be attributed to the result of the growth of the hygroscopicity of the particles as they pass through the respiratory tract due to the hygroscopic nature of the composition.

Šio mechanizmo patvirtinimui pateiktas kompozicijos aerodinaminės pusiausvyros augimo santykio, kuris sudaro 2,53, skaičiavimas. Šis santykis nustato, kad kvėpavimo trakto sąlygomis dalelės auga, o pusiausvyroje, nuo pradinės 3,5 mikronų MMAD, aerozolio dalelės išauga iki 9 mikronų MMAD (t. y., dalelės išauga iki 2,53 kartų nuo jų pirminio aerodinaminio diametro). Augimo santykių pusiausvyra nustatyta išskaičiuojant kietų medžiagų koncentraciją (miltelių su vandeniu santykis), prie kurios miltelių vandeninis tirpalas tampa izotoniniu, tai yra, koncentracija prie kurios skysčio lašeliai plaučiuose pasiekia pusiausvyrą, kuri po to leidžia išskaičiuoti izotoninių lašelių MMAD. Augimo santykis yra: MMADj_ZOtoninių lašelių / MMAD_mj|_teiių dalelės aplinkoje·To confirm this mechanism, a calculation of the aerodynamic equilibrium growth ratio of the composition of 2.53 is provided. This ratio measures respiratory tract particle growth and equilibrium, from the initial 3.5 micron MMAD, to aerosol particles up to 9 micron MMAD (ie, the particles grow up to 2.53 times their original aerodynamic diameter). The equilibrium of growth ratios is determined by subtracting the solids concentration (powder to water ratio) to which the aqueous powder solution becomes isotonic, that is, the concentration at which the fluid droplets in the lungs reach equilibrium, which then allows the MMAD of the isotonic droplets to be calculated. The growth ratio is: MMADj _ZO tonal droplets / MMAD _m j | _te them now structure particles in the environment ·

Atitinkamai, lašišos kalcitonino milteliai, kurių MMAD palaikomas 3,0 mikronų, kai jie pateikti į alveoles, yra pagaminami įterpiant vieną arba du higroskopinio augimo inhibitorius į daleles 10-90 % koncentracija, ypatingai 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ir 90 % nuo HGI masės. Gauti milteliai po to tiriami kaip aprašyta aukščiau, kad nustatytų jų higroskopinj augimą, jeigu toks yra, kai laikomi plaučių aplinkos sąlygomis. Pagal išradimą milteliai yra tokie, kurie rodo higroskopinio augimo inhibiciją arba sumažėjimą, o dar tiksliau, palaiko, kad dalelių dydžio pasiskirstymas liktų mažiau už 3 mikronų MMAD, kai patiekti j periferinius plaučius, kad padidintų nusėdimą periferiniuose plaučiuose ir padidintų aktyviojo agento, pateikto j plaučius biologinį prieinamumą plaučiuose.Accordingly, salmon calcitonin powder with MMAD maintained at 3.0 microns when introduced into the alveoli is prepared by incorporating one or two hygroscopic growth inhibitors in a concentration of 10-90%, particularly 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 and 90% by weight of HGI. The resulting powder is then tested as described above for hygroscopic growth, if any, when stored under lung ambient conditions. According to the invention, the powder is one that exhibits inhibition or reduction of hygroscopic growth, and more particularly, maintains a particle size distribution less than 3 micron MMAD when applied to peripheral lungs to increase deposition in the peripheral lungs and increase the amount of active agent delivered to the lungs. lung bioavailability.

pavyzdysexample

Miltelių matavimai aplinkos kamerojePowder measurements in an ambient chamber

Purškiamuoju džiovinimu išdžiovinti milteliai, turintys vieną arba daugiau higroskopini augimo inhibitorių, buvo pagaminti kaip aprašyta 1 pavyzdyje. Miltelių komponentų procentinė santykinė masė pateikta žemiau 1 lentelėje.Spray-dried powders containing one or more hygroscopic growth inhibitors were prepared as described in Example 1. The percent relative weight of the powder components is shown in Table 1 below.

Tam, kad būtų nustatytas aerozolio miltelių higroskopinio elgesys, sausi 15 inhaliuojami milteliai patalpinti j aplinkos kamerą (Enviro-Chamber), kuri imituoja žmogaus plaučių fiziologines sąlygas (32 °C temperatūra ir 95 % RH). Kamera buvo kontroliuojama iš anksto nustatyto drėgnumo ir temperatūros zondais (Digi-sense). Iš anksto apskaičiuoti duomenys pagal šį iš anksto kalibruotą zondą rodė abu - 95 % RH ir 32 °C temperatūrą, kurie buvo pastoviai palaikomi aplinkos kameroje ilgą laiko tarpą.To determine the hygroscopic behavior of the aerosol powder, a dry 15 inhalation powder was placed in an environmental chamber (Enviro-Chamber) that mimics the physiological conditions of the human lungs (32 ° C and 95% RH). The camera was controlled by predetermined humidity and temperature probes (Digi-sense). Preliminary data from this pre-calibrated probe showed both 95% RH and 32 ° C, which were maintained continuously in the ambient chamber for a long period of time.

Paskleista dozė ir dalelių dydis buvo išmatuoti standartinėse (24 °C ir 40 % RH) ir drėgnose (32 °C ir >95 % RH) sąlygose. Standartinių sąlygų pavyzdžiai buvo laikomi aplinkos kameros viduje su išjungimo sistema. Duomenys, gauti standartinėse sąlygose buvo panaudoti kaip kontrolė. ED surinkimui buvo vartojami membraniniai filtrai (47 mm), ir Anderseno kaskadinis separatorius, kad išmatuotų dalelių dydžio pasiskirstymą.The diffused dose and particle size were measured under standard (24 ° C and 40% RH) and humid (32 ° C and> 95% RH) conditions. Examples of standard conditions were kept inside the ambient chamber with a shutdown system. Data obtained under standard conditions were used as controls. Membrane filters (47 mm) and an Andersen cascade separator were used for ED collection to measure particle size distribution.

lentelėtable

Pavyzdžio Nr. Example # Mėginio Nr. Sample No. Kompozicija Composition ED, n=28 Aplinka ED, n = 28 The environment ED E-kamera ED E-camera Sorbcijos indeksas Sorption index 1 1 R98403 R98403 60 % maltodekstrino 20 % insulino 2,6 % glicino 4,3 % manitolio 13,09 % citrato 0,013 % citrinų 60% maltodextrin 20% insulin 2.6% glycine 4.3% mannitol 13.09% citrate 0.013% lemons 76,94 76.94 67,12 67.12 5.3 5.3

rūgšties, pH 7,3 acid, pH 7.3 2 2 R98403 R98403 Tokia pat The same 78,51 78.51 65,31 65.31 5,3 5.3 3 3 R98414 R98414 40 % HES-hmv* 20 % insulino 2,6 % glicino 10 % manitolio 27,4 % citrato pH 7,3 40% HES-hmv * 20% insulin 2.6% glycine 10% mannitol 27.4% citrate pH 7.3 72,63 72.63 47,52 47.52 6,4 6.4 4 4 R98414 R98414 Tokia pati The same 77,23 77.23 49,39 49.39 6,4 6.4 5 5 R99041 R99041 60 % HES-hmv* 20 % insulino 2,6 % glicino 4,3 % manitolio 13,09 % citrato 0,013 % citrinų rūgšties, pH 7,3 60% HES-hmv * 20% insulin 2.6% glycine 4.3% mannitol 13.09% citrate 0.013% lemons acid, pH 7.3 75,83 75.83 54,55 54.55 6 6th R99041 R99041 Tokia pati The same 74,23 74.23 55,48 55.48 - -

*HES-hmv yra hidroksietilkrakmolas* HES-hmv is hydroxyethyl starch

Rezultatai, pateikti 1 lentelėje demonstruoja, kad milteliai, turintys HGI yra labai dispersiški aplinkos sąlygomis, ir palaiko gerą dispersiškumą imituotomis plaučių sąlygomis. Rezultatai taip pat iliustruoja kaip kompozicijos gali būti optimizuotos sureguliuojant HGI kiekį, kas gali būti matoma iš 3/4 pavyzdžių, palyginus su 5/6 pavyzdžiais, kur hidroksietilkrakmolo procentinis padidinimas nuo , 40 % iki 60 % efektyviai sumažino ED kritimą didelio drėgnumo sąlygomis (EDapKnkos - EDpiaučių). Tai iliustruoja HGI turinčių miltelių atsparumą vandens sugėrimui, ir jų gebą išlaikyti takumą net ypatingai drėgnomis sąlygomis.The results in Table 1 demonstrate that the powder containing HGI is highly dispersible under ambient conditions and maintains good dispersion under simulated lung conditions. The results also illustrate how the compositions can be optimized by adjusting the amount of HGI, which can be seen from 3/4 of the samples compared to 5/6, where the percentage increase in hydroxyethyl starch from, 40% to 60% effectively reduced ED drop under high humidity conditions (EDapKnkos - EDwings). This illustrates the water-absorption resistance of HGI-based powders and their ability to maintain flow even under extremely humid conditions.

R98403 (1 ir 2 pavyzdžiai) miltelių MMAD buvo nustatytas vidutinės temperatūros ir drėgmės sąlygomis (21 °C, ir 40 % RH). Rezultatai susumuoti žemiau.Powder MMAD for R98403 (Examples 1 and 2) was determined at medium temperature and humidity (21 ° C, and 40% RH). The results are summarized below.

Užpildyta masė, mg (dozuota forma) Filled mass, mg (dosage form) MMAD, mikronai MMAD, microns % < 5 mikronus % <5 microns % < 3,3 mikronus % <3.3 microns 5 5 2,9 2.9 84 84 59 59 5 5 2,9 2.9 84 84 59 59 2 2 2,3 2.3 96 96 77 77 2 2 2,4 2.4 94 94 74 74

Kaip akivaizdu iš aukščiau pateiktų rezultatų, šių pavyzdžių milteliai išlaiko mažą MMAD net padidintos temperatūros ir drėgmės sąlygomis.As is evident from the results above, the powder in these samples retains low MMAD even under elevated temperature and humidity conditions.

3 pavyzdysExample 3

Purškiamuoju džiovinimu išdžiovinti milteliai buvo pagaminti kaip aprašyta 1 pavyzdyje. Drėgmės sorbcijos profiliai šiems purškiamuoju džiovinimu išdžiovintiems HGI turintiems milteliams buvo nustatyti naudojant gravimetrinį sorbcijos analizatorių GVS-1, pagamintą VTI Corporation (Hialeah, FL). Purškiamuoju džiovinimu išdžiovinti milteliai turėjo tokias kompozicijas (masės %).Spray-dried powders were prepared as described in Example 1. Moisture sorption profiles for this spray-dried HGI-containing powder were determined using a gravimetric sorption analyzer GVS-1 manufactured by VTI Corporation (Hialeah, FL). Spray-dried powders had the following compositions (% by weight).

A. 20 % insulino, 59 % natrio citrato, 18 % manitolio, 2,6 % glicino.A. 20% insulin, 59% sodium citrate, 18% mannitol, 2.6% glycine.

B 100 % dekstrano.B 100% dextran.

C. 100 % hidroksipropilmetilceliuliozės.C. 100% Hydroxypropyl Methyl Cellulose.

D. 100 % hidroksipropil-p-ciklodekstrino.D. 100% Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.

E. 100 % hidroksietilkrakolo (mažamolekulio, MM=200 000).E. 100% Hydroxyethyl Cracole (Small Molecule, MM = 200,000).

F. 20 % insulino, 40 % hidroksietilkrakmolo, 2,6 % glicino, 18 % manitolio, 19 % natrio citrato.F. 20% insulin, 40% hydroxyethyl starch, 2.6% glycine, 18% mannitol, 19% sodium citrate.

G. 20 % insulino, 20 % leucino, 50 %-p-ciklodekstrino sulfonilbutileterio, 10 % 25 natrio citrato.G. 20% insulin, 20% leucine, 50% β-cyclodextrin sulfonylbutyl ether, 10% 25 sodium citrate.

H. 20 % insulino, 20 % leucino, 50 % hidroksietilkrakmolo, 10 % natrio citrato.H. 20% insulin, 20% leucine, 50% hydroxyethyl starch, 10% sodium citrate.

I. 20 % insulino, 5 % leucino, 50 % hidroksietilkrakmolo, 25 % natrio citrato.I. 20% insulin, 5% leucine, 50% hydroxyethyl starch, 25% sodium citrate.

J. 20 % leucino, 50 % hidroksietilkrakmolo, 30 % natrio citrato.J. 20% leucine, 50% hydroxyethyl starch, 30% sodium citrate.

Drėgmės sorbcijos profiliai A, B, C, D ir E milteliams pateikti grafiškai Fig. 1.The moisture sorption profiles for A, B, C, D and E powders are shown graphically in Figs. 1.

Drėgmės sorbcijos profiliai A, F, ir E milteliams pateikti Fig. 2.The moisture sorption profiles for A, F, and E powders are shown in Figs. 2.

Drėgmės sorbcijos profiliai A, D, ir G milteliams pateikti Fig. 4.The moisture sorption profiles for A, D, and G powders are shown in Figs. 4.

Drėgmės sorbcijos profiliai H, I, E, A ir J milteliams pateikti Fig. 5.The moisture sorption profiles for the H, I, E, A, and J powders are shown in Figs. 5.

Kaip gali būti pamatyta iš kiekvienos figūros, higroskopinio augimo inhibicijos agento pridėjimas j konkrečią kompoziciją, yra efektyvus pastebimai sumažinti jos drėgmės sorbcijos savybes, tuo sumažindama dalelių higroskopinį augimą, kai jos keliauja per kvėpavimo takus į giluminę plaučių dalį.As can be seen from each figure, the addition of a hygroscopic growth inhibitory agent to a particular composition is effective in significantly reducing its moisture sorption properties, thereby reducing the hygroscopic growth of the particles as they travel through the airways to the deep lung.

pavyzdysexample

Įvairiai purškiamuoju džiovinimu išdžiovintų insulino miltelių kompozicijų hidratacijos savybės buvo palygintos terminio aktyvumo kontrole (TAM), naudojant terminio aktyvumo monitorių, Modelį 2277 (Themnometric, Švedija). Bandymo sąlygos buvo tokios: pokyčio modelis naudojant RH perfuzijos vienetus; pokytis nuo 0 % RH iki 90 % RH prie 3 % RH/ valandą 25 °C temperatūroje 1,48 SCCM azoto srove. Buvo naudojamos tokios sausų miltelių kompozicijos.The hydration properties of various spray-dried insulin powder formulations were compared with a Thermal Activity Control (TAM) using a Thermal Activity Monitor, Model 2277 (Themnometric, Sweden). Test conditions were as follows: change pattern using RH perfusion units; change from 0% RH to 90% RH at 3% RH / hour at 25 ° C at 1.48 SCCM nitrogen stream. The following dry powder formulations were used.

A. 20 % insulino, 59 % natrio citrato, 18 % manitolio, 2,6 % glicino.A. 20% insulin, 59% sodium citrate, 18% mannitol, 2.6% glycine.

B. 60 masės % insulino, 2,6 % glicino, 10 % manitolio, 27,4 % natrio citrato, 2,6 % glicino.B. 60% by weight insulin, 2.6% glycine, 10% mannitol, 27.4% sodium citrate, 2.6% glycine.

C. 40 % HES-hmv, 20 % insulino, 2,6 % glicino, 10 % manitolio, 27,4 % citrato.C. 40% HES-hmv, 20% insulin, 2.6% glycine, 10% mannitol, 27.4% citrate.

D. 60 % maltodekstrino, 20 % insulino, 2,6 % glicino, 4,3 % manitolio, 13,09 % citrato, 0,13 % citrinų rūgšties.D. 60% maltodextrin, 20% insulin, 2.6% glycine, 4.3% mannitol, 13.09% citrate, 0.13% citric acid.

Kiekvienos kompozicijos TAM rezultatai pateikti Fig. 3. Žiūrint į Fig. 3 galima pamatyti, kad HGI įterpimas j 20 % insulino kompozicijas sukelia žymų kritimą tiek drėgmės sugėrimo laipsnyje, tiek ir greityje, kai lyginama su neturinčia HGI 20 % insulino kompozicija, taip nustatant šių pavyzdžių HGI efektyvumą sumažinant šių dalelių higroskopinio augimo laipsnį.The TAM results for each formulation are shown in Figs. 3. Referring to FIG. 3, it can be seen that the addition of HGI to 20% insulin formulations causes a significant drop in both the degree of moisture absorption and the rate when compared to the non-HGI 20% insulin formulation, thus determining the HGI performance of these samples to reduce the degree of hygroscopic growth of these particles.

Claims (7)

IŠRADIMO APIBRĖŽTISDEFINITION OF INVENTION 1. Dalelės, skirtos aktyviojo agento tiekimui j paciento alveoles, b e s i s k i r i a n č i o s tuo, kad minėtosios dalelės apima aktyvųjį agentą ir higroskopinioParticles for delivering an active agent to a patient's alveoli, characterized in that said particles comprise an active agent and a hygroscopic agent. 10 augimo inhibitorių, kuriose higroskopinio augimo inhibitorius jjungtas j daleles ir, kuriose imituotų plaučių sąlygomis paskleistoje dozėje dalelės rodo kritimą, ne didesnį už 25 %.10 growth inhibitors in which the hygroscopic growth inhibitor is incorporated into particles and in which the particles exhibit a drop of not more than 25% at a dose delivered under simulated lung conditions. 2. Dalelės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad jose2. Particles according to claim 1, characterized in that 15 higroskopinio augimo inhibitorius yra parinktas iš grupės, susidedančios iš dvigubos grandinės fosfolipidų, ciklodekstrinų, hidroksietilkrakmolo, dekstrano, dekstranomero, maltodekstrinų, hidroksipropilceliuliozės, hidroksipropilmetilceliuliozės ir celiuliozės etilhidroksietileterio.The hygroscopic growth inhibitor is selected from the group consisting of double chain phospholipids, cyclodextrins, hydroxyethyl starch, dextran, dextranomer, maltodextrins, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and ethylhydroxyethylcellulose cellulose. 2020th 3. Dalelės pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriančios tuo, kad jose higroskopinio augimo inhibitorius yra parinktas iš grupės, susidedančios iš βciklodekstrino, hidroksipropil-p-ciklodekstrino, β-ciklodekstrino sulfobutileterio, dekstrano, hidroksipropilmetilceliuliozės, hidroksietilkrakmolo ir maltodekstrino.3. The particles of claim 1 or 2, wherein the hygroscopic growth inhibitor is selected from the group consisting of β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sulfobutyl ether, dextran, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl starchine. 2525th 4. Dalelės pagal bet kurį iš 1-3 punktų, besiskiriančios tuo, kad jose higroskopinio augimo inhibitorius yra miltelių pavidalo tokiu kiekiu, kuris pakankamas milteliams, kad jie rodytų drėgmės sugėrimo greitį, ne didesnį negu 0,50 %, kaip santykinio drėgnio funkciją.Particles according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the hygroscopic growth inhibitor is in powder form in an amount sufficient for the powder to exhibit a moisture absorption rate of not more than 0.50% as a function of relative humidity. 30 5. Dalelės pagal bet kurj iš 1-4 punktų, besiskiriančios tuo, kad jose higroskopinio augimo inhibitorius yra miltelių pavidalo tokiu kiekiu, kuris pakankamas milteliams, kad jie rodytų bendrą vandens sugėrimo laipsnį, ne didesnį negu 30 masės procentų 80 % santykiniame drėgnyje.5. The particles of any one of claims 1-4, wherein the hygroscopic growth inhibitor is in powder form in an amount sufficient for the powder to exhibit an overall water absorption rate of not more than 30% by weight at 80% relative humidity. 35 6. Dalelės pagal bet kurj iš 1-5 punktų, besiskiriančios tuo, kad jos aplinkos sąlygomis turi paskleistą dozę mažiausiai 60 %.6. Particles according to any one of claims 1-5, characterized in that they have a dispersed dose of at least 60% under ambient conditions. 7. Dalelės pagal bet kurį iš 1-6 punktų, besiskiriančios tuo, kad jos higroskopinio augimo inhibicijos agento turi nuo 20 masės procentų iki 99 masės procentų.7. Particles according to any one of claims 1 to 6, characterized in that they contain from 20% by weight to 99% by weight of a hygroscopic growth inhibitory agent. 10 8. Dalelės pagal bet kurį iš 1-7 punktų, besiskiriančios tuo, kad kai jos patiekiamos į plaučius, tai nusėda į giliąją plaučių dalj kiekiu, didesniu negu 20 % nuo nominalios dozės.8. The particles of any one of claims 1-7, wherein, when delivered to the lungs, they are deposited in the deep lung in an amount greater than 20% of the nominal dose. 9. Dalelės pagal bet kurj iš 1-8 punktų, besiskiriančios tuo, kad9. Particles according to any one of claims 1-8, characterized in that 15 jose minėtasis higroskopinio augimo inhibitorius, patekęs į plaučius, yra efektyvus padidinti minėtojo aktyviojo agento biologinį prieinamumą mažiausiai 5 procentais, palyginus su biologiniu prieinamumu, stebimu aktyviajam agentui, neturinčiam tose pačiose dalelėse minėto higroskopinio augimo inhibitoriaus ir pateikiamam į plaučius.Therein, the said pulmonary hygroscopic growth inhibitor is effective in increasing the bioavailability of said active agent by at least 5 percent relative to the bioavailability observed for the active agent without the same particulate hygroscopic growth inhibitor and delivered to the lungs. 10. Dalelės, skirtos aktyviojo agento tiekimui į paciento alveoles, kai minėtosios dalelės, apimančios aktyvųjį agentą ir higroskopinio augimo inhibitorių, įjungtą į daleles, kuriose dalelės turi sorbcijos indeksą, mažesnį negu 6,5.10. Particles for delivering an active agent to a patient's alveoli, wherein said particles comprising an active agent and a hygroscopic growth inhibitor incorporated into particles having a sorption index of less than 6.5. 25 11. Dalelės pagal 10 punktą, besiskiriančios tuo, kad jose higroskopinio augimo inhibitorius yra parinktas iš grupės, susidedančios iš dvigubos grandinės fosfolipidų, ciklodekstrinų, hidroksietilkrakmolo, dekstrano, dekstranomero, maltodekstrinų, hidroksipropilceliuliozės, hidroksipropilmetilceliuliozės, celiuliozės etilhidroksietileterio.11. The particles of claim 10, wherein the hygroscopic growth inhibitor is selected from the group consisting of double chain phospholipids, cyclodextrins, hydroxyethyl starch, dextran, dextranomer, maltodextrins, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, cellulose. 12. Dalelės pagal 10 arba 11 punktą, besiskiriančios tuo, kad jose higroskopinio augimo inhibitorius yra parinktas iš grupės, susidedančios iš βciklodekstrino, hidroksipropil-p-ciklodekstrino, β-ciklodekstrino sulfobutileterio, dekstrano, hidroksipropilmetilceliuliozės, hidroksietilkrakmolo ir maltodekstrino.12. The particles of claim 10 or 11, wherein the hygroscopic growth inhibitor is selected from the group consisting of β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sulfobutyl ether, dextran, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl starchine. 5 13. Dalelės pagal bet kurį iš 10-12 punktų, besiskiriančios tuo, kad jos aplinkos sąlygomis turi paskleistą dozę mažiausiai 60 %.13. Particles according to any one of claims 10 to 12, characterized in that they have a dispersed dose of at least 60% under ambient conditions. 14. Dalelės pagal bet kurj iš 10-12 punktų, besiskiriančios tuo, kad jos higroskopinio augimo inhibicijos agento turi nuo 20 masės procentų iki 99 masėsParticles according to any one of claims 10 to 12, characterized in that they contain from 20% by weight to 99% by weight of a hygroscopic growth inhibitory agent 10 procentų.10 percent. 15. Dalelės, skirtos aktyviojo agento tiekimui į paciento alveoles, kai minėtosios dalelės, apimančios aktyvųjį agentą ir higroskopinio augimo inhibitorių, įjungtą j daleles, kuriose dalelės palaiko aerozolio dalelių dydžio pasiskirstymą,15. Particles for delivering an active agent to a patient's alveoli, said particles comprising the active agent and a hygroscopic growth inhibitor incorporated into particles in which the particles maintain an aerosol particle size distribution, 15 mažesnį už 3 mikronų MMAD, kai jos pateiktos į alveoles.15 smaller than 3 micron MMAD when placed in alveoli. 16. Dalelių, skirtų tiekti aktyvųjį agentą į paciento alveoles, gamybos būdas, b esiskiriantis tuo, kad jis apima:16. A method of manufacturing particles for delivering an active agent to a patient's alveoli, comprising: mišinio, sudaryto iš higroskopinio augimo inhibitoriaus, aktyviojo agento ir tirpiklio, 20 paruošimą:preparing a mixture of a hygroscopic growth inhibitor, an active agent and a solvent: mišinio purškiamąjį džiovinimą, gaunant higroskopinio augimo inhibitoriaus ir aktyviojo agento homogenines daleles;spray drying the mixture to obtain homogeneous particles of a hygroscopic growth inhibitor and an active agent; kuriame imituotų plaučių sąlygomis paskleistoje dozėje dalelės rodo kritimą, ne didesnį už 25 %.in which the particles exhibit a drop of not more than 25% at a dose delivered in simulated lung conditions. 17. Būdas pagal 16 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame higroskopinio augimo inhibitorių parenka iš grupės, susidedančios iš dvigubos grandinės fosfolipidų, ciklodekstrinų, hidroksietilkrakmolo, dekstrano, dekstranomero, maltodekstrinų, hidroksipropilceliuliozės,17. The method of claim 16, wherein the hygroscopic growth inhibitor is selected from the group consisting of double chain phospholipids, cyclodextrins, hydroxyethyl starch, dextran, dextranomer, maltodextrins, hydroxypropylcellulose, 30 hidroksipropilmetilceliuliozės ir celiuliozės etilhidroksietileterio.30 hydroxypropylmethylcellulose and cellulose ethylhydroxyethyl ether. 18. Būdas pagal 17 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame higroskopinio augimo inhibitorių parenka iš grupės, susidedančios iš βciklodekstrino, hidroksipropil-p-ciklodekstrino, β-ciklodekstrino sulfobutileterio,18. The method of claim 17, wherein the hygroscopic growth inhibitor is selected from the group consisting of β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sulfobutyl ether, 35 dekstrano, hidroksipropilmetilceliuliozės, hidroksietilkrakmolo ir maltodekstrino.35 dextran, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl starch and maltodextrin. 5 19. Būdas pagal bet kurį iš 16-18 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame tirpikliu yra vanduo.19. The method of any of claims 16-18, wherein the solvent is water. 20. Būdas pagal bet kurį iš 16-19 punktų, besiskiriantis tuo, kad jame homogeninės dalelės higroskopinio augimo inhibicijos agento turi nuo 20 masės20. A process according to any one of claims 16 to 19, wherein the homogeneous particles contain from 20% by weight of the hygroscopic growth inhibitory agent. 10 procentų iki 99 masės procentų.10 percent to 99 weight percent. 21. Būdas, skirtas padidinti inhaliuoto aktyviojo agento kiekį, nusėdusio giliojoje plaučių dalyje, besiskiriantis tuo, kad jis apima įjungimą į aktyviojo agento sausų miltelių daleles, skirtas inhaliacijai tokio higroskopinio augimo21. A method of increasing the amount of inhaled active agent deposited in the deep lung, comprising incorporating the active agent into dry powder particles for inhalation of such hygroscopic growth. 15 inhibicijos agento, kad aerozolinant ir inhaliuojant daleles, mažiausiai 20 % nuo nominalios dozės nusodinama į giliąją plaučių dalį.15 inhibitory agent, that aerosolization and inhalation of the particles deposited at least 20% of the nominal dose into the deep lung.