SA518391187B1 - طرق لإنتاج صيغ علاجية ثابتة في مذيبات قطبية لا بروتونية - Google Patents

طرق لإنتاج صيغ علاجية ثابتة في مذيبات قطبية لا بروتونية Download PDF

Info

Publication number
SA518391187B1
SA518391187B1 SA518391187A SA518391187A SA518391187B1 SA 518391187 B1 SA518391187 B1 SA 518391187B1 SA 518391187 A SA518391187 A SA 518391187A SA 518391187 A SA518391187 A SA 518391187A SA 518391187 B1 SA518391187 B1 SA 518391187B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
peptide
glucagon
formulation
hydrochloric acid
concentration
Prior art date
Application number
SA518391187A
Other languages
English (en)
Inventor
بريستريلسكي ستيفن
دونوفان مارتن
ساندوفال مايكل
Original Assignee
زيرس فارماسوتيكالـز، انك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by زيرس فارماسوتيكالـز، انك. filed Critical زيرس فارماسوتيكالـز، انك.
Publication of SA518391187B1 publication Critical patent/SA518391187B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوجيه نماذج معينة إلى صيغة من عامل علاجي therapeutic agent ، فضلاً عن طريقة لتحضير هذه الصيغة، تشتمل على عامل علاجي واحد على الأقل مذاب في نظام مذيب قطبي لا بروتوني aprotic polar solvent system يشتمل على سواغ تثبيت تأين ionization stabilizing excipient واحد على الأقل في تركيز كافي لإضفاء ثبات فيزيائي وكيميائي impart physical and chemical stability على العامل العلاجي therapeutic agent. شكل 1.

Description

طرق لإنتاج صيغ علاجية ثابتة في مذيبات قطبية لا بروتونية ‎Methods for Producing Stable Therapeutic Formulations in Aprotic Polar Solvents‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي عمومًا بصيغ علاجية للتناول بصورة غير معوية. وعلى ‎dag‏ التحديد؛ فإن الاختراع يهتم باستخدام مذيبات قطبية لا بروتونية لتحضير صيغ علاجية ثابتة من خلال إذابة عامل علاجي ‎therapeutic agent‏ (المكون الفعال) في نظام ‎cule‏ قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent system 5‏ بدون الحاجة إلى تجفيف الببتيد ‎peptide‏ من المحلول
المائي المنظم ‎buffered aqueous solution‏ قبل الذويان في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎polar solvent system‏ 8010116. وبالإضافة إلى المكون الفعال؛ فإن الصياغة يمكن ‎Lal‏ أن تتضمن سواغ (سواغات) تثبيت؛ وبالتحديد سواغ تثبيت تأين. يمكن للببتيدات ‎Peptides‏ التي تذوب في المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎aprotic polar‏
‎Solvents 0‏ أن تبدي مستوى مُحسن من الثبات والذوبانية بالنسبة للمحاليل المائية (انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 2014/0005135 ‎sels‏ الاختراع الأمريكية رقم 8697644)؛ غير أن الإذاية المباشرة لبعض الببتيدات ‎Peptides‏ في مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar‏ ‎We solvent‏ ما تكون طريقة غير متاحة لتحضير تركيبة ثابتة وعلاجية نتيجة للافتقار إلى الثبات أثناء التخزين. ويعتبر الجلوكان ‎glucagon‏ أحد الأمثلة على وجه التحديد؛ ذلك الهورمون
‏5 الببتيدي ‎peptide hormone‏ المكون من 29 وحدة بنائية من الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ والذي يستخدم لعلاج نقص سكر الدم. وتبلغ نقطة التعادل الكهربي للجلوكان حوالي 7,0 وبالتبعية فإن هذا الجزئ يكون غير ذائب عند القيمة المتعادلة للأس الهيدروجيني. وبالتالي فإن المحاليل المائية لابد وأن تكون في صورة حمضية أو قلوية قبل أن تتم إذابة الجزئ بالتركيزات العلاجية. غير أن المحاليل الحمضية والقلوية تشجع مسارات تكسير الجلوكان ‎(glucagon‏ كما أنه من
‏0 المعروف أن جزئ الجلوكان ‎glucagon‏ يميل إلى أن يتليف ويُكون تجمعات تشبه الهلام في المحاليل الحمضية المخففة. ولذلك؛ ونتيجة لعدم ثبات جزئ الجلوكان ‎glucagon‏ فإن العلاجات
المتوفرة ‎Us‏ باع في صورة مسحوق مجفدء والذي لابد وأن يُعاد تعليقه باستخدام مُخفف قبل الاستخدام فورًا. وفي المقابل؛ فإن جزئ الجلوكان ‎glucagon‏ يمكن أن يبدي مستوى مُحسن من الثبات والذويانية في المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎polar solvents‏ 801016؛ مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎.dimethyl sulfoxide (DMSO)‏ وبالإضافة إلى الببتيدات ‎Peptides‏ والبروتينات ‎(proteins‏ فإن المذيبات القطبية اللا بروتونية
‎aprotic polar solvents‏ يمكنها أيضًا أن تحسن من ذويانية وثبات جزيئات العقاقير العلاجية الضغيرة بالنسبة للمحاليل المائية. فعلى سبيل المثال؛ فإن الجزيئات الصغيرة لعقار الديازيبام ‎gan diazepam‏ ذويانية منخفضة للغاية في الماء والأس الهيدروجيني المتعادي (الأقل من 2 مجم/مل). ولتحسين ذويانية الديازيبام ‎diazepam‏ فإنه يتم جعل الأس الهيدروجيني للمحلول
‏0 المائي حمضيًا أو قلويًا؛ الأمر الذي يعمل بالتبعية على زيادة معدل التحلل المائي والتكسير. وفي المقابل؛ فإن ديازيبام يعتبر قابل للذويان بشدة في المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎aprotic polar‏ مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide (DMSO)‏ وون-ميثيل بيروليدون ‎(NMP) N-METHYL PYRROLIDONE‏ بالنسبة للماء المتعادل (أكبر من 50 مجم/مل). وبالإضافة إلى ذلك؛ ففي غياب سواغات الصيغة؛ يكون جزئ ديازيبام ‎BG‏ في كل من ثنائي ميثيل
‏5 سلفوكسيد ‎(DMSO) DIMETHYL SULFOXIDE‏ و ‎(NMP‏ حيث يبدي ثباثًا لمدة تصل إلى 6 شهور على الأقل في المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎aprotic polar solvents‏ تحت ظروف التخزين السريع (40 درجة ‎(sie‏ 755 رطوية نسبية) (انظر براءة الاختراع الأمريكية رقم 9125805( لقد تناولت التقنيات السابقة تحضير الصيغ اللامائية للببتيدات ‎Peptides‏ عن طريق الإذابة
‏0 المباشرة للببتيدات في المذيب القطبي اللا بروتوني. فعلى سبيل المثال؛ فعلى سبيل ‎Jal)‏ فإن مكمولين ‎alla) McMullen‏ براءة الاختراع رقم 2119248« والذي يُشار إليه هنا فيما بعد بمكمولين 248) قد وصف تحضير محاليل الإنسولين ‎(insulin solutions‏ خلال الإذابة المباشرة لبلورات الإنسولين ‎insulin crystals‏ ثنائي ميثيل سلفوكسيد. كما كشف ستيفينسون 0 وآخرون (براءة الاختراع الأمريكية رقم 5932547( والتي يُشار إليها هنا فيما بعد
‏5 بستيفينسون 247) عن تركيبة ببتيدية تم تحضيرها من خلال الإذابة المباشرة للببتيد في مذيب
قطبي لا بروتوني ‎caprotic polar solvent‏ مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl (DMSO)‏ ‎sulfoxide‏ أو ثنائي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide (DMF)‏ . وفيما يتعلق بالتركيبات التي ؤصفها ستيفينسون 547( فإنها ‎Ble‏ عن محاليل تم تحضيرها من خلال الإذابة المباشرة لمسحوق الببتيد ‎LSpeptide‏ تم استلامه من المُصنع أو المورد في مذيب لامائي؛ ولا تتضمن استخدام سواغات تثبيت تتم إضافتها إلى الصيغة لتحقيق صورة مقبولة للتأين بغرض منع التكسير
الفيزيائي و/أو الكيميائي للجزئ العلاجي. وبينما قد تعمل الإذابة المباشرة للجزئ العلاجي في المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎aprotic polar solvents‏ مثلثنائي ميثيل سلفوكسيد (01/50) ‎dimethyl sulfoxide‏ على تحسين الذويانية عن الماء؛ فإن الجزئ يظل حساسًا للعديد من مسارات التكسير الفيزيائي والكيميائي. وبالتالي؛ فإن الإذابة المباشرة في أي نظام مذيب قطبي لا
0 بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ قد جد أنها تعتبر مسارًا غير مناسب لتحضير صيغ ثابتة للعديد من الجزيئات العلاجية. وكمثال؛ فإنه عند التركيزات العلاجية نسبيًا (على سبيل المثال 5 مجم/مل» أو تقريبًا 960,45 (وزئًا))؛ يمكن للمحاليل المحضرة من خلال الإذابة المباشرة لمسحوق الجلوكان ‎glucagon‏ في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ أن تُكون في البداية تركيبات رائقة وحيدة الطور؛ ولكنها في النهاية تُكون تكتلات غير ذائبة في
5 غضون 24 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبالتالي؛ فإن الإذابة المباشرة لبعض الببتيدات 5 في مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ لا تعتبر طريقة فعالة لتحضير صيغة علاجية ثابتة. وتتميز ‎Lad‏ الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي عن تلك التي تم وصفها بواسطة بريستريلسكي وآخرون (براءة الاختراع الأمريكية رقم 8697644؛ والتي يُشار إليها هنا فيما بعد ببريستريلسكي
0 644)؛ والتي تكشف عن صيغ ببتيدية محضرة من خلال تجفيف المكون الفعال (على سبيل المثال؛ الببتيد) من محلول ‎Ale‏ مُنظم؛ ثم إعادة تعليق مسحوق الببتيد 106م60مفي مذيب قطبي لا بروتوني ‎hy, aprotic polar solvent‏ لهذه الطريقة؛ يمكن الاحتفاظ بصورة التأين التي يكتسبها الجزئ في المحلول المائي المنظم ‎buffered aqueous solution‏ الذي تم تجفيفه منه في كلا من ‎dls‏ المسحوق والإذابة التالية في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar‏
‎system 25‏ 501/801. وتعرف قدرة الببتيد ©10م60م على الاحتفاظ بصورة التأين الخاصة به في
‎Alla‏ الجافة من المحلول المائي الأخير الذي تم تجفيفه منه ‎SITS‏ الأس الهيدروجيني". غير أن هذا النهج يحتاج إلى خطوة تجفيف قبل ‎sale}‏ التعليق في مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic‏ ‎solvent‏ 00187 مثل التجفيف بالتجميد أو التجفيف الرذاذي؛ ‎Cun‏ تكون سواغات التثبيت مطلوية لحماية الجزئ من الإجهادات التي يواجهها أثناء التجفيف (مثل الإجهاد الحراري؛ والإجهاد الميكانيكي؛ والإجهاد البيني). كما أن إضافة خطوة التجفيف يضيف المزيد من التكاليف؛ من حيث كل من الوقت والنفقات؛ إلى مسار تطوير المنتج؛ حيث أن العوامل التشغيلية ومكونات الصيغة المطلوية لتجفيف الجزئ لابد وأن يتم تحسينها لتناسب العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ بعينه؛ كما أن الإنتقال من التصنيع والمعالجة على النطاق المعملي إلى النطاق الواسع يتطلب المزيد من التطوير والتحسين للطريقة.
0 ولذلك» فإنه لا تزال ثمة ‎dala‏ إلى منصة صياغة تجمع بدورها بين الثبات والذويانية التي توفرهما أنظمة المذيب القطبي اللا بروتوني؛ بل وتلك التي تعمل على تبسيط وتيسير مسار تطوير المنتج من خلال التخلي عن الحاجة إلى تجفيف الجزئ العلاجي من المحلول المائي قبل إعادة تعليقه في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ متوافق حيويًا. الوصف العام للاختراع
5 عادة ما تحتاج الجزيئات العلاجية إلى صوة تأين محسنة أو مفيدة حتى يتسنى أن تبدي قدرًا من الثبات على المدى البعيد حينما تتم إذابتها في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar‏ ‎system‏ 501/601. وبتجه الاختراع الحالي نحو الإكتشاف غير المتوقع لصورة التأين المحسنة أو المفيدة للجزئ العلاجي والتي يمكن الحصول عليها من خلال الإذابة المباشرة للعامل العلاجي في نظام مذيب قطبي لا بروتوني يحتوي على تركيز معين من سواغ تثبيت تأين واحد على الأقل. وقد
0 تتم توجيه نماذج معينة للاختراع الحالي نحو طرق لتحضير صيغ ثابتة تحتوي جزئ ‎(Ale‏ واحد على الأقل مُذاب في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ بدون الحاجة إلى التجفيف المسبق لذلك الجزئ العلاجي من محلول مائي منظم قبل إعادة تعليقه في نظام مذيب قطبي لا بروتوني.
وقد قام الاختراع باكتشاف حل لمعالجة مشاكل الذويانية والتعقد التصنيعي الذي يمكن أن تتم مواجهته في حال الإذابة المباشرة في المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎aprotic polar solvents‏ أو التجفيف من محلول مائي قبل ‎sale)‏ التعليق في مذيب قطبي لا بروتوني. ويتمثل الحل في الإذابة المباشرة للعامل العلاجي (على سبيل المثال للمسحوق كما تم استلامه من المُصنع أو
المورد التجاري) ‎Gis‏ إلى جنب مع مقدار فعال من سواغ تثبيت تأين لتحقيق تأين مناسب للعامل العلاجي في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎.aprotic polar solvent system‏ ‎dag ey‏ التحديد؛ فإن القدرة على تخطي الحاجة إلى تجفيف الببتيد 106م060من محلول ‎le‏ ‏منظم؛ على سبيل المثال عن طريق التجفيد؛ قبل إعادة التعليق في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ تعتبر مُنتظرة لتوفير الوقت والنفقات إلى حد كبير خلال
0 مراحل تطوير المنتج المختلفة. ومن المعروف جيدًا أن تطوير أحد طرق التجفيف يعتبر عملية مكلفة وتحتاج إلى وقت طويل لإتمام خطوة العالجة والتي غالبًا ما يكون من الواجب تهيئتها بصورة تناسب كل جزئ علاجي بعينه. وكذلك؛ فإنه أثناء التصنيع تعتبرالقدرة على توسيع نطاق خطوة التجفيف أمرًا معقدًا من حيث استخدام المعدات و/أو الآلات التي تختلف بشكل كبير عن تلك التي تستخدم على النطاق المعملي؛ حيث يتم في البداية دراسة وتحسين خطوات المعالجة. وبالتالي؛
5 فإن القدرة على تحضير صيغة ببتيدية علاجية تابتة عن طريق الإذابة المباشرة للمكون الفعال في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ وفي غياب خطوة التجفيف» سوف يسهل من توسيع النطاق والتصنيع من خلال استبعاد خطوة المعالجة المكلفة من حيث الوقت والنفقات. وكذلك فإنه أثناء التجفيف يتعرض العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ للعديد من الإجهادات التي يمكن أن تؤدي إلى تكسير الجزئ؛ وعادة ما ‎Glad‏ سواغات التثبيت (على
0 سبيل المثال السكريات الثنائية مثل التريهالوز والسكروز) إلى الصيغة بغرض حماية العامل الفعال من التكسير أثناء عملية التجفيف. ‎Sarg‏ من خلال استبعاد خطوة التجفيف أن يتم الحد من استخدام سواغات التثبيت الإضافية؛ وخاصة تلك التي تُضاف عادة لتوفير الثبات أثناء خطوة التجفيف؛ وبذلك يتم تبسيط عملية تكوين الصيغة بصورة عامة. كما يضيف المخترعين اكتشافًا آخر يتمثل في إمكانية تحضير محاليل ثابتة من العامل (العوامل)
5 العلاجي المُذاب في مذيبات قطبية لا بروتونية لا مائية (مثل ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏
‎(dimethyl sulfoxide‏ وذلك من خلال إضافة مقدار معين من ذلك المركب أو المركبات التي تعمل كسواغ تثبيت تأين. ويعيدًا عن التقيد بالنظرية؛ فإنه يُعتقد بأن سواغ تثبيت التأين يمكن أن يعمل كمصدر للبروتونات (بمعنى جزئ يمكنه أن يمنح بروتون للجزئ العلاجي) في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ الذي يمكنه أن يمتح البروتونات
‏5 للمجموعات المتأينة الواقعة على الجزئ العلاجي بحيث يكتسب الجزئ العلاجي صورة تأين ذات ثبات فيزيائي وكيمياتي مُحسن في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎-aprotic polar solvent‏ وفىي أحد جوانب الاختراع الحالي يتم الكشف عن صيغة ثابتة للاستخدام بالحقن عن غير طريق القناة الهضمية. وبدلًا من ذلك؛ فإنه يمكن استخدامها عبر الجلد كأن يتم الاستخدام الموضعي على الجلد.
‏0 كذلك فإنه يتم توجيه نماذج معينة للاختراع إلى صيغة للعامل العلاجي تشتمل على العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ بتركيز يبلغ على الأقل؛ أو الأكثرء أو حوالي 0,1؛ أو 1؛ أو 10< أو 50 أو 100 مجم/مل إلى 150؛ أو 200 أو 300 أو 400 أو 500 مجم/مل أو حتى حد ذويانية العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ في نظام ‎cule‏ قطبي لا بروتوني ‎aprotic‏ ‎polar solvent system‏ يشتمل على تركيز من سواغ تثبيت تأين واحد على الأقل والذي يوفر
‏5 بدوره الثبات الفيزيائي والكيميائي للعامل العلاجي. وفي بعض الجوانب يكون العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ عبارة عن ببتيد. وفي جوانب آخر يكون العامل العلاجي عبارة عن جزئ صغير. ويمكن أن تشتمل الصيغة على سواغ تثبيت تأين بتركيز يبلغ على الأقل؛ أو على الأكثر أو حوالي 0.01؛ أو 0.1؛ أو 0.5؛ أو 1ء أو 10 أو 50 ملي مول وحتى 10؛ أو 50 أو 75 أو 100« أو 500« أو 1000 ملي ‎(Je‏ أو حتى حد ذويانية سواغ تثبيت التأين في نظام مذيب
‏0 قطبي لا بروتوني ‎Ag .80106 polar solvent system‏ جوانب معينة للاختراع؛ يتراوح تركيز تثبيت التأين أن يكون عبارة عن حمض معدني مناسب؛ ‎die‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وفي جوانب معينة؛ يمكن أن يكون سواغ تثبيت التأين عبارة عن حمض عضوي ‎Jie‏ الحمض الأمينى ‎«amino acid‏ أو مشتق الحمض الأمينى ‎amino acid‏
‎derivative 5‏ ؛ أو ملح الحمض الأميني ‎salt of an amino acid‏ أو مشتق الحمض الأميني
‎amino acid derivative‏ (وتتضمن الأمثلة الجليسين ‎cglycine‏ وثلاثي ميثيل الجليسين ‎trimethylglycine‏ (البيتاين ‎(betaine‏ وجليسين هيد روكلوريد ‎«glycine hydrochloride‏ وثلاثي ميثيل جليسين ‎trimethylglycine‏ (البيتاين ‎(betaine‏ هيدروكلوريد). وفي جانب ‎Al‏ ‏يمكن للحمض الأميني أن يكون عبارة عن الجليسين ‎glycine‏ مشتق الحمض الأميني ثلاثي ميثيل جليسين ‎-trimethylglycine‏ وفي جوانب معينة يبلغ طول الببتيد ‎Jipeptide‏ من 150؛ أو 100,؛ أو 75 أو 50 أو 25 حمض أميني ‎.amino acids‏ وفي جوانب أخرى يشتمل نظام المذيب اللا بروتوني على ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ وفي نماذج أخرى يمكن أن يتم تحضير الصيغة بداية عن طريق إضافة سواغ تثبيت التأين إلى نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ متبوعًا ذلك بإضافة الجزئ العلاجي.
‎Vag 0‏ من ذلك؛ فإنه يمكن إذابة الجزئ العلاجي في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني متبوعًا ذلك بإضافة سواغ تثبيت التأين. وفي جانب ‎AT‏ يمكن إذابة كلًا من سواغ تثبيت التأين والجزئ العلاجي بصورة متزامنة في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ 70 . وفي جوانب معينة يكون العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ هو الجلوكاجون ‎glucagon‏ أو ملحه.
‏5 وثجه نماذج أخرى للاختراع الحالي نحو طرق صياغة عامل ‎therapeutic agent ade‏ (على سبيل المثال ببتيد أو جزئٌ صغير) بصورة ثابتة؛ حيث تتضمن الطريقة خطوات: (أ) حساب أو تعيين سواغ تثبيت التأين المناسب أو التركيز البروتوني المطلوب لتحقيق صورة تأين تثبيتي للعامل العلاجي المستهدف (على سبيل المثال الببتيد ©06080(الببتيدات ‎(Peptides‏ أو الجزئ الصغير (الجزيئات الصغيرة)) في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎taprotic polar solvent system‏
‏0 و(ب) مزج سواغ تثبيت تأين واحد على الأقل مع نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic‏ ‎polar solvent system‏ لتحقيق بيئة تأين مناسبة والتي توفر بدورها صورة التأين المحددة في الخطوة (أ)؛ و(ج) إذابة العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ (العوامل العلاجية) في المذيب اللا بروتوني ذو البيئة المناسبة لتثبيت العامل العلاجي فيزيائيًا وكيميائيًا. وفي جوانب معينة غير مُقيدة يكون العامل العلاجي ثابت كيميائيًا أو فيزيائيًا لمدة تصل على الأقل أو إلى حوالي 0,25
‏5 أو 0.5؛ أو 1» أو 2؛ أو 3( أو 4 أو 5 سنوات عند درجة حرارة الغرفة. وفي جوانب معينة يمكن
أن تتم إذابة العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ وإضافة سواغ تثبيت التأين إلى نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ بأي ترتيب أو بصورة متزامنة؛ ومن ثم فإنه يمكن مزج سواغ تثبيت التأين في البداية ثم يلي ذلك إذابة العامل العلاجي؛ أو أن تتم إذابة العامل العلاجي ثم تليها إضافة سواغ تثبيت التأين إلى المحلول؛ أو أنه يمكن إضافة سواغ تثبيت التأين والعامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ أو إذابتهما في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ بصورة متزامنة. وفي جانب آخر لا يتطلب الأمر مزج المقدار الكلي للمركب (على سبيل المثال العامل العلاجي أو سواغ تثبيت التأين) عند نقطة معينة؛ وبالتالي فإنه يمكن مزج جزءٍ من واحد أو أكثر من المكونات في البداية؛ أو ‎Lad‏ يلي؛ أو بصورة متزامنة؛ بينما يتم مزج الجزءِ الآخر في وقت آخرء في البداية؛ أو فيما يلي أو بصورة متزامنة.
0 وفي جوانب معينة يمكن للعامل العلاجي أن يكون عبارة عن ببتيد؛ كما يمكن لسواغ تثبيت التأين أن يكون ‎Ble‏ عن حمض معدني مناسب؛ مثل حمض الهيدروكلوريك ‎chydrochloric acid‏ أو حمض الكبربتيك ‎sulfuric acid‏ و/أو حمض النيتريك ‎Ag Nitric acid‏ جوانب معينة؛ يقل طول الببتيد 108م©م(الببتيدات ‎(Peptides‏ عن 150( أو 100( أو 75 أو 50 أو 25 حمض أميني ‎-@mino acids‏ ويمكن أن يصل تركيز العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ و/أو سواغ
‎cals 5‏ التأين المضاف إلى المحلول إلى 0,01« 0,1< 1 10 100» 1000 ملي مول أو إلى حد ذويانيته؛ ‎Loy‏ في ذلك كافة القيم والنطاقات التي بينها. وفي جوانب معينة يكون نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ منزوع الأكسجين ‎٠‏ وفي جانب ‎Al‏ ‏يشتمل نظام المذيب القطبي اللا بروتوني على؛ أو يتألف بصورة ضرورية من» أو يتألف من ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ أو ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏
‎dimethyl sulfoxide 0‏ منزوع الأكسجين. وفي جانب آخر للاختراع الحالي يتم الكشف عن طريقة لمعالجة أو منع حالة أو مرض أو اضطراب أو غيرهاء حيث تتضمن الطريقة إعاطاء الشخص الذي يكون في حاجة إلى الصيغة (الصيغ) الخاصة بالاختراع الحالي بالمقدار الفعال لمعالجة أو منع الحالة؛ أو المريض أو الاضطراب أو غيرها. ‎(Sarg‏ إعطاء أي جرعة مناسبة من العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏
‏5 (بثل البروتين أو الببتيد ‎sipeptide‏ الجزئ الصغير) بالطرق الموضحة بالاختراع الحالي. وبالطبع
سوف تتباين الجرعة المعطاه بناءً على العوامل المعروفة ‎Jie‏ الخصائص الديناميكية الدوائية للمركب؛ أو الملح أو التوليفة محل الاهتمام؛ والعمر؛ والحالة الصحية؛ والوزن للشخص؛ وكذلك طبيعة الأعراض وإلى أي حد تظهر؛ ‎Lindy‏ الخصائص الأيضية للعقار والمرضي؛ ونوع المعالجة المزامنة؛ وتكرارية المعالجة؛ أو التأثير المرغوب. وفي جوانب معينة يمكن أن تتم معالجة نقص مكر الدم بتناول الصيغة الموصوفة هنا والتي تشتمل على مقدار فعال من الجلوكاجون.
وتعتبر الصيغ الثابتة التي تم وصفها هنا مفيدة لحقن أي عامل ‎therapeutic agent ade‏ (بروتين؛ ببتيد و/أو ‎(Sa‏ صغير) يتصف بمحدودية ثباته أو ذويانيته في البيئة المائية. وفي جوانب معينة فإنه يتم توفير صيغة في صورة قابلة للحقن. ويمكن إعطاء هذه الصيغة القابلة للحقن عبر طبقة البشرة؛ أو الأدمة أو تحت جلد الحيوان. وفي جوانب معينة يتم إعطاء الصيغ داخل
0 الجلد. ومن ثم؛ ففي بعض النماذج؛ يُختار العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ أو الببتيد ‎sipeptide‏ ‎dale‏ من مجموعة تتألف من الجلوكان ‎glucagon‏ والبراملينتيد ©010ا0810؛ والإنسولين ‎insulin‏ والليودروليد ‎deuprolide‏ وناهض ‎(LHRH‏ هورمون الباراثيرويد ‎parathyroid‏ ‎(PTH hormone‏ والأميلين 7 والسم البتيوليني ‎toxin‏ 001101000 والهيماتيد
‎ang chematide 5‏ أميلويدي ‎camyloid peptide‏ وكوليسيستيكينين ‎«cholecystikinin‏ ‏السيتوكينين ‎ccOnotoxin‏ ويبتيد معدي مثبط ‎cgastric inhibitory peptide‏ وعامل ‎sill‏ ‏الشبيه بالإنسولين ‎cnsulin‏ وعامل تحرير هورمون ‎gaill‏ ¢ وعامل مضاد للميكرويات»؛ وجلاتيرامير ‎cglatiramer‏ والببتيد ‎1peptide‏ الشبيه بالجلوكاجون ‎glucagon‏ (610-1)؛ وناهض ‎GLP-‏ ‏1 وإكسيناتيد؛ ونظائره والمخاليط من هذا القبيل. وفي نموذج مفضل؛ يكون الببتيد 106م060هو
‏0 الجلوكاجون ‎glucagon‏ أو نظير الجلوكاجون أو محاكي ببتيدي للجلوكاجون. وفي نموذج ‎OAT‏ ‏يكون الببتيد هو هورمون الباراثيرويد ‎parathyroid hormone‏ وفي نموذج آخرء يكون الببتيد ‎peptide‏ الليويروليد ‎-leuprolide‏ وفي نموذج آخرء يكون الببتيد ‎sapeptide‏ جلاتيرامير +©98800. وفي نموذج ‎AT‏ يكون الببتيد الأول هو براملينتيد بينما يكون الببتيد الثاني هو الإنسولين ‎Ag insulin‏ نموذج آخرء يكون الببتيد الأول هو الجلوكاجون ‎glucagon‏ بينما يكون
‏5 الببتيد الثاني هو الإكسيناتيد.
تعريفات : يشير مصطلح "إذابة" كما استخدم هنا إلى تلك العملية التي تصبح من خلالها المادة (المواد) التي تكون في الحالة الغازية؛ أو الصلبة أو السائلة مادة ‎(alge)‏ مُذابة؛ أو مكون (مكونات) مُذاب؛ من ‎cual‏ مكونة محلول للمادة الغازية؛ أو السائلة أو الصلبة في المذيب. ‎Ag‏ بعض الجوانب يوجد العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ أو السواغ؛ ‎Jie‏ سواغ تثبيت التأين؛ بمقدار يصل إلى حد ذويانيته أو إلى الحد الذي يكون عنده ذائبًا تمامًا. كما يشير مصطلح "يذيب" إلى إندماج المادة الغازية؛ أو السائلة أو الصلبة في المذيب لتكوين محلول. وبشير مصطلح "سواغ” كما استخدم هنا إلى تلك المادة الطبيعية أو المخلقة التي تمت صياغتها جنبًا إلى جنب مع المكون الفعال أو العلاجي (مكون آخر بخلاف المكون الفعال أو العلاجي) في 0 الدواء؛ حيث يتم تضمينها بغرض تثبيت؛ أو تكتل أو لمنح تحسين علاجي للمكون الفعال في الصورة الجرعية النهائية؛ ‎Jie‏ تسهيل امتصاص العقارء أو تقليل اللزوجة؛ أو تحسين الذويانية؛ أو ضبط التوترية؛ أو تخفيف عدم الارتباح الحادث في موضع الحقن؛ أو تخفيض نقطة التجمد؛ أو تحسين الثبات. كما يمكن أن تكون السواغات مفيدة أيضًا في عملية التصنيع؛ وذلك للمساعدة في معالجة المادة الفعالة محل الاهتمام؛ مثل تسهيل القدرة على تدفق المسحوق أو خصائص عدم 5 الالتصاق؛ هذا بالإضافة إلى المساعدة في الثبات على المستوى المعملي ‎Jie‏ منع التمسخ أو التكتل على مدار العمر التخزيني المتوقع. 'العقاقير صغيرة الجزيئات" في سياق الاختراع الحالي هي عبارة عن مركبات فعالة ‎Uses‏ ‏(وأملاحها) ‎ally‏ يمكنها أن تبدي التأثير الدوائي المرغوب والمفيد على الشخص. وتعتبر "العقاقير صغيرة الجزيئات" عبارة عن مركبات عضوية أو غير عضوية. ولذلك فإن العقاقير صغيرة الحجم 0 في سياق الاختراع الحالي ليست مركبات بوليمرية. وعادة ما يبلغ الوزن الجزبئي للعقاقير صغيرة الجزيئات أقل من حوالي 1000 دالتون. وتعتبر بعض العقاقير صغيرة الجزيئات "حساسة للرطوية" بمعنى أنها تكون غير ثابتة بدرجة متزايدة في وجود الماء. وكذلك؛ فإن الأملاح التي يمكن أن تستخدم مع العقاقير صغيرة الجزيئات تعتبر معروفة للشخص الماهر في الفن وتتضمن الأملاح ذات الأحماض الغير عضوية؛ أو الأحماض العضوية؛ أو القواعد الغير عضوية؛ أو القواعد 5 العضوية.
ويتضمن مصطلح "العامل العلاجي ‎SIS "therapeutic agent‏ من البروتينات ‎«proteins‏
والببتيدات ‎(Peptides‏ والعقاقير صغيرة الجزيئات؛ وأملاحها المقبولة صيدلانيًا. وتعتبر الأملاح
المفيدة معروفة للشخص الماهر بالفن؛ وتتضمن الأملاح ذات الأحماض الغير عضوية؛ أو
الأحماض العضوبة؛ أو القواعد الغير عضوية أو القواعد العضوية. وفيما يتعلق بالعوامل العلاجية المفيدة في الاختراع الحالي؛ فإنها تلك البروتينات ‎proteins‏ والببتيدات ‎Peptides‏ والمركبات
صغيرة الجزيئات التي تبدي ‎Bil‏ مرغويًا أو مفيدًا أو ‎Gla‏ تأثيرًا دوائيًا؛ عند إعطائها للإنسان أو
الحيوان» سواء بمفردها أو بالتوليف مع السواغات الصيدلانية الأخرى أو المكونات الخاملة.
وبشير مصطلح "ببتيد' و'مركب ببتيدي" إلى بوليمرات الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ أو
الشبيهة بالأحماض الأمينية ‎amino acid‏ (محاكيات ببتيدية) التي يصل عدد وحداتها البنائية
0 حتى 200 حمض أميني ‎acids‏ 801100 والتي ترتبط مع بعضها البعض بروابط أميدية ‎(CONH)‏ أو غيرها من الروابط. وفي جوانب معينة؛ يمكن أن يصل طول الببتيد ©10م06إلى 150 أو 100 أو 80؛ أو 60؛ أو 40 أو 20 أو 10 أحماض أمينية. وبشير "البروتين” ‎Call‏ البروتيني” إلى تلك البوليمرات المحتوية على أكثر من 200 حمض أميني ‎amino‏ ‏5 والتي ترتبط ببعضها البعض عن طريقروابط أميدية. كما تتضمن هذه المصطلحات أيضًا
5 النظائرء والمشتقات؛ والناهضات؛ والضواد والأملاح المقبولة صيدلانيًا لأي ببتيد أو مركب بروتيني تم الكشف ‎die‏ هنا. كما تتضمن المصطلحات أيضًا الببتيدات ‎Peptides‏ والبروتينات 5 والمركبات الببتيدية والمركبات البروتينية التي تحتوي على أحماض أمينية 0 ؛ أو أحماض أمينية معدلة أو مشتقة أو طبيعية في الصورة ‎Lgl =D‏ = و/أو الوحدات المحاكية للببتيدات ‎Peptides‏ كجزءٍ من تركيبها.
0 وبشير مصطلح "النظير” والمناظر” حينما يطلق على الببتيد 080806 أو البروتين إلى ببتيد أو بروتين معدل والذي فيه تم استبدال حمض أميني ‎acids‏ 800100 واحد أو أكثر من الببتيد أو البروتين بحمض أميني ‎amino acids‏ آخرء أو أنه قد تم حذف حمض أميني ‎amino acids‏ واحد أو أكثر من الببتيد ©0600أو البروتين أو قد أضيف حمض أميني واحد أو أكثر إلى الببتيد 86م أو البروتين أو أي توليفة من هذه التعديلات. ‎(Sag‏ أن تتم هذه الإضافة أو الحذف أو
5 الاستبدال للأحماض الأمينية عند أي نقطة؛ أو العديد من النقاط على طول التركيب الإبتدائي
— 3 1 — للببتيد؛ بما في ذلك تلك الواقعة عند النهاية الأمينية للببتيد أو البروتين و/أو النهاية الكريوكسيلية للببتيد أو البروتين. ‎dug‏ مصطلح 'مشتق" فيما يتعلق بالببتيد 06ام© أو البروتين المصدري إلى ذلك الببتيد أو البروتين المصدري المعدل أو نظيره؛ بحيث لا يوجد مستبدل واحد على الأقل فى الببتيد 000م©2أو البروتين المصدري أو نظيره. ومن الأمثلة غير المقيدة هو ما يتعلق بالببتيد أو
البروتين المعدل تساهميًا. ‎Lady‏ يتعلق بالتعديلات النموذجية؛ فإنها تتضمن الأميدات؛ والكريوهيدرات» ومجموعات ‎«JS‏ ومجموعات الأسيل؛ والإسترات؛ إضافات البولي إيثيلين جليكول وما شابه. وبشير مصطلح "محلول أحادي الطور” إلى ذلك المحلول المحضر من عامل علاجي
‎therapeutic agent 0‏ مذاب في مذيب أو نظام مذيب (مثل مخلوط من إثنين أو أكثر من المذيبات)؛ حيث يكون العامل العلاجي ‎Ui therapeutic agent‏ تمامًا في المذيب ولا توجد أي جسيمات من المادة منظورة؛ بحيث يمكن وصف المحلول بأنه رائق بصريًا. كما يمكن أن يشار إلى المحلول أحادي الطور إلى ذلك "النظام أحادي ‎shall‏ وبتميز عن "النظام ثنائي الأطوار" في أن الأخير يشتمل على جسيمات المادة (على سبيل ‎(JU)‏ المسحوق) معلقة في المائع.
‏5 وتتضمن مصطلحات ‎ail‏ أو 'تخفيض" أو أي صورة مغايرة لهذه المصطلحات أي إنخفاض أو تثبيط تام قابل للقياس لتحقيق نتيجة مرغوية. وتعنى مصطلحات "فعال ! أو 'معالجة" أو 'منع' أو أي صورة مغايرة لهذه المصطلحات المستوى الكافى لتحقيق النتيجة ‎cise pall‏ أو المتوقعة أو المقصودة. وحينما يشار إلى العامل العلادجي ‎therapeutic agent‏ ب "الثبات الكيميائي"؛ فإنه يُقصد منه تلك
‏0 النسبة المقبولة من نواتج التكسير المنتجة بواسطة المسارات الكيميائية مثل الأكسدة و/أو التحلل المائي و/أو التشظية و/أو ‎bye‏ من مسارات التكسير الكيميائي الأخرى. وعلى وجه التحديد؛ فإن الصيغة تعتبر ثابتة كيميائيًا إذا لم يتكون ما يزيد عن 7020 من نواتج التكسير بعد عام من التخزين عند درجة حرارة التخزين المقصودة للمنتج (على سبيل المثال» درجة حرارة الغرفة) ؛ أو تخزين المنتج عند درجة حرارة تبلغ 25 درجة مثوية / 9660 رطوية نسبية لمدة عام؛ أو تخزين
المنتج عند 40 درجة مئوية / 90675 رطوية نسبية لمدة شهر واحد؛ ويفضل لمدة ثلاثة شهور. وفي بعض النماذج؛ تحتوي الصيغة الثابتة كيميائيًا على أقل من 9630؛ أو أقل من 9625؛ أو أقل من 9620؛ أو أقل من 9615؛ أو أقل من 10 أو أقل من 965؛ أو أقل من 964؛ أو أقل من 963,؛ أو أقل من 962 أو أقل من 961 من نواتج التكسير المتكونة بعد فترة مطولة من التخزين عند درجة حرارة التخزين المقصودة للمنتج.
وحينما يشير مصطلح "الثبات الفيزيائي" إلى العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ فإنه يُقصد ‎die‏ تكون تلك النسبة المقبولة من التكتلات (مثل الثنائيات؛ والثلاثيات والصور الأكبر). وعلى ‎dag‏ ‏التحديد؛ فإن الصيغة تعتبر ثابتة فيزيائيًا إذا تكون ما لا يزيد عن 7015 من التكتلات بعد عام واحد من التخزين عند درجة حرارة التخزين المقصودة للمنتج (على سبيل المثال» درجة حرارة
0 الغرفة)؛ أو تخزين المنتج عند درجة حرارة تبلغ 25 درجة مثوية / 9660 رطوبة نسبية لمدة عام؛ أو تخزين المنتج عند 40 درجة مئوية / 9675 رطوية نسبية ‎Baal‏ شهر واحد؛ ويفضل لمدة ثلاثة شهور. وفي بعض النماذج؛ تحتوي الصيغة الثابتة كيميائيًا على أقل من 9630؛ أو أقل من 5؛ أو أقل من %20 أو أقل من 9615 أو أقل من 9610 أو أقل من 965؛ أو أقل من 4 أو أقل من 963؛ أو أقل من 962؛ أو أقل من 961 من التكتلات المتكونة بعد فترة مطولة
5 .من التخزين عند درجة حرارة التخزين المقصودة للمنتج. وبشير مصطلح 'صيغة ‎"aul‏ إلى تلك الصيغة التي يظل فيها حوالي 9665 على الأقل من العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ (على سبيل المثال الببتيدات ‎Peptides‏ أو أملاحها) في حالة ثبات كيميائي وفيزيائي بعد شهرين من التخزين عند درجة حرارة الغرفة. ويفضل تلك الصيغ التي ‎Js‏ فيها 9680 أو 9685 أو 9690 أو 9691؛ أو 9692 أو 9693 أو 9694 أو 9695؛ أو
0 %96« أو 9697؛ أو 98 أو %99 من العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ في حالة ثبات كيميائي وفيزبائي تحت هذه الظروف التخزينية. ويفضل على ‎dng‏ الخصوص تلك الصيغ التي لا يظهر عليها أن تكسير بعد التعقيم بالتشعيع (على سبيل المثال أشعة جاما أو بيتا أو الشعاع لإلكتروني).
— 5 1 — وكما استخدم هناء فإن مصطلح "الإعطاء بالحقن" يشيرالى إعطاء المريض العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ عبرطريق آخر بخلاف القناة الهضمية - أي أعطاء بطريق آخر بخلاف القناة الهضمية. وكما استخدم هناء فإن مصطلح 'الحقن عن غير طريق القناة الهضمية" يشير إلى إعطاء العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ (على سبيل المثال الببتيدات ‎Peptides‏ أو الجزبئات الصغيرة)
عبر الحقن تحت أو خلال واحدة أو أكثر من طبقات الجلد أو الأغشية المخاطية للحيوان» مثل الإنسان. وفيما يتعلق بالصور القياسية للحقن عن غير طريق القناة الهضمية فإنها تتضمن الإعطاء تحت الجلد أو في العضل أو فى منطقة الأدمة من الحيوان؛ ‎Jie‏ الإنسان. وبتم استهداف هذه المناطق العميقة لأن النسيج يتمدد بصورة أسهل بالمقارنة بالمواقع الأقل عمقًا من الأدمة
0 الاستيعاب الكمية المحقونة والمطلوية لتوصيل أكبرقدر ممكن من العوامل العلاجية؛ على سبيل المثال 0,1 إلى 3,0 سم3 (مليلتر). ويتضمن مصطلح "عبر الجلد” الإعطاء عبرالبشرة؛ أو الأدمة أو تحت الجلد. ‎WS‏ استخدم ‎clin‏ فإن مصطلح ‎cule’‏ قطبي لا بروتوني ‎"aprotic polar solvent‏ يشير إلى ‎Gude‏ قطبي لا يحتوي على هيدروجين حمضي ومن ثم فإنه لا يعمل كمانح للرابطة الهيدروجينية.
5 وتتضمن المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎caprotic polar solvents‏ ولكنها غير محصورة بهذاء ثنائي ‎Jie‏ سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ وثنائي ميثيل فورماميد ‎«dimethylformamide (DMF)‏ وايقيل أسيتات ‎cethyl acetate‏ ون-ميثيل بيروليدون ‎N-methyl pyrrolidone (NMP)‏ « وثنائى ميثيل أسيتاميد ‎«(DMA) dimethylacetamide‏ ودروبيلين كريونات ‎.propylene carbonate‏
وكما استخدم هناء فإن مصطلح "نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ 0 "يشير إلى المحلول الذي يكون فيه المذيب عبارة عن مذيب مفرد قطبي لا بروتوني ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ ‎AU‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ خالص)ء؛ أو خليط من إثنين من المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎Ae) aprotic polar solvents‏ سبيل المثال؛
ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ ون-ميثيل بيروليدون ‎n-methyl‏
.(pyrrolidone (NMP)
وكما استخدم هناء فإن مصطلح "الرطوية المتبقية" يمكن أن يشير إلى تلك الرطوية المتبقية في
مسحوق العقار بعد التحضير بواسطة المصنع/المورد. وعادة ما تشتمل المساحيث النموذجية على محتويات من الرطوية المتبقية تتراوح من نسبة تصل إلى 9610 )3( وحينما تُذاب هذه
المساحيث في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎polar solvent system‏ 801016؛ فإن الرطوية
المتبقية في المسحوق تندمج في الصيغة. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن المذيبات القطبية اللا بروتونية
‎aprotic polar solvents‏ يمكن أن تحتوي ‎Wald‏ على مستوى معين من الرطوية المتبقية. فعلى
‏سبيل المثال؛ فإن الزجاجة المفتوحة ‎Boas‏ من ‎AS‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏
‎sulfoxide 0‏ من الدرجة ‎USP‏ يمكن أن تحتوي على نسبة تصل إلى 960,1 ‎(Gig)‏ من الرطوية. وتختلف الرطوية المتبقية عن "الرطوية المضافة'» حيث يُضاف الماء عن عمد إلى الصيغة؛ وذلك على سبيل المثال للعمل كمذيب مساعد؛ أو لتقليل نقطة تجمد نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎.aprotic polar solvent system‏ ويمكن أن تُضاف أيضًا الرطوية إلى الصيغة أثناء إضافة سواغ تثبيت التأين ‎Je)‏ سبيل المثال عن طريق إضافة حمض معدني من المحلول المائي الخام
‎Je) 5‏ سبيل ‎(Jbl‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 1 عياري). ويرجع السبب في المحتوى ‎SH‏ للرطوية )% الوزنية؛ ما لم يُذكر خلاف ذلك) في الصيغة بعد التحضير فورًا إلى اسهامات ‎IS‏ من ‎Ligh‏ المتبقية والرطوبة المضافة. ويعرف المصطلح "حوالي" أو ‎Ta!‏ أو "غير متغير جوهريًا" بكونها قريب مما يفهمه الشحص ‎alll‏ في الغن. وفي أحد النماذج غير المقيدة ‎Caps‏ المصطلحات أنها في مدى 9610؛ ويفضل
‏0 %5 والأكثر تفضيلًا أن تكون 961,؛ والأكثر تفضيلًا على الإطلاق أن تكون ضمن 960,5. ‎(SIS‏ فإن مصطلح "لا مائيجوهريًا" يشير إلى أقل من 965؛ أو 964؛ أو 963؛ أو 962؛ أو 961 ‎G3‏ أو ‎Laas‏ أو أقل من الماء. المكون؛ أو السواغ أو العنصر "المقبول ‎"EV sa‏ هو ذلك المناسب للاستخدام مع البشر و/أو الحيوانات بدون أن يبدي أثار جانبية ضارة (مثل السمية أو التهيج أو الحساسية) ‎doing‏ معقولة
‏25 من الفائدة/ الخطورة.
ويعني الحامل "المقبول صيدلانيًا" ذلك المذيب؛ أو عامل التعليق؛ أو المركبة المقبولة صيدلانيًا لتوصيل مركب العقار الخاص بالاختراع الحالي إلى الكائن الثديي ‎Jie‏ الإنسان. وكما استخدم هناء فإن 'سواغ تثبيت ‎"cpl‏ هو ذلك السواغ الذي يُحدث أو يحافظ على ‎Alla‏ معينة لتأين العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ وفي جوانب معينة يمكن لسواغ تثبيت التأين أن تكون؛ أو يشتمل على؛ جزئ يمنح بروتون واحد على الأقل تحت الظروف المناسبة أو أنها تكون
مصدر للبروتونات. ووفقًا لتعريف برونستيد-لوري ‎Bronsted—Lowry‏ ؛ فإن الحمض هو ذلك الجزئ الذي يمكنه أن يمنح بروتون لجزئ آخرء والذي يمكن بعد قبوله للبروتون الممنوح أن يُصنف بأنه قاعدة. وكما استخدم في هذا الطلب؛ وكما ‎agin‏ بواسطة الفني الماهرء فإن مصطلح "البروتون” يشير إلى أيون الهيدروجين؛ أو كاتيون الهيدروجين أو ‎HE‏ ولا يحتوي أيون الهيدروجين
0 على إلكترونات؛ بل يتألف من نواة تتكون في الصورة النموذجية فقط من بروتون (وذلك بالنسبة لأكثر نظائر الهيدروجين شيوعًا وهو البروتيوم). وعلى ‎any‏ الخصوص, فإن الجزئ الذي يمكنه منح بروتون للعامل العلاجي يعتبر حمضًا أو مصدرًا للبروتونات؛ وذلك بغض النظر عنا إذا كان متأيئًا بصورة ‎ALIS‏ في المذيب القطبي اللا بروتوني أم لا. وكما استخدم هناء فإن "حمض معدني"” هو عبارة عن حمض مشتق من واحد أو أكثر من
5 المركبات الغيرعضوية. وبالتالي؛ فإنه يمكن أن يُشار أيضًا إلى الأحماض المعدنية بالأحماض "غيرالعضوية”. ‎(Sag‏ للأحماض المعدنية أن تكون أحادية البروتون أو عديدة البروتونات (على سبيل المثال ثنائية البروتون» أو ثلاثية البروتونات .. إلخ). وتتضمن أمثلة الأحماض المعدنية حمض الهيدروكلوريك ‎«(HCI) hydrochloric acid‏ وحمض النيتريك ‎«(HNO3) nitric acid‏ وحمض الكبريتيك ‎«(H2S04) sulfuric acid‏ وحمض الفسفوريك ‎phosphoric acid‏
‎.(H3PO4) 0‏ ‎LS‏ استخدم هناء فإن 'الحمض العضوي" هو عبارة عن مركب عضوي ذو خصائص حمضية (بمعنى أنه يمكن أن يعمل كمصدر للبروتونات). وتعتبر الأحماض الكريوكسيلية؛ ‎Jie‏ حمض الخليك أو حمض الستريك؛ أحد أمثلة الأحماض العضوية. وتتضمن الأمثلة الأخرى المعروفة للأحماض العضوية؛ على سبيل المثال لا الحصرء الكحولات؛ والثيولات» والإينولات؛ والفينولات؛
— 1 8 —
والأحماض السلفونية. ويمكن للأحماض العضوية أن تكون وحيدة البروتون أو متعددة البروتونات (على سبيل المثال؛ ثنائية البروتونات أو ثلاثية البروتونات .. إلخ). ويمكن استعمال مصطلح "صورة الشحنة" أو "حالة الشحنة" أو "التأين" أو "حالة التأين" و'صورة التأين" بصورة متبادلة وللإشارة إلى حالة التأين نتيجة لإكتساب أو فقط مجموعات الببتيد
6 الغير عضوية للبروتونات . وكما استخدم هناء فإن "الصيغة المشتركة" هي تلك الصيغة التي تحتوي على إثنين أو أكثر من العوامل العلاجية المذابة في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎.aprotic polar solvent system‏ ويمكن أن تنتمي العوامل العلاجية إلى نفس الفئة (على سبيل المثال؛ الصيغة المشتركة التي تشتمل على إثنين أو أكثر من الببتيدات ‎Peptides‏ العلاجية؛ مثل الإنسولين ‎insulin‏
0 والبراجلينتيد)؛ أو يمكن أن تنتمي العوامل العلاجية لفئات مختلفة ‎le)‏ سبيل المثال الصيغة المشتركة التى تشتمل على واحد أو أكثر من الجزيئات العلاجية الصغيرة وواحد أو أكثر من الجزيئات الببتيدية العلاجية مثل 6100-1 وليسوفيلين). إن استخدام أدوات التنكير مع مصطلح 'يشتمل" في عناصر الحماية و/أو المواصفة يمكن أن يعني 'واحد"؛ ولكنه متسق أيضًا مع معنى 'واحد أو أكثر" » و"على الأقل واحد" و'واحد أو أكثر
من واحد". كما أن الكلمات ‎ls) ١ 0 a‏ 5 من | لاشتمال ‘ ‎i ١ 0 a Jie‏ 0 | ( أو لذو" (وأي 5 من ‎SHY J‏ مثل لذات" ولذوي '( ‘ و تت . ‎no,‏ (وأي 5 من ‎A . it‏ . مثل ‎no. . ty‏ و تت . . ( أو'يحتوي" (وأي صورة من الاحتواء مثل "يحتوي" و'تحتوي") تعتبرشاملة ومفتوحة النهاية ولا تستبعد المزيد من العناصر؛ أو خطوات الطريقة الإضافية غيرالمذكورة.
0 وسوف تتضح الأهداف؛ والخصائص والمميزات الأخرى للاختراع الحالي بصورة أكبر من خلال الوصف التفصيلي ‎JG‏ غير أنه ينبغي أن يُفهم ‎ail‏ بينما يشير الوصف التفصيلي والأمثلة إلى نماذج معينة للاختراع؛ فإنها على سبيل التوضيح فقط. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإنه ستتضح التغييرات والتعديلات ضمن نطاق ا لاختراع وجوهره للشخص الما هر ‎Alb‏ من خلال الوصف التفصيلي .
— 1 9 —
شرح مختصر للرسومات تمثل الرسومات التالية جزءً من المواصفة الحالية ولم يتم تضمينها لتوضيح جوانب معينة للاختراع الحالي. ويمكن أن يُفهم الاختراع بصورة أفضل بالرجوع إلى واحدة أو أكثر من هذه الرسومات
الشكل 1 (الصورة اليسرى): يوضح تكون الجسيمات اغيرذائبة حينما يُذاب الجلوكاجون ‎glucagon‏ ‏بصورة مباشرة في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ عند 5 مجم/مل كما وصفه ستيفينسون) بعد 4 ساعة عند درجة حرارة الغرفة . وتوضح الصورة الواقعة على اليمين صيغة محضرة من خلال إذابة الجلوكاجون ‎glucagon‏ في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎dimethyl sulfoxide‏ (عند تركيز يبلغ 5 مجم/مل) مع جليسين هيدروكلوريد ‎glycine‏
‎hydrochloride 0‏ 5 ملي مولار؛ والذي ظل رائقًا بعد ستة أسابيع على الأقل من التخزين عند 40 درجة مثوية. الشكل 2: يوضح تأثير تركيز حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ على ثبات البراملينتيد 6 حينما يُذاب في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎.(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ الوصف التفصيلىي:
‏5 يمكن للجزيئات الصغيرة القياسية أو الببتيدية أو البروتينية؛ حينما يتم تحضيرها في صورة محاليل مائية؛ أن تكون حساسة للعديد من مسارات التكسير الفيزيائي والكيميائي. وفيما يخص العديد من هذه الجزيئات العلاجية؛ لا يمكن تجنب مسارات التكسير التي تحتاج إلى الماء (مثل التحلل المائي؛ التحول الراسيمي؛ نزع الأميد) وبالتالي فإن الجزئ لا يكون ثابثًا بالقدر الكاف. وبالتالي؛ فإن العديد من العوامل العلاجية لا يمكن تحضيرها كمحاليل ثابتة للحقن عن غير طريق القناة
‏0 الهضمية؛ وبدلًا من ذلك فإنه يتم تحضيرها فى صورة مساحيق يُعاد تعليقها قبل الاستخدام فورًا. ولمعالجة عدم الثبات الفيزيائي و/أو الكيميائي الذي تظهره العديد من الجزيئات العلاجية في الماء؛ يمكن أن يتم تحضير الصيغ التي فيها تتم إذابة ‎Jalal)‏ العلاجي ‎therapeutic agent‏ في سائل لا مائي متوافق حيويًا ‎Jie‏ مذيب عضوي لا بروتوني. وفيما سبق تم وصف الأمثلة المأخوذة من
الفن السابق» وخاصة ستيفينسون 547 والذيكشف عن صيغ محضرة بالإضابة المباشرة للمسحوق الببتيدي في مذيب قطبي لا بروتوني ‎caprotic polar solvent‏ ويرستربلسكي 644 والذي كشف عن تجفيف المسحوق الببتيدي من محلول مائي منظم قبل الإذابة في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎.(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ يمكن لاستخدام المذيبات القطبية اللا قطبية في تحضير الصيغ العلاجية اللا مائية لتثبيط العديد
من مسارات التكسير الشائعة؛ وخاصة تلك التي تتضمن الماء؛ أن تحسن بصورة معنوية من ثبات الجزيئات العلاجية الذائبة أو المذابة. غير أن المشكلات تظل مع التركيبات والطرق التي تم الكشف عنها في الفن السابق. وعلى ‎dag‏ التحديد؛ فإن ذويان الجزيئات العلاجية في مذيب قطبي لا بروتوني لا يعتبرنهجًا مناسبًا لتحضير تركيبات ثابتة من غالبية الجزيئات العلاجية؛ ويعتبر
0 ذوبان ليوبروليد في ستيفينسون 547 استثناة. وكما لوحظ ‎(hile‏ وكما سيأتي تفصيله في الأمثلة فيما بعد؛ فإن الهورمون الببتيدي ‎peptide hormone‏ المسمى بالجلوكاجون ‎Lis glucagon‏ تتم إذابته بصورة مباشرة في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ بتركيز 5 مجم/مل؛ فإنه يُكون تكتلات غيرقابلة للذويان في غضون يوم واحد من التخزين عند درجة حرارة الغرفة. ففيما يتعلق بالتركيبة التي تشتمل فقط على الجلوكاجون ‎glucagon‏ وثنائي ميثيل
5 سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ فإن التركيز البالغ 5 مجم/مل يناظر تقريبًا ‎(G35) %0,45‏ من المركب الببتيدي؛ مما يشير إلى أنه في حال التركيزات المنخفضة نسبيًا؛ تكون الإذابة المباشرة في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ قادرة بذاتها على منع التكتل و/أو التهليم الفيزيائي للجزئ العلاجي. وعلاوة على ذلك؛ فإن الجزيئات العلاجية التي يمكن ألا تُكون تكتلات غيرقابلة للذوبان في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني يمكن
0 مع ذلك أن تكون عُرضة للتكسير الكيميائي حينما ‎IF‏ بصورة مباشرة في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎.aprotic polar solvent system‏ وبدون التقيد بالنظرية؛ فإنه يُعتقد أنه حتى يتسنى أبداء مستوى أمثل أو محسن من الثبات والذويانية حينما تتم الصياغة في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ ‎System‏ فإن الجزئ العلاجي قد يكون بحاجة إلى صورة تأينية معينة. وفيما يتعلق بالصورة
5 التتأينية؛ فإنها ‎dlls‏ الشحنة المكتسبة عن طريق فقد و/أو اكتساب البروتونات من قبل المجموعات
المتأينة للجزئ العلاجي. فعلى سبيل ‎Jia)‏ فإن اكتساب البروتونات بواسطة الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ المتأينة (مثل الأرجنين؛ والليسين) التي يشتمل عليها الببتيد ©06010العلاجي سوف يمنح الجزيئات شحنة كلية موجبة على في المحلول. ويمكن أن تعمل التنافرات الكهروستاتيكية طويلة المدى نسبيًا بين الجزيئات الببتيدية موجبة الشحنة على تثبيط التجاذبات الكهروستاتيكية قصيرة المدى التي يمكن أن تؤدي إلى التكتل و/أو التهليم الفيزيائي. ومن ثم؛ ففي غياب القدر الكاف من اكتساب البروتونات (بمعنى الصورة التأينية المثلى أو المفيدة)؛ يمكن للجزيئات العلاجية المذابة في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ ‎of system‏ تكون غيرثابتة فيزيائيًا ويمكن أن تؤدي إلى تكون تكتلات قابلة للذوبان و/أو غير قابلة للذويان. وبالتالي؛ فإن الأمر قد يتطلب الاحتواء على سواغ واحد على الأقل بالتركيز الكاف 0 لاللعمل كعامل تثبيت تأين والذي يكون لديه القدرة على توفير الصورة التأينية اللازمة للثبات الكيميائي و/أو الفيزيائي المحسن للعامل الفعال في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic‏ ‎polar solvent system‏ وكما سيتم وصفه في الأجزاء التالية؛ وكما سيتم توضيحه من خلال العديد من الأمثلة؛ فإن التركيز المناسب من سواغ (سواغات) تثبيت التأين التي لابد وأن يُضاف إلى المحلول يعتمد على العديد من العوامل التي تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصرء التركيب 5 الكيميائي لسواغ تثبيت التأين» والتركيب الكيميائي للعامل (العوامل) الكيميائي؛ وتركيز العامل (العوامل) الفعال؛ ونظام المذيب المستخدم؛ ووجود مذيبات مساعدة؛ ووجود سواغات إضافية أو مكونات للصيغة وتركيزاتها. إن التركيبات والطرق التي تم الكشف عنها بواسطة بريستريلسكي 644 مصممة لتحقيق الصورة التأينية المثلى للجزيئات العلاجية قبل أن تتم إذابتها في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎LS aprotic polar solvent system 20‏ تم الكشف عنه بواسطة بريستريلسكي 644؛ فإنه تتم في البداية إذابة المسحوق المتحصل عليه من المُصنع / المورد في محلول مائي منظم؛ بحيث يتم ضبط ‎dad‏ الأس الهيدروجيني لمحلول الببتيد ©080806|لمائي المنظم عند تلك القيمة التي توفر المستوى الأمثل من الثبات والذوبانية للببتيد محل الاهتمام. ثم يتم فيما بعد تجفيف الببتيد 56م م|(عن طريق التجفيف بالتجميد على سبيل المثال أو التجفيف الرذاذي) إلى مسحوق من 5 المحلول المائي بحيث يمكن للصورة التأينية للجزئ الببتيدي في المسحوق أن تساوي الصورة
التأينية لجزئ الببتيد في المحلول المائي الذي تم تجفيفه منه. وحينما تتم فيما بعد إذابة المسحوق الببتيدي في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ فإن الصورة التأينية لجزئ الببتيد ‎(Sepeptide‏ أن تساوي تقريبًا للصورة التأينية لجزئ الببتيد في المسحوق. وبالتالي؛ فإن الصورة التأينية لجزئ الببتيد ‎peptide‏ نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎polar solvent system 5‏ 801016 تكون مساوية تقريبًا للصورة التأينية لجزئ الببتيد
.buffered aqueous solution ‏المحلول المائي المنظم‎ Peptide ‏إن نهج الصياغة الذي تم الكشف عنه بواسطة بريستريلسكي 644 (والذي يسمى ب 'ذاكرة الأس‎ ‏الهيدروجيني" في البراءة 644) يمكنه التغلب على المشكلات الخاصة بالثبات (بمعنى التكسير‎ ‏الكيميائي و/أو الفيزيائي) التي نواجهها حينما يُذاب الجزئ العلاجي بصورة مباشرة في نظام‎
0 المذيب القطبي اللا بروتوني ‎.aprotic polar solvent system‏ غير أن الحاجة إلى تجفيف الجزئ العلاجي من محلول مائي منظم حتى يتسنى تحسين الصورة التأينية للجزئ وتوفير ذاكرة الأس الهيدروجيني قبل إذابته في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ 0 تفرض المزيد من التكاليف الباهظة؛ من حيث الوقت والنفقات؛ على مسار تطوير الصيغة. ‎dag og‏ التحديد؛ فإن عملية التجفيف تعتبر معروفة جيدًا بأنها تفرض العديد من
الإجهادات على الجزئ العلاجي؛ ولابد من إضافة المزيد من السواغات (على سبيل المثل الواقيات من التجفيد مثل التريهالوز والسكروز؛ و/أو خافضات التوتر السطحي مثل البولي سوربات 80( إلى المحلول المائي بالمقادير الكافيةلحماية الجزئ العلاجي؛ وبالتالي ‎sal)‏ التكاليف وتعقد الصيغة. وكذلك؛ فإنه لابد وأن يتم تحسين عملية التجفيف (على سبيل المثال التجفيف الرذاذي؛ التجفيف بالتجميد) للجزئ العلاجي؛ على المستوى المعملي أثناء البحث والتطوير الأوليين حيث
0 تكون العملية في بداية تطويرهاء ثم بعد ذلك أثناء المستوى التصنيعي حينما يتم تطبيق العملية على نطاق أوسع ونقلها إلى المعدات والوسائل القادرة على إنتاج دفعات على المستوى التجاري. وبالتالي» فإن الجمع بين التطوير والتحسين الإولي لعملية التجفيف للجزئ العلاجي؛ هذا إلى جانب التكلفة في الوقت والنفقات المرتبطة بكل من نقل الطريقة ودمج خطوة إذافية في عملية التصنيع يمكن أن يكون باهظ التكلفة. ومن ثم؛ فإن هناك حاجة إلى طريقة لتوفير جزئ ‎(Glia)‏ علاجي
5 ذو صورة تأينية مناسبة في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏
0 بدون الحاجة إلى تجفيف الجزئ من محلول مائي منظم حيث يكون الأس الهيدروجيني للمحلول المائي مضبوط بحيث يوفر صورة تأينية مناسبة للجزئ. لقد قام المخترعون بتوفير حل يوفر ذلك المستوى المحسن من الثبات والذويانية الذي يبديه العديد من الجزيئات العلاجية في المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎aprotic polar solvents‏ حينما تمتلك الصورة التأينية المناسبة أو المحسنة؛ ولكن بدون أن يتعين تجفيف المسحوق من المحلول المائي
قبل الإذابة في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎.aprotic polar solvent system‏ ويتمثل المحلول في إذابة سواغ (سواغات) تثبيت التأين بصورة مباشرة في المذيب القطبي اللا بروتوني؛ هذا إلى جانب إذابة جزئ الببتيد ©060006أو الجزئ الصغير بصورة مباشرة في محلول المذيب القطبي اللا بروتوني. ويدون التقيد بالنظرية؛ فإنه يُعتقد بأن توفير الكمية الكافية من سواغ تثبيت
0 التأين لتحقيق صورة تأينية مناسبة أو محسنة للجزئ العلاجيء فإن التنافر الكهروستاتيكي بين الجزيئات العلاجية التي تحمل نفس الشحنة من حيث القطبية (بمعنى أنها سالبة أو موجبة الشحنة) يمكن أن تكون كافية من حيث المقدار لمنع التكسير الفيزيائي (على سبيل المثال من خلال ‎Jo lil)‏ الكارة للماء قصير المدى بين الجزيئات والذي يؤدي إلى التكتل). ويعتبر ذلك ‎Gage‏ على ‎dag‏ الخصوص بالنسبة للجزيئات التي تبدي ‎Shae‏ للتكتل في المحلول؛ وخاصة بزيادة تركيز
5 الجزيئات في المحلول. وكذلك؛ فإنه من خلال التحكم في وتحسين مدى التأين (بمعنى اكتساب أو فقد البروتونات) للعامل العلاجي؛ فإنه يمكن الحد من التكسير ‎(Shall‏ حيث؛ على سبيل المثال؛ أن الزيادة في اكتساب البروتونات يمكن أن تشجع من عدم الثبات الكيميائي عن طريق التفاعلات التكسيرية ‎Jie‏ الأكسدة (على سبيل المثال أكسدة وحدة المثيونين البنائية) والتشظية (على سبيل المثال كسر العمود الفقري للببتيد). ‎Jilly‏ يمكن أن تتحقق صورة تأينية مثلى أو مفيدة لبعض
0 العوامل العلاجية عن طريق اكتساب البروتونات بحيث يتم الحد من تفاعلات التكسير الفيزيائي و/أو الكيميائي. ففيما يخص الببتيد ©06080العلاجي؛ فإن مدى اكتساب البروتونات المطلوب لتحقيق الثبات؛ ومن ثم مقدار سواغ تثبيت التأين المطلوب في المحلول» سوف يعتمد؛ إلى جانب عوامل أخرى؛ على التركيب الإبتدائي (متوالية الأحماض الأمينية ‎acid‏ 800100) وتركيز الببتيد 56 بي المحلول.
وسوف يبدي كل جزئ يعمل كسواغ تثبيت تأين ميلًا ‎Bane‏ لمتح البروتنات للجزئ (الجزيئات) العلاجي في نظام المذيب المعطى؛ ويمكن أن يشار إلى هذا الميل لمنح البروتونات بأنه القوة الحمضية النسبية للجزئ. ففيما يخص التركيز الثابت من الجزئ المانح للبروتونات؛ (وللتبسيط فإنه يعتبرجزئ أحادي البروتون في هذا المثال) فإن الجزيئات التي تتميز بقوة حمضية أكبر سوف تمنح البروتونات للجزئ العلاجي إلى مدى أكبر عن الحمض الأضعف. وبالتالي؛ فإن تركيز الجزئ الماح للبروتونات (سواغ تثبيت التأين) المطلوب لتحقيق الصورة التأينية المثلى أو المناسبة للجزيئات العلاجية سوف يتناسب عكسيًا مع القوة الحمضية. وفيما يلي ستتم مناقشة هذه الجوانب وغيرها من الجوانب الأخرى غير المقيدة. وفي جوانب معينة؛ يمكن أن يتم نزع الأكسجين من المذيب القطبي اللا بروتوني قبل تحضير 0 الصيغة. ويمكن استخدام العديد من الأساليب الأخرى في سياق الاختراع الحالي لنزع الأكسجين أو إزالته من المذيب القطبي اللا بروتوني (نزع الغاز أو نزع الأكسجين). فعلى سبيل ‎ld (Jaa)‏ يمكن ‎all)‏ الأكسجين؛ على سبيل المثال لا الحصرء المذاب في المذيب القطبي اللا بروتوني سواء بواسطة السائل بمفردة أو السائل وغيره من جزيئات المذاب الأخرى ‎Je)‏ سبيل المثال المذيلات؛ والسيكلودسترينات .. إلخ)؛ أو بواسطة جزيئات المذاب بمفردها. ومن الأمثلة غير المقيدة لأساليب 5 ززع الأكسجين وضع المذيب القطبي اللا بروتوني تحت ضغط منخفض و/أو التسخين في سائل لتقليل ذويانية الغاز المذاب؛ والتقطير بالتجزئء والنزع الغشائي للأكسجين؛ والاستبدال بغاز خامل؛ واستخدام عامل مختزل؛ والتدويرالذوباني في مضخة التجميد؛ أو التخزين ‎dish‏ الأجل في حاويات محكمة من الهواء؛ وفي أحد النماذج؛ يتم نزع الأكسجين من المذيب القطبي اللا بروتوني عن طريق نزع الغاز بالتفريغ. وفي نموذج آخرء يتم نزع الأكسجين من المذيب القطبي اللا بروتوني 0 عن طريق استخدام نازع للهواء. وفي أحد الأمثلة؛ يكون نازع الهواء من النوع الطبقي أو المتدرج. وفي مثال آخرء يكون نازع الهواء من النوع الرذاذي. وفي نموذج آخرء يتم نزع الأكسجين من المذيب القطبي اللا بروتوني باستخدام غشاء فصل الغاز عن السائل. وفي أحد الأمثلة؛ يتم نزع الغاز من المذيبالقطبي اللا بروتوني باستعمال غشاء فصل الغاز عن السائل والضغط المنخفض. وفي أحد النماذج؛ يتم ضخ غاز غيرأكسجيني (على سبيل المثال النيتروجين) خلال السائل ‎dad‏ ‏25 محل أو ليختزل الاكسجين في المذيب القطبي اللا بروتوني. وفي أحد الأمثلة؛ العاز الذي يتم
ضخه خلال المذيب القطبي اللا بروتوني يكون هو الأرجون؛ الهليوم؛ النيتروجين» غاز خامل و/أو غاز الهيدروجين؛ وبفضلالنيتروجين. وفي مثال آخرء يتم ضخ الغاز خلال المذيب القطبي اللا بروتوني باستعمال عمود نزع الغاز. وفي نموذج آخرء يتم نزع الأكسجين من المثيب القطبي اللا بروتوني بواسطة واحد أو ‎SST‏ من العوامل المختزلة. وتتضمن العوامل المختزلة؛ على سبيل المثال لا الحصر كبربتيت الأمونيوم»؛ وغاز الهيدروجين» والمعادن النشطة النازعة للأكسجين؛ والنحاس؛ والقصديرء والكادميوم»؛ وسبيكة وود المعدنية )%50 من البزموث؛ و7025 من الرصاص؛ 5 %12,5 من القصديرء و9612,5 من الكادميوم)؛ وغيرها. وفي نموذج آخرء يتم نزع الغاز من المذيب القطبي اللا بروتوني عن طريق التدوير بالذوبان في مضخة التجميد (على سبيل المثال على الأقل 1؛ أو 2؛ أو 3؛ أو أكثر من الدورات يمكن أن تستخدم)وفي أحد الأمثلة؛
0 تتضمن دورة الذويان في مضخة التجميد تجميد المذيب القطبي اللا بروتوني تحت النيتروجين السائل» وتطبيق التفريغ؛ ثم إذابة المذيب في ماء دافئ. وفي أحد النماذج؛ يتم نزع الأكسجين من المذيب القطبي اللا بروتوني عن طريق التخزين طويل الأجل في حاوية من الصلب أو الزجاج أو الخشب. ‎Ag‏ نموذج آخرء يتم تعريض المذيب القطبي اللا بروتوني للموجات الصوتية أو الموجات فوق الصوتية أو يتم تقليبه أثناء نزع الأكسجين.
5 وبمجرد أن تتم المعالجة أو نزع الأكسجين؛ فإن المذيب القطبي اللا بروتوني يمكن يحتوي على أقل من 0,1 ملي مول من الأكسجين الذائب؛ ‎dining‏ أقل من 0,05 ملي مول من الأكسجين الذائب. ويمكن استخدام الطرق المعروفة لدى الشخص الماهر بالفن لتحديد مقدار الأكسجين الذائب في المذيب القطبي اللا بروتوني (على سبيل المثال يمكن استخدام جهاز مقياس أو مسبار الأكسجين الذائب مثل مسبار الأكسجين الذائب المتوافر على المستوى التجاري من خلال فيرنير
0 (بيفيرتون»؛ أوريجون» الولايات المتحدة الأمريكية)). وفي جوانب معينة يمكن تحضير الصيغة التي تم الكشف عنها في الطلب الحالي و/أو إحكام الغلق عليها تحت جو من الغاز الخامل. وتتضمن الطرق الشائعة ردم نظام غلق ‎glad)‏ الإبتدائية (على سبيل المثال؛ قوارير) لتوفير وعاء غاز خامل (على سبيل المثال النيتروجين أو الأرجون). كما يمكن أن يتم إحكام غلق نظام غلق الحاوية الثانوية ‎le)‏ سبيل المثال الأكياس الرقائقية
5 المغلقة) تحت بيئة من الغاز الخامل.
1. العوامل العلاجية تشتمل العوامل العلاجية في سياق الاختراع الحالي على المركبات الببتيدية أو البروتينية؛ والعقاقير صغيرة الجزيئات؛ وأملاحها المقبولة صيدلانيًا. وحينما يوجد العامل العلاجي ‎therapeutic‏ ‏91 في المذيب القطبي اللا بروتوني منزوع الأكسجين؛ فقد يتم تعزيز ثبات ذلك المذيب القطبي اللا بروتوني بالمقارنة بنفس العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ الموجود في المذيب القطبي اللا بروتوني غير المعالج. ويمكن أن يرجع ذلك الثبات ‎cm cll‏ إلى إنخفاض التكسير التأكسدي للعامل العلاجي أو التكسير التأكسدي للمذيب القطبي اللا بروتوني؛ أو كلاهما. ولعل الشخص الماهر يكون على دراية بأي العوامل العلاجية الذي يعتبر مناسبًا لمعالجة أمراض أو حالات معينة وسوف يكون ‎Bal‏ أيضًا على إعطاء المقادير الفعالة من العامل العلاجي ‎therapeutic agent 0‏ في الصيغة كما تم وصفها هنا لعلاج المرض أو الحالة. وفيما يتعلق بالأمثلة غير المقيدة للببتيدات ‎Peptides‏ والبروتينات ‎proteins‏ (وأملاحها) التي يمكن أن تستخدم في سياق الاختراع الحالي؛ فإنها تتضمن على سبيل المثال لا الحصرء الجلوكاجون ‎glucagon‏ وبراملينتيد ‎cpramlintide‏ والإنسولين ‎cdnsulin‏ وليويروليد 06 وناهض الهورمون المطلق للهورمون الملوتن ‎luteinizing—hormone— (LHRH)‏ ‎releasing hormone 5‏ ؛ وهورمون الغدة الجاردرقية ‎«parathyroid hormone (PTH)‏ الأميلين ‎camylin‏ والأنجيوتنسين (7-1) ‎angiotensin‏ ؛ والسم البتيوليني ‎botulinum toxin‏ والهيماتيد ‎chematide‏ وببتيد أميلويدي ‎camyloid peptide‏ والببتيد 6 النا هي للمعدة؛ وعامل النمو الشبيه بالإنسولين 105117 وعامل إطلاق هورمون النموء والعامل المضاد للميكرويات» والجيلاتيرامير» والببتيد ‎1peptide‏ الشبيه بالجلوكاجون ‎«(GLP-1) glucagon‏ 0 وناهض الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون» والأكسيناتيد؛ ونظائرهاء ونظيرالأميلين ‎AYN‏ (براملينتيد 6 والمخاليط من هذا القبيل. وفي بعض الجوانب المفضلة؛ يكون العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ هو الجلوكاجون؛ الإنسولين ‎insulin‏ و/أو البراملينتيد ‎.pramlintide‏ ‏وفيما يتعلق بالأمثلة غير المقيدة للعقاقير صغيرة الجزيئات (وأملاحها) ‎lly‏ يمكن استخدامها في سياق الاختراع الحالي؛ فإنها تتضمن على سبيل المثال لا الحصرء الإيبينفرين ‎«epinephrine‏ ‏5 والبنزوديازيبينات ‎benzodiazepines‏ وكاتيكول أمينات ‎ccatecholemines‏ و"التريبانات
‎١15‏ سوماتريبتان ‎sumatriptan‏ ونوفانترون ‎cnovantrone‏ وجزيئات العلاج الكيماوي الصغيرة (مثل ميتوزانترون ‎o(mitoxantrone‏ والجزيئات الستيرويدية القشرية الصغيرة ‎Jia)‏ ميثيل بريدنيسولون 016001501076|لا161؛ وبيكلوميثاسون داي بروبيونات ‎beclomethasone‏ ‏00001016 )؛ والجزيئات الصغيرة المثبطة للمناعة ‎Jie)‏ أزاثيويرين ‎«azathioprine‏ ‏5 وكلادريبين ‎ccladribine‏ وسيكلوفوسفاميد مونوهيدرات ‎cyclophosphamide monohydrate‏
‎٠‏ وميثوتريكسات ‎«(methotrexate‏ والجزيئات الصغيرة المضادة للالتهابات (متلحمض السالسيليك ‎(salicylic acid‏ وحمض الأسيتيل سالسيليك ‎acetylsalicylic acid‏ ؛ وليسوفيلين ‎lisofylline‏ ¢ ودايفلونيسال ‎diflunisal‏ ؛ وماغنسيوم الكولين ثلاثي السالسيلات ‎choline‏ ‎magnesium trisalicylate‏ ؛ والسالسيلات ‎salicylate‏ ¢ والبيتوريلات ‎benorylate‏ «
‏10 وحمض الفلوفيناميد ‎flufenamic acid‏ «¢ وحمض الميفيناميك ‎mefenamic acid‏ « وحمض الميكلوفيناميك ‎meclofenamic acid‏ ¢ وحمض ترايفلوميك ‎triflumic acid‏ » ودايكلوفيناك ‎diclofenac‏ « وفيتكلوفيناك ‎fenclofenac‏ « وألكوفيناك ‎alclofenac‏ ؛ وفينتيازاك ‎fentiazac‏ « وايبوبروفين ‎ibuprofen‏ ¢ وفلوييبروفين ‎flurbiprofen‏ « وكيتويروفين ‎ketoprofen‏ « ونابروكسين ‎Naproxen‏ ؛ وفينويدروفين ‎fenoprofen‏ ؛ وفينبوفين ‎fenbufen‏ ؛ وسويروفين
‎mesg » suprofen 5‏ تيابروفينيك ‎tiaprofenic acid‏ ؛ بينوكسابروفين ‎benoxaprofen‏ « بيبروفين ‎pirprofen‏ « وتولميتين ‎tolmetin‏ ؛ وزوميبيراك ‎zomepirac‏ « وكلوبيناك ‎clopinac‏ ‏« وإندوميثاسين ‎indomethacin‏ » وسولينداك ‎sulindac‏ ¢ وفينيلبوتازون ‎phenylbutazone‏ « وأوكسيفينيلبوتازون ‎oxyphenbutazone‏ « وأزابروبازون ‎azapropazone‏ « وفيبرازون 6 وبيروزكام ‎piroxicam‏ « وأيزوزيكام ‎(isoxicam‏ ¢ والجزيئات الصغيرة المستخدم
‎dalled 0‏ الاضطرابات العصبية (مثل سيميتايدين ‎cimetidine‏ ؛ ورانيتيدين ‎ranitidine‏ « وفاموتيدين ‎famotidine‏ « ونيزاتيدين ‎nizatidine‏ » وتاكرين ‎tacrine‏ « و0006 لإنبلاستي ‎26inblasti‏ ؛ ومتريفونات ‎metrifonate‏ « وريفاستيجمين 117851907176 وسيليجيلين 6 + وإمبيرامين ‎imipramine‏ » وفلوكسيتين ‎fluoxetine‏ « وأولاتزابين ‎olanzapine‏ ‎٠‏ وسيراتيندول ‎sertindole‏ « وريسبيريجدون ‎risperidone‏ ؛ وفالبروات سيميصوديوم
‎valproate semisodium 25‏ ؛ وجابابنتين ‎gabapentin‏ ؛ وكاريامازيبين ‎«carbamazepine‏ ‏وتوبيرامات ‎topiramate‏ ؛ وفينيتوين ‎(phenytoin‏ والجزيئات الصغيرة المستخدمة لعلاج
السرطان (مثل فينكريستين ‎vincristine‏ » ولحل لإنبلاستين ‎27inblastine‏ ؛ وياكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ ¢ ودوسيتاكسيل ‎docetaxel‏ ؛ وسيسبلاتين ‎Cisplatin‏ ؛ وإربنوتيكان ‎irinotecan‏ « وتوبوتيكان ‎topotecan‏ ؛ وجيمسيتابين ‎gemcitabine‏ « وتيموزولوميد ‎temozolomide‏ « وإيماتينيب ‎imatinib‏ « وبورتيزوميب ‎(bortezomib‏ والصبغات ‎Jia)‏ أتروفاستاتين
‎atorvastatin 5‏ ¢ وأملوديبين ‎amlodipine‏ « وروسوفاستاتين 1051117851810 ؛ وسيتاجليبتين 07 + وسيمفاستاتين ‎simvastatin‏ » وفلوفاستاتين ‎fluvastatin‏ « وبيتافاستاتين ‎pitavastatin‏ ولوفاستاتين ‎lovastatin‏ « ويرافاستاتين ‎pravastatin‏ ؛ وسيمفاستاتين ‎(simvastatin‏ ومشتقات التاكسات الأخرى»؛ والجزيئات الصغيرة المستخدمة لعلاج مرض السل (مثل ريفامبيسين)؛ والعوامل صغيرة الجزيئات المضادة للفطريات (مثل فلوكونازول)؛ والعوامل
‏0 صغيرة الجزيئات المضادة للقلق والعوامل صغيرة الجزيئات المضادة للاختلاج (مثل لورازيبام)؛ والعوامل صغيرة الجزبئات المضادة للكولين ‎die)‏ أترويين)؛ العقاقير صغيرة الجزيئات الناهضة من نوع بيتا (مثل ألبوتيورول سلفات)؛ ومثبتات الخلايا البديئة صغيرة الجزيئات والعوامل صغيرة الجزيئات المستخدمة في علاج الحساسية (مثل كرومولين صوديوم)؛ العوامل المخدرة صغيرة الجزيئات والعوامل صغيرة الجزيئات المضادة لعدم اتساق ضريات القلب (مثل ليدوكايين)
‏5 والمضادات الحيوية صغيرة الجزيئات (مثل تويراميسين» وسيبروفلوكساسين)؛ والعوامل صغيرة الجزيئات المضادة للصداع النصفي (مثل سوماتريبتان ‎(sumatriptan‏ والعقاقير صغيرة الجزيئات المضادة للهستامين (مثل ديفينهيدرامين). وفي أحد النماذج المفضلة؛ يكون الجزئ الصغير هو الإيبينفرين ‎.epinephrine‏ ‏يمكن أن يتم إعطاء العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ الخاص بالاختراع ‎Mall‏ عبرالجلد؛
‏0 لمنع؛ أو تشخيص؛ أو تخفيف؛ أو علاج أو شفاء المرض. وتتضمن أمثلة البروتينات ‎proteins‏ ‏والمركبات البروتينية التي يمكن صياغتها واستعمالها في نظام التوصيل ‎Gy‏ للاختراع الحالي تلك البروتينات ‎proteins‏ التي لها تأثير حيوي أو تلك التي يمكن أن تستخدم لمعالجة المرض أو الحالات المرضية الأخرى. وتعتبر كافة الببتيدات ‎(Peptides‏ والبروتينات ‎proteins‏ والعقاقيرصغيرة الجزيثات السابق ذكرها
‏5 معروفة ومتوفرة على المستوى التجاري من خلال مجموعة متنوعة من المصنعين والموردين.
— 9 2 — وكذلك؛ فإن مقدار الببتيدات ‎Peptides‏ أو البروتينات ‎proteins‏ أو العقاقيرصغيرة الجزيئات فى الصيغ يمكن أن يتباين اعتمادًا على المقاديرالمقبولة ‎(lls‏ واحتياجات الشخص/المريض (مثل (السن؛ الحالة الصحية؛ الوزن» وطبيعة الأعراض ومداها)؛ وما شابه. فيما يتعلق بالعوامل العلاجية التي يتم توريدها بواسطة المصنع أو المصدر التجاري فإنها عادة ما يتم توفيرها في صورة مسحوق لإذابته في الصيغ كما تم وصفه هنا. وثمة عدد من الأساليب المعروفة والتي يمكن استخدامها لتكوين عامل في صورة مسحوق للاذ ابة . ويمكن أن تتم صياغة أي جرعة مناسبة من الببتيدات ‎Peptides‏ أو البروتينات ‎proteins‏ في صورة صيغ ثابتة ‎Gg‏ للاختراع الحالي. وعمومًاء يوجد الببتيد ‎¢gf)peptide‏ في حالة النماذج التي تتضمن إثنين أو أكثر من الببتيدات ‎(Peptides‏ كل ‎any‏ من الببتيدات ‎(Peptides‏ في الصيغة 0 بمقدار يتراوح من حوالي 0.5 مجم/مل وحتى حوالي 100 مجم/مل. وفي بعض النماذج؛ يوجد الببتيد في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي 10 مجم/مل وحتى حوالي 60 مجم/مل. وفي نماذج أخرى؛ يوجد الببتيد 106م060في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي 20 مجم/مل إلى حوالي 50 مجم/مل. وفي نماذج أخرى؛ يوجد الببتيد في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي 5 مجم/مل وحتى 5 1 مجم/مل . وفي نماذج أخرى ؛ يوجد الببتيد في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي 0,5 مجم/مل 5 وحتى حوالي 2 مجم/مل. وفي نماذج أخرى؛ يوجد الببتيد في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي 1 مجم/مل وحتى حوالي 50 مجم/مل. وللمرة الثانية؛ فإنه تجدر الإشارة إلى أنه سيتضح لذوي المهارة أن حرعة الببتيد ‎(Sapeptide‏ أن تتباين اعتمادًا على الببتيد 1606م06المستخدم ‎(ally‏ ‏أو ا لاضطراب أو الحالة المراد علاجها . وفي بعض ‎op Said)‏ تشتمل الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي ‎Lad‏ على مضاد للتأكسد. وفي 0 نماذج أخرى؛ تشتمل الصيغ أيضًا على مادة مخلبية. وفي نماذج أخرى؛ تشتمل الصيغ أيضًا الخاصة بالاختراع الحالي ‎Wad‏ على مادة حافظة. 2 الصيغ : تشتمل الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي على عامل علاجي ‎therapeutic agent‏ يوجد في نظام ‎cule‏ قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent system‏ يشتمل على سواغ واحد على الأقل
مثبت للتأين. ويمكن أن تتم إذابة العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ (على سبيل المثال إذابة كاملة أو جزئية) أو أن يتم تعليقه (بصورة كاملة أو جزئية) في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎Laprotic polar solvent system‏ وكذلك؛ فإنه يمكن تركيب الصيغة في صورة محلول أحادي الطور أو في صورة عجينة أو ملاط أو هلام أو مستحلب أو معلق.
وفي بعض الأمثلة؛ يوجد العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ في المذيب القطبي اللا بروتوني "العاي' بمعنى أنه لا يحتوي على مذيب مساعد. وفي نماذج أخرى؛ يوجد العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ في نظام مذيب يكون في صورة مخلوط من أثنين أو أكثر من المذيبات القطبية اللابروتونية (بمعنى نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎.(aprotic polar solvent system‏ وومن أمثلة ذلك المخلوط بنسبة 25/75 )% حجمًا) من ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏
‎DIMETHYL SULFOXIDE 0‏ و ون-ميثيل بيروليدون ‎(NMP) N-METHYL‏ ‎.PYRROLIDONE‏ غير أنه في بعض النماذج يمكن استخدام مذيب مساعد؛ حيث يتم خلط واحد أو أكثر من المذيبات القطبية اللا بروتونية ‎aprotic polar solvents‏ مع مذيب مساعد. وتتضمن الأمثلة غير المقيدة للمذيب المساعدء الماء؛ والإيثانول. والبروبيلين جليكول ‎(PG)‏ ‎cpropylene glycol‏ والجليكول»؛ ومخاليطها . وفي جوانب معينة للاختراع يمكن استبعاد الماء
‏5 على وجه الخصوص أو أن يتم تحديدها كمذيب مساعد؛ بمعنى أن المذيبالمساعد يمكن أن يكون مذيب لا ‎٠ le‏ ويمكن أن يوجد المذيبالمساعد في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي %0,5 (وزن/حجم) إلى حوالي 9650 (وزن/حجم)؛ فعلى سبيل المثال يمكن أن يوجد بنسبة تبلغ حوالي 1 أو حوالي 965؛ أو حوالي 105 أو حوالي 9615؛ أو حوالي 9620؛ أو حوالي 9625؛ أو حوالي 9630؛ أو حوالي 9635؛ أو حوالي 1640 (وزن/حجم). وفي بعض النماذج؛ يوجد
‏0 المذيبالمساعد في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي 9010 (وزن/حجم) وحتى حوالي 70650 (وزن/حجم)؛ من حوالي 9610 (وزن/حجم) وحتى حوالي 9640 (وزن/حجم)؛ من حوالي 1610 (وزن/حجم) وحتى حوالي 7630 (وزن/حجم)؛ من حوالي 7010 (وزن/حجم) وحتى حوالي 7025 (وزن/حجم)» من حوالي 7615 (وزن/حجم) وحتى حوالي 7050 (وزن/حجم)؛ من حوالي 7015 (وزن/حجم) وحتى حوالي 9640 (وزن/حجم)» من حوالي 1615 (وزن/حجم) وحتى حوالي %30
‏5 (وزن/حجم)؛ أو من حوالي 9615 (وزن/حجم) وحتى ‎Jom‏ 9625 (وزن/حجم).
كما يمكن أن تشتمل الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي ايضًا على واحد أو أكثر من السواغات الأخرى بالإضافة إلى سواغ تثبيت التأين. وفي بعض النماذج؛ يتم اختيار السواغ الآخر من السكربات؛ والنشويات؛ والكحولات السكرية؛ ومضادات التأكسد؛ والمواد المخلبية؛ والمواد الحافظة. وتتضمن الأمثلة المناسبة من السواغات السكرية على سبيل المثال لا الحصر التريهالوز؛
والجلوكوز والسكروز وغيرها. وتتضمن النشويات المناسبة لسواغات التثبيت على سبيل المثال لا الحصر ‎Lis‏ الهيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethyl starch (HES)‏ وتتضمن أمثلة الكحولات السكرية (والتي تعرف أيضًا بالبوليولات) المناسبة لسواغات التثبيت على سبيل المثال لا الحصر المانيتول» والسوربيتول. وتتضمن أمثلة مضادات التأكسد المناسبة على سبيل المثال لا الحصر حمض الأسكوربيك؛ والسستين» والمثيونين» والمونوثيوجليسرول؛ والصوديوم ثيوسلفات؛
0 والكبريتيتات» 5 ‎(BHA 5 (BHT‏ وأسكوربيل بالميتات؛ ‎Jag yg‏ جالات؛ ون - أسيتيل-ل-سستين ‎N-acetyl-L-cysteine (NAC)‏ ؛ وفيتامين ه. ومن تتضمن أمثلة المواد المخلبية على سبيل المثال لا الحصر ‎(EDTA‏ و ملح ‎EDTA‏ ثنائية الصوديوم (إيديتات ثنائية الصوديوم)؛ وحمض الطرطريك؛ وأملاحه؛ والجليسرين» وحمض الستريك وأملاحه. وتتضمن أمثلة الأملاح غير العضوية المناسبة كلوريد الصوديوم؛ وكلوريد البوتاسيوم؛ وكلوريد الكالسيوم؛ وكلوريد الماغنسيوم؛
5 وكبربتات الكالسيوم؛ وكبربتات الماغنسيوم. وتتضمن أمثلة المواد الحافظة المناسبة على سبيل المثال لا الحصر كحولات البنزيل؛ وبارابينات الميثيل؛ وبارابينات البروبيل؛ ومخاليطها. وتتضمن المكونات الإضافية للصيغة المخدرات الموضعية؛ مثل ليدوكايين أو بروكايين. وفي بعض النماذج يوجد سواغ التثبيت الإضافي في الصيغة بمقدار يتراوح من حوالي 760,1 (وزن/حجم) إلى حوالي 0 (وزن/حجم)» من حوالي 961 (وزن/حجم) إلى حوالي 9650 (وزن/حجم)؛ من حوالي 164
0 (وزن/حجم) إلى حوالي 9640 (وزن/حجم)؛ من حوالي ‎BL‏ (وزن/حجم) إلى حوالي 9630 (وزن/حجم)؛ من حوالي 961 (وزن/حجم) إلى ‎Mss‏ 9620 (وزن/حجم)؛ من حوالي 765 (وزن/حجم) إلى حوالي 9660 (وزن/حجم)؛ من حوالي ‎BS‏ (وزن/حجم) إلى حوالي 7650 (وزت/حجم)؛ من حوالي 965 (وزن/حجم) إلى حوالي 9640 (وزن/حجم)؛ من حوالي 965 (وزن/حجم) إلى حوالي 9630 (وزن/حجم)» من حوالي 965 (وزن/حجم) إلى حوالي 7620
5 (وزن/حجم)؛ من حوالي 9610 (وزن/حجم) إلى حوالي 9660 (وزن/حجم)؛ من حوالي 7610 (وزن/حجم) إلى حوالي 9050 (وزن/حجم)؛ من حوالي 9610 (وزن/حجم) إلى حوالي 1640
(وزن/حجم)؛ من حوالي 7610 (وزن/حجم) إلى حوالي 70630 (وزن/حجم)»؛ من ‎ss‏ 7610 (وزن/حجم) إلى حوالي 7020 (وزن/حجم)؛ ‎(Ag‏ بعض النماج؛ يوجد سواغ التثبيت الإضافي في الصيغة بمقدار يبلغ حوالي؛ أو على الأكثرء أو على الأقل 1؛ أو2؛ أو 3؛ أو 4؛ أو 5 او 6؛ أو 7» أو 8» أو 9» أو 10 أو 15 أو 20» أو 25 أو 30 أو 35 أو 40 أو 45 أو وى أو 55 أو 9660 (وزن/حجم). 3. الطرق العلاجية : وفي جانب ‎AT‏ للاختراع؛ يوفر الاختراع الحالي طرقًا لعلاج المرض؛ أو الحالة أو الاضطراب عن طريق إعطاء الشخص العامل العلاجي ‎therapeutic agent‏ لعلاج المرضء أو الحالة أو الاضطراب في صيغة ثابتة كما تم ‎diay‏ هنا وبالمقدار الفعال لعلاج؛ أو تخفيف؛ أو منع المرض» أو الحالة؛ أو الاضطراب. 0 وفي بعض النماذج؛ تتضمن الطريقة العلاجية للاختراع الحالي علاج نقص سكر الدم بإعطاء الشخص الذي يعاني من نقص ‎Su‏ الدم عامل علاجي ‎therapeutic agent‏ لنقص سكر الدم في صيغة ثابتة وكما تم وصفه هنا وبالمقدار الفعال لعلاج نقص سكر الدم. وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء الشخص صيغة ثابتة تشتمل على الجلوكاجون. وفي بعض الجوانب ‎(Sa‏ ينتج نقص سكر الدم ‎dam‏ الإصابة بمرض السكري أو أمراض؛ أو حالات أو اضطرابات ليست لها ‎Ble‏ ‏5 بالسكري. وكما تم وصفه من قبل فريق عمل الجمعية الأمريكية لمرض السكري وجمعية الغدد الصماء ‎(Seaquist, et al, (2013), Diabetes Care, Vol 36, pages 1384 - 1395)‏ فيما يتعلق بنقص سكر الدم» فإن القيمة الحدية المفردةلتركيز الجلوكوز ببلازما الدم والتي تشير إلى وجود نقص في سكر الدم في حالة مرض السكري لا تتحدد بصورة نموذجية لأن الحدود السكرية 0 الأعراض نقص سكر ‎pall‏ (من بين الاستجابات الأخرى) تنتقل إلى التركيزات الأقل لجلوكوز البلازما بعد آخر انخفاض في سكر الدم وإلى تركيزات أعلى لجلوكوز البلازما في حالة المرضى الذين يعانون من مرض السكري الذي يخضع لمستوى منخفض من التحكم وانخفاض متكرر لسكر الدم.
‎(ig‏ النظر عن ذلك؛ فإن ثمة قيمة تحذيرية يمكن تحديدها بحيث تلفت نظر كل من المرضى ومقدمي الرعاية إلى الضرر المحتمل والمتعلق بنقص سكر الدم. وينبغي أن يحذر المرضى الذين هم عرضة لخطر الإصابة بنقص سكر ‎pall‏ (بمعنى أولئك الذين تم علاجهم بالسلفونيليوريا» أو جليندين أو الإنسولين ‎(INSULIN‏ من إمكانية تطور نقص سكر الدم عند التركيز ذاتي المراقبة
‏5 لجلوكوز البلازما - أو المراقبة المستمرة للجلوكوز تحت الجلد - الذي يكون أقل من أو يساوي 70 مجم/ديسيلتر (أقل من أو يساوي 3,9 ملي مول/لتر). ونتيجة لكونه أعلى من الحد السكري للأعراض في كل من الأفراد الذين لا يعانون من مرض السكري وأولئك المصابين بمرض السكري المتحكم فيه جيدًاء فإنه يُسمح عمومًا بفترة زمنية لمنع ‎Dog‏ نقص سكر الدم السريرية ويتم توفير هامش للدقة المجدودة لجهاز المراقبة عند المستويات المنخفضة من الجلوكوز.
‏0 وفيما يتعلق بحالة النقص الحد في سكر ‎call‏ فإنه ذلك الحدث الذي يحتاج إلى المساعدة من قبل شخص ‎AT‏ لإعطاء الكريوهيدرات؛ أو الجلوكاجون ‎glucagon‏ بصورة فعالة؛ أو إتخاذ إجراءات تصحيحية أخرى. وقد لا يتوافر تركيز الجلوكوز في البلازما أثناء الحدث؛ ولكن الانتعاش العصبي الذي يلي عودة مستوى جلوكوز البلازما إلى المستوى الطبيعي يعتبر دليلًا كافيًا على أن الحدث قد تم حثه عن طريق التركيز المنخفض للجلوكوز في البلازما. وعادة ما ‎fag‏ هذه الأحداث ‎Lexie‏ يبلغ
‏5 تركيز جلوكوز البلازما إلى أقل من أو يساوي 50 مجم/ديسيلتر (2,8 ملي مول/لتر). ويعتبر نقص سكر الدم العرضي الموثق هو عبارة عن حدث أثناؤه تكون الأعراض العتادة لنقص سكر الدم مصحوية بتركيز مُقاس لجلوكوز البلازما يبلغ أقل من أو يساوي 70 مجم/ديسيلتر (أقل من أو يساوي 3,9 ملي مول/لتر). ويعرف نقص سكر الدم غير العرضي بأنه عبارة عن حدث لا تصاحبة تلك الأعراض المعتادة لنقص سكر الدم ولكن يبلغ تركيز جلوكوز البلازما المضاف أقل
‏20 من أو يساوي 70 مجم/ ديسيلتر (أقل من أو يساوي 3,9 ملي مول/ لتر). ويعرف نقص سكر الدم العرضي المحتمل بأنه ذلك الحدث الذي أثناؤه لا تكون الأعراض المعتادة لنقص سكر الدم مصحوية بتحديد جلوكوز البلازما ولكن يحتمل أن تكون ناجمة عن تركيز الجلوكوز في البلازما البالغ أقل من أو يساوي ‎TO‏ مجم/ديسيلتر (أقل من أو يساوي 3,9 ملي مول/لتر). ويعرف النقص الكاذب في سكر الدم بأنه ذلك الحدث الذي يظهر خلاله على الشخص الأعراض المعتادة لنقص
سكر الدم مع كون تركيز جلوكوز البلازما المقا أعلى من 70 مجم/ديسيلتر (أكبر من 3,9 ملي مول/لتر) ولكنه يقترب من هذا المستوى. وكذلك يضاف إلى ما تمت الإشارة إليه من الأمراض التي يمكن علاجها بالاختراع الذي تم الكشف
Philip E. Cryer, ‏بواسطة‎ diay ‏وكما تم‎ .(HAAF) ‏الفشلالذاتي المرتبط بنقصسكر الدم‎ aie
Perspectives in Diabetes, Mechanisms of Hypoglycemia—Associated 5
Autonomic Failure and Its Component Syndromes in Diabetes, Diabetes, ‎Vol. 54, pp. 3592-3601 (2005)‏ فإن ‎ai‏ سكر ‎pall‏ الحديث السابق علاجي المنشأً ‏يسبب ‎SIS‏ من التنظيم المناظر للجلوكوز المعاب (من خلال تقليل استجابات الإيبينفرين ‏6 للمستوى التالي من نقص سكر الدم في حال غياب انخفاضات الإنسولين ‎insulin‏ ‏0 وغياب الويادة في الجلوكاجون) ووفقد الوعي المرتبط بنقص سكر الدم (من خلال تخفيض الأدينالين الودي وما ينتج عن ذلك من استجابات عرضية عصبية لمستوى النقص اللاحق في سكر الدم) ومن ثم» الدورة الشعابة لنقص سكر الدم" وتؤثر 1/85! على أولئك المصابين بالسكري من النوع الأول ومن النوع الثاني المتقدم. وبالإضافة إلى ذلك؛ يمكن للاختراع الخاص بالكشف الحالي أن يعالج نقص سكر الدم في المرضى بعد نقل خلية جزيرية. ‏5 كما ‎(Ka‏ استخدام الصيغة الخاصة بالاختراع الحالي لعلاج نقص ‎Su‏ الدم الناجم عن ارتفاع مستوى الإنسولين ‎dnsulin‏ والذي ‎We‏ نا يشار ‎ashy al)‏ تلك الحالة والتأثيرات الخاصة بالمستويات المنخفضة من جلوكوز الدم الناجمة عن زيادة الإنسولين ‎insulin‏ ويعتبر أكثر الأنواع شيوعًا لنقص سكر الدم الراجع لارتفاع الإنسولين حدة؛ ولكنه ‎sale‏ ما يكون مؤقثًا؛ هو ذلك الذي ‎Lay‏ من تناول الإنسولين ‎insulin‏ الخارجي في حالة مرضى السكري من النوع الأول. ويمكن ‏0 تعريف ذلك النوع الأول من نقص مكر الدم بأنه نقص سكر الدم العلاجي المصدر ويعتبر ‎Sle‏ ‏محددًا في العلاج السكري لمرض السكري من النوع الأول والنوع الثاني. ويعتبر نقص سكر الدم ‎ll‏ (الانخفاض في وقت الليل) نوعًا شائعًا من االنقص العلاجي لسكر الدم والذيينشاً في المرضى الذين يتناولون إنسولين خارجي. غير أن نقص ‎Sa‏ الدم الراجع لارتفاع الإنسولين ‎insulin‏ يمكن أن ‎Law‏ أيضًا نتيجة للإنسولين الداخلي؛ على سبيل المثال في حالة الارتفاع ‏5 الخلقي في مستوى الإنسولين» أو في حالة الأورام الجزيرية (الأورام المفرزة للإنسولين)؛ نقص سكر
الدم المستحث بالتمارين الرياضية والنقص التفاعلي لسكر الدم. وفيما يتعلق بالنقص التفاعلي لسكر الدم فإنه نقص غير مرضي وبرجع إلى انخفاض سكر الدم الحادث بعد تناول الوجبات - عادة في غضون أريع ساعات من بعد الأكل. كما يمكن أن يعرف نقص السكر التفاعلي بنقص السكر التالي للأكل. ويمكن أن تتضمن العلامات والأعراض الخاصة بنقص السكر التفاعلي
الجوع؛ والضعف, والرجرجة» والنوم» والعرق» والقلق والإرتباك. وتعتبر جراحة المعدة (الجراحة لعلاج البدانة) أيضًا أحد ‎clin)‏ حيث أنه بعد إجراء الجراحة يمر الطعام بسرعة أكبر بكثير إلى الأمعاء الدقيقة. وتتضمن الأسباب الإضافية القصور الإنزيمي الذي يجعل من الصعب على الجسم أن يقوم بتكسير الغذاء؛ أو زبادة الحساسية لهورمون الإيبينفرين ‎.epinephrine‏ ‏وفي بعض النماذج؛ يمكن أن يكون المرض؛ أو الحالة أو الاضطراب الذي يمكن معالجته
0 بالصيغة الثابتة للاختراع هي حالة سكرية. وتتضمن أمثلة الحالات السكرية على سبيل المثال لا الحصر» مرض السكري من النوع الأول» ومرض السكري من النوع الثاني؛ وسكري الحمل؛ والسكري الأولي؛ وارتفاع سكر الدم؛ ونقص سكر ‎pall‏ والمتلازمة الأيضية. وفي بعض النماذج؛ يكون المرضء أو الحالة أو الاضطراب هو نقص سكر الدم. وفي بعض النماذج؛ ؛ يكون المرض؛ أو الحالة أو الاضطراب هو مرض السكري.
5 وفي بعض النماذج ¢ تتضمن الطريقة العلاجية الخاصة بالاختراع الحالي علاج مرض السكري من خلال إعطاء الشخص المصاب بالسكري عامل علاجي ‎therapeutic agent‏ في صيغة ثابتة كما تم وصفه هنا وبالمقدار الفعال لعلاج السكري. وفي بعض النماذج, يتم إعطاء الشخص صيغة ثابتة تشتمل على الإنسولين 0ا105. وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء الشخص صيغة ثابتة تشتمل على براملينتيد ‎.pramlintide‏ وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء الشخص صيغة تابتة تشتمل على
0 الإنسولين ‎insulin‏ والبراملينتيد ‎.pramlintide‏ وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء الشخص صيغة ثابتة تشتمل على إكسيناتيد. وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء الشخص صيغة ‎Al‏ تشتمل على جلوكاجون ‎glucagon‏ واكسيناتيد ‎.exenatide‏ ‏وفي جوانب ‎dime‏ للاختراع يمكن إعطاء الإيبينفرين ‎epinephrine‏ للشخص الذي يكون ‎Lae‏ ‏لخطر الإضابة بالحساسية المفرطة أو متوقع إصابته بها. ويعتبر الإيبينفرين ‎epinephrine‏ علاج
5 طارئ لتفاعلات الحساسية من النوع الأول ‎Ally‏ يمكن أن تنشاً من العديد من المصادر؛ والتي
تتضمن على سبيل المثال لا الحصرء الأطعمة والعقاقير و/أو غيرها من المواد المثيرة للحساسية؛ والعلاج المناعي المثير للحساسية؛ والمواد الاختبارية التشخيصية؛ ولدغات ولسعات الحشرات والحساسية الشديدة المستحثة بالتمارين الرياضية أو مجهولة السبب. وفيما يتعلق بالجرعات المعطاه من الببتيد ‎gipeptide‏ العقاقير صغيرة الجزيئات كما تم وصفها هنا لعلاج المرضء أو الحالة أو الاضطراب (مثل الحالة السكرية؛ أو نقص سكر الدم أو الحساسية الشديدة)» فإنها تكون وفقًا للجرعات والجداول الزمنية التي تتم ممارستها من قبل المهرة بالفن. ويمكن العثور على دليل عام للجرعات المناسبة من العوامل العلاجية المستخدمة في الطرق الحالية ‎Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of‏ ‎Therapeutics, 11 th Edition, 2006, supra‏ وفي ‎Physicians' Desk Reference‏ ‎(PDR) 0‏ على سبيل المثال في الطبعة 65 )2011( ‎PDR Network, LLC ¢(2012)66 si‏ ؛ وقد تم دمج كل منهما هنا بصورة مرجعية. وسوف تتباين الجرعة المناسبة من العقار الببتيدي لعلاج المرض أو الحالة أو الاضطراب كما تم وصفه هنا وفقًا للعديد من العوامل التي تتضمن صيغة التركيبة؛ واستجابة المريض؛ وحدة الحالة المرضية؛ ووزن المريض» وتقييم الطبيب المعالج. وتقوم الجرعات الفعالة من الصيغ الموضوفة بتوصيل مقدار فعال طبيًا من العقار الببتيدي. ويمكن 5 زيادة الجرعات أو تقليلها مع الوقت؛ ‎Gy‏ لحاجة المريض أو يعينه الطاقم الطبي. إن تعيين المقدار الفعال أو الجرعة يعتبر ‎Dal‏ في مقدور المهرة ‎(Gall‏ مخاصة في ضوءٍ الكشف التفصيلي الموضح هنا. وعمومًاء ‎(Sa‏ أن تحتوي الصيغ الخاصة بتوصيل هذه الجرعات على واحد أو إثنين أو ثلاثة أو أريعة أو أكثر من الجزيئات الصغيرة أو الببتيدات ‎Peptides‏ أو النظائر الببتيدية (بصور مجمعة "لببتيد" ما لم يستبعد النظير الببتيدي صراحة)؛ حيث يوجد كل 0 ببتيد بتركيز يتراوح من حوالي 0,1 مجم/مل ‎Jag‏ حد ذويانية الببتيد ‎peptide‏ الصيغة. ويفضل أن يتراوح هذا التركيز من ‎Jon‏ 1 مجم/مل إلى حوالي 100 مجم/مل. وفي جوانب ‎ins‏ يبلغ التركيز حوالي 1 مجم/مل؛ أو حوالي 5 مجم/ملء أو ‎Jom‏ 10 مجم/مل؛ أو حوالي 5 مجم/مل؛ أو حوالي 20 مجم/مل؛ أو حوالي 25 مجم/مل؛ أو حوالي 30 مجم/مل» أو حوالي 5 مجم/مل» أو حوالي 40 مجم/مل؛ أو حوالي 45 مجم/مل؛ أو حوالي 50 مجم/مل؛ أو حوالي 5 55 مجم/مل؛ أو حوالي 60 مجم/مل؛ أو حوالي 65 مجم/مل» أو حوالي ‎TO‏ مجم/مل» أو حوالي
مجم/مل؛ أو حوالي 80 مجم/مل؛ أو حوالي 85 مجم/مل؛ أو حوالي 90 مجم/مل» أو حوالي 5 مجم/مل؛ أو حوالي 100 مجم/مل. كما تعتبر تركيزات الجزيئات الصغيرة معروفة للطاقم الطبي المعالج؛ كما يمكن تأسيسها وتنفيذها باستخدام الكشف المتوفر هناء على سبيل المثال 1 مجم/مل إلى 500 مجم/مل أو في صورة جرعات تبلغ 5 قل 35 50« 5 100 5 200؛ 500؛ 1000 مجم بما في ذلك كافة القيم والنطاقات الواقعة بينها. ويمكن أن تكون الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي للإعطاء تحت الجلد؛ أو عبرالأدمة أو عبرالعضلي (على سبيل المثال بالحقن أو بالتسريب). وفي بعض النماذج؛ يتم إعطاء الصيغة تحت الجلد. كما يمكن توصيل الصيغ عبرالأدمة؛ أي من خلال التطبيق الموضعي للتركيبة على الجلد (على سبيل ‎(Jal‏ نشر التركيبة على الجلد أو تحميل التركيبة على لوحة جلدية ‎png‏ ربط 0 هذه اللوحة بالجلد). ‎(Say‏ أم يتم إعطاء الصيغة الخاصة بالاختراع الحالي عن طريق التشريب أو بالحقن باستخدام جهاز مناسب. فعلى سبيل ‎JB‏ يمكن ان يتم وضع الصيغة الخاصة بالاختراع الحالي في سرنجة (على سبيل المثال السرنجة مسبقة التعبئة)؛ أو جهاز حقن قلمي؛ أو جهاز حقن ذاتي؛ أو جهاز ضخ. وفي بعض النماذج؛ يكون جهاز الحقن عبارة عن جهاز ضخ حاقن متعدد الجرعات 5 أو جهاز حقن ذاتي متعدد الجرعات. ويتم إظهار الصيغة في الجهاز بالطريقة التي من شأنها ‎dea‏ الصيغة قادرة على التدفق إلى خارج الإبرة عند الضغط على جهاز الضغطء مثل الحاقن الذاتي؛ وذلك حتى يتسنى توصيل العقاقير الببتيدية. وفيما يتعلق بأجهزة الحقن القلمية/ الذاتية فإنها تتضمن على سبيل المثال لا الحصرتلك المصنعة بواسطة ‎<Becton—Dickenson‏ المجموعة السويدية المحدودة للرعاية الصحية ‎«(Swedish Healthcare Limited (SHL Group))‏ ‎YpsoMed Ag 20‏ وما شابه. وتتضمن أجهزة الضخ المناسبة على سبيل المثال لا الحصر ‎eal‏ ‏الضخ المصنعة بواسطة ‎Tandem Diabetes Care, Inc., Delsys Pharmaceuticals‏ وما شابه. وفي بعض النماذج؛ يتم توفير الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي في صورة جاهزة للإعطاء في قارورة؛ أو خرطوشة أو سرنجة مسبقة التعبئة.
وفي بعض النماذج؛ تستخدم الصيغة الثابتة لصياغة دواء لعلاج نقص سكر الدم. وفي بعض النماذج» تشتمل الصيغة الثابتة على جلوكاجون أو ‎dale‏ (على سبيل المثال أسيتات الجلوكاجون). وفي بعض النماذج؛ تشتمل الصيغة الثابتة على جلوكاجون وإكسينتيد. وفي بعض النماذج؛ تشتخدم الصيغة الثابتة لصياغة دواء لعلاج مرض السكري. ‎Ag‏ بعض النماذج تشتمل الصيغة الثابتة على الإنسولين 77ا1705. ‎Ag‏ بعض النماذج؛ تشتمل الصيغة
الثابتة على إكسيناتيد. ‎Ag‏ بعض النماذج؛ تشتمل الصيغة الثابتة على براملينتيد ‎.pramlintide‏ ‏وفي بعض النماذج؛ تشتمل الصيغة الثابتة على الإنسولين ‎insulin‏ والبراملينتيد ‎-pramlintide‏ ‏4 الأدوات والحاويات : لقد تم التفكيرفي الأدوات بالصورة التي يتم بها استخدامها في جوانب معينة من الاختراع الحالي. فعلى سبيل المثال؛ فإن الصيغة الخاصة بالاختراع الحالي يمكن
0 تضمينها في الأدوات. كما يمكن للأدوات أن تشتمل على حاوية. وفي أحد جوانب الاختراع» على سبيل المثال يمكن أن يتم تضمين الصيغة في حاوية بحيث تكون جاهزة لإعطائها للشخص بدون ‎sale)‏ تعليق أو تخفيف الصيغة. بمعنى أن الصيغة التي يتم إعطائها يمكن تخزينها في الحاوية واستخدامها وقت الحاجة إليها. ويمكن للحاوية أن تكون عبارة عن جهاز. ويمكن للجهاز أن يكون ‎Ble‏ عن سرنجة (على سبيل المثال السرنجة مسبقة التحضير)؛ جهاز حاقن قلمي؛ أو جهاز
5 حاقن ذاتي؛ أو جهاز يمكنه ضخ أو إعطاء الصيغة (على سبيل ‎(JB‏ مضخات خارجية آلية أو غيرآلية؛ أو مضخات قابلة للزرع» وغيرها) أو جقيبة التشريب. وفيما يتعلق بالأجهزة الحاقنة القمية/الذاتية المناسبة؛ فإنها تتضمن على سبيل المثال لا الحصر الأجهزة الحاقنة القلمية/الذاتية المصنعة بواسطة ‎Becton—Dickenson‏ « المجموعة السويدية المحدودة للرعاية الصحية ‎YpsoMed Ag «(Becton—Dickenson)‏ وما شابه. وتتضمن أجهزة الضخ المناسبة على
‎dus 20‏ المثال لا الحصر أجهزة الضخ المصنعة بواسطة ‎Tandem Diabetes Care, Inc.,‏ ‎Delsys Pharmaceuticals‏ وما شابه. 5. الأمثلة : لقد تم تحضير عدد من صيغ الببتيدات ‎Peptides‏ والجزيئات الصغيرة باستخدام الطرق التي تم الكشف عنها في الطلب الحالي ‎Lady‏ من خلال الطرق التي تم الكشف عنها في الفن السابق (مثل الإذابة المباشرة للببتيد في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar‏
‎solvent system 5‏ وتجفيف الببتيد ©10م60©ممن محلول مائي منظم قبل الإذابة في نظام مذيب
— 9 3 — قطبي لا بروتوني ‎(aprotic polar solvent system‏ وكما سيتم توضيحه فى الأمثلة التالية؛ فإن التركيبات المحضرة بواسطة الطرق الخاصة بالاختراع الحالي توفر الثبات الفيزيائي والكيميائي الذي يفوق ذلك الملاحظ من خلال الإذابة المباشرة لمسحوق الببتيد ‎Peptide‏ نظام المذيب القطبى اللا بروتونى ‎.aprotic polar solvent system‏ سيتم وصف بعض نماذج الكشف الحالي بمزيد من التفصيل عن طريق الأمثلة المتخصصة. ويتم توفيرالأمثلة التالية بغرض التوضيح؛ وليس على سبيل التقييد للاختراع بأي شكل. فعلى سبيل ‎(JI‏ فإن المهرة في الفن سوف يتعرفون بسهولة على مجموعة العوامل غير الجرجة التي يمكن أن يتم تغييرها أو تعديلها لتنتج نفس النتيجة. المثال 1 : في هذا المثال» تم تحضي رمحاليلالجلوكاجون ‎glucagon‏ عن طريق إذابة هيدروكلوريد 0 الجليسين ‎(CAS No. 6000-43-7( glycine hydrochloride‏ بصورة مباشرة في ثنائي ‎Ji‏ سلفوكسيد ‎(CAS No. 67-68-5( (DMSO) dimethyl sulfoxide‏ عند تركيزات تبلغ 5 ملي ‎«Vso‏ 10 ملي ‎Noe‏ ¢ و20 ملي مولار؛ ثم يلي ذلك إذابة مسحوق الجلوكان ‎glucagon‏ ‏(الوزن الجزيئي 3483 جم/المول.8©6/ ‎Bachem‏ ؛ رقم المنتج 4074733) إلى تركيز من الببتيد 6 بلغ 5 مجم/مل. وتتضح محاليل العينة المحضرة في الجدول 1. 5 الجدول 1: محاليل عينة الجلوكاجون ‎glucagon‏ المحضرة من خلال إذابة كلا من مسحوق هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine hydrochloride‏ والجلوكاجون ‎glucagon‏ مباشرة في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎.(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ 5 مجم/مل ثنائي ميثيل سلفوكسيد | 5 ملي مولار من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine hydrochloride‏ 5 مجم/مل ثنائي ميثيل سلفوكسيد | 10 ملي مولار من هيدروكلوريد الجليسين 5 مجم/مل ثنائي ميثيل سلفوكسيد | 15 ملي مولار من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine hydrochloride‏
لقد تم استخدام طريقة الفصل اللوني السائل ‎Me‏ الأداء ذو الطور العكسي ‎(RP-HPLC)‏ ‎reversed-phase high performance liquid chromatography‏ لتقييم الثبات الكيميائي وهي طريقة متدرجة بأطوار متحركة أ وب على الترتيب؛ والتي تتألف من 960,1 (حجمًا) من ثلاثي فلورو حمض الخليك ‎(TFA) trifluoroacetic acid‏ في الماء و9060,1 ‎(Las)‏ من ‎SH‏ ‏5 فلورو حمض الخليك ‎trifluoroacetic acid‏ في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ وقد تم استخدام العمود ‎(BioBasic™-8; ThermoScientific) C8‏ (4,6 مم قطرًا ‎x‏ 250 مم طولًاء حجم الجسيم = 5 ميكرومتر ) مع درجة حرارة للعمود بلغت 37 درجة مئوية؛ ومعدل تدفق بلغ 1,0 مل/الدقيقة؛ وحجم حقن العينة بلغ 6 ميكرولتر والطول الموجي للاحتشاف بلغ 280 نانومتر. لقد تم إحكام غلق عينة الصيغ المحضرة بالتركيزات المتباينة من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine‏ ‎hydrochloride 0‏ في قوارير السمت البلوري ‎Crystal-Zenith, West ) CZ‏ ‎(Pharmaceuticals, PA, USA‏ مع سدادة مطاطية 3 مم مغطاة باذ ‎FluroTec®‏ (سدادات مطاط البيوتيل المغلفة بغشاء من الفلوروكريون؛ والمنتجة بواسطة ‎(West Pharmaceuticals‏ وتم التخزين عند 40 درجة مئوية لمدة 6 أسابيع. وقد تمت مقارنة المحاليل بصيغ الجلوكاجون ‎glucagon‏ 5 مجم/مل المحضرة سواء عن طريق التجفيف (التجفيد) من منظم غيرمتطاير ومعاد تعليقه في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ (صيغ ذاكرة الأس الهيدروجيني كما تم وصفها في بريستربلسكي 644( أو عن طريق الإذابة المباشرة لمسحوق الجلوكاجون ‎glucagon‏ في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ (الطريقة كما تم وصفها بواسطة ستيفينسون 547). وقد تم تقييم ثبات الصيغ عن طريق الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high (RP-HPLC)‏ ‎performance liquid chromatography 0‏ كما تم وصفه أعلاه وتم عرضه في صورة نقاوة الجلوكاجون ‎glucagon‏ في الجدول 2. وتشير الملاحظة البصرية إلى أنه بعد ستة أسابيع (42 يوم) من التخزين عند 40 درجة مثوية ظلت عينة المحاليل المحتوية على هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine hydrochloride‏ كسواغ للصيغة رائقة وعديمة اللون؛ ولم تبدي أي ترسب و/أو تهليم.
— 1 4 — الجدول 2: ثبات (المعروض في صورة نقاوة الببتيد) محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ 5 مجم/مل المخزن عند 40 درجة ‎Agia‏ ‏تركيز هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine‏ اذاكرة الأس | الإذابة المباشرة ‎hydrochloride‏ الهيدروجينى النقطة 3 ملي 0 ملي 0 ملي الصيغة في ثنائي ميثيل الزمنية ‏ | مولار مولار مولار سلفوكسيد 0 1000م ‎ %100|‏ |%100 اليوم 14 | 9699,7 ‎ %99,3| %993|‏ | %99,4 عو ‎asd‏ 42 96970 96970 969701 |%96,8 عه فى غضون 24ساعة عند درجة حرارة ‎cad all‏ أظهرت محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ 5 مجم/مل (تقريبًا 960,45 وزئًا) المحضرة بالإضابة المباشرة لمسحوق الجلوكاجون ‎glucagon‏ ‎A 5‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ تكتلا ‎(ELS‏ كما هو ملاحظ من خلال تكون مادة غير قابلة للذويان (الشكل 1). وفي المقابل؛ فإن المحلول المحضر بتركيز 5 مجم/مل من مسحوق الجلوكاجون ‎glucagon‏ المذاب في ‎A‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎Ag dimethyl sulfoxide‏ وجود 5,0 ملى مولار من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine‏ ‎hydrochloride‏ قد ظل رائقًا (بمعنى أنه خالي من الترسيبات) وعديم اللون طوال فترة التحضين 0 (6 أسابيع عند 40 درجة مثوية). كذلك فإن صيغ الجلوكاجون ‎glucagon‏ التي تم تجفيدها ‎als‏ ‏من محلول مائي منظم (الأس الهيدروجيني 3,0) والمحتوية على 1,0 مجم/مل من الجلوكاجون؛ و2,0 ملي مولار من الجليسين ‎glycine‏ و961,0 (وزن/حجم) من التريهالوز قبل إعادة التعليق إلى 5 أضعاف التركيز الأولى باستخدام ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏ 6 (بمعنى التركيبة في نظام مذيب قطبي لا بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ ‎system 15‏ بعد إعادة التعليق قد كانت 0, 5 مجم/مل جلوكاجون ¢ و0,0 1 ملي مولار جليسين ¢ و965,0 (وزن/حجم) تربهالوز) قد أظهرت أيضًا نقاوة للجلوكاجون بلغت تقريبًا 9697 بعد ستة أسابيع من التخزين عند 40 درجة مثوية.
‎jigs‏ التركيبات المحضرة بواسطة الطريقة الخاصة بالاختراع الحالي ‎BLE‏ محسئًا بالمقارنة بطرق الفن السابق التي تتضمن الإذابة المباشرة لمسحوق الببتيد ‎peptide‏ مذيب قطبي لا بروتوني. وكذلك؛ فإن الصيغ الخاصة بالاختراع الحالي يمكن أن توفر مسار بدل لتحضير صيغ الجلوكاجون 0 الثابتة عالية التركيز في أنظمة المذيب القطبي اللا بروتونية بدون الحاجة إلى تجفيف الببتيد ‎peptide‏ محلول ‎Sle‏ منظم قبل إعادة تعليق المسحوق في نظام المذيب القطبي اللا بروتوني ‎.aprotic polar solvent system‏ المتال 2 في هذا المثال تم تحضير محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ بتركيز يبلغ 5 مجم/مل عن طريق إذابة مسحوق الجلوكاجون ‎Bachem AG) glucagon‏ ؛رقم المنتج 4074733) في ثنائي 0 ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ والذي يشتمل على تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف؛ والتي تتراوح من 0,001 مولار (1 ملي مولار) وحتى 0,01 مولار (10 ملي مولار). ولتقليلكمية الماء المضاف للصيغة؛ تم استخدام حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 5 عياري لتحضير حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بعيارية تبلغ 10 ملي مولار 5,05 ملي مولار في محاليلثنائي ميثيل 5 سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ بينما تم استخدام حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بعيارية 1 عياري لتحضير المحاليل التي تبلغ عياريتها 3,2 ملي مولار» 1,85 ملي مولار؛ 1,05 ملي مولار. وكمثال؛ فقد تم تحضير حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 10 ملي مولار في محلول ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏ 056 من خلال إضافة 20 ميكرولتر من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 5 ‎ole 0‏ إلى 9,98 مليلتر من ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ (النقي)؛ ‎Lay‏ تم تحضير حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 1,0 عياري في محلول ‎SU‏ ميثيل سلفوكسيد من خلال إضافة 10 ميكرولتر من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 1 عياري إلى 9,99 مليلتر من ثنائي ميثيلسلفوكسيد (النقي). وقد تم تخزين كل صيغة في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ سعة 2 مليلتر )0,5 مل من العينة ‎JS‏ قارورة) وتم التحضين عند 40 درجة 5 مثوية.
— 3 4 — وبعد 28 و58 يوم من التخزين تم تقييم الثبات الكيميائي للببتيد بواسطة الفصل اللوني السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance (RP-HPLC)‏ ‎liquid chromatography‏ وتم عرض النقاوة في الجدول 3. وقد كانت إضافة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 1,0 ملي مولار غيركافية لمنع تكون التكتلات غير القابلة للذويان في محاليل الجلوكان ‎glucagon‏ بتركيز 5 مجم/مل؛ وبالتالي فإن الثبات الكيميائي لهذا العينات لم يتم قياسه. وعلى العكس؛ فقط أزهر جزئ الجلوكاجون ‎glucagon‏ تكسير كيميائي سريع نسبيًا حينما أضيف حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 10 ملي مولار إلى المحلول. كما أن تقليل تركيز حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف في المحلول قد أدى إلى زيادة الثبات الكلي لجزئ الجلوكاجون» وقد أظهرت محاليل حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid 0‏ 3,2 ملى مولار و1,8 ملى مولار أعلى ثبات على مدار الفترة الزمنية
المفحوصة. الجدول 3: ثبات (موضحًا في صورة نقاوة الببتيد) محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ - ثنائي ‎Jie‏ ‏سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ 5 مجم/مل المخزنة عند 40 درجة مثئوية.
‎glucagon‏ الهيدروكلوريك
‎hydrochloric acid ‏المضاف‎
‏5 مجم/مل 10.0 ملي مولار %36,9
‏5 مجم/مل 6 ملي مولار %90,8 %85,3
‏5 مجم/مل 2 ملي مولار %98.,0 %96,8
‏5 مجم/مل 8 ملي مولار %98,3 %97,4
‏5 مجم/مل 0 ملي مولار تكتلات غير ا تكتلات غير
‏قابلة للذويان > قابلة للذويان
المثال 3 لقد تم تحضير عينة المحاليل عن طريق إذابة مسحوق الجلوكاجون ‎Bachem AG) glucagon‏ » رقم المنتج 4074733) بتركيز 5 مجم/مل في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏ 6 المحتوي على تركيزات مضافة مختلفة من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine‏ ‎«CAS No. 6000-43-7( hydrochloride 5‏ أو هيدروكلوريد البيتاين ‎CAS No. ) betaine‏ 590-465( أو حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ )1 مولار؛ -7647 ‎CAS No.‏ 01-0( وبالنسبة لمختلف التركيزات المضافة من كل سواغ تثبيت تأين مستخدم لتحضير عينة الصيغ فإنها مدرجة في الجدول 4. وقد تم تخزين العينات من كل صيغة في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ وتم تحضينها عند 40 درجة مثوية. وبعد مرور 28 يوم من التخزين تم تقييم الثبات الكيميائي 0 لبتيد الجلوكاجون ‎glucagon‏ عن طريق الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC)‏ وتتضح النقاومة في الجدول 4. ويوضح المثال أن قدرة سواغ تثبيت التأين على منح البروتونات (بمعنى قوته) يمكن أن تؤثر على التركيز المطلوب لتثبيت الجزئ العلاجي. وقد تم اختيار الجلوكاجون 91168901 كنموج للببتيدات ‎Peptides‏ نتيجة لميله للتهليم (بمعنى ميله لتكوين تكتلات غير ‎ALE‏ للذويان) حينما يتم منح البروتونات ‎hall‏ بصورة غير كافية. وقد وجد أن التركيز البالغ حتى 2 ملي مولار من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine hydrochloride‏ قد كان غيركاف لمنع تكون التكتلات الغير ‎ALG‏ للذويان في المحلول» على الرغم من أن هذا التركيز من كل من البيتاين ‎betaine‏ هيدروكلوريد وحمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ قد كان غير كاف لمنع تكون التكتلات غير القابلة للذويان بعد 28 يوم من التخزين عند 40 درجة مئوية. 0 الجدول 4: ثبات (موضحًا في صورة 96 لنقاوة الببتيد) محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ - ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ 5 مجم/مل المخزنة عند 40 درجة مثوية ‎Baal‏ ‏8 يوم. مسحوق سواغ تثبيت التأين | التركيز المضاف | 96 نقاوة الببتيد ‎T=‏
_— 5 4 _— مجم/ مل | هيدروكلوريد 5 ملي ‎١ Vee‏ تكتلات غير قابلة للذويان الجليسين ‎glycine‏ ‎hydrochloride‏ ‏5 مجم/ مل | هيدروكلوريد 0 ملي ‎١ se‏ تكتلات غير قابلة للذويان الجليسين 5 مجم/ مل | هيدروكلوريد 0 ملي ‎١ se‏ تكتلات غير قابلة للذويان الجليسين 5 مجم/ مل ‎١‏ هيدروكلوريد 0 ملي مولار | 7098,5 الجليسين 5 مجم/ مل ‎١‏ هيدروكلوريد 0 ملي مولار | 7098,6 الجليسين ‎glycine‏ ‎hydrochloride‏ ‏5 مجم/ مل هيدروكلوريد 5,0 ملي مولار %99,1 الجليسين 5 مجم/ مل | هيدروكلوريد 5 ملي ‎se‏ | تكتلات غير قابلة للذويان البيتاين 5 مجم/ مل ‎١‏ هيدروكلوريد 0 ملي مولار | 7098,6 البيتاين 5 مجم/ مل | هيدروكلوريد 0 ملي مولار ‏ 7098,4 البيتاين
— 6 4 — مجم/ مل حمض 1,0 ملي مولار تكتلات غير قابلة للذويان الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ ‏5 مجم/ مل | حمض 8 ملي مولار %98,3 الهيدروكلوريك 5 مجم/ مل | حمض 2 ملي مولار 970698,0 الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ ‏المثال 4 يوضح المثال التالي ثبات محلول الجلوكاجون ‎glucagon‏ المخضر ‎Bay‏ للطريقة الخاصة بالاختراع الحالي وفي وجود مكونات الصيغة المضافة (على سبيل المثال العوامل غير الفعالة؛ السواغات). ووقد تحضير عينة المحاليل من خلال إذابة مسحوق الجلوكاجون ‎glucagon‏ ‎Bachem AG) 5‏ ؛ رقم المنتج 4074733) بتركيز يبلغ 5 مجم/ مل في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ المحتوي على حوالي 3,2 ‎Ae‏ مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف (من محلول خام لحمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 1 مولار). وقد أضيفت إلى هذه المحاليل تركيزات مختلفة من الرطوية؛ وكذلك 965,5 (وزن/حجم) من المانيتول )69-65-8 ‎«(CAS No.‏ و %1 ‎(Las)‏ كحول 0 البنزيل (100-51-6 ‎No.‏ 085). وتندرج العينات التجريبية التي تم فحضها في الجدول 5. تم تخزين عينات كل صيغة في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ وتحضينها عند درجة حرارة الغرفة )22 0 23 درجة مئوية). وبعد التخزين لمدة 180 يوم تم ‎andi‏ الثبات الكيميائي لببتيد الجلوكاجون ‎١0007‏ بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎(RP-HPLC)‏ ‎ly) reversed-phase high performance liquid chromatography‏ للطريقة التي تم
— 7 4 — وصفها في المثال 1( ويتم عرض تقاوة الجلوكاجون ‎glucagon‏ في الجدول 5. وبوضح هذا المثال أن مكونات الصيغة الإضافية (على سبيل المثال» الرطوية؛ والعوامل الغير فعالة والسواغات) يمكن تضمينها في الصيغة ولاتزال تنتج تركيبة ثابتة بعد حوالي 6 أسابيع تقريبًا من التخزين عند درجة حرارة الغرفة.
الجدول 5: ثبات محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ - ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎dimethyl sulfoxide‏ 5 مجم/مل المخزنة عند درج حرارة الغرفة لمدة 180 يوم. حيث يتضح الثبات في صورة نسبة نقاوة الجلوكان ‎glucagon‏ كما تم تقييمها بواسطة الفصل اللوني السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance (RP-HPLC)‏ ‎Jiquid chromatography‏
الجلوكاجون | تركيز حمض | الماء المانيتول ‏ | كحول % نقاوة ‎glucagon‏ | الهيدروكلوريك ‎١‏ المضاف )% البنزيل الجلوكاجون ‎hydrochloric‏ | )% حجمًا) | وزن/حجم) )% ‎acid‏ المضاف ‎(Las‏ ‏مجماجم : | ’ 4 > مجماجم : | ’ 4 ور مجماجم : | ’ 4 ور ‎le ’‏ : | ’ 4 ور مجماجم : | ’ 4 > مجماجم : | ’ 4 ور مجماجم : | ’ 4 ور مجماجم : | ’ 4 ور
‎Se es‏ ف إن إن ‎Jal)‏ 5 : المثال التالي يوضح تأثير تركيز الببتيد ‎Jlepeptide‏ مقدار سواغ تثبيت التأين المطلوب لتثبيت الصيغة. تم تحضير عينة المحاليل عن طريق إذابة مسحوق الجلوكاجون 007 عند تركيزات تتراوح من 20 - 50 مجم/مل ‎Bachem AG)‏ ؛ رقم المنتج 3) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ المحتوي على التركيزات المختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (من المحلول الهام 1 مولار
‎No. 7647-01-0(‏ 085)). وتندرج العينات التجريبية المفحوصة في الجدول 6. وقد تم تخزين الصيغ في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ سعة 2 مل )0,5 مل من محلول العينة ‎JS‏ قارورة) ووضعت في غرفة الثبات عند 40 درجة ‎BTS [Asie‏ رطوية نسبية. وقد تم تقييم الثبات الفيزيائي للعينات عن طريق الفحص البصري ولاحظة وجود أو غياب جسيمات غير ذائبة. وتحتاج
‏0 التركيزات الأعلى من الببتيد 080808إلى تركيزات أعلى من سواغ تثبيت التأين (حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ في هذا المثال) لمنع التكتل وتكوين تكتلات غير قابلة للذوبان. وتم تقييم الثبات الكيميائي للببتيد بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC)‏ ‎Gag) chromatography‏ للطريقة التي تم وصفها في المثال 1) وتتضح تقاوة الجلوكاجون
‎glucagon 5‏ الجدول 6 (لاحظ أن الصيغ المحتوية على جسيمات غير قابلة للذويان لم يتم فحصها بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎(RP-HPLC)‏ ‎reversed-phase high performance liquid chromatography‏ الجدول 6: الثبات الكيميائي والفيزيائي لمحاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ - ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ المحتوي على حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏
‏0 المضافة وتم تخزينها عند 4- درجة مثوية / 9075 رطوية نسبية لمدة 84 يوم.
‎Sl‏ | حمض الهيدروكلوريك | 96 نقاوة | الثبات الفيزيائي (الملاحظة البصرية) تت أ
— 4 9 —
ke) ‏المضاف‎ 0
مولار) المثال 6 يوضح المثال التاليثبات محلول الجلوكاجون ‎glucagon‏ المحضر وفقًا للطريقة الخاصة بالاختراع الحالي باستخدام حمض النيتريك ‎acid‏ 01816؛ أو حمض الكبريتيك ‎esulfuric acid‏ أو حمض الفسفوريك ‎phosphoric acid‏ أو حمض الستربك كسواغ تثبيت تأين. تم تحضير عينات المحاليل
من خلال إذابة مسحوق الجلوكاجون ‎Bachem AG) glucagon‏ ؛ رقم المنتج 4074733( بتركيز 5 مجم/مل في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ المحتوي على تركيزات مختلفة من حمض النيتريك ‎nitric acid‏ المضاف (تمت إضافة حمض التنيتريك ‎nitric‏ ‏0 من محلول 1 عياري تم تحضيره من محلول خام 9670 ‎CAS No. 7697-37-( (Lis)‏ 2( . وتندرج العينات التجريبية المفحوصة في الجدول 7 وتم تخزين الصيغ في قوارير السمت
— 0 5 — البلووي ‎CZ‏ سعة 2 مل )0,5 مل من محلول العينة بكل قارورة ذات سدادة مطاطية مغلفة ب ‎FluroTec®‏ ووضعت فى غرفة الثبات عند 40 درجة مثوية/9675 ‎Ligh)‏ نسبية. ويعد 56 يوم من التخزين تم تقييم الثبات الكيمياتي لببتيد الجلوكاجون ‎glucagon‏ بواسطة الفصل اللوني السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance (RP-HPLC)‏ ‎liquid chromatography 5‏ (وفقًا للطريقة التي تم وصفها في المثال 1( وتتضح نقاوة الجلوكاجون ‎glucagon‏ فى الجدول 7. الجدول 7: ثبات محاليل الجلوكاجون ‎SW - glucagon‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎dimethyl sulfoxide‏ 5 مجم/مل المحتوية على حمض النيتريك ‎nitric acid‏ المضاف والمخزنة عند 40 درجة مئوية/9675 رطوية نسبية لمدة 56 يوم. ويتضح الثبات في صورة نقاوة 0 الجلوكاجون ‎glucagon‏ كما تم تقييمها بواسطة الفصل اللوني السائل ‎dle‏ الأداء ذو الطور reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC) Sal chromatography
الجلوكاجون تركيز حمض النيتريك 01016 ‎١‏ % نقاوة الجلوكاجون
0 المضاف
مجم/مل 0 ملي مولار تكتلات غير قابلة للذويان
5 مجم/مل 0 ملي مولار %96,2
5 مجم/مل 0 ملي مولار %94,8
5 مجم/مل 5 ملي مولار %86,5
5 مجم/مل 0 ملي مولار %78.,6 تم تحضير عينات المحاليل من خلال إذابة مسحوق الجلوكاجون ‎Bachem AG) glucagon‏ « رقم المنتج 4074733) بتركيز 5 مجم/مل في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏
‎sulfoxide 5‏ المحتوي على تركيزات مختلفة من حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ المضاف (من محلول خام 1 عياري )0,5 مولار) )7664-93-9 ‎(CAS No.‏ و9765 (وزن/حجم) تريهالوز
— 5 1 —
(من ثنائي الهيدرات؛ 6138-23-4 ‎(CAS No.‏ وتندرج العينات التجريبية المفحوصة في الجدول 8. وتم تخزين عينات الصيغ في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ سعة 2 مل (0,5 مل من محلول العينة بكل قارورة محكمة الغلق بسدادة مطاطية مغلفة ب ‎FluroTec®‏ ووضعت فى غرفة الثبات عند 40 درجة ‎BTS [Ase‏ رطوية نسبية. ‎dang‏ 84 يوم من التخزين تم تقييم الثبات
الكيميائى لببتيد الجلوكاجون ‎glucagon‏ بواسطة الفصل اللونى السائل عالى الأداء ذو الطور ‎reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC) Sal‏ ‎chromatography‏ (وفقًا للطريقة التي تم وصفها في المثال 1( وتتضح تقاوة الجلوكاجون 1007 فى الجدول 8. الجدول 8: ثبات محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ - ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏
‎dimethyl sulfoxide 0‏ 5 مجم/مل المحتوية على حمض الكبريتيك ‎sulfuric acid‏ المضاف و9765 (وزن/حجم) تريهالوز والمخزنة عند 40 درجة مثوية/ 97675 رطوية نسبية لمدة 84 يوم. ويتضح الثبات في صورة نقاوة الجلوكاجون ‎glucagon‏ كما تم تقييمها بواسطة الفصل اللوني السائل ‎le‏ الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high (RP-HPLC)‏ ‎performance liquid chromatography‏
‏الجلوكاجون تركيز حمض الكبربتيك 6 نقاوة الجلوكاجون
‎sulfuric acid‏ المضاف
‏5 مجم/مل 0 ملي مولار تكتلات غير قابلة للذويان 5 مجم/مل 0 ملي مولار %95,3
‏5 مجم/مل 0 ملي مولار %95,2
‏5 مجم/مل 3 ملي مولار %94,3
‏5 مجم/مل 9 ملي مولار %93,3
‏5 مجم/مل 0 ملي مولار %92,3
— 2 5 — مجم/مل 6 ملي مولار %87,2 تم تحضير عينات المحاليل من خلال إذابة مسحوق الجلوكاجون ‎Bachem AG) glucagon‏ « رقم المنتج 4074733) بتركيز 5 مجم/مل في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏ 56 المحتوي على تركيزات مختلفة من حمض الفوسفوريك المضاف (تمت إضافة حمض الفوسفوريك من محلول 1 مولار والذي تم تحضيره من محلول خام 9685 ‎CAS No. ) (Lys)‏ 5 71664-38-2)). وتندرج العينات التجريبية المفحوصة في الجدول 9. وتم تخزين عينات الصيغ في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ سعة 2 مل )0,5 مل من محلول العينة ‎JS‏ قارورة محكمة الغلق بسدادة مطاطية مغلفة ب ‎FluroTec®‏ ووضعت فى غرفة الثبات عند 40 درجة مئوية/9675 رطوية نسبية. ويعد 80 يوم من التخزين تم تقييم الثبات الكيميائي لببتيد الجلوكاجون ‎glucagon‏ ‏بواسطة الفصل اللونى السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed— (RP-HPLC)‏ ‎phase high performance liquid chromatography 10‏ (وفقًا للطريقة التي تم وصفها في المثال 1) وتتضح تقاوة الجلوكاجون 91168901 في الجدول 9. الجدول 9: ثبات محاليل الجلوكاجون ‎SW - glucagon‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎dimethyl sulfoxide‏ 5 مجم/مل المحتوية على حمض الفوسفوريك المضاف والمخزنة عند 40 درجة مثوية/90675 رطوية نسبية لمدة ‎BO‏ يوم. ويتضح الثبات في صورة نقاوة الجلوكاجون ‎glucagon 5‏ كما تم تقييمها بواسطة الفصل اللوني السائل ‎le‏ الأداء ذو الطور ‎RP-) wall‏ ‎reversed-phase high performance liquid chromatography (HPLC‏ تركيز حمض الفوسفوريك المضاف | % نقاوة الجلوكاجون 5 مجم/مل 0 ملي مولار تمتلات غير قابلة للذويان 5 مجم/مل 20 ملي مولار %385,4 5 مجم/مل 40 ملي مولار %88,8 5 مجم/مل 60 ملي مولار 89,65
— 3 5 — مجم/مل 80 ملي مولار %88,7 5 مجم/مل 0 ملي مولار %89,1 تم تحضير عينات المحاليل من خلال إذابة مسحوق الجلوكاجون ‎Bachem AG) glucagon‏ « رقم المنتج 4074733) بتركيز 5 مجم/مل في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏ 6 المحتوي على تركيزات مختلفة من حمض الستريك المضاف (-77-92 ‎CAS No.‏ 9( (والذي تمت إذابته مباشرة في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏
5 النقي) . وتندرج العينات التجريبية المفحوصة في الجدول 0 1 . وتم تخزين عينات الصيغ في قوارير السمت ‎CZ Ssh‏ سعة 2 مل )5 0 مل من محلول العينة بكل قارورة محكمة الغلق بسدادة مطاطية مغلفة ب ‎FluroTec®‏ ووضعت فى غرفة الثبات عند 40 درجة مئوية/9075 رطوية نسبية. وبعد 65 يوم من التخزين تم تقييم الثبات الكيميائي لببتيد الجلوكاجون 91168901 بواسطة الفصل اللوني السائل ‎Je‏ الأداء ذو الطور العكسي ‎Gig) (RP-HPLC)‏ للطريقة التى تم
0 وصفها في المثال 1) وتتضح نقاوة الجلوكاجون ‎glucagon‏ في الجدول 10. الجدول 10: ثبات محاليل الجلوكاجون ‎glucagon‏ - ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎dimethyl sulfoxide‏ 5 مجم/مل المحتوية على حمض الستريك المضاف والمخزنة عند 40 درجة مثوية/ 97675 رطوية نسبية لمدة 65 يوم. ويتضح ‎call)‏ في صورة ‎Bolas‏ الجلوكاجون ‎WS glucagon‏ تم تقييمها بواسطة الفصل اللوني السائل ‎Je‏ الأداء ذو الطور ‎RP-) wall‏ ‎reversed-phase high performance liquid chromatography (HPLC 5‏ 5 مجم/مل 5 ملي ‎Ne‏ %90,4 5 مجم/مل 0 ملي مولار %86,8 5 مجم/مل 0 ملي مولار %82,3 5 مجم/مل 0 ملي ‎se‏ %78,1
— 4 5 — مجم/مل 0 ملي مولار %74,0 يوضح هذا المثال أنه يمكن استخدام مختلف الأحماض؛ بما في ذلك كلا من الأحماض اللعضوية وغير العضوية؛ كسواغ تثبيت تأين. وسوف يتباين التركيز المطلوب من سواغ تثبيت التأين اعتمادًا على مختلف عوامل الصيغة بما في ذلك ال ‎API(S)‏ وتركيز (تركيزات) ال ا0اظ ؛ ووجود مكونات ‎(gal‏ للصيغة (مثل الرطوية؛ السواغات) وقوة الحمض لسواغ تثبيت التأين في نظام المذيب 5 المعطى. المثال 7 تم تحضير صيغ مناظر الأميلين ‎camylin‏ البراملينتيد ‎pramlintide‏ عن تركيز يبلغ 1 مجم/مل من مسحوق أسيتات البراملينتيد (الوزن الجزيئي = 3949,4؛ 196078-30-5 ‎CAS No.‏ ؛ ‎(ChemPep, Inc., Wellington, FL‏ فى ثنائى ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏ ‎A sulfoxide 0‏ وجود 5 ملى مولار من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine hydrochloride‏ ‎(CAS No. 6000-43-7(‏ أو 5 ملي مولار من حمض الستريك؛ اللامائي (-77 ‎CAS No.‏ 92-9). وبغرض المقارنة؛ فقد تمت إذابة مسحوق أسيتات البراملينتيد مباشرة في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ عند نفس التركيز (ولكن مع عدم إضافة سواغات). 5 وتم تخزين عينات كل صيغة في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ وتم تحضينها عند 40 درجة ‎Asie‏ ‏وقد ظلت عينات المحاليل رائقة (بمعنى أنها خالية من التكتلات الغير ‎ALE‏ للذويان) وعديمة اللون طوال فترة الدراسة. وبعد 14 و28 يوم من التخزين؛ تم تقييم الثبات الكيميائي للببتيد بواسطة الفصل اللوني السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance (RP-HPLC)‏ ‎liquid chromatography 0‏ وفقًا للطريقة التي تم وصفها في المثال 1. وكما هو موضح في الجدول 11 فإن الاحتواء على كل من هيدروكلوريد الجليسين ‎glycine hydrochloride‏ 5 ملى مولار وحمض الستريك 5 ملي مولار قد وفر ثباكًا ‎Gane‏ بالمقارنة بالمحاليل المحتوية فقط على البراملينتيد ‎pramlintide‏ وثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ (01/50).
— 5 5 — الجدول 11: ثبات محاليل البراملينتيد ‎pramlintide‏ — ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‎dimethyl sulfoxide‏ المخزنة عند 40 درجة مئوية (موضحة فى صورة نسبة ‎Bolas‏ الببتيد). البراملينتيد ‎pramlintide‏ ‏1 مجم/مل 0 ‎ %T15|‏ |%49,1 1 مجم/مل هيدروكلوريد %100 %100 %100 الجليسين ‎glycine‏ ‎hydrochloride‏ ‏5 ملي مولار 1 مجم/مل حمض الستريك | 70100 %91,1 %76,6 ملي مولار 5 المثال 6 تم تحضير صيغ مناظر الأميلين ‎camylin‏ البراملينتيد ‎cpramlintide‏ من خلال إذابة مسحوق أسيتات البراملينتيد فيثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ (عند تركيز يبلغ 1 مجم/مل) والذي أضيف ‎ad)‏ تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تتراوح من 0,00001 مولار ) 001 ملي مولار) وحتى 0,1 مولار (100 ملي مولار) ‎Mg,‏ تم 0 استخدام حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 5 عياري لتحضير محاليل 100 ملي مولار و10 ملي مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ بينما تم استخدام حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏
— 6 5 — ‎acid‏ 1 عياري لتحضير محاليل حمض الهيدروكلوربك ‎hydrochloric acid‏ 1 ملى مولارء 0,1 ‎a‏ مولارء و0,01 ‎Ae‏ مولار في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎.(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ ‎JES‏ 88 حالة حمض الهيدروكلوريك ‎Le 100 hydrochloric acid‏ مولار فى تنائيميثيل سلفكسيد؛ فقد تمت إضافة 10 ميكرولتر من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 1
عياري إلى 9,99 مليلتر من ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎dimethyl sulfoxide‏ (001/50). وقد تم تخزين عينات كل صيغة في قوارير السمت البلووري ‎CZ‏ وتم تحضينها عند 40 درجة مئوية. وبعد التخزين لمدة 31 ‎cage‏ تم تقييم الثبات الكيميائي للببتيد بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC)‏ ‎chromatography‏ وفقًا للطريقة ‎all‏ تم وصفها في المثال 1. وقد ظلت عينات المحاليل رائقة
0 (بمعنى أنها خالية من المواد الغير ‎ALE‏ للذويان) وعديمة اللون طوال فترة الدراسة. غير أن؛ وكما هو موضح في الجدول 12( إضافة مقدار معين من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ 1 ملي مولار في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ قد وفرت ثباثًا ‎Iie‏ للببتيد؛ مع تقليل التكسير الكيميائي مقارنة بعينات الصيغ ‎GAY)‏
5 الجدول 12: ثبات (موضحًا في صورة نسبة نقاوة الببتيد) محاليل البراملينتيد ‎pramlintide‏ — ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ المخزنة عند 40 درجة مثوية.
براملينتيد تركيز حمض اليوم 0 اليوم 31 الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف ملي مولار
— 7 5 — 1 مجم/مل %100 %100,0 المثال 9 لإجراء المزيد من الفحص على مدى حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف القادر على تثبيت محاليل براملينتيد في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎«(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ فقد تم تحضير صيغ مناظر الأميلين ‎camylin‏ البراملينتيد ‎pramlintide‏ عند تركيز يبلغ 5مجم/مل من خلال ‎LY‏ مسحوق أسيتات البراملينتيد في ‎AW‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏
‎A sulfoxide‏ وجود تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مضافة إلى محلول ثنائي ميثيل سلفوكسيد تتراوح من 0,00032 مولار )0,32 ملي مولار) وحتى 6 ملولار (3,16 ملي مولار). وتتضح تركيزات حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ المدروسة فى الجدول 3 1 .
‏10 ‏وقد تم تخزين أحجام تبلغ 0,5 مل من المحاليل في قوارير السمت البلوري ‎CZ‏ سعة 2 مل وتم وضعها في محضن عند 40 درجة مئوية. وقد ‎calls‏ عينات المحاليل رائقة (بمعنى أنها خالية من المواد الغير قابلة للذويان) وعديمة اللون طوال فترة الدراسة. وبعد التخزين ‎Baal‏ 31 يوم؛ تم تقييم الثبات للببتيد في الصيغة (مقيمًا بواسطة الفصل اللوني السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي
‎li, reversed-phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) 15‏ للطريقة التي تم وصفها في المثال 1 ( وتتضح في الجدول 13 الجدول 13: ثبات (موضحًا في صورة نسبة تقاوة الببتيد) محاليل البراملينتيد ‎pramlintide‏ - ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ المخزنة عند 40 درجة مثئوية.
— 8 5 — تركيز مسحوق براملينتيد | تركيز حمض الهيدروكلوريك نقاوة الببتيد ‎hydrochloric acid‏ المضاف ملي مولار
ٌّ مار 1 ب
ّ 1 | Se ’
> ً “I ’
> ً “I ’
> 1 “I ’
> | ’ “I ’
‎“I ’‏ : | > وتشير البيانات الموقعة في الجدول 13 إلى أنه قد يكون ثمة مدى مثالي لسواغ تثبيت التأين المضاف حيث يتم الوصول بثبات الببتيد ‎peptide‏ الحد الأمثلة ‎Gy)‏ 1,00 ملي مولار في هذا المثال) (الشكل 2). وكما هو ملاحظ من الشكل 2 (حيث يمثل المحور السيني تركيز حمض الهيدروكلوريك
‎hydrochloric acid 5‏ المضاف ‎Le)‏ مولار) بتدريج لوغاربتمي)؛ كما أن الانحراف بعيدًا عن ذلك التركيز الأمثل لحمض الهيدروكلوربك ‎hydrochloric acid‏ المضاف (سواء من خلالزبادة أو تخفيض تركيز حمض الهيدروكلوريك ‎(hydrochloric acid‏ يعمل على تشجيع التكسير الكيميائي و/أو ‎Sal‏ لجزئ براملينتيد المذاب. المثال 10 : 0 إن تركيز سواغ تثبيت التأين المطلوب لتثبيت الببتيد 106م060المعطى سوف يعتمد على مختلف عوامل الصيغة؛ بما فى ذلك كلا من متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ للببتيد وتركيز
الببتيد في المحلول. وفي المثال الحالي؛ تم تحضير محاليل أسيتات البراملينتيد في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ عند تركيزين مختلفين: 1 مجم/مل و5 مجم/مل. ويكون سواغ تثبيت التأين المضاف إلى المحلول عبارة عن حمض هيدروكلوريك مائي ( بتركيزات عياري و1 عياري) ؛ وذلك للحصول على التركيز النهائي المضاف من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric 860 5‏ الخصا بالعمود الأيسر على ‎dag‏ التحديد؛ ثم تم تخزين لمدة 1 شهر ‎Neg‏ ‏0 درجة ‎gle‏ ‎LS‏ هو ملاحظ من الجدول 14؛ يشير ثبات جزئ البراملينتيد ‎pramlintide‏ كما تم تقييمه بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed— (RP-HPLC)‏ ‎phase high performance liquid chromatography‏ وفتًا للطريقة الموصوفة في المتال 0 1 إلى أن زيادة تركيز العقار خمسة أضعاف يحتاج إلى زيادة مناظرة تقريبًا في تركيز حمض الهيدروكلوربك ‎hydrochloric acid‏ المضاف والمطلوب لتثبيت الجزئ؛ حيث أبدت محاليل البراملينتيد ‎pramlintide‏ 1 مجم/مل ‎Jef‏ ثبات عن تركيز حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ البالغ 1,00 ملي مولار (أو حمض الهيدروكلوريك بتركيز ما بين 0,56 ملي مولار و1,78 ملي مولار)؛ بينما أبدى المحلول بتركيز 5 مجم/مل القيمة العظمى للثبات 5 حول التركيز البالغ 3,16 ملي مولار 5,625 ملي مولار لحمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎.(acid‏ ‏الجدول 14: نقاوة البراملينتيد ‎pramlintide‏ كما تم تقييمها بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC)‏ ‎chromatography 0‏ بعد 31 يوم من التخزين عند 40 درجة مثوية. تركيز حمض الهيدروكلوريك | البراملينتيد البراملينتيد ‎pramlintide‏ ‎pramlintide hydrochloric acid‏ )1 (5 مجم/مل) المضاف مجم/مل)
— 6 0 —
ّ > | ’ > 4 ْ ’ 7
” | ’ - > ا ’ | >
6 ملي مولار %79,2 %100,0
8 ملي مولار %96,3 %88.5
1,00 ملي مولار %100,0 %68.9
6 ملي مولار %96,0 %57,17
2 ملي مولار %67,3 %56,8 *فيما يتعلق بمحاليل البراملينتيد ‎pramlintide‏ ذات التركيز 1 مجم/مل؛ فإن العينات لم يتم تحضيرها عند تركيز حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ البالغ 5,62 ملي مولار و10,0 ملي مولار حيث أن الصيغة قد أبدت انخفاضًا في الثبات بزيادة تركيز حمض الهيدروكلوريك من 8 ملي مولار إلى 3,16 ملي مولار.
المثال 11 في هذا ‎(JU‏ تمت إذابة مسحوق الإنسولين ‎insulin‏ (البشري معاد الإتحاد) ( ‎CAS No.‏ 11061-68-0( عند تركيز يبلغ 3,5 مجم/مل في ‎AS‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ ‏056 الا0101610. ويعد إذابة مسحوق الإنسولين 11517 تمت إضافة تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوربك ‎hydrochloric acid‏ إلى عينة المحاليل. وقد تراوح تركيز حمض 0 الهيدروكلوريك المضاف من 0,010 مولار (10 ملي مولار) وحتى 0,00032 مولار )0,32 ملي مولار). وتتضح تركيزات حمض الهيدروكلوريك المدروسة في الجدول 15. وقد تم تخزين قواسم يبلغ حجمها 0,5 مل من عينة محاليل الإنسولين ‎insulin solutions‏ فيقوارير السمت البلوري ‎CZ‏ سعة 2 مل ووضعت فى محضن تم ضبط درجة حرارته عند 40 درجة مئوية. وقد أفصحت الملاحظة البصرية للمحاليل بعد التخزين عن أنها ظلت رائقة (بمعنى أنها خالية من المواد الغير 5 قابلة للذوبان) وعديمة اللون طوال فترة التحضين. وقد تم تقييم الثبات الكيميائي للببتيد بواسطة
— 1 6 — الفصل اللوني السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase (RP-HPLC)‏ ‎high performance liquid chromatography‏ 44 للطريقة الموصوفة في المثال 1 بعد 4 1 يوم من التخزين وتتضح النتائج (موضحة في صورة ‎Bolas‏ الببتيد) في الجدول 5 1 . الجدول 15: ثبات (فيصورة نقاوة الببتيد) محاليل الإنسولين ‎insulin solutions‏ - ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ بتركيز 3,5 مجم/مل المخزنة عند 40 درجة مثئوية لمدة أسبوعين . تركيز مسحوق الإنسولين | تركيز حمض الهيدروكلوريك . | تقاوة الإنسولين ‎hydrochloric acid insulin‏ بالملى ‎insulin‏ ‏مولار ‏’ | ’ مواد 1 ىف ’ | مجوار ‎rr‏ ‏’ | مجوار 1 ‎re‏ ‏’ | مجوار | ’ ’ ّ ‎“le ’ | ’‏ ’ | > ‎“le ’ | ’‏ 00 ’ | > ‎“le ’ | ’‏ 1 > المثال 12 يوضح المثال التالي إمكانية تطبيق الاختراع الحالي على تحضير الصيغ المشتركة. فقد تمت إذابة مسحوق الإنسولين ‎insulin‏ (البشري معاد الإتحاد) (11061-68-0 ‎(CAS No.‏ عند تركيز نهائي يبلغ 3,5 مجم/مل في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ (النقي) والذي أضيفت إليه تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ وقد تراوحت تركيزات حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف من 0,010 مولار (10 ملي
— 2 6 — مولار) وحتى 0,00032 مولار )0,32 ملي مولار) ‎WS‏ هو موضح في الجدول 16. ثم أضيفبعد ذلك مسحوق أسيتات البراملينتيد (196078-30-5 ‎(CAS No.‏ إلى هذه المحاليل حتى تركيز 0, 1 مجم/مل . وبالتالي؛ فقد أحتوت كل عينة على 5 3 مجم/مل من مسحوق ‎J‏ لإنسولين ‎insulin‏ ‏1,04 مجم/مل من مسحوق البراملينتيد مذابًا في ‎AE‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl‏
‎sulfoxide 5‏ والذي يحتوي على تركيز معين من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف. وقد تم قواسم مقدارها 0,5 مل من عينة محاليل الصيغة المشتركة في قوارير السمت البلووري ‎dau CZ‏ 2 مل وتم تخزينها في درجة حرارة الغرفة (22 - 23 درجة مثوية) . وقد ثم تقييم ثبات الببتيد ‎peptide‏ الصيغة بواسطة الفصل اللونى السائل عالى الأداء ذو الطور العكسى ‎reversed-phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC)‏ (وفقًا
‏0 1 للطريقة الموصوفة في المثال 1 ( بعد 52 يوم من التخزين وتتضح النتائج في الجدول 16. ‎LS‏ ‏في الأمثلة السابقة الموجهة نحو الصيغ المحتوية على ‎APL‏ مفرد؛ فإن الصيغة المشتركة أيضًا تبدي تركيز لحمض الهيدروكلوربك ‎hydrochloric acid‏ المضاف من شأنه أن يوفر القدر الأمثل من الثبات لكل من الببتيدين. الجدول 16: ثبات الصيغة المشتركة (موضحًا في صورة تقاوة الببتيد) المحتوية على 3,5 مجم/مل
‏5 .من مسحوق الإنسولين 175010 و1,0 مجم/مل من مسحوق البراملينتيد ‎pramlintide‏ مذابًا في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ ومخزثًا عند درجة حرارة الغرفة )22 - 23 درجة مثوية) لمدة 52 يوم.
‏تركيز مسحوق تركيز مسحوق تركيز حمض النقاوة المختلطة الإنسولين ‎insulin‏ | البراملينتيد الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid pramlintide‏ المضاف 3,5 مجم/مل 1,0 مجم/مل 3,2 ملي مولار 8,874 مجمإمل 0 مجم/مل 8 ملي مولار %92,9
— 3 6 — مجمإمل 0 مجم/مل 0 ملي مولار %98,1 5 مجمإمل 0 مجم/مل 6 ملي مولار %88,8 5 مجمإمل 0 مجم/مل 3 ملي مولار %87,5 المثال 13 يوضح المثال التالي إمكانية تطبيق الاختراع ‎Js‏ على تحضير صيغ تابتة من الجزيئات الصغيرة. فقد تمت إذابة مسحوق الإيبينفرين ‎epinephrine‏ (من ثنائي الطرطرات) ( ‎CAS No.‏ 51-3) إلى تركيز ‎APL‏ يبلغ 10 مجم/مل (تقريبًا 55 ملي مولار) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide 5‏ (النقي) والذي أضيفت إليه تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (من محلول خام 1 عياري). وقد تراوح التركيز المضاف من ‎aan‏ الهيدروكلوريك من 1 ملي مولار وإلى 00 1 ملي مولار » كما هو موضح في الجدول 7 1 . وقد تم تخزين قواسم تبلغ 0,5 مل من محاليل الإيبينفرين ‎epinephrine‏ في قوارير زجاجية سعة 2 مل (النوع 1) ووضعت في غرفة الثبات عند درجة حرارة تبلغ 40 درجة مثئوية ورطوية نسبية 0 تبلغ 9675. وقد تم تحضير هذه العينات في البيئة المحيطة وتم تخزينها في ‎Hold‏ محكمة الغلق بسدادات مطاطية مغلفة ‎FluroTec®‏ تحت الجو المحيط (لاحظ أن العينات يمكن تعبئتها أيضًا تحت غاز خامل (النيتروجين» الأرجون)). تم تقييم ثبات الجزيئ الصغير في الصيغة بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC)‏ ‎chromatography 5‏ 20 شهر من التخزين»؛ وتتضح النتائج في الجدول 17. وفيما يتعلق بتحليل الفصل اللوني السائل عالي الأداء؛ فقد تم تحضير محلول مائي بحجم 1 لتر ويتألف من 0,05 مولار من فوسفات الصوديوم أحادية ‎sac dll‏ 519 مجم من صوديوم 1 -أوكتان سلفونات» 45 مجم إيديتات ثنائي الصوديوم؛ مع ضبط ‎dad‏ الأس الهيدروجيني عند 3,8 باستخدام حمض الفوسفوريك 13004. ‎Calling‏ الطور المتحرك من خليط 85:15 (حجمًا) من المحلول المائي مع 0 الميثانول. وقد استخدم العمود ‎Hypersil C8‏ 8105 )4,6 مم قطرًا ‎x‏ 150 مم طولًا) مع حجم حفن بلغ 20 ميكرولتر وطول موجي للإكتشاف بلغ 280 نانومتر . وقبل ا لاستخدام ‘ تم ترشيح
— 4 6 — الطور المتحرك تحت التفريغ خلال مرشح من النيلون 45 , 0 ميكرومتر وتم تخفيف محاليل ‎due‏ ‏الإيبينفرين ‎epinephrine‏ 10 مجم/مل 200 مرة بالطور المتحرك (على سبيل يبلغ حجم العينة المثال 5 ميكرولتر في الحجم الكلي البالغ 1 مل). وحيث أن محاليل الإيبينفرين ‎epinephrine‏ تعتبر حساسة لتغير ‎lll‏ ويرجع ذلك جزثيًا إلى تحول جزئ الإيبينفرين ‎epinephrine‏ عن طريق الأكسدة إلى أدرينوكروم (والذي يتصف بقدرته على تغيير لون المحلول إلى اللون الوردي) و/أو الميلانين (والذي يتصف بقدرته على تغيير لون المحلول إلى اللون الأصفر/البني)؛ فقد تم فحص لون محاليل العينة. وكما لوحظ في الجدول 17( فإن إضافة تركيز مولاري متساوي تقريبًا من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ )50 ملي مولار) إلى محلول الإيبينفرين ‎epinephrine‏ قد ‎aie‏ تغير اللون 0 حينما تم إحكام غلقه تحت الظروف المحيطة. كذلك فإن الإيبيتنفرين ‎epinephrine‏ يكون حسامًا في المحاليل ‎Lol‏ لتحول المصاوغ الفراغي النشط حيويًا (الإيبنفرين-0 ) إلى الصورة الغير نشطة (الإيبينفرين- ا ). وبالتالي» فإنه نقاوة المصاوغة لمحاليل ‎AUS‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ قد تم ‎Loa‏ فحصها عن طريق الفصل اللوني السائل ‎le‏ الأداء ذو الطور العكسى عديم التناظر المرآتى ‎RP-)‏ ‎.reversed—phase high performance liquid chromatography (HPLC 5‏ وقد كان الطور المتحرك عبارة عن خليط 5:95 ‎(Gs)‏ من محلول ماثي )0,20 مولار من كلوريد الصوديوم» 5 %0,05 من حمض الخليك الثلجي) وأسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ وقد تم استخدام العمود عديم التناظر المرآتي (0085-453 ‎4,6¢Shodex ORpak‏ مم قطرًا ‎x‏ 150 مم ‎(Yoho‏ مع درجة ‎Ha‏ للعمود بلغت 10 درجة مئوية؛ ومعدل تدفق بلغ 0,5 مل/الدقيقة» وطول موجي للاكتشاف بلغ 280 نانومتر. وقبل الاستخدام؛ تم ترشيح الطور المتحرك تحت التفريغ خلال مرشح من النيلون 0,45 ميكرومتر وتم تخفيف محاليل العينة 10 مجم/مل 200 مرة بالطور المتحرك للفصل اللوني عالي الأداء عديم التناظر المرآتي وتتضح نقاوة المصاوغة (في صورة نسبة الإيبينفرين-ا من الإيبينفرين ‎(A epinephrine‏ في الجدول 17.
— 5 6 — وقد لوحظ أنه حينما تمت إذابة الإيبينفرين ‎epinephrine‏ ثنائى الطرطرات مباشرة فى ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ كما تم وصفه في الفن السابق ‎Ae)‏ سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 9125805)؛ فإن المحلول قد أبدى تغيرًا شديدًا في اللون. كما أن إضافة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ إلى الصيغة قد ثبط حد تغير اللون؛ حتى إضافة 50 ملي مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (والذي يكون مساوي مولاريًا تقريبًا لتركيز جزئ الإيبينفرين ‎epinephrine‏ في المحلول 10 مجم/مل)؛ وقد ظل المحلول رائقًا وعديم اللون طوال فترة التخزين التي إمتدت شهر. وعند 75 و100 ملي مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف؛ أبدى المحلول تغيرًا كبيرًا فى اللون. الجدول 17: ثبات محاليل الإيبنفرين 10 مجم/مل محكمة الغلق تحت الجو المحيط والمخزنة عند درجة ‎Lge‏ و9675 رطوية نسبية لمدة شهر. تركيز الإيبينفرين | تركيز ‎mes‏ | 9 النقاوة ا لون المحلول ‏ | تقاوة المصاوغة ‎epinephrine‏ | الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏0 المضاف
10 مجم/مل |10 ملي مولار | %98,5 %100
10 مجم/مل 25 ملي ‎se‏ | %100,0 %100
10 مجم/مل | 50 ملي مولار | %100,0 %100
10 مجم/مل 75 ملي مؤلار |%91,6 %97,4
10 مجم/مل | ‎e100‏ مولار | %748 %93,1 المتال 14
يوضح المثال التالي إمكانية تطبيق الاختراع الحالي على تحضير صيغة ثابتة للجزيئات الصغيرة مقترنة مع إحكام غلق قوارير العينة تحت ‎gall‏ الخامل. تمت إذابة مسحوق الإيبينفرين 6 (من ثنائي الطرطرات) (51-42-3 ‎(CAS No.‏ إلى تركيز اط نهائي ‎gu‏ 10 مجم/مل (تقريبًا 55 ملي مولار) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏
(النقي) والذي أضيفت ‎ad)‏ تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (من المحلول الخام 1 عياري). وقد تراوح التركيز المضاف من حمض الهيدروكلوريك من 1 ملي مولار إلى 100 ملي مولار؛ كما هو موضح في الجدول 18. وقد تم تخزين قواسم تبلغ 0,5 مل من محاليل الإيبينفرين ‎epinephrine‏ في ‎lsd‏ زجاجية سعة 2 مل ‎gall)‏ 1) ووضعت في غرفة الثبات عند درجة حرارة 40 درجة ‎Ligie‏ ورطوية نسبية تبلغ 9075. وقد تم تحضير هذه العينات
0 في البيئة المحيطة وقد تم إحكام غلقها تحت غاز خامل (الأرجون)؛ حيث أنه من المعروف عن الإيبينفرين ‎epinephrine‏ أنه حساس لتفاعلات التكسير التأكسدي. تم تقييم ثبات الجزئ الصغير في الصيغة وتم إحكام غلقه تحت غاز خامل بواسطة الفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high (RP-HPLC)‏ ‎performance liquid chromatography‏ بعد شهر من التخزين وتتضح النتائج في الجدول
5 18. وقد تم تحليلالثبات الكيميائي عن طريق الفصل اللوني السائل عالي الأداء 101.6 كما تم وصفه في المثال 13. وحيث أن محاليل الإيبينفرين ‎epinephrine‏ حساسة لتغير اللون الراجع للتكسير بسبب» بصورة جزئية؛ جزئ الإيبينفرين ‎epinephrine‏ عن طريق الأكسدة إلى أدرينوكروم (والذي يتصف بقدرته على تغيير لون المحلول إلى اللون الوردي) و/أو الميلانين (والذي يتصف بقدرته على تغيير لون المحلول إلى اللون الأصفر/البني)؛ فقد تم فحص محاليل العينة بصريًا.
0 وكما لوحظ في الجدول 18( فإن إحكام ‎le‏ القوارير تحت غاز خامل (الأرجون في هذا المثال بالتحديد)؛ قد ثبط تغير اللون إلى اللون الوردي الملاحظ سابقًا في المثال 11؛ حيث تم إحكام غلق قوارير العينة تحت الجو المحيط. غير أن إضافة المزيد من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ إلى الصيغة (على سبيل المثال أكثر بكثير من التركيز متساوي المولارية بالتسبة للجزئ الصغير ا80) وقد لوحظ تغيرمشابه إلى اللون الأصفر/البني الغامق كما في حالة
5. محاليل المثال 10.
— 7 6 — وكما تم وصفه في المثال 13 فقد تم أيضًا إجراء تحليل الفصل اللوني السائل عالى الأداء عديم التناظر على عينات الإيبينفرين ‎epinephrine‏ المعبأة تحت جو من الأرجون. وقبل الاستخدام؛ تم ترشيح الطور المتحرك تحت التفريغ خلال مرشح من النيلون 0,45 ميكرومتر وقد تم تخفيف محاليل العينة 10مجم/مل 200 مرة بالطور المتحرك للفصل اللوني السائل عالي الأداء عديم التناظر. وتندرج نقاوة الصواغة (موضحة في صورة نسبة مئوية ل الإيبينفرين ‎—epinephrine‏ ا من الإيبينفرين ‎(I epinephrine‏ في الجدول 18. حينما تمت إذابة الإيبينفرين ‎epinephrine‏ (من ثنائي الطرطرات) بصورة مباشرة في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide‏ وأحكم غلق القوارير الزجاجية تحت جو من الأرجون؛ فإن المحلول يظل يتدب تغيرًا في اللون؛ ولكن التغير في اللون قد انخفض بالمقارنة 0 بإحكام غلق العينات تحت البيئة المحيطة. كما أن إذافية حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏0 إلى الصيغة قد ثبط من مدى تغير اللون؛ وفي حال أن يكون تركيز حمض الهيدروكلوريك المضاف إلى الصيغة يتراوح ما بين 10 و50 ملي مولار (أحدهما على الأقل يكون مكافئ مولاريًا تقريبًا لجزئ الإيبينفرين ‎(epinephrine‏ فقد ظل المحلول رائقًا وعديم اللون طوال فترة التخزين التي امتدت شهر. وعند تركيز لحمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المضاف يبلغ 75 5 و100 ملي مولار؛ لوحظ أن المحاليل قد تغير لونها بشدة. الجدول 18: الثبات الكيميائي لمحاليل الإيبينفرين ‎epinephrine‏ 10 مجم/مل المحكمة الغلق تحت جو من الأرجون والمخزنة عند 40 درجة مئوية و9675 رطوية نسبية. تركيز الإيبينفرين | تركيز حمض % النقاوة لون المحلول | نقاوة الصواغة ‎epinephrine‏ | الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏0 المضاف ’ مجو | 7 ّ .0 ا ّ ‎“I ’‏ | 7 ّ .0 ّ
— 8 6 — مجم/مل |10 ‎se a‏ | %100,0 %100,0 10 مجم/مل 25 ملي مولار | %100,0 %100,0 10 مجم/مل 501 ملي مولار | %100,0 %100,0 10 مجم/مل 75/0 ملي مولار | %93.9 %97,3 10 مجم/مل ‎e100]‏ مولار ‎%OL1|‏ %91,1 المثال 15 يوضح المثال التالي إمكانية تطبيق الاختراع الحالي على تحضير الصيغ الثابتة للجزيئات الصغيرة. حيث تمت إذابة مسحوق الإيبينفرين ‎epinephrine‏ (من ‎AW‏ طرطرات) ( ‎CAS No.‏ 51-42-3) بتركيز ‎API‏ بلغ 3 مجم/مل (تقريبًا 16 ملي مولار) في ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO) dimethyl sulfoxide 5‏ (النقي) والذي أضيفت إليه تركيزات مختلفة من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (من المحلول الخام 1 عياري). وقد تراوح التركيز المضاف من حمض الهيدروكلوربك ‎hydrochloric acid‏ من 0 ملي مولار إلى 25 ملي مولار؛ كما هو موضح في الجدول 19. وقد تم تخزين قواسم تبلغ 0,5 مل من محاليل الإيبينفرين ‎epinephrine‏ ‏في قوارير زجاجية سعة 2 مل (النوع 1) ووضعت في غرفة الثبات عند درجة حرارة 40 درجة 0 مثوية ورطوية نسبية تبلغ 9675. وقد تم تحضير هذه العينات في البيئة المحيطة وقد تم إحكام ‎gale‏ تحت الجو المحيط (لاحظ أن العينات يمكن تعبئتها أيضًا تحت غاز خامل ‎Jie‏ النيتروجين أو الأرجون)). تم تقييم ثبات الجزئ الصغير في الصيغة بواسطة الفصل اللوني السائل ‎Je‏ الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC)‏ ‎chromatography 5‏ بعد 16 أسبوع من التخزين كما تم وصفه في المثال 13 وتتضح النتائج في الجدول 19. وقبل التحليل؛ تم تخفيف 3مجم/مل من محاليل عينة الإيبينفرين ‎epinephrine‏ ‏تقريبًا 30 مرة بالطور المتحرك (على سبيل المثال يبلغ حجم العينة 33 ميكرولتر في حجم كلي يبلغ 1 مل). وكما لوحظ في الجدول 19( فإن إضافة تركيز مولاري مكافئ تقريبًا لحمض
— 9 6 — الهيدروكلوريك ‎Ae 16,4) hydrochloric acid‏ مولار) إلى ‎AW‏ طرطرات الإيبينفرين ‎epinephrine‏ قد ثبط تغيرلون محلول العينة حينما أحكم غلقه تحت الظروف المحيطة لمدة تصل إلى 16 أسبوع (114 يوم) تقريبًا. كما تم أيضًا فحص تقاوة الصواغة الخاصة بمحاليل ثنائي ميثيل سلفوكسيد (01/50) ‎dimethyl sulfoxide 5‏ — الإيبينفرين ‎epinephrine‏ بواسطة الفصل ‎sll)‏ السائل عالى الأداء ذو الطور العكسي ‎reversed-phase high performance liquid (RP-HPLC)‏ ‎chromatography‏ عديم التناظر المرآتي كما تم وصفه في المثال 13. وقبل التحليل» تم تخفيف محاليل العينة 3 مجم/مل 30 مرة بالطور المتحرك للفصل اللوني السائل عالي الأداء ذو الطور العكسي عديم التنازر المرآتي ‎(RP-HPLC)‏ وتتضح تقاوة الصواغة (موضحة في صورة نسبة 0 الإيبينفرين ‎epinephrine‏ -ا في الإيبينفرين الكلي) في الجدول 19. إن إضافة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ إلى الصيغة قد ثبط مدى تغير اللون؛ حتى عند التركيز البالغ 16.4 ملي مولار من حمض الهيدروكلوريك (والذي يكون تقريبًا مساوي مولاربًا لجزئ الإيبينفرين ‎(epinephrine‏ وقد ظل المحلول ‎ly‏ وعديم اللون طوال فترة التخزين التي إمتدت 16 أسبوع. وقد أظهرت المحاليل عند 20 و25 ملي مولار من حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎acid 15‏ المضاف تغيرًا طفيقًا فى اللون. الجدول 19: الثبات الكيميائي لمحاليل الإيبينفرين ‎epinephrine‏ 3 مجم/مل المغلقة تحت الجو المحيط والمخزنة عند 40 درجة مئوية ورطوية نسبية تبلغ 9675 لمدة 16 أسبوع. تركيز الإيبينفرين | تركيز حمض % النقاوة لون المحلول نقاوة الصواغة ‎epinephrine‏ | الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏0 المضاف
— 7 0 —
3 مجم/مل 10 ملي مولار 90100 %100
3 مجم/مل 15 ملي مولار 90100 %100 إن كافة التركيبات و/أو الطرق التي تم الكشف عنها هنا وتمت المطالبة بحمايتها هنا يمكن ان يتم تنفيذها بدون تجارب لا داعي لها في ضوءٍ الكشف الحالي. وبينما تم وصف التركيبات والطرق الخاصة بالكشف الحالي في بعض النماذج؛ فإن الرجل الماهر بالفن سوف يدرك ‎al‏ بالإمكان تطبيق تغييرات على التركيبات والطرق وفي الخطوات أو في تتابع خطوات الطريقة الموصوفة هنا
بدون الإخلال بجوهر مفهوم الاختراع ونطاقه. وبصورة أكثر تحديدًا؛ فإنه سيبدو ‎Gls‏ أنه ثمة عدد من الجوانب الكيميائية والوظيفية المتعلقة ببعضها والتي يمكن استبدالها للعوامل الموصوفة هنا بينما ستتحقق نفس النتائج أو نتائج مشابهة. وستتضح كافة هذه التبديلات والتعديلات المشابهة للمهرة في الفن وتعتبر جميعها ضمن نطاق ومفهوم ا لاختراع الذي تم وصفه هنا .

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- صيغة جلوكاجون ثابتة ‎stable glucagon‏ تشتمل على: (أ) ببتيد الجلوكاجون ‎glucagon peptide‏ أو ملحه؛ ‎Cua‏ أن ببتيد الجلوكاجون ‎glucagon‏ ‎ff peptide‏ ملحه لا يتم تحضيره بالتجفيف في وجود منظم غير متطاير ‎non-volatile‏ ‎buffer‏ تكون ‎dad‏ الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ له من 2 إلى 4 لإنتاج ببتيد جلوكاجون ‎glucagon‏ ‎peptide 5‏ له ذاكرة أس هيدروجيني ‎pH memory‏ من 2 إلى 4؛ (ب) سواغ تثبيت تأين ‎stabilizing excipient‏ 100128100 حيث أن سواغ تثبيت التأين يكون عبارة عن حمض معدني ‎mineral acid‏ عند تركيز من 0.1 ملي مولار إلى 100 ملي مولار؛ و (ج) مذيب قطبي غير بروتوني ‎aprotic polar solvent‏ ؛ ‎Cus‏ (1) تتم إذابة ببتيد الجلوكاجون ‎glucagon peptide‏ أو ملحه مباشرة في المذيب غير 0 البروتوني ‎aprotic solvent‏ بكمية من 0,1 مجم/مل ‎Jag‏ حد ‎solubility limit dubs‏ ببتيد الجلوكاجون ‎glucagon peptide‏ أو ملحه؛ و(2) تتم إذابة سواغ تثبيت التأين ‎ionization‏ ‎stabilizing excipient‏ مباشرة في المذيب غير البروتوني ‎aprotic solvent‏ بكمية مناسبة لتثبيت تأين ببتيد الجلوكاجون ‎glucagon peptide‏ أو ملحه. 2- الصيغة ‎Bg‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون الحمض المعدني ‎mineral acid‏ هو حمض الهيدروكلوريك ‎.(HCI) hydrochloric acid‏ 3- الصيغة ‎By‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المذيب غير البروتوني ‎aprotic solvent‏ هو ثنائي ميثيل سلفوكسيد ‎.(DMSO) dimethylsulfoxide‏
    4- الصيغة وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المذيب غير البروتوني ‎aprotic solvent‏ هو ‎Gude‏ غير بروتوني منزوع الأكسجين ‎deoxygenated aprotic solvent‏ .
    — 2 7 — 5- الصيغة وفقًا لعنصر الحماية 4؛ حيث يكون المذيب غير البروتوني منزوع الأكسجين ‎deoxygenated aprotic solvent‏ هو ثنائى ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ ‎(DMSO)‏ منزوع الأكسجين ‎.deoxygenated‏ ‏5 6- الصيغة ‎Bg‏ لعنصر الحماية 1؛ ‎Cun‏ يكون سواغ تثبيت التأين ‎ionization stabilizing‏
    ‎excipient‏ هو حمض الهيدروكلوريك ‎(HCI) hydrochloric acid‏ ويكون المذيب غير البروتوني ‎solvent‏ 2010116 هو ‎AU‏ ميثيل سلفوكسيد ‎dimethylsulfoxide‏ (01/50ا). 7- الصيغة ‎ig‏ لعنصر الحماية 1؛ ‎Cua‏ يكون محتوى الرطوية ‎moisture‏ من 960.1
    ‏0 (وزن/حجم) إلى 7010 (وزن/وزن). 8- الصيغة ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل أيضًا على ‎sole‏ حافظة ‎preservative‏ بنسبة من 900.1 (وزن/حجم) إلى %10 (وزئًا/حجمًا).
    ‏5 9- الصيغة ‎Why‏ لعنصر الحماية 8؛ حيث تكون المادة الحافظة ‎preservative‏ هى كحول البنزيل ‎.benzyl alcohol‏ 0- الصيغة وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل أيضًا على كحول سكري ‎sugar alcohol‏ بنسبة من 0.1 % (وزنًا/حجمًا) إلى 9610 (وزنًا/حجمًا).
    ‏20 ‏1- الصيغة ‎ig‏ لعنصر الحماية 10؛ حيث يكون الكحول السكري ‎sugar alcohol‏ هو التريهالوز ‎trehalose‏ ‏2- دواء لعلاج نقص سكر الدم ‎hypoglycemia‏ في خاضع؛ حيث يشتمل الدواء على كمية
    ‏5 فعالة من الصيغة ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1.
    — 3 7 — 3- الدواء ‎Gig‏ لعنصر الحماية رقم 12( حيث يعطى عن طريق الحقن الوربدي ‎parenteral‏
    ‎.injection‏ ‏4- الدواء ‎Gig‏ لعنصر الحماية 13( حيث يكون الحقن فى الجلد ‎intracutaneous‏ ‎injection 5‏
    جم الاي س_ __ ا ا اله 0735 ‎es Ra.‏ ا اللا ‎ey‏ ال ال" ‎aa‏ : ‎Da‏ ال ا ااا ‎a Ean nN Se‏ ‎PPT RaW NEE EAR aa 2S‏ ‎F on‏ . ‎Xe‏ ا ات ‎aE LL‏ ‎NS Bs aa a‏ ‎Slave Sela aaa‏ ‎A PROD EE Real‏ ‎fe Ee Cana‏ ‎CAR NR La ee oo‏ ‎i NN A INR Ya‏ ‎EET‏ م اد ال ا ‎F CEE FREIND 3 Ea RT‏ ‎RRA NE AA SR OO‏ اموا ال ‎aE aan 3 RO‏ ‎BRR AERA 8. 0 3‏ ‎aa SX‏ 8 لا اا ا ‎canine Boa 5‏ ا لان ‎NN LE‏ اا ‎La‏ ‎BEACHES rR DR‏ و 1 اا ام ا 1 ‎Coe A‏ ‎Ri SOR AE EY es‏ 0 ا 0 ‎ER nN 8 SES REY‏ $8 اا ااا ّ اا ‎ERNE Saad BARE TERRE De‏ ‎TEER an NE ERR‏ ‎Boi Ua Ue aE RE‏ ‎RENE a RR 3 NOs‏ ا ل ‎INS SL [Eats‏ ‎eS a : LL LL \‏ اد اا 1 ا ا ال ان عا ا ل ا ا ااا ‎NN‏ ل بن ال ا ال ال ا ْ ‎a EL cal‏ ا ‎ae Daa saan‏ ‎Lae =‏ ‎PR Sone ee 3 ANCE Na aN‏ ا ا | اليد ل د ‎Ne‏ ‎A amd ee‏ ‎aE ae 0 Ea Ra 555555‏ الل الا اا اا ‎RENEE RRR Pr Ea‏
    A { i 3
    — 7 5 — we La ale a a ‏ا ل ا د‎ ‏ل ال لا ا د ذ | مجه‎ ‏ل ا ا‎ gow faa ‏اث‎ # ‏ال لأ تر لتر | انال‎ 3 SG Coane Bint RE Toa a aia aE i WE 0 ‏ا أ أ‎
    AES. ‏ا أ ا أ‎ 0 ‏ل ا ل ل ل ل لت قات‎ ©» ‏ا اي الا ا ا #تن‎ ‏ال ل ا ا ا ات ات كا‎ ‏ا الل اا لها ل م35‎ see |] 3 ‏جية‎ Yes , + ين ‎(en ok 5‏ الهيدوكلوريك النضاف (مليمولارع ‎rv * 1 A‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎[email protected]‏
SA518391187A 2015-09-25 2018-03-24 طرق لإنتاج صيغ علاجية ثابتة في مذيبات قطبية لا بروتونية SA518391187B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562233032P 2015-09-25 2015-09-25
US15/136,650 US9649364B2 (en) 2015-09-25 2016-04-22 Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
PCT/US2016/053628 WO2017053922A1 (en) 2015-09-25 2016-09-25 Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391187B1 true SA518391187B1 (ar) 2022-12-19

Family

ID=57113760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391187A SA518391187B1 (ar) 2015-09-25 2018-03-24 طرق لإنتاج صيغ علاجية ثابتة في مذيبات قطبية لا بروتونية

Country Status (17)

Country Link
US (5) US9649364B2 (ar)
EP (2) EP3352780B1 (ar)
JP (1) JP6835831B2 (ar)
KR (2) KR20240056643A (ar)
CN (2) CN115531523A (ar)
AU (1) AU2016326749B2 (ar)
BR (1) BR112018005800A2 (ar)
CA (2) CA3204984A1 (ar)
DK (1) DK3352780T3 (ar)
EA (1) EA201890704A1 (ar)
ES (1) ES2970863T3 (ar)
HK (1) HK1250644A1 (ar)
IL (1) IL258298B (ar)
MX (1) MX2018003705A (ar)
SA (1) SA518391187B1 (ar)
WO (1) WO2017053922A1 (ar)
ZA (2) ZA201801912B (ar)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
US20160074515A1 (en) 2014-06-20 2016-03-17 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
US20200147306A1 (en) 2017-07-14 2020-05-14 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating congenital hyperinsulinism
WO2019126753A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of exercise-induced hypoglycemia in type 1 and insulin using type 2 diabetes
US20210030847A1 (en) * 2018-01-23 2021-02-04 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Treatment of post-bariatric hypoglycemia using mini-dose stable glucagon
KR102493469B1 (ko) * 2018-03-07 2023-02-07 코메라 라이프 사이언시스, 인코포레이티드 단백질 제형을 위한 부형제 화합물
CN118105340A (zh) 2019-05-31 2024-05-31 Xeris药物公司 非质子极性溶剂中的稳定治疗组合物及其制造方法
CN112807281A (zh) * 2019-10-31 2021-05-18 南京海维医药科技有限公司 包含血管紧张素ii的稳定组合物及其制备方法、使用方法
IL299337A (en) * 2020-06-26 2023-02-01 Xeris Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compounds with stable sustained release in polar aprotic solvents and methods of making them
US20240148678A1 (en) 2022-10-19 2024-05-09 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Sustained release injectable therapeutic formulations using aprotic polar solvents
US20240148680A1 (en) 2022-10-19 2024-05-09 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable levothyroxine compositions in aprotic polar solvents

Family Cites Families (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016895A (en) 1958-08-01 1962-01-16 Pan American Lab Inc Injector for subcutaneous implantation of solids
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
GB2119248A (en) 1982-04-28 1983-11-16 John Kenneth Mcmullen Insulin formulations and method of producing them
CH664005A5 (de) 1984-05-19 1988-01-29 Glatt Maschinen & Apparatebau Verfahren zum trocknen eines teilchenfoermigen gutes und einrichtung zur durchfuehrung des verfahrens.
US5977082A (en) 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124317A (en) 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US4927571A (en) 1987-05-18 1990-05-22 Liposome Technology, Inc. Preparation of injectable doxorubicin/liposome suspension
US4848094A (en) 1988-04-29 1989-07-18 Union Carbide Corporation Droplet freezing method and apparatus
US5031336A (en) 1989-08-31 1991-07-16 Abbott Laboratories Lyophilization of bulk pharmaceuticals
US5092843A (en) 1990-04-12 1992-03-03 Survival Technology, Inc. Dispersion multichamber auto-injector
AU7908791A (en) 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
US5208998A (en) 1991-02-25 1993-05-11 Oyler Jr James R Liquid substances freeze-drying systems and methods
JP3277342B2 (ja) 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
US5569191A (en) 1992-12-15 1996-10-29 Meyer; Gabriel Device for preparing a medicinal substance solution, suspension or emulsion
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US5652216A (en) 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
BR9509171A (pt) 1994-09-29 1997-09-16 Andaris Ltd Microparticulas secas por borrifamento como veículos terapêuticos
US5932547A (en) 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
US5945128A (en) 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
IN184589B (ar) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
ATE203157T1 (de) 1996-12-20 2001-08-15 Alza Corp Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
EP0952821A4 (en) 1996-12-31 2006-07-26 Nektar Therapeutics METHODS FOR DRYING AQUEOUS SUSPENSION OF HYDROPHOBIC DRUGS WITH HYDROPHILIC EXCIPIENTS AND COMPOSITIONS PREPARED THEREFROM
EP0916347B1 (en) 1997-11-18 2003-02-19 Uni-Pharma Kleon Tsetis A.B.E.E., Farmakeftika Ergastiria Pharmaceutical injectable solutions containing paracetamol and combinations of paracetamol with other active substances
FR2783433B1 (fr) 1998-09-18 2001-02-16 Delab Seringues pour l'administration de formulations pateuses ou semi-solides
SE9803662D0 (sv) 1998-10-26 1998-10-26 Pharmacia & Upjohn Ab Autoinjector
US6199297B1 (en) 1999-02-01 2001-03-13 Integrated Biosystems, Inc. Lyophilization apparatus and methods
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US6253463B1 (en) 1999-04-26 2001-07-03 Niro A/S Method of spray drying
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US7651703B2 (en) 1999-10-15 2010-01-26 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6478776B1 (en) 2000-04-05 2002-11-12 Biocardia, Inc. Implant delivery catheter system and methods for its use
AU4477001A (en) 2000-04-18 2001-10-30 Peptron Inc. Injectable sustained release pharmaceutical composition and processes for preparing the same
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
JP2004511431A (ja) 2000-06-28 2004-04-15 アトゥル・ジェイ・シュクラ 生物活性物質を含む生分解性ビヒクルおよび送達システム
WO2002015908A1 (fr) 2000-08-18 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injections
RO120121B1 (ro) 2000-12-18 2005-09-30 Elena Ionaşcu Soluţie injectabilă, cu efect antiinflamator, procedeu de obţinere şi metodă de tratament a bolilor autoimune
WO2002070399A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Texas Research International, Inc. A chemically and biologically resistant hydration system
US6676958B2 (en) 2001-06-19 2004-01-13 Advanced Bioadjuvants, Llc Adjuvant composition for mucosal and injection delivered vaccines
CA2452412C (en) 2001-06-29 2011-05-24 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
KR20040018434A (ko) 2001-07-09 2004-03-03 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 서방성 주사제용 조성물 및 이의 제조방법
US6733813B2 (en) 2001-08-02 2004-05-11 Ocean Spray Cranberries, Inc. Process for producing acids-enriched juice and acids-reduced juice
EP1446100B1 (en) 2001-11-14 2011-05-04 Durect Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1469885A1 (en) 2001-12-18 2004-10-27 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Parenteral composition of paracetamol
CN1171610C (zh) 2002-04-23 2004-10-20 张瑞香 一种治疗心脑血管和眼底病的中药针剂及其制备方法
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
DE60327936D1 (de) 2002-10-17 2009-07-23 Univ British Columbia Modulatoren von ship-1
WO2004037242A1 (en) 2002-10-25 2004-05-06 Dompe S.P.A. Painless injectable compositions containing salt of 2-arylpropionic acids
PT1605956E (pt) 2002-12-18 2016-03-09 Centrexion Therapeutics Corp Administração de capsaicinóides para o tratamento da osteoartrite
CN1507858A (zh) 2002-12-19 2004-06-30 王玉万 含氟化氯霉素的兽用液体制剂
WO2004057959A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Generipharm, Inc. Intracutaneous injection
PL1468697T3 (pl) 2003-04-14 2008-05-30 Wyeth Corp Kompozycje zawierające piperacyklinę i tazobaktam przydatne do wstrzykiwań
WO2004098643A1 (en) 2003-04-14 2004-11-18 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection
KR100517643B1 (ko) 2003-07-25 2005-09-28 한국과학기술연구원 온도 감응성 폴리포스파젠계 고분자, 이의 제조방법 및이를 이용한 주입형 온도 감응성 폴리포스파젠 하이드로젤
ES2266695T3 (es) 2003-07-31 2007-03-01 Emdoka Bvba, Drug Registration And Marketing Suspensiones acuosas inyectables para uso veterinario que contienen florfenicol.
US20050100538A1 (en) 2003-07-31 2005-05-12 Attawia Mohamed Intradiscal injection of anti-oxidants
CN100548638C (zh) 2003-08-22 2009-10-14 辛古勒斯技术股份公司 碟形基片的粘接方法及实现这种方法的设备
JP2007533634A (ja) 2003-09-30 2007-11-22 アキュスフィア， インコーポレイテッド 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
ES2297688T3 (es) 2004-03-12 2008-05-01 Intercell Ag Procedimiento para solubizar mezclas de peptidos.
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
US20050240166A1 (en) 2004-04-26 2005-10-27 Microsolutions, Inc. Implantable device, formulation and method for anti-psychotic therapy using risperidone
CN103393601A (zh) 2004-05-12 2013-11-20 巴克斯特国际公司 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体
US20060160823A1 (en) 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
WO2006032026A2 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Pr Pharmaceuticals, Inc. Long acting injectable crystal formulations of estradiol metabolites and methods of using same
MX2007009032A (es) 2005-01-27 2008-01-16 Erimos Pharmaceuticals Llc Formulacion para inyeccion de butanos catecolicos incluyendo compuestos ndga en animales.
EP1909824B1 (en) 2005-04-08 2011-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
US20080305161A1 (en) 2005-04-13 2008-12-11 Pfizer Inc Injectable depot formulations and methods for providing sustained release of nanoparticle compositions
BRPI0609191B8 (pt) 2005-06-17 2021-05-25 Ligand Pharm Inc métodos e compostos moduladores de receptor de androgênio
WO2007033180A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Abela Pharmaceuticals, Inc. Materials for facilitating administration of dimethyl sulfoxide (dmso) and related compounds
EP1984009B1 (en) 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
AR054215A1 (es) 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
WO2007132732A1 (ja) 2006-05-17 2007-11-22 Terumo Kabushiki Kaisha 留置針組立体
AU2007267550A1 (en) 2006-05-25 2007-12-06 The General Hospital Corporation Anti-cross-linking agents and methods for inhibiting cross-linking of injectable hydrogel formulations
WO2008030469A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Merial Limited Soft chewable, tablet, and long-acting injectable veterinary antibiotic formulations
MX2009003737A (es) 2006-10-05 2009-06-16 Panacea Biotec Ltd Composicion inyectable en deposito y su procedimiento de preparacion.
WO2008098212A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Diobex, Inc. Extended release formulations of glucagon and other peptides and proteins
JP5351884B2 (ja) 2007-04-23 2013-11-27 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド インスリン分泌促進性ペプチドの懸濁製剤及び使用
WO2008132229A2 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Highly concentrated insulin solutions and compositions
WO2008132224A2 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
JP5539875B2 (ja) 2007-08-31 2014-07-02 アルキメデス・デベロップメント・リミテッド 非水性医薬組成物
US20090088393A1 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
WO2009060473A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Panacea Biotec Limited Injectable compositions, processes and uses thereof
EP2060268A1 (en) 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides
JP2011504925A (ja) 2007-11-28 2011-02-17 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 臨床的に確実な多発性硬化症の発症を遅延させる方法
DK2222636T3 (da) 2007-12-21 2013-06-03 Ligand Pharm Inc Selektive androgenreceptormodulatorer (SARMS) og anvendelser deraf
KR20100120289A (ko) 2008-01-15 2010-11-15 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 분말상 단백질 조성물 및 이의 제조 방법
KR101517415B1 (ko) 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
BRPI0916535A2 (pt) 2008-07-23 2015-11-10 Bharat Serums & Vaccines Ltd nanoemulsão de docetaxel de óleo em água estável injectável.
GB0815435D0 (en) * 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
AU2009285115A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Syringe
EP2889029A1 (en) 2008-09-25 2015-07-01 Cephalon, Inc. Liquid formulations of bendamustine
US20110118578A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Roche Diagnostics Operations, Inc. Hypoglycemic treatment methods and systems
US20110223208A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Beth Hill Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
WO2012012460A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
JP5632226B2 (ja) 2010-07-30 2014-11-26 株式会社細川洋行 医療用多層チューブ、および医療用輸液バッグ
EA028572B1 (ru) 2011-03-10 2017-12-29 Ксерис Фармасьютикалс, Инк. Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования
AU2012332556B2 (en) 2011-10-31 2016-05-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Formulations for the treatment of diabetes
SG10201709555SA (en) 2012-05-18 2017-12-28 Genentech Inc High-concentration monoclonal antibody formulations
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
US20150231067A1 (en) 2012-08-29 2015-08-20 Mannkind Corporation Method and composition for treating hyperglycemia
US9018162B2 (en) * 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
KR102327754B1 (ko) 2014-02-06 2021-11-17 엑스에리스 파머수티클스, 인크. 안정한 펩티드 제형물 및 제조 방법
WO2015153728A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Polar aprotic solvent-compatible infusion sets, components, and methods

Also Published As

Publication number Publication date
EA201890704A1 (ru) 2018-10-31
CN108135980A (zh) 2018-06-08
US20170087215A1 (en) 2017-03-30
KR102662530B1 (ko) 2024-05-02
AU2016326749A1 (en) 2018-04-12
KR20240056643A (ko) 2024-04-30
JP2018528242A (ja) 2018-09-27
EP4327804A2 (en) 2024-02-28
US20200215162A1 (en) 2020-07-09
MX2018003705A (es) 2018-06-06
CN115531523A (zh) 2022-12-30
JP6835831B2 (ja) 2021-02-24
WO2017053922A1 (en) 2017-03-30
EP3352780A1 (en) 2018-08-01
IL258298B (en) 2021-06-30
US20240207365A1 (en) 2024-06-27
KR20180054847A (ko) 2018-05-24
ZA201801912B (en) 2019-10-30
CA2999404A1 (en) 2017-03-30
CA3204984A1 (en) 2017-03-30
US20170312341A1 (en) 2017-11-02
US9649364B2 (en) 2017-05-16
BR112018005800A2 (pt) 2018-10-16
US10485850B2 (en) 2019-11-26
ES2970863T3 (es) 2024-05-31
EP4327804A3 (en) 2024-05-01
CA2999404C (en) 2024-01-02
IL258298A (en) 2018-05-31
HK1250644A1 (zh) 2019-01-11
EP3352780B1 (en) 2023-12-27
CN108135980B (zh) 2022-11-04
US20240041984A1 (en) 2024-02-08
AU2016326749B2 (en) 2022-06-16
ZA201904146B (en) 2021-01-27
DK3352780T3 (da) 2024-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391187B1 (ar) طرق لإنتاج صيغ علاجية ثابتة في مذيبات قطبية لا بروتونية
KR102327754B1 (ko) 안정한 펩티드 제형물 및 제조 방법
TWI813571B (zh) 防沉澱的小分子藥調配物
US11964003B2 (en) Stable sustained release therapeutic compositions in aprotic polar solvents and methods of manufacturing the same
CN114144170B (zh) 非质子极性溶剂中的稳定治疗组合物及其制造方法
US11590205B2 (en) Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
US20240238381A1 (en) Stable sustained release therapeutic compositions in aprotic polar solvents and methods of manufacturing the same
US20240148678A1 (en) Sustained release injectable therapeutic formulations using aprotic polar solvents
US20240148680A1 (en) Stable levothyroxine compositions in aprotic polar solvents