CN1507858A

CN1507858A - 含氟化氯霉素的兽用液体制剂

Info

Publication number: CN1507858A
Application number: CNA031210724A
Authority: CN
Inventors: 王玉万; 潘贞德; 戴晓曦
Original assignee: 王玉万
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2004-06-30

Abstract

本发明是一种含氟化氯霉素的兽用制剂，其配方中可加入非甾体抗炎药或其它抗微生物药物。本发明制剂的理化性状稳定，由甘油三乙酸酯为主要介质制备的注射剂其保存期可达3年以上。含水和非离子型表面活性剂制剂，其保存期可达两年以上。本发明制剂生物利用度高，具有缓释作用。

Description

含氟化氯霉素的兽用液体制剂

技术领域

本发明是一种兽用制剂，具体地说是含氟化氯霉素的兽用液体制剂，该制剂可口服、可注射、也可采用***灌注或子宫灌注的方法给药，用于***炎或子宫炎的防治。

背景技术

氟化氯霉素，又称氟甲砜霉素或氟苯尼考(Florfenicol)，是氯霉素的化学改造产物。作为广谱抗菌药物，已广泛应用于兽医临床。含氟化氯霉素的兽用制剂有内服粉剂和液体制剂以及非肠道给药的注射剂。现市售注射剂是以N-甲基-吡咯烷酮和PEG和1，2-丙二醇等有机溶剂为分散介质制备的注射液，具体制备方法在专利CN1041793C已有描述，按重量体积百分比计算，制剂中含有40％左右的PEG/1，2-丙二醇，30％左右的吡咯烷酮类溶剂(如N-甲基-吡咯烷酮)。实验表明，在没有一定量的水存在的情况下，制剂中1，2-丙二醇、吡咯烷酮类溶剂的浓度高于30％时会引起注射部位发炎或其它组织损伤，PEG在制剂中的加入量一般也不可超过40％，否则，同样会引起注射部位发炎或其它组织损伤，从而影响其有效生物利用度，因此，用以上几种有机溶剂组合制备的注射液在临床应用时对注射部位的组织损伤是不可避免的，生物利用度受到一定的限制同样是不可避免的[蒋红霞等，中国兽医学报，21(1)：86-89]。实验表明，当以水或甘油三乙酸酯替代组成注射液的1，2-丙二醇/PEG时，其对注射部位的刺激作用会显著减小，并可提高药物的生物利用度。

本发明就是以水和/或非离子型表面活性剂或甘油三乙酸酯代替1，2-丙二醇、PEG，制剂对注射部位的刺激性显著减小，生物利用度高，缓释效果优良，并且在制剂中加入非甾体抗炎药，对于临床症状(如发热、疼痛、炎症等)的改善优于含氟化氯霉素的单剂。

本发明制剂的理化性状稳定，由甘油三乙酸酯或水为主要介质制备的注射剂其保存期可达3年以上。含水和非离子型表面活性剂的注射剂，其保存期可达两年以上。

本发明所用的氟化氯霉素，在美国专利4235892中有较详尽的描述。复方制剂中加入的非甾体类抗炎药在最基本的药物化学教课书及相关的专著中都有介绍(仉文升，李安良主编，药物化学，高等教育出版社，1999年，348-375页)。本发明优选的非甾体抗炎药物包括：吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、双氯酚酸diclofenac、吡罗昔康piroxican。复方制剂中可加入的抗微生物药物包括：大环内酯类抗生素、林可胺类抗生素、多肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素、四环素类抗生素、磺胺类抗生素、喹诺酮类抗生素，有关这些抗生素在张仲秋，郑明主编的《蓄禽药物使用手册》(中国农业大学出版社，2000年，第31-75页)和《国家基本药物》(人民卫生出版社，1999年第38-86页)中有详细的介绍。

发明内容

本发明制剂组成为：

配方(1)：

a.氟化氯霉素 1-40％(W/V)

b.非甾体抗炎药和抗微生物药物 0-20％(W/V)

c.助溶剂 0-60％(V/V)

d.助悬剂 0-10％(W/V)

e.甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

配方(2)：

a.氟化氯霉素 1-20％(W/V)

b.非离子表面活性剂 1-40％(W/V)

c.水加至100％(V/V)

d.必要时，可加入其它助剂(如助溶剂、助悬剂及油相物质)。

e.必要时，可加入非甾体抗炎药。

配方(3)：

a.氟化氯霉素 5-30％(W/V)

b.非甾体抗炎药物和抗微生物药物 0-15％(W/V)

c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 5-55％(V/V)

d.水加至100％(V/V)

所述的助溶剂包括二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、吡咯烷酮类化合物，优选二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮与甘油三乙酸酯组成共溶剂。所述的离子型表面活性剂包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、烷基酚聚氧乙烯醚类、蓖麻油聚乙烯醚类，优选Tween-80，Span-80。所述的助悬剂及油相物质为植物油、氢化植物油及甘油脂肪酸酯类化合物，优选氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil，以下简称HCO)。

本发明优选的制剂组成为：

配方(1)：

a.氟化氯霉素 20-40％(W/V)

b.双氯酚酸 0-5％(W/V)

c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0-40％(V/V)

d.甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

配方(2)：

a.氟化氯霉素 10-40％(W/V)

b.酮洛芬 0-4％(W/V)

c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0-40％(V/V)

d.甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

配方(3)：

a.氟化氯霉素 5-15％(W/V)

b.Span-80 5-25％(V/V)

c.Tween-80 5-25％(V/V)

d.HCO 0.2-8％(W/V)

e.二甲基乙酰胺 5-20％(V/V)

f.水加至100％(V/V)

配方(4)：

a.氟化氯霉素 5-25％(W/V)

b.非甾体抗炎药物 0-15％(W/V)

c.OP-10或EL-20或Tween-80 8-40％(V/V)

d.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 20-50％(V/V)

e.水加至100％(V/V)

配方(5)：

a.氟化氯霉素 15-25％(W/V)

b.酮洛芬 2-5％(V/V)

c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 35-55％(V/V)

d.水加至100％(V/V)

本发明含表面活性剂的制剂进一步优化的制剂组成为：

配方(1)：

a.氟化氯霉素 10％(W/V)

b.Span-80 13％(V/V)

c.Tween-80 13％(V/V)

d.HCO 1-4％(W/V)

e.二甲基乙酰胺 6％(V/V)

f.水加至100％(V/V)

配方(2)：

a.氟化氯霉素 20％(W/V)

b.OP-10或EL-20或Tween-80 20％(V/V)

c.二甲基乙酰胺 41％(V/V)

d.水加至100％(V/V)

配方(3)：

a.氟化氯霉素 20％(W/V)

b.酮洛芬 2-3％(W/V)

c.二甲基乙酰胺 50％(V/V)

d.水加至100％(V/V)

本发明特别选择的制剂及制备方法为：

制剂(1)：a.氟化氯霉素 10-15％(W/V)

b.酮洛芬 2-5％(W/V)

c.TPM 5％(W/V)

d.二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮 35-65％(V/V)

e.水加至100％(V/V)

制剂(2)：a.氟化氯霉素 10％(W/V)

b.酮洛芬 0-3％(W/V)

c.二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮 10-20％(V/V)

d.1，2-丙二醇、丙三醇或甲醛缩甘油 35-65％(V/V)

e.水加至100％(V/V)

f.必要时加入其它助剂(如助悬剂、表面活性剂)

g.配方中还可加入其它抗菌药物，组成复方制剂

制剂(2)的制备方法：将活性成份用二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶解，制备成过饱和溶液，再加入聚乙烯比咯烷酮(助悬剂)，溶解后，在搅拌条件下与水混合，待析晶完成后，均质化，再加入剩余介质及助剂至终体积。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例1

本实例是制备氟化氯霉素30％的注射剂。

氟化氯霉素 30％(W/V)

二甲基乙酰胺 30％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

实例2

本实例是制备氟化氯霉素30％、酮洛芬4％的注射剂。

氟化氯霉素 30％(W/V)

酮洛芬 4％(W/V)

N-甲基-吡咯烷酮 30％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

实例3

本实例是制备氟化氯霉素5％、酮洛芬0.6％的注射剂。

氟化氯霉素 5％(W/V)

酮洛芬 0.6％(W/V)

二甲基乙酰胺 5％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

实例4

本实例是制备氟化氯霉素10％的注射剂。

a.氟化氯霉素 10％(W/V)

b.Span-80 13％(V/V)

c.Tween-80 13％(V/V)

d HCO 1-4％(W/V)

e二甲基乙酰胺 6％(V/V)

f水加至100％(V/V)

实例5

本实例是制备氟化氯霉素25％的注射剂。

氟化氯霉素 25％(W/V)

二甲基乙酰胺 53％(V/V)

水加至100％(V/V)

实例6

本实例是制备氟化氯霉素20％的注射剂。

氟化氯霉素 20％(W/V)

EL-20 20％(W/V)

二甲基乙酰胺 40％(V/V)

水加至100％(V/V)

实例7

本实例是制备氟化氯霉素40％的注射剂。

氟化氯霉素 40％(W/V)

酮洛芬 4％(W/V)

HCO 0.2-3％(W/V)

甲醛缩甘油 20％(V/V)

甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

实例8、

本实例是制备氟化氯霉素10％的混悬液。

取2g氟化氯霉素，加1ml二甲基乙酰胺，加热溶解，加1g PVP-K30，溶解，加入8ml水搅拌，混均，再加6ml水和2ml甘油，即得含10％氟化氯霉素的混悬液。

本制剂可口服，可皮下或肌肉注射，也可进行子宫或***灌注，用于防治动物子宫内感染或***炎。本制剂优于已有制剂的突出之处在于经皮下注射给药时，具有缓释效果并且对注射部位组织损伤很小，优于已有制剂。本制剂中可加入其它抗生素，效果好，可加入的抗微生物药物优选多粘菌素、罗红霉素、TMP、泰乐菌素及其衍生物和喹诺酮类药物。

实例9、

本实例是制备氟化氯霉素15％的混悬液。

取1.5g氟化氯霉素，1.5g PEG 8000，加入2.5-3ml丙酮，加热溶解，蒸除部分丙酮后，将液体冷至30℃左右，在搅拌下，加入5ml水，待析晶完成后，减压除去丙酮，加0.2ml Tween-80，加水至10ml，即得含15％氟化氯霉素的混悬液。本剂可注射，也可经子宫或***灌注给药，用于治疗动物子宫炎或***炎。

实例10、

本实例是制备氟化氯霉素20％的混悬液。

取2g氟化氯霉素微粉(细度小于100μm)，加入0.4ml Tween-80，在加入含1g PEG 8000的水溶液至10ml，即得含20％氟化氯霉素的混悬液。本剂可注射，也可经子宫或***灌注给药，用于治疗动物子宫炎或***炎。

Claims

1、一种含氟化氯霉素与非甾体抗炎药物的复方注射剂，其特征在于制剂组成为：

a.氟化氯霉素 1-35％(W/V)

b.非甾体抗炎药 1-20％(W/V)

c.分散介质及助剂加至100％(V/V)

2、一种含氟化氯霉素的兽用制剂，其特征在于制剂组成为：

a.氟化氯霉素 1-40％(W/V)

b.非甾体抗炎药 0-20％(W/V)

c.助溶剂 0-60％(V/V)

d.助悬剂 0-10％(W/V)

e.甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

3、按权利要求1和2所述的制剂，其特征在于所述的助溶剂包括二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油、吡咯烷酮类化合物。优选二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮与甘油三乙酸酯组成共溶剂，用于制备权利要求1和2所述的制剂。优选氢化植物油、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为助悬剂，用于制备权利要求1和2所述的制剂。

4、按权利要求1和2所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为：

配方(1)：

a.氟化氯霉素 20-40％(W/V)

b.双氯酚酸 0-5％(W/V)

c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 5-40％(V/V)

d.甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

配方(2)：

a.氟化氯霉素 10-40％(W/V)

b.酮洛芬 0-4％(W/V)

c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 5-40％(V/V)

d.甘油三乙酸酯加至100％(V/V)

5、以表面活性剂和水为基础的含氟化氯霉素的兽用制剂，其特征在于制剂组成为：

a.氟化氯霉素 1-20％(W/V)

b.非离子表面活性剂 1-40％(V/V)

c.水加至100％(V/V)

d.必要时，可加入其它助剂(如助溶剂、助悬剂及油相物质)。

e.必要时，可加入非甾体抗炎药。

6、按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类、烷基酚聚氧乙烯醚类、蓖麻油聚乙烯醚类，优选Tween-80，Span-80。所述的助溶剂为二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，所述的助悬剂及油相物质为植物油、氢化植物油及甘油脂肪酸酯类化合物，优选氢化蓖麻油(hydrogenated castor oil，以下简称HCO)。

7、按权利要求5-6所述，其特征在于优选的制剂组成为：

配方(1)：

a.氟化氯霉素 5-15％(W/V)

b.Span-80 5-25％(V/V)

c.Tween-80 5-25％(V/V)

d.HCO 0.2-8％(W/V)

e.二甲基乙酰胺 5-20％(V/V)

f.水加至100％(V/V)

配方(2)：

a.氟化氯霉素 5-25％(W/V)

b.非甾体抗炎药或抗微生物药物 5-15％(W/V)

c.OP-10或EL-20或Tween-80 8-40％(V/V)

d.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 10-30％(V/V)

e.水加至100％(V/V)

8、一种含氟化氯霉素的兽用制剂，其特征在于制剂的分散介质是由水和有机液体介质组成，具体配方如下：

a、氟化氯霉素 5-30％(W/V)

b、非甾体抗炎药物或其它抗微生物药物 0-15％(W/V)

c、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0-55％(V/V)

d、水加至100％(V/V)

e、必要时，加入丙三醇或1，2-丙二醇及分子量大于1000的PEG或PVP。

9、按权利要求8所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为：

a、氟化氯霉素 10-25％(W/V)

b、酮洛芬 2-5％(W/V)

c、TMP 5％(W/V)

d、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 35-55％(V/V)

e、水加至100％(V/V)

10、按权利要求8所述的制剂，其特征在于优选的制剂组成为及制备方法如下：

(1)制剂组成：

a、氟化氯霉素 10-20％(W/V)

b、酮洛芬 0-3％(W/V)

c、二甲基乙酰胺 0-20％(V/V)

d、1，2-丙二醇、丙三醇或甲醛缩甘油 0-30％(V/V)

e、水加至100％(V/V)

f、必要时，加入其它助剂，如助悬剂、表面活性剂；

g、配方中还可加入其它抗菌药物，组成复方制剂。

(2)制备方法：方法a、将活性成份用二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶解，制备成过饱和溶液，加入或不加入聚乙烯吡咯烷酮(助悬剂)，在搅拌条件下与水混合，均质化，加入剩余介质及助剂至终体积。方法b、将氟化氯霉素用丙酮在加热条件下溶解，加入PEG 4000-20000，熔化后，加水，待氟化氯霉素微晶析出后，减压除去丙酮，均质化，加入剩余介质及助剂至终体积。方法c、取氟化氯霉素微粉(细度小于100μm)，加入或不加入非离子表面活性剂，加入含助悬剂的水溶液至终体积，即得含氟化氯霉素的混悬液。